JP3844491B2 - ミコフェノール酸モフェチル高用量経口用懸濁剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ミコフェノール酸モフェチルの改良製剤、具体的には高用量経口用懸濁剤に関する。本発明は、また、該製剤の製法にも関する。
背景情報
ミコフェノール酸(“MPA”)は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもので、下記の構造式を有する。
MPAおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル(MPAのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し:
最近、特に有利な治療的特性を有するものとして、例えば、免疫抑制剤として報告されている。例えば、米国特許第3,880,995号;4,727,069号;4,753,935号および4,786,637号、これらは全て本明細書に参照して組み込んである、を参照。
MPAおよびミコフェノール酸モフェチルは、後者の改良された経口バイオアベイラビリティー特性にもかかわらず、処置する患者および疾患状態によって変わるが、1日当たり2.0ないし3.5または4.0グラムほどのオーダーの(または、MPAの場合、例えば、米国特許第3,880,995号に記載されているように、1日当たり5.0グラムにも達する)毎日用量を必要とする。標準1号カプセル(0.48cc容積)中に250mgを含有する、通常用量の製剤を使用すると、3.0グラムの毎日用量を服用する患者は、毎日12個のカプセルを飲む必要があり、患者の便宜およびコンプライアンスという問題が持ち上がってくる。
経口用懸濁剤などの粗分散剤は、液体媒質に懸濁した、微細に分れた不溶性物質を含有する。これらは、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(15版、22および83章、1975年)に記載されており、また特定の生成物については、フィジシャンズ・デスク・リファレンス(第46版、メディカル・エコノミックス・データ、1992年)に記載されている。経口用懸濁剤は、例えば、幼児または老人への投与が容易なことで知られており、典型的には、高用量製剤を得る目的で採用されるものではない。ある種の“使用容易な”懸濁賦形剤、例えば、オラ−スウィート(商標)と組み合わせたオラ−プラス(商標)(いずれもミネソタ州、ミネアポリのパドック・ラボラトリー社から入手可能)は、即座に配合する必要がある場合には利用できるが、特定の有効薬剤成分に対してそれが適当であるかどうかは、その場その場の主成分によって決定されるはずである。更に、このような賦形剤は、長期間安定性については禁忌されており、従って、短期間使用のみを目的としている。
ミコフェノール酸モフェチルの経口用懸濁剤は、例えば、米国特許第4,753,935号(実施例7参照)に記載されているが、100ml中に有効化合物1グラムを含有するという比較的低用量のものである。このような懸濁剤は機能的である一方、それらは、従来の低用量カプセル製剤と同様に患者の便宜およびコンプライアンスを考慮する必要がある。
特に、投与のために比較的高い毎日用量を必要とする点で、MPAおよびミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用製剤を供給することが依然として望まれている。
発明の概要
本発明は、ミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤、およびそれらの製造法に関する。本発明のミコフェノール酸モフェチル含有高用量経口用懸濁剤は、下記各処方の懸濁剤および加水により該懸濁剤となる乾燥顆粒製剤を含む。
一態様では、本発明は、以下の組成:
を有する高用量経口用懸濁剤に関する。
現在のところ好ましい態様では、本発明は、以下の組成:
を有するミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤に関する。
現在のところその他の好ましい態様では、本発明は、以下の組成:
を有するミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤に関する。
その他の態様では、本発明は、水を補って高用量経口懸濁剤を得るための、以下の組成:
を有するミコフェノール酸モフェチルの乾燥顆粒製剤に関する。
現在のところ好ましい態様では、本発明は、水を補って高用量経口用懸濁剤を得るための、以下の組成:
を有するミコフェノール酸モフェチルの乾燥顆粒製剤に関する。
発明の詳細な説明
定義および一般的パラメーター
下記の定義は、本発明を本明細書に記載するために使用した様々な用語の意味および範囲を例示説明および定義するために記載するものである。
本発明の製剤に使用した有効薬剤成分について言及するとき、“ミコフェノール酸モフェチル”は、その医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図する。
“有効量”なる用語は、処置される疾患状態に対する処置を提供するに十分な投与量を意味する。これは、患者、疾患、およびもたらされる処置に依存して変わるものである。
“%wt/vol”または“重量%/容量”なる用語、懸濁剤の最終容量(ミリリットル)中に含まれる、重量(グラム)で測定した賦形剤および/または薬剤物質の量を意味する。賦形剤および/または薬剤物質の量は、液体生成物の最終容量全体のパーセントとして表現する。
製造パラメーター
“十分量(q.s.)”なる用語は、記載した機能に達する、例えば、溶液を所望の容量(即ち、100%)にするために十分な量加えることを意味する。
特記しない限り、本明細書に記載した操作は、大気圧で5℃から100℃の温度範囲内(好ましくは、10℃から50℃;最も好ましくは“室温”または“周辺温度”、例えば20℃)で行う。
特記しない限り、組成割合、時間、および条件は、近似値であることを意図し、例えば、およそ大気圧で、約5℃ないし約100℃の温度範囲内(好ましくは、約10℃から約50℃;最も好ましくは約20℃)で、約1ないし約10時間(好ましくは約5時間)にわたり約10%wt/vol加える。実施例に与えたパラメーターは、特定値であることを意図し、近似値ではない。
材料
ミコフェノール酸モフェチルは、予め参照して組み込んである、米国特許第4,753,935号に記載のようにして製造できる。現在のところ、本明細書に参照して組み込んである米国特許第5,247,083号に記載のようにして製造するのが好ましい。ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル社から商業的に入手できる。様々な賦形剤の供給元は、例えば、材料が商業的に入手可能でない場合や特定の供給元の製品が好ましい場合、下記に開示してある。
本発明の製剤に有用な懸濁化剤および/または増粘剤は、例えば:ヒドロキシプロピルメチルセルロース(好ましくはUSP(米国薬局方):ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910);キサンタンゴム(好ましくはNF:キサンタンゴム、および最も好ましくはカリフォルニア州、サン・ディエゴのケルコ社から入手できるケルトロール(登録商標)CR);微晶質セルロース(これはコロイド状懸濁剤であり、好ましくはNF:ミクロクリスタリンセルロース、および最も好ましくはペンシルバニア州、フィラデルフィアのFMCコーポレーションから入手できるアビセル(登録商標)RC−591);カルボキシメチルセルロースナトリウム(好ましくはUSP(米国薬局方):カルボキシメチルセルロースソディウム、またはBP(英国薬局方):カルメロースソディウムまたはソディウムカルボキシメチルセルロース);および、コロイド状二酸化シリコン(好ましくはNF:コロイダルシリコーンジオキサイド、およびより好ましくはイリノイ州タスコラのキャボット・コーポレイションから入手できるCab-o-sil(登録商標)M−5)である。
本発明の製剤に有用な湿潤剤は、例えば、:レシチン(コンペンディアル(compendial)または非コンペンディアル(non-compendial)大豆レシチン)、およびポロキサマー(ニュージャージー州、パーシパニーのBASFウィアンドット・コーポレイションからプルロニックF68として入手できる)である。
本発明の製剤に有用な甘味剤は、例えば、ソルビトール、70%溶液(好ましくはUSP(米国薬局方):ソルビトールソリューション);マルチトールシロップ(好ましくはUSP(米国薬局方)またはNF、最も好ましくはイリノイ州グルニーのロケット・コーポレイションから入手できるリカシン(登録商標));スクロース(好ましくはNFまたはBP(英国薬局方)/EP);フルクトース(好ましくはUSP(米国薬局方)):アスパルテーム(好ましくはNF);キシリトール(好ましくはコンペンディアル級);アンニトール(好ましくはUSP(米国薬局方)またはBP(英国薬局方)):ソルビトール粉末(好ましくはNFまたはBP(英国薬局方)):マルチトール結晶質(非コンペンディアル、または好ましくはイリノイ州グルニーのロケット・コーポレイションから入手できるマルチソルブ(登録商標)SF)である。物理的形態の選択がある場合、液体甘味剤は好ましくは懸濁製剤に使用され、乾燥甘味剤は好ましくは乾燥顆粒剤に使用される。甘味剤(アスパルテームを除く)は、増粘剤としておよび/または抗菌保存剤としても機能できる。
本発明の製剤に有用な香料は、例えば、ミント、ストロベリー、チェリー、オレンジ、ベリー、ミックスフルーツ、およびグレープ(所望によりアニスと混ぜる)である。これらは、オハイオ州、シンシナティのタストマーカー;ニュージャージー州マーワーのクロンプトン・アンド・ノウルス・コーポレイション;およびニュージャージー州カムデンのインターナショナル・フレーバーズ・アンド・フレグランス・インコーポレイテッドから入手できる。
本発明の製剤に有用な芳香増強剤(または苦味隠蔽剤)は、例えば、マグナスウィート(登録商標)(ニュージャージー州、カムデンのマックアンドリュース・アンド・フォーブス・カンパニーから入手できる)である。
本発明の製剤に有用な緩衝剤は、組成として、例えば、クエン酸(好ましくはUSP(米国薬局方))および二塩基性リン酸ナトリウム(好ましくはUSP(米国薬局方))を含む。
本発明の製剤に有用な抗菌剤は、例えば、安息香酸ナトリウム;メチルパラベンナトリウム(好ましくはNF:ソディウムメチルパラベン);メチルパラベン(好ましくはNF:メチルパラベン、またはBP(英国薬局方):メチルヒドロキシベンゾエート、またはEP:メチリスパラヒドロキシベンゾアス);プロピルパラベン(好ましくはNF:プロピルパラベン、またはBP(英国薬局方)/EP:プロピルヒドロキシベンゾエート);およびソルビン酸カリウム(好ましくはNFまたはBP(英国薬局方))である。
本発明の製剤に有用な着色料(または色素)は、例えば、FD&C赤28号、FD&C赤40号、FD&C赤3号、FD&C青1号、FD&C青2号、FD&C黄色6号、およびFD&C緑3号である。
高用量経口用懸濁剤
組成
本発明の高用量経口用懸濁剤は、以下の一般組成:
を有する。特に、有効薬剤成分がMPAであるとき、溶解するのを避けるため、pHを7.0以下に保たなければならない。
現在のところ好ましい本発明の経口用懸濁剤は、以下の組成:
を有する。
現在のところより好ましい本発明の経口用懸濁剤は、以下の組成:
を有する。
製法
1.加熱した水(約70℃)に、抗菌剤、次いで、懸濁化剤および/または増粘剤(好ましくは微晶質セルロース、その後、キサンタンゴム)を加えて、分散させる。
2.混合しながら、緩衝剤(好ましくはクエン酸、その後、二塩基性リン酸ナトリウム)、次いで、甘味剤、湿潤剤、着色料、芳香増強剤、および香料を溶解させる。
3.活性化合物(ミコフェノール酸モフェチル、またはミコフェノール酸)を工程2で得た混合物に加え;液体を十分混合して、懸濁剤とする。
乾燥顆粒製剤
組成
本発明の乾燥顆粒製剤は、以下の一般組成:
を有する。
現在のところ好ましい乾燥顆粒製剤は、以下の組成:
を有する。
現在のところより好ましい乾燥顆粒製剤は、以下の組成:
製法
1.ミコフェノール酸モフェチル、甘味剤、湿潤剤、および懸濁化剤および/または増粘剤を秤量し、ミキサーで混合する。
2.着色料および緩衝剤を水に溶解させる。
3.工程(2)で得た溶液を、所望の顆粒サイズが得られるまで、工程(1)のミキサー容器に加える。
4.顆粒を乾燥させ、次いで、ミルにかけ粒子サイズを小さくする。
5.ブレンダーを用いて、懸濁化剤および/または増粘剤、香料、および抗菌剤を加える。
ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸を投与するための医薬製剤として使用する場合、例えば、適当な容器中で乾燥顆粒製剤を水に加える。次いで、容器を封止し、振り混ぜて、懸濁剤を生成し、経口的に投与する。
別法として、適量の水で構成したときに懸濁剤における薬剤供給が長期間行えるように、顆粒を容器に入れる(例えば、90グラムのミコフェノール酸モフェチルを、最終容量450mlまで精製水で満たされるように印を付けた容器に入れると、30日間の供給を与える)。
好ましい製剤
現在のところ好ましいのは、下記の製剤である。
経口投与に適した液体懸濁剤として、pH7に調整されている。
経口投与に適した液体懸濁剤として、pH7に調整されている。
予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たするように印を付けた容器中。
予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たされるように印を付けた容器中。
試験、投与、および有用性
試験
下記の試験は、本発明に従い製造された製剤組合せの安定性を評価するために行う。試験手順は、当業者には知られている。
1.構成する(constitute)時間(乾燥顆粒剤の場合)
2.固体のリサスペンダビリティーの容易さ
3.外観
4.連続水相に溶解した薬剤の量
5.化学的安定性(薬剤物質の標識強度パーセント)
6.形成された崩壊物質%(例えば、ミコフェノール酸モフェチルの懸濁剤由来のミコフェノール酸)
7.粘度
8.密度
9.凍結/解凍(凝集形態)
10.沈降速度
11.沈降容積
12.薬剤物質の均等性
13.粒子サイズ
14.抗菌剤効験(USP/BP試験)
15.重力および振動ストレス(模擬出荷)
下記の試験は、本発明に従い製造された製剤の許容性(acceptability)を評価するために行う。試験手順は、当業者には知られている。
1.固体のリサスペンダビリティーの容易さ
2.外観
3.化学的安定性(薬剤物質の標識強度パーセント)
4.経時的に形成される崩壊物質%
5.粘度
6.密度
7.薬剤物質の均等性
8.粒子サイズ
9.抗菌剤効験(USP/BP試験)
許容性の基準は、下記のようなものである。
リサスペンダビリティーの容易さ−−懸濁沈降物は、最小限に振り混ぜると沈降物が再分散して元の懸濁状態を再形成するように、ゆるくまとまっているべきである。実用的な観点からみて、どのような沈降物も手で最小限に振り混ぜて10秒以内に再分散すべきである。
外観−−新たに調製した懸濁剤では、固体は全て、均一かつ均質に液相に分散しているべきである。時間が経つうちに沈降を生じるが;理想的には、沈降物の容積は、懸濁剤の容積を包含すべきである。もし沈降物容積が懸濁剤の容積よりも少なければ、生じる上清は、透明であるはずである(系が凝集して固まったことを示している)。
化学的安定性−−薬剤物質の量は、意図する標識化濃度の90−110%以内に維持されなければならない。
経時的に形成される崩壊物質%−−2年間にわたり形成される崩壊物質が5%以内であれば、許容できると見なされる。
粘度−−粘度は、早期の沈降を妨げるのに十分に高くあるべきである。しかしながら、あまり粘度が高すぎるのも、使用者の観点からは許容できるものではない。許容できる範囲は、約200−1000センチポイズ、好ましくは250−500センチポイズの範囲である。
密度−−理想的には、賦形剤の密度は、分散固体(薬剤物質)の密度に等しいものである;賦形剤と薬剤の密度が一致していると、沈降が妨げられる。本発明の製剤の場合に許容できる範囲は、1.10−1.25g/mlである。
均等性−−懸濁剤を含有するパッケージを手で最小限に振り混ぜた後、パッケージした懸濁剤の頂部、中間部、および底部に存在する薬剤物質の量は、10%以内で等価である。
粒子サイズ−−経時的に懸濁剤の平均粒子サイズは、新製懸濁剤の平均粒子サイズの20%以内を維持する。
抗菌性−−懸濁剤は、USPおよびBPに規定された方法で、抗菌効果について試験される。許容され得るためには、懸濁剤は、これらの試験をそれぞれの規格書に従い、通過しなければならない。
本発明の製剤は、上記試験にかけた場合にそれを満足するものである。当業者には本明細書から自明なように、特定成分、およびそれらの相対濃度を選択すれば、得られる製剤の特性バランスが変わる。例えば、ミコフェノール酸モフェチル200mg/mlは、オラ−スウィート(商標)と合わせたオラ−プラス(商標)に懸濁させることができるが、生じる製剤の特性バランスは、許容できない程粘性であり、また、非常に多くの薬剤を連続水相に溶解させ、崩壊物質の生成増大と化学的安定性の損失を起こすと予想される(溶液のpHが、本製剤中のミコフェノール酸モフェチルに許容され得る最低pH、即ち5.0以下になる)。
投与
本発明の製剤は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸のあらゆる経口処置法での経口投与に有用である。ヒトへの投与レベルは、まだ最終決定されていないが、一般に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸の毎日用量は、約2.0から5.0グラム、好ましくは、約2.0ないし3.5グラムである。投与される有効化合物量は、勿論、処置される対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与法および投与スケジュールおよび主治医の判断によって変わるものである。例えば、1日当たりミコフェノール酸モフェチルを3.0グラム投与するための処置法は、以前は、12個のカプセル(250mg)(例えば、1日に2回、6個)を摂取する必要があったが、本発明の製剤を投与する場合は、1日に2回7.5ml用量を1個摂取すれば良い。本発明の製剤は、特に、胃洗浄を介して投与するのにも十分適している。
有用性
本発明の製剤は、家畜(ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ)、ペット(ネコ、イヌ)、または好ましくは人間、のいずれであっても哺乳類に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸(“化合物類”)を免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤(詳細下記)として投与するのに有用である。この化合物類は、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害因子であり、従って、新規の(de novo)プリン合成を阻害する;これらは抗増殖作用(例えば、平滑筋細胞およびBおよびTリンパ球の双方に対する)を有し、抗体形成およびリンパ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。
免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば:I型真性糖尿病;炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎);全身性紅斑性狼瘡;慢性活動性肝炎;多発性硬化症;グレーヴズ病;橋本甲状腺炎;ベーチェット症候群;重症筋無力症;シェーグレン症候群;悪性貧血;特発性副腎不全;およびI型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。
この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置における治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある。
この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄症を阻害するのに有用である。
この化合物類は、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。
抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫瘍(solidtumors)および悪性腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫瘍の処置に対するこの化合物類の有用性には:扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌;小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌;縦隔腫瘍;扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌;膵臓癌;肝細胞癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌;腺癌、肉腫、リンパ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌;結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸癌;転移性癌;卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファローピウス管癌を含む尿生殖器系の癌;胸癌;内分泌系癌;柔組織肉腫;悪性中皮腫;扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌;中枢神経系の癌;悪性骨腫瘍;および形質細胞新生物がある。
リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物は、例えば、B、T、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のEBV−変形化B−リンパ球の悪性腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫および白血病を処置するのに有用である。
抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば:I型およびII型ヒトT−細胞白血病ウイルス(HTLV−1およびHTLV−2)、I型およびII型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1、HIV−2)、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス(NPCV)を含むレトロウイルス類を処置するのに、またEBV感染B−リンパ球、CMV感染、ヘルペスウイルス6型、単純ヘルペス1型および2型(HSV−1、HSV−2)、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用である。
抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置するのに有用である。
実施例
下記調製および実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施できるように設けたものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明を例示説明および代表するものと見なされるべきである。
実施例1−24
これらの実施例は、高用量経口用懸濁剤の調製を例示説明するものである。各実施例において、製剤は、下記の二者択一の方法の1つにより製造した:
A.1.加熱水に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、分散させた。
2.微晶質セルロースを1番の分散液に加え、分散させた。
3.キサンタンゴムを2番の混合物に加え、分散させた。
4.甘味剤、香料、色素着色料、およびレシチンを3番の混合物に混合しながら別個に加えた。
5.別に用意した少量の水にクエン酸および二塩基性リン酸ナトリウムを溶解させ、次いで、工程4の混合物に加え、指定した通りのpHに調整した。
6.別に用意した少量の水(80℃まで加熱した)にメチルパラベンおよびプロピルパラベンを溶解させ、次いで、工程5の混合物に加えた。
7.ミコフェノール酸モフェチルを工程6の混合物に加え、十分に混合して、経口投与に適した懸濁剤を形成した。
B.1.加熱水(70−75℃)に、メチルパラベンナトリウムを混合しながら溶解させた。
2.微晶質セルロースを1番の分散液に加え、分散させた。
3.ソルビトール溶液を加え、2番の分散液に混合した。キサンタンゴムをこの混合物に加え、分散させた。後にこれにマンニトール溶液を混合しながら添加した。
4.精製水を含む別の容器にクエン酸を加えて溶解させ、その後、二塩基性リン酸ナトリウム無水物を添加および溶解させた。後にこれにスクロースを溶解させ、大豆レシチンを添加および分散させた。ミコフェノール酸モフェチルを加えて、分散させた。
5.工程3および4の分散液を合わせて、混合した。
6.着色料の貯蔵溶液を調製した。着色料および香料を工程5の分散液に混合しながら加えた。
7.工程6の分散液を必要なだけの精製水で増量した。
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
本実施例は、本発明の乾燥顆粒の調製を例示説明するものである。
上記成分を合わせ、均質な混合物になるまで、適量の精製水を加えながら混和し、所望の顆粒サイズを得る。この混合物を粒状化し、次いで、乾燥させて、医薬製剤としての使用に適した乾燥顆粒を得、精製水15mlを添加し、次いで、振り混ぜることにより、15ml中に3.0グラムのミコフェノール酸モフェチルを有する懸濁剤を形成する。
実施例13
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
実施例14
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
実施例15
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
実施例16
本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。
予め定めた最終容量15mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
実施例17
予め定めた最終容量15mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
実施例18
予め定めた最終容量15mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。
実施例19
実施例20
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤を例示説明するものであり、予め定めた最終容量450mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中にある。
実施例21
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
乾燥顆粒ミコフェノール酸モフェチルを調製するために、ソルビトール、アスパルテーム、大豆レシチン、およびキサンタンゴムを5分間ミキサー中で合わせた。着色料を精製水中約45−55℃でクエン酸ナトリウム、およびクエン酸に溶解させた。次いで溶液を室温まで冷ました。この着色料/緩衝剤溶液を、冷ましたミキサー容器中約60ml/分の速度で混合しながらミコフェノール酸モフェチル混合物に加えた。顆粒温度が30℃を越えたら、混合を止め、顆粒を20−24℃まで冷却させた。一旦顆粒温度が20−24℃に到達したら、更に2ないし8分間混合して、次いで、乾燥させた。必要ならば、顆粒をミルにかけて、粒子サイズを小さくした。次いで、コロイド状二酸化シリコーン、香料、およびメチルパラベンナトリウムをブレンダーを用いて加えた。
実施例22
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
実施例23
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
実施例24
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
実施例25
本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。
本発明は、その特定の実施態様を引用した記載されているが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく様々な変化を施すことができ、また同等物を代わりに用いることができることを、当業者には理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、操作、操作工程または各工程を本発明の目的、精神、および範囲に適応させるために、多くの様々な変化を施すことができる。かかる修飾は全て、添付の請求の範囲内にあることが意図される。上記引用した全ての特許および刊行物は、本明細書に参照して組み込まれてある。
Claims (15)
- 精製水を補って安定かつ高濃度にミコフェノール酸モフェチルを含有する下記処方の各成分を含有する高用量経口用懸濁剤を形成させるのに適した乾燥顆粒製剤であって、精製水を補ったとき形成される懸濁剤中で各成分が下記処方に規定した各濃度となり、該懸濁液剤のpHがクエン酸pH緩衝剤により5ないし7となるように調整されていることを特徴とする、乾燥顆粒製剤。
処方
成 分 精製水を補った後の濃度 %wt/vol(mg/ml)
ミコフェノール酸モフェチル 10−30(100−300)
クエン酸pH緩衝剤 0.2−2.0(2−20)
懸濁化剤/増粘剤 0.1−3(1−30)
湿潤剤 0.1−1.0(1−10)
抗菌剤 適量
甘味剤 適量
芳香増強剤/苦味隠蔽剤 適量
香料 0−適量
色素 0−適量 - クエン酸pH緩衝剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、合計0.2−2.0%wt/volの濃度となるクエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せ、または、合計0.6−0.8%wt/volの濃度となるクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウムとの組合せである、請求の範囲第1項に記載の乾燥顆粒製剤。
- クエン酸pH緩衝剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、0.05%wt/volの濃度となるクエン酸および1%wt/volの濃度となるクエン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第1項に記載の乾燥顆粒製剤。
- クエン酸pH緩衝剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁液剤中で、0.05−0.06%wt/volの濃度となるクエン酸および0.6−0.7%wt/volの濃度となる二塩基性リン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第1項に記載の乾燥顆粒製剤。
- 懸濁化剤/増粘剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、1.0%wt/volの濃度となるコロイド状二酸化シリコン、合計0.5%wt/volの濃度となるヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セルロースの組合せ、および/または0.05−0.1%wt/volの濃度となるキサンタンゴムである、請求の範囲第1項に記載の乾燥顆粒製剤。
- 湿潤剤が、精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、0.5−1.0%wt/volの濃度となるレシチンである、請求の範囲第1項に記載の乾燥顆粒製剤。
- 精製水を補ったとき形成される該懸濁剤中で、ミコフェノール酸モフェチルの濃度が20%wt/volとなるように調整されている、請求の範囲第1項ないし第6項のいずれかに記載の乾燥顆粒製剤。
- 予め定めた最終容量まで精製水で満たすように印をつけた容器中に入れてなる、請求の範囲第1項ないし第7項のいずれかに記載の乾燥顆粒医薬製剤。
- 下記処方の各成分を下記処方に規定した各濃度で含有し、pHがクエン酸pH緩衝剤により5−7に調整されていることを特徴とする、安定かつ高濃度にミコフェノール酸モフェチルを含有する、高用量経口用懸濁剤。
処方
成 分 濃度 %wt/vol(mg/ml)
ミコフェノール酸モフェチル 10−30(100−300)
クエン酸pH緩衝剤 0.2−2.0(2−20)
懸濁化剤/増粘剤 0.1−3(1−30)
湿潤剤 0.1−1.0(1−10)
抗菌剤 適量
甘味剤 適量
芳香増強剤/苦味隠蔽剤 適量
香料 0−適量
色素 0−適量
精製水 100まで十分量。 - クエン酸pH緩衝剤が、該懸濁剤中で、合計0.2−2.0%wt/volの濃度のクエン酸とクエン酸ナトリウムとの組合せ、または、合計0.6−0.8%wt/volの濃度のクエン酸と二塩基性リン酸ナトリウムとの組合せである、請求の範囲第9項に記載の高用量経口用懸濁剤。
- クエン酸pH緩衝剤が、該懸濁剤中で、0.05%wt/volの濃度のクエン酸および1%wt/volの濃度のクエン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第9項に記載の高用量経口用懸濁剤。
- クエン酸pH緩衝剤が、該懸濁剤中で、0.05−0.06%wt/volの濃度のクエン酸および0.6−0.7%wt/volの濃度の二塩基性リン酸ナトリウムの組合せである、請求の範囲第9項に記載の高用量経口用懸濁剤。
- 懸濁化剤/増粘剤が、該懸濁剤中で、1.0%wt/volの濃度のコロイド状二酸化シリコン、合計0.5%wt/volの濃度のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微晶質セルロースの組合せ、および/または0.05−0.1%wt/volの濃度のキサンタンゴムである、請求の範囲第9項に記載の高用量経口用懸濁剤。
- 湿潤剤が、該懸濁剤中で、0.5−1.0%wt/volの濃度のレシチンである、請求の範囲第9項に記載の高用量経口用懸濁剤。
- a.ミコフェノール酸モフェチル、懸濁化剤/増粘剤の一部、湿潤剤、および甘味剤をミキサーで混合し;
b.クエン酸pH緩衝剤および色素を水に溶解し;
c.工程(b)の溶液を工程(a)のミキサーに入れ、所望の顆粒サイズが得られるまで混合し;
d.該顆粒を乾燥させ、次いで、ミルにかけて粒子サイズを小さくし;
e.懸濁化剤/増粘剤の残部、香料および抗菌剤を、ブレンダーを用いて工程(d)の顆粒に加える、
ことを含んで成る、精製水を補ったとき形成される懸濁剤のpHが5−7に調整されている、高用量経口用懸濁剤の形成に適した請求の範囲第1項ないし第8項のいずれかに記載の乾燥顆粒製剤の製法。
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