JP3035343B2 - 腸内鉄吸収性を制御するための経口投与ポルフィリン類 - Google Patents
腸内鉄吸収性を制御するための経口投与ポルフィリン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願 本願は、併行的に出願中の、同一出願人による米国特
許願第411,842号（1989年９月25日出願）の部分継続出
願である。
許願第411,842号（1989年９月25日出願）の部分継続出
願である。
発明の背景 本発明は、金属プロトポルフィリン及び金属メソポル
フィリンなどの金属ポルフィリン類；医薬品として容認
し得る担体と共にこれらの化合物を含有する治療薬とし
て有用な経口投与用組成物；ならびに、動物、特に哺乳
類、とりわけ人の各種疾病を治療するためのこれらの化
合物及び組成物の使用；に関するものである。
フィリンなどの金属ポルフィリン類；医薬品として容認
し得る担体と共にこれらの化合物を含有する治療薬とし
て有用な経口投与用組成物；ならびに、動物、特に哺乳
類、とりわけ人の各種疾病を治療するためのこれらの化
合物及び組成物の使用；に関するものである。
ヘムはピロールと呼ばれる４個の小単位からなる赤色
の色素であり、これらの小単位は化学的に結合して一つ
の大きなテトラピロール（ポルフィリン）環構造を形成
している。このポルフィリンの中心に金属原子がキレー
ト結合しており、高等生物ではこの金属が鉄であって、
このポルフィリン環構造はプロトポルフィリンIXと呼ば
れている。
の色素であり、これらの小単位は化学的に結合して一つ
の大きなテトラピロール（ポルフィリン）環構造を形成
している。このポルフィリンの中心に金属原子がキレー
ト結合しており、高等生物ではこの金属が鉄であって、
このポルフィリン環構造はプロトポルフィリンIXと呼ば
れている。
哺乳類及びその他の脊椎動物では、プロトポルフィリ
ンIX（以下ヘムと称する）は酵素的に分解されて、一般
に胆汁色素と呼ばれている開環テトラピロール（例えば
ビリルビン、ビリベルジン）及び鉄を形成する。ヘム酸
化酵素（heme oxygenase）は、ヘムの胆汁色素及び鉄へ
の異化（catabolism）における律速酵素（rate−limiti
ng enzyme）である。この分解は動物のある種の器官で
行われる。例えば、ヘモグロビン及びその他のヘム蛋白
質からのヘムの分解に関しては肝臓で行われる。消化器
系では、小腸上皮におけるヘム酸化酵素の作用によっ
て、植物からのヘムは胆汁色素及び鉄に分解される。次
いでこの鉄はその動物によって吸収される。このこと
は、体内での過剰の鉄の蓄積をまねくことがあり、それ
は重大な、ときには致死的な結末をまねく可能性があ
る。
ンIX（以下ヘムと称する）は酵素的に分解されて、一般
に胆汁色素と呼ばれている開環テトラピロール（例えば
ビリルビン、ビリベルジン）及び鉄を形成する。ヘム酸
化酵素（heme oxygenase）は、ヘムの胆汁色素及び鉄へ
の異化（catabolism）における律速酵素（rate−limiti
ng enzyme）である。この分解は動物のある種の器官で
行われる。例えば、ヘモグロビン及びその他のヘム蛋白
質からのヘムの分解に関しては肝臓で行われる。消化器
系では、小腸上皮におけるヘム酸化酵素の作用によっ
て、植物からのヘムは胆汁色素及び鉄に分解される。次
いでこの鉄はその動物によって吸収される。このこと
は、体内での過剰の鉄の蓄積をまねくことがあり、それ
は重大な、ときには致死的な結末をまねく可能性があ
る。
例えば調理法（鉄製容器）または食餌療法による直接
摂取〔例えば鉄過負荷誘発皮膚ポルフィリン（iron−ov
erload induced cutaneous porphyrin）〕などのいくつ
かの供給源から；感受性の低下した動物を積極的に治療
するための金属の過剰治療投与から；ある種の血液障害
患者が受ける高張輸注（hypertransfusion）から；集合
的に「血色症」と呼ばれている障害から自然発生的に；
ある種の産業上の暴路から、慢性的鉄過剰が招集される
ことがあるが、過剰鉄の組織沈着の最も通常の原因、な
らびにそれによって導かれる病理的結果は、鎌状赤血球
症、種々の形式の地中海貧血症、Ｇ−６−PD欠乏症、遺
伝性球状赤血球症、などのような通常の先天性貧血症の
一つの結果である。これらの障害では、赤血球細胞の寿
命が非常に短いために、継続的に大量の鉄の組織沈着が
おこり、その程度は、体の金属再活用の能力を越えるも
のとなる。従って、組織中の鉄濃度は極めて高い、毒性
レベルまで上昇し、例えば心筋症、膵不全症（糖尿
病）、及び汎化内分泌不全症によって明らかになるよう
な重要な臓器機能の損傷を導く。
摂取〔例えば鉄過負荷誘発皮膚ポルフィリン（iron−ov
erload induced cutaneous porphyrin）〕などのいくつ
かの供給源から；感受性の低下した動物を積極的に治療
するための金属の過剰治療投与から；ある種の血液障害
患者が受ける高張輸注（hypertransfusion）から；集合
的に「血色症」と呼ばれている障害から自然発生的に；
ある種の産業上の暴路から、慢性的鉄過剰が招集される
ことがあるが、過剰鉄の組織沈着の最も通常の原因、な
らびにそれによって導かれる病理的結果は、鎌状赤血球
症、種々の形式の地中海貧血症、Ｇ−６−PD欠乏症、遺
伝性球状赤血球症、などのような通常の先天性貧血症の
一つの結果である。これらの障害では、赤血球細胞の寿
命が非常に短いために、継続的に大量の鉄の組織沈着が
おこり、その程度は、体の金属再活用の能力を越えるも
のとなる。従って、組織中の鉄濃度は極めて高い、毒性
レベルまで上昇し、例えば心筋症、膵不全症（糖尿
病）、及び汎化内分泌不全症によって明らかになるよう
な重要な臓器機能の損傷を導く。
異常鉄の主原因は、食物中の鉄、特に動物臓器の鉄で
ある。本発明は、このような過剰鉄の潜在源を中和する
のに特に有用である。
ある。本発明は、このような過剰鉄の潜在源を中和する
のに特に有用である。
このような過剰鉄を排泄する生理的機構は存在せず、
この目的での唯一の一般に活用可能な治療様式は、デス
フェリオキザミン（desferrioxamine）として知られて
いる薬剤である。しかし、この薬剤は鉄に対して特異的
に作用するものではなく、他の金属にも同様にキレート
作用を示す。このものは、合理的な効果を与えるために
は、筋肉内に投与せねばならず、注射個所に強い局所的
炎症を生じる。さらには、当初無毒性といわれたことが
正しくないことが証明され、治療患者における多数の毒
性反応が、その使用によって生じたことが現在報告され
ており、それには低血圧症、アレルギー反応などが含ま
れる。
この目的での唯一の一般に活用可能な治療様式は、デス
フェリオキザミン（desferrioxamine）として知られて
いる薬剤である。しかし、この薬剤は鉄に対して特異的
に作用するものではなく、他の金属にも同様にキレート
作用を示す。このものは、合理的な効果を与えるために
は、筋肉内に投与せねばならず、注射個所に強い局所的
炎症を生じる。さらには、当初無毒性といわれたことが
正しくないことが証明され、治療患者における多数の毒
性反応が、その使用によって生じたことが現在報告され
ており、それには低血圧症、アレルギー反応などが含ま
れる。
原因の如何を問わず、慢性鉄過剰症に患っている動物
に対しては、小腸における食品からのヘムの異化を阻止
して、食物からの鉄化合物の吸収を防ぐような方法と材
料を入手することが望ましい。特に、食物からのヘムの
腸ヘム酸化酵素による異化と、その食物からの鉄化合物
の付随的吸収とを阻止するための経口投与用組成物が、
特に、原因の如何を問わず、慢性鉄過剰症に患っている
人たちにとって必要である。
に対しては、小腸における食品からのヘムの異化を阻止
して、食物からの鉄化合物の吸収を防ぐような方法と材
料を入手することが望ましい。特に、食物からのヘムの
腸ヘム酸化酵素による異化と、その食物からの鉄化合物
の付随的吸収とを阻止するための経口投与用組成物が、
特に、原因の如何を問わず、慢性鉄過剰症に患っている
人たちにとって必要である。
併行的に出願中の、同一出願人による合衆国特許出願
第07/325,086号（1989年３月16日出願）に記述されてい
るSn−プロトポルフィリン（SnPP）は、小腸内容物への
鉄の胆汁分泌を大幅に増強して、それによって鉄を除去
するというきわめて有利な性質を発揮する。SnPPは非経
口的に投与されるもので、ヘムとヘム酸化酵素との結合
を阻止することによってこのような補助的様式で作用
し、それによって、通常はヘムの異化行程中で生じる鉄
の放出を阻害し、非異化ヘムの各分子をもって鉄の１原
子を腸内に排泄させるのである。
第07/325,086号（1989年３月16日出願）に記述されてい
るSn−プロトポルフィリン（SnPP）は、小腸内容物への
鉄の胆汁分泌を大幅に増強して、それによって鉄を除去
するというきわめて有利な性質を発揮する。SnPPは非経
口的に投与されるもので、ヘムとヘム酸化酵素との結合
を阻止することによってこのような補助的様式で作用
し、それによって、通常はヘムの異化行程中で生じる鉄
の放出を阻害し、非異化ヘムの各分子をもって鉄の１原
子を腸内に排泄させるのである。
同一出願人による合衆国特許出願第4,657,902号で
は、人を含む哺乳類に、治療の必要のある場合、非経口
的にSn−メソポルフィリン（SnMP）が用いられて、ヘム
排泄速度を増大させ、ヘムの同化（metabolism）速度を
減少させ、肝臓中のトリプトファン同化速度を制御して
いる。
は、人を含む哺乳類に、治療の必要のある場合、非経口
的にSn−メソポルフィリン（SnMP）が用いられて、ヘム
排泄速度を増大させ、ヘムの同化（metabolism）速度を
減少させ、肝臓中のトリプトファン同化速度を制御して
いる。
同一出願人による合衆国特許第4,619,923号は、有効
量の錫を非経口的に投与して、人の肝臓におけるトリプ
トファン同化速度を、それを増大させる必要のある場
合、増大させる方法に関するものである。さらに、同一
出願人による合衆国特許第4,782,049号は、乾癬の治療
に当たって、紫外線と共に、SnPP及びSnMPを非経口的に
投与することに関するものである。
量の錫を非経口的に投与して、人の肝臓におけるトリプ
トファン同化速度を、それを増大させる必要のある場
合、増大させる方法に関するものである。さらに、同一
出願人による合衆国特許第4,782,049号は、乾癬の治療
に当たって、紫外線と共に、SnPP及びSnMPを非経口的に
投与することに関するものである。
同一出願人による合衆国特許第4,684,637号は、錫プ
ロトポルフィリン及びクロムプロトポルフィリンの非経
口投与を通じてヘム同化速度を減少させることによっ
て、哺乳類の過ビリルビン血症を阻止することに関す
る。
ロトポルフィリン及びクロムプロトポルフィリンの非経
口投与を通じてヘム同化速度を減少させることによっ
て、哺乳類の過ビリルビン血症を阻止することに関す
る。
これらの特許は全て、非経口投与について述べるもの
である。知られる限り、何らかの目的に対してこれらの
製品を経口的に投与することを教示ないし示唆したもの
はこれまでに存在しない。これまでのところ、金属ポル
フィリン類あるいはこれらの化合物を含む経口投与用組
成物を用いて、腸ヘム酸化酵素の活性を阻害し、それに
よって、動物による食物からの鉄の吸収を、それを阻止
する必要のある場合、減少させるような提案は存在しな
い。さらには、SnPPの投与後、実験室的にも、生体内で
も、腸ヘム酸化酵素の阻害は存在しない、とこれまで信
じられていた。〔Hintz等、Ped、Res.23:50−53（198
8）を参照。〕 本発明の要旨 ある種の金属ポルフィリン類を動物に経口的に投与し
て、小腸中の腸ヘム酸化酵素の活性を阻害し、それによ
って、食物からの鉄の吸収を減少させることができるこ
とが、ここに発見された。本発明の実施に特に有用な金
属ポルフィリン類には、錫プロトポルフィリン（SnP
P）、錫メソポルフィリン（SnMP）、クロムプロトポル
フィリン（CrPP）及びクロムメソポルフィリン（CrMP）
が含まれる。
である。知られる限り、何らかの目的に対してこれらの
製品を経口的に投与することを教示ないし示唆したもの
はこれまでに存在しない。これまでのところ、金属ポル
フィリン類あるいはこれらの化合物を含む経口投与用組
成物を用いて、腸ヘム酸化酵素の活性を阻害し、それに
よって、動物による食物からの鉄の吸収を、それを阻止
する必要のある場合、減少させるような提案は存在しな
い。さらには、SnPPの投与後、実験室的にも、生体内で
も、腸ヘム酸化酵素の阻害は存在しない、とこれまで信
じられていた。〔Hintz等、Ped、Res.23:50−53（198
8）を参照。〕 本発明の要旨 ある種の金属ポルフィリン類を動物に経口的に投与し
て、小腸中の腸ヘム酸化酵素の活性を阻害し、それによ
って、食物からの鉄の吸収を減少させることができるこ
とが、ここに発見された。本発明の実施に特に有用な金
属ポルフィリン類には、錫プロトポルフィリン（SnP
P）、錫メソポルフィリン（SnMP）、クロムプロトポル
フィリン（CrPP）及びクロムメソポルフィリン（CrMP）
が含まれる。
従って、本発明は、動物における鉄の吸収を阻止する
必要のある場合、鉄の吸収を阻止するための経口投与用
組成物を提供するものであり、その組成物は、有効量の
錫プロトポルフィリン、錫メソポルフィリン、クロムプ
ロトポルフィリン、クロムメソポルフィリン、またはこ
れらの混合物を包含するものである。錫の化合物が特に
好ましい。
必要のある場合、鉄の吸収を阻止するための経口投与用
組成物を提供するものであり、その組成物は、有効量の
錫プロトポルフィリン、錫メソポルフィリン、クロムプ
ロトポルフィリン、クロムメソポルフィリン、またはこ
れらの混合物を包含するものである。錫の化合物が特に
好ましい。
また、本発明は、有効量の錫プロトポルフィリン、錫
メソポルフィリン、クロムプロトポルフィリン、クロム
メソポルフィリン、マンガンを経口投与することによっ
て、小腸内のヘムの異化、及び鉄の付随的吸収を減少さ
せる方法を提供するものである。
メソポルフィリン、クロムプロトポルフィリン、クロム
メソポルフィリン、マンガンを経口投与することによっ
て、小腸内のヘムの異化、及び鉄の付随的吸収を減少さ
せる方法を提供するものである。
本発明の範囲内における現在好ましい具体例は、以下
の詳細な記述によって明らかであろう。
の詳細な記述によって明らかであろう。
図面の簡単な説明 第１図は、腸ミクロソームのヘム酸化酵素活性に対す
るSnPPの効果を示す。SnPPは１回の投与量（25μmoles/
体重kg）で、経口的に（０）、または非経口的に（０）
投与して、ヘム酸化酵素活性を測定した。各点は、４匹
の動物個体の平均±SEを示す。本発明の範囲の他の金属
ポルフィリン類について同様の結果を得る。
るSnPPの効果を示す。SnPPは１回の投与量（25μmoles/
体重kg）で、経口的に（０）、または非経口的に（０）
投与して、ヘム酸化酵素活性を測定した。各点は、４匹
の動物個体の平均±SEを示す。本発明の範囲の他の金属
ポルフィリン類について同様の結果を得る。
第２図は、SnPPによる実験室内での腸ミクロソームの
ヘム酸化酵素の競合的阻止を示す。
ヘム酸化酵素の競合的阻止を示す。
SnPP（０）は、０、0.05μＭの濃度で腸ミクロソーム
に加えた。ヘム濃度は50μＭであった。ヘム酸化酵素
は、後記の「資材及び方法」の項に記述したようにして
測定した。各点は、少くとも３個体の試験値の平均であ
る。本発明の範囲内の他の金属ポルフィリン類について
同様な結果を得る。
に加えた。ヘム濃度は50μＭであった。ヘム酸化酵素
は、後記の「資材及び方法」の項に記述したようにして
測定した。各点は、少くとも３個体の試験値の平均であ
る。本発明の範囲内の他の金属ポルフィリン類について
同様な結果を得る。
詳細な説明 ヘム酸化酵素は、ヘム（例えば肝臓における）の胆汁
色素及び鉄化合物への異化作用における律速酵素であ
る。小腸上皮におけるヘム酸化酵素活性は、肝臓のそれ
に匹敵することが現在知られている。さらに、腸ヘム酸
化酵素は、ヘム及びヘム源（例えばヘム含有食物）から
放出される無機鉄の量を調節するという役目の故に、鉄
吸収における生理的役割りを有する。
色素及び鉄化合物への異化作用における律速酵素であ
る。小腸上皮におけるヘム酸化酵素活性は、肝臓のそれ
に匹敵することが現在知られている。さらに、腸ヘム酸
化酵素は、ヘム及びヘム源（例えばヘム含有食物）から
放出される無機鉄の量を調節するという役目の故に、鉄
吸収における生理的役割りを有する。
従って、腸ヘム酸化酵素の活性を調節することによっ
て、ヘム及びヘム源（例えばヘム含有食物）からの鉄の
吸収をも調節することができる。このような腸ヘム酸化
酵素活性の調節は、原因の如何を問わず、慢性的な鉄過
剰に患っている動物の治療にきわめて有用である。
て、ヘム及びヘム源（例えばヘム含有食物）からの鉄の
吸収をも調節することができる。このような腸ヘム酸化
酵素活性の調節は、原因の如何を問わず、慢性的な鉄過
剰に患っている動物の治療にきわめて有用である。
ここに、ある種の合成金属ポルフィリン類が、これを
経口投与した場合に、すぐれた腸ミクロソームヘム酸化
酵素阻害作用を発揮することが見いだされた。さらに、
このように投与された合成金属ポルフィリン類は、肝臓
や脾臓から分離したヘム酸化酵素の場合と同様に、Ki
（阻害率）をもって、ヘム酸化酵素の競合的阻害剤とし
て作用する。
経口投与した場合に、すぐれた腸ミクロソームヘム酸化
酵素阻害作用を発揮することが見いだされた。さらに、
このように投与された合成金属ポルフィリン類は、肝臓
や脾臓から分離したヘム酸化酵素の場合と同様に、Ki
（阻害率）をもって、ヘム酸化酵素の競合的阻害剤とし
て作用する。
本発明を、以下の非限定的実施例によって実証する。
資材及び方法 雄のスプラグドーリー（Sprague−Dawley）ラット（1
75−225グラム）をTaconic Farms（Germantown,ニュー
ヨーク州）から購入した。SnPP（合成ヘム類似体）は、
Porphyrin Product（Logan,ユタ州）から購入した。試
料の消化分解及び錫分析用標準品の調製には、Ultrexグ
レードの硝酸（J.T.Baker chemical Co.,Phillipsburg,
ペンシルバニア州）を用いた。この他すべての試薬は、
市販品の最高グレードのもので、Sigma Chemical Co.
（St.Louis,ミズーリ州）から購入した。
75−225グラム）をTaconic Farms（Germantown,ニュー
ヨーク州）から購入した。SnPP（合成ヘム類似体）は、
Porphyrin Product（Logan,ユタ州）から購入した。試
料の消化分解及び錫分析用標準品の調製には、Ultrexグ
レードの硝酸（J.T.Baker chemical Co.,Phillipsburg,
ペンシルバニア州）を用いた。この他すべての試薬は、
市販品の最高グレードのもので、Sigma Chemical Co.
（St.Louis,ミズーリ州）から購入した。
動物の治療 ラットはStandard Purina Rodent Chow（St.Louis,ミ
ズーリ州）で養い、研究に先立つ少くとも１週間、光照
サイクル室（12時間／暗サイクル）で順化させた。SnPP
を少量の0.2N Na3PO4・12H2Oに溶解し（0.2ml/最終容量
ml）、1MHClでpH7.4に調整し、抑制光の下で0.9％ NaCl
を用いて最終容量とした。SnPPは、25μmoles/体重kg
（4.0ml/体重kg）の１回薬量で、皮下注射または強制食
餌として投与した。対照ラットは同等量の希釈剤を与え
られた。全てのラットは、食物及び水を自由に摂取でき
るようにした。
ズーリ州）で養い、研究に先立つ少くとも１週間、光照
サイクル室（12時間／暗サイクル）で順化させた。SnPP
を少量の0.2N Na3PO4・12H2Oに溶解し（0.2ml/最終容量
ml）、1MHClでpH7.4に調整し、抑制光の下で0.9％ NaCl
を用いて最終容量とした。SnPPは、25μmoles/体重kg
（4.0ml/体重kg）の１回薬量で、皮下注射または強制食
餌として投与した。対照ラットは同等量の希釈剤を与え
られた。全てのラットは、食物及び水を自由に摂取でき
るようにした。
細胞下分画の調製及び酵素の測定 動物を、表の説明文及び前述、後述の図面の記述に示
した時点で殺し、左心室を通じて氷冷0.9％ NaClを用い
て、その場で徹底的に潅流を行った。小腸を幽門接合部
で切断し、腸の全長を水冷0.9％ NaClを用いてその場で
灌水して、腸の内容物を除去した。端から5cmのところ
で、小腸の20cm長の片を切開し、もう一度塩水で灌水し
た。次いでステンレス鋼小刃を用いて粘膜をそっと掻き
取り、Stohs等、Arch.Biochem Biophys.177:105−116
（1976）が述べているように、蔗糖（0.25M）、20％グ
リセリン（V/V）、トリプシン阻害剤（5mg/ml）、及び
ヘパリン（3U/ml）を含む氷冷燐酸カリウム緩衝液（0.1
M、pH7.4）中に置いた。超音波処理及び均質化処理に続
いて、Rosenberg等、Biochem.Pharmacol.38:1155−1161
（1988）が述べているように、分画遠心分離によって腸
ミクロソームを調製した。このミクロソーム粒を洗滌
し、1.5mlの燐酸カリウム緩衝液（0.1M、pH7.4）中に再
懸濁させて、蛋白質濃度を約５−10mg/mlとした。全て
のその後の測定において、ミクロソームは毎日新しく調
製した。ヘム酸化酵素は、Maines等、J.Biol.Chem.250:
4171−4178（1975）に述べられているようにして測定し
た。すなわち、ビリベルジン還元酵素源として正常なラ
ット肝臓から導かれた105.000xg上澄液区分、及びヘミ
ン濃度50μＭを用いた。ビリルビンの形成は、464nmと5
30nmの間で40mm1cm1吸収係数を用いて計算した。〔Main
es等、Proc.Natl.Acad.sci.USA71:4293−4297（1974）
を参照。〕蛋白質濃度は、ウシ血清アルブミンを用い
て、Lowry等、J.Biol.Chem.193:265−275（1951）の方
法によって測定した。
した時点で殺し、左心室を通じて氷冷0.9％ NaClを用い
て、その場で徹底的に潅流を行った。小腸を幽門接合部
で切断し、腸の全長を水冷0.9％ NaClを用いてその場で
灌水して、腸の内容物を除去した。端から5cmのところ
で、小腸の20cm長の片を切開し、もう一度塩水で灌水し
た。次いでステンレス鋼小刃を用いて粘膜をそっと掻き
取り、Stohs等、Arch.Biochem Biophys.177:105−116
（1976）が述べているように、蔗糖（0.25M）、20％グ
リセリン（V/V）、トリプシン阻害剤（5mg/ml）、及び
ヘパリン（3U/ml）を含む氷冷燐酸カリウム緩衝液（0.1
M、pH7.4）中に置いた。超音波処理及び均質化処理に続
いて、Rosenberg等、Biochem.Pharmacol.38:1155−1161
（1988）が述べているように、分画遠心分離によって腸
ミクロソームを調製した。このミクロソーム粒を洗滌
し、1.5mlの燐酸カリウム緩衝液（0.1M、pH7.4）中に再
懸濁させて、蛋白質濃度を約５−10mg/mlとした。全て
のその後の測定において、ミクロソームは毎日新しく調
製した。ヘム酸化酵素は、Maines等、J.Biol.Chem.250:
4171−4178（1975）に述べられているようにして測定し
た。すなわち、ビリベルジン還元酵素源として正常なラ
ット肝臓から導かれた105.000xg上澄液区分、及びヘミ
ン濃度50μＭを用いた。ビリルビンの形成は、464nmと5
30nmの間で40mm1cm1吸収係数を用いて計算した。〔Main
es等、Proc.Natl.Acad.sci.USA71:4293−4297（1974）
を参照。〕蛋白質濃度は、ウシ血清アルブミンを用い
て、Lowry等、J.Biol.Chem.193:265−275（1951）の方
法によって測定した。
錫分析 全ての錫分析は、Perkin−Elmer Corp.（Norwalk,コ
ネチカット州）のHGA−500グラファイト炉を備えたZeem
an/5000原子吸収分光光度計を用いて実施した。このグ
ラファイト炉は、適切な波長（286.4nm）、ならびに、
メーカーが推奨し、我々の研究室で錫測定用に最適条件
にした器械操作条件をもって、Ｌ′vovプラットフォー
ム〔Slavin等、At.Spectrosc.２:137−145（1985）を参
照〕を利用した。全ての錫分析は、改変マトリックスと
して、20％硝酸中に硝酸マグネシウム及び燐酸アンモニ
ウムを含んでいた。
ネチカット州）のHGA−500グラファイト炉を備えたZeem
an/5000原子吸収分光光度計を用いて実施した。このグ
ラファイト炉は、適切な波長（286.4nm）、ならびに、
メーカーが推奨し、我々の研究室で錫測定用に最適条件
にした器械操作条件をもって、Ｌ′vovプラットフォー
ム〔Slavin等、At.Spectrosc.２:137−145（1985）を参
照〕を利用した。全ての錫分析は、改変マトリックスと
して、20％硝酸中に硝酸マグネシウム及び燐酸アンモニ
ウムを含んでいた。
結果 SnPPの１回薬量（25μmoles/体重kg）をラットに経口
的に、あるいは非経口的に投与し、第１図に示した時点
で小腸上皮中のヘム酸化酵素レベルを測定した。この薬
量は、他の研究者たちが以前に用いたものに整合するよ
う選んだ。〔Hintz等、Ped.Res.23:50−53（1988）を参
照。〕経口処置後、ヘム酸化酵素活性は急激に（３時間
以内）阻害（対照の50％）されたが、このレベルは処置
後16−24時間内に正常値に戻った。非経口処置後、酵素
活性はさらに大幅に（65％阻害）阻害され、このような
酵素活性の顕著な減少レベルは金属ポルフィリンの１回
薬量の後少くとも48時間維持された。
的に、あるいは非経口的に投与し、第１図に示した時点
で小腸上皮中のヘム酸化酵素レベルを測定した。この薬
量は、他の研究者たちが以前に用いたものに整合するよ
う選んだ。〔Hintz等、Ped.Res.23:50−53（1988）を参
照。〕経口処置後、ヘム酸化酵素活性は急激に（３時間
以内）阻害（対照の50％）されたが、このレベルは処置
後16−24時間内に正常値に戻った。非経口処置後、酵素
活性はさらに大幅に（65％阻害）阻害され、このような
酵素活性の顕著な減少レベルは金属ポルフィリンの１回
薬量の後少くとも48時間維持された。
CrMPを用いて同様な試験を行った。結果を第１表に示
す。
す。
第２図に示されているように、腸ミクロソーム中の基
質、ヘムの見かけ上のKmは、線型回帰分析によって測定
して、8.21μＭであった。これは、肝ミクロソーム及び
脾ミクロソームにおけるヘムについて報告されているKm
と同様である。〔Kappas等、J.Clin.Invest.77:335−33
9（1986）:Yoshinaga等、J.Biol.Chem.257:7778−7785
（1982）を参照。〕SnPPを腸ヘム酸化酵素培養混合物に
添加すると、驚くべきことに、酵素活性の顕著な競合的
阻害が起こり、ヘムのKmで３倍ないし７倍の増加（それ
ぞれ23.92μＭ及び56.18μＭ）が見られた。腸ミクロソ
ームにおけるSnPPのKiは、0.017μＭと測定された。
質、ヘムの見かけ上のKmは、線型回帰分析によって測定
して、8.21μＭであった。これは、肝ミクロソーム及び
脾ミクロソームにおけるヘムについて報告されているKm
と同様である。〔Kappas等、J.Clin.Invest.77:335−33
9（1986）:Yoshinaga等、J.Biol.Chem.257:7778−7785
（1982）を参照。〕SnPPを腸ヘム酸化酵素培養混合物に
添加すると、驚くべきことに、酵素活性の顕著な競合的
阻害が起こり、ヘムのKmで３倍ないし７倍の増加（それ
ぞれ23.92μＭ及び56.18μＭ）が見られた。腸ミクロソ
ームにおけるSnPPのKiは、0.017μＭと測定された。
SnPPの１回投与（25μmoles/体重kg）後48時間目に、
肝臓、腎臓及び脾臓中の組織錫レベル（μg/体重gm）を
測定した。以下の第II表に示すように、金属ポルフィリ
ンの１回非経口投与の後、錫は、肝臓及び腎臓に同程度
蓄積（それぞれ14.43＋1.50及び14.39＋0.45μg/gm）さ
れたが、この時点では、脾臓中にかなり少い量の錫が
（1.78±0.03μg/gm）見いだされた。しかし、経口処置
の後は、肝臓及び腎臓は、非経口処置後にこれらの臓器
に見いだされた錫の量のそれぞれ1.5％及び3.5％程度を
蓄積した。この組織錫レベルは、胃腸管からのこの化合
物への吸収の程度が非常に低いことを示しており、この
知見は、人について以前に報告されているものと一致す
る。〔Anderson等、Clin.Pharm.Therapeut.39:510−520
（1986）を参照。〕 第II表について：経口または皮下注射によって１回薬
量（25μmoles/体重kg）でラットにSnPPを投与した。組
織錫レベルは、グラファイト炉原子吸収分光計によって
48時間後に測定した。前記の「資材及び方法」の項に述
べたように、４匹の動物個体の平均±SEとして報じた。
対照動物の組織錫レベルは、検知レベル以下であった。
これらの例は、ヘム類似体である金属ポルフィリン類、
特にSnPP、SnMP、CrPP、CrMP、及びこれらの混合物の、
小腸上皮における、特にヘム誘導鉄吸収個所におけるミ
クロソームヘム酸化酵素を阻害する潜在能力を示すもの
であり、鉄吸収阻害のための新規な物質及び方法を提供
し、このようにして、「初回通過」チトクロームＰ−45
0依存薬物代謝及び、食餌源からのヘムから導かれる鉄
を含めて、栄養摂取の調節の両者にとって重要な、これ
らの化合物の組織への生物作用を展開する。小腸の基部
は高レベルのヘム酸化酵素活性を含む。〔Raffin等、J.
Clin.Invest.54:1344−1352（1974）を参照。〕加え
て、腸のこの領域は、ヘム酸化酵素を必要とする行程で
あるヘモグロビン−鉄摂取の最も活発な部位である。
〔同上参照。〕従って、腸内のヘム酸化酵素の薬理的阻
害は、実験的にかなりの有用性を有すると共に、条件の
如何を問わず、慢性鉄過剰に患っている人を含めて、特
に動物の治療において臨床的応用性を有する。
肝臓、腎臓及び脾臓中の組織錫レベル（μg/体重gm）を
測定した。以下の第II表に示すように、金属ポルフィリ
ンの１回非経口投与の後、錫は、肝臓及び腎臓に同程度
蓄積（それぞれ14.43＋1.50及び14.39＋0.45μg/gm）さ
れたが、この時点では、脾臓中にかなり少い量の錫が
（1.78±0.03μg/gm）見いだされた。しかし、経口処置
の後は、肝臓及び腎臓は、非経口処置後にこれらの臓器
に見いだされた錫の量のそれぞれ1.5％及び3.5％程度を
蓄積した。この組織錫レベルは、胃腸管からのこの化合
物への吸収の程度が非常に低いことを示しており、この
知見は、人について以前に報告されているものと一致す
る。〔Anderson等、Clin.Pharm.Therapeut.39:510−520
（1986）を参照。〕 第II表について：経口または皮下注射によって１回薬
量（25μmoles/体重kg）でラットにSnPPを投与した。組
織錫レベルは、グラファイト炉原子吸収分光計によって
48時間後に測定した。前記の「資材及び方法」の項に述
べたように、４匹の動物個体の平均±SEとして報じた。
対照動物の組織錫レベルは、検知レベル以下であった。
これらの例は、ヘム類似体である金属ポルフィリン類、
特にSnPP、SnMP、CrPP、CrMP、及びこれらの混合物の、
小腸上皮における、特にヘム誘導鉄吸収個所におけるミ
クロソームヘム酸化酵素を阻害する潜在能力を示すもの
であり、鉄吸収阻害のための新規な物質及び方法を提供
し、このようにして、「初回通過」チトクロームＰ−45
0依存薬物代謝及び、食餌源からのヘムから導かれる鉄
を含めて、栄養摂取の調節の両者にとって重要な、これ
らの化合物の組織への生物作用を展開する。小腸の基部
は高レベルのヘム酸化酵素活性を含む。〔Raffin等、J.
Clin.Invest.54:1344−1352（1974）を参照。〕加え
て、腸のこの領域は、ヘム酸化酵素を必要とする行程で
あるヘモグロビン−鉄摂取の最も活発な部位である。
〔同上参照。〕従って、腸内のヘム酸化酵素の薬理的阻
害は、実験的にかなりの有用性を有すると共に、条件の
如何を問わず、慢性鉄過剰に患っている人を含めて、特
に動物の治療において臨床的応用性を有する。
本発明の金属ポルフィリン類を投与するには、処置す
べき人または動物の年齢、体重、処置しようとする状態
の型及び重度、及び直ちに評価し得る諸要因を、担当医
師または獣医師が考慮するだろう。
べき人または動物の年齢、体重、処置しようとする状態
の型及び重度、及び直ちに評価し得る諸要因を、担当医
師または獣医師が考慮するだろう。
本発明の金属ポルフィリン類は、純固型、稀釈溶液ま
たは懸濁液、あるいは濃厚液として経口投与すればよ
く、単位薬量または複数薬量の投与用に調製することが
できる。
たは懸濁液、あるいは濃厚液として経口投与すればよ
く、単位薬量または複数薬量の投与用に調製することが
できる。
本発明の金属ポルフィリン含有医薬用組成物について
は、担体及びその他の成分は、金属ポルフィリン類の治
療効果を減殺しないようなものでなければならない。経
口投与用の適切な投与形式は、錠剤、分散性粉剤、顆粒
剤、カプセル剤、カプレット剤、トラガカントゴム、懸
濁液、シロップ、エリキシル、及びこれらの類似物であ
る。投与の容易さを考えれば、液状の組成物が好ましい
剤型である。カプセルは、固型または液状のいずれかで
本発明の金属ポルフィリン類を含有させることができ
る。
は、担体及びその他の成分は、金属ポルフィリン類の治
療効果を減殺しないようなものでなければならない。経
口投与用の適切な投与形式は、錠剤、分散性粉剤、顆粒
剤、カプセル剤、カプレット剤、トラガカントゴム、懸
濁液、シロップ、エリキシル、及びこれらの類似物であ
る。投与の容易さを考えれば、液状の組成物が好ましい
剤型である。カプセルは、固型または液状のいずれかで
本発明の金属ポルフィリン類を含有させることができ
る。
本発明の金属ポルフィリン類含有医薬品組成物は、適
切な医薬用組成物を提供するために、甘味剤、芳香剤、
着色剤、及び保存剤などの通常の助剤を１種またはそれ
以上含有させることができる。本発明の金属ポルフィリ
ン類含有固型剤型（例えば錠剤、カプセル剤、カプレッ
ト剤、など）には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
燐酸カルシウム、乳糖、タルク、カオリン、及びそれら
の類似物、などの不活性稀釈剤；澱粉、アルギン酸、及
びそれらの類似物、などの顆粒化−崩壊剤、澱粉、ゼラ
チン、アカシア、及びそれらの類似物；及び、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、及びそれら
の類似物；などを含む通常認められた賦型剤と混合した
形で本活性成分（すなわち金属ポルフィリン）を含有さ
せることができる。このような固型剤型のものは、被覆
しなくともよく、あるいは、既知の技術によって被覆し
て、有効成分の効果を遅延させて、継続的作用を持たせ
ることもできる。
切な医薬用組成物を提供するために、甘味剤、芳香剤、
着色剤、及び保存剤などの通常の助剤を１種またはそれ
以上含有させることができる。本発明の金属ポルフィリ
ン類含有固型剤型（例えば錠剤、カプセル剤、カプレッ
ト剤、など）には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
燐酸カルシウム、乳糖、タルク、カオリン、及びそれら
の類似物、などの不活性稀釈剤；澱粉、アルギン酸、及
びそれらの類似物、などの顆粒化−崩壊剤、澱粉、ゼラ
チン、アカシア、及びそれらの類似物；及び、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、及びそれら
の類似物；などを含む通常認められた賦型剤と混合した
形で本活性成分（すなわち金属ポルフィリン）を含有さ
せることができる。このような固型剤型のものは、被覆
しなくともよく、あるいは、既知の技術によって被覆し
て、有効成分の効果を遅延させて、継続的作用を持たせ
ることもできる。
同様に、懸濁液、シロップ、エリキシル、などには、
懸濁化剤（例えば、メチルセルローズ、トラガカンタ
ー、及びアルギン酸ソーダ）、湿潤剤（例えば、レシチ
ン、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、及び保存剤、
のような組成物調製に用いる通常の補助剤のいずれかと
混合した形で本活性成分を含ませることができる。
懸濁化剤（例えば、メチルセルローズ、トラガカンタ
ー、及びアルギン酸ソーダ）、湿潤剤（例えば、レシチ
ン、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、及び保存剤、
のような組成物調製に用いる通常の補助剤のいずれかと
混合した形で本活性成分を含ませることができる。
人の治療も含めて、成年動物への本活性成分の日薬量
は、単一投薬または複数個投薬の量としては、好ましく
は約0.1ないし50μM/体重kgの範囲内であろう。人を含
めて、成年動物に投与するための医薬用組成物中の活性
成分の投薬量単位は、好ましくは約0.07ないし40.0mg/g
の範囲であろう。治療しようとする状態の本質及び重度
に応じて、また、患者の大きさ及び質量（成人の平均を
70kgとする）に応じて、例えば、新生児、幼児、若年者
の治療など、成年者の投薬量より少い薬量とすることが
できる。同様に、本活性成分は、単一投薬量または複数
個投薬量として、例えば12時間に１回の投薬量として投
与することができる。
は、単一投薬または複数個投薬の量としては、好ましく
は約0.1ないし50μM/体重kgの範囲内であろう。人を含
めて、成年動物に投与するための医薬用組成物中の活性
成分の投薬量単位は、好ましくは約0.07ないし40.0mg/g
の範囲であろう。治療しようとする状態の本質及び重度
に応じて、また、患者の大きさ及び質量（成人の平均を
70kgとする）に応じて、例えば、新生児、幼児、若年者
の治療など、成年者の投薬量より少い薬量とすることが
できる。同様に、本活性成分は、単一投薬量または複数
個投薬量として、例えば12時間に１回の投薬量として投
与することができる。
これらの範囲からの多少の変更も可能であり、有害作
用は見られない。従って、本発明の医薬用組成物は、包
括的に、有効量のSnPP、SnMP、CrPP、CrMP、またはこれ
らの混合物、好ましくはSnPPまたはSnMP（すなわち、小
腸ヘム酸化酵素活性を阻害し、ヘム、ならびに、食物な
どのヘム源、からの鉄の吸収を防ぐのに実用的に有効な
量）を含む経口投与用組成物を包含し；またこの組成物
は、水、アルコール、などの担体、充填剤、安定剤、湿
潤剤など、医薬品として容認されるもの、ならびに、使
用可能ないくつかの通常の担体、助剤、及び湿潤剤を含
むことができる。
用は見られない。従って、本発明の医薬用組成物は、包
括的に、有効量のSnPP、SnMP、CrPP、CrMP、またはこれ
らの混合物、好ましくはSnPPまたはSnMP（すなわち、小
腸ヘム酸化酵素活性を阻害し、ヘム、ならびに、食物な
どのヘム源、からの鉄の吸収を防ぐのに実用的に有効な
量）を含む経口投与用組成物を包含し；またこの組成物
は、水、アルコール、などの担体、充填剤、安定剤、湿
潤剤など、医薬品として容認されるもの、ならびに、使
用可能ないくつかの通常の担体、助剤、及び湿潤剤を含
むことができる。
同様に、本発明方法は、小腸内におけるヘム酸化酵素
によるヘムの異化作用を阻害または減少させるためのも
のであり、有効量のSnPP、SnMP、CrPP、CrMP、MnMP、ま
たはそれらの混合物、好ましくはSnPPまたはSnMPを経口
的に投与することによって鉄の吸収を減少させるための
ものである。
によるヘムの異化作用を阻害または減少させるためのも
のであり、有効量のSnPP、SnMP、CrPP、CrMP、MnMP、ま
たはそれらの混合物、好ましくはSnPPまたはSnMPを経口
的に投与することによって鉄の吸収を減少させるための
ものである。
本発明の精神及び範囲から逸脱することなく可能な本
発明の多少の変更は、本発明に含まれるものである。本
明細書に記述した全ての特許、特許出願、及び論文は、
これらを引用して本明細書に組み込まれたものとする。
発明の多少の変更は、本発明に含まれるものである。本
明細書に記述した全ての特許、特許出願、及び論文は、
これらを引用して本明細書に組み込まれたものとする。
フロントページの続き (72)発明者 ドラモンド，ジョージ エス. アメリカ合衆国、10023 ニューヨーク、 ニューヨーク、ウエスト セブンティー フィフス ストリート 304 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/555 A61P 43/00 C07D 487/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】動物における鉄の吸収を阻止するための経
口投与用の医薬組成物であって、そのような阻止するた
めの有効量の錫プロトポルフィリン、錫メソポルフィリ
ン、クロムプロトポルフィリン、クロムメソポルフィリ
ン、またはこれらの混合物と共に、医薬品として許容さ
れる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項２】錫プロトポルフィリンを含有する第１項記
載の医薬組成物。 - 【請求項３】錫メソポルフィリンを含有する第１項記載
の医薬組成物。 - 【請求項４】クロムプロトポルフィリンを含有する第１
項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】クロムメソポルフィリンを含有する第１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項６】動物が哺乳類である第１項記載の組成物。
- 【請求項７】動物がヒトである第６項記載の組成物。
- 【請求項８】組成物が、投薬量単位剤型である第１項記
載の組成物。 - 【請求項９】投薬量単位剤型が約0.07ないし40.0mg/gを
含有する第８項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41184289A | 1989-09-25 | 1989-09-25 | |
| US411,842 | 1989-09-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04502020A JPH04502020A (ja) | 1992-04-09 |
| JP3035343B2 true JP3035343B2 (ja) | 2000-04-24 |
Family
ID=23630546
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02514957A Expired - Fee Related JP3035343B2 (ja) | 1989-09-25 | 1990-09-24 | 腸内鉄吸収性を制御するための経口投与ポルフィリン類 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3035343B2 (ja) |
| AU (1) | AU634307B2 (ja) |
| CA (1) | CA2042398C (ja) |
| DE (1) | DE69004417T2 (ja) |
| WO (1) | WO1991004029A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5493017A (en) * | 1992-08-14 | 1996-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Ring-metalated porphyrins |
| US5817830A (en) * | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
| US5599924A (en) * | 1992-08-14 | 1997-02-04 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same |
| JP5505679B2 (ja) * | 2008-07-04 | 2014-05-28 | 和宏 小川 | 原虫感染症の治療又は予防薬 |
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|---|---|---|---|---|
| US4684637A (en) * | 1981-07-15 | 1987-08-04 | The Rockefeller University | Method of decreasing rate of heme metabolism |
| US4619923A (en) * | 1985-01-14 | 1986-10-28 | The Rockefeller University | Metal protoporphyrins in the control of tryptophan metabolism |
| US4657902A (en) * | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4692440A (en) * | 1985-03-25 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
-
1990
- 1990-09-24 AU AU66270/90A patent/AU634307B2/en not_active Ceased
- 1990-09-24 DE DE90916138T patent/DE69004417T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-24 CA CA002042398A patent/CA2042398C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-24 JP JP02514957A patent/JP3035343B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-24 EP EP90916138A patent/EP0450041B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-24 WO PCT/US1990/005421 patent/WO1991004029A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2042398C (en) | 1995-10-31 |
| EP0450041A1 (en) | 1991-10-09 |
| CA2042398A1 (en) | 1991-03-26 |
| EP0450041A4 (en) | 1992-02-05 |
| AU634307B2 (en) | 1993-02-18 |
| WO1991004029A1 (en) | 1991-04-04 |
| JPH04502020A (ja) | 1992-04-09 |
| DE69004417T2 (de) | 1994-02-24 |
| DE69004417D1 (de) | 1993-12-09 |
| EP0450041B1 (en) | 1993-11-03 |
| AU6627090A (en) | 1991-04-18 |
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