DE1967138A1

DE1967138A1 - Therapeutisches mittel

Info

Publication number: DE1967138A1
Application number: DE19691967138
Authority: DE
Inventors: Helmer Dr Ing Richter
Original assignee: CHRISTIAN BRUNNENGRAEBER CHEM
Current assignee: CHRISTIAN BRUNNENGRAEBER CHEM
Priority date: 1969-07-17
Filing date: 1969-07-17
Publication date: 1977-11-10

Description

DR. RER. POL. DR.-ING.

(CARL F. MÖLLERING 2400 LÜBECK,

PATENTANWALT ELSASSER STR.31

Bankkonto: ^FERNRÜF ⁰ⁱ⁵ⁱ'^^ 967138

0resdner Bank AG. in Lübeck. Lübeck · w ># » ' ^^u

Postscheckkonto: Hamburg 46646

DR. CHRISTIAN BRUNNENGRÄBER Chemische Fabrik & Co.mbH

'Therapeutisches Mittel'

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Nicotinsäure enthaltendes Mittel.

Nicotinsäure ist ein peripher angreifender Vasodilatator, sie fördert die Fibrinolyse und vermag auch den Blutcholesterinspiegel zu senken. Therapeutisch verwendet man die Nicotinsäure bei Erkrankungen des atherosklerotischen F.ormenkreises: Coronarsklerose, Cerebealsklerose, periphere Durchblutungsstörungen. Nachteilig ist, daß Nicotinsäure die Glucosetoleranz verschlechtern kann (E. Bohle, Med. Klinik 1976 S. 616). Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die genannten Nachteile zu vermeiden und eine Anwendungsform der Nicotinsäure zu schaffen, die die Glucosetoleranz nicht beeinflußt.

98245^000

Die Erfindung besteht in einem therapeutischen Mittel enthaltend Nicotinate von Biguaniden der allgemeinen Formel

:-N - C ~ NH - C ~ NH-,

I! 1 ²

R"" NH NH

in der R entweder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ß-Phenäthylrest, dessen aromatischer Teil durch einen niedermolekularen Alkylrest oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und R entweder ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, in Kombination mit Nicotinsäure bzttf. anorganischen Salzen der Nicotinsäure.

Die erfindungsgemäße Substanz hat den überraschenden Vorteil, daß die genannten, unerwünschten Nebenwirkungen vermieden werden, was einmal durch die Salzform erreicht wird., da die Biguanide die Glucosetoleranz verbessern und die lipidsenkende Wirkung verstärken. Überraschend hat sich weiterhin gezeigt, daß durch die Kombination kein Typenwandel, d.h. kein Anstieg der LDL in den pathologischen Bereich auftritt.

Für den erfindungsgemäßen Zweck ist besonders das in Wasser leicht lösliche Magnesiumsalz der Nicotinsäure geeignet, da Magnesium die Fibrinolyse fördert und zudem noch eine ausgesprochen zentral sedierende Wirkung sowie einen entspannenden Effekt auf die glatte Muskulatur ausübt.

Das erfindungsgemäße therapeutische Mittel hat gegenüber der Monotherapie mit Nicotinsäure den Vorteil einer niedrigeren Dosierungsmöglichkeit der Nicotinsäure bei gleicher Wirkung.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Substanz wird durch folgende cross-over doppelblind angelegte Studie bewiesen, bei der 10 Patienten mit Typ Ha, 15 mit Typ Hb und 17 mit Typ IV einmal jeweils in einer Tagesdosis von 742 mg Nicotinsäure in Form des Magnesiumsalzes und 87 mg Phenforminbase in Form des Nicotinates und zum anderen allein mit einer Tagesdosis von 688 mg Nicotinsäure in Form des Magnesiumsalzes behandelt wurden. Beim Typ Ha wurde durch das Kombinationspräparat das Cholesterin um 17 bis 19 %, d.h. um 5 8 bzw. 5 3 mg/dl gesenkt. Beim Typ Hb kam es zu einer Abnahme des Cholesterin* um 2 3 bis 13 mg/dl oder 78 bzw. 45 mg/dl und zwar in Abhängigkeit zum Zeitpunkt der Applikation. Auch beim Typ IV führte die Kombinationstherapie zu einer signifikanten Senkung des Cholesterins um ca. 15 % und der Triglyceride um 34 bzw. 42 mg/dl. Unter der Monotherapie war nur eine Abnahme der Triglyceride um 2 7 bzw. 5,1 % nachzuweisen, und zwar bei gruppengetrennter Auswertung der Ergebnisse. Wurden die Daten der Gruppsi I und II entsprechend den Therapieformen zusammengefaßt, dann zeigte sich, daß beim Typ Ha das Cholesterin um 55 mg/dl = 17 % senkt. Unter der Monotherapie betrug die Cholesterin-Abnahme aber nur 2 7 mg/dl oder 9 %. Beim Typ Hb zeigten sich eindeutige Unterschiede zwischen der Kombinations- und der Monotherapie hinsichtlich der Cholesterin- und der Triglycerid-Senkung. Das Cholesterin nahm unter der Kombinationsbehandlung um 16 % , unter der Monotherapie um 7 % ab. Für die Triglyceride lauten die Vergleichswerte 25 % bzw. 11 %. Auch beim Typ IV, der durch eine Hypertriglyceridämie ausgezeichnet ist, führte die Kombiriationsbehandlung zu einer Senkung der Triglyceride um 34 I, die Monotherapie hingegen nur zu einer Abnahme derselben iim 15 %. Das Cholesterin wurde beim Typ IV durch das Kombinationspräparat um 15 I, durch die Monotherapie nur um 3,3 % gesenkt.Die Berechnung der Häufigkeit einer.Cholesterin- und Triglycerid-Senkung betrug für das Cholesterin 76 %, für die Triclyceride 60

7 0 9 8 U t1 0 0 0 2

Hingegen lag bei Monotherapie die Erfolgsquote bei 24 bzw. 29 % hinsichtlich der Anzahl der Probanden, die mit einer Cholesterin- und Triglycerid-Senkung ansprachen.

Durch die gleichzeitige Verabfolgung von Phenforminmononicotinat und Magnesium!cotinat (Kombinationstherapie) wurden nicht nur verstärkt das Cholesterin und die Triglyceride im Vergleich zur Monobehandlung mit Magnesiumnicotinat gesenkt, es kam auch zu keiner Verschlechterung der Glucosetoleranz. Wichtig erscheint der Befund, daß durch die Kombination kein Typenwandel, d.h. kein Anstieg der LDL in den pathologischen Bereich auftritt. Ein derartiger nachteiliger Typenitfandel wird besonders bei der Therapie des Typs IV mit der Monosubstanz Nicotinsäure beobachtet.

Beispiel 1;

Als Arzneimittelspezialitäten werden einige Zusammenstellungen angegeben, ohne hiermit die Anwendung der Biguanidnicotinate zu limitieren.

a) Zur parenteralen Anwendung, pro infusione:

1 Ampulle mit 10 ml: Phenformindinicotinat 45 mg und 500 mg Magnesiumnicotinat, Aqua bidest. ad. 10 ml.

b) Zur oralen Anwendung z.B. in sprühdragierten Longetten mit einem Wirkstoffgehalt von:

33 mg Phenforminnicotinat und 435 mg Magnesiumnicotinat sowie einem Wirkstoffgehalt von 45 mg Phenformindinicotinat- und 410 mg.Magnesiumnicotinat.

709SA5/0002

Beispiel 2:

Im folgenden sind die physikalischen Daten der im Hauptanspruch enthaltenden Biguanidnicotinate aufgeführt

a) Dimethylbiguanid-Mononicotinat: F 161 - 162°C. Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich ( > 10 I).

Die Hige wässrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 5,7.

b) Dimethylbiguanid-Dinicotinat: F 155⁰C. Das Salz ist in Wasser mit 4,5 I löslich. Die Hige Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,7.

c) Butylbiguanid-Mononicotinat: F 118 - 119°C.

Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich ( > 10 I). Die 1lige ivässrige Lösung zeigt einen pH-Wert von

d) n-Butylbiguanid-Dinicotinat: F 106°C.

Das Salz ist sehr leicht wasserlöslich (> 5 I).

Die Hige wässrige Lösung zeigt einen pH-Wert von 4,6.

e) Phenformin-Mononicotinat: F 138°C.

Das Salz ist in Wasser leicht löslich ( > 101 I). Der pH-Wert der wässrigen Lösung liegt bei 6,35.

f) Phenformin-Dinicotinat: F 118 - 120⁰C. Das Salz ist in Wasser zu 5 I löslich. Die Lösung hat einen pH-Wert von 4,5.

709845/0002

Claims

DR. CHRISTIAN BRUNNENGRÄBER Chemische Fabrik & Co.mbH

2400 Lübeck

Patentanspruch 1:

Therapeutisches Mittel enthaltend Biguanidnikotinate der allgemeinen Formel

R¹.

/N-C-NH-C- NH₇ 1/ Ii υ ^z

VC NH NH

in der R entlader einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ß-Phenäthylrest, dessen aromatischer Teil durch einen niedermolekularen Alkylrest oder durch ein Halogenatom substituiert sein kann, und R entweder- ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten in Kombination mit Nikotinsäure bzw. Salzen der Nikotinsäure.

Patentanspruch 2:

Therapeutisches Mittel nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel Magnesiumnikotinat enthält.

709845/0002