MX2007013486A - Combinaciones de insulinas. - Google Patents

Abstract

Una asociacion o combinacion farmaceutica que contiene una cantidad terapeutica eficaz de insulina o analogo de insulina y una cantidad terapeutica eficaz de una betaina farmaceuticamente aceptable, donde la insulina y la betaina posiblemente forman una entidad o complejo quimico, y donde la cantidad de betaina se adapta para controlar la degradacion y/o para incrementar la duracion de la accion y/o para mejorar el efecto terapeutico de la insulina o del analogo.

Description

COMBINACION ES DE INSULINAS la presente invención proporciona composiciones y métodos farmacéuticos para el tratamiento de la diabetes mellitus con terapia combinada. Las composiciones consisten en un compuesto seleccionado de una o varias betainas, betainas lipídicas, l ípidos de betaina y un agente antidiabético como las insulinas. Los métodos incluyen el suministro de la combinación de compuesto de Fórmula I , preferi blemente glicina betaina (n = 1 ), con agente antidiabético, ya sea de ambos componentes en forma simultánea, ya sea primero del aceptables, así como sus sales y combinaciones farmacéuticamente I aceptables. La invención abarca también una composición farmacéutica que contiene insulina y una betaina cuya función es aumentar los efectos y/o duraciones de la insulina.

Campo de la Invención En general , la presente invención consiste en composiciones farmacéuticas, y más particularmente, composiciones farmacéuticas para e tratamiento de la diabetes mellitus con terapia combinada.

Las combinaciones de betainas con insulinas prolongan la vida media y aumentan la eficiencia de las insulinas, protegiendo al paciente contra los eventos cardiovasculares.

Antecedentes de ¡a invención (La diabetes es un término general que alude a trastornos humanos vinculados con la excreción urinaria excesiva resultante de la diabetes mellitus y la diabetes insípida. La diabetes mellitus es un trastorno metabólíco que implica la pérdida total o parcial de la capacidad para utilizar la glucosa. Aproximadamente el 5% de los seres ¡humanos sufren de diabetes. Desde la introducción de la insuli na en la década de 1920, se han realizado esfuerzos continuos por mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar niveles excesivos de glucemia, los pacientes diabéticos suelen utilizar la terapia de inyección diaria, que consiste en el sumi nistro de insulina de acción rápida junto con las comidas y de insulina de acción ' intermedia y prolongada una o dos veces por día para cubrir la nece Isidad basal . Rara el tratamiento de la diabetes mellitus se han sugerido y utilizado numerosas variedades de formulaciones de insulina, como la ins'ulina regular, la insulina isofánica (designada NPH), suspen siones de insulina-zinc (como Semilente. RTM . , Lente. RTÍ Ultraleiíite. RTM . ), e insulina isofánica bifásica. Como el tratamiento de la d abetes con insulina puede durar varias décadas, existe una fuerte necesidad de formulaciones de insulina seguras y capaces de mejorar la calidad de vida del paciente. Algunas de las formulaciones de insulina disponibles en el comercio se caracterizan por una acción rápida al comienzo y otras formulaciones tienen un comienzo relativamente lento pero muestran una acción más o menos prolongada. Las formulaciones de insulina de acción rápida suelen ser soluciones de insulina, mientras que las formulaciones de I insulina de acción retardada suelen ser suspensiones de insulina en forma ¡cristalina y/o amorfa precipitadas por adición de sales de zinc solas o por adición de protamina, o por una combinación de ambas. Además, algunos pacientes utilizan formulaciones que ejercen una acción! al comienzo tanto rápida como más prolongada. Tales formulaciones pueden ser soluciones de insulina con suspensiones de cristales de insulina protamina. Algunos pacientes preparan su propia formulación final mezclando una solución de insulina de acción rápida con una formulación de suspensión de insulina de acción prolongada en la proporción que les resulta más conveniente.

La insulina humana consiste en dos cadenas de polipéptidos, llamadlas cadenas A y B, que contienen 21 y 30 residuos i aminoácidos respectivamente. Las cadenas A y B están interconectadas por dos puentes de disulfuro de cistina. La insulina procedente de la mayoría de las otras especies tiene una inyección subcutánea. Lo importante para el paciente es el perfil de a acción de la formulación de insulina, es decir, la acción de la insulina en el metabolismo de la glucosa en función del tiempo que transe urre desde la inyección. En este perfil son importantes, entre otros factores, el tiempo de inicio, el valor máximo y la duración total de la acción. Los pacientes desean y piden toda una serie de formulaciones de insulina con diferentes perfiles de acción. Un paciente podría utilizar durante un mismo día formulaciones de insulir a con diferentes perfiles de acción. La elección del perfil de acción depende, por ejemplo, de la hora del día y de la cantidad y la composición de los alimentos que el paciente ingiere. asimismo, existe una gran necesidad de formulaciones de insulir a con diferentes perfiles de liberación de la insulina. Un paciente podría utilizar durante un mismo día formulaciones de insulina con diferentes perfiles de liberación. Por ejemplo, antes de una comida, un paciente podría utilizar una formulación de insulina de acción rápida sin acción retardada. Otro paciente podría utilizar, antes de una comida, una formulación de acción tanto rápida como retardada. En las formulaciones de acción rápida y acción retardada, la relación entre la acción rápida y la acción retardada puede variar considerablemente. Antes de irse a dormir, un paciente podría utilizar una formulación de insulina de acción prolongada. Otro p'aciente podría utilizar, antes de irse a dormir, una formulación de acción tanto rápida como retardada. Un objetivo de la presente invención es proporcionar formas de dosificación y/o combinaciones farmacéuticas de insulina-betaina estables, adecuadas para responder a las necesidades de los pacientes. Dichas combinaciones de insulina-betaina son adecuadas para reducir la necesidad de suministros repetidos durante el control de la glucosa en la sangre de un mamífero, tanto de modo inmediato como durante períodos prolongados. Las condiciones de diabetes suelen clasificarse en diabetes mellitu s insulinodependienfe (IDDM , diabetes de tipo I) o diabetes mellítu s no insulinodependiente (NI DDIvI , diabetes de tipo I I).

También existen patologías clínicas menos comunes asociadas con condic ones de diabetes, como la diabetes juvenil al comienzo de la madurez gestacional (MODY), la diabetes tropical secundaria a pancre atitis crónica, la diabetes secundaria a cirugía o enfermedad pancre ática y la diabetes secundaria a patologías endocrinológicas. I concepto de la terapia combinada está muy difundido en la práctic^ médica actual. El tratamiento de la patología combinando dos o más agentes que siguen el mismo camino bioquímico o patógeno a veces da como resultado una mayor eficiencia y menores efectos secundarios relativos al uso de la dosis terapéuticamente relevante de cada agente solo. En algunos casos, la eficacia de la combinación de fármaco es aditiva (la eficacia de la combinación puede ser aproximadamente igual a la suma de los efectos individuales de cada fármaco), pero en otros casos el efecto puede ser sinérgico (la eficacia de la combinación resulta mayor que la suma de los efectos individuales de cada fármaco). En la práctica médicci real, suele ser bastante difícil determinar si las combinaciones son aditivas o sinérgicas. 'ara la mayoría de los pacientes diabéticos, el tratamiento incluye alguna forma de terapia con insulina. Además, los pacientes I DDM pueden recibir una biguanida (por ejemplo, metformína) para i aumentar el aprovechamiento de la insulina por los tejidos periféri cos. Los pacientes NI DDM a menudo se tratan con una combin ación de insulina, una sulfonilurea (para aumentar la producción de insulina en el páncreas) y una biguanida o glitazona I (para aumentar la sensibilidad a la insulina en los tejidos ! periféricos). Por ejemplo, ensayos clínicos humanos recientes han demostrado la utilidad mejorada de una glitazona en combinación con una sulfonilurea (véase WO 98/36755). Recientemente, en Estados Unidos se aprobaron dos compuestos de glitazona (rosiglijtazona y pioglitazona) en combinación con metformina para el tratamiento de pacientes NI DDM . S¡e conoce una variedad de compuestos antidiabéticos. Por ejemplo, las sulfonilureas son un grupo de fármacos que inducen la hipoglucemia estimulando la liberación de insulina del páncreas. En general , las sulfonil ureas han resultado útiles en el tratamiento de NI DDM . Su eficacia se reduce en I DD debido a la incapacidad inherente del paciente para producir insulina. Las sulfonil ureas provoc an reacciones adversas en algunos pacientes, especialmente los ad jltos mayores. Uno de los efectos secundarios más graves es la hipoglucemia y el coma. Otros efectos secundarios incluyen náuseas y vómitos, ictericia colestática, agranulocitosis, mortalidad cardiovascular, anemias aplásticas y hemol íticas, reacciones de hipersensibilidad generalizadas y reacciones dermatológicas . lias biguanidas son otro grupo de fármacos que se introdujo primef a mediados de la década de 1950 y que ha demostrado eficacia en el tratamiento de la hiperglucemia por medio de mecanismos que aún no se han comprendido del todo. Los agentes más conocidos de este tipo incluyen la metformina, la fenformina y la buforrr ina. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no induce la li beración de insulina del páncreas. Se cree que sus efectos obedecen a un aumento de la actividad de la insulina en los tejidos periféricos, una reducción de la producción de glucosa hepática debido! a la inhibición de la gluconeogénesis y una reducción de la absorción de glucosa del i ntestino. Entre los efectos secundarios asociados al uso de las biguanidas figuran la acidosis láctica, la diarrea, la náusea y la anorexia. Estos agentes suelen suministrarse en combinación con fármacos que aumentan la producción de j insulina del páncreas, como las sulfonilureas, que a veces deter 'inan una mayor eficacia y/o capacidad para utilizar menores dosis de los fármacos, con un perfil de fecto secundario mejorado. Más recientemente se han introducido las glitazonas, amplia mente utilizadas en el tratamiento de la NI DDiVi . Se cree que estos i agentes, conocidos también genéticamente como tiazolidinadionas, como la troglitazona, la rosiglitazona y la pioglit azona, incrementan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, como el músculo esqueletal. A menudo se utilizan en combinación con insulina u otros agentes, como las sulfonilureas, que aumentan la liberación de insulina del páncreas. Durante la evaluación cl ínica de estos agentes se han descrito un número de efectos secundarios incluyendo hepatotoxicidad, organomegalia, edema , anemia y aumento del peso corporal. Si bien la hepatotoxicidad puede ser la condición más riesgosa que amenaza la vida, no se presenta en un alto porcentaje de la población de pacientes. En cambio, el aumento del peso corporal asociado al tratamiento crónico con glítazona suele percibirse generalmente como el empeoramiento de una condición co-mórbida ya crítica en la mayorja de los pacientes diabéticos y puede conducir en definitiva a la pérdida de la eficacia antidiabética de este tipo de agente después del tratamiento crónico. Los inhibidores de alfa-glucosidasa como la acarbosa reducen la absorción intestinal del almidón, la dextrina y los disacáridos inhibiendo la acción de la alfa-glucosidasa del borde ciliado I intestinal . La inhibición de esta enzima retarda la absorción de carbohidratos y el aumento de glucosa en el plasma que suelen producirse tras la digestión de una comida. La acarbosa ha demostrado algunos beneficios en pacientes I DDM y NI DDM , pero a menudo se asocia a malabsorción relacionada con la dosis, flatule cia e hinchazón abdominal . Entre otros tipos de agentes que han demostrado cierta utilidad en el tratamiento de la diabetes figuran los antagonistas del canal de potasio como la repaglinida y los inhibidores de aldosa reductasa como el zopolrestato y el tolrestato. Aún en fase experimental , se están I evaluando como posibles agentes antidiabéticos, los antagonistas del glucagón, activadores del receptor X-retinoide (RXR), activadores de PPAR.alfa. , activadores de PPAR. delta, y agentes antiobesidad. En vista de lo dicho, subsiste en esta materia la necesidad de proporcionar tratamientos más eficaces contra las condiciones y las complicaciones de la diabetes. Se necesitan tratamientos con terapias combinadas que reduzcan la cantidad de fármacos a tomar y, en consecuencia, disminuir los efectos secundarios.

I Sorprendentemente, se ha descubierto que la combinación de betainas de la invención, es decir, de uno o varios compuestos seleccionados de una o varias betainas, betainas lipídicas y lípidos de betaina, con agentes insulínicos aumenta su eficacia, la duración de sus efectos, limitando los posibles efectos secundarios. El uso conconitante de betainas con agentes insulínícos permite reducir la cantidad de éstos aumentando su vida media. La presente invención cumple estas y otras necesidades.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una serie de enfermedades, como diabetes mellitus, I DDM , NI DDM , diabetes gestacional , diabetes juvenil, etc. mediante la aplicación de una terapia combinada. En algunos casos, las composiciones farmacéuticas contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable con un compuesto de Fórmula I y un agente y/o compuesto de insulina que favorece la producción de insulina del cuerpo. Sorprendentemente, la combinación de betainas con insulina prolonga la vida media y aumenta la eficiencia y/o la biodisponibiiidad de la insulina. Ventajosamente, las composiciones de la presente invención ofrecen una ventaja clínica sobre el uso de un agente solo. Como tal , la presente invención ventajosa proporciona una combinación o asociación o composición que contiene: I) un cjompuesto de Fórmula I (CH3)3N+ — (CH2)n — COO") siendo n un entero ! de 1 a 5 (preferiblemente n = 1 ), incluyendo sales de compuestos de Fórmula I farmacéuticamente aceptables, así como esteres, precursores y mezclas derivadas; y II) uno' o varios agentes insulínicos como, pero no limitándose a, terapia de insulina, insulinas de acción corta, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción prolongada, así como mezclas y profármacos derivados o sus sales farmacéuticamente aceptables, y en lo posible, siempre que represente una ventaja, al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

En algunos casos, las composiciones de la presente invención contienen un compuesto de Fórmula I formulado junto con uno o varios agentes insulínícos. Como alternativa, las composiciones de la pr sente invención contienen un compuesto de Fórmula I formulado independientemente, con uno o varios agentes insulínicos, es dec ir formulados por separado. En una modalidad, las combinaciones de la invención pueden incorporar además uno o varios agentes antidiabéticos como, pero no limitándose a, sulfonilureas, biguanidas, glitazonas y demás agonistas de PPAR. gamma. , inhibidores de .alfa. -glucosidasa, antagonistas del canal de potasio, inhibidores de aldosa reductasa, antagc nistas del glucagón, activadores de RXR, activadores de PPAR. alfa. , activadores de PPAR. delta. , o agentes antiobesidad. Se reivindican los métodos farmacéuticos del tratamiento, las combinaciones y los usos de compuestos de Fórmula I , es decir, de betai nas con insulinas. Tales agentes insulínicos pueden incluir todas ¡las formas de insulina conocidas por los expertos en la materi^, como insulinas de acción corta, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción prolongada, sus formas farmacjéuticas o sus mezclas, seleccionadas del siguiente grupo: Humalog, Novorapid, Novorapid Novolet, Lantus, análogos de acción i prolongada, Levemir, Human Actrapid, Human Velosulin, Por Actrapild, Humaject S, Humulin S, Hypurin Bovine Neutral , Hypurin Porcine Neutral , I nsuman Rapid, I nsuman Rapid Opti Set, de acción intermedia y prolongada, Humulin I , Humulin Lente, Humulin ZN, Human I nsulatard, Human M onotard, Pork I nsulatard, Human Ultratí.rd, Hypurin Bovine Isophane, Hypurin Bovine Lente, Hypuri n Bovino Protamine Zinc, Hypurin Porcine Isophane, I nsuman Basal, Insuman Basal OptiSet, mezclas análogas, Humalog Mix, NovoMix, mezclas, Humaject, Human Mixtard, Pork Mixtard, mezcla Hypurin Porcine Isophane, I nsuman Comb, I nsuman Comb OptiSet y sus mezclas. De esta manera, la presente especificación describe el summ stro de una composición o combinación que contiene. i) uno o varios compuestos de Fórmula I (preferiblemente glicina betaina) que aumentan la producción de insulina y/o su eficac a y/o su vida media en el cuerpo y/o la sensibilidad a la insulin a en el tejido periférico, con i) un agente antidiabético como terapia de insulina, o un estimulador de la secreción de insulina o similar, cuya eficacia aumen¡ta en comparación con cualquiera de los agentes solo. Además de asegurar una mayor eficacia, la terapia combinada de la presente invención permite reducir de manera concomitante la dosis de los [agentes. La terapia combinada de un compuesto de Fórmula I con u¡no o varios otros agentes antidiabéticos (por ejemplo, biguanidas, glitazonas, ligandos RXR, agonistas de PPAR. gamma. , etc.) limita los efectos secundarios que suelen asociarse a ciertos agentes antidiabéticos. En ciertos casos, los compuestos combinados de la invención se suministran consecutivamente (por ejemplo, antes del suministro del agente antidiabético), o simultáneamente de manera substancial en combinación con agentes antidíabéticos que son ineficaces para la estimulación de la secreción de insulina o la sensibilidad a la insulina, como inhibidores de . alfa.-glucosidasa, antagonistas del canal de potasio, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas del glucagón, ligandos de RXR, agonistas de PPAR. alfa., agonistas de PPAR. delta, y agentes antiobesidad. Sorprendentemente, este tipo de ter apia combinada resulta más eficaz que el uso de los agentes i solos. ; En otra modalidad, la presente invención ofrece métodos para tratar trastornos metabólicos o inflamatorios mediante el suministro de una composición de la presente invención en un huésped. En algunos casos preferidos, el método incluye el suministro simultáneo de una composición que incorpora una combinación de un compuesto de Fór mula I con agentes insulínicos, en una única formulación. En otros casos, los métodos de la presente invención incluyen una terapia combinada según la cual al menos una parte del compuesto de Fórmula I se suministra primero, por medio de una primera formulación, seguida del suministro del agente insulínico, por ejemplo, por medio de otra formulación o separada. Los métodos tambié n incluyen un agente antidiabético, como insulinas conocidas y/o prescritas por el experto, suministrado primero en una formulación, seguido de un compuesto de Fórmula I en una formulación por separado, por ejemplo, en uno o varios compartimientos separados, forma, forma de dosificación, tales formas adecuadas para suministro de acuerdo a diferentes trayec torias. Las terapias combinadas, los métodos de tratamiento y/o las formas de dosificación pueden ser adecuadas, por ejemplo, para diferentes vías de suministro. Por ejemplo, la presente invención es compatible con todas las formas y/o vías de suministro conocidas y aplicadas en un entorno clínico. Algunas de las vías de suministro incluyen, pero no se limitan a: oral , dérmica, transdérmica, subcutánea, parenteral , intraperitoneal, sublingual, nasal , pulmonar, rectal y sus combinaciones. La presente invención incluye todos estos métodos de suministro. La terapia combinada es eficaz especialmente en condiciones asociadas con la diabetes, como obesidad, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrbvasculares, trombosis, isquemia, hipoxia, hipertensión, ventajosamente a compuestos de fórmula (CH3)3N+(CH2)nCOO\ siendo n un entero de 1 a 5 (preferiblemente glicina betaina n = 1 ), así como sales, esteres, precursores y mezclas derivados, farmacéuticamente aceptables. Los términos "betainas lipídicas" y "lípidos de betaina" designan lípidos de betaina que son componentes estructurales de membranas comúnmente encontradas en heléchos, musgos, hongos, ameba y eucariotas como plantas sin semilla y algas. Los lípidos de betaina son glicerolípidos no fosforosos enlazados por éter y su estructura general se asemeja a la de la fosfatidilcolina más común. Los gl¡icerol ípidos más comunes contienen una fracción de diacil-glicerol a la que está unido un grupo de cabeza polar. Este grupo de cabeza puede ser una fracción de carbohidrato como en el caso de los galjactolípidos, abundantes en las plantas, o un fosforiléster como en el caso de los glicerofosfolípidos, que es la clase de l ípidos más comúnl en los animales. Los l ípidos de betaina representan una tercera clase de glicerolípidos en la que un alcohol amino cuaternario se une por un enlace de éter a la fracción de diacilg icerol. Pueden obtenerse por extracción, biosíntesis o síntesiis. El lípido de betaina diacilglicerol- 0-4' - (N, N, N- trimetil) homoserina y una isoforma diacil gliceri I estrechamente relacionada - 0-2' 4 (hidroximetil) (N, N, N- trimet¡l)-/3-alanina son los más i comunes. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales i de compuestos activos preparados con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, es posible obtener sales de adición básicas poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Como ejemplos de sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables se pueden citar las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánica o de magnesio o similares. Cuando los compuestos de la presente invenc ón contienen funcionalidades relativamente básicas, es posible obtener sales de adición acidas poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Como ejemplos de sales de adición acidas farmacéuticamente acepta bles se pueden citar, entre otras, las sales derivadas de ácidosl inorgánicos como ácidos hidroclórico, hidrobrómico, nítrico, carbónlico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohjdrogenfosfórico, dihidrogenfosfórico, sulfúrico, monohjdrogensulfúrico, hidriódico o fosforoso y afines, así como sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succíníco, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolils ulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y afines. También se incl uyen sales de aminoácidos como la arginata y afines, y sales de ácidos orgánicos como el glucurónico y el galacturónico y afines (véase, por ejemplo, Berge, S. M . , et al. , "Pharmaceutical Salts" , Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1 -19) . Ciertos compu 3Stos específicos de la presente invención contienen funcionalidades básicas y acidas que hacen que los compuestos se convie 'tan respectivamente en sales de adición básicas o acidas. L as formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto de origen de modo convencional . La forma de origen del compuesto difiere de las distintas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares, pero para os propósitos de la presente invención las sales son equivalentes a la forma de origen del compuesto. Además de formas de sal, la presente invención proporciona compuestos en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que sufren fácilmente cambios químicos bajo condiciones fisiológicas, como por ejemplo la disolución en un medio acuoso, para proporcionar los compuestos de la presente invención, Adema s, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de a presente invención por métodos in vivo químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos pueden converti rse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito tal como un parche transdérmico y/o depósito enteral y/o depósito implantable con una enzima o un reactivo químico adecuado. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas y en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a formasi no solvatadas y entran en el ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y entran en el ámbito de la presente invención. i Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbón o asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales entran en el ámbito de la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos, isótopos estables, etc. en uno o varios de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radioeliquetados con isótopos radioactivos como por ejemplo tritio (.sup.3 H), yodo-125 (.sup.125 I) o carbono-14 (.sup.14 C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, radiactivas o no, entran en el ámbito de la presente invención. Él término "profármaco" alude a compuestos que son precursores de fármacos y que, después del suministro, liberan el fármaco in vivo por medio de un proceso químico o fisiológico (por ejemp o, un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). Una cantidad de combinación suficiente", "una cantidad de combinación eficaz" "una cantidad de combinación terapéuticamente eficaz'í o "una cantidad eficaz de la combinación de" son expresiones I que aluden a una adecuada cantidad combinada de tanto compuesto de Fó? muía I como un agente antidiabético capaz de contrarrestar los síntomas asociados a las enfermedades diabéticas. En este docum ento, el término "combinación" de compuesto de Fórmula I con un agente antidiabético significa que ambos compuestos pueden suministrarse ya sea simultáneamente, ya sea en una terapia combinada según la cual el compuesto de Fórmula I se suministra primero, seguido del agente antidiabético, o bien el agente antidiabético se suministra primero, seguido del compuesto de Fórmula I . El resultado puede ser el alivio subjetivo de uno o varios síntomias, o una mejora objetiva identificable en quien recibe la dosis. , Los términos "cantidad sinérgica eficaz" aluden a una cantidad combinada de tanto un compuesto de Fórmula I como un agente antidiajbético suficiente para causar un efecto sinérgíco. La sinergia es un| fenómeno biológico según el cual la eficacia de dos compopentes activos en una mezcla es más que aditiva, es decir, la | eficacia es mayor que la concentración equivalente de cualquier componente solo. En algunos casos, la eficacia de la terapia combinada de un compuesto de Fórmula I y un agente antidiabético es sinérgica. El sinergismo es, pues, un resultado o función mayor que la suma de los resultados o funciones de cada elemento por separado. E:l térmi no "simultáneamente" y "tratamiento combinado" aluden a un protocolo de suministro según el cual los compuestos de la preser te invención y, opcionalmente, al menos un agente antidia bético, se suministran en un plazo de 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas o más. Inicio de la acción: Tiempo que la insulina tarda en llegar a la corriente sanguínea y comienza a bajar la glucosa en la sangre. tiempo pico: Tiempo durante el cual la insulina ejerce su máximo efecto en términos de reducción de los niveles de glucosa en la sangre. Duración de la acción: Tiempo durante el cual la insulina sigue reduciendo la glucosa en la sangre. En una modalidad, el tiempo puede ser más largo tal como una semana, un mes, 3 meses, 6 meses, etc. Son necesarios períodos más largos cuando los compuestos del invento se suministran con minibombas implantadas y/o dispositivos y/o formas de dosificación adecuadas para suministros a largo plazo en el cuerpo.

Descripción Detallada de la [Invención y Modalidades Preferidas Composiciones En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene: (¡i) un compuesto de Fórmula I , preferiblemente glicina I betaina; y (ii) un agente antidiabético. Ventajosamente, las composiciones de la presente invención ofrecen una ventaja cl ínica sobre je I uso de un agente único solo. La invención consiste, pues, en una asociación o combinación farmacéutica que contiene una cantidad terapéutica eficaz de insulina o análogo de insulina y una cantidad terapéutica eficaz de una betaina farmacéuticamente aceptable, donde la insulina y la betain.a posiblemente forman una entidad o complejo químico, y donde la cantidad de betaina se adapta para controlar la degradación de la insuli na o del análogo. ventajosamente, la cantidad de betaina se adapta para anticipar el tiempo de comienzo de la acción de la insulina, luego del suministro, al menos 30 minutos, preferiblemente al menos 1 hora, más preferiblemente al menos dos horas. El tiempo de comienzo de i la acción es ventajosamente el tiempo requerido, después del suministro, para alcanzar una reducción del 30% (preferiblemente una reducción del 50%, más preferiblemente una reducción del 70%) del contenido de glucosa en la sangre del paciente que sufre de diabetes, tal como diabetes 1 y diabetes 2. Preferiblemente, la cantidad de betaina se adapta para aumentar la eficacia de la insulina al menos para el periodo de 4 a 6 horas después del suministro de la insulina, pero preferiblemente para el periodo de 3 a 8 horas después del suministro de la insulina.

La insjulina es adecuada para reducir el contenido de glucosa en la sangre a aproximadamente el contenido de glucosa en la sangre de un humano no diabético para el periodo de 4 a 6 horas, ventajosamente 4 a 8 horas, más preferiblemente 4 a 10 horas después del suministro, tal como de 3 a 8 horas después del suministro. Según la modalidad, la cantidad de betaina se adapta para aumentar la biodisponibilidad in vivo de la insulina al menos un 20%, preferilblemente al menos un 30%, más preferiblemente al menos un 50% para el período de 2 a 10 horas luego del suministro. La biodisponibilidad o bioeficacia aumenta al menos el 20%, ventajosamente al meno 40%, preferiblemente el 50% con respecto a la biocisponibilidad o bioeficacia del uso de insulina sin betaina. Si bien aún deben realizarse pruebas, los posibles mecanismos por los que sé puede obtener una mayor biodisponibilidad o bioeficacia de insulina radican en una menor velocidad de degradación de la insulina, un efecto de protección de la betaina en sitios o células que se sabe que favorecen la degradación de la insulina, la activación del receptor PPAR por parte de la betaina, mejorando el control de la trascripción de muchos genes en catabolismo lipídico, así como también el control de la expresión de genes involucrados en la diferenciación de los adipositos y la sensibilización a la insulina, la mejora de la oxidación ß y la sensibilización a la insulina. La insulina es ventajosamente una insulina conocida como una insulina de acción corta, mediante lo cual la cantidad de betaina se adapta preferiblemente para obtener una acción rápida y eficiente de la ins ulína, así como también una acción prolongada de insulina, esto irjnplica una mayor eficiencia de la insulina o una reducción de la cantid d de insulina conjuntamente con un tratamiento eficaz. En otra modalidad, la insulina es una insulina o mezcla de insulir a conocida como una mezcla de dos insulinas diferentes, ventajosamente una mezcla seleccionada de un grupo que consiste en una mezcla de insulina de acción corta e insulina de acción prolongada, una mezcla de insulina de acción corta e insulina de acción intermedia, una mezcla de insulina de acción intermedia e insulina de acción prolongada, y una mezcla de insulina de acción corta, insulina de acción intermedia e insulina de acción prolongada. La insulina también puede ser una insulina conocida como insulina de acción prolongada o una insulina conocida como insulina de acción intermedia. La asociación o combinación farmacéutica de la invención es, por ejemplo, una asociación o combinación que incluye insulina de acción| corta seleccionada de un grupo compuesto por insulina regular, insulina lispro, análogos de insulina y una betaina farmacéuticamente aceptable (la insulina y la betaina posiblemente conforman un complejo o compuesto. En tal caso, el contenido de betaina se expresa también conteniendo la porción de betaina del compuesto, mientras que el contenido de insulina de acción corta se exprés a conteniendo también la porción de insulina del compuesto), caracterizado en que su inicio de acción es sensiblemente igual a la duración farmacéutica de la actividad, de al menos 1 ,3 de la duración de la éictividad de la insulina farmacéuticamente aceptable. Eiasada en las propiedades únicas de los compuestos de Fórmu a I , la combinación de uno de estos compuestos con uno o varios agentes antidiabéticos descritos en este documento proporciona una ventaja clínica significativa en comparación con cualqu iera de los agentes solo. Por lo tanto, (1 ) la combinación de un compu esto de Fórmula I (que se cree incrementa la sensibilidad del tejido periférico a la insulina) con terapia de insulina o un estimu lador de la secreción de insulina (por ejemplo, una sulfoni lurea) aumenta la eficacia con respecto a cada uno de los agente s individualmente y además permite reducir la dosis de todos los ag entes empleados en la terapia combinada. Además, (2) la terapia combinada entre un compuesto de Fórmula I y uno o varios otros agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, biguanidas, glitazonas, ligandos RXR, agonistas de combinaciones resultan más eficaces que cualquiera de los agentes solos. Además, la presente invención incluye (4) un tratamiento combinado que incorpora un compuesto de Fórmula I (preferiblemente glicina betaina) en combinación con agentes que sirven para tratar cualquiera de las condiciones con frecuencia asociadas con la diabetes, como obesidad, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, trombosis, isquemia, hipoxia, hipertensión, hipercolesterolemia y otros trastor nos lipidíeos, neuropatías periféricas y otros trastornos neurológicos. Además, (5) la terapia combinada entre un compuesto de Fórmula I y uno o varios otros agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, biguanidas, glitazonas, ligandos RXR, agonistas de PPAR. gamma. , etc.) ayuda a prevenir o a retardar la aparición de problemas y condiciones asociados a la diabetes. Los compuestos de Fórmula I , especialmente la glicina betaina, se sabe que poseen propiedades antiagregantes, anticoagulantes, i antiadhesivas, antiinflamatorias y fibrinol íticas. La exacta potencia y actividad antagonista intrínseca de cada compuesto de Fórmula I es una función de la estructura del compuesto de un modo relativamente previsible. [?n una modalidad de la invención, los compuestos de Fórmula I , preferi blemente glicina betaina (n = 1 ), pueden utilizarse como suplementos terapéuticos y/o dietéticos para controlar la diabetes. Según la invención, los suplementos terapéuticos y/o dietéticos de betainas pueden representar una estrategia potencialmente útil para el control de la diabetes. La betaina es un aminoácido estable I en un'a solución acuosa y no se destruye por condiciones de esterilización (por ejemplo, alta temperatura y alta presión). Ademas, la betaina no es tóxica, y su suministro suele resultar generalmente seguro tanto para los humanos como para los anima es. La betaina puede ser útil en el tratamiento de pacientes con diabetes de tipo I junto con la terapia de insulina, para aumentar la secreción de insulina por parte de las células pancreáticas ß remanentes y para mejorar la sensibilidad a la insulina en los tejidos, a través de una mayor producción de NO. Esto puede ayudar a reducir la dosis y la frecuencia de la terapia de insulina en pacientes con diabetes de tipo I , mejorando el equilibrio proteico y la función endotelial. En pacientes con diabetes de tipo II, el páncreas está exhausto de la sobreproducción de insulina para sobreponerse a la resistencia de los tejidos a la i nsulina y la mayoría de los médicos clínicos no utilizan fármacos o agentes que estimulan la secreción de insulina para tratar este tipo de diabetes. En una modalidad, uno o varios compuestos de Fórmula I puede n suministrarse total o parcialmente en dosis de liberación lenta, retardada, prolongada, sostenida o controlada asociándose a uno o garios compuestos de insulina. i En una modalidad, uno o varios compuestos antidiabéticos pueden suministrarse total o parcialmente en dosis de liberación lenta, ¡retardada, prolongada, sostenida o controlada asociándose a uno o varios compuestos de Fórmula I . E.n una modalidad, uno o varios compuestos de Fórmula I pueden suministrarse total o parcialmente en dosis de liberación lenta, retardada, prolongada, sostenida o controlada asociándose a uno q varios compuestos antidiabéticos suministrados total o parcialmente en formas de dosificación de liberación lenta, retardada o contr olada. Él compuesto de Fórmula I preferido son aquellos en los que n= 1 es, por ejemplo, glicina betaina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Pero al menos una o varias de las betainas de Fórmula I puederji utilizarse solas, según la invención, para lograr los propósitos terapéuticos de la invención. Una o varias de las betainas de Fórmula I pueden utilizarse asimismo en mezclas o en combinaciones dentro de los compuestos de insulina de la invención para lograr los propósitos terapéuticos de la invención. Üos métodos y composiciones combinados de tratamiento de la presente invención pueden incluir además uno o varios compuestos antidiabéticos. Es posible utilizar una amplia gama de agentes antidiabéticos en los métodos y composiciones de la presente invención. Los agentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, uno o varios agentes antidiabéticos, como sulfonilureas, biguanidas, glifazo las y demás agonistas de PPAR. gamma. , inhibidores de . alfa.-g lucosidasa, antagonistas del canal de potasio, inhibidores de aldosa reductasa, antagonistas del glucagón, activadores de RXR, terapia de insulina u otro agente antiobesidad, profármacos derivados o sales de agentes antidiabéticos farmacéuticamente aceptables. En ciertas instancias, los agentes antidiabéticos incluyen, pero no limitándose a, uno o varios agentes como sulfoni ureas y análogos, incl uyendo, pero no limitándose a, cloropropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetol?xamida, glipizida, glimepirida, repaglinída y meglitinida; biguanidas, incluyendo, pero no limitándose a, metformina, fenformina y buformina. También se reivindican los métodos de tratamiento que combinan los usos de uno o varios agentes antidiabeticos descritos en la presente solicitud conjuntamente con los corjnpuestos combinados de la invención para el tratamiento de las patologías descritas en la presente solicitud. En una modalidad, se reivindica que los compuestos combinados de la invención tratan, alivian y/o proporcionan un método i de tratamiento para condiciones asociadas a la diabetes como: , reti nopatía diabética, enfermedad cardíaca, trastornos bucales, proteinuria, desprendimiento de la retina, ataque isquémico transitorio, hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión portal , obesidad, colesterol alto, retinopatía diabética, enfermedad cardíaca, etc. En una modalidad, las asociaciones de la presente solicitud pueden asociarse y/o combi narse además con uno o varios agentes terapéuticos seleccionados del grupo integrado por: aspirina, polifenoles, vitaminas, sulfato del dehidroepiandrosterona, estatinas, biaspirina, antioxidantes, agentes anticolesterol , etc. n otra modalidad, los agentes insulínicos incluyen distintas formas de insulina, tal como insulina en sus diversas formas de dosificación, subcutánea, oral , inhalada, sublingual, etc. , variaciones moleculares y versiones de acción corta, intermedia y prolongada. Fuentes de insulina adecuadas incluyen, pero no se limitan a, insulir a humana recombinante, i nsulina de cerdo natural , insulina de buey natural, insulina de bovino natural, insulina humana natural, argi na-insulina humana recombinante, insulina aspártica humana recombinante, insulina delanato, insulina defalano, glargina insulina, insulina-zinc humana, insulina isofáníca humana, lispro insulina, insulina neutra, proinsulina humana y sus mezclas y afines, létod los, Usos, dosis y Programas ?n otra modalidad, la presente invención proporciona un métod lo para modular condiciones o trastornos asociados a la diabetes en un huésped, incluyendo el suministro al huésped de una cantidad eficaz de composiciones que incorporan (i) un compuesto de Fórmula I en combinación con (ii) uno o varios agentes insulíijiicos. _as composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecu ladas para utilizarse en una serie de sistemas de suministro de fármacos. Es posible ver ejempl os de formulaciones adecuadas para el usp en la presente invención en Remington Pharmaceutícal Sciences (Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa. , 17th ed. ( 1985), adj unta como referencia. Además, para una breve revisión de ios! métodos de suministro de fármaco, se puede consultar Langer Science 249:1527-1533 (1990), adjunta como referencia. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden suministrar en forma subcutánea, intraperitoneal, lingual, sublingual, nasal, pulmonar, parenteral, tópica, oral o local. En ciertos casos, las composiciones farmacéuticas se suministran parenteralmente, por ejemplo, en forma intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular. En una modalidad, la invención proporciona composiciones para el suministro parenteral que comprenden un compuesto de Fórmula I, uno o varios de los agentes insulínicos descritos más arriba, dísueltos o suspendidos en un vehículo aceptable, preferiblemente un vehículo acuoso. Se pueden utilizar diferentes vehículos acuosos, incluyendo por ejemplo, agua, agua ¡tamponada, solución salina al 0,4%, glicina al 0,3%, ácido hialurónico y afines. Estas composiciones pueden esterilizarse por medio de técnicas de esterilización convencionales conocidas o filtros estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para el uso en su estado o bien liofilizadas, combinando la preparación liofilizada con una solución estéril antes del suministro. Además, las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables para aproximarse a las condiciones fisiológicas, como agentes de tamponado o ajuste de pH, agientes de ajuste de la tonicidad, agentes humectantes, etc., como por ejemplo, acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolami na, etc. Para las formulaciones sólidas, los compuestos de Fórmula I se pueden mezclar con vehículos sólidos convencionales no tóxicos, como por ej em plo, grados farmacéuticos de manitol , lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sucrosa, carbonato de magnesio y afi nes. Para el suministro oral , una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma i ncorporando cualquiera de los vehículos empleados normalmente, como los listados más arriba, y un 1 0-95% de i ngrediente activo y más preferiblemente En una modalidad, la invención reivindica insuli nas-betai nas I contenidas en microcápsulas o nanocápsulas. En una modalidad, la invención reivindica insulinas-betainas conten idas en microesferas o nanoesferas. En una modalidad, la invención reivi ndica i nsulinas-betai nas en liposomas y/o en varias formulaciones l iposomales. En una modalidad, la invención reivi ndica combi naciones de I insulinás-betainas combinadas a su vez con bioadhesivos mucosales.

I En una modalidad, la invención reivindica combi naciones de insulinas-betai nas combinadas a su vez con quitosano. E n una modalidad, la i nvención reivi ndica combi naciones de insulínas-betainas combinadas a su vez con potenciadores de la permeaci ón . En una modalidad, la invención reivindica combi naciones de insuli?as-betainas en formas de dosificación de liberación lenta y/o boyante y/o flotante. Para el suministro en aerosol, los compuestos de Fórmula I y agente s insulínicos se suministran preferiblemente en forma finame i nte dividida junto con un agente tensoactivo y un propulsor. El ten isoactivo debe ser no tóxico y preferiblemente soluble en el propulsor. En una modalidad, las betainas de la invención pueden utilizarse como tensoactivos. Otros representantes de tales agentes son los esteres o esteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono, como los ácidos caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, linolénico, olestérico y oleico, con un alcohol polihídrico alifático o su anhídrido cíclico. Pueden emplearse mezclas de esteres, como glicérídos naturales o mezclados. También se puede incluir un vehículo, según se desee, por ejemplo lecitina, para el suministro intranasal. Ljos compuestos de la presente invención pueden prepararse y suministrarse en toda una serie de formas de suministro: oral , enteral| o parenteral. De esta manera, los compuestos de la presente invencijón pueden suministrarse por inyección, es decir, en forma í intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos descritos en este documento se pueden suministrar por inhalación, por ejemplo, en forma íntranasal . Adicionalmente, los compuestos de la presente invencí ón pueden suministrarse de forma transdérmica. En consecuencia, la presente invención también proporciona compo siciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y ya sea un compuesto de Fórmula I o una sal de un compuesto de Fórmula I farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, es posible utilizar vehículos farmac éuticamente aceptables tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones sólidas orales incl uyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsul as, tabletas, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o varias sustancias que actúen como diluyentes, saborizantes, ligandos, conservantes, desintegradores de comprimidos o encapsulantes. Los vehículos en polvo son un sólido dividido fi namente que se mezcla con el componente activo, dividido finamente. El componente activo en comprimidos se mezcla con un vehículo que posea las propiedades ligantes necesarias en proporciones adecuadas y compactadas para darle la forma y el tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos contienen preferiblemente entre el 5% ¡y el 95% de compuestos activos. Son vehículos adecuados el ¡ carbon'ato de magnesio, el estearato de magnesio, el talco, el ! azúcar, la lactosa, la pectina, la dextrina, el almidón, la gelatina, el tragacanto, la metilcelulosa, la carboximetilcelulosa de sodio, la cera con bajo punto de fusión, la manteca de cacao, etc. El término "prepa ración" abarca la preparación de la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, dando como result '1ado una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado de vehículo, el cual se encuentra de este I modo asociado a él . De manera si milar se i ncl uyen los tabletas y las pastillas . Los com primidos , los polvos, las cápsulas, las pildoras, los ta bl etas y las pastillas pueden utilizarse como formas de dosific ación sólidas para el sumi nistro oral . Para la preparación de supositorios, se derrite pri mero una cera con bajo punto de fusión , como por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en la cera, revolviendo. La mezcla homogénea derretida se vierte en moldes de la medida adecuada y se deja enfriar y soli dificar. Las preparaciones líquidas i ncl uyen sol uciones, suspensiones y emulsiones como, por ejemplo, agua o sol uciones de propilenglicol y agua. Para la i nyección parenteral , las preparaciones líquidas se pueden formular en una solución acuosa de polietilenglicol . Las soluci ones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse disolviendo los componentes activos en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizadores, conservantes y agentes espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse di spersando el componente activo fi namente dividido en agua con material viscoso, como gomas naturales o si ntéticas, resinas, metilcel ulosa, carboximetilcel ulosa de sodio y demás agentes de suspensión conocidos . Se incl uyen asi mismo preparaciones sólidas para convertirse en líquido poco antes del uso, para el suministro oral . El líquido puede ser una solución, una suspensión o una emulsión. Estas prepa? aciones pueden contener, además del componente activo, colora frtes, saborizantes, estabilizadores, tamponadores, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y afines. Lia preparación farmacéutica tiene preferiblemente una forma de dosificación unitaria. Conforme a tal forma, la preparación se subdiv de en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas y/o efi aces de los componentes activos. La forma de dosificación unitaria puede presentarse en un envase que contenga discretas cantidades de preparación, como ampollas, comprimidos, cápsulas y polvos y/o perlas, en frascos, bolsas, sobrecitos o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, tableta o pastilla, o bien puede suministrarse en un número adecuado de estos elementos dentro de un envase. Las preparaciones/composiciones farmacéuticas de la invenci|ón pueden ser adecuadas para la inyección con pluma (tal I como Novopen u otros dispositivos similares). La cantidad de componentes de insulina activa en una preparación de dosis unitaria puede modificarse o ajustarse entre 0, 1 mg y [100 mg, preferiblemente entre 1 ,0 mg y 10 mg según la aplicac ón particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos compatibles. n el uso terapéutico, especialmente para el tratamiento de I DDM ,| o en condiciones inflamatorias, los compuestos de insulina utilizados en los métodos y/o combinaciones farmacéuticos de la invención se suministran en una dosis diaria inicial de aproxi adamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. Preferiblemente una dosis diaria entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg. Más preferiblemente, una dosis diaria entre aproximadamente 0.02 mg/kg y 1 mg/kg, especialmente entre 0.03 mg/kg y 0, 5 mg/kg. Sin embargo, estas dosis pueden variar [ según los requerimientos del paciente, la gravedad de la condición que se trata y el compuesto empleado. La determinación de la dosis adecuada en una situación particular depende de la habilid ad del médico. En general , el tratamiento se inicia con pequeñas dosis, inferiores a la dosis óptima del compuesto. Luego, la dosis aumenta de a poco hasta obtener el efecto óptimo en las circunstancias dadas. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y suministrarse en porciones durante el día, si se desea. E n las aplicaciones terapéuticas, los compuestos de Fórmula I y agen tes antidiabéticos de la presente invención se sumi nistran al paciente en una cantidad combinada suficiente para suscitar una respuesta. La cantidad adecuada para esto se define como "dosis de combinación terapéuticamente eficaz". Los métodos incluyen el suministro de la combinación de compuesto de Fórmula I con agente antidíabético, ya sea de ambos componentes en forma simultánea, ya sea en terapia combinada primero del compuesto de Fórmula I seguido del agente antidiabético, ya sea primero del agente antidieibétíco seguido del compuesto de Fórmula I . La betaina de Fórmula I utilizada en el método farmacéutico de la invención se suministra en una dosis inicial de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg por día. Se prefiere una dosis diaria entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg. Más preferiblemente la dosis debería estar entre 1 mg/kg y 100 mg/kg, especialmente entre 10 mg/kg y 50 mg/kg. Así como la presente invención consiste en la combinación de ingred entes activos que pueden suministrarse por separado, también abarca la combinación de distintas composiciones farmacéuticas en forma de kit. El kit incluye dos composiciones farmacéuticas separa das: un compuesto de Fórmula I , un profármaco derivado o una sa l farmacéuticamente aceptable, y un segundo compuesto como un agente antidiabético, según se describió anteriormente. El kit incluye un recipiente para contener los componentes individuales, como por ejemplo un paquete de papel aluminio dividido o una botella dividida, sin embargo, los componentes separados también pueden estar contenidos en un solo recipiente no dividido. En general, el kit incluye instrucciones para el suministro de cada componente separado. El kit es particularmente ventajoso si se prefiere suministrar los componentes por diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) a diferentes intervalos de dqsificación, o si el médico desea la titulación de los componentes individuales de la combinación individualmente.

Las cantidades de combinación eficaces para los distintos usos dependerán, por ejemplo, del agente insul ínico particular, del compuesto de Fórmula I empleado, del modo de suministro, del peso y el es tado de salud general del paciente, y del juicio del médico. En una modalidad, la composición o la formulación a suministrarse conter drá una cantidad de un compuesto(s) eficaz, conforme a la Fórmula I , para tratar la enfermedad/condición del paciente que se trata. La cantidad de agente antidiabético dependerá, en parte, de su clase química. I?n ciertas instancias, el suministro de los compuestos de Fórmula I puede ser por cualquier método que suponga la exposición sistémica al compuesto de la invención, preferiblemente en el tejido muscular y adiposo. Estos métodos incluyen la vía oral, enteral , parenteral, intraduodenal, etc. En general , los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en dosis individuales (por ejemplo, diarias) o múltiples. Los compuestos de la presente invención suelen suministrarse bajo la forma de una composición farmacéutica que incluye al menos uno de los compuestos de Fórmu a I junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente acepta ble. De esta manera, los compuestos de la invención pueden sumini strarse i ndividual o conj untamente en cualquier forma de dosificación: oral, parenteral o transdérmica. Para el sumi nistro oral, la i nvención reivindica una composición farmac éutica que puede presentarse en forma de solución, suspensión, comprimido, pildora, cápsula, mícroemulsión, microesferas, nanoesferas, polvos o afines. Los comprimidos que contienen combinaciones de distintos vehículos como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean con distintos ligantes como almidón, preferiblemente almidón de patata o tapioca, y con algunos silicatos complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona, sucrosa, gelatina y acacia. Además, hay agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco que a menudo resultan útiles en el empleo de los comprimidos. También se emplean composiciones sólidas de tipo similar como sustancias de relleno en cápsulas de gelatina blanda o dura; los materiales preferidos también incluyen la lactoscí o azúcar de leche, asi como los polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando para el suministro oral se desean elixires y/o suspensiones acuosas, los compuestos de este invento se pueden combinar con distintos agentes endulzantes, saborizantes, colorantes, emulsionantes y/o suspensores, así como con diluyentes como agua, etanol , propilenglicol , glicerina y distintas combinaciones derivadas. i En una modalidad, los compuestos combinados se suministran en forma de polvo, granulos, microgránulos, microesferas, nanoesferas, grageas y geles. Los compuestos combinados pueden presentarse en diferentes formas de dosificación unitaria farmacéutica, seleccionándose a partir de un grupo que incluye sobreci tos, sobres, ampollas y bolsas. La forma de dosificación unitaria farmacéutica de una composición que contenga al menos una betaina, seleccionando dicha forma de dosificación a partir de un grupo que incluye sobrecitos, sobres, ampollas y bolsas, en donde la forma de dosificación unitaria farmacéutica se suministra con una barrera de protección contra la humedad que se define por un increm ento del peso de la composición de menos del 1 % tras el almacenaje de la forma de dosificación unitaria en condiciones de aislamiento, a una temperatura ambiente de 38°C y con una humed iad relativa del 90% durante 30 días. El suministro en sobrecitos individuales podría someterse a un cifrado contra la falsificación y/o dotarse de una muesca para facilitar la rotura y/o la apertura. lia sigla MVTR significa "Moisture Vapour Transmission Rate" (índice de transmisión de vapor de humedad), una medida de H2O gaseoso que pasa a través de una barrera, la dosis unitaria oral farmac iéutica de betaina se suministra en una forma de dosificación sellada del grupo que i ncluye sobrecitos, bolsas, ampollas y sobres, en la cual la forma de dosificación es al menos parcialmente flexible e impjermeable al agua y se caracteriza por una barrera de protección de un valor de MVTR inferior a 0.1 g/m a 38 C° y con el 90% de humedad relativa durante 24 horas. Én una modalidad, se puede seleccionar un tamaño de partículas de betaina que absorba un mínimo de agua (por ejemplo, partículas micronizadas a un tamaño óptimo que permita una absorción de agua mínima). Como opción, las partículas pueden i revestilrse de azúcar o envolverse en gel o polímero (o las pildoras revestidas en azúcar pueden envolverse en un tensoactivo que sea una barrera eficaz contra la humedad) antes de envasarse en un recipiente MVTR seleccionado u otra forma de dosificación unitaria farmacéutica. I?I revestimiento o el material primario de envasado podría ser, por ejemplo, un laminado de 12µm PET, 25µm Alufoil y 50µm PE de capa s ellada al calor interior. La decoración de la superficie podría mejorar la calidad y la claridad con un proceso de grabado inverso. La necesidad de una barrera total para este producto altamente higroscópico (vale decir, betaina seca con contenido líquido parcial o totalmente eliminado) podría colmarse con un laminado de PET, PE y Alufoil Las dosis individuales de 250 a 5000 mg son fáciles de abrir i de humedad de las befainas también puede seleccionarse y/o contro arse para reducir los otros parámetros (MVTR, etc.) aumentando la conformidad de la forma de dosificación. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I y/o los compuestos antidiabéticos y/o los compuestos combinados de la invención se pueden elaborar en las formulaciones, formas y formas de dosificación reivindicadas en WO0051596, US 20020065320, WO02062322, US 20040033223, WO2004049095, WO2004091601 , BE 2004/ 0364, PCT/BE 2004/001 10, PCT /BE 2004/000163 del inventor. Según la invención, se apreciará el hecho de que el curso preferido actual de terapia varíe, entre otras cosas, según el modo de suministro del compuesto de Fórmula I , la formulación particular del agente antidiabético utilizado, el modo de suministro de los compuestos, la enfermedad tratada y el huésped particular tratado. El curso de terapia óptimo para un conjunto dado de condiciones puede ser determinado por los expertos mediante pruebas de determinación convencionales del curso de terapia y en vista de la información contenida en el presente documento. Usos A dicionales de los Compuestos de Fórmula I Los compuestos de Fórmula I han demostrado recientemente un aur?ento de la producción de óxido nítrico en la especie humana y otras especies. Por eso, los componentes específicos de Fórmula I son adecuados para el tratamiento de las distintas condiciones y enferm|edades mediadas por o vinculadas a los niveles de óxido nítrico De esta manera, los compuestos de Fórmula I pueden utilizarse individualmente o en combinación con los compuestos de insulina de la presente invención para el tratamiento de las condic ones que se listan a continuación. Condiciones metabólicas como: diabetes o condiciones secundarias a la diabetes, hipertensión, angina pectoris, dislipiclemia, hipertrigliceridemia, gota, hiperlipoproteinemias, hipercolesterolemia, nefropatía y otras enfermedades renales secuncarias a la diabetes, neuropatía diabética, otras enfermedades relacio nadas con la resistencia a la insulina, síndrome del ovario poliquí stico, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides. 1 Obesidad, promueve diferenciación de adipositos y grasa. Hipertensión, supresión, reducción o cruce de la secreción de endote ina-1 por las células endoteliales vasculares, reduciendo la presión sanguínea. Trastornos lipidíeos, implicados en glucosa sistémica y homeostasis lipídica. T ¡rastornos óseos. Condiciones femeninas específicas en las que pueden utilizarse compuestos de Fórmula I con el propósito de inhibir el sangrado uterino excesivo, y aliviar trastornos hormonales durante la I menopausia. Trastornos hormonales masculinos, como los trastornos vinculados a la andropausia. Acné y otros trastornos dermatológicos asociados a la diferenciación de las células epidérmicas como enfermedades proliferativas de la piel . (fcNS , Alzheimer, neuroinflamación, como apoplejía isquémica, traumci craneal cerrado, esclerosis múltiple. Quimioterapia, cáncer. l'nflamación/trastornos inmunes. Degeneración macular, oftálmica 3. Anti-angiogénico Modalidades Adicionales En una modalidad se reivi ndica un aumento de la tolerancia a la glucosa gracias a la betaina. Debido a su muy baja toxicidad, la betaina puede ser adecuada particularmente como agente terapéutico para tratar y/o aliviar síntomas vinculados a la diabetes gestacional no insulinodependiente. Debido a sus capacidades farmacológicas, las betainas pueden resulta|r adecuadas en los métodos de tratamiento que combinan betainsí con transplanfe de células pancreáticas. i En una modalidad, las combinaciones de insulina-betainas se i pueden combinar con las soluciones de diálisis antes de la infusión. La sol jción de insulina-befainas diluida tendrá como efecto una difusión lenta y continua. diferencia de la insulina NPH, la mezcla no se precipita y es rápidamente absorbida por la membrana peritoneal , por lo que es I particularmente adecuada para el suministro peritoneal. Las combi aciones de insulína-betai nas son formulaciones de insulina solubles, estables de acción tanto rápida como prolongada, significando de hecho que las combinaciones de insulina-betainas representan una forma de dosificación de efecto prolongado o liberación controlada, que pueden suministrarse intraperitonealmente, a diferencia de la insulina de Hagedorm. Las formas combinadas de la invención son particularmente adecuadas para bombas o bombas ¡mplantables que suministran compuesto terapéutico en el cuerpo vivo. EEn una modalidad, las combinaciones de la invención pueden incluir zinc y sus sales o derivados fisiológicos aceptables. E l mecanismo de acción pri mario de la betaina en la reducción de la glucosa sanguínea parece depender de la estimulación de la liberación de insulina de las células beta pancreáticas funcionales. L a presente invención se relaciona con métodos de suministro de insulina en el compartimiento intradérmico de la piel del paciente, preferiblemente la vasculatura dérmica del compartimiento intradérmico. Los métodos y formas de dosificación combinadas de i la presente invención mejoran los parámetros farmacocinéticos y farmac odinámicos de la eficiencia y/o suministro y/o duración de la acción j de la insulina y dan como resultado una mayor eficacia clínica en el tratamiento y/o prevención de la diabetes mellitus. Los m éi todos de la presente invención proporcionan un mejor control glucem co de los niveles de glucosa sanguínea tanto post-prandial como pre-prandial , por lo que mejoran la eficacia terapéutica del tratamiento, prevención y/o control de la diabetes en comparación con lo!s métodos tradicionales de suministro de insulina, incluyendo el suministro de insulina subcutáneo. La baja eficiencia de suministro pulmonar de los dispositivos de inhalación comúnmente disponibles en el comercio y la biodisponibilidad pulmonar relativamente baja de la insulina representan barreras para la potencial formulación y suministro de aerosoles. El uso de H-MAP puede aumentar el potencial de los pulmones como vía de suministro de insulina en las concentraciones necesarias para tratar la diabetes. En una modalidad, debido a su estructura catiónica, las betainás podrían acoplarse covalentemente con la insulina, un compuesto aniónico para obtener derivados con menor capacidad de enlace a receptores que evita la degradación mediada por receptores y, por lo tanto, durar más tiempo en circulación. De esta manera, las insulinas podrían modificarse, pues, con la adición de una o varias betainas para producir una suspensión de insulina amorfa. En una modalidad, las insulinas reaccionaron con una o varias betainas parra formar un complejo que libera lentamente una o varias insulinas. La insulina constituyente del conjugado betaina-insulina sufre sistema circulatorio, de la glucosa in vivo. betaina sola y/o las y/o controlan la glucohemoglobina en un mamífero. E?n una modalidad, se reivindica que la betaina sola y/o las composiciones de la invención reducen y/o controlan la glucohemoglobina en un mamífero. Eín una modalidad, se reivindica que la betaina sola y/o las composiciones de la invención reducen y/o controlan la acidosis en un mamífero. En una modalidad, se reivindica que la betaina sola y/o las composiciones de la invención reducen y/o controlan las cetonas en un mamífero. E:n una modalidad, se reivindica que la betaina sola y/o las composiciones de la invención reducen y/o controlan la cetoacidosis en un mamífero. Én una modalidad, se reivindica que la betaina sola y/o las composiciones de la invención tratan y/o previenen el glaucoma y/o el glaucoma de ángulo abierto en un mamífero. En una modalidad, la betaina se puede combinar en dosis específicas con Vanadium, un agente oral insulino-mimético que reduce la hiperglucemia, mejora la función secretoria y el almacenaje de insulina de las células beta y puede revertir el estado diabético crónica mente. En una modalidad, la betaina se utiliza como agente de sensibi ización a la insulina. La betaina puede promover la entrada de glucosa en las células y de este modo ejercer una actividad similar a la de la insulina.

En una modalidad, una insulina de liberación lenta se mezcla con betaina. [Las combinaciones de betaina-insulina aseguran un control de la glucosa más estable y previsible y previenen la microprecipitación en loslcatéteres gracias a una mayor estabilidad. E?n una modalidad, la betaina-insulina ofrece la posibilidad de mezclarse con insulinas ultralentas sin afectar o verse afectada en su perfil de actividad y liberación. Por lo tanto, la betaina-insulina es compasible con otras insulinas y podría utilizarse en formulaciones premezcladas. Se suministra, pues, una formulación de insulina ya sea con un rápido inicio de acción y/o una acción retardada o prolongada. i La presente invención describe y reivindica composiciones preme;.cladas donde las mezclas de insulinas y betainas se combinan a su vez con insulinas. í Las betainas reemplazan la protamina en las composiciones de la invención. I Én resumen, el suministro subcutáneo de insulina suspendida en betaina y/o las combinaciones de betaina-insulina pueden generar perfiles de reducción de glucosa no hipoglucémicos prolongados que son inalcanzables para una preparación de insulina, y activos en el momento del suministro. Pero, lo que es sorprendente, las combinaciones de betaina-insulina retienen la acción corta de la insulina, mientras que aumentan la duración de la acción y la eficiencia de la insulina.

El objetivo de cualquier programa de insulina es mantener el azúcar en la sangre dentro o cerca de los limites normales, imitando las secreciones de insulina pancreáticas normales. Idealmente, este régime n proporcionaría una secreción de insulina continua (basal) , así como secreciones periódicas vinculadas a las comidas. Como suele suceder con los tipos de insulina humana corrientes, no son perfectas. Su acción y su velocidad de absorción varían. Por eso, la presente invención ofrece formas de dosificación con inicio y duración similares a la insulina natural (endógena). lia terapia con insulina se complica por varios problemas farmacológicos. En primer lugar, los puntos de inyección subcutánea de insulina drenan a la circulación periférica y no la portal . Entonces, los pacientes tratados con insulina sólo pueden alcanzar concentraciones de insulina portal eficaces a expensas de la híperinsulinemia en la circulación sistémica. En segundo lugar, las pr opiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las preparaciones de insulina terapéutica no son adecuadas para la afinadéi célula ß: las insulinas de "acción corta" se absorben demasi ado despacio y duran demasiado tiempo para imitar los picos prandia les normales, mientras que las de acción prolongada no aseguran las concentraciones bajas constantes necesarias entre las comidas. Además, la absorción de insulina subcutánea es altamente variable, de modo que el efecto de reducción de la glucosa de una dosis je insulina no se puede prever con precisión. Algunos de estos C efectos farmacocinéticos se han abordado con el desarrollo de las composiciones de insuli na descritas y reivindicadas en la preser te i nvención. Las composiciones de la invención se pueden suministrar por distintas vías: intraperitoneal, infusión, pulmonar, nasal , oral , sublingual , cutánea (parches), transcutánea (aire comprimido u otros medios aceptables) y subcutánea. De esta manera, las composiciones de la invención imitan la liberación fisiológica de insulina en un mamífero. En una modalidad preferida, las composiciones de la invención mejoran la eficacia de las insulinas y permiten, pues, reducir las dosis o cantidades totales de insulinas suministradas a diario, o diariamente necesarias para un paciente o un animal (en 24 horas) . En una modalidad, las composiciones de la invención son adecuadas para tratar pacientes que sufren o tienen anticuerpos inducidos por protamina. En una modalidad, se reivindica que las betainas de la invención son adecuadas para el tratamiento de pacientes que sufren o corren riesgo de sufrir de diabetes, pues ejercen efectos farmacológicos regulando las Na+ /K+ ATPasas en dichos pacientes.

En una modalidad importante, se reivindica que las betainas de la invención son adecuadas para el tratamiento de pacientes que sufren o corren riesgos de sufrir de diabetes, pues ejercen efectos farmac lógicos aumentando la secreción de insulina en dichos pacient) es . En una modalidad importante, se reivindica que las betainas de la invención son adecuadas para el tratamiento de pacientes que sufren o corren riesgos de sufrir de diabetes, pues ejercen efectos farmacológicos aumentando la secreción de péptido C en dichos pacientes. L a insulina-betaina aumenta la disposición de glucosa en el múscul o. Además, la insulina-betaína in vivo suscita distintas respuestas vasculares dependientes de óxido nítrico sintasa para aumentar el flujo sanguíneo músculo esqueletal y reclutar capilares de músculos relajando la resistencia y las arteriolas terminales, respectivamente. E n una modalidad, se reivindica que las betainas protegen las insulinas de la degradación enzimática resultante de la endocitosis mediada por receptores. Asimismo la invención abarca formulaciones farmacéuticas que contier en insulina y betainas en combinaciones con perfiles de acción idénticos o sustancialmente idénticos al perfil de acción de las insulinas de acción breve y/o rápida, combinado con el perfil de acción ¡ de las insulinas de acción retardada y/o prolongada. La invención incluye también métodos de tratamiento de diabetes que emplean las formulaciones farmacéuticas de la invención. La insulina-betaina pertenece a una nueva clase de análogos de insulina basal con pH neutro y un mecanismo único para prolong ar la acción (protracción) . Las preparaciones de insulina basal c isponibles en la actualidad pueden producir, con una misma dosis, diferentes respuestas en los niveles de glucosa en la sangre según1 el día. La estructura química y/o las formulaciones determinan una absorción más lenta y más estable desde el punto de inyecc'ión. Un objetivo de la presente invención es proporcionar dosis y/o combinaciones de insulina-betaina estables, adecuadas para responder a las diferentes necesidades de los pacientes. Tales combinaciones de insulina-betai na son adecuadas para reducir la necesidad de suministros repetidos durante el control de la glucosa en la sangre de un mamífero, tanto de modo inmediato como durante períodos prolongados. Un objetivo de la presente invención es proveer formulaciones de insulina-betaina en las que las befainas y las insulinas se hayan co-cristalizado juntas. Todos los métodos, técnicas y procesos conocidos por los expertos y anteriormente utilizados en el arte para co-cristalizar insulinas con protamina son adecuados en el ámbito de la presente invención para co-cristalizar las betainas y las insulinas.

Un objetivo de la presente invención es proveer análogos de insulin a obtenidos por la adición de una o varias befainas. Los análogios pueden variar en cuanto a perfil farmacocinético, estabili dad, especificidad de tejidos y modo de suministro. Además, las alteraciones que implican la incorporación de fracciones de betaineis en insulina y su co-cri stalización con betainas se utilizan para modular el perfil de tiempo-acción del fármaco y/o para modificar la secuencia de insulina nativa. En una modalidad, las combinaciones de la invención, en las cuales] las betainas y las insulinas se mezclan y/o co-cristalizan, se someten a uno o varios pasos de separación por centrifugación, ultracentrifugación, separación cromática, separación química, electroforesis, filtración, ultrafiltración, nanofiltración, osmosis inversa y procesos utilizados generalmente por los expertos en purificación de insulinas y/o betainas. En una modalidad, los permeatos y/o los retentatos y/o las combinaciones resultantes de tales procesos de separación pueden utilizarse para obtener un medicamento. En otra modalidad, los procesos de separación pueden utilizarse para obtener mezclas de insulinas-betainas particulares con el perfil deseado, por ejemplo pero no limitándose a: inicios de acción particulares, duraciones de acción particulares, modos de suministro particulares, eficacia farmacológica particular, así como las combinaciones de estos perfiles y características. En consecuencia, los pasos/procesos de separación sirven para modular las características deseadas de las combinaciones de la invención. U n objetivo de la presente invención es proveer formulaciones de insu lina-betaina con un perfil de acción conveniente. E n una modalidad, se reivindica que las betainas protegen las insulinas de la degradación enzimática resultante de la endocitosis mediada por receptores. Otro objetivo de la presente invención es proveer formulaciones de insulina-betaina solubles tanto con rápido inicio de acción como con acción retardada.

Otro objetivo de la presente invención es proveer formulaciones de insulina-betaina con una cantidad de material no disuelto baja o nula. Otro objetivo de la presente invención es proveer formulaciones de insulina-betaina que contengan dos componentes de insulina, de acción tanto rápi da como prolongada, que actúen o que sustancíalmente actúen como actuarían si fueran el único componente de insulina presente en la formulación. Otro objetivo de la presente invención es proveer formul aciones de insulina-betaina con un perfil de liberación muy previsible, tanto en diferentes momentos como en diferentes pacientes. Otro objetivo de la presente invención es proveer combinaciones de betainas con análogos de acción corta, combinadas a su vez con análogos de acción corta. Las relaciones entre los análogos de acción corta y los análogos-betainas de acción corta riueden variar entre 1 /10 y 10/1 .

Detalles de la ¡invención) i lias formulaciones de la invención tienen un contenido de material no disuelto bajo o nulo. Las formulaciones de la presente invención tienen un perfil de liberación muy previsible, tanto en diferentes momentos como en diferentes pacientes. Üa formulación farmacéutica de la presente invención puede prepararse aplicando técnicas convencionales de la industria farmacéutica disolviendo o mezclando los ingredientes pertinentes como apropiados para obtener el producto final deseado. 3e añade un agente isotónico, un conservante y, como opción, un tamponador, y el valor de pH de la solución se ajusta -si es neces ario- utilizando un ácido, como por ejemplo ácido hidroclórico, o una base, como por ejemplo hidróxido de sodio acuoso. Por último el volumen de la solución se ajusta con agua para obtener la concentración de ingredientes deseada. Én una modalidad preferida de este invento, la formulación contiepe sólo una glicina betaina como agente para la solución isotón ca y, como opción, uno o varios agentes seleccionados del grupo de los conservantes antimicrobianos, un agente tamponador de pH y u na sal de zinc adecuada. E?n una modalidad preferida de este invento, las composiciones pueden contener también un agente activo terapéutico. Én una modalidad preferi da de este invento, la formulación tiene una cantidad total de insulina en el rango de aproximadamente 10 U/ml a aproximadamente 1500 U/ml , preferiblemente en el rango de aproximadamente 40 U/ml a aproximadamente 1000 U/ml , más preferí Diemente en el rango de aproximadamente 100 U/ml a aproximadamente 500 U/ml, por ejemplo, 100, 200, 400, o 500 U/ml . El término "U" utilizado en este documento alude a las unidades de insulin a. Para la insulina aspart, una unidad equivale a 6 nmol (aproxi madamente 40 microgramos), y para la insulina detemir, una unidad equivale a 24 nmol (aproximadamente 160 microgramos). Én una modalidad preferida de este invento, el conservante es fenol, m-cresol o una mezcla de fenol y m-cresol. En una modalidad preferida adicional de esta invención, la concentración total de fenol y/o m-cresol está en el rango de aproximadamente 20 mM a aproximadamente 50 mM, preferiblemente en el rango de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 45 mM. La concentración de fenol y/o m-cresol depende, entre otros factores, de la concentración de insulina. En una modalidad preferida de este invento, la formulación i tiene ún contenido de iones de zinc a disposición de insulina en proporlciones en el rango de 2,3 a aproximadamente 4,5 Zn + para la insulina hexamérica (equivalente a de aproximadamente 0,38 a aproximadamente 0,75 Zn2+'insulina monomérica); para la insulina hexamérica, el contenido de zinc se expresa como valor teórico, es decir, como el número de átomos de zinc por cada 6 moléculas de insulina monomérica, independientemente de que toda la insulina sea hexamérica o no. La sal de zinc utilizada para preparar las formul iciones de este invento puede ser, por ejemplo, cloruro de zinc, óxido de zinc o acetato de zinc. En una modalidad preferida de esta invención, el agente isotónico es glícerol, manitol, sorbitol o una mezcla derivada, en una concentración en el rango de aproximadamente 100 a 250 mM. n otra modalidad preferida de esta invención, la formulación contienje iones halógenos, preferiblemente cloruro de sodio, en una cantidad correspondiente a de aproximadamente 1 mM a E:l suministro de las formulaciones de esta invención puede realizarse por cualquier vía que el médico considere eficaz. Se prefiere la vía parenteral y especialmente la subcutánea. da cantidad de la formulación de este invento suministrada í para trjatar la diabetes depende de una serie de factores, entre los cuales se incluye: sexo, peso, actividad física y edad, dieta del paciente, causas que subyacen a la condición o enfermedad a tratar, vía de suministro y biodisponibilidad, persistencia de la insulina o de los análogos de insulina suministrados al cuerpo, formulación específica empleada, potencia de la insulina o del análogo de I?sta invención se ilustra ulteriormente con los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como una limitación del alcance de la protección. Las características dadas a conocer con la EJEMPLOS Ejemplo i Modelo animal Ratas Wistar macho (± 250 g) después de 1 semana de estabu lación se inyectan con Streptozotocin 65 mg/kg intraperitonealmente para destruir células pancreáticas, privando a los animales de la producción de insulina endógena. Las ratas se mantienen a 24°C en condiciones de iluminación controlada y se alimentan normalmente con alimento y agua ad libitum durante 5 días. Los compuestos del experimento, es decir, insulina (Bovina -Ref 15500 Sigma - U/kg) y combinación de insulina-betaina (U/mg/kg) + msü lina se inyectan a las ratas subcutáneamente en soluciones de 1 ml/kg post-prandiales en el día de los experimentos. En la combinación de insulina-betaina (U/mg/kg) + insulina, la mitad de la insulina se mezcla con betaina; la segunda mitad se añade posteriormente. La glucemia (mg/dl) se mide cada 10 minutos con un glucómetro One Touch Ultra - Johnson & Johnson. Se toman muestras de sangre de las venas de la cola para el análisis de la i glucosa en sangre. Grupos de cinco ratas cada uno. (Los animales no día béticos de control presentan ± 140 mg/dl) .a figura 1 muestra los resultados de esta prueba. La figura indica el nivel de glucosa en la sangre en función del tiempo después de la inyección. I N significa unidades de insulina, mientras Betaína y BET significan glicina betaina (mg). Ejemplo 2 Después de los procedimientos del ejemplo 1 , se tomaron muestras de las ratas del ejemplo 1 cada 2 horas con un glucómetro One Touch Ultra - Johnson & Johnson. Se tomaban muestras de sangre de las venas de la cola para el análisis de la glucosa en sangré. _a figura 2 muestra los resultados de esta prueba. La figura i indica) el nivel de glucosa en la sangre en función del tiempo después de la inyección. I N significa unidades de insulina; mientras Betaína y BET significan glicina betaina (mg). Esta figura muestra claramente que adaptando la cantidad de betaina es posible mejorar drásticamente la eficiencia de l a insulina de acción corta, que sin embargo ejerce una acción prolongada de hasta 10 horas. i Ejempjlo 3 Fratás Wistar macho (± 250 g) después de 1 semana de estabu ación se inyectan con Streptozotocin 75 mg/kg intraperitonealmente. Las ratas se mantienen a 24°C en condiciones de iluminación controlada y se alimentan normalmente con alimento y i agua ad libítum durante 5 días. Los compuestos del experimento, es decir, insulina (Bovina - Ref I5500 Sigma - U/kg) e insulina-betaina (U/mg/jkg) se inyectan subcutáneamente en soluciones de 1 ml/kg post-prandiales en el día de los experimentos. La glucemia (mg/dl) se mide cada 2 horas con un glucómetro One Touch Ultra - Johnson & Johnson. Se toman muestras de sangre de las venas de la cola para el; análisis de la glucosa en sangre. Grupos de cinco ratas cada uno. Se consideran altos (visualización de Hl en el dispositivo) los valores de 600 mg/dl . (Los animales no diabéticos de control presentan ± 140 mg/dl) a figura 3 muestra los resultados de esta prueba. La figura indica él nivel de glucosa en la sangre en función del tiempo después de la inyección. I N significa unidades de insulina; Betaína y BET significan glicina betaina (mg). Esta figura muestra claramente que adaptando la cantidad de betaina es posible mejorar drásticamente la eficiencia de la insulina de acción corta, que ejerce una acción corta y una acción prolongada de hasta 24 horas, es decir que la insulina de acción corta se convierte en insulina de acción prolongada, como por ejemplo una insulina activa 24 horas o una insulina diaria. Ejemplo 4 R I atas Wistar macho (± 250 g) después de 1 semana de estabu pación se inyectan con Streptozotocin 60 mg/kg intraperitonealmente. Los anímales (n = 8/ grupo) se alimentan normalmente con alimento y agua ad libitum durante 5 días, l uego desde el día 1 (TO) se disuelve y se suministra Betaína (200 mg/kg/día) o placebo en agua potable durante 24 días; se mantiene el acceso completo al alimento normal durante todo el experimento. En los días del experimento se mide la glucemia post-prandial por la mañana (como en el experimento anterior) en ratas sin ayuno. A TO + 7 días ¡los tratamientos se invierten entre los 2 grupos. Üos resultados de la figura 4 demuestran que la glicina betaina de por sí ejerce un efecto en la regulación de la glucosa en la sangre y en consecuencia puede ser adecuada para tratar y/o prevenir patológicas de diabetes en un paciente en necesidad. con metformina y betaina anhidra: Sjobrecito de dosis unitaria en polvo de 500 mg de metformina y 2000 mg de glicina betaina e repite la forma de dosificación del ejemplo 1 , con la diferencia de que la metformina y la glicina betaina se mezclan con un agente granulador, se extruden y se esferizan en perlas de aproximadamente 1mm. Las perlas se revisten con Eudragit mezclado en un disolvente orgánico que se pulveriza sobre las perlas, que luego se secan. Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la terapia combinada de un compuesto de Fórmula I y una metformina por suministro oral. (para la terapia se seleccionan pacientes con NIDDM (diabetes mellitus de tipo II). Los pacientes pesan 70-100 kilos. Se suministra oralmente un compuesto de Fórmula I en una dosis de 1 a 15 gramos dos veces por día, más típicamente 100 mg/kg dos veces por día. Para los bebés y los niños las dosis sugeridas se reducen de modo lineal según la superficie o el peso del cuerpo. L.a mitad de la población de pacientes recibe metformina y un compuesto de Fórmula I en una dosis eficaz de ambos agentes. La otra mjitad de la población de pacientes recibe una dosis eficaz de metformina. Se monitorean los pacientes para la mejora en las manifestaciones de la enfermedad y los efectos secundarios, así como el aumento del peso corporal y los signos de toxicidad en el hígadoj. Los compuestos combinados de la invención aumentan la sensibilidad del cuerpo del paciente a la insulina y reducen los niveles, de glucosa prandial. Los resultados indican que el suministro de una combinación

Claims (1)

1. | REIVINDICACION ES 1. Una asociación o combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica eficaz de insulina o análogo de insulina, y una cantidad terapéutica eficaz de una betaina farmacéuticamente aceptable, en la cual la insulina y la befaina posiblemente forman un complejo o entidad química, y en la cual la relación de peso de insulina o análogo de insulina / befaina se comprende entre 1 :50 y 1 :2, ventajosamente entre 1 :30 y 1 :2.5, preferentemente comprendida entre 1 :25 y 1 : 5. 2. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la cual la cantidad de betaina se selecciona para lograr un tiempo de comienzo de la acción en humano menor a 30 minutos después del suministro de la asociación o combinación, y un tiempo de acción mayor a 8 horas, ventajosamente mayor a 10 horas. 3. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la cual la insulina o análogo de insulina es una insulina de acción larga y en la cual la cantidad de befaina se adapta, para asegurar un tiempo de comienzo de la acción menor a i 30 minjutos. 4 I . La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 3, dicha asociación o combinación teniendo un tiempo adapta para extender el tiempo de acción de insulina o análogo de insulina al menos por un periodo comprendido entre 8 y 14 horas después del suministro de la asociación o combinación. 6. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las' reivindicaciones 1 a 5, en la cual la betaina está en una forma adaptada para liberarse en la sangre al menos 1 minuto, preferentemente al menos 5 minutos, más preferentemente al menos 15 minutos antes de la liberación de la insulina o análogo de insulina en la sangre. 7. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una mezcla de insulina de acción corta o análogo de insulina e insulina de acción larga análogo de insulina. 3. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las' reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina o análogo de insulina y la betaina forman la estructura en la cual la insulina o análogo de insulina se dispersa y/o disuelve en una fase de betaína y/o sej envuelve por una membrana que contiene betaina. 9. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación precedente, en la cual la insulina o análogo de insulina y la betaina forman co-precípitado o co-cristal. 10. La asociación o com binación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina o análogo de i ns ulina y la betaina forman una estructura en la cual la betaina forma uniones entre moléculas de insulina o análogo de insulina. 11 1 . La asociación o combinación farmacéutica de l a reivindicación 10, en la cual la betaina y la insulina o análogo de insulina forman una estructura similar a un copol ímero, o una estructura curada. 12. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la forma de dosis diaria unitar a adaptada para inyección en humano, dicha dosis compr endiendo 1 mg a 15 50 mg de insulina o análogo de insulina. 13. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende menos de 1 g de betaina, ventajosamente menos de 500 mg. ¡14. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la cantidad de betaín a se adapta para reducir el tiempo de comienzo de la acción de una i nsulina de acción larga o análogo de insulina después de su suministro de al menos 30 minutos, preferentemente al menos 1 I hora, más preferentemente al menos dos horas. 15. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la cantidad de betaina se adapta para reducir el tiempo de comienzo de la acción de una insulina de acción corta o análogo de insulina después de su sumin stro de al menos 5 minutos, preferentemente al menos 10 minutos, más preferentemente al menos 15 minutos. 16. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la cantidad de betaina se adapta para incrementar el tiempo de la acción de la insulina o análogo de insulina al menos por un periodo de 2 horas, ventajosamente por al menos 4 horas. 17. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está en una forma adecuada para suministro dos veces al día, dicha asociación o combinación que comprende como insulina o análogo de insulina solamente insulina de acción corta o análogo de insulina. 18. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una cantidad adecuada de betaina para incrementar la eficiencia de insulina o análog o de insulina al menos para el periodo de 4 a 6 horas después del su ministro de la insulina, preferentemente al menos para el periodo de 3 a 8 horas después del suministro de la insulina. 1 9. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la cantidad de betaina se adapta para incrementar la biodisponibilidad in vivo de la insulina de al menos 20%, preferentemente al menos 30%, más preferentemente al menos 50% para el periodo de 2 a 10 horas después del suministro. i 20. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las! reivindicaciones precedentes, en la cual la cantidad de betaina se adapta para incrementar la biodisponibilidad total in vivo de la insulina de al menos 20%, preferentemente al menos 30%, más prefere ntemente al menos 50%. 21 . La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina es una insulin ta conocida como una insuli na de acción corta como tal . 22. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina es una insulin ía o mezcla de insulina conocida como una mezcla de dos diferentes insulinas, ventajosamente una mezcla seleccionada del grupo que consiste de una mezcla de insulina de acción corta e insulina de acción larga, una mezcla de insulina de acción corta e insulin ?a de acción intermedia, una mezcla de insulina de acción intermedia e insulina de acción larga, y una mezcla de insulina de acción corta, insulina de acción intermedia e insulina de acción larga. I 23. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina es una insulina conocida como una insulina de acción larga como tal . 24. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina es una insulina conocida como una insulina de acción intermedia como tal . 2!5. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende insulina de acción corta seleccionada del grupo que consiste de insulina regular, insulina lispro, análogos de insulina y una befaina farmacéuticamente aceptable, caracterizada en que su tiempo de la acción es sensiblemente igual a la duración de actividad farmacéutica es al menos 1 .3 la duración de actividad de la insulina farmacéuticamente aceptable. 26. La asociación o combi nación farmacéutica de acuerdo a la reivi ndicación 25, que comprende además una o más i nsulinas seleccionadas del grupo de insuli nas de acción i ntermedia, i nsulinas de acción larga o sus mezclas. I 27. La asociación o combinación farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivi ndi caciones precedentes, en la cual la betaina es glicina betai na. 28. La asociación o combi nación farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, en la cual la relación de peso de j i nsulina farmacéuticamente aceptable / betaina farmacéuticamente aceptable es mayor que 3, ventajosamente mayor que 5,j más preferentemente mayor que 7. 29. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una forma de dosificación unitaria de humano que comprende menos de 1 00U insuli na, ventajosamente menos de 50 U insulina, preferentemente menos de 30 U i nsuli na. 30. La asoci ación o combinación farmacéutica de l a reivindicación 1 4, que comprende una dosis diaria de insulina que corresponde a menos de la dosis diaria de insulina requerida en la ausencia de betaína, l a misma i nsuli na o mezcla de insulina que se utiliza 31 . La asociación o combi nación farmacéutica de la reivindicación 30, que comprende una dosis diaria de insulina (expresada en unidad) correspondiente a menos del 75%, ventajosamente menos del 50% la dosis diaria de insulina (expresada en unidad) requerida en la ausencia de betaina, la misma insulina o mezcla de insulina que se utiliza. 32. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está en una forma adecuada para administración oral. 33. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una biguanida farmacéuticamente aceptable. 34. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 33 , en la cual la relación de peso de biguanida farmacéuticamente aceptable / betaina farmacéuticamente aceptable se comprende entre 1:10 y 10:1, ventajosamente entre 1:8 y 8:1, preferentemente entre 1:5 y 5:1. 35. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 34, en la cual la relación de peso de biguanida farmacéuticamente aceptable / betaina farmacéuticamente aceptable es majyor que 1. 36. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 33 o 34, que comprende una forma de liberación controlada que comprende la biguanida farmacéuticamente aceptable. 37. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual la forma de liberación controlada comprende menos de 3g de biguanida farmacéuticamente aceptable, ventajosamente menos de 2.5 g, preferentemente menos de 2 g. 38. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende una forma de liberación controlada que comprende betaina farmacéuticamente aceptable. 39. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende más de 1g de betaina farmacéuticamente aceptable, ventajosamente más de 1.5g, prefer ntemente más de 2g. 0. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que está en la forma de una o más unidades para administración oral. i 41. La asociación o combinación farmacéutica de la i reivindicación 25, que comprende perlas o partículas que comprenden biguanida farmacéuticamente aceptable, dichas perlas o partículas proporcionándose con un revestimiento de polímero insolubjle en agua, dicho revestimiento siendo entero soluble. 4|2. La asociación o combinación farmacéutica de la reivindicación 25 o 26, que comprende perlas o partículas que compre nden botaina farmacéuticamente aceptable, dichas perlas o partícu as proporcionándose con un revestimiento de polímero nsoluble en agua, dicho revestimiento siendo entero soluble. ! 43. La asociación o combinación farmacéutica de reivindicación 25 o 26, que comprende perlas o partículas que comprenden biguanida farmacéuticamente aceptable y betaina farmacéuticamente aceptable, dichas perlas o partículas proporcionándose con un revestimiento de polímero insoluble en agua, dicho revestimiento siendo entero soluble. 44. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en la cual la insulina farmacéuticamente aceptable y la betaina farmacéuticamente aceptable se colocan en una forma de dosificación sellada, preferentemente una bolsa o frasco sellado. 45. La asociación o combinación farmacéutica de la reivinc icación 29, en la cual cada bolsa forma una dosis única que comprende de 500 mg a 6000 mg de betaina farmacéuticamente aceptable y posiblemente de 500 mg a 3000 mg de biguanida farmacéuticamente aceptable. 46. La asociación o combinación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la cual la befaina está en una forma adaptada para administrarse antes de la administración de la ¡ insulina o análogo de insulina. 47. La asociación o combinación farmacéutica la reivindicación 31 , en la cual la betaina está en una forma adaptada para administrarse al menos parcialmente en la sangre antes de la administración de la insulina o análogo de insulina en la sangre. 4¡8. Una composición farmacéutica que combina - l un componente o fase o forma A que comprende una o más insulinas de acción corta y no betaina de la fórmula general (CH3)3N+ — (CH2)n — COO " , n siendo un número entero de 1 a 5, y - un componente o fase o forma B que comprende una mezcla de: a. una o más insulinas de acción corta, y b. una betaina de la fórmula general (CH3)3N+ — (CH2)n COO " , n siendo un número entero de 1 a 5, sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres derivados, precursores derivados, y mezclas derivadas. 49. La composición farmacéutica de la reivindicación 48, caracterizada en que el componente o fase o forma A y componente o fase o forma B se combinan en una misma forma de dosificación. 50. La composición farmacéutica de la reivindicación 48 o 49, en la cual el componente o fase o forma B comprende insulina de acción corta unida a betaina. 51 . La composición farmacéutica de la reivindicación 48 o 49, ¡ en la cual el componente o fase o forma B comprende insulina de acción corta dispersa en una fase que contiene betaína. I ¡52. La composición farmacéutica de cualquiera de las ! reivindicaciones precedentes, en la cual una o más befainas aumentan la duración de la acción de insulina de la insulina de acción corta al menos del componente o fase o forma B. 53. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual los componentes o fases o formas A y B se combinan para mantener o conservar al menos el tiempo de comienzo de la acción de insulina del componente o fase o forma A antes de su combinación con el componente o fase o forma farmacéutica de cualquiera de las en la cual los componentes o fases o forma? A y B se combinan para mantener o conservar al menos el tiempo de comienzo de la acción de insulina del componente o fase o forma B antes de su combinación con el componente o fase o forma A. 55. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual los componentes o fases o formas A y B se combinan para reducir el tiempo de comienzo de la acción de insulina de insulina de componente o fase o forma A. 56. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual los componentes o fases o forma? A y B se combinan para reducir el tiempo de comienzo de la i acción de insulina de insulina de componente o fase o forma B. 57. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual los componentes o fases o formas A y B se combinan de manera que el comienzo de la acción de insulina de la composición es igual o inferior al tiempo de comienzo de la acción de insulina de la insulina de acción corta del componente o fase o forma A y/o B, y así ese tiempo de la acción de insulina de la composición es mayor que el tiempo de la acción de la insulina de acción corta del componente o fase o forma A y/o B. 58. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la misma insulina de acción corta ID análogo de i nsulina se utiliza en los componentes o fases o formas A y B. i I 59. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en la cual el componente o fase o forma A tiene, después de haberse combinado con el componente o fase d forma B, la misma duraci ón de la acción de insuli na que el I tiempo de la acción de insulina del componente o fase o forma B. 60. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi nd i caciones precedentes , en la cual el componente o fase o forma B tiene, después de combinarse con el componente o fase o forma A, el mismo tiempo de comienzo de la acción de i nsuli na que el tiempo de comienzo de la acción de insulina del componente o fase o forma A. 61 . La composición farmacéutica de cualquiera de las I reivindicaciones precedentes, en la cual la relación en peso y/o en unidad entre el componente o fase o forma A y el componente o fase o forma B se comprende entre 0. 1 a 1 . 6J2. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la relación en peso y/o en i unidad entre el componente o fase o forma B y el componente o fase o forma A se comprende entre 0. 1 a 1 . 63. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B tiene un comienzo retrasado de la acción de insulina. 64. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B tiene una duración retrasada de la acción de insulina 65. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B tiene una acción de proteolisis retrasada en el cuerpo human io. I 66. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B tiene una degradación retrasada y/o controlada en el cuerpo human o. (57. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi nc icaciones precedentes, en la cual la insulina de componente o fase o forma A tiene las mismas características y/o propiedades que la insuli na utilizada para formar la mezcla del componente o fase o forma B. i I 68. La composición farmacéutica de cualquiera de las i reivindicaciones precedentes, en la cual la insulina de componente o fase o forma A tiene diferentes características que la insulina utilizada para formar la mezcla del componente o fase o forma B. € 9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma dispersa en el componente o fase o forma B. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B se dispersa en el componente o fase o forma A. 71 . La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B se separa del componente o fase o forma A por una capa o barrera de liberación controlada, ventajosamente una capa o barrera de liberación sostenida o extendida. 72. Una composición farmacéutica que combina: un componente o fase o forma A que comprende una o más i nsulinas de acción corta, dicho componente o fase o forma A estando ventajosamente substancialmente libre de betaina, y, un componente o fase o forma B que comprende una mezcl a de: a. uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste de insulina de acción corta, insulina de acción intermedia, insulina de acción larga, y mezclas derivadas, y b. una betaina de la fórmula general (CH3)3N+ — (CH2)n — COO ' , n siendo un número entero de 1 a 5, preferentemente 1 , sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres derivados, i precursores derivados, y mezclas derivadas. 73. La composición farmacéutica de la reivindicación 72, caracterizada en que el componente o fase o forma A y componente o fase o forma B se combinan en una misma forma de dosificación. 74. Las composiciones de acuerdo a las reivindicaciones 72 a 73, ejn las cuales una o más betaínas aumentan la duración de la acción! de insulina del componente o fase o forma B . I 75. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 72 a 74, en la cual el componente o fase o¡ forma A tiene, después de combinarse con el componente o I fase oí forma B, la misma duración de la acción de insulina que el tiempq de la acción de insulina del componente o fase o forma B. I 76. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 72 a 75, en la cual el componente o fase o! forma B tiene, después de combinarse con el componente o fase o forma A, el mismo tiempo del comienzo de la acción de insulin|a que el tiempo del comienzo de la acción de insulina del componente o fase o forma A. 7| 7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 72 a 76, en la cual la relación en peso y/o en unidad entre el componente o fase o forma A y el componente o fase jo forma B se comprende entre 0.1 a 1. i 78. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 72 a 77, en la cual la relación en peso y/o en (unidad entre el componente o fase o forma B y el componente o fase o forma A se comprende entre 0.1 a 1. 7|9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 72 a 78, en la cual el componente o fase o ¡forma B tiene un comienzo retrasado de la acción de insulina. | 80. La composición farmacéutica de cualquiera de las i reivindicaciones precedentes 72 a 79, en la cual el componente o fase oí forma B tiene una duración retrasada de la acción de i nsuli na 81 . La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes 72 a 80, en la cual el componente o fase o forma B tiene una acción de proteolisis retrasada en el cuerpo humano. ¡32. La composición farmacéutica de cualquiera de las re ?v?n< icaciones precedentes 72 a 81 , en la cual el componente o fase oj forma B tiene una degradación retrasada y/o controlada en el cuerp? humano. 83. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes 72 a 82, en la cual la insulina de componente o fase o forma A tiene las mismas características y/o propiedades que la insuli na utilizada para formar la mezcla del componente o fase o forma B. ¿4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi ndicaciones precedentes 72 a 83, en la cual la i nsuli na de componente o fase o forma A tiene diferentes características que l a insulinja utilizada para formar la mezcla del componente o fase o forma B . 85. La composición farmacéutica de cualqui era de las reivindicaciones precedentes 72 a 84, en la cual el componente o fase o forma A se dispersa en el componente o fase o forma B. 86. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivi nd icaci ones precedentes 72 a 85, en la cual el componente o fase o forma B se dispersa en el componente o fase o forma A. &7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes 72 a 86, en la cual el componente o fase o forma B se separa del componente o fase o forma A por una barrera o capa de liberación controlada, ventajosamente una barrera o capa de liberación sostenida o extendida. 38. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el componente o fase o forma B es un co-cristal de al menos una insulina y al menos una betainja. i 89. Proceso de co-cristalizacion de uno o mas compuestos seleccionados de insulina de acción corta, insulina de acción intermedia, insulina de acción larga, y una betaina de la fórmula general (CH3)3N+ — (CH2)n — COO " , n siendo un número entero de 1 a 5, sus sales farmacéuticamente aceptables, esteres derivados, i precursores derivados, y mezclas derivadas. 90. El uso de composiciones farmacéuticas de cualquiera de las reivindicaciones 48 a 89 para tratar diabetes en un mamífero, especialmente diabetes del tipo 2 y 1 . 91 . Una composición farmacéutica que combina: - un componente o fase o forma A que comprende una o i más insulinas de acción corta y A betaina de la fórmula general i (CH3)3N+ — (CH2)n — COO ", n siendo un número entero de 1 a 5, y - un componente o fase o forma B que comprende una mezc .lai de: | a. una o más insulinas de acción corta, y