MX2010003396A - Construcciones oralmente disponibles a base de lípidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención está modalizada por una composición capaz de acompañar un agente terapéutico o diagnóstico obtenible típicamente por vía oral a través del entorno del tracto digestivo, de tal manera que el agente terapéutico o diagnóstico es biodisponible; la composición puede ser o no direccionada a receptores celulares específicos, tales como hepatocitos; los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a las mismas, insulina, calcitonina, serotonina y otras proteínas; se efectúa el direccionamiento con agentes de direccionamiento a base de biotina o metales.

Description

CONSTRUCCIONES ORALMENTE DISPONIBLES A BASE DE LIPIDOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una de las maneras más preferidas de suministrar un producto farmacéutico a un sujeto es en una formulación oral. Sin embargo, las formulaciones orales de muchos compuestos farmacéuticos no están disponibles con frecuencia debido a la incompatibilidad del producto farmacéutico con el ambiente agresivo del tracto digestivo. Esto aplica particularmente para compuestos farmacéuticos tales como péptidos, proteínas, ciertas moléculas pequeñas, y ácidos nucleicos. Una formulación oral de una proteína tal como insulina sería sumamente deseable. Las estrategias presentes para normalizar los niveles de glucosa en sangre en pacientes diabéticos Tipo I y Tipo II utilizan la administración subcutánea de insulina en diversas formulaciones de liberación con tiempo, tales como insulina Nf ultralenta y humulina. El uso de estas formulaciones retarda y controla subsiguientemente la bio-distribución de insulina al regular la liberación del fármaco a los tejidos. El manejo sostenido de insulina lleva a un mejor control de glucosa y la necesidad para menos inyecciones en el transcurso de la enfermedad. Infortunadamente, todavía se requieren múltiples inyecciones dolorosas debido a que estas formulaciones no proveen niveles sostenidos de insulina en el sujeto que padece de diabetes.

Otros muchos fármacos importantes tampoco están actualmente disponibles en formulaciones orales. Los ejemplos incluyen calcitonina, serotonina, hormona paratiroidea, GLP-1 , eritropoyetina, interferón de diversos tipos, hormona del crecimiento humano, anticuerpos monoclonales, y muchos otros, cuyas utilidades han sido ampliamente revisadas en la bibliografía. Lo que se necesita en el campo de suministro oral de fármacos es una composición que permite el suministro oral de una gran variedad de productos farmacéuticos y otros agentes terapéuticos. La presente invención cumple y aborda esta necesidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye composiciones que facilitan y/o permiten la absorción de terapéuticos los cuales no son por lo regular oralmente biodisponibles. En una modalidad, una composición de la invención funciona mediante asociación con un agente terapéutico y acompañar el agente terapéutico a través del lumen del intestino hacia el flujo de sangre portal y finalmente en la circulación sistémica. En ciertas modalidades, la composición de la invención posee muchas propiedades únicas y ventajosas. Una de estas propiedades es la capacidad de insertar en espacios intercelulares y atravesar el intestino del mamífero hacia la circulación portal. En ciertas modalidades, una composición de la invención puede ser dirigida a receptores específicos celulares o extra-celulares a través de uno o más agentes de direccionamiento. En una modalidad típica, una composición oralmente biodisponible de la invención comprende gelatina y constituyentes adicionales. Los constituyentes adicionales comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula lipídica, en donde la partícula lipídica comprende por lo menos un componente lipídico y el liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos. La composición comprende además por lo menos un agente terapéutico o diagnóstico, y opcionalmente por lo menos un agente de direccionamiento. La gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de los constituyentes en la composición de la invención. En ciertas modalidades, los componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, colesterol oleato, dihexadecil fosfato, 1 ,2-dístearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y trietilamonio 2,3-díacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etil fosfato. En ciertas modalidades, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, interferón, eritropoyetina, hormona paratiroidea, calcitonina, serotonina, rituximab, trastuzumab, uricasa, activador plasminógeno tisular, timoglobina, una vacuna, heparina o un análogo de heparina, anitrombina III, filgrastina, acetato de pramilitida, exanatida, epifibatida, antiveninas, IgG, IgM, HGH, tiroxina, GLP-1 , Factores VII y VIII de coagulación sanguínea, un anticuerpo monoclonal, y glicolípidos que actúan como agentes terapéuticos.

En una modalidad preferida, el agente terapéutico es insulina. \ En ciertas modalidades, el agente de direccionamiento comprende un agente de direccionamiento derivado de metal o un agente de direccionamiento derivado de biotina.

En una sub-modalidad, el agente de direccionamiento derivado de metal comprende un metal y por lo menos un agente formador de complejos. Preferiblemente, el metal en el agente de direccionamiento derivado de metal se selecciona del grupo que consiste en un metal de transición, un metal de transición interior y un vecino del metal de transición, y,; i el por lo menos un agente formador de complejos se selecciona del grupo que consiste en: ácido N-(2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,6-dietilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,6-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(4-isopropilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(4-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,3-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,4-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,5-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3,4-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3,5-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(4-butilfenilcarbamoilmetil terciario) iminodiacético; ácido N-(3-butoxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2-hexiloxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(4-hexiloxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido aminopirrol iminodiacético; ácido N-(3-bromo-2,4,6-trimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido bencimidazolmetil iminodiacético; ácido N-(3-ciano-4,5-dimetil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3-ciano-4-metil-5-bencil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético; y ácido N-(3-ciano-4-metil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético. En una modalidad, el metal es cromo. En otra modalidad de la invención, el agente de direccionamiento derivado de metal es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)].

Incluso en otra modalidad, el agente de direccionamiento es un agente de direccionamiento derivado de biotina seleccionado del grupo que consiste en biotina N-hidroxisuccinimida (NHS); sulfo-NHS-biotina; biotina N hidroxisuccinimida de cadena larga; biotina sulfo-N-hidroxisuccinimida dé cadena larga; D-biotina; biocitina; sulfo-N-hidroxisuccinimida-S-S-biotina; biotina-B CC; biotina-HPDP; yodoacetil-LC-biotina; biotina-hidrazida; biotina-LC-h¡drazidea hidrazida de biocitina; biotina cadaverina; carboxibiotina; fotobiotina; p-aminobenzoil biocitina trifluoroacetato; p-diazobenzoil biocitina; biotina DHPE; biotina-X-DHPE; ácido 12-((biotinil)amino)dodecanoico; éster succinimidílico del ácido 12-((biotinil)amino)dodecanoico; S-biotinil homocisteína; biocitina-X; biocitina x-hidrazida; biotinetilendiamina; biotina-XL; biotina-X-etilendiamina; biotina-XX hidrazida; biotina-XX-SE; biotina-XX, SSE; biotina-X-cadaverina; a-(t-BOC)biocitina; N-(biotinil)-N'-(yodoacetil) etilendiamina; DNP-X-biocitina-X-SE; biotina-X-hidrazida; norbiotinamina clorhidrato; 3-(N-maleimidilpropionil)biocitina; ARP; biotin-l-sulfóxido; éster metílico de biotina; biotina-maleimida; biotina-poli(etilenglicol)amina; sal de| sodio del ácido (+) biotin 4-amidobenzoico; Biotin 2-N-acetilamino-2-desoxi-P-! D-glucopiranósido; Biotin-a-D-N-acetilneuraminida; Biotin-a-L-fucosida; Biotin! lacto-N-biosida; Biotin-Lewis-A trisacárido; Biotin-Lewis-Y tetrasacárido; Biotin-a-D-mannopiranósido; biotin 6-O-fosfo-a-D-mannopiranósido; y 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(biotinil), derivados de iminobiotina; de los compuestos antes mencionados, y mezclas de los mismos. En otra sub-modalidad de la invención, el agente de; direccionamiento es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)] y el agente terapéutico es insulina. En todavía otra sub-modalidad, el agente de direccionamiento es biotina DHPE o biotina-X-DHPE y el agente terapéutico es insulina. La presente invención también describe un método para hacer' una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, donde los constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y una partícula, en donde el liposoma, fragmento de liposoma, y la partícula son generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos, la composición comprende además por lo menos un agente terapéutico o agente diagnóstico, y opcionalmente por lo menos un agente de direccionamiento, en donde la gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de los' constituyentes. El método comprende los pasos de mezclar los componentes lipidíeos, y opcionalmente el por lo menos un agente de direccionamiento en; medios acuosos para formar una primera mezcla; agregar el agente; terapéutico o diagnóstico a la primera mezcla para formar una segunda ; mezcla; agregar la segunda mezcla a la gelatina para formar una mezcla asociada con gelatina; y secar la mezcla asociada con gelatina. En una sub-modalidad del método, los componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimir¡stoil-sn-glícero-3- ; fosfocolina, colesterol, colesterol oleato, díhexadecil fosfato, 1 ,2-distearoil-sn- : g I ice ro-3-f osf ato , 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido) etil fosfato; y cuando está presente, el agente de direccionamiento opcional es un agente de direccionamiento derivado de metal o un agente de direccionamiento derivado de biotina; y el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, interferón, eritropoyetina, hormona paratiroidea, calcitonina, serotonina, rituximab, trastuzumab, uricase, activador de plasminógeno tisular, timoglobina, una vacuna, heparina o un análogo de heparina, anitrombina III, filgrastina, acetato de pramilitida, exanatida, epifibatida, antiveninas, IgG, IgM, HGH, tiroxina, GLP-1 , Factores VII y VIII de coagulación en sangre, un anticuerpo monoclonal, y glicolípidos que actúan como agentes terapéuticos. En otra sub-modalidad del método para elaborar la composición oralmente biodisponible de la invención, el agente de direccionamiento derivado de metal es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]. En otra sub-modalidad del método para elaborar la composición oralmente biodisponible de la invención, el agente de direccionamiento derivado de biotina se selecciona del grupo que consiste en biotina DHPE y biotina-X-DHPE. De acuerdo con otra sub-modalidad de la invención, el agente terapéutico es insulina. La presente invención también contempla un método para tratar una enfermedad en un humano, el método comprende administrar al humano; una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, donde los constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde la partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y el liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos , y en donde la composición comprende además por lo menos un agente terapéutico y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento, en donde la gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de los constituyentes. En una sub-modalidad del método para tratar enfermedad, la enfermedad es la diabetes. En una sub-modalidad adicional, los componentes lipidíeos se; seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3- ; fosfocolína, 1 ,2-dipalmítoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, colesterol oelato, dihexadecil fosfato, 1 ,2-distearoil-sn- l glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmítoil-sn-glícero-3-fosfato, 1 ,2-dimíristoil-sn-glicero- , 3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glícero-3- fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), ,2-dípalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahídro- H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etil fosfato; el por lo menos uno o más agentes terapéuticos es insulina; y cuando está presente, el. agente de direccionamiento opcional es un agente de direccionamiento: derivado de metal o un agente de direccionamiento derivado de biotina.

Incluso en otra sub-modalidad, en donde el agente de direccionamiento no es opcional, el agente de direccionamiento es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)], biotina DHPE, o biotina-X-DHPE.

En una modalidad preferida de la composición, los componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato, y colesterol; el agente de direccionamiento no es opcional y es ácido polifCr- bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]; y el agente terapéutico es insulina.

En otra modalidad preferida, los componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato, y colesterol; el agente de direccionamiento no es opcional y es biotina-X-DHPE o biotina DHPE; y el I , agente terapéutico es insulina.

En una modalidad preferida de un método de la invención, los: componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil, fosfato, y colesterol; el agente de direccionamiento no es opcional y es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]; y el agente, terapéutico es insulina.

En otra modalidad preferida de la invención, los componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato, y' colesterol; el agente de direccionamiento no es opcional y es biotina-X-DHPE o Biotina DHPE; y el agente terapéutico es insulina. En otro aspecto de la invención, una composición de la invención se puede elaborar a través de un método que comprende los pasos de a) mezclar por lo menos tres componentes lipidíeos y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento en medios acuosos para formar una primera mezcla en donde los componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-gl¡cero-3-fosfocolína, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, colesterol oleato, dihexadecil fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimirísto¡l-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1 -glicerol)] (sal de sodio), y trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-i oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etil fosfato; b) someter; la mezcla a homogeneización para formar una mezcla de liposomas,; fragmentos de liposoma, y partículas; c) agregar un agente terapéutico o' diagnóstico a la mezcla de liposomas, fragmentos de liposoma, y partículas-para crear una segunda mezcla; c) agregar la segunda mezcla a la gelatina-para formar una mezcla asociada con gelatina, y; d) secar dicha mezcla asociadad con gelatina. La invención incluye aún más un método para tratar diabetes en ; un humano. Este método comprende administrar a dicho humano una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde dicha partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos , dicha composición comprende además insulina y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento, en donde dicha gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de dichos constituyentes. El método comprende adicionalmente co-admínistrar insulina a dicho humano. La presente invención también incluye un kit que comprende una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde dicha partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos , dicha composición comprende además por lo menos un agente terapéutico o diagnóstico y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento, en donde dicha gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de dichos constituyentes. El kit incluye adicionalmente material instructivo para la administración de dicha composición a un humano. En una sub-modalidad del kit de la invención, el kit incluye además insulina para la co-administración con dicha composición a dicho humano.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS : La explicación anterior, así como la siguiente descripción detallada de modalidades preferidas de la invención, se comprenderá mejor cuando se lea junto con los dibujos anexos. Con el propósito de ¡lustrar la; invención, se muestra en los dibujos las modalidades las cuales son actualmente preferidas. Sin embargo, se debe entender que la invención no está limitada a las disposiciones y mediaciones precisas mostradas.

La figura 1 es una representación esquemática de una composición de la invención.

La figura 2 es un gráfico que representa a los conteos de ' fosfolípido radio-marcado 14C encontrado en las venas femorales y portas 15 y' i 30 minutos después de inyectar composición radio-marcada en el duodeno de ! I una de 230 gramos en ayuno y anestesiada. ! La figura 3 es un gráfico de barras que representa la distribución ; de fosfolípido radio-marcado 14C entre la sangre, hígado, y bazo en las ratas 1 de la Figura 2, después de sacrificio.

La figura 4 es un gráfico que representa la absorción de composición radio-marcada de agua potable a 15, 30, y 45 minutos después 1 de dosificación.

La figura 5 es un gráfico de barras que representa la distribución de la composición marcada entre la sangre, hígado, y bazo en las ratas de la Figura 4, después de sacrificio.

La figura 6 es un gráfico que representa la eficacia de insulina' oralmente administrada en forma de una composición de la invención.

La figura 7 es un gráfico de barras que representa la eficacia de una composición de la invención (en bajas dosificaciones), para convertir un' perro diabético tipo 2 de producción de glucosa hepática a captación durante una carga de glucosa portal.

La figura 8 es un esquema de niveles de calcio en sangre después de la administración de calcitonina asociada con una composición no direccionada de la invención.

La figura 9 es un gráfico que representa la distribución de tamaño de los miembros constituyentes de una composición de la invención.

La figura 10 es un gráfico de la eficacia de una composición de¡ I la invención que comprende un agente de direccionamiento de biotina e¡ I insulina en la reducción de los efectos de diabetes tipo 2 en humanos. ; La figura 1 1 es un cromatograma de una composición de la invención que muestra la eficacia de la carga de insulina.

La figura 12 es un gráfico que representa la eficacia de suministro oral de anticuerpos de IgG covalentemente enlazados a una composición de la invención contra absorción oral de anticuerpos de IgG no asociados (libres). ¡ La figura 13 es un gráfico que representa el efecto de la administración oral de tiroxina asociada con una composición de la invención en el colesterol sérico y triglicéridos ("TG") en ratones. La figura 14 es un gráfico que representa el efecto de la administración oral de interferón asociado con una composición de la invención para reducir la carga viral en humanos que padecen de hepatitis C.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención incluye composiciones que facilitan y/o permiten la absorción de terapéuticos los cuales no son por lo regular oralmente biodisponibles. En una modalidad, una composición de la invención funciona mediante asociación con un agente terapéutico y acompañar el agente terapéutico a través del lumen del intestino hacia el flujo de sangre portal y finalmente en la circulación sistémica. En ciertas modalidades, la composición de la invención posee muchas propiedades únicas y ventajosas. Una de estas propiedades es la capacidad de insertar en espacios intercelulares y atravesar el intestino del mamífero hacia la circulación portal. En ciertas modalidades, una composición de la invención puede ser dirigida a receptores específicos celulares o extra-celulares a través de uno o más agentes de direccionamiento. En una modalidad típica, una composición oralmente biodisponible de la invención comprende gelatina y constituyentes adicionales.

Los constituyentes adicionales comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula lipídica, en donde la partícula lipídica comprende por lo menos un componente lipídico y el liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos. La composición comprende además por lo menos un agente terapéutico o diagnóstico, y opcionalmente por lo menos un agente de direccionamiento. La gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de los constituyentes en la composición de la invención.

Definiciones A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente generalmente tienen el mismo significado como lo entiende comúnmente un experto en la técnica a la cual pertenece la invención. Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente y en los procedimientos de laboratorio en química orgánica y química de proteínas son aquellos conocidos y comúnmente empleados en la técnica. Los artículos "un" y "una" se utilizan en la presente para referirse a uno o a más de uno (es decir, a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A manera de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. Como se utiliza en la presente, los aminoácidos están representados por su nombre completo, por el código de tres letras así como el código de una letra que corresponde a los mismos, como se indica en el cuadro siguiente: Nombre Código de Código de Nombre Código de Código de completo 3 Letras 1 Letra completo 3 Letras 1 Letra Alanina Ala A Leucina Leu L Arginina Arg R Lisina Lys K Asparagina Asn N Metionina Met M Acido Aspártico Asp D Fenilalanina Phe F Cisteína Cys C Prolina Pro P Cistina Cys Cys C-C Serina Ser S Acido Glutámico Glu E Treonina Thr T Glutamina Gln Q Triptofano Trp w Glicina Gly G Tirosina Tyr Y Histidina His H Valina Val V Isoleucina Me I El término "inferior", cuando se utiliza con referencia a una estructura química, describe un grupo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro; sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un' i hidrocarburo recto, ramificado o cíclico con el número de átomos de carbono: designados (es decir, C1-C6 significa uno a seis carbonos). Ejemplos; incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo,; neopentilo, hexilo, ciclohexilo y ciclopropilmetilo. Se prefiere más el alquilo de C1-C3, particularmente etilo, metilo e isopropilo.

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro: sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un: hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica con dos sitios de: sustitución, por ejemplo., metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), isopropileno ( - C(CH3)=CH-), etc. El término "arilo", empleado sólo o en combinación con otros términos, significa a menos que se establezca de otra forma, una estructura carbocíclica, con o sin saturación, que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos) en donde dichos anillos pueden unirse en una forma pendiente, tal como un bifenilo, o puede fusionarse, tal como naftaleno. Ejemplos, incluyen fenilo, antracilo, y naftilo. La estructura puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno; alquilo de CrC6; alquenilo de CrC6; alcoxi de Ci-C6; OH; NO2; C=N; (C2-C6)alquileno-OR2; fosfonato; NR22; NHC(=O)(CrC6)alquilo; sulfamilo; carbamilo; OC(=O)(C C3)alquilo; O(C2-C6)alquileno-N((Ci-C6)alqu¡lo)2; y (Ci-C3)perfluoroalquilo. El término "arilalquilo inferior" significa un grupo funcional en donde un grupo arilo se fija a un grupo alquileno inferior, por ejemplo, - CH2CH2-fenilo. El término "alcoxi" empelado sólo o en combinación con otros términos significa, a menos que se establezca de otra forma, un grupo alquilo o un grupo alquilo que contiene un sustituyeme tal como un grupo hidroxilo, con el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula por medio de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, -OCH(OH)-, -OCH2OH, metoxi (-OCH3), etoxi (-OCH2CH3), -propoxi (- OCH2CH2CH3), 2-propox¡ (isopropoxi), butoxi (-OCH2CH2CH2CH3), pentoxi (-OCH2CH2CH2CH2CH3), y homólogos e isómeros superiores. El término "acilo" significa un grupo funcional de la fórmula general -C(=0)-R, en donde -R es hidrógeno, alquilo, amino o alcoxi. Ejemplos incluyen acetil (-C(=0)CH3), propionil (-C(=0)CH2CH3), benzoil (-C(=0)C6H5), fenilacetil ( C(=0)CH2C6H5), carboetoxi (-CO2CH2CH3), y dimetilcarbamoil ( C(=0)N(CH3)2). Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "heterociclo" o "heterociclilo" o "heterocíclico" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se establezca de otra forma, un sistema de anillo saturado o insaturado, estable, mono o multicíclico que comprende átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende N, O, y S, y en donde los heteroátomos de azufre y nitrógeno pueden oxidarse opcionalmente y el átomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Ejemplos incluyen piridina, pirrol, imidazol, benzimidazol, ftaleina, piridenilo, piranilo, furanilo, tiazol, tiofeno, oxazol, pirazol, 3-pirrolina, pirrolideno, pirimidino, purina, quinolina, isoquinolina, carbazol, etc. En donde la sustitución dará como resultado compuestos estables, la estructura puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno; alquilo de C-i-C6; alquenilo de C-i-C6; alcoxi de C1-C6; OH; NO2; C=N; C(=0)0(C C3)alquilo; (C2-C6)alquileno-OR2; fosfonato; NR22; NHC(=0)(C1-C6)alquilo; sulfamilo; carbamilo; OC(=0)(C -C3)alquilo; 0(C2-C6)alqu¡leno-N((Ci-C6)alqu¡lo)2; y (C C3)perfluoroalquilo. El término "lípido antipático" significa una molécula lipídica con un extremo polar y un extremo no polar. Un "agente formador de complejos" es un compuesto capaz de formar un complejo de coordinación insoluble en agua con un metal, por ejemplo, una sal de cromo, zirconio, etc., que es sustancialmente insoluble en agua y soluble en solventes orgánicos. "Medios acuosos" significa medios que comprenden agua o medios que comprenden agua que contiene al menos un regulador de pH o sal. Los términos "relacionado" o "relacionado con" cuando se utilizan con referencia a una composición o constituyente de una composición de la invención, significan que el material mencionado se incorpora (o intercala) en, o sobre la superficie de, o dentro de una composición o un constituyente de una composición de la presente invención. El término "insulina" se refiere a formas naturales o recombinantes de insulina, insulina sintética, y derivados de las insulinas anteriormente mencionadas. Ejemplos de insulina incluyen, pero no se limitan a insulina lispro, insulina asparto, insulina regular, insulina glargina, insulina zinc, insulina zinc humana extendida, insulina isofano, insulina regular humana regulada, insulina glulisina, insulina regular humana recombinante, insulina ultralente , humulina, insulina NPH , Levemir, Novolog, e insulina isofano humana recombinante. También se incluyen insulinas de animal, tal como insulina bovina o porcina. Los términos "glargina" e "insulina glargina" ambos se refieren a un análogo de insulina humana recombinante que difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina en la posición A21 se reemplaza por la glicina y dos argininas se agregan a las terminal C de la cadena B. Químicamente, es 21A- Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina humana y tiene la fórmula empírica C267H404 72O78S6 y un peso molecular de 6063. El término "insulina isofano humana recombinante" se refiere a una insulina humana que se ha tratado con protamina. El término "biodisponibilidad" se refiere a una medición de la velocidad y grado en el que un agente farmacéutico, tal como, pero sin limitarse a, insulina, alcanza la circulación sistémica y está disponible en su sitio de acción. Como se utiliza en la presente, "tratar" significa reducir la: frecuencia con la cual los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición i adversa y similares, son experimentados por un paciente. Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa una composición química con la cual puede combinarse el ingrediente activo y que, después de la combinación, puede utilizarse para administrar el ingrediente activo a un sujeto. El término "lípido" o "lípidos" significa un compuesto orgánico [ caracterizado por su preferencia a solventes orgánicos apróticos no polares. Un lípido puede o no poseer una cola alquilo. Los lípidos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, la clase de compuestos conocidos en la técnica como fosfolípidos, colesteroles, y dialquil fosfatos. Como se utiliza en la presente, "colesterol" significa el compuesto y todos los derivados y análogos del compuesto: Como se utiliza en la presente, "partícula" comprende una aglomeración de múltiples unidades de uno o más lípidos. Como se utiliza en la presente, "tiroxina" se refiere al compuesto: en donde el grupo amino puede estar en cualquiera de la , configuración "D" o "L". Como se utiliza en la presente, "co-administración" o "coadministrar" como también variaciones de los mismos, significa administrar un segundo agente terapéutico antes, durante o después de la administración áe un primer agente terapéutico. El primer y segundo agentes terapéuticos! pueden ser ¡guales o diferentes. Como se utiliza en la presente, "interferón" se refiere a todas las formas de interferón, incluyendo, pero sin limitarse a , interferón-a, interferón-beta, interferón-gamma, como también subunidades del mismo.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Una composición de la presente invención está comprendida por gelatina y uno o más constituyentes en donde dichos constituyentes incluyen liposomas, fragmentos de liposomas y partículas lipídicas. Tradicionalmente, liposoma, fragmentos de liposoma, y partículas lipídicas comprendidas de materiales anfipáticos se han limitado a una distribución de tamaño inferior de alrededor de 40 nanómetros. Se cree que este límite es una función de los tamaños colectivos de los lípidos constituyentes (fosfolípidos, colesteroles, dialquilfosfatos, etc.) que constituyeron la estructura de la membrana. Los constituyentes de una composición de la presente invención, sin embargo, demuestran hasta ahora dimensionamiento dinámico no observado y elasticidad de tamaño. Específicamente, los constituyentes de las composiciones de la presente invención, existen en un equilibrio dinámico en medios acuosos en donde los constituyentes, en promedio, oscilan en tamaño de alrededor de 6 nanómetros a aproximadamente 60 nanómetros en diámetro. En cualquier momento dado, en alguna parte desde alrededor de 5% a aproximadamente 50% de los constituyentes presentan un diámetro promedio de alrededor de 20 nanómetros o menos. Debido a las fluctuaciones casi constantes en tamaños, los constituyentes de las composiciones de la presente invención no pueden separarse físicamente por medios de fraccionamiento convencionales para formar poblaciones discretas de estructuras medidas en forma diferente. Los constituyentes de una composición de la invención pueden ser, pero no se limitan a, un liposoma, un fragmento de liposoma, y una partícula lipídica. Los constituyentes de la composición de la presente invención pueden relacionarse con uno o más agentes terapéuticos y/o agentes diagnóstico. Sin desear estar limitado por ninguna teoría en particular, se cree que los constituyentes que tienen diámetros de 20 nanómetros o menos son suficientemente pequeños para pasar a través de los espacios intercelulares permitiendo así el transporte de los agentes terapéuticos relacionados o agente diagnóstico del lumen del intestino en la sangre portal. Los agentes terapéuticos asociados y/o los agentes diagnóstico pueden unirse covalentemente o no covalentemente a uno o más constituyentes de la composición de la presente invención. En modalidades de la invención en donde los agentes terapéuticos o diagnóstico asociados son unidos covalentemente, el agente terapéutico o agente diagnóstico asociados pueden ser unidos a un grupo químico que puede ser funcional. Ejemplos de grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, grupos hidroxi, amino, carboxi, y amido.

Ejemplos de agentes terapéuticos que pueden ser unidos covalentemente a un constituyente de una composición de la presente invención incluyen polipéptidos y/o proteínas, tales como, pero sin limitarse a; GLP-1 , insulina, calcitonina, interferón, uricasa, activador de tejido plasminógeno , timoglobina, varias vacunas, heparina, análogos de heparina, antitrombina III, filgrastina, pramilitida acetato , exenatida, epifibatida, y las antiveninas, factores de coagulación de sangre incluyendo, pero sin limitación a, Factores VII y VIII, varias pequeñas moléculas, como, por ejemplo, D o L tiroxina o serotonina, ácidos nucleicos, secuencias de ADN o ARN, inmunoglobulinas, tales como, pero sin limitarse a, IgG y IgM, y a una variedad de anticuerpos monoclonales, tales como pero no limitados a, a rituximab, trastuzumab, y glicolípidos que actúan como agentes terapéuticos, y además, otras proteínas más grandes, como, por ejemplo, hormona del crecimiento humana ("HGH"), eritropoyetina, y hormona paratiroidea. Ejemplos de agentes diagnóstico que pueden unirse! covalentemente a un constituyente de una composición de la presente, invención incluyen agentes de contraste diagnóstico tales como, pero sin limitarse a, oro y gadolinio. Otros agentes diagnóstico incluyen materiales radioactivos tales como isótopos radioactivos de átomos comunes que; incluyen, pero no se limitan a, 13C, 68Ge, 18F, y 125l. Estos agentes de contraste1 y radioactivos pueden ser unidos covalentemente a un constituyente de la: composición directamente a través de fijación de covalente a un componente! lipidíeos o agente de direccionamiento. Alternativamente, y en donde sea, apropiado químicamente, el agente diagnóstico puede ser unido a un ligando tal como DADO (2'-desoxiadenosina), que por sí mismo se fija covalentemente a un componente lipídico o agente de direccionamiento. Alternativamente, y en donde sea apropiado químicamente, un constituyente de una composición de la invención, puede asociarse con los agentes diagnóstico o terapéuticos antes mencionados por medio de interacciones no covalentes. Las interacciones no covalentes permiten la compatibilidad de un constituyente de la composición de la presente invención con una gran variedad de agentes diagnóstico y terapéuticos.

Lípidos Un constituyente de una composición de la presente invención comprende uno o más componentes lipidíeos y un agente de direccionamiento opcional. Una modalidad que comprende una sola unidad o múltiples unidades de un sólo componente lipídico se menciona en la presente como: una "partícula lipídica". Una modalidad que comprende dos o más diferentes; componentes lipidíeos y un agente de direccionamiento opcional se clasifica como un liposoma o fragmento de liposoma, dependiendo de la naturaleza de ' la estructura resultante. Los componentes lipidíeos de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, oleato de colesterol, dihexadecil fosfato, ,2-distearoil-sn-glicero-3- , fosfate, 1 ,2-dipalmito'il-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfate, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1 -glicerol)] (sal de sodio), trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etil fosfato, MPB-PE y derivados de los mismos. Las estructuras representativas se presentan en el cuadro 1.

CUADRO 1 Por medio de ejemplos no limitativos, los constituyentes de una composición de la presente invención pueden ser formados de componentes lipidíeos mezclados conformidad con lo siguiente: Aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, y aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol . En modalidades en donde un constituyente incorpora un agente de direccionamiento, la mezcla anteriormente nombrada puede además incluir de alrededor de 1 a aproximadamente 2 por ciento molar de1 por lo menos un agente de direccionamiento, con las cantidades de otros : componentes lipidíeos reducidos para mantener la relación de los : componentes establecidos anteriormente. En otra modalidad, una composición de la presente invención , puede formarse de componentes lipidíeos mezclados conformidad con lo siguiente: aproximadamente 68 por ciento molar de 1 ,2 dipalmitoil-sn-glicero- 1 3-fosfocolina, aproximadamente 18 por ciento molar de dihexadecil fosfato,; aproximadamente 9 por ciento molar de colesterol, y aproximadamente 3 por ciento molar de MPB-PE. En modalidades en donde un constituyente incorpora un agente de direccionamiento, la mezcla anteriormente nombrada! puede además incluir de alrededor de 1 a aproximadamente 2 por ciento molar de por lo menos un agente de direccionamiento, con las cantidades de otros componentes lipidíeos reducidos para mantener la relación de los componentes establecidos anteriormente.

Preparación Generalmente, los constituyentes de una composición de la presente invención se forman cuando por lo menos un componente lipídico y agente de direccionamiento opcional se homogeneizan en un medio acuoso por medio de microfluidízación u otro procedimiento que implica cavitación.

En una modalidad de la invención, el (los) componente(s); I lipídico(s) y agente(s) de direccionamiento opcional(es) puede(n) ser; homogeneízados en regulador de fosfato 18 mM a un pH de > aproximadamente 6.0 a un pH de aproximadamente 8.0. La concentración del componente lipidíeos en el regulador de fosfato puede oscilar de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg/ml y cualquier y todo el total y enteros parciales entre los mismos. En una modalidad, la concentración del , componente lipídico es de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 mg/ml. En una modalidad más preferida, la concentración del componente lipídico es de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 mg/ml. En la modalidad más preferida, la concentración del componente lipídico es de aproximadamente 28-30 mg/ml. La homogeneización de los medios acuosos, del(de los) componente(s) lipídico(s), y agente de direccionamiento opcional puede lograrse por medio de tratamiento en un dispositivo adecuado para homogeneización. Ejemplos de dispositivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, un Polytron® Sistema PT 6100, un microfluidizador M-1 10-EH, un sonicador ultrasónico, un aparato de filtración de membrana de alta presión, y un extrusor homogeneizador. En casos en donde se utiliza un microfluidizador, el microfluidizador se opera preferiblemente a una temperatura que es mayor que la temperatura de transición más alta de un componente lipidíeos y más preferiblemente a una temperatura mayor que aproximadamente 75°C. Así, la temperatura elevada permite que cualesquiera cadenas de acilo y alquilo presentes en los componentes lipidíeos se muevan de manera fluida y que también se conformen a y se relacionen con las porciones de hidrocarburo adjuntas. Estas asociaciones no covalentes dan como resultado directamente la formación de un constituyente de una composición de la presente invención. Para el procedimiento de microfluidizacíón, se requieren hasta aproximadamente cinco pasos independientes a 632.7 Kg/cm2 manométricos para logar la medición dinámica del constituyente con algunos constituyentes teniendo radios de menos de 20 nanómetros. Los datos del análisis del constituyente generados por un Analizador de Tamaño de Partículas de Sutn Mieras Coulter N-4 Plus se muestran en la Figura 9 y representan 10 análisis de tamaño repetido en la misma muestra como permaneció estacionario en el Analizador de Tamaño de Partículas de Sub-Micras Coulter N-4 Plus. Estos datos demuestran la naturaleza dinámica del tamaño del constituyente y la; naturaleza fluida de las interacciones entre los constituyentes de la composición de la presente invención en medios acuosos. ' Después de la microfluidización, los constituyentes resultantes pueden filtrarse por esterilización a través de una membrana serie Supor™ de 0.8 mieras a 0.2 mieras. Durante el procedimiento de formación de partículas de submicra, la unión de hidrógeno, unión iónica, interacciones van der Waal, interacciones dipolares, interacciones de ion-dipolo y asociaciones hidrófobas1 dictan la manera en la que se ensamblan los constituyentes de una : composición de la invención presente. Aunque no se desea estar limitado pon ninguna teoría particular, se cree que la interacción de todas estas fuerzas, a varios grados, bajo las condiciones mencionadas arriba, conducen a los 1 constituyentes dinámicamente medidos de la presente invención.

Incorporación de un agente de direccionamiento En ciertas modalidades, un constituyente de la presente invención puede comprender opcionalmente un agente de direccionamiento.

Los agentes de direccionamiento alteran una Dio-distribución del constituyente, y mejora además la eficacia de un agente terapéutico asociado. Por ejemplo, un constituyente de una composición de la presente invención puede incorporar uno o más agentes de direccionamiento que actúan para dirigir el . constituyente a un receptor celular o extracelular específico. Alternativamente, por medio de un ejemplo no limitativo, el agente de direccionamiento puede enmascarar el constituyente del reconocimiento reticuloendotelial (macrófago). En una modalidad, un agente de direccionamiento facilita el suministro de insulina al hígado para controlar el almacenamiento del glucógeno post-prandial y abarcar una clase de moléculas mencionadas como "molécula de direccionamiento de hepatocito" (HTM). Ejemplos de HTM incluyen agentes de direccionamiento derivados de biotina tales como 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamin-N-(biotinil) y los agentes de direccionamiento derivados de metal tales como ácido poli[Cr-bis(N-2,6- ; diisopropilfenilcarbamoilmeti iminodiacéticol)]. Los agentes de ! direccionamiento derivados de metales y los agentes de direccionamiento : derivados de biotina se discuten más abajo y se describen por completo en las : Patentes de E.U.A. 7.169.410 y 4.603.044 y solicitud PCT PCT/US06/191 19; : y Solicitudes de Patente de E.U.A. 1 1/384,728 y 1 1/384,659. Ejemplos : adicionales de agentes de direccionamiento derivados de biotina se describen en el cuadro 2. Cuando el agente de direccionamiento comprende biotina, ¡ iminobiotina, carboxibiotina, biocitina, o iminobiocitina, las moléculas de biotina, iminobiotina, carboxibiotina, biocitina, o iminobiocitina pueden unirse por medio de una unión de amida al nitrógeno de una molécula de fosfolípidos tales como 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina. Los compuestos pueden ser unidos igualmente a una molécula tal como colesterol a través de un enlace de éster. En el caso de biocitina e iminobiocitina, los compuestos pueden ser unidos a la benzoil tioacetil triglicina por medio de una unión de amida entre el nitrógeno terminal de iminiobiocitina y la carbonil terminal de benzoil tioacetil triglicina. Son posibles las conectividades de unión alternativas a aquéllas descritas anteriormente y se consideran dentro del alcance de la presente invención CUADRO 2 Nombres de los compuestos 48-50: 48. ((2R,5S)-3-acetamido-5-h¡drox¡-6-(h¡droximetil)-2, 3,4,6-tetrametil-4-((((2S,5R)-3,4,5-trihidrox¡-6-(h¡drox¡met¡l)-2,3,4,5,6-pentametiltetrahidro-2H-piran-2-¡l)metoxi)metil) tetrahidro-2H-piran-2-il)met¡l 5-((3aS,6aR)-2-oxohexah¡dro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-¡l)pentanoato ((2R,5S)-3-acetam¡do-5- ¡drox¡-6-(hidrox¡metil)-2,3,4,6-tetramet¡l-4-((((2S,5R)-3,4,5-tr¡h¡droxi-6-(hidrox¡met¡l)-2,3,4,5,6-pentametiltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)metoxi)metil) tetrah¡dro-2H-piran-2-il)met¡l 5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-t¡eno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoato 49. (2R,3R,5S)-5-((((2S,3S,5S)-3-acetam¡do-5-hidrox¡-6- (h¡drox¡met¡l)-2,4,6-tr¡met¡l-4-((((2S,5R)-3,4,5-trih¡droxi-6-(h¡droxymetil)-2,3,4,5,6-pentametiltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metox¡) metil)tetrah¡dro-2H-piran-2-¡l)metoxi)metil)-3,4-d¡h¡drox¡-2,4,5,6,6-pentamet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il 5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)pentanoato 50. (2S,5S)-3-acetamido-4-((((2R,5S)-5-((((2R,5S)-4,5-dihidroxi- 6-(hidroximetil)-2, 3,4, 5,6-pentametil-3-((((2S,5S)-3,4,5-tnhidrox¡-2, 3,4, 5,6,6-hexametiltetrahidro-2H-piran-2-il)metoxi)metil)tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)metox¡) met¡l)-3,4-dih¡drox¡-2,3,4,5,6,6-hexametiltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-il)metox¡)metil)-5-hidroxi-6-(hidroximetil)-2,3,4,5,6-pentametiltetrahidro-2H-piran-2-¡l 5-((3aS,6aR)-2-oxohexah¡dro-1 H-tüeno[3,4-d]¡m¡dazol-4-il)pentanoato Las estructuras de los compuestos de iminobiotina no se muestran en el cuadro 2. Sin embargo, las estructuras de iminobiotina son análogas de de la estructura de biotina en donde el grupo biotina es reemplazado por un grupo iminobiotina. Un ejemplo se muestra a continuación.

N-hidroxisuccinimida biotina N-hidroxisuccinimida iminobiotina En una modalidad de la invención los agentes de direccionamiento derivados de metales pueden ser poliméricos o monoméricos. Los agentes de direccionamiento derivados de metal polimérico se describen por completo en U.S. 7,169,410. Los agentes de direccionamiento derivados de metal monomérico se describen por completo en U.S. 4,603,044. Sean poliméricos o monoméricos, los compuestos generalmente un metal (comprados típicamente como una sal inorgánica) que puede seleccioanrse de metales de transición y metales de transición interior o vecinos de los metales de transición. Los metales de transición y transición interior a partir de los cuales se selecciona el metal incluyen: Se (escandio), Y (itrio), La (lantano), Ac (actinio), la serie de actínidos; Ti (titanio), Zr (circonio), Hf (hafnio), V (vanadio), Nb (niobio), Ta (tantalio), Cr (cromo), Mo (molibdeno), W (tungsteno), Mn (manganeso), Te (tecnecio), Re (renio), Fe (hierro), Co (cobalto), Ni (níquel), Ru (rutenio), Rh (rodio), Pd (paladio), Os (osmio), Ir (iridio y Pt (platino). Los vecinos de los metales de transición a partir de los cuales se puede seleccionar el metal incluyen: Cu (cobre), Ag (plata), Au (oro), Zn (zinc), Cd (cadmio), Hg (mercurio), Al (aluminio), Ga (galio), In (indio), TI (talio), Ge (germanio), Sn (estaño), Pb (plomo), Sb (antimonio) y Bi (bismuto) y Po (polonio). Preferiblemente el metal es cromo.

Ejemplos no restrictivos de sales útiles incluyen cloruro de cromo (III) hexahidratado; fluoruro de cromo (III) tetrahidratado; bromuro de cromo (III) hexahidratado; complejo de citrato de circonio (IV) y amonio; cloruro de circonio (IV); fluoruro de circonio (IV) hidratado; yoduro de circonio (IV); bromuro de molibdeno (III); cloruro de molibdeno (III); sulfuro de molibdeno (IV); hidrato de hierro (III); fosfato de hierro (III) tetrahidratado, sulfato de hierro (III) pentahidratado y similares.

Además de un metal, el agente de direccionamiento derivado de metal comprende uno o más agentes formadores de complejos. Un agente formador de complejos es un compuesto capaz de formar un complejo de coordinación insoluble en agua con el metal preferido. Existen varias familias de agentes formadores de complejos adecuados.

Un agente formador de complejos puede seleccionars de la familia de ácidos iminodiacéticos de fórmula (1 ) en donde R\ es alquilo inferior, arilo, arilaquilo inferior, o un sustituyente a heterocíclico.

HO C II— CH2— — CH2— C II OH I ( I ) Alquileno inferior I C N R O H Compuestos adecuados de fórmula (1) incluyen: ácido N- -((2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2,6-dietilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2,6-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((4-isopropilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((4-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2,3-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2,4-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2,5-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; áácciiddoo N N--((3,4-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- (3,5-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((3-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((4-butilfenilcarbamoilmetil terciario) iminodiacético; áácciiddoo N N--((3-butoxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((2-hexiloxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N- -((4-hexiloxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido am nodiacético; ácido N-(3-bromo-2,4,6-trimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido bencimidazolmetil iminodiacético; ácido N-(3-ciano-4,5-dimetil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3-ciano-4-metil-5-bencil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético; y ácido N-(3-ciano-4-metil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético y otros derivados de ácido N-(3-ciano-4-metil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético de fórmula (2), en donde R2 y R3 son los siguientes: R2 Ra H ÍSO-C4H9 H CH2C6H4-p-OH CH3 CH3 CH3 ÍSO-C4H9 CH3 CH2CH2SCH3 CH3 C6H5 CH3 CH2C6H4-p-OCH3 Alternativamente, el agente formador de complejos puede , seleccionarse de la familia de derivados iminodiácidos de fórmula (3), en donde R4, R5, y R6 son seleccionados independientemente cada vez que se presentan y pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aniquilo inferior, alcoxialquilo inferior y heterocíclico. Q O R" 0 C Alquileno inferior ! ^ Alquileno inferior C O R6 (3) *5 Compuestos adecuados de fórmula (3) incluyen: ácido N'-(2- acetilnaftil) iminodiacético (NAIDA); ácido N'-(2-naftilmetil) iminodiacético (NMIDA); iminodicarboximetil-2-naftilcetona ftaleín complexona; 3 (3: 7a: 12a: trihidroxi-24-norcol anil-23-iminodiacético; ácido bencimidazolmetiliminodiacético; y ácido N-(5,pregneno-3-p-ol-2-oil carbamoilmetil) iminodiacético.

El agente formador de complejos también puede seleccionarse de la famila de aminoácidos de fórmula (4), O H— C O R8 (4) en donde R7 es una cadena lateral de aminoácido; en donde R8 puede ser alquilo inferior, arilo y arilalquilo inferior; y en donde Rg es piridoxilideno.

Aminoácidos adecuados de fórmula (4) son aminoácidos alifáticos, incluyendo sin restricción: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina; hidroxiaminoácidos, incluyendo serina, y treonina; aminoácidos dicarboxilicos y sus amidas, incluyendo ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina; aminoácidos que tienen funciones básicas, incluyendo lisina, hidroxilisina, histidina, arginina; aminoácidos aromáticos, incluyendo fenilalanina, tirosina, triptofano, tiroxina; y aminoácidos que contienen azufre, incluyendo y metionina.

El agente formador de complejos también puede seleccionarse de derivados de aminoácido incluyendo, sin restricción ácido (3-alanina-y- amino) butírico, O-diazoacetilserina (azaserina), homoserina, ornitina, citrulina, penicilamina y miembros de la clase de compuestos de piridoxilideno.

Compuestos de piridoxilideno incluyen, sin restricción: piridoxiliden glutamato; piridoxiliden isoleucina; piridoxiliden fenilalanina; piridoxiliden triptofano; piridoxiliden-5-metil triptofano; piridoxiliden-5-hidroxitriptamina; y piridoxiliden- 5-butiltriptamina.

El agente formador de complejos también puede seleccionarse de la familia de diaminas de fórmula (6), RuCOORto J12 N Alquileno inferior (6) R-| 1 COORig en donde Río es hidrógeno, alquilo inferior o arilo; Rn es alquileno inferior o arilalquilo inferior; R 2 y R13 se seleccionan independientemente cada vez que se presentan y pueden ser hidrógeno, alquilo inferior, alquilo, arilo, arilalquilo inferior, acilheterocíclico, tolueno, sulfonilo o tosilato.

Ejemplos de diaminas adecuadas de la fórmula (6) incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiamina-N, N diacético; acetato de etilendiamina-N, N-bis (-2-hidroxi-5-bromofenilo); ácido N'-acetiletilendiamina-N,N diacético; ácido N'-benzoil etilendiamina-N, N diacético; ácido N'-(p-toluenosulfonil) etilendiamina-N, N diacético; ácido N'-(p-t-butilbenzoil) etilendiamina-N, N diacético; ácido N'-(bencenosulfonil) etilendiamina-N, N diacético; ácido N'- (p-clorobencenosulfonil) etilendiamina-N, N diacético; ácido N'-(p-etilbencenosulfonil etilendiamina-N, N diacético; ácido N'-acil y N'-sulfonil etilendiamina-N, N diacético; ácido N'- (p-n-propilbencenosulfonil) etilendiamina-N, N diacético; ácido N'- (naftaleno-2-sulfonil) etilendiamina-N, N diacético; y ácido N'- (2, 5-dimetilbencenosulfonil) etilendiamina-N, N diacético. Otros ejemplos no limitantes de compuestos o agentes formadores de complejos incluyen penicilamina; ácido p-mercaptoisobutírico; ácido dihidrotióctico; 6-mercaptopurina; cetoxal-bis(tiosemicarbazona); Complejos de Amina Hepatobiliares, 1-hidrazinoftalazina (hidralazina); sulfonil urea; Complejos de base de Schiff de aminoácidos hepatobiliares; piridoxilideno glutamato; piridoxilideno isoleucina; piridoxilideno fenilalanina; piridoxilideno triptofano; piridoxilideno 5-metil triptofano; piridoxilideno-5-hidroxitriptamina; pihdoxilideno-5-butiltriptamina; tetraciclina; 7-carboxi-p-hidroxiquinolina; fenolftaleina; eosina I azulosa; eosina I amarillenta; verograffina; ácido 3-hidroxil-4-formil-piridena glutámicp; ácido iminodiacético Azo sustituido; complejos hepatobiliares de dado, tales como rosa de bengala; rojo congo; bromosulfoftaleina; bromofenol azul; toluidina azul; e indocianina verde; agentes de contraste hepatobiliares, tales como yodipamida; y ácido yoglicámico; sales biliares, tales como bilirrubina; colgicilyodohistamina; y tiroxina; complejos tio hepatobiliares, tales como penicilamina; ácido p-mercaptoisobutírico; ácido dihidrotiocítico; 6-mercaptopurina; y cetoxal-bis (tiosemicarbazona); complejos de amina hepatobiliares, tales como 1-hidrazinoftalazina (hidralazina); y sulfonil urea; complejos de base de Schiff de aminoácidos hepatobiliares, incluyendo piridoxilideno-5-hidroxitriptamina; y piridoxilideno-5-butiltriptamina; complejos de proteínas hepatobiliares, tales como protamina; ferritina; y asialo-orosomucoide; y complejos de asíalo, tales como albúmina lactosaminada; inmunoglobulinas, G, IgG; y hemoglobina.

Adición de agentes terapéuticos Como se mencionó previamente, en ciertas modalidades, se pueden asociar uno o más agentes terapéuticos con un constituyente de una composición de la presente invención. Ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, insulina, interferón, rituximab, trastuzumab, : uricasa, activador plasminógeno tisular, timoglobina, diversas vacunas, , heparina, análogos de heparina, anitrombina III, filgrastina, pramilitida acetato, exanatida, epifibatida, antivenias, IgG, IgM, Factores VII y VIII de coagulación sanguínea, HGH, GLP-1 , eritropoyetina, hormona paratiroidea, serotonina, D-o L-tiroxina, calcitonina, anticuerpos monoclonales, así como otros péptidos terapéuticos. En ciertas modalidades, un agente terapéutico, como insulina, se asocia con un constituyente de una composición de la presente invención. En una modalidad, la asociación se logra con la adición de una solución de insulina de baja molaridad a una suspensión acuosa de constituyentes. En esta modalidad, el número de moléculas de lípido involucradas en el ensamble de los constituyentes sobrepasa por mucho el número de moléculas de insulina entrelazadas y/o combinadas, ya sea en o dentro de las matrices de los constituyentes. La alta relación de constituyentes a insulina reduce al mínimo las interacciones moleculares entre la insulina y los constituyentes, asegurando que no se vea afectado el auto ensamblado y el proceso de auto organización de los constituyentes de la composición de la presente invención. Esta alta relación facilita la formación de una asociación estable de constituyente/insulina. Sin querer apegarse a una teoría en particular, se cree que la cantidad de agente(s) terapéutico(s) asociado(s) con un constituyente de una composición de la presente invención, parece ser una función del tiempo de carga y la concentración de lípidos. A medida que aumenta la concentración del componente lipídico en el medio acuoso, agentes terapéuticos adicionales se asocian con un constituyente de una composición de la presente invención. El tiempo que se requiere para la carga del agente terapéutico puede ser desde varias horas hasta aproximadamente una semana. La baja concentración del agente terapéutico con relación a la concentración de los constituyentes de la composición de la presente invención es única entre los sistemas de suministro de partículas de lípido.

Normalmente los liposomas o sistemas de suministro de tipo liposoma han estado empleando una cantidad mucho mayor de agente terapéutico. La!; eficacia de esta modalidad de la presente combinación demuestra que es posible utilizar menos agente terapéutico y seguir obteniendo un resultado farmacológicamente deseable en el paciente. Por lo tanto esta modalidad de la invención proporciona una opción terapéutica ventajosa. En otras modalidades, la adición de una concentración más alta1, de agente terapéutico puede resultar tanto deseable como ventajosa. Los miembros constituyentes de una composición de la presente invención son! capaces de asociarse con, y de tolerar, soluciones de cualquier agente terapéutico dado que tengan una molaridad más alta. En la figura 1 se representa un ejemplo esquemático de una modalidad de un constituyente de la composición de la presente invención. La figura 1 ilustra una construcción de constituyente/HTM/insulina. Las moléculas de insulina se unen a la superficie del constituyente por medio de : interacciones electrostáticas no covalentes. ¡ También se puede suministrar al hígado serotonina, al igual que : insulina, utilizado un complejo de constituyente/HTM de acuerdo con la ! invención. La serotonina actúa junto con la insulina al nivel del hígado para , activar el almacenamiento de glucosa hepática durante una carga de glucosa portal (oral). Para lograr el efecto deseado, la serotonina debe ser administrada al hígado. La serotonina no direccionada, introducida por inyección o suministro oral en dosis farmacológicamente aceptables, no puede : inducir de manera efectiva la actividad deseada. Por lo tanto, una modalidad de la invención que comprende una construcción de constituyente/HTM/serotonina proporciona un mecanismo de suministro muy deseable para esta importante hormona gluco-reguladora. En una modalidad de la invención que está diseñada para el suministro de serotonina, los componentes lipidíeos seleccionados de los constituyentes de la composición incluyen aproximadamente 62 por ciento molar de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol y aproximadamente 1 por ciento molar de un agente de direccionamiento. La calcitonina es una hormona que regual el metabolismo de los huesos. Debido a la alta prevalencia de enfermedades como la osteoporosis, es muy deseable una formulación oral de esta hormona. Actualmente la calcitonina sólo se puede administrar por inyección. En una modalidad de la invención que está diseñada para el suministro de calcitonina, los 1 componentes lipidíeos seleccionados de los constituyentes de la composición 1 que incluye calcitonina, incluyen aproximadamente 62 por ciento molar de 1 ,2-' díestearoíl-sn-glicero-3-fosfocolína, aproximadamente 22 por ciento molar de ; dihexadecil fosfato, y aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol. , El GLP-1 es un péptido que actúa tanto en el hígado como en el . páncreas. En el hígado, el GLP-1 actúa para estimular la acumulación de glicógeno durante una comida. Sin embargo, los métodos de administración de la técnica anterior, en los que se administra GLP-1 oralmente, hacen ! evidente una mala biodisponibilidad y una eficacia reducida con la dosificación oral. En una modalidad de la presente invención, el GLP-1 se asocia con un constituyente de una composición de la invención, proveniente de una construcción de constituyente/GLP-1. La construcción de constituyente/GLP-1 también puede incluir un agente de direccionamiento. De preferencia los componentes lipidíeos seleccionados de los constituyentes de la composición que incluye GLP-1 incluyen aproximadamente 62 por ciento molar de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, y aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol. La tiroxina, al igual que la insulina, por lo general tampoco es biodisponible oralmente. Pero en una modalidad de la invención, la tiroxina se puede asociar con un constituyente de una composición de la invención formando una construcción de constituyente/tiroxina. De preferencia los componentes lipidíeos seleccionados de los constituyentes de la composición que incluye tiroxina, incluyen aproximadamente 62 por ciento molar de 1 ,2-diestearoil-sn-glícero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de: dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol, y aproximadamente 1 por ciento molar de Biotina DHPE. Aunque se ha descrito la invención en términos de construcciones de agente terapéutico específico/constituyente, cualquiera de los agentes terapéuticos que se describen en la presente se puede asociar con un constituyente de la invención para formar una construcción de agente terapéutico/constituyente.

Agentes terapéuticos unidos covalentemente En ciertas modalidades de la invención, el agente terapéutico se puede unir covalentemetne a un componente lipídíco de la invención. Sin embargo, normalmente la unión covalente del agente terapéutico con el componente lipídico no es directa, sino que está mediada por un enlazador de la forma -C(0)(CH2)nSR, en donde se forma una unión de amida, éster o; tioamida entre el agente terapéutico y el enlazador. De preferencia, n es un entero entre 1 y 10. Todavía más preferiblemente n es 1 , 2 ó 3. Cuando el enlazador se va a unir al agente terapéutico, normalmente R es un grupo protector, como -C(0)CH3. Otros grupos protectores tiol apropiados se pueden encontrar en Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wuts, et al, 4a edición, 2007.

Después de que el enlazador se une al agente terapéutico, se remueve el grupo protector, R, del enlazador para revelar un grupo tiol libre. ; i De preferencia el grupo protector es removido bajo condiciones que no j perturben al ahora unido agente terapéutico. Este tiol puede sufrir una ; reacción de Michael con un componente lipídico, como MPB-PE, para formar un tio éter. De preferencia el componente lipídico MPB-PE ya está ! incorporado en un constituyente de un compuesto de la invención, sin embargo, el enlazador se puede unir al MPB-PE antes de su incorporación a un constituyente de la invención. El orden de las reacciones dependerá de la capacidad del agente terapéutico para tolerar ciertas condiciones de reacción. : En el caso de proteínas que se puedan desnaturalizar a altas temperaturas, es preferible realizar la reacción de Michael después de incorporar MPB-PE a un constituyente del compuesto de la invención. En un ejemplo de una interacción covalente, IgG se enlazó covalentemente a un componente lipídico de un constituyente de la invención para formar una construcción de constituyente/lgG. IgG es un anticuerpo que normalmente no es oralmente biodisponible. En esta modalidad de la invención, los componentes lípido seleccionados para formar los; constituyentes de la construcción de constituyente/lgG incluyen aproximadamente 68 por ciento molar de 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 18 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 9 por ciento molar de colesterol, y aproximadamente 3 por ciento molar de MPB-PE. Para formar los constituyentes de la invención, fueron , microfluidizados 1 ,2-dipalmitoil-sn-gl¡cero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato y I colesterol como se describió antes en la presente, para formar constituyentes; con un límite de tamaño superior de entre 50 y 60 nanómetros. Después se¡ transfirió esta suspensión de constituyentes a un matraz de fondo redondo que había sido revestido con una película delgada de MPB-PE. La suspensión se calentó a aproximadamente 62 °C, no dejando caer la temperatura a menos de 60 °C ni exceder de los 65 °C. Después se agitó la suspensión caliente durante 15 minutos hasta que todo el MPB-PE se había ! incorporado a los constituyentes de la invención.

Se hizo reaccionar por separado IgG con un exceso de 10 veces el precursor de enlazador I (R=CH3C(0), n=1), siguiente, para formar II. Después se purificó el compuesto II utilizando una columna de 2.5 x 25 cm Sephadex G-25 equilibrada con 8 mM de regulador de pH de fosfato más 1.0 mM de regulador de pH de EDTA a pH 7.4. Luego, el grupo protector acetilo en el compuesto II se eliminó agitando el compuesto II con 50 mM de hidroxilamina clorhidrato en 18 mM de regulador de pH de fosfato de sodio que contiene 1.0 mM de EDTA (pH 7.4) durante 2 horas a temperatura ambiente. El tiol libre III resultante, fue purificado en una columna de 2.5 x 25 cm Sephadex G-25, como se estableció para el compuesto II.

Inmediatamente después de la purificación, se mezclaron 200 µ-moles del compuesto III con 10 mi de la solución constituyente preparada antes. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, durante este tiempo el compuesto III sufrió una reacción de Michael con la funcionalidad de maleimida del MBP-PE incorporado en los constituyentes de la invención. Se detuvo la reacción de conjugación, y se removió el excesó III con la adición de un exceso molar de 50x de N-etilmaleimida. Aunque el ejemplo anterior se describió con respecto a IgG, es igualmente aplicable a cualquier agente terapéutico con un nitrógeno básico o grupo hidroxilo libre, u otro grupo funcionalizable, que sea capaz de unirse al enlazador o precursor de enlazador Estabilidad Aunque los miembros constituyentes de una composición de la presente invención se formulan en un medio acuoso, los miembros constituyentes de la composición no exhiben una estabilidad a largo plazo en agua. Específicamente el agua ayuda en la hidrólisis de todas las cadenas acilo que estén presentes en cualquiera de los componentes lipidíeos de los constituyentes de la composición. El medio ambiente acuoso también permite una fácil oxidación de cualquier cadena acilo insaturada que esté presente en cualquiera de los componentes lipidíeos. En una modalidad preferida de la presente invención, los constituyentes de la composición de la presente invención se pueden proteger para un almacenamiento a largo plazo por medio de la interacción con un proteoglicano, como un colágeno modificado, conocido genéricamente como gelatina granulada seca. La gelatina granulada seca, cuando entra en contacto con una suspensión acuosa de constituyentes, reacciona con el agua, estabiliza los constituyentes y forma una composición de la presente invención. La reacción de la gelatina granulada seca con una suspensión acuosa de constituyentes de una composición de la presente invención, da como resultado un gel coloidal semisólido que protege a los constituyentes de la interacción directa con el agua. Toda el agua que no esté asociada con la gelatina se evapora lentamente por medio de almacenamiento refrigerado de aproximadamente 2o a aproximadamente 8°C. Pero el agua puede ser removida por medio de técnicas que incluyen, pero no están limitadas a, liofilizado y secado por aspersión. Esto da como resultado un complejo de constituyente/gelatina "seco" de tipo pella que es la composición de la invención. En la composición, los elementos constituyentes son parcialmente deshidratados de una manera reversible y son secuestrados por la retícula proteica de gelatina seca. Este secuestro es posible por medio de agua estructurada, lípido estructurado y gelatina estructurada, todos interactuando por medio de unión de hidrógeno, unión iónica, interacciones de Van der Waal y por unión hidrófoba entre los componentes lipidíeos, el agua y las estructuras de proteína, es decir, insulina. Esto evidencia que la gelatina no está actuando como un agente emulsificante o de suspensión. Como resultado, la pella "seca" es estable para el almacenamiento a largo plazo, ya que se ha mitigado la actividad del agua. Estas pellas pueden ser procesadas adicionalmente para producir un granulado o polvo de flujo libre para finalmente introducirlas en una cápsula o para formar tabletas, al mismo tiempo que se mantiene su estabilidad. En la administración oral a un paciente, la pella "seca" se hidrata y una vez más asume un estado de gel coloidal semi sólido. Al seguirlo exponiendo al ambiente gástrico, el gel se vuelve líquido cuando la gelatina se disuelve. Una vez que la gelatina está completamente disuelta, los miembros constituyentes de la composición de la invención se rehidratan, dando como ; resultado la formación de una nueva suspensión de constituyentes en el ambiente gástrico. Entonces los constituyentes reconstituidos pueden ser absorbidos en el flujo sanguíneo portal. Es importante notar que el papel de la gelatina en este aspecto de la invención es el de un estabilizador activo de la composición, y no el de un llenador inerte, como se encuentra comúnmente en las formulaciones orales de muchas otras composiciones farmacéuticas. Es decir, se contempla el uso adicional de la gelatina como llenador inerte además del uso antes mencionado. Aunque se utiliza gelatina en una modalidad preferida de la invención, también se pueden usar otros compuestos de tipo gelatina. Ejemplos de agentes que actuarán como estabilizadores activos incluyen, pero no se limitan a, acacia (goma arábiga), agar (agar-agar; gelatina vegetable; gelosa; gelatina china o japonesa), ácido algínico, sodio alginato (ácido algínico; sal de sodio; algina; Manucol; Norgina; Kelgina), carbómero (carboxipolimetileno), carragenina, carboximetilcelulosa sodio (carbosa D; carboximetocel S; CMC; goma de celulosa), celulosa en polvo (Degussa), hidroxietil celulosa (celulosa; 2-hidroxietil éter; Cellosize; Natrosol), hidroxipropil celulosa (celulosa; 2-hidroxipropil éter; Klucel), hidroxipropil metilcelulosa (celulosa; 2-hídroxipropil metil éter), meticelulosa (celulosa; metil éter Metocel), povidona (2-pirrolidinona; 1-etenilo-; homopolímero; polivinilpirrolidona), tragacanto (goma tragacanto; goma de aserrín; goma de astrágalo), y goma de xantano (Keltrol). Igual que la gelatina, y cuando sea apropiado, estos compuestos también se pueden usar como llenadores inertes.

Formulaciones Una formulación de una composición de la invención y agente terapéutico (con o sin el agente de direccionamiento) -en adelante "composición"- para la administración oral, se pueden preparar, empacar o vender en la forma de una discreta unidad de dosis sólida que incluye, pero no está limitada a, una tableta, una cápsula dura o suave, una cápsula lisa, pastilla o una gragea, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Otras formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen, pero no están limitadas a, una formulación en polvo o granulada, suspensiones acuosas o emulsiones. Por ejemplo, una tableta que comprende la composición de la presente invención puede hacerse mediante la compresión o moldeado de la composición, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en un dispositivo adecuado, la composición en una forma de flujo libre, como un polvo o preparación granulada, opcionalmente se mezcla con uno o más de un aglutinante, un lubricante, un excipiente, un agente activo de superficie, y un agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en un dispositivo adecuado, la composición, un portador farmacéuticamente aceptable, y por último el suficiente líquido para humedecer la mezcla.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se usan en la fabricación de tabletas incluyen, pero no están limitados a, diluyentes inertes, agentes de granulación y desintegración, agentes aglutinantes, y agentes lubricantes. Los agentes de dispersión conocidos incluyen, pero no se limitan a, almidón de papa y almidón glicolato de sodio. Los agentes activos de superficie conocidos incluyen, pero no están limitados a, sodio lauril sulfato. Los diluyentes conocidos incluyen, pero no están limitados a, calcio carbonato, sodio carbonato, lactosa, celulosa microcristalina, calcio fosfato, calcio hidrógeno fosfato, y sodio fosfato. -Los agentes de granulación y de dispersión conocidos incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz y ácido alginico. Los agentes aglutinantes conocidos incluyen, pero no están limitados a, gelatina, acacia, almidón de maíz pre-gelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropil metilcelulosa. Los agentes lubricantes conocidos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, sílice, y talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir usando métodos conocidos para lograr una desintegración retardada en el tracto gastrointestinal de un sujeto, proporcionando así una liberación y absorción sostenidas de la composición. A manera de ejemplo, un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo se puede utilizar para revestir tabletas. También como ejemplo, las tabletas se pueden revestir usando los métodos que se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,256,108; 4,160,452; y 4,265,874 para formar tabletas de liberación osmóticamente controlada. Las tabletas también pueden comprender un agente edulcorante, un agente saborizante, un agente colorante, un conservador, o alguna combinación de éstos para proporcionar una preparación farmacéuticamente elegante y apetecible. Las cápsulas duras que comprenden la composición se pueden hacer usando una composición fisiológicamente degradable, como gelatina. Dichas cápsulas duras comprenden el ingrediente activo, y pueden comprender además ingredientes adicionales que incluyen, por ejemplo, un diluyente sólido inerte tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín o ftalato ácido de acetato de celulosa. Las cápsulas de gelatina suave que comprenden la composición se pueden hacer usando una composición fisiológicamente degradable, como gelatina. Las formulaciones líquidas de la composición que son adecuadas para la administración oral se pueden preparar, empacar y vender ya sea en forma líquida o en forma de un producto seco para ser reconstituido con agua o cualquier otro vehículo adecuado antes de su uso, sujetas a las limitaciones de estabilidad que se describieron antes. Las suspensiones líquidas se pueden preparar usando métodos convencionales para lograr la suspensión de los constituyentes en un vehículo acuoso. Los vehículos acuosos incluyen, por ejemplo, agua y solución salina isotónica. Los vehículos oleaginosos sólo se pueden usar siempre y cuando dichos solventes no sean incompatibles con los constituyentes de la composición de la presente invención. Siempre que una suspensión oleaginosa no sea incompatible con los constituyentes de la composición de la presente invención, una suspensión oleaginosa también puede comprender una gente espesante. Las suspensiones líquidas también pueden comprender uno o más ingredientes adicionales, siempre que dichos ingredientes no rompan las estructuras de los constituyentes de la composición de la invención. Ejemplos de ingredientes adicionales incluyen, pero no están limitados a, agentes de suspensión, agentes dispersantes o humectantes; agentes emulsificantes, emolientes, conservadores, reguladores de pH, sales, saborizantes, agentes colorantes y agentes edulcorantes. Los agentes de suspensión conocidos incluyen, pero no sé limitan a, jarabe de sorbitol, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de acacia, y derivados de celulosa como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. Los agentes emulsificantes conocidos incluyen, pero no están limitados a acacia. Los conservadores conocidos incluyen, pero no están limitados a, metil, etil o n-propil-para-hidroxibenzoatos, ácido ascórbico y ácido sórbico. Los agentes edulcorantes conocidos incluyen, por ejemplo, glicerol, propilen glicol, sorbitol, sacarosa y sacarina. Se pueden preparar formulaciones en polvo y granuladas de una ' preparación farmacéutica de la invención, usando métodos conocidos. Dichas formulaciones se pueden administrar directamente a un sujeto, utilizadas, por ! ejemplo, para formar tabletas, para llenar cápsulas, o para preparar una suspensión o solución acuosa con la adición de un vehículo acuoso a la misma. Cada una de estas formulaciones también puede comprender uno o más de un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y un conservador. También se pueden incluir en estas formulaciones excipientes adicionales, como agentes llenadores y edulcorantes, saborizantes o colorantes.

Métodos de tratamiento de enfermedades Se pueden tratar enfermedades, como la diabetes, administrando oralmente un compuesto de la invención, en donde la insulina es el agente terapéutico asociado. La diabetes también puede ser tratada administrando oralmente un compuesto de la invención, en donde la insulina es el agente terapéutico asociado y en donde se co-administra otra forma de insulina. Las rutas de co-administración incluyen, pero no están limitadas a, administración oral, inyección intramuscular, inhalación, inyección intravenosa, inyección intra-arterial, así como cualquier otra forma de administración. Aunque el profesional de la salud podrá seleccionar la dosis apropiada para un paciente dado, la escala de dosis que se pueden administrar en una formulación dada de un compuesto de la invención es de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 unidades, pero puede ser de 5, 10, 15, 20, 25, 30, ó 35 unidades. Pero una formulación dada puede contener todo o una parte de un entero de entre las mismas, y puede exceder de las 40 unidades.

Kits La invención también incluye un kit que comprende una composición de la invención y un material instructivo que describe la administración de la composición a un mamífero. En otra modalidad, este kit comprende una composición de la invención, insulina para co-administración, así como material instructivo que describe el procedimiento de coadministración. Como se usa en la presente, un "material instructivo" incluye una publicación, una grabación, un diagrama, o cualquier otro medio de expresión que se pueda usar para comunicar la utilidad de la composición de la invención en el kit, para efectuar el alivio de varias enfermedades o trastornos que se citan en la presente. Opcional o alternativamente, el material instructivo puede describir uno o más métodos para aliviar enfermedades o trastornos en una célula o tejido de mamífero. Por ejemplo, el material instructivo del kit se puede fijar en un contenedor que contiene la invención, o se puede empacar junto con un contenedor que contiene la invención. Alternativamente el material instructivo se puede empacar por separado del contenedor, con la intención de que el material instructivo y el compuesto sean utilizados cooperativamente^por el receptor.

EJEMPLOS EXPERIMENTALES Ahora se describirá la invención con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos únicamente se proporcionan con el propósito de ilustrar, de ninguna manera deberá ser considerada ¡a invención como limitada a estos ejemplos, sino que se deberá considerar que abarca cualquiera y todas las variaciones que se hacen evidentes como resultado de la enseñanza de la presente.

Experimento 1 Administración de composiciones que no contienen un agente de direccionamiento Una composición cuyos miembros constituyentes fueron creados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprenden aproximadamente 62 por ciento molar de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol, y no se preparó ningún agente de direccionamiento de acuerdo con el procedimiento de microfluidización que se describe generalmente en la presente. Una porción conocida del componente lipídico comprendía fosfolípído marcado por 14C. Después de la filtración a través de un filtro de 0.2 micrones, el tamaño promedio del constituyente fue de menos de 100 mm medido con el analizador Coulter Sub-micron Particle Size Analyzer.

Luego se inyectó una muestra de peso corporal de 10 mg/kg de la composición (que contiene 85,000 cpm de radio-marcación de 14C) en el duodeno de una rata anestesiada de 230 gramos en ayunas, pero de otro modo normal. Se tomó sangre de las venas porta y femoral a 15 y 30 minutos después de la dosificación para el conteo (figura 2). 30 minutos después de la dosificación la rata fue sacrificada y se tomaron muestras representativas para análisis de sangre, el hígado y el bazo (figura 3). Se encontraron constituyentes marcados, medidos por 14C, tanto en la sangre portal como en la femoral de la rata. Los niveles de sangre porta de constituyentes 1 C marcados fueron superiores que los niveles de sangre femoral (Figure 2). 30 minutos después de la dosificación, se encontró en la sangre aproximadamente el 15% de los constituyentes que fueron inyectados en el intestino. Aproximadamente el 4% de los conteos se encontraron en el hígado y aproximadamente el 1 % se encontraron en el bazo. Considerando los tamaños relativos del hígado y del bazo, la captación esplénica fue mucho: más alta que la captación del hígado en una base en peso.

Experimento 2 Direccionamiento de hepatocino Para demostrar la absorción de la composición en el intestino, se preparó una composición que comprende insulina y constituyentes generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprenden aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2 diestearoil-sn-glicero-3- fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente16 por ciento molar de colesterol, y aproximadamente 1 por ciento molar de ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmet¡l iminodiacético)] (en donde una porción conocida del componente fosfolípido comprendía fosfolípido marcado por 1 C), como se cita en la preparación general que se describe en la presente. Antes de dosificar a las ratas la composición marcada, las ratas fueron sometidas a ayuno de comida durante 24 horas y de agua durante 4 horas. Después se les permitió beber agua a las ratas en ayuno, desde una botella de agua graduada que contenía la composición. Después de 15 minutos se retiró de la jaula la botella con agua para beber, se midió la cantidad de agua ingerida de la botella para beber, y se calculó la cantidad ingerida de la composición. Se tomaron muestras de la sangre de las ratas a 15, 30 y 45 minutos y se contó el radiomarcaje en cada muestra (figura 4). Después de 45 minutos se sacrificaron las ratas y se contaron los hígados para la radio-marca (figura 5). Como se muestra en la figura 4, aproximadamente el 8% de la: dosis ingerida se encontró en la sangre de las ratas 15 minutos después de que el agua había sido retirada de la jaula. La cantidad de los constituyentes en la sangre de las ratas permaneció constante entre 15 y 45 minutos. La captación del hígado fue de aproximadamente 8% a 45 minutos. La captación esplénica a 45 minutos era de aproximadamente 1 % de la dosis ingerida, (figura 5). La absorción total fue de aproximadamente 17% (incluyendo sangre, hígado y bazo).

Experimento 3 Direccionamiento de hepatocito con una composición en ratones tratados con Aloxano-Streptozotocina Los ratones que se utilizaron en el presente experimento fueron hechos diabéticos administrándoles streptozotocina y aloxano. Después se dividieron los animales diabéticos en dos grupos. Al grupo de control (1 1 ratones) se le dosificó oralmente con insulina regular. El grupo experimental (7 ratones) fue dosificado oralmente con una composición que comprende insulina y constituyentes generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprenden aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2 diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente16 por ciento molar de colesterol, y aproximadamente 1 por ciento molar de ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)] (en donde una porción conocida del componente fosfolípido comprendía fosfolípido marcado por 14C). La dosificación se hizo utilizando el método de dosificación de botella de agua que se describió en el experimento 2. Después de hacerlas diabéticas, las ratas de ambos grupos fueron tratadas en forma idéntica durante un periodo de 7 días y fueron alimentadas con alimento simple y agua simple. Después de este período de 7 días, las ratas del grupo de control fueron tratadas durante un período experimental adicional de 7 días con alimento e insulina regular en el agua para beber disponible a 0.1 U/ml. Durante el mismo período experimental dé o 7 días, el grupo experimental fue alimentado con alimento regular con la composición de la invención disponible en el agua para beber a 0.1 U/ml. Al final de cada período de 7 días, se midió la glucosa en sangre en una muestra de sangre de la vena de la cola por medio de un analizador Beckman Blood Glucose Analyzer. La eficacia farmacológica de la insulina administrada oralmente en el grupo dosificado con la composición descrita anteriormente está mostrada en la figura 6. Los ratones que habían recibido la composición tuvieron una reducción estadísticamente significante de glucosa en sangre en el día siete (p < 0.01 ) en comparación con los ratones que habían recibido insulina regular, cuya glucosa en sangre no se había alterado en absoluto.

EJEMPLO 4 Administración de serótina in vivo La acción hepática de una composición que comprendía serotonina y constituyentes generados de una mezcla de componentes lipidíeos que comprendía aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol, y 1 por ciento molar de ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)] fue demostrada en un perro diabético de tipo 2 (vagotomía truncal). Se hizo ayunar al perro y luego se le anestesió. Se colocaron catéteres de muestreo de sangre en las venas hepáticas y portales para hacer posible el muestreo de sangre simultáneo. Se infundió glucosa al sistema portal a una velocidad de 0.5g/kg/hora. En seguida, la composición descrita anteriormente se administró intraduodenalmente en una sola dosis de 30 g/kg de peso corporal. Los resultados están representados en la figura 7 y demuestran que la serotonina (referida también como 5-hidroxitriptamina o 5-HT), administrada intraduodenalmente como una composición de la invención es efectiva a bajas dosis para convertir un perro diabético de tipo 2 de producción de glucosa hepática a absorción durante una carga de glucosa portal.

EJEMPLO 5 Administración in vivo de Calcitonina A ratas de control normales y en ayunas se les dio una dosis de calcitonina de salmón por medio de inyección subcutánea, de tal manera que se observó una reducción inicial del 10% de calcio en sangre. Se midieron luego los niveles de calcio en sangre durante seis horas después de la, inyección. A un grupo experimental de ratas se le dio la misma dosis efectiva de calcitonina mediante sonda oral, en la forma de una composición que comprende calcitonina y constituyentes generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprende aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2-distearoil-sn-glycero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, y aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol. Se siguieron los niveles de calcio en sangre durante seis horas (figura 8). Se observó una reducción de calcio en sangre hasta del 20% en las ratas que no eran de control. Esta diferencia fue estadísticamente significante (figura 8).

EJEMPLO 6 Ensayo Clínico con Insulina Dirigida en Sujetos con Diabetes Mellitus Tipo 2 Se prepararon cápsulas que contenían una composición de la invención. La composición comprendía insulina como el agente terapéutico, gelatina y constituyentes generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprendía aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol y aproximadamente 1 por ciento molar de la sal de sodio de btotina-HDPE. Cada cápsula contenía 2U de insulina. Seis pacientes con diabetes de tipo 2 bien caracterizados participaron en el estudio controlado. Se mantuvo a los pacientes con su terapia antidiabética de tipo 2 oral habitual. Se les dio también a los participantes del estudio cápsulas de placebo o las cápsulas descritas anteriormente 30 minutos antes de un alimento con 60 gramos de carbohidratos durante el desayuno, el almuerzo y la comida. Se extrajeron muestras de sangre a intervalos frecuentes durante un período de 13 horas y se calculó el área incremental debajo de la curva (AUC) para los valores de, glucosa en sangre para cada sujeto. A 0.1 U/kg de peso corporal/alimento, la misma dosis que se usa frecuentemente con la inyección subcutánea de insulina en un alimento determinado, se observó una reducción estadísticamente significante del AUC para cada uno de los tres alimentos. La figura 10 representa los resultados del experimento en formato gráfico.

EJEMPLO 7 Concentración de Insulina La insulina U-500 contiene 500 unidades de ¡nsulina/ml = 0.5 unidades/1 µ? Agregar 3.36 mi de insulina U-500 a 70 mi de suspensión de constituyentes en 18 mM de regulador de pH de fosfato @ pH 7.01. (3,360 µ?)*(0.5 unidades de insulina/µ?) = 1 ,680 unidades de insulina total en 73.36 mi - (1 ,680 unidades de insulina)/(73.36 mi) = 22.9 unidades de insulina/ml -ó- 34.35 unidades de insulina/1.5 mi Cargar insulina durante 21 horas; Después de cargar, cromatografiar 1.5 mi de muestra sobre una columna de 1.5 cm x 25 cm con gel Sepharose CL-6B equilibrado con 18 mM de regulador de pH de fosfato @ pH 7.01 0% de insulina libre recuperada de la columna; la recuperación del 0% del total cargado de insulina implica que el 100% de la insulina "cargada" total está asociado con un constituyente de la composición. 34.35 unidades de insulina x 100 % = 34.35 unidades de insulina unidas o asociadas con los constituyentes de la invención. La figura 1 1 representa cromatografía descrita anteriormente. Un trazo que muestra el tiempo de elución de la insulina libre es incluido con propósitos de comparación. Como se puede ver en el cromatograma, la insulina está asociada con los constituyentes de la invención y no hay insulina libre en la solución. Un conservador incluido con la insulina no está asociado con los constituyentes de la composición de la invención y es visible en el cromatograma.

EJEMPLO 8 Suministro Oral de GLP-1 Las ratas estuvieron en ayuno durante la noche. Subsiguientemente, se disolvieron 800 mg de cada uno de aloxano y estreptozotocina en 40 mi de PBS (pH 7, 0.01 M). Las ratas en ayunas fueron: tratadas entonces inmediatamente con una dosis de 0.5 mi IP para inducir la deficiencia de insulina. Se estabilizaron luego los animales durante una noche con agua y alimento. Enseguida de la estabilización, se hizo ayunar a las ratas durante una noche para descongestionar el glucógeno del hígado. Subsiguientemente, se administraron 1.5 g de glucosa/kg de peso corporal y GLP-1 en la forma de una construcción de GLP-1 /constituyente por medio de sonda oral. Se prepararon los constituyentes a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprendía aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, y aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol ("GLP-1 asociado"). En experimentos separados, se varió la cantidad de GLP-1 asociado. Se midió químicamente el glucógeno en el hígado a las 2 horas posteriores a la dosificación. Como control, se suministró por sonda el GLP-1 no asociado en lugar del GLP-1 asociado. En un control separado, se inyectó GLP-1 intraperitonealmente, en una dosis similar a la suministrada por medio de sonda oral. Como se muestra en el cuadro 3 siguiente, se observó una eficacia oral sustancialmente mejorada para el GLP-1 asociado en: comparación con el GLP-1 no asociado.

CUADRO 3 *p = 0.05 comparado con el GLP-1 oral de control EJEMPLO 9 IgG Oral Se unieron covalentemente anticuerpos humanos de IgG a un constituyente de la invención, como se describe previamente en la presente ("IgG covalente"). Subsiguientemente, se prepararon ocho ratas de laboratorio de 250 gramos con catéteres intraduodenales para la administración de IgG covalente. Después de un ayuno de una noche, se infundieron 5 ug de IgG covalente al catéter duodenal. Se lavó el catéter subsiguientemente con 0.5 mi de regulador de pH. Se tomaron muestras de sangre a los 15, 30, 60 y 120 minutos para ensayar la concentración de plasma de los anticuerpos humanos de IgG mediante reacción de ELISA. En un experimento de control, se infundieron 5 ug IgG libre al catéter duodenal. Se lavó el catéter subsiguientemente con 0.5 mi de regulador de pH. Se tomaron muestras de sangre a los 15, 30, 60 y 120 minutos para ensayar la concentración de plasma de los anticuerpos humanos de IgG mediante reacción de ELISA. Los resultados de ambos estudios se muestran en la figura 12. Como se puede ver en la figura 12, la IgG covalente proveyó concentración de plasma mejorada de la IgG humana (AUC) en comparación con la IgG libre. De igual manera, la IgG covalente mejoró el Tmax - el tiempo para la concentración máxima, y la Cmax - la concentración de plasma máxima observada al dosificar. La eficacia mejorada de la IgG covalente, en comparación con la IgG libre, demuestra así la capacidad de un compuesto de la invención para mejorar la absorción oral de proteínas muy grandes a la circulación sistémica.

EJEMPLO 10 Tiroxina Oral Se sabe que la tiroxina disminuye los niveles de colesterol y triglícérido en sangre. Sin embargo, a las dosis requeridas para tratar el, colesterol y el triglícérido altos, la tiroxina causa hípertiroidismo como un efecto secundarlo no deseado. El objetivo de este estudio fue demostrar que la tiroxina direccionada y administrada oralmente, asociada con un compuesto de la invención, actuaría en el hígado con el resultado de disminuir los lípidos en sangre sin inducir el hípertiroidismo no deseado. A ratones de laboratorio normales, bajo dietas altas en calorías, se les administró bajas dosis orales (0.2 to 1.0 pg ) de tiroxina en la forma de una composición que comprende tiroxina y constituyentes generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprenden aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol, y aproximadamente 1 por ciento molar de la sal de sodio de biotina-HDPE, un agente de direccionamiento hepático. Se dosificó a los ratones, en grupos de 4, diariamente por medio de alimentación con sonda oral durante una semana en un estudio de respuesta a las dosis. Se midió el colesterol y los triglicéridos en sangre después de una semana de tratamiento. Los valores de línea de base para el colesterol y los triglicéridos para todos los grupos fuero similares. Las respuestas a las dosis, mostradas en la figura 13, demuestra la eficacia de tiroxina de direccionamiento hepático, administrada oralmente, asociada con una composición de la invención. Los niveles en sangre de hormona del tiroides no aumentó con la dosificación de la tiroxina oral de direccionamiento^ hepático, demostrando la seguridad del producto. Otros estudios publicados (Erion, M., et al., PNAS, 25 Sept.i 2007, Vol. 104, #39, pp 15490-15495) con análogos de toxina de direccionamiento hepático requirieron dosis por lo menos 10 veces más altas a las descritas en la presente para obtener reducciones similares de colesterol y triglicéridos en sangre.

EJEMPLO 11 Interferón oral Se preparó una composición que comprendía interferón-a como el agente terapéutico y constituyentes generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos que comprendían aproximadamente 61 por ciento molar de 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, aproximadamente 22 por ciento molar de dihexadecil fosfato, aproximadamente 16 por ciento molar de colesterol, y alrededor de 1 por ciento molar de la sal de sodio de biotina-HDPE. Se trató a seis pacientes con hepatitis C, genotipo 3, con una suspensión acuosa de la composición descrita anteriormente y ribivirina diariamente durante 8 semanas. La dosis de interferón-a en la suspensión acuosa de la composición fue de 60,000 unidades/día. Se midieron cargas virales por hepatitis C al comienzo del' estudio, luego en las semanas 1 , 2, 4 y 8. Ver la figura 14. Los datos demuestran la capacidad de la suspensión acuosa de una composición de la: invención para disminuir la carga viral con una dosis mínima de interferón. Se redujeron al mínimo de igual manera los efectos secundarios. Las divulgaciones de cada una y todas las patentes, solicitudes de patente, y la publicación citada en la presente se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Aunque se ha descrito esta invención con referencia modalidades específicas, es evidente que otras modalidades y variaciones de % esta invención pueden ser ideadas por otros expertos en la técnica sin apartarse del espíritu verdadero y alcance de la invención. Se pretende que las reivindicaciones anexas sean interpretadas de manera que incluyan todas tales modalidades y variaciones equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde dicha partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos, dicha composición comprende además por lo menos un agente terapéutico o diagnóstico- y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccíonamiento, en donde dicha gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de dichos constituyentes. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos componentes lipidíeos se seleccionan' del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoíl-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glícero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocqlina, colesterol, oleato de colesterol, fosfato de dihexadecilo, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, J ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glícero-3-fosfoetanolamina; 1 ,2-dipalmítoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina,-N-(succinilo),, 1 ,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y fosfato de trietilamonio 2,3-díacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imídazol-4-il) pentanamido)etilo. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, interferón, eritropoyetina, hormona paratiroidea, calcitonina, serotonina, rituximab,-trastuzumab, uricasa, activador plasminógeno tisular, timoglobina, una vacuna, heparina o un análogo de heparina, anitrombina III, filgrastina, acetato de pramilitida, exanatida, epifibatida, antiveninas, IgQ, IgM, HGH, tiroxina, GLP:1 , Factores VII y VIII de coagulación sanguínea, un anticuerpo monoclonal, y glicolípidos que actúan como agentes terapéuticos. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente terapéutico es insulina. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente de direccionamiento comprende un agente de direccionamiento derivado de metal o un agente de direccionamiento derivado de biotina. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5^ caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento derivado de metal comprende un metal y por lo menos un agente formador de complejos, en donde el metal en dicho agente de direccionamiento derivado de metal se selecciona del grupo que consiste en un metal de transición, un metal de transición interior y un vecino de los metales de transición; y dicho por lo menos un agente formador de complejos se selecciona del grupo que consiste en: ácido N-(-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,6- dietilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,6-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(4-isopropilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(4-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,3-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2,4-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético;^ ácido N-(2,5-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético,; ácido N-(3,4-dimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3,5-dimetilfenilcarbamoilmetil). iminodiacético; ácido N-(3-butilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2-butilfenilcarbamoilmetil)- iminodiacético; ácido N-(4-butilfenilcarbamoilmetil terciario) iminodiacético; ácido N-(3-butoxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(2-hexiloxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido . N-(4-hexiloxifenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido aminopirrol iminodiacético; ácido N-(3-bromo-2,4,6-trimetilfenilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido bencimidazolmetil iminodiacético; ácido N-(3-ciano-4,5-dimetil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético; ácido N-(3-ciano-4-metil-5-bencil-2-: pirrilcarbamoilmetil.) iminodiacético; y ácido N-(3-ciano-4-metil-2-pirrilcarbamoilmetil) iminodiacético. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicho metal es cromo. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento derivado de metal es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento'es un agente de direccionamiento derivado de biotina seleccionado del grupo que consiste en N-hidroxisuccinimida (NHS) biotina; sulfo-NHS-biotina; N-hidroxisuccinimida biotina de cadena larga; sulfo-N-hidroxisuccinimida biotina de cadena larga; D-biotina; biocitina; sulfo-N-hidroxisuccinimida-S-S-biotina; biotina-BMCC; biotina-HPDP; yodoacetil-LC-biotina; biotina-hidrazida; biotina-LC-hidrazida; biocitina hidrazida; biotina cadaverina; carboxibiotina; fotobiotina; p-aminobenzpil biocitina trifluoroacetato; p-diazobenzoil biocitina; biotina DHPE; biotina-X-DHPE; ácido 12-("(biotinil)amino)dodecanoico; éster succinimidílico de ácido 12-((biotinil)amino)dodecanoico; . S-biotinil homocisteína; biocitina-X; biocitina x-hidrazida; biotinetilenodiamina; biotina-XL; biotina-X-etilenodiamina; biotina-XX hidrazida; biotina-XX-SE; biotina-XX, SSE; biotina-X-cadaverina; a-(t-BOC)biocitina; N-(biotinil)-N'-(yodoacetil) etilenodiamina; DNP-X-biocitina-X-SE; biotina-X-h¡drazida; clorhidrato de norbiotinamina; 3-(N-maleimidilpropionil)biocitina; ARP; biotina-l-sulfóxido; éster metílico de biotina; biotina-maleimida; biotina-poli(etilenoglicol)amina; sal de sodio de ácido (+)' biotin-4-amidobenzoico; biotina 2-N,-acetilamino-2-desoxi- -D-glucopiranosida; biotin-a-D-N-acetilneuraminida; biotin-a-L-fucosida; biotina lacto-N-biosida; biotina-Lewis-A trisacárido; biotina-Lewis-Y tetrasacárido; biotin-a-D-manopiranosidá; biotina 6-O-fosfo-a-D-manopiranosida; y 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(biotinil), derivados de iminobiotina de los compuestos mencionados anteriormente, y mezclas de los mismos. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)] y dicho agente terapéutico es insulina. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento es DHPE o biotina-X-DHPE y dicho agente terapéutico es insulina. 12. - Un método para hacer una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y una partícula, en donde dicho liposoma, fragmento de liposoma, y la partícula son generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos, dicha composición comprende además por lo menos un agente terapéutico o agente diagnóstico, y opcionalmente por lo menos un agente de direccionamiento, en donde dicha gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de dichos constituyentes, dicho método1 comprende los pasos de: a. mezclar dichos componentes lipidíeos y, opcionalmente, dicho por lo menos un agente de direccionamiento en medios acuosos para formar una primera mezcla; b. agregar dicho agente terapéutico o diagnóstico a dicha primera mezcla para formar una segunda mezcla; c. agregar dicha segunda mezcla a la gelatina para formar una mezcla asociada con la gelatina; y d. secar dicha mezcla asociada con la gelatina. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque: a. dichos componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, oleato de colesterol, fosfato de dihexadecilo, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato,. 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoü-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalm¡toil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y fosfato de trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etilo; b. cuando .está presente, dicho agente de direccionamiento opcional es un agente de direccionamiento derivado de metal o un agente de direccionamiento derivado de biotina; y c. dicho agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, interferón, eritropoyetina, hormona paratiroidea, calcitonina, serotonina, rituximab, trastuzumab, uricasa, activador plasminógeno tisular, timoglobina, una vacuna, heparina o un¡ análogo de heparina,- anitrombina III, filgrastina, acetato de pramilitida, exanatida, epifibatida, antiveninas, IgG, IgM, HG,H, tiroxina,-GLP-1 , Factores VII y VIII de coagulación sanguínea, un anticuerpo monoclonal, y glicolípidos que actúan como agentes terapéuticos. 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho agente de direccionamiento derivado de metal es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho agente de direccionamiento derivado de biotina se selecciona del grupo que consiste en DHPE y biotina-X-DHPE. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho agente terapéutico es insulina. 17. - El uso de una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprendiendo un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma y-partícula de lípido, en donde dicha partícula de" lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos, en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad en un humano, en donde el medicamento comprende adicionalmente por lo menos un agente terapéutico y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento, en donde dicha gelatina interactúa interactivamente de manera reversible con uno o más de dichos constituyentes^ 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde dicha enfermedad es diabetes. 19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dichos componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoíl-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, colesterol oelato, dihexadecil fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glícero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmitoil-sn- glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfató, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, l ^-dipalmitoil-sn-glicero-S-fosfoetanolamina-N-ísuccinilo), 1.2- d¡palmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y trietilamonio 2.3- diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etil fosfato; dicho por lo menos uno o más agentes terapéuticos es insulina; y cuando está presente, dicho agente de direccionamiento opcional es un agente de direccionamiento derivado de metal o un agente de direccionamiento derivado de biotina. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 19, en donde dicho agente de direccionamiento no es opcional y es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)], biotina DHPE, o biotina-X-DHPE. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato, y colesterol; dicho agente de direccionamiento no es opcional y es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]; y dicho agente terapéutico es insulina. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichos componentes lipidíeos son 1 ,2 dístearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato, y colesterol; dicho agente de direccionamiento no es opcional y es biotina-X-DHPE o biotina DHPE; y agente terapéutico es insulina. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde dichos componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, dihexadecil fosfato, y colesterol; dicho agente de direccionamiento no es opcional y es ácido poli[Cr-bis(N-2,6-diisopropilfenilcarbamoilmetil iminodiacético)]; y dicho agente terapéutico es insulina. 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde dichos componentes lipidíeos son 1 ,2 distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina,: dihexadecil fosfato, y colesterol; dicho agente de direccionamiento no es opcional y es biotina-X-DHPE o biotina DHPE; y agente terapéutico es insulina. 25. - Una composición de la invención hecha mediante un método que comprende los pasos de: a. mezclar por lo menos tres componentes lipidíeos y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento en medios acuosos para formar una primera mezcla, en donde dichos componentes se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, oleato de colesterol, fosfato de dihexadecilo, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y fosfato de trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etilo; b. someter dicha mezcla a homogeinización para formar una mezcla de liposomas, fragmentos de liposoma y partículas; c. agregar un agente terapéutico o diagnóstico a dicha mezcla de liposomas, fragmentos de liposoma y partículas para crear una segunda mezcla; d. agregar dicha segunda mezcla a la gelatina para formar una mezcla asociada con la gelatina; y e. secar dicha mezcla asociada con la gelatina. 26. - El uso de una composición oralmente*-biodispon¡ble que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde dicha partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos, en la elaboración de un medicamento para tratar diabetes en un humano, en donde dicho medicamento comprende adicionalmente insulina y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento, en donde dicha gelatina interactúa activamente de manera reversible con uno o más de dichos constituyentes; y¡ en donde dicho medicamento está adaptado para ser co-administrable con insulina. 27. - Un kit que comprende: a. una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado,' fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde dicha partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos, dicha composición comprende adicionalmente por lo menos un agente terapéutico o diagnóstico y, opcionalmente, por lo menos un agente de direccionamiento, en donde dicha gelatina interactua activamente de manera reversible con uno o más de dichos constituyentes; y b. material instructivo para la administración de dicha composición a un humano. 28.- El kit de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende adicionalmente insulina para su co-administración con dicha composición a dicho humano. 29.- Una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y partícula de lípido, en donde dicha partícula de lípido comprende por lo menos un componente lipídico y dicho liposoma o fragmento de liposoma comprende por lo menos dos componentes lipidíeos, dicha composición comprende además por lo menos un agente de direccionamiento derivado de bíotín^, en donde dicha gelatina activamente interactua reversiblemente con uno o más de dichos constituyentes. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque dichos componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoíl-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, oleato de colesterol, fosfato de dihexadecilo, l ^-distearoil-sn- glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfato, 1,2-diministoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio), y fosfato de trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etilo. 31.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento derivado de biotina se selecciona del grupo que consiste en N-hidroxisuccinimida (NHS) biotina; sulfo-NHS-biotina; N-hidroxisuccinimida biotina de cadena larga; sulfo-N-hidroxisuccinimida biotina de cadena larga; D-biotina; biocitina; sulfo-N-hidroxisuccinimida-S-S-biotina; biotina-BMCG; biotina-HPDP; yodoacetil-LC-biotina; biotina-hidrazida; biotina-LC-hidrazida; biocitina hidrazida; biotina cadaverina; carboxibiotina;' fotobiotina; p-aminobénzoil biocitina trifluoroacetato- p-diazobenzoil biocitina; biotina DHPE; biotina-X-DHPE; ácido 12-((biotinil)amino)dodecanoico; éster succinimidílico de ácido 12-((biotinil)amino)dodecanóico; S-biotinil homocisteína; biocitina-X'; biocitina x-hidrazida; biotinetilenodiarnina; biotina-XL; biotina-X-etilenodiamiha; biotina-XX hidrazida; biotina-XX-SE; biotina-XX; SSE; biotina-X-cadaverina; a-(t-BOC)biocitina; N-(biotinil)-N'-(yodoacetil) etilenodiamina; DNP-X-biocitina-X-SE; biotina-X-hidrazida; clorhidrato de norbiotinamina; 3-(N-maleimidilpropionil)biocitina; ARP; biotina-l-sulfóxido; éster metílico de biotina;; biotina-maleimida; biotina-poli(etilenoglicol)amina; sal de sodio de ácido (+) biotin-4-amidobenzoico; biotina 2-N-acetilamino-2-desoxi-3-D-glucopiranosida; biotin-a-D-N-acetilneuraminida; biotin-a-L-fucosida; biotina lacto-N-biosida; biotina-Lewis-A trisacárido; biotina-Lewis-Y tetrasacárido; bíotin-a-D-manopiranosida; biotina 6-O-fosfo-a-D-manopiranosida; y 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(biotinil), derivados de iminobiotina de los compuestos mencionados anteriormente, y mezclas de los mismos. 32. - La composición de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque dicho agente de direccionamiento derivado de biotina es biotina DHPE o biotina-X-DHPE. 33. - Un método para hacer una composición oralmente biodisponible que comprende gelatina y constituyentes adicionales, dichos constituyentes comprenden un liposoma dinámicamente dimensionado, fragmento de liposoma, y una partícula lipídica, en donde dicho liposoma, fragmento de liposcima, y partícula lipídica son generados a partir de una mezcla de componentes lipidíeos,- dicha composición comprende además por lo menos un agente de direccionamiento derivado de biotina, en donde dicha gelatina activamente interactúa reversiblemente con uno o más de dichos constituyentes, dicho método comprende los pasos de: mezclar dichos componentes lipidíeos y dicho por lo menos un agente de direccionamiento derivado de biotina en medios acuosos para formar una mezcla; agregar dicha mezcla a gelatina para formar una mezcla asociada con gelatina; y secar dicha mezcla asociada con gelatina. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque: dichos componentes lipidíeos se seleccionan del grupo que consiste en MPB-PE, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina, colesterol, oleato de colesterol, fosfato de dihexadecilo, 1 ,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfato, 1 ,2-dipalm¡to¡l-sn-gl¡cero-3-fosfato,, 1 ,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfato, l ^-distearoil-sn-glicero-S- fosfoetanolamina, 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(succinilo), 1 ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(1-glicerol)] (sal de sodio , y fosfato de trietilamonio 2,3-diacetoxipropil 2-(5-((3aS,6aR)-2-oxohexahidro-1 H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il) pentanamido)etilo. 35.- El método de conformidad con la reivindicación " 34, caracterizado además porque dicho agente de direccionamiento derivado se selecciona del grupo que consiste en biotina DHPE y biotina-X-DHPE.