CN116940384A - 具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂 - Google Patents

具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN116940384A
CN116940384A CN202180092430.9A CN202180092430A CN116940384A CN 116940384 A CN116940384 A CN 116940384A CN 202180092430 A CN202180092430 A CN 202180092430A CN 116940384 A CN116940384 A CN 116940384A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
physiologically active
active substance
substituted
pharmaceutical formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180092430.9A
Other languages
English (en)
Inventor
O·全
S·M·林
E·J·朴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
D & D Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
D & D Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by D & D Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical D & D Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN116940384A publication Critical patent/CN116940384A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A61K47/557—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells the modifying agent being biotin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及一种口服药物组合物，所述口服药物组合物包含(i)其中生物活性物质与生物素部分、脂肪酸部分或其组合缀合的生物活性物质缀合物，和(ii)赋形剂，其中所述生物活性物质的吸收率显著增加，由此难以口服施用的常规药物诸如蛋白质或肽可以口服施用。

Description

具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材 料缀合物的口服制剂
发明领域
本发明涉及结合有生物素部分、脂肪酸部分或其组合的生理活性物质缀合物的口服制剂。更具体地，本发明涉及一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
发明背景
为了使药物有效发挥作用，必须确保高生物利用度。生物利用度是指药物施用后药物在靶部位处的利用程度，并且该程度因施用方法、靶标环境等而异。药物在从施用部位递送至靶标的过程中可能丢失或降解，这取决于施用方式。
通常，包括蛋白质和多肽等在内的治疗剂的药物递送分为肠胃外施用和口服施用。肠胃外施用方法包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射、舌下施用等，其中口服施用方法意指口服摄入药物。出于对生物利用度、靶标环境和递送过程等的考虑，大多数治疗剂，诸如蛋白质和多肽，都是通过肠胃外方法施用的，并且已知肠胃外施用方法表现出直接且快速的效果。但是，肠胃外施用可能会给患者带来疼痛或不适，并且根据途径可能会出现诸如由注射引起的感染和空气栓塞的副作用。另一方面，在口服施用方法的情况下，一个优点是它很方便并且可以通过经由嘴巴直接施用的方法连续显示效果。因此，许多制药公司尝试通过口服施用治疗剂，但存在的问题在于通过口服施用施用的药物通过消化道，因此需要耐酸性环境和酶促降解等。特别地，已知蛋白质和肽在口服施用时具有约0.1％的低生物利用度。
为了解决口服施用的问题，已经尝试使用表面活性剂和吸收促进剂等一起制备单独的[口服]制剂，或者通过将药物颗粒微粉化和调整施用次数来增加药物的递送。大型制药公司正在开发此类口服胰岛素和口服GLP-1类似物，并且此外，针对干扰素α等的口服施用的各种研究和开发活动正在进行中。然而，肽类和蛋白质药物是难以口服施用的物质，人们为解决这一问题进行了各种尝试，但至今仍未得到明确解决。特别地，肽类和蛋白质药物的问题在于，当口服施用时，口服吸收率不高，并且如果不适当地配制，这导致低药物效果的问题。
发明内容
发明领域
本发明的目的是通过将结合有生物素部分、脂肪酸部分或其组合并且具有优异口服吸收率的生理活性物质缀合物与赋形剂混合提供一种口服药物制备物。更具体地，本发明的目的是通过口服制剂有效增加生理活性物质在身体内的吸收率，该口服制剂包含：键合有生物素部分和脂肪酸部分的生理活性物质缀合物，和赋形剂。
[技术方案]
为了实现上述目的，本发明提供了一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
本发明的另一个方面提供了一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含：与生物素部分和脂肪酸部分结合的生理活性物质缀合物，和赋形剂。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂的实例可包括胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步地，在本发明的一个实施方案中，所述胆汁酸为选自包括以下的组的至少一种：甘胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸和石胆酸。
进一步地，本发明的一个实施方案可以还包含选自包括以下的组的至少一种：α-生育酚、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、磷酸钠、磷酸钙、磷酸钾、半乳糖、葡萄糖、麦芽糖、没食子酸、没食子酸丙酯以及其药学上可接受的盐。
发明效果
本发明通过包含与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物和赋形剂而提供了显著增加的身体内吸收率的益处。具体而言，本发明通过包含用于改善酶稳定性的赋形剂而提供了显著增加的身体内吸收率的益处。
[附图说明]
图1是示出测量hGH和包含根据本发明的实施方案的缀合物68和69的口服制剂在Caco-2细胞中的积聚的结果的图表。
图2是示出测量胰岛素和包含根据本发明的实施方案的缀合物65的口服制剂的血液葡萄糖调节能力的结果的图表。
图3是示出测量胰岛素和包含根据本发明的实施方案的缀合物65和66的口服制剂的血液葡萄糖调节能力的结果的图表。
图4是示出测量胰淀素和包含根据本发明的实施方案的缀合物33、36、39、42、61、62、63或64的口服制剂的体重减轻和摄食减少效果的结果的图表。
图5是示出测量包含根据本发明的实施方案的缀合物52的口服制剂的血液葡萄糖调节能力的结果的图表。
[实施本发明的最佳方式]
本发明涉及一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)结合有生物素部分和脂肪酸部分的生理活性物质缀合物，和(ii)胆汁酸、没食子酸丙酯或其组合。
[实施本发明的方式]
以下将对本发明的实施方案及实例进行详细描述，以使本发明所属领域的技术人员能够容易地实施本发明。
然而，本发明可以以许多不同的形式来体现，并且不限于本文描述的实施方案和实例。在本发明的整个专利说明书中，当一个部分“包括”某一组分时，除非另有说明，否则意味着还可以包括其他组分，而不是排除其他组分。
术语“大约”、“基本上”等在贯穿本发明的专利说明书使用的程度上被用于指代等于或接近所陈述的制造和材料公差所固有的数值的数值，并且被用于帮助理解本发明或防止不合情理的侵权者不公平地使用本公开。如贯穿本发明的专利说明书使用的术语“～(做)的步骤”或“的步骤”并不意指“用于～的步骤”。
贯穿本发明的专利说明书，马库什型表述(Markush type expression)中所包含的术语“其组合(其组合)”是指选自包括马库什型表述中所陈述的组成元素的组的至少一种的混合物或组合，并且意味着选自包含该组成元素的组的至少一种被包括在内。贯穿本发明的专利说明书，陈述“和/或B”意指“和B，或者A或B。”
本发明涉及一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
在本发明的一个方面，(i)是生物活性物质缀合物，其中生物素部分和脂肪酸部分连接。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂是胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步地，在本发明的一个实施方案中，胆汁酸为选自包括以下的组的至少一种：甘胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸和石胆酸。
进一步地，本发明的一个实施方案可以还包含选自包括以下的组的至少一种：α-生育酚、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、磷酸钠、磷酸钙、磷酸钾、半乳糖、葡萄糖、麦芽糖、没食子酸、没食子酸丙酯以及其药学上可接受的盐。
通常，肽和蛋白质药物对应于生物制药分类系统(BCS)的第3类，具有高度水溶性并且对胃肠道的吸收位点有限制。肤和蛋白质药物具有高的亲水性和大的分子量，可被低pH值的胃酸降解，并且由于受到诸如胰蛋白酶的酶的攻击而具有低的肠道吸收率。通常，肽和蛋白质药物的口服生物利用度(BA)约为0.1％，因此很难将它们用作药物制剂。为了解决这个问题，采用了使用肠溶胶囊通过胃的技术，但这种方法的局限性在于不能从根本上提高肽和蛋白质的吸收率。
相比之下，根据本发明的一个实施方案的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合键合的生理活性物质缀合物能够通过增加肠膜渗透来促进肠中的吸收。
进一步地，根据本发明的一个实施方案的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合键合的生理活性物质缀合物能够表现出突出的药代动力学作用。
进一步地，根据本发明的一个实施方案的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合键合的生理活性物质缀合物能够防止诸如肽的生理活性物质被酶降解，并且能够最终促进生理活性物质对肠膜的渗透以及它在肠中的吸收。
进一步地，根据本发明的一个实施方案的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合键合的生理活性物质缀合物通过与生物素(一种类型的水溶性维生素)键合而可以经由钠依赖性复合维生素转运体通过主动转运而被吸收。
进一步地，根据本发明的一个实施方案的生物素部分、脂肪酸部分或其组合可以与生理活性物质的活性位点或非活性位点键合，并且因此不抑制生理活性物质的活性。
进一步地，更具体地，通过将与生物素部分、脂肪酸部分或其组合键合的生理活性物质缀合物与赋形剂混合制备口服制剂，可以进一步提高肽或蛋白质的吸收率。
在本发明中，“未经取代的或经取代的”是指未经取代的或经取代的。“经(被)取代”是指具有一个或多个取代基，并且取代基是指与诸如亚烷基或亚杂烷基的主基团的任何原子共价键合或稠合的化学部分。
在本发明中，“卤基”是指氟、氯、溴、碘等。
在本发明中，“烷基”是指通过从脂肪族或脂环族的饱和或不饱和烃化合物的碳原子上除去一个氢原子得到的单价部分，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基等。
在本发明中，“杂烷基”为含有一个或多个杂原子的烷基，并且杂原子为位于烷基的任一碳原子上以替代C、CH、CH2或CH3的杂原子。
在本发明中，“亚烷基”是指通过从脂肪族或脂环族的饱和或不饱和烃化合物的碳原子上除去氢原子而获得的二价部分。
在本发明中，“亚杂烷基”是指含有一个或多个杂原子的亚烷基。
在本发明中，“芳基”是指通过从具有环原子的芳香族化合物的芳香环原子上除去氢原子而得到的单价部分。例如，“C5-10芳基”是指通过从具有5至10个环碳原子的芳族化合物的芳族环原子去除氢原子而获得的单价部分。芳基的实例包括衍生自苯、苊、芴、非那烯、醋菲和醋蒽的基团。
在本发明中，“杂芳基”是含有一个或多个杂原子的芳基，例如，吡啶、嘧啶、苯并噻吩、呋喃基、二氧戊环基、吡咯基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤、苯并二噁烷、喹啉、异喹啉、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪(benzodiazine)、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶、蝶啶、啶(perimidine)、吡啶并吲哚、二苯并对二噁英(oxanthrene)、吩噁噻(phenoxatiin)、吩嗪和吩噁嗪等。
在本发明中，“亚芳基”是指通过从具有环原子的芳香族化合物的芳香环原子上除去氢原子而得到的二价部分。
在本发明中，“亚杂芳基”是指含有一个或多个杂原子的亚芳基。
在本发明中，“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的烷基，例如乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CHCH3)、异丙烯基、丁烯基(tenyl)、戊烯基，和己烯基。
在本发明中，“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的烷基，其实例包括乙炔基和2-丙炔基。
在本发明中，当将通式的一部分定义为特定化合物时，它包括该化合物与其他组分组合的形式。
根据本发明的一个实施方案，生物素部分可以由下面的通式A表示。
[通式A]
其中，在通式A中
X是能够与生理活性物质结合的官能团；
Y是间隔基；
Z是结合单元；
B可由下面的化学式A-1表示；
[化学式A-1]
Z连接到化学式A-1的
T是末端基团，
m为1至10的整数；
n为0或1至10的整数，其中当n＝0时，Y直接与B或T键合；以及，
p是0或1的整数。
根据本发明的一个实施方案，在通式A中，X是能够与生理活性物质结合的官能团。尽管不限于此，但该官能团为能够与硫醇基、羧基和/或胺基反应的官能团，例如马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、醛基、羧基、羧基酯、琥珀酰亚胺基酯、四氟苯基、-O-四氟苯基(TFP，2，3，5，6-四氟苯基)、四氟苯基酯、五氟苯基(PFP)、五氟苯基酯、-O-苯并三唑、苯并三唑、磺基四氟苯基(STP)、磺基二氯苯基(SDP)、硝基苯酚和硝基苯基碳酸酯(NPC)。
在本发明的一个实施方案中，官能团X在与生理活性物质结合时可以保留其结构或者可以被消除或修饰。
Y是间隔基并且可以具有在身体内具有可裂解性的结构。不限于此，例如，Y可以是直接键，或者可以包括经取代的或未经取代的亚烷基、-O-、-C(O)NR-、-C(O)O-或-C(O)-、-NR-、-NOR-等。更具体地，Y可以是直接键，或者Y的结构可以包括包括以下的组中的至少一种：经取代的或未经取代的C1-50直链亚烷基、经取代的或未经取代的C1-50非直链亚烷基、经取代的或未经取代的C1-50直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的C1-50非直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的C1-50亚芳基、经取代的或未经取代的C1-50亚杂芳基、-O-、-C(O)、-C(O)NR-、-C(O)O-、-S-、-NR-或-NOR-、其中R为氢、或经取代的或未经取代的C1-50烷基、经取代的或未经取代的C1-50芳基或者乙二醇重复单元(-(CH2CH2O)n-，其中n是至少1但不超过20的整数)。
Z是能够与B键合的结合单元，并且可以包括例如但不限于氨基酸、多肽、亚烷基、胺或聚酰胺基胺结构。
氨基酸的非限制性实例可包括赖氨酸、5-羟基赖氨酸、4-oxalicine、4-硫杂赖氨酸、4-硒代赖氨酸、4-硫杂高赖氨酸、5，5-二甲基赖氨酸、5，5-二氟赖氨酸、反式-4-二氢赖氨酸(反式-4-脱氢赖氨酸)、2，6-二氨基-4-已炔酸、顺式-4-二氢赖氨酸(顺式-4-脱氢赖氨酸)、6-N-甲基赖氨酸、二氨基庚二酸、鸟氨酸、3-甲基鸟氨酸、α-甲基鸟氨酸、瓜氨酸、高瓜氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸等。
在本发明中，当n为0时，B或T可以直接与X或Y(间隔基)键合。
在本发明中，T为末端基团，并且可以是氢或NH2，但不限于此。
在本发明中，当p为0时，B可以是末端。
在本发明中，X-Y可以一起形成生理活性物质结合位点。
根据本发明的实施方案，在通式A中，m可以为1至10的整数，具体可以为1至8、1至5，或1至4的整数。
在本发明的一个实施方案中，X可选自包括以下的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基(aminooxyl)、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、C2-5炔基、C6-20芳基二硫化物、C5-20杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯以及其衍生物。
在本发明的具体实施方案中，X是马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、硫醇、氨基氧基、醛或胺。
在本发明的具体实施方案中，X是马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、醛或胺。
在本发明的一个实施方案中，Y不存在，或者是经取代的或未经取代的直链或支链C1-50亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链C1-50亚杂烷基、经取代的或未经取代的C6-50亚芳基或者经取代的或未经取代的C6-50亚杂芳基，如果是经取代的，则包括选自包括以下的组中的至少一种：＝O、-C(O)NH2、-OH、-COOH、-SH、＝NH和-NH2。
在本发明的一个实施方案中，Y包括-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，Y包括-C(O)NH-。
在本发明的一个实施方案中，Y是经取代的直链或支链C1-50亚杂烷基，并且包含至少一个-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，Y是-(C(O))q-(CH2)r-(C(O)NH)s-(CH2)r-(OCH2CH2)t-(C(O))q-，其中q、r、s、t独立选择，q和s为0或1，r为1至20的整数，t为0至20的整数。
在本发明的一个实施方案中，Y是-(CH2)rC(O)NHNH-，其中r为1至20的整数。
在本发明的一个实施方案中，Y包括-C(O)-(OCH2CH2)u-NH-作为重复单元，其中u为1至20的整数。
在本发明的一个实施方案中，Y包括-C(O)-(OCH2CH2)u-NH-作为重复单元，其中u为2至4的整数。
在本发明的一个实施方案中，Y包括氨基酸作为组分。
在本发明的具体实施方案中，Y包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分，其中每个氨基酸均可以键合的形式存在。
在本发明的具体实施方案中，Y包括谷氨酸或赖氨酸作为组分。
在本发明的实施方案中，Y包括脂肪酸作为组分。
在本发明的具体实施方案中，Y包括C12-24脂肪酸，并且该脂肪酸以键合的形式存在。
在本发明的一个实施方案中，Y是直接键。
在本发明的一个实施方案中，Z是以下中的任一种，其中每一种均可以独立地选择。
A)与X一起或者与X分开形成氨基酸或其衍生物；
B)是经取代的或未经取代的直链或支链C1-50亚杂烷基；
其中，如果是经取代的，则包含选自包括以下的组的至少一种：＝O、-C(O)NH2、-OH、-COOH、-SH、＝NH和-NH2。
在本发明的一个实施方案中，Z通过-NH-与B连接。
在本发明的一个实施方案中，Z是亲水性氨基酸或其衍生物。
在本发明的具体实施方案中，Z可选自包括以下的组：赖氨酸、精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸以及其衍生物。
在本发明的一个实施方案中，Z包括至少一种甘油、至少一种聚乙二醇或其组合。
它包括代表结合位点；并且至少一个/>与结合位点中的至少一个结合位点结合，其中u是1到20的整数。
在本发明的一个实施方案中，Z包含并且-(CH2)3NH-进一步与键合。
在本发明的一个实施方案中，T可选自包括以下的组：胺、C1-8烷基、C1-8烯基、卤基、羟基、硫醇、磺酸、羧基、苯基、苄基、醛、叠氮化物、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈和膦酸。
在本发明的一个特定方面，T是胺。
在本发明的一个实施方案中，生物素部分选自包括以下的组：
/>
/>
/>
/>
根据本发明的一个实施方案，脂肪酸部分可以由下面的通式B表示：
[通式B]
X′-Y′-W
其中，在上面的式中，
X′是能够与生理活性物质结合的官能团；
Y′是间隔基；以及
W是脂肪酸。
在本专利说明书中，脂肪酸包括具有长饱和或不饱和脂肪族链的羧酸，包括例如但不限于辛酸、月桂酸(一类饱和脂肪酸)、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、蜡酸、肉豆蔻酸(一类不饱和脂肪酸)、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸等。
根据本发明的一个实施方案，在通式B中，X′是能够与生理活性物质结合的官能团。在此处，X′与通式A中的X相同。因此，在本发明的一个实施方案中，官能团X′在与生理活性物质结合时可以保留其结构或者可以被消除或修饰。
根据本发明的一个实施方案，在通式B中，W可对应于脂肪酸。在此处，脂肪酸包括所有类型的脂肪酸，包括简单脂肪酸、经修饰的脂肪酸、经添加的脂肪酸、经删除的脂肪酸等。
在本发明的一方面，Y′与上面的通式A中的Y相同。因此，在本发明的一个实施方案中，间隔基Y′可以是直接键，或者可以包括位于Y结构中的包括以下的组中的至少一种：经取代的或未经取代的C1-50直链亚烷基、经取代的或未经取代的C1-50非直链亚烷基、经取代的或未经取代的C1-50直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的C1-50非直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的C1-50亚芳基、经取代的或未经取代的C1-50亚杂芳基、-O-、-C(O)、-C(O)NR-、-C(O)O-、-S-、-NR-或-NOR-、其中R为氢，或未经取代的C1-50烷基、经取代的或未经取代的C1-50芳基或者乙二醇重复单元(-(CH2CH2O)n-，其中n是至少1但不超过20的整数)。
在本发明的一个实施方案中，W是经取代的或未经取代的直链或支链C1-60亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链C1-60亚烯基、经取代的或未经取代的直链或支链C1-60亚杂烷基，或者经取代的或未经取代的直链或支链C1-60亚杂烯基，并且如果是经取代的，可以被选自包括以下的组的至少一种取代：＝O、-C(O)NH2、-OH、-COOH、-SH、＝NH、-NH2和卤基。
在本发明的一个方面，W是一个或多个经取代的C12-24亚烷基或者一个或多个经取代的C36-48亚杂烷基，并且当是经取代的时，可以包括＝O或-COOH。
在本发明的一个实施方案中，W是C12-24亚烷基，其中至少一个经取代；或C36-48亚杂烷基，其中至少一个经取代，并且如果是经取代的，则可以包括＝O或-COOH。
在本发明的一个方面，其中一个或多个经取代的W是经取代的或未经取代的C12-24饱和脂肪酸，并且当是经取代的时，包括-COOH。
在本发明的一个实施方案中，脂肪酸部分可具有下面的通式B1的化学式：
[通式B1]
X′1-Y′-C(O)-F1
其中，在上面的式中，
X′1为马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、醛、胺、四氟苯酯或硝基苯酚；
Y′是间隔基；以及
F1是C6-28的经取代的或未经取代的直链或支链亚烷基，或者经取代的或未经取代的直链或支链亚杂烷基。
根据本发明的一个实施方案中，在通式B-1中，X1可与通式A中的X相同。因此，在本发明的一个实施方案中，官能团X1可在与生理活性物质结合时可保留其结构或者可被消除或修饰。
进一步地，在通式B1中，Y′可以与通式A和B中的Y相同。
在本发明的一个实施方案中，Y′是经取代的或未经取代的C6-50直链或支链亚杂烷基，并且如果是经取代的，则包括选自包括以下的组的至少一种：＝O、-C(O)NH2、-OH、-COOH、-SH、＝NH和-NH2。
在本发明的一个实施方案中，Y′可以包括-(CH2CH2O)-作为重复单元。
在本发明的一个实施方案中，Y′包括-C(O)-(OCH2CH2)u-NH-作为重复单元，其中u为1至20的整数。
在本发明的一个具体实施方案中，Y′包括-C(O)-(OCH2CH2)u-NH-作为重复单元，其中u为2至4的整数。
在本发明的一个实施方案中，Y′包括氨基酸或其衍生物作为组分。
在本发明的具体实施方案中，Y′包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分，其中每个氨基酸均可以键合的形式存在。
在本发明的具体实施方案中，Y′包括谷氨酸或赖氨酸作为组分。
在本发明的实施方案中，F1可以是经取代的或未经取代的C10-28直链或支链亚烷基。
在本发明的具体实施方案中，其中至少一个经取代的W为经取代的或未经取代的C12-24饱和脂肪酸，并且如果是经取代的，则包括-COOH。
在本发明的具体实施方案中，F1为-(CH2)v-COOH，其中v为10至20的整数。
在本发明的具体方面，F1是-C(O)-(CH2)v-COOH，并且v是10至20的整数。
在本发明的具体实施方案中，脂肪酸部分可以选自包括以下的组：
/>
/>
/>
根据本发明的一个实施方案，生物素部分和生理活性物质之间的键可以通过各种键形成。它可以通过使生物素部分的官能团与生理活性材料的官能团键合而形成，并且可以形成为例如但不限于硫醇-醚键或酰胺键。
在一个实例中，生物素部分和生理活性物质之间的键可以通过下面的反应式1的方法形成。在反应式1中，表示包含硫醇基的生理活性物质，并且表示根据本发明实施方案的包含马来酰亚胺的生物素部分与生理活性物质中存在的半胱氨酸残基的硫醇基(-SH)之间的反应。/>
在一个具体实例中，生物素部分和生理活性物质之间的键可以通过下面的反应式2的方法形成。在反应式2中，表示包含胺基团的生理活性物质，并且表示根据本发明实施方案的包含N-羟基琥珀酰亚胺的生物素部分与生理活性物质中存在的胺基(-NH2)之间的反应。
根据本发明的一种实施方案，对生理活性物质没有特别限制。
在本发明中，生理活性物质是指可以为特定目的而施用于身体并且可以在身体中引起生理或生化反应的物质。
根据本发明的实施方案，生理活性物质可以是用于药物制剂中的物质。例如，它可以是用于预防或治疗糖尿病、肥胖症、脂肪肝病、肠易激综合征、神经退行性疾病、骨病、骨质疏松症、人类生长激素缺乏症、抗癌或非酒精性脂肪肝病的物质。这些是非限制性实例，因为适应症可能因生理活性物质的类型而变化。
根据本发明的一个实施方案，生理活性物质可以是但不限于多肽或非肽聚合物。非限制性实例包括多肽、蛋白质、多糖或其衍生物。生理活性物质的非限制性实例包括胰高血糖素(Glugacon)、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-2(胰高血糖素样肽-2)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、毒蜥外泌肽-4(exendin-4)、胰岛素、甲状旁腺激素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、胰淀素、血清素、利妥昔单抗、曲妥殊单抗、尿酸酶(uricase)、组织纤溶酶原激活剂、甲状腺球蛋白(thymoglobin)、疫苗、肝素或肝素类似物、抗凝血酶III、非格司亭、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、依替巴肽、抗蛇毒血清、IgG、IgM、HGH、甲状腺素、凝血因子VII和VIII、用作治疗剂的糖脂，以及其衍生物。
根据本发明的一个实施方案，它可以与生物素部分键合。
通过使生物素部分与生理活性物质键合，可以不抑制生理活性物质的生物活性，并且从而可以具有与生理活性物质相同的生物活性或提高的生物活性。
尽管不限于此，但生理活性物质可以包含暴露的-SH基团，使得生物素部分可以与-SH基团键合。此外，生理活性物质可以包含暴露的-NH3 +基团或-NH2基团，使得生物素部分可以与暴露的-NH3 +基团或-NH2基团键合。
根据本发明的一个实施方案，可以调整生物素部分与生理活性物质的结合位点以便在避开表现出活性的位点的同时键合。
进一步地，根据本发明的一个实施方案，脂肪酸部分可以直接与生理活性物质键合。进一步地，脂肪酸部分的一部分可以被生物素部分共享。例如，在以下实施方案的一个方面，生物素部分B35和B36共享作为脂肪酸部分的一部分的脂肪酸部分。然而，这对应于一个实例并且不限于此。
根据本发明的一个实施方案，脂肪酸部分可以直接与生理活性物质键合，其中脂肪酸部分的末端不键合到与生物素部分键合的生理活性物质。
进一步地，根据本发明的一个实施方案，脂肪酸部分可以在生理活性物质中的生物素部分所键合至的位点以外的位点处与生理活性物质键合。
此外，脂肪酸部分还可以结合到生物素部分的活性位点或非活性位点，并且可以表现出与以上特性相同的特性。
根据本发明的一个实施方案，生物素部分和脂肪酸部分都可以与生理活性物质键合，并且键合有生物素部分和脂肪酸部分二者的生理活性物质缀合物在与仅键合有生物素部分或仅键合有脂肪酸部分的缀合物相比时可表现出优异的口服吸收率、药代动力学、酶降解抑制、肠膜渗透等。
根据本发明的一个实施方案，生理活性物质可以是胰高血糖素、降钙素、GLP-1、GLP-2、GIP、毒蜥外泌肽-4、甲状旁腺激素、胰岛素、胰淀素、人生长激素或其衍生物。
根据本发明的实施方案，生理活性物质可以是具有SEQ ID NO 1至7的下列氨基酸序列中的任一者的多肽或其衍生物。具体地，SEQ ID NO：1至7的生理活性物质分别为胰高血糖素衍生物(SEQ ID NO：1)、GLP-1(SEQ ID NO：2)、GLP-2(SEQ ID NO：3)、GIP(SEQ IDNO：4)、毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：5)、甲状旁腺激素(SEQ ID NO：6)和胰高血糖素(SEQ IDNO：7)。
此外，生理活性物质可以是具有SEQ ID NO：15和16的氨基酸序列的蛋白质或者具有SEQ ID NO：17和16的氨基酸序列的蛋白质，其中该蛋白质通过SEQ ID NO：15或17的第6个与第11个半胱氨酸之间的二硫键、SEQ ID NO：15或17的第7个半胱氨酸与SEQ ID NO 16的第7个胱氨酸之间的二硫键，以及SEQ ID NO：15或17的第20个半胱氨酸与SEQ ID NO 16的第19个半胱氨酸之间的二硫键联接。具体地，具有SEQ ID NO：15和16的氨基酸序列的蛋白质或具有SEQ ID NO：17和16的氨基酸序列的生理活性物质代表胰岛素(SEQ ID NO：15(胰岛素A链衍生物)和16(胰岛素B链)/SEQ ID NO 17(胰岛素A链)和16(胰岛素B链))
根据本发明的一个实施方案，半胱氨酸可以被取代或插入到多肽中以调整与生物素部分结合的位点。
在非限制性实例中，选自包括由SEQ ID NO：1至7表示的氨基酸序列的组的多肽的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被半胱氨酸氨基酸取代或插入。此时，生物素部分与半胱氨酸氨基酸的-SH基团键合。
进一步地，选自包含以上氨基酸序列的组的多肽的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被赖氨酸氨基酸取代或插入。此时，生物素部分与赖氨酸氨基酸的-NH2基团结合。
进一步地，插入了半胱氨酸氨基酸的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：8至14的氨基酸序列中的任何一个氨基酸序列的多肽。具体地，下文SEQ ID NO：8至14的生理活性物质是指SEQ ID NO：1至7的生理活性物质，其中半胱氨酸氨基酸已被取代或插入(例如，在SEQID NO：8的生理活性物质中，SEQ ID NO：1的生理活性物质的氨基酸中的至少任何一个氨基酸已被半胱氨酸取代)
根据本发明的一个实施方案，多肽的一部分可以被取代以调整与生物素部分的结合位点。
进一步地，根据本发明的一个实施方案，氨基酸赖氨酸可以被取代或插入到多肽中，以调整与生物素部分的结合位点。
在一个非限制性实例中，由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被氨基酸赖氨酸取代或插入。
在另一个非限制性实例中，由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被2-氨基异丁酸(Aib)取代、被赖氨酸氨基酸插入。此时，生物素部分与赖氨酸氨基酸的-NH2基团结合。
进一步地，其中一部分已被取代，或者其中赖氨酸氨基酸已被取代或插入的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：18至21中任一者的氨基酸序列的多肽。具体地，下文SEQ IDNO：18至21的生理活性物质是指毒蜥外泌肽-4衍生物，其中SEQ ID NO：5的生理活性物质的氨基酸的一部分已被取代或插入。
根据本发明的一个实施方案，半胱氨酸可以被取代或插入到多肽中以调整与生物素部分结合的位点。
在非限制性实例中，选自SEQ ID NO：1至7的氨基酸序列的多肽的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被半胱氨酸氨基酸取代或插入。在此处，生物素部分与半胱氨酸氨基酸的-SH基团键合。
进一步地，选自包含以上氨基酸序列的组的多肽的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被赖氨酸氨基酸取代或插入。此时，生物素部分与赖氨酸氨基酸的-NH2基团结合。
进一步地，插入了半胱氨酸氨基酸的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：8至14的氨基酸序列中的任何一个氨基酸序列的多肽。具体地，下文SEQ ID NO：8至14的生理活性物质是指SEQ ID NO：1至7的生理活性物质，其中半胱氨酸氨基酸已被取代或插入(例如，在SEQID NO：8的生理活性物质中，SEQ ID NO：1的生理活性物质的氨基酸中的至少任何一个氨基酸已被半胱氨酸取代)
/>
根据本发明的一个实施方案，多肽的一部分可以被取代以调整与生物素部分的结合位点。
进一步地，根据本发明的一个实施方案，氨基酸赖氨酸可以被取代或插入到多肽中，以调整与生物素部分的结合位点。
在一个非限制性实例中，由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被氨基酸赖氨酸取代或插入。
在另一个非限制性实例中，由SEQ ID NO：5表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被2-氨基异丁酸(Aib)取代、被赖氨酸氨基酸插入。在此处，生物素部分与赖氨酸氨基酸的-NH2基团键合。
进一步地，其中一部分已被取代，或者其中赖氨酸氨基酸已被取代或插入的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：18至21中任一者的氨基酸序列的多肽。具体地，下文SEQ IDNO：18至21的生理活性物质是指毒蜥外泌肽-4衍生物，其中SEQ ID NO：5的生理活性物质的氨基酸的一部分已被取代或插入。
根据本发明的一个实施方案，生理活性物质可以是具有以下SEQ ID NO：22的氨基酸序列的多肽，或其衍生物。以下SEQ ID NO：22的生理活性物质是指胰淀素。
根据本发明的一个实施方案，由SEQ ID NO 22表示的氨基酸序列的一部分可以被取代或插入以调整与生物素部分结合的位点。
在非限制性实例中，具有由SEQ ID NO 22表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被氨基酸脯氨酸、天冬氨酸或精氨酸取代。在另一个非限制性实例中，具有由SEQ ID NO 22表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被氨基酸赖氨酸取代。
进一步地，其中由SEQ ID NO：22表示的氨基酸的一部分已被取代或插入的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：23至31中任一者的氨基酸序列的多肽。具体地，以下SEQ ID NO：23至31的生理活性物质表示胰淀素衍生物，其中SEQ ID NO：22的生理活性物质的氨基酸的一部分已被取代或插入。
根据本发明的一个实施方案，生理活性物质可以是具有下面的SEQ ID NO：32的氨基酸序列的多肽，或其衍生物。下面的SEQ ID NO 32的生理活性物质表示毒蜥外泌肽-4衍生物。
根据本发明的一个实施方案，SEQ ID NO：32的氨基酸序列的一部分可以被删除、取代或插入，以调整与生物素部分的结合位点。
在非限制性实例中，由SEQ ID NO：32表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被氨基酸甲硫氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、色氨酸或甘氨酸取代。在另一个非限制性实例中，由SEQ ID NO：32表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被删除。
进一步地，其中由SEQ ID NO：32表示的氨基酸的一部分已被删除、取代或插入的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：32至37中任一者的氨基酸序列的多肽。具体地，其中SEQID NO：32的生理活性物质的氨基酸的一部分已被删除、取代或插入的以下SEQ ID NO：33至37的生理活性物质表示毒蜥外泌肽-4衍生物。
/>
根据本发明的一个实施方案，由SEQ ID NO 12表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被2-氨基异丁酸(Aib)取代。
根据本发明的一个实施方案，其中由SEQ ID NO：12表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸已用2-氨基异丁酸(Aib)取代并且任何至少一个氨基酸已用Des-氨基酸-His(h)取代的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：38至39的氨基酸序列的多肽。具体地，其中SEQ ID NO：12的生理活性物质的氨基酸已被取代的以下SEQ ID NO：38或39的生理活性物质表示毒蜥外泌肽-4衍生物。更具体地，具有SEQ ID NO：39的氨基酸序列的生理活性物质是其中氨基酸中的至少一个氨基酸已被Des-氨基-His(h)取代的生理活性物质。
根据本发明的一个实施方案，由SEQ ID NO：8表示的氨基酸序列的氨基酸中的任何至少一个氨基酸可以被赖氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)取代。
其中由SEQ ID NO：8表示的氨基酸序列中的氨基酸中的任何至少一个氨基酸已被赖氨酸或精氨酸取代的多肽可以是具有以下SEQ ID NO：40至41的氨基酸序列的多肽。具体地，其中SEQ ID NO：8的生理活性物质的氨基酸已被取代的以下SEQ ID NO：40或41的生理活性物质表示胰高血糖素衍生物。
根据本发明的一个实施方案，生理活性物质可以是具有SEQ ID NO：42的氨基酸序列的多肽，或其衍生物。具体地，SEQ ID NO 42的生理活性物质表示人生长激素衍生物。
SEQ ID NO：42：
根据本发明的一个实施方案，键合有生物素部分、脂肪酸部分或其组合的生理活性材料与选自包括以下的组的任何至少一种共价键合或形成包涵体(微球)：肽和非肽聚合物、脂肪酸、胆固醇、抗体、抗体片段、白蛋白及其片段、核苷酸、纤连蛋白、转铁蛋白、FcRn结合材料、糖类、弹性蛋白、肝素，以及其衍生物。
非肽聚合物可以选自包括以下的组：聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇(PVA)、多糖、葡聚糖、聚乙烯乙醚、PLA(聚乳酸，聚乳酸)、PLGA(聚乳酸-乙醇酸)、脂质聚合物、几丁质、透明质酸，以及其组合。
在本发明中，“衍生物”意指已通过删除、取代、添加等对化学结构的一部分进行了修饰。
在本发明中，“药学上可接受的”意指所包含的物质基本上不刺激生物体并且不抑制生物活性和性质。
在本发明中，“药学上可接受的盐”是指具有期望的生物活性且不抑制在人或动物中的生物活性和性质的盐，包括但不限于无机酸盐(盐酸、硫酸、磷酸、硝酸)、有机酸(乙酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、单宁酸、双羟萘酸、海藻酸、三乙胺、环己胺、吡啶)、碱金属盐(钠盐、钾盐)、碱土金属盐(钙盐)、铵盐、它们的加成盐等。
在本发明中，胆汁酸是两亲性分子，并且可促进药物渗透通过生物膜。胆汁酸可以以与结合到本发明的生物素部分、脂肪酸部分或其组合的生理活性物质键合的形式被吸收，从而使口服施用后生理活性物质的损失最小化，并且从而改善在身体内的吸收率。
进一步地，可以考虑细胞稳定性、细胞毒性、在身体内的吸收率等，适当地选择其中胆汁酸的一部分被取代、删除或添加的胆汁酸衍生物。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂包含胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐。
在本发明的具体实施方案中，胆汁酸是选自包括以下的组的至少一种：甘胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸和石胆酸。
在本发明的具体实施方案中，胆汁酸是选自包括以下的组的一种：鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸和熊脱氧胆酸(ursodioxycholic acid)。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂可以还包含选自包括以下的组的至少一种：α-生育酚、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、磷酸钠、磷酸钙、磷酸钾、半乳糖、葡萄糖、麦芽糖、没食子酸、没食子酸丙酯以及其药学上可接受的盐。
在本发明的具体实施方案中，赋形剂可以还包含没食子酸、没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，赋形剂可以包含两种或更多种胆汁酸或其药学上可接受的盐。在本发明的具体实施方案中，赋形剂可以是鹅脱氧胆酸(kenodioxycholicacid)、脱氧胆酸、熊脱氧胆酸(ursodioxycholic acid)或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，(i)与生物素部分结合的生理活性物质与(ii)赋形剂的重量比为1∶0.01至1000。如果赋形剂包含两种或更多种不同的赋形剂，则上面的赋形剂重量意指包括的所有赋形剂的重量。
更具体地，重量比可以是1∶0.01至900、1∶0.015至850、1∶0.018至800、1∶0.02至750、1∶0.025至700、1∶0.028至650、1∶0.03至600、1∶0.035至550、1∶0.038至500、1∶0.04至500、1∶0.042至500、1∶0.045至500、1∶0.048至500、1∶0.05至500、1∶0.05至450、1∶0.05至400、1∶0.05至350、1∶0.05至300或1∶0.05至250。
在本发明的一个更具体的实施方案中，赋形剂包含胆汁酸或其药学上可接受的盐，及没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐。
具体地，胆汁酸或其药学上可接受的盐与没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐的重量比可以是1∶0.01至8。更具体地，重量比可以是1∶0.015至7.5、1∶0.018至7.5、1∶0.02至7、1∶0.025至7、1∶0.028至6.5、1∶0.03至6.5、1∶0.035至6、1∶0.038至6、1∶0.04至5.5、1∶0.042至5.5、1∶0.045至5、1∶0.046至5、1∶0.047至5、1∶0.048至5、1∶0.049至5或1∶0.05至5。
具体地，胆汁酸或其药学上可接受的盐的重量可以为1mg至1,000mg。更具体地，重量可以是至少25mg、至少50mg、至少100mg、至少150mg、至少180mg、至少200mg、至少210mg、至少220mg、至少230mg、至少240mg或至少250mg。然而，胆汁酸或其药学上可接受的盐的重量可根据患者的体重、施用剂量、施用次数等适当调整。
具体地，没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐的重量可以是1mg至1,000mg。更具体地，重量可以是至少25mg、至少50mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少250mg、至少300mg、至少310mg、至少320mg、至少330mg、至少340mg或至少350mg。然而，没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐的重量可根据患者的体重、施用剂量、施用次数等适当调整。
在本发明的一个实施方案中，口服药物制剂的口服吸收率可以通过生物素部分和/或脂肪酸部分的结合而提高，即使[口服药物制剂]不包含赋形剂。
在本发明的具体实施方案中，口服药物制剂可以具有比不使用赋形剂的情况提高至少1.5倍的口服吸收率。
进一步地，通过在口服药物制剂中使用以上胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐作为赋形剂，口服吸收率可以被提高1.5倍或更多倍。
在本发明的一个更具体的实施方案中，通过在口服药物制剂中使用没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐作为赋形剂，口服吸收率可以被提高1.5倍或更多倍。在此处，在其中[制剂]包含没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐的情况下，口服吸收率与其中仅存在生理活性物质的情况相比可被提高1.7倍或更多倍；口服吸收率与其中[生理活性物质]与生物素部分和/或脂肪酸部分结合的情况相比可被提高1.8倍或更多倍；并且口服吸收率与其中[生理活性物质]与生物素部分和/或脂肪酸部分结合并且包含胆汁酸作为赋形剂的情况相比可被提高2倍或更多倍。
在本专利说明书中，赋形剂可以还包含常规药学上可接受的赋形剂。与本发明的生物素部分结合的生理活性材料可以使用赋形剂配制，该赋形剂的非限制性实例包括稳定剂、表面活性剂、增塑剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、基质(base)、吸附剂、调味剂、粘结剂、悬浮剂、抗氧化剂、增亮剂、包衣剂、调味剂、调味剂、润湿剂、润湿剂、消泡剂、咀嚼剂、清新剂、着色剂、糖衣剂、等渗剂、pH调节剂、润肤剂、乳化剂、粘合剂、附着力促进剂、增稠剂、增稠剂、发泡剂、赋形剂、分散剂、推进剂、崩解剂、崩解助剂、香料、干燥剂、防腐剂、防腐剂、软化剂、溶剂、增溶剂(solubilizer)、加溶剂(solubilizing agent)、流化剂等。
在本发明中，口服药物制剂可以还包含用于固体制备物的淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等，以及用于液体制备物的悬浮液、内溶液、乳液、糖浆等，并且可以还包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等。另外，可以进一步添加钙或维生素D3以增强作为增殖性疾病或自身免疫性疾病的治疗剂的功效。
本发明的另一个实施方案的目的在于提供上文中描述的口服药物制剂的用途。药物制剂的用途可根据生理活性物质的类型来确定。
在此处，药物制剂的用途可根据生理活性物质的类型来确定。
根据本发明的一个实施方案，制剂可用于预防或治疗糖尿病、肥胖症、脂肪肝病、肠易激综合征、神经退行性疾病、骨病、骨质疏松症、人类生长激素缺乏症、抗癌或非酒精性脂肪肝病。
根据本发明的一个实施方案，当生理活性物质是GLP-1、GLP-2、GIP、胰岛素、胰淀素或其衍生物时，缀合物可用于预防或治疗糖尿病。具体地，包含SEQ ID NO 12的生理活性物质的缀合物可用于预防或治疗糖尿病。然而，这个实例是说明性的并且本发明不限于此。
进一步地，根据本发明的一个实施方案，当生理活性物质是甲状旁腺激素或其衍生物时，缀合物可用于预防或治疗骨病。具体地，包含SEQ ID NO 6的生理活性物质的缀合物可用于预防或治疗骨疾病。然而，这个实例是说明性的并且本发明不限于此。
根据本发明的一个实施方案，当生理活性物质为hGH或其衍生物时，缀合物可用于预防或治疗人类生长激素缺乏症。具体地，包含SEQ ID NO42的生理活性物质的缀合物可用于预防或治疗人类生长激素缺乏症，用于预防或治疗人类生长激素缺乏症。然而，这个实例是说明性的并且本发明不限于此。
在下文中，通过实施方案和实验实施例对本发明进行详细描述。然而，以下实施方案和实验实施例旨在举例说明本发明，并且本发明不限于此。
[实施方案]
<生物素部分的制备>
缩写列表
HBTU：3-[双(二甲基氨基)甲基鎓]-3H-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐(：3-[双(二甲基氨基)甲基鎓]-3h-苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸盐)
DIEA：乙基二异丙胺
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3氧化物六氟磷酸盐(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐)
DIC：二异丙基碳化二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
MBHA：4-甲基二苯甲胺盐酸盐
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
DMF：二甲基甲酰胺
SPPS：固相肽合成
HPLC：高效液相色谱
LCMS：液相色谱质谱
常用SPPS方法
在一些情况下，可以通过使用具有在酸性条件下可以裂解的基团(例如，2-Fmoc-氧基-4-甲氧基苄基，或2，4，6-三甲氧基苄基)的从二肽酰胺键进行保护的二肽来改进肽的固相合成。所使用的Fmoc保护的氨基酸衍生物是推荐的标准品，例如：由Anaspec、Bachem、Iris Biotech或Novabiochem供应的Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH或Fmoc-Val-OH等。N-末端氨基酸在α氨基处被Boc保护。例如：使用由Anaspec、Bachem、Iris Biotech或Novabiochem供应的Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸、Fmoc-氨甲环酸、Fmoc-异哌啶酸、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Lys(Fmoc)-OH。
使用SPPS进行的肽合成
可以使用HBTU/DIEA、HATU/DIEA或DIC/HOBt作为偶联试剂，在连接酰胺MBHA树脂中使用一般Fmoc化学反应合成肽。合成中使用的反应物和偶联试剂的组合包括以下。
[表1]
使用SPPS的肽合成过程的示例性方案包括以下：1)将DMF添加到含有连接酰胺MBHA树脂的容器中并且膨胀2小时(sub：0.68mmol/g，1.0mmol，1.47g或5mmol，7.35g，sub：0.68mmol/g)。2)添加20％哌啶/DMF后，混合30分钟。3)除去1)-2)的溶剂后，使用DMF洗涤(30秒×5次)。4)添加反应物(反应物#1～#5之一)并且混合30秒，然后添加与反应物对应的偶联试剂(偶联试剂#1～#5之一)，并且进行氮气鼓泡，持续1小时。5)添加20％哌啶/DMF后，混合30分钟。在以上1)至5)的示例性方案中，可以超过一次地使用反应物和偶联反应物#1至#5的组合进行迭代合成。为了去除Fmoc，使用20％哌啶/DMF溶液处理30分钟。
用于肽纯化和分析的一般程序
将未纯化的肽溶解在水、TFA和ACN的适当混合物中，使用制备型HPLC进行纯化，干燥并定量。使用制备型HPLC进行纯化的条件包括下表2中所示的条件。
[表2]
/>
使用制备型HPLC纯化后，使用分析型HPLC或LCMS对最终产物进行表征。作为分析的结果，获得下表3的生物素部分。
[表3]
/>
/>
进一步地，使用SPPS通过方案1)至5)进行肽合成，进行纯化和分析，获得了以下生物素部分。在下表4中，X、Y、Z和B包括在本专利说明书的通式A的定义中。
[表4]
/>
/>
/>
<脂肪酸部分>
可以使用本领域已知的方法制备脂肪酸部分，或者可以使用商业上获得的物质。
作为脂肪酸部分，使用下表5的脂肪酸部分。
[表5]
脂肪酸部分 命名
F1 C16-NHS
F2 C16-MAL
F3 C18-NHS
F4 C18-MAL
F5 C16-Glu-NHS
F6 C 16-Glu-MAL
F7 C18-Glu-NHS
F8 C18-Glu-MAL
F9 C18-Glu-EG2-NHS
F10 C18-Glu-EG2-MAL
F11 C18-Glu-EG2-EG2-NHS
F12 C18-Glu-EG2-EG2-MAL
F13 C20-Glu-EG2-EG2-NHS
F14 C20-Glu-EG2-EG2-MAL
F15 C18-Glu-EG2-EG2-TFP
F16 C18-Glu-EG2-EG2-NPC
/>
/>
/>
/>
<生理活性物质(多肽)>
可以使用本领域已知的方法制备生理活性物质(多肽)，或者可以使用商业上获得的物质。在本发明中，与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质的序列示于下表6中。
[表6]
/>
<实施方案：与生物素部分、脂肪酸部分或其组合组合的生理活性物质的制备>
[制备实施例]
使用添加有0.3％三甲胺(TEA，Sigma)的DMSO溶液作为反应溶剂，使表6的多肽与表3至4的生物素部分之间的1∶X(1∶0.5～30)摩尔比的混合物各自在室温下反应至少30分钟。此后，制备该多肽-生物素部分混合物与表5的脂肪酸部分之间的1∶Y(1∶0.5～20)摩尔比的混合物，并且使该混合物各自在室温下反应至少90分钟。通过添加与每种混合物的体积相同的体积的1％三氟乙酸溶液终止反应。
[分离、纯化和确认]
使用反相高效液相色谱分离和纯化反应产物。作为柱，使用SUPERSIL ODS-1柱(10x250mm，5um，LB Science，South Korea)。在用30-50％溶剂B(添加了0.1％TFA的乙腈)和溶剂A(添加了0.1％TFA的蒸馏水)保持4.7ml/min的流速的同时使流动相条件发生直链变化。用UV吸收光谱仪在280nm处监测，收集在10分钟和20分钟之间检测到的峰。在使有机溶剂和TFA在真空下挥发后，使用具有适当分子量截止值的超离心过滤器浓缩和纯化所收集的峰。使用HPLC分析方法确认所纯化物质的纯度。使用Gemini C18柱(4.6x 250mm，5um；Phenomenex，CA，USA)在接近室温的恒定温度下进行分析。使用由三氟乙酸溶液：乙腈混合物(处于携带混合比下)组成的流动相使用梯度洗脱法以1mL/min的流速进行分析。在280nm处观察UV吸光度。
<实施方案：与生物素部分、脂肪酸部分或其组合组合的多肽>。
上面陈述的物质用作生物素部分、脂肪酸部分和多肽。本领域已知的方法或以上实施方案的方法用于将多肤结合至生物素部分、脂肪酸部分或其组合。
与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的多肽如下表7所示。(在此处，分子量表示实测分子量或理论分子量)。
[表7]
/>
/>
/>
/>
/>
(上表中的B指天然生物素。)
<实施方案.与生物素部分组合的生理活性物质的配制>
<制剂>
通过溶解在具有特定赋形剂组成的汉克斯平衡盐溶液(Hanks Balanced SaltSolution)(HBSS)中来配制缀合物，所述缀合物是根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的多肽(生理活性物质)。
制剂实施方案1.含有缀合物3、一种胆汁酸和没食子酸丙酯的剂型的制备以及该剂型中生物活性物质的Caco-2细胞膜渗透性的测量
通过溶解在含有表8中所示的赋形剂组成成分的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中来对缀合物3(其是一种与生物素部分结合的生理活性物质(多肽))进行配制，并且测量Caco-2细胞膜渗透速率。
首先，为了形成Caco-2细胞单层，将1.5×105个细胞分配到12-transwell板中的每个孔中，并且在37℃CO2条件下培养3至4周。对于第一周，每2天更换一次培养基，此后以3天的间隔更换培养基进行培养。将接种后3周与4周之间的细胞用于实验。为了验证细胞单层的形成，仅使用TEER值为300Ω·cm2或更高并且荧光黄渗透性的测得值在3％以内的细胞单层测量TEER值和荧光黄值。将待用于实验的transwell用转运培养基(HBSS)洗涤，然后在37℃CO2培养箱中培养1小时，之后将包含所制备的剂和赋形剂的制剂各200uL添加到顶端侧，用1mL不含该剂的转运培养基处理基底外侧。随后在37℃CO2的培养箱中温育2小时。2小时后，从基底外侧各取1mL样品，并且使用酶联免疫测定法(ELISA)测量渗透性系数(Papp值)。渗透性系数(Papp值)如下计算，分析结果如表8所示。
[Papp(10-6，cm/s)＝(dCr/dt)x Vr/(A x C0)]
(*dCr-渗透的样品的浓度，dt-药物处理时间，Vr-基底外侧体积，A-transwell面积，C0-最初应用的药物浓度)
[表8]
(*PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠，sDC：脱氧胆酸钠，sCA：胆酸钠，sUDC：熊脱氧胆酸钠，sGC：甘氨胆酸钠水合物，sTC：牛磺胆酸钠)
制剂实施方案2.包含缀合物(3、17、52、70)和一种胆汁酸的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的Caco-2细胞膜渗透率的测量
通过溶解在含有表9中所示的赋形剂组成成分的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中来对根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质进行配制，并且测量Caco-2细胞膜渗透率。
首先，为了形成Caco-2细胞单层，将1.5×105个细胞分配到12-transwell板中的每个孔中，并且在37℃CO2条件下培养3至4周。对于第一周，每2天更换一次培养基，此后以3天的间隔更换培养基进行培养。将接种后3周与4周之间的细胞用于实验。为了验证细胞单层的形成，仅使用TEER值为300Ω·cm2或更高并且荧光黄渗透性的测得值在3％以内的细胞单层测量TEER值和荧光黄值。将待用于实验的transwell用转运培养基(HBSS)洗涤，然后在37℃CO2培养箱中培养1小时，之后将包含所制备的剂和赋形剂的制剂各200uL添加到顶端侧，用1mL不含该剂的转运培养基处理基底外侧。随后在37℃CO2的培养箱中温育2小时。2小时后，从基底外侧各取1mL样品，并且使用酶联免疫测定法(ELISA)测量渗透性系数(Papp值)。渗透性系数(Papp值)如下计算，分析结果如表9所示。
[Papp(10-6，cm/s)＝(dCr/dt)x Vr/(A x C0)]
(*dCr-渗透的样品的浓度，dr-药物处理时间，Vr-基底外侧体积，A-transwell面积，C0-最初应用的药物浓度)
[表9]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠，sDC：脱氧胆酸钠，sUDC：熊脱氧胆酸钠)
制剂实施方案3.包含缀合物(68、69)、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的Caco-2细胞膜渗透率的测量
通过溶解在含有表11中所示的赋形剂组成成分的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)中来对根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质进行配制，并且测量Caco-2细胞膜渗透率。
首先，为了形成Caco-2细胞单层，将7x 104个细胞分配到96-transwell板中的每个孔中，并且在37℃温度条件下在CO2培养箱中培养。24小时后，去除每个孔的培养物流体，并且用HBSS洗涤，随后添加100uL所制备的药物和包含赋形剂的药物，并且在37℃CO2培养箱中培养。8分钟后，将每个孔用PBS洗涤并且用100uL 10％福尔马林处理，随后在室温下反应。10分钟后，将每个孔用PBS洗涤，并且用100uL 0.1％TRITON X-100处理，然后在室温下反应。10分钟后，将每个孔用PBS洗涤并且用1％BSA封闭1小时。随后用HRP抗生长激素抗体(1∶1000)处理。1小时后，将每个孔用PBST洗涤，并且添加Ultra TMB底物溶液。10分钟后，将每个孔用2N HCL终止液处理，并且在450nM处测量吸光度，以计算每种物质在细胞内的积聚。
结果是相对于作为100％的SEQ ID NO 42的多肽而言的。测量结果如表10和图1所示。
[表10]
/>
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠)
制剂实施方案4.包含缀合物(65、66)、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的血液葡萄糖调节能力的测量
通过溶解在含有表11和表12中所示的赋形剂组成成分的媒介物(0.02％的在10mMPBS(pH 7.4)中的聚山梨醇酯80)中来对根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质进行配制，然后将该物质口服施用至小鼠，然后通过葡萄糖耐量测试测量它们的血液葡萄糖调节能力。
测量结果如图2所示。此时，使用溶解在媒介物中的其中蛋白质通过SEQ ID NO 15的第6个与第11个半胱氨酸之间的二硫键、SEQ ID NO 15的第7个半胱氨酸与SEQ ID NO 16的第7个半胱氨酸之间的二硫键，以及SEQ ID NO 15的第20个半胱氨酸与SEQ ID NO 16的第19个半胱氨酸之间的二硫键联接的多肽作为对照1。进一步地，使用溶解在包含鹅脱氧胆酸钠和没食子酸丙酯的制剂中的相同多肤作为对照2。使用溶解在不含胆汁酸和没食子酸丙酯的磷酸盐缓冲溶液中的缀合物65(一种与生物素部分结合的生理活性物质)作为对照3。在对照1、2和3的葡萄糖耐量试验后，比较从0分钟至120分钟的降血糖作用。在结果中发现如图2所示，在包含一种胆汁酸和没食子酸丙酯的制剂中的缀合物65具有优异的降血糖作用。
测量结果如图3所示。使用其中蛋白质通过SEQ ID NO 15的第6个与第11个半胱氨酸之间的二硫键、SEQ ID NO 15的第7个半胱氨酸与SEQ ID NO 16的第7个半胱氨酸之间的二硫键，以及SEQ ID NO 15的第20个半胱氨酸与SEQ ID NO 16的第19个半胱氨酸之间的二硫键联接的多肽作为对照。在测量结果中，如图3所示，对照的血液葡萄糖水平低于未处理组。进一步地，发现在施用缀合物65和缀合物66后，血液葡萄糖显著低于对照的血液葡萄糖(尤其是在20至40分钟后)。
[表11]
[表12]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠)
制剂实施方案5.包含缀合物(33、36、39、42、61至64)、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的体重减轻和摄食量减少效果的测量
通过溶解在含有表13中所示的赋形剂组成成分的媒介物(0.02％的在10mM PBS(pH 7.4)中的聚山梨醇酯80)中来对根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质进行配制，然后将该物质口服施用至小鼠。在24小时内测量体重减轻和摄食量减少。测量结果示于表14和图4中。
[表13]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠)
[表14]
项目 与未处理组相比的体重减轻(％)
多肽SEQ ID NO：24 -2.63±1.06
多肽SEQ ID NO：26 -3.13±1.05
多肽SEQ ID NO：28 -1.11±0.84
多肽SEQ ID NO：30 -1.17±0.76
缀合物33 -4.07±1.30
缀合物36 -4.53±0.86
缀合物39 -1.99±0.94
缀合物42 -2.60±0.62
缀合物61 -2.96±4.22
缀合物62 -3.32±1.31
缀合物63 -2.41±0.78
缀合物64 -3.38±1.26
制剂实施方案6.包含缀合物3、一种胆汁酸和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的肠道吸收的测量
通过溶解在含有表15中所示的赋形剂组成成分的媒介物(盐水或0.5％的在盐水中的CMC)中来对缀合物3(一种与生物素部分结合的生理活性物质)进行配制，然后将该缀合物施用至实验大鼠(SD大鼠)的十二指肠。比较药物行为。结果在下表15中示出。
[表15]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠，sDC：脱氧胆酸钠，sCA：胆酸钠，sUDC：熊脱氧胆酸钠，sGC：甘氨胆酸钠水合物，sTC：牛磺胆酸钠)
制剂实施方案7.包含缀合物(14、16、17、18、19)、一种胆汁酸和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的肠道吸收的测量
通过溶解在含有表16中所示的赋形剂组成成分的媒介物(0.02％的在盐水中的聚山梨醇酯80)中来对根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质进行配制，然后将该物质施用至实验大鼠(SD大鼠)的十二指肠。比较药物行为。结果在下表16中示出。
[表16]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠)
制剂实施方案8.包含缀合物17、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的肠道吸收的测量
将根据以上实施例制备的生物素部分、脂肪酸部分或其组合溶解在具有表17所示的赋形剂组成的媒介物中。此时，通过将聚山梨醇酯80、丙二醇、CMC、盐水或磷酸盐缓冲液适当混合来配制媒介物。在将制剂施用至SD大鼠的十二指肠后，比较药理学行为。结果在下表17中示出。
[表17]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠，sDC：脱氧胆酸钠，sUDC：熊脱氧胆酸钠)
A)制剂实施方案9.包含缀合物67、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的肠道吸收的测量
B)通过溶解在含有表18中所示的赋形剂组成成分的媒介物(0.02％的在10mM PBS(pH 7.4)中的聚山梨酯80)中对缀合物67(一种与生物素部分结合的生理活性物质)来进行配制，然后将该缀合物施用至实验大鼠(SD大鼠)的十二指肠。在Tmax测量生理活性物质的浓度，并且结果表示为Cmax。将这些结果与通过使用相同制剂施用不与生物素部分结合的生理活性物质SEQ ID NO 6获得的结果进行比较。结果在下表18中示出。
[表18]
(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠)
制剂实施方案10.包含缀合物52、一种胆汁酸和没食子酸丙酯的固体制剂的制备及口服吸收率的测量
利用如表19所示的赋形剂组成成分使用缀合物52(一种与生物素部分结合的生理活性物质)制备固体制剂。将这些口服施用至比格犬，并且比较药物行为。
固体制剂是以如下方式制备：将生理活性物质与胆汁酸、没食子酸丙酯和用于制造固体制剂的典型赋形剂(甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸盐等)混合，然后使用干法制粒法制成颗粒，并且使用压片机制备为片剂。然后使用包衣机对它们进行肠溶包衣。通过调整粘结剂和崩解剂的量将片剂制备成速释片和缓释片。速释片在洗脱条件(pH 6.8，50rpm，37C)下在60分钟内被洗脱了至少80％的生理活性物质，而缓释片在洗脱条件(pH 6.8，50rpm，37C)下360分钟内被洗脱了至少80％的生理活性物质。
[表19]
A)(PG：没食子酸丙酯，sCDC：鹅脱氧胆酸钠，sDC：脱氧胆酸钠，sCA：胆酸钠，sUDC：熊脱氧胆酸钠，sGC：甘氨胆酸钠，sTC：牛磺胆酸钠)
B)制剂实施方案11.包含缀合物52、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂的制备以及制剂中生理活性物质的血液葡萄糖调节能力的测量
C)通过溶解在含有表20中所示的赋形剂组成成分的媒介物(0.02％的在10mM PBS(pH 7.4)中的聚山梨酯80)中来对根据以上实施例制备的与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质进行配制，然后将该物质口服施用至小鼠。它们的血液葡萄糖调节能力是通过葡萄糖耐量测试来测量的。
D)测量结果如图5所示。使用以两种不同剂量溶解于不包含胆汁酸和没食子酸丙酯的磷酸盐缓冲液中的缀合物52作为对照，并且比较了葡萄糖耐量测试后0分钟至120分钟的降糖效果。结果，如图5所示，在施用在包含一种胆汁酸和没食子酸丙酯的制剂中的缀合物52后，发现与对照相比的剂量依赖性降糖效果。
[表20]
制剂实施方案12.评估在包含缀合物3、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂中的生理活性物质的抗糖尿病效果
通过溶解在含有表21中所示的赋形剂组成成分的媒介物中来对根据以上实施例制备的与生物素部分结合的生理活性物质进行配制。在8周内每天两次给小鼠口服施用这些物质，并且测量糖化血红蛋白的变化。
测量结果如表21所示。使用溶解于两种不同制剂中的缀合物3作为测试物质，并且在施用8周后进行糖化血红蛋白测试。结果证实，如表21所示，在包含一种胆汁酸和没食子酸丙酯的制剂中的缀合物3的糖化血红蛋白降低效果优于包含Labrasol和泊洛沙姆188的制剂的效果。
[表21]
制剂实施方案13.评估在包含缀合物3、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂中的生理活性物质的抗糖尿病效果
通过溶解在含有表22中所示的赋形剂组成成分的媒介物中来对缀合物3(一种与生物素部分结合的生理活性物质)进行配制。将这些施用至实验比格犬的十二指肠，并且比较药物行为。结果如表22所示。
[表22]
制剂实施方案14.评估在包含缀合物56、一种胆汁酸(鹅脱氧胆酸钠)和没食子酸丙酯的制剂中的生理活性物质的抗糖尿病效果
通过溶解在含有表23中所示的赋形剂组成成分的媒介物中来对根据以上实施例制备的与生物素部分结合的生理活性物质进行配制。在3周内每天一次给小鼠口服施用这些物质，并且测量糖化血红蛋白的变化。
测量结果如表23所示。施用三周后的糖化血红蛋白测试结果证实，在包含一种胆汁酸和没食子酸丙酯的制剂中的缀合物56的口服施用表现出糖化血红蛋白降低效果。
[表23]
<实施方案：包含与生物素部分结合的药物活性物质和赋形剂的药物制剂≥
测量每种制剂的溶解度
测量了根据以上实施例制备的与生物素部分结合的生理活性物质在制剂中的溶解度。将缀合物3以2.2mg/mL的浓度溶解在下表所示的媒介物(盐水)或赋形剂中，然后过滤溶液并且使用HPLC测量溶液中缀合物3的浓度。如下表24所示，缀合物3在盐水中的溶解度为0.081mg/mL，并且可以看出，在以下赋形剂组合中，缀合物3的溶解度增加了12至27倍。
[表24]
本领域技术人员将认识到，或者仅仅使用常规试验就能够确定本文所描述的发明的具体实施方案的很多等效方案。此类等效方案意图包含在所附权利要求的范围中。本申请的以上描述是为了说明，本申请所属领域的普通技术人员应当理解，在不改变本申请的技术思想或本质特征的情况下，可以很容易地将它修改为其他具体形式。因此，应当理解，上述实施方案在所有方面都是示例性的而非限制性的。例如，被描述为单一类型的每个组件均可以以分布式的方式实现，并且同样地，被描述为分布式的组件可以以组合的形式实现。由待描述的权利要求的含义和范围及其等同物衍生出的所有变更或修改都可以被解读为包括在本发明的范围内。
[商业适用性]
本发明的口服制剂可以有效地增加身体内的吸收，并且因此可以有用地用于制药领域。

Claims (27)

1.一种口服药物制剂，所述口服药物制剂包含(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物，和(ii)赋形剂。
2.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，
所述生理活性物质选自包括以下的组：胰高血糖素(Glugacon)、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-2(胰高血糖素样肽-2)、GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)、毒蜥外泌肽-4、胰岛素、甲状旁腺激素、干扰素、促红细胞生成素、降钙素、胰淀素、血清素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、尿酸酶、组织纤溶酶原激活剂、甲状腺球蛋白、疫苗、肝素或肝素类似物、抗凝血酶III、非格司亭、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、依替巴肽、抗蛇毒血清、IgG、IgM、HGH、甲状腺素、凝血因子VII和VIII、用作治疗剂的糖脂，以及其衍生物。
3.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生理活性物质是选自包括以下的组的一种：包含由SEQ ID NO：1至14和SEQ ID NO：18至42表示的氨基酸序列的多肽及其衍生物。
4.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，所述生理活性物质是包含由SEQ ID NO：15和16表示的氨基酸序列的多肽或其衍生物；或包含由SEQ ID NO：17和16表示的氨基酸序列的多肽或其衍生物。
5.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，
所述生物素部分由下面的通式A表示：
[式A]
其中，在上面的通式A中，
X是能够与生理活性物质结合的官能团；
Y是间隔基；
Z是结合单元；
B由下面的化学式A-1表示；
[化学式A-1]
Z连接到化学式A-1的
T是末端基团；
m为1至10的整数；
n为0或1至10的整数，并且当n＝0时，Y直接与B或T键合；
p是0或1的整数。
6.根据权利要求5所述的口服药物制剂，
其中X选自包括以下的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、C2-5炔基、C6-20芳基二硫化物、C5-20杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯以及其衍生物。
7.根据权利要求5所述的口服药物制剂，
其中Y不存在，或者是经取代的或未经取代的直链或支链C1-50亚烷基、经取代的或未经取代的直链或支链C1-50亚杂烷基、经取代的或未经取代的C6-50亚芳基或者经取代的或未经取代的C6-50亚杂芳基，
并且，如果是经取代的，则包含选自包括以下的组的至少一种：＝O、-C(O)NH2、-OH、-COOH、-SH、＝NH和-NH2。
8.根据权利要求5所述的口服药物制剂，
其中Y包含-C(O)-(OCH2CH2)u-NH-作为重复单元，其中u为1至20的整数。
9.根据权利要求5所述的口服药物制剂，
其中Y包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分。
10.根据权利要求5所述的口服药物制剂，
其中Z是以下中的任一种，其中每一种均可以独立地选择：
A)与X一起或者与X分开形成氨基酸或其衍生物；
B)是经取代的或未经取代的直链或支链C1-50亚杂烷基；
其中，如果是经取代的，则包含选自包括以下的组的至少一种：＝O、-C(O)NH2、-OH、-COOH、-SH、＝NH和-NH2。
11.根据权利要求5所述的口服药物制剂，
其中T选自包括以下的组：胺、C1-8烷基、C1-8烯基、卤基、羟基、硫醇、磺酸、羧基、苯基、苄基、醛、叠氮化物、氰酸酯、异氰酸酯、硫氰酸酯、异硫氰酸酯、腈和膦酸。
12.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，
所述生物素部分选自包括以下的组：
所述口服药物制剂选自和
13.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，
所述脂肪酸部分由下面的通式B表示：
[通式B]
X′-Y′-W
其中，在上面的式中，
X′是能够与生理活性物质结合的官能团；
Y′是间隔基；以及
W是脂肪酸。
14.根据权利要求13所述的生理活性物质缀合物，
其中X′选自包括以下的组：马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、琥珀酸琥珀酰亚胺酯、戊二酸琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺基甲酯、琥珀酰亚胺基戊酯、碳酸琥珀酰亚胺酯、碳酸对硝基苯酯、醛、胺、硫醇、羟胺、碘乙酰胺、氨基氧基、酰肼、羟基、丙酸酯、吡啶基、烷基卤、乙烯基砜、羧基、酰肼、卤乙酰胺、C2-5炔基、C6-20芳基二硫化物、C5-20杂芳基二硫化物、异氰酸酯、硫酯、亚氨酯、四氟苯基酯、碳酸硝基苯基酯、硝基苯基以及其衍生物。
15.根据权利要求13所述的生理活性物质缀合物，
其中Y′是直接键，或者Y的结构包括包括以下的组中的至少一种：经取代的或未经取代的C1-50直链亚烷基、经取代的或未经取代的C1-50非直链亚烷基、经取代的或未经取代的C1-50直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的C1-50非直链亚杂烷基、经取代的或未经取代的C1-50亚芳基、经取代的或未经取代的C1-50亚杂芳基、-O-、-C(O)、-C(O)NR-、-C(O)O-、-S-、-NR-或-NOR-、其中R为氢、或经取代的或未经取代的C1-50烷基、经取代的或未经取代的C1-50芳基或者乙二醇重复单元(-(CH2CH2O)n-，其中n是至少1但不超过20的整数)。
16.根据权利要求13所述的生理活性物质缀合物，
其中Y′包含-C(O)-(OCH2CH2)u-NH-作为重复单元，其中u为1至20的整数。
17.根据权利要求13所述的生理活性物质缀合物，
其中Y′包括谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸或赖氨酸作为组分。
18.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中，在所述(i)与生物素部分、脂肪酸部分或其组合结合的生理活性物质缀合物中，
所述脂肪酸部分是选自包括以下的组的口服药物制剂：
/>
/>
/>
/>
19.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中所述赋形剂包含胆汁酸、其衍生物或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的口服药物制剂，
其中所述胆汁酸是选自包括以下的组的至少一种：甘胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸、胆酸、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸和石胆酸。
21.根据权利要求19所述的口服药物制剂，
其中所述胆汁酸是选自包括以下的组的一种：鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、甘胆酸、牛磺胆酸和熊脱氧胆酸。
22.根据权利要求19所述的口服药物制剂，
其中所述赋形剂还包含选自包括以下的组的至少一种：α-生育酚、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、磷酸钠、磷酸钙、磷酸钾、半乳糖、葡萄糖、麦芽糖、没食子酸、没食子酸丙酯以及其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求19所述的口服药物制剂，
其中所述赋形剂还包含没食子酸、没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中(i)所述与生物素部分结合的生理活性物质与(ii)所述赋形剂的重量比为1∶0.01至1000。
25.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中(i)所述与生物素部分结合的生理活性物质与(ii)所述赋形剂的重量比为1∶0.1至500。
26.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中所述赋形剂包含没食子酸、没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐，
并且胆汁酸或其药学上可接受的盐与没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐的重量比为1∶0.01至8。
27.根据权利要求1所述的口服药物制剂，
其中所述赋形剂包含没食子酸、没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐；
并且[包含]1mg至1000mg胆汁酸或其药学上可接受的盐：
以及1mg至1000mg没食子酸丙酯或其药学上可接受的盐。
CN202180092430.9A 2020-11-27 2021-11-29 具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂 Pending CN116940384A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0163362 2020-11-27
KR20200163362 2020-11-27
PCT/KR2021/017802 WO2022114908A1 (ko) 2020-11-27 2021-11-29 비오틴 모이어티, 지방산 모이어티 또는 이의 조합이 결합된 생리활성 물질 접합체의 경구 제형

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116940384A true CN116940384A (zh) 2023-10-24

Family

ID=81756220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180092430.9A Pending CN116940384A (zh) 2020-11-27 2021-11-29 具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240000803A1 (zh)
EP (1) EP4252781A1 (zh)
JP (1) JP2023551480A (zh)
KR (1) KR20220075189A (zh)
CN (1) CN116940384A (zh)
AU (1) AU2021385222A1 (zh)
CA (1) CA3200351A1 (zh)
GB (1) GB2616223A (zh)
IL (1) IL303023A (zh)
MX (1) MX2023006189A (zh)
WO (1) WO2022114908A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6569901B2 (en) * 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
CA2609376A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Sdg, Inc. Lipid construct for delivery of interferon to a mammal
PL1767545T3 (pl) * 2005-09-22 2010-04-30 Biocompatibles Uk Ltd Polipeptydy fuzyjne GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) o zwiększonej odporności na peptydazy
US8962015B2 (en) * 2007-09-28 2015-02-24 Sdg, Inc. Orally bioavailable lipid-based constructs
WO2009115469A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
CA2996716A1 (en) * 2015-09-04 2017-03-09 The California Institute For Biomedical Research Insulin immunoglobulin fusion proteins

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023551480A (ja) 2023-12-08
US20240000803A1 (en) 2024-01-04
AU2021385222A1 (en) 2023-06-22
WO2022114908A1 (ko) 2022-06-02
GB2616223A (en) 2023-08-30
MX2023006189A (es) 2023-07-04
EP4252781A1 (en) 2023-10-04
IL303023A (en) 2023-07-01
KR20220075189A (ko) 2022-06-07
CA3200351A1 (en) 2022-06-02
GB2616223A9 (en) 2024-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200046725A1 (en) Prodrug Comprising a Drug Linker Conjugate
US7153930B1 (en) Peptide transport
JP2017206561A (ja) 長期間作用性ペプチド類似体のための組成物
JP6297969B2 (ja) 部位特異的モノｐｅｇ化エキセンジン類似体およびその調製方法
US8999930B2 (en) Soluble hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
US11866477B2 (en) GLP-1 analogues
CN101005857A (zh) 多肽延长标记
JP2015536314A (ja) 成長ホルモン送達のための脂肪酸アシル化アミノ酸
KR20080065622A (ko) 안정화된 혈액내 전달을 위한 생리활성 기질 전달체, 이를포함하는 복합체 및 이를 이용한 생리활성 기질의 혈액내전달 방법
JP7411189B2 (ja) 分岐型分解性ポリエチレングリコール結合体
EP3978027A1 (en) Physiologically active substance bound to biotin moiety, and composition for oral administration including same
JP2009536670A (ja) 化合物の細胞浸透性を増加させるための組成物および方法
WO2004048401A1 (ja) ペプチド及びこれを含む医薬組成物
CN109069577B (zh) Hiv进入的d-肽抑制剂以及使用方法
CN116940384A (zh) 具有与生物素部分、脂肪酸部分或其组合偶联的生物活性材料缀合物的口服制剂
JP2022535685A (ja) ビオチン部分に結合した生理活性物質、及びその生理活性物質を含む経口投与用組成物
EP4252780A1 (en) Biologically active material conjugate having biotin moiety, fatty acid moiety, or combination thereof coupled thereto
KR101104574B1 (ko) 폴리에틸렌글리콜로 화학적으로 수식된 인간 성장 호르몬, 이의 제조방법 및 용도
JP2000191700A (ja) 持続型消化管運動ペプチド

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination