KR20160005130A - 경구 생체이용가능한 지질-기재 구조물 - Google Patents

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존 알. 라우
더블유. 블레어 지호
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에스디지,인코포레이티드
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Abstract

본 발명은, 치료제 또는 진단제가 생체이용가능하도록, 전형적으로 비-경구 이용가능한 치료제 또는 진단제를 소화관 환경을 통해 동반할 수 있는 조성물에 의해 구현된다. 상기 조성물은 특정한 세포 수용체, 예컨대 간세포를 표적으로 하거나 하지 않을 수도 있다. 치료제는 이에 한정되지 않지만 인슐린, 칼시토닌, 세로토닌 및 기타 단백질을 포함한다. 표적화는 비오틴 또는 금속 기재 표적화 제제에 의해 달성된다.

Description

경구 생체이용가능한 지질-기재 구조물 {ORALLY BIOAVAILABLE LIPID-BASED CONSTRUCTS}
피험자에게 약제를 전달하기 위해 가장 바람직한 수단 중의 하나는 경구 제제이다. 그러나, 많은 제약 화합물의 경구 제제는 소화관의 가혹한 환경과 약제와의 비상용성으로 인하여 종종 이용불가능하다. 이는 특히 펩티드, 단백질, 특정한 소 분자 및 핵산과 같은 제약 화합물에서 그러하다.
인슐린과 같은 단백질의 경구 제제가 매우 요망되고 있다. 유형 I 및 유형 II 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 정상화하기 위한 현재의 전략은, 인슐린을 다양한 시간-방출성 제제, 예컨대 초지연성 및 휴물린 NPH 인슐린으로 피하 투여하는 것을 이용한다. 이러한 제제의 사용은 조직으로의 약물 방출을 조절함으로써 인슐린의 생체-분포를 지연시키고 이어서 제어한다. 인슐린의 지속적 관리는 혈당 제어를 더욱 양호하게 하고 질병 과정에 걸쳐서 주사 필요성을 더 적게 만든다. 유감스럽게도, 이러한 제제는 당뇨병을 앓고 있는 피험자에서 인슐린의 지속적인 수준을 제공하지 못하기 때문에, 다수의 고통스런 주사가 여전히 요구되고 있다.
현재, 많은 다른 중요한 약물이 경구 제제로 이용되지 못하고 있다. 그의 예는 칼시토닌, 세로토닌, 부갑상선 호르몬, GLP-1, 에리트로포이에틴, 다양한 유형의 인터페론, 인간 성장 호르몬, 단클론성 항체 등을 포함하고, 이들의 사용은 문헌에서 광범위하게 검토되어 있다.
경구 약물 전달 분야에서 요구되는 것은 넓은 범위의 약품 및 기타 치료제의 경구 전달을 가능하게 하는 조성물이다. 본 발명은 이러한 요구를 충족하고 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 전형적으로 경구 생체이용될 수 없는 치료제의 흡수를 촉진하고/하거나 가능하게 하는 조성물을 포함한다. 하나의 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 치료제와 결합하고 치료제를 창자의 내강을 통해 문맥 혈류 내로, 최종적으로 전신 순환까지 동반(chaperon)함으로써 작용한다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 많은 특유하고 유리한 성질을 갖는다. 이러한 성질의 한 가지는, 세포내 간격으로 삽입되어 포유동물 창자를 통해 문맥 순환으로 통과하는 능력이다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 표적화 제제를 통하여 특정한 세포 또는 세포외 수용체를 표적으로 할 수도 있다.
전형적인 구현양태에서, 본 발명의 경구 생체이용가능한 조성물은 젤라틴 및 추가의 구성 요소를 포함한다. 추가의 구성 요소는 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편, 및 지질 입자를 포함하고, 여기에서 지질 입자는 적어도 하나의 지질 성분을 포함하고, 리포좀 또는 리포좀 단편은 적어도 2개의 지질 성분을 포함한다. 조성물은 적어도 하나의 치료제 또는 진단제 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함한다. 젤라틴은 본 발명의 조성물 내의 하나 이상의 구성 요소와 능동 가역적으로 상호작용한다.
특정한 구현양태에서, 지질 성분은 MPB-PE, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, 콜레스테롤 올레에이트, 디헥사데실 포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)](소듐 염), 및 트리에틸암모늄 2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트로 이루어진 군에서 선택된다.
특정한 구현양태에서, 치료제는 인슐린, 인터페론, 에리트로포이에틴, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 세로토닌, 리툭시맵, 트라스투주맵, 우리카제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 티모글로빈, 백신, 헤파린 또는 헤파린 유사체, 아니트롬빈 III, 필그라스틴, 프라밀리티드 아세테이트, 엑사나티드, 에피피바티드, 안티베닌, IgG, IgM, HGH, 티록신, GLP-1, 혈액 응고 인자 VII 및 VIII, 단클론성 항체, 및 치료제로서 작용하는 당지질로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구현양태에서, 치료제는 인슐린이다.
특정한 구현양태에서, 표적화 제제는 금속-유래 표적화 제제 또는 비오틴-유래 표적화 제제를 포함한다.
하나의 부-구현양태에서, 금속-유래 표적화 제제는 금속 및 적어도 하나의 착화제를 포함한다. 바람직하게는, 금속-유래 표적화 제제에서의 금속은 전이 금속, 내부 전이 금속 및 전이 금속의 이웃하는 족으로 이루어진 군에서 선택되고, 적어도 하나의 착화제는
N-(2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,6-디에틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-이소프로필페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,3-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,4-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,5-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3,4-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3,5-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3-부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2-부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-tert 부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3-부톡시페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2-헥실옥시페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-헥실옥시페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
아미노피롤 이미노디아세트산;
N-(3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
벤즈이미다졸 메틸 이미노디아세트산;
N-(3-시아노-4,5-디메틸-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3-시아노-4-메틸-5-벤질-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산;
및
N-(3-시아노-4-메틸-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산
으로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현양태에서, 금속은 크롬이다.
본 발명의 다른 구현양태에서, 금속-유래 표적화 제제는 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸 이미노디아세트산)]이다.
또 다른 구현양태에서, 표적화 제제는 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 비오틴; 술포-NHS-비오틴; N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; 술포-N-히드록시숙신이미드 장쇄 비오틴; D-비오틴; 비오시틴; 술포-N-히드록시숙신이미드-S-S-비오틴; 비오틴-BMCC; 비오틴-HPDP; 요오도아세틸-LC-비오틴; 비오틴-히드라지드; 비오틴-LC-히드라지드; 비오시틴 히드라지드; 비오틴 카다베린; 카르복시비오틴; 포토비오틴; ρ-아미노벤조일 비오시틴 트리플루오로아세테이트; ρ-디아조벤조일 비오시틴; 비오틴 DHPE; 비오틴-X-DHPE; 12-((비오티닐)아미노)도데칸산; 12-((비오티닐)아미노)도데칸산 숙신이미딜 에스테르; S-비오티닐 호모시스테인; 비오시틴-X; 비오시틴 X-히드라지드; 비오틴에틸렌디아민; 비오틴-XL; 비오틴-X-에틸렌디아민; 비오틴-XX 히드라지드; 비오틴-XX-SE; 비오틴-XX, SSE; 비오틴-X-카다베린; α-(t-BOC)비오시틴; N-(비오티닐)-N'-(요오도아세틸)에틸렌디아민; DNP-X-비오시틴-X-SE; 비오틴-X-히드라지드; 노르비오틴아민 히드로클로라이드; 3-(N-말레이미딜프로피오닐)비오시틴; ARP; 비오틴-1-술폭시드; 비오틴 메틸 에스테르; 비오틴-말레이미드; 비오틴-폴리(에틸렌글리콜)아민; (+)비오틴 4-아미도벤조산 소듐 염; 비오틴 2-N-아세틸아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노시드; 비오틴-α-D-N-아세틸뉴라미니드; 비오틴-α-L-푸코시드; 비오틴 락토-N-비오시드; 비오틴-루이스-A 트리사카라이드; 비오틴-루이스-Y 테트라사카라이드; 비오틴-α-D-만노피라노시드; 비오틴-6-O-포스포-α-D-만노피라노시드; 및 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(비오티닐), 상기 언급된 화합물의 이미노비오틴 유도체; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 비오틴-유래 표적화 제제이다.
본 발명의 다른 부-구현양태에서, 표적화 제제는 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸 이미노디아세트산)]이고 치료제는 인슐린이다.
또 다른 부-구현양태에서, 표적화 제제는 비오틴 DHPE 또는 비오틴-X-DHPE이고, 표적화 제제는 인슐린이다.
본 발명은 또한, 젤라틴 및 추가의 구성 요소를 포함하고, 적어도 하나의 치료제 또는 진단제 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함하며, 이 때 상기 구성 요소들은 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편 및 입자를 포함하고, 리포좀, 리포좀 단편 및 입자는 지질 성분의 혼합물로부터 생성되며, 젤라틴은 하나 이상의 구성 요소와 능동 가역적으로 상호작용하는 것인, 경구 생체이용가능한 조성물의 제조 방법을 설명한다. 방법은 지질 성분들 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 수성 매질에서 혼합하여 첫 번째 혼합물을 형성하는 단계; 치료제 또는 진단제를 첫 번째 혼합물에 첨가하여 두 번째 혼합물을 형성하는 단계; 두 번째 혼합물을 젤라틴에 첨가하여 젤라틴-결합된 혼합물을 형성하는 단계; 및 젤라틴-결합된 혼합물을 건조시키는 단계를 포함한다.
방법의 부-구현양태에서, 지질 성분이 MPB-PE, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, 콜레스테롤 올레에이트, 디헥사데실 포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)](소듐 염) 및 트리에틸암모늄 2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트로 이루어진 군에서 선택되고, 존재하는 경우, 임의의 표적화 제제는 금속-유래 표적화 제제 또는 비오틴-유래 표적화 제제이고, 치료제는 인슐린, 인터페론, 에리트로포이에틴, 부갑상선 호르몬, 칼시토닌, 세로토닌, 리툭시맵, 트라스투주맵, 우리카제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 티모글로빈, 백신, 헤파린 또는 헤파린 유사체, 아니트롬빈 III, 필그라스틴, 프라밀리티드 아세테이트, 엑사나티드, 에피피바티드, 안티베닌, IgG, IgM, HGH, 티록신, GLP-1, 혈액 응고 인자 VII 및 VIII, 단클론성 항체, 및 치료제로서 작용하는 당지질로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 경구 생체이용가능한 조성물의 제조 방법의 다른 부-구현양태에서, 금속-유래 표적화 제제는 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸 이미노디아세트산)]이다.
본 발명의 경구 생체이용가능한 조성물의 제조 방법의 다른 부-구현양태에서, 비오틴 유래 표적화 제제는 비오틴 DHPE 및 비오틴-X-DHPE로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 다른 부-구현양태에 따르면, 치료제는 인슐린이다.
본 발명은 또한, 젤라틴 및 추가의 구성 요소를 포함하고, 적어도 하나의 치료제 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함하며, 이 때 상기 구성 요소는 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편 및 지질 입자를 포함하고, 지질 입자는 적어도 하나의 지질 성분을 포함하고, 리포좀 또는 리포좀 단편은 적어도 2개의 지질 성분을 포함하며, 젤라틴은 하나 이상의 구성 요소와 능동 가역적으로 상호작용하는 것인, 경구 생체이용가능한 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 질병을 치료하는 방법을 의도한다.
질병의 치료 방법의 부-구현양태에서, 질병은 당뇨병이다.
추가의 부-구현양태에서, 지질 성분은 MPB-PE, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, 콜레스테롤 올레에이트, 디헥사데실 포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (소듐 염) 및 트리에틸암모늄 2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트로 이루어진 군에서 선택되고; 적어도 하나 이상의 치료제는 인슐린이고; 존재하는 경우 임의의 표적화 제제는 금속-유래 표적화 제제 또는 비오틴-유래 표적화 제제이다.
또 다른 부-구현양태에서, 표적화 제제는 선택적이지 않고, 표적화 제제는 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸 이미노디아세트산)], 비오틴 DHPE 또는 비오틴-X-DHPE이다.
조성물의 바람직한 구현양태에서, 지질 성분은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 디헥사데실 포스페이트 및 콜레스테롤이고; 표적화 제제는 선택적이지 않고 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸이미노디아세트산)]이고, 치료제는 인슐린이다.
또 다른 바람직한 구현양태에서, 지질 성분은 1,2 디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 디헥사데실 포스페이트 및 콜레스테롤이고; 표적화 제제는 선택적이지 않고, 비오틴-X-DHPE 또는 비오틴 DHPE이고; 치료제는 인슐린이다.
본 발명의 방법의 바람직한 구현양태에서, 지질 성분은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 디헥사데실 포스페이트 및 콜레스테롤이고; 표적화 제제는 선택적이지 않고 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸이미노디아세트산)]이고 치료제는 인슐린이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현양태에서, 지질 성분은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 디헥사데실 포스페이트 및 콜레스테롤이고; 표적화 제제는 선택적이지 않고 비오틴-X-DHPE 또는 비오틴 DHPE이고; 치료제는 인슐린이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 조성물은, a) MPB-PE, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, 콜레스테롤 올레에이트, 디헥사데실 포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (소듐 염) 및 트리에틸암모늄 2,3-디아세톡시프로필 2-[5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 3개의 지질 성분, 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 수성 매질에서 혼합하여 첫 번째 혼합물을 형성하는 단계; b) 혼합물을 균질화시켜 리포좀, 리포좀 단편 및 입자의 혼합물을 형성하는 단계; c) 리포좀, 리포좀 단편 및 입자의 혼합물에 치료제 또는 진단제를 첨가하여 두 번째 혼합물을 생성하는 단계; c) 두 번째 혼합물을 젤라틴에 첨가하여 젤라틴-결합된 혼합물을 형성하는 단계; 및 d) 상기 젤라틴-결합된 혼합물을 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 인간에서 당뇨병의 치료 방법을 더욱 포함한다. 이 방법은 젤라틴 및 추가의 구성 요소를 포함하고, 인슐린 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함하며, 이 때 상기 구성 요소는 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편 및 지질 입자를 포함하고, 상기 지질 입자는 적어도 하나의 지질 성분을 포함하고, 상기 리포좀 또는 리포좀 단편은 적어도 2개의 지질 성분을 포함하며, 상기 젤라틴은 하나 이상의 상기 성분과 능동 가역적으로 상호작용하는 것인, 경구 생체이용가능한 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 인슐린을 인간에게 공동-투여하는 것을 더욱 포함한다.
본 발명은 또한, 젤라틴 및 추가의 구성 요소를 포함하고, 적어도 하나의 치료제 또는 진단제 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함하며, 이 때 상기 구성 요소는 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편 및 지질 입자를 포함하고, 상기 지질 입자는 적어도 하나의 지질 성분을 포함하고, 상기 리포좀 또는 리포좀 단편은 적어도 2개의 지질 성분을 포함하며, 상기 젤라틴은 하나 이상의 상기 구성 요소와 능동 가역적으로 상호작용하는 것인, 경구 생체이용가능한 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 키트는 상기 조성물을 인간에 투여하기 위한 지시 자료를 더욱 포함한다.
본 발명의 키트의 부-구현양태에서, 키트는 인간에게 상기 조성물과 함께 공동-투여하기 위한 인슐린을 더욱 포함한다.
상기 발명의 요약 뿐만 아니라 본 발명의 바람직한 구현양태의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더욱 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예증하기 위한 목적에서, 현재 바람직한 구현양태를 도면에 나타내었다. 그러나, 본 발명은 나타낸 정확한 배열 및 수단으로만 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
도 1은 본 발명의 조성물의 개략적인 표시이다.
도 2는 단식 및 마취시킨 230 그램 래트의 십이지장에 방사성 동위원소로 표지된 조성물을 주입한 후 15분 및 30분에 대퇴부 및 문맥 정맥에서 발견되는 14C 방사성 동위원소로 표지된 인지질의 수를 나타내는 그래프이다.
도 3은 희생 후에 도 2의 래트에서 혈액, 간 및 비장 중에서 14C 방사성동위원소 표지된 인지질의 분포를 나타내는 막대 그래프이다.
도 4는 투여 후 15, 30 및 45분에서 마시는 물로부터 방사성 동위원소-표지된 조성물의 흡수를 나타내는 그래프이다.
도 5는 희생 후에 도 4의 래트에서 혈액, 간 및 비장 중에서 표지된 조성물의 분포를 나타내는 막대 그래프이다.
도 6은 본 발명의 조성물의 형태로 경구 투여된 인슐린의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 7은 문맥 글루코스 부하 동안 유형 2 당뇨병 개를 간 글루코스 배출로부터 흡수로 전환시킴에 있어서 본 발명의 조성물 (낮은 투여량)의 효능을 나타내는 막대 그래프이다.
도 8은 본 발명의 비-표적화 조성물과 결합된 칼시토닌의 투여 후 혈액 칼슘 수준의 그래프이다.
도 9는 본 발명의 조성물의 구성 요소의 크기 분포의 그래프이다.
도 10은 인간에서 유형 2 당뇨병의 효과를 감소시킴에 있어서 비오틴 표적화 제제 및 인슐린을 포함하는 본 발명의 조성물의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 11은 인슐린 부하의 효능을 나타내는 본 발명의 조성물의 크로마토그램이다.
도 12는 본 발명의 조성물에 공유 결합된 IgG 항체의 경구 전달 대 비-결합된 (자유) IgG 항체의 경구 흡수의 효능을 나타내는 그래프이다.
도 13은 마우스에서 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드 ("TG")에 대해 본 발명의 조성물과 결합된 티록신의 경구 투여 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 C형 간염을 앓는 인간에서 바이러스 부하를 감소시킴에 있어서 본 발명의 조성물과 결합된 인터페론의 경구 투여 효과를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 전형적으로 경구 생체이용될 수 없는 치료제의 흡수를 촉진하고/하거나 가능하게 하는 조성물을 포함한다. 하나의 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 치료제와 결합하고, 치료제를 창자의 내강을 통해 문맥 혈류 내로, 최종적으로 전신 순환까지 동반함으로써 작용한다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 다수의 특유하고 유리한 성질을 갖는다. 이러한 성질의 한가지는 세포간 간격으로 삽입되어 포유동물 창자를 통해 문맥 순환으로 통과하는 능력이다. 특정한 구현양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 표적화 제제를 통하여 특정한 세포 또는 세포외 수용체를 표적으로 할 수도 있다.
전형적인 구현양태에서, 본 발명의 경구 생체이용가능한 조성물은 젤라틴 및 추가의 구성 요소를 포함한다. 추가의 구성 요소는 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편, 및 지질 입자를 포함하고, 여기에서 지질 입자는 적어도 하나의 지질 성분을 포함하고, 리포좀 또는 리포좀 단편은 적어도 2개의 지질 성분을 포함한다. 조성물은 적어도 하나의 치료제 또는 진단제 및 임의로는 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함한다. 젤라틴은 본 발명의 조성물에 있는 하나 이상의 구성 요소와 능동 가역적으로 상호작용한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 일반적으로 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련가에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 여기에서 사용된 명명법 및 유기 화학 및 단백질 화학에서의 실험 절차는 잘 공지되어 있고 당 기술분야에서 일반적으로 사용된다.
여기에서 사용된 단수 표현은 하나 또는 하나 이상 (즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 가리키는 것이다. 일례로서 "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
여기에서 사용된 바와 같이 아미노산은 하기 표에 나타낸 바와 같이 그의 전체 이름, 3-문자 코드 뿐만 아니라 그에 상응하는 1-문자 코드로 표시된다.
Figure pat00001
여기에서 화학 구조에 관한 언급에서 사용될 때 용어 "저급"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 기를 설명한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬"은, 달리 언급되지 않는 한, 표시된 수의 탄소 원자를 가진 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소를 의미한다 (즉, C1-C6은 1 내지 6개 탄소를 의미한다). 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸을 포함한다. 가장 바람직한 것은 (C1-C3) 알킬, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "알킬렌"은, 달리 언급되지 않는 한, 2개의 치환 부위를 가진 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 사슬 탄화수소, 예를 들어 메틸렌(-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH-) 등을 의미한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합될 때, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 고리 (전형적으로, 1개, 2개 또는 3개 고리)를 함유하는 포화 결합을 갖거나 또는 갖지 않은 탄소고리 구조를 의미하고, 여기에서 상기 고리는 비페닐과 같이 매달린 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 그의 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 구조는 할로겐; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알케닐; (C1-C6) 알콕시; OH; NO2; C≡N; C(=O)O(C1-C3)알킬; (C2-C6) 알킬렌-OR2; 포스포네이토; NR2 2; NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카르바밀; OC(=O)(C1-C3)알킬; O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로는 치환될 수도 있다.
용어 "아릴저급알킬"은 아릴 기가 저급 알킬렌 기에 부착된 관능기, 예를 들어 -CH2CH2-페닐을 의미한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는, 달리 언급되지 않는 한, 산소 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 연결된 표시된 수의 탄소 원자를 가진 알킬 기 또는 히드록실기와 같은 치환기를 가진 알킬 기를 의미하며, 예를 들어 -OCH(OH)-, -OCH2OH-, 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), 1-프로폭시 (-OCH2CH2CH3), 2-프로폭시 (이소프로폭시), 부톡시 (-OCH2CH2CH2CH3), 펜톡시 (-OCH2CH2CH2CH2CH3) 및 고급 동족체 및 이성질체를 의미한다.
용어 "아실"은 화학식 -C(=O)-R의 관능기를 의미하고, 여기에서 -R은 수소, 알킬, 아미노 또는 알콕시이다. 그의 예는 아세틸 (-C(=O)CH3), 프로피오닐 (-C(=O)CH2CH3), 벤조일 (-C(=O)C6H5), 페닐아세틸 (C(=O)CH2C6H5), 카르보에톡시 (-CO2CH2CH3) 및 디메틸카르바모일 (C(=O)N(CH3)2)를 포함한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은, 달리 언급되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 및 S를 포함한 군에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화의 안정한 단일고리 또는 다중고리 고리 체계를 의미하고, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수도 있고, 질소 원자는 임의로는 사급화될 수 있다. 그의 예는 피리딘, 피롤, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 프탈레인, 피리데닐, 피라닐, 푸라닐, 티아졸, 티오펜, 옥사졸, 피라졸, 3-피롤린, 피롤리덴, 피리미딘, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 카르바졸 등을 포함한다. 치환에 의해 안정한 화합물이 얻어지는 경우에, 구조는 할로겐; (C1-C6) 알킬; (C1-C6) 알케닐; (C1-C6) 알콕시; OH; NO2; C≡N; C(=O)O(C1-C3)알킬; (C2-C6) 알킬렌-OR2; 포스포네이토; NR2 2; NHC(=O)(C1-C6)알킬; 술파밀; 카르바밀; OC(=O)(C1-C3)알킬; O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; 및 (C1-C3)퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로는 치환될 수도 있다.
용어 "양쪽친매성 지질"은 극성 말단 및 비-극성 말단을 가진 지질 분자를 의미한다.
"착화제"는 금속과 수-불용성 배위 착물을 형성할 수 있는 화합물, 예를 들어 실질적으로 물에 불용성이고 유기 용매에서 가용성인 크롬, 지르코늄 등의 염이다.
"수성 매질"은 물을 포함한 매질 또는 적어도 하나의 완충액 또는 염을 함유하는 물을 포함한 매질을 의미한다.
용어 "결합된" 또는 "-와 결합된"은, 본 발명의 조성물 또는 조성물의 구성 요소에 관한 언급에서 사용될 때, 언급된 재료가 본 발명의 조성물 또는 조성물의 구성 요소 안에, 또는 그의 표면에, 또는 그의 내부에 혼입됨 (또는 삽입됨)을 의미한다.
용어 "인슐린"은, 인슐린, 합성 인슐린 및 상기 언급된 인슐린의 유도체의 천연 또는 재조합 형태를 가리킨다. 인슐린의 예는 이에 한정되지 않지만 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파트, 일반 인슐린, 인슐린 글라긴, 인슐린 아연, 확장된 인간 인슐린 아연, 이소판 인슐린, 인간 완충된 일반 인슐린, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 일반 인슐린, 초지연성 인슐린, 휴물린, NPH 인슐린, 레베미르, 노볼록, 및 재조합 인간 인슐린 이소판을 포함한다. 또한, 동물 인슐린, 예를 들어 소 또는 돼지 인슐린이 포함된다.
용어 "글라르긴" 및 "글라르긴 인슐린"은 양쪽 모두, 위치 A21에서의 아미노산 아르파라긴이 글리신으로 대체되고 2개의 아르기닌이 B-사슬의 C-말단에 첨가되었다는 점에서 인간 인슐린과 상이한 재조합 인간 인슐린 유사체를 가리킨다. 화학적으로, 이것은 21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-인간 인슐린이고, 경험적 화학식 C267H404N72O78S6 및 6063의 분자량을 갖는다.
용어 "재조합체 인간 인슐린 이소판"이란 프로타민으로 처리된 인간 인슐린을 가리킨다.
용어 "생체이용성"이란 이에 한정되지 않지만 인슐린과 같은 제약 약제가 전신 순환에 도달하고 작용 부위에서 이용될 수 있도록 하는 속도와 정도의 측정을 가리킨다.
여기에서 사용된 "치료한다"는 환자가 질병, 질환 또는 좋지 않은 상태의 증상을 경험하는 빈도를 감소시키는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 활성 성분이 조합될 수 있고 조합 후에 활성 성분을 피험자에게 투여하기 위해 사용될 수 있는 화학 조성물을 의미한다.
용어 "지질" 또는 "지질들"은 비-극성 비양성자성 유기 용매의 선호를 특징으로 하는 유기 화합물을 의미한다. 지질은 알킬 꼬리를 갖거나 갖지 않을 수도 있다. 본 발명에 따른 지질은 이에 한정되지 않지만 인지질, 콜레스테롤 및 디알킬 포스페이트로서 당 기술분야에 공지된 화합물 부류를 포함한다.
여기에서 사용된 "콜레스테롤"은 하기 화합물 및 화합물의 모든 유도체 및 유사체를 의미한다:
Figure pat00002
.
여기에서 사용된 "입자"는 하나 이상의 지질의 여러 단위의 응집체를 포함한다.
여기에서 사용된 "티록신"은 하기 화합물을 가리킨다:
Figure pat00003
[상기 식에서, 아미노기는 "D" 또는 "L" 배위일 수도 있다.]
여기에서 사용된 바와 같이 "공동-투여" 또는 "공동-투여하는" 뿐만 아니라 그의 변형은 첫 번째 치료제의 투여 전, 동안 또는 후에 두 번째 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 첫 번째 및 두 번째 치료제는 동일하거나 상이할 수도 있다.
여기에서 사용된 바와 같이 "인터페론"은 이에 한정되지 않지만 인터페론-α, 인터페론-베타, 인터페론-감마뿐만 아니라 그의 부-단위를 포함하는 모든 형태의 인터페론을 가리킨다.
설명
본 발명의 조성물은 젤라틴 및 하나 이상의 구성 요소로 이루어지고, 상기 구성 요소는 리포좀, 리포좀 단편 및 지질 입자를 포함한다.
전통적으로, 리포좀, 리포좀 단편 및 양쪽친매성 물질로 이루어진 지질 입자는 약 40 나노미터의 낮은 크기 분포로 제한되었다. 이러한 제한은 막 구조를 구성하는 구성 지질 (인지질, 콜레스테롤, 디알킬포스페이트 등)의 수집 크기의 함수인 것으로 생각되었다.
그러나, 본 발명의 조성물의 구성 요소는 지금까지 관찰되지 않은 동적 크기결정 및 크기 탄성을 나타낸다. 구체적으로, 본 발명의 조성물의 구성 요소는 수성 매질에서 동적 평형상태로 존재하고, 여기에서 성분들은 평균적으로 약 6 나노미터 내지 약 60 나노미터 직경으로 크기가 변동된다. 주어진 시점에서, 구성 요소들의 약 5％ 내지 약 50％의 어디에서나 약 20 나노미터 이하의 평균 직경을 나타낸다. 거의 일정한 크기 변동에 기인하여, 본 발명의 조성물의 구성 요소들을 종래의 분별 수단에 의해서 물리적으로 분리하여 상이한 크기 구조의 별개의 집단을 형성할 수 없다. 본 발명의 조성물의 구성 요소들은 이에 한정되지 않지만 리포좀, 리포좀 단편 및 지질 입자일 수도 있다.
본 발명의 조성물의 구성 요소들은 하나 이상의 치료제 및/또는 진단제와 결합할 수도 있다. 어떠한 특별한 이론에 의해 구속되기를 원하지 않지만, 20 나노미터 이하의 직경을 가진 구성 요소들은 세포간 간격을 통해 통과하기에 충분히 작고 따라서 결합된 치료제 또는 진단제가 창자의 내강으로부터 혈류 문맥으로 운반될 수 있는 것으로 생각된다.
결합된 치료제 및/또는 진단제는 본 발명의 조성물의 하나 이상의 구성 요소에 공유 또는 비공유 결합될 수도 있다. 결합된 치료제 또는 진단제가 공유 결합되는 본 발명의 구현양태에서, 결합된 치료제 또는 진단제는 관능화될 수 있는 화학 기에 결합할 수 있다. 관능화될 수 있는 기의 예는 이에 한정되지 않지만 히드록시, 아미노, 카르복시 및 아미도 기를 포함한다.
본 발명의 조성물의 구성 요소에 공유 결합될 수도 있는 치료제의 예는 폴리-펩티드 및/또는 단백질, 예컨대 이에 한정되지 않지만 GLP-1, 인슐린, 칼시토닌, 인터페론, 우리카제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 티로글로빈, 각종 백신, 헤파린, 헤파린 유사체, 안티트롬빈 III, 필그라스틴, 프라밀리티드 아세테이트, 엑세나티드, 에피피바티드, 및 안티베닌, 이에 한정되지 않지만 인자 VII 및 VIII를 포함한 혈액 응고 인자, 다양한 소 분자, 예를 들어 D 또는 L 티록신 또는 세로토닌, 핵산, DNA 또는 RNA 서열, 면역글로블린, 예컨대 이에 한정되지 않지만 IgG 및 IgM, 및 각종 단클론성 항체, 예컨대 이에 한정되지 않지만 리툭시맵, 트라스투주맵 및 치료제로서 작용하는 당지질, 및 추가로 기타 더욱 큰 단백질, 예를 들어 인간 성장 호르몬 ("HGH"), 에리트로포이에틴 및 부갑상선 호르몬을 포함한다.
본 발명의 조성물의 구성 요소에 공유 결합될 수도 있는 진단제의 예는 진단 대비 제, 예컨대 이에 한정되지 않지만 금 및 가돌리늄을 포함한다. 다른 진단제는 방사능 물질, 예컨대 이에 한정되지 않지만 13C, 68Ge, 18F 및 125I를 포함하여 일반적인 원자의 방사성 동위원소를 포함한다. 이러한 대비 및 방사능 제는 지질 성분 또는 표적화 제제에 대한 공유 부착을 통해 직접적으로 조성물의 구성 요소에 공유 부착될 수도 있다. 대안적으로, 그리고 화학적으로 적절한 경우, 진단제가 DADO (2'-데옥시아데노신)과 같은 리간드에 결합될 수도 있고, 이것은 그 자체로 지질 성분 또는 표적화 제제에 공유 부착된다.
대안적으로, 그리고 화학적으로 적절한 경우, 본 발명의 조성물의 구성 요소는 비-공유 상호작용을 통하여 상기 언급된 진단 또는 치료제와 결합할 수도 있다. 비-공유 상호작용은 본 발명의 조성물의 구성 요소와 다양한 종류의 진단 및 치료제와의 상용성을 가능하게 한다.
지질
본 발명의 조성물의 구성 요소는 하나 이상의 지질 성분 및 임의의 표적화 제제를 포함한다. 단일 지질 성분의 단일 단위 또는 다수의 단위를 포함하는 구현양태는 여기에서 "지질 입자"로 일컬어진다. 2 이상의 상이한 지질 성분 및 임의의 표적화 제제를 포함하는 구현양태를, 얻어지는 구조물의 성질에 의존하여, 리포좀 또는 리포좀 단편으로 분류한다.
본 발명의 지질 성분은 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, 콜레스테롤 올레에이트, 디헥사데실 포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(숙시닐), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)](소듐 염), 트리에틸암모늄 2,3-디아세톡시프로필 2-(5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)에틸 포스페이트, MPB-PE 및 그의 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 대표적인 구조는 표 1에 나타낸다.
Figure pat00004
비-제한적 예로서, 다음에 따라서 혼합된 지질 성분들로부터 본 발명의 조성물의 구성 요소들을 형성할 수도 있다: 대략 61몰％의 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％의 디헥사데실 포스페이트, 및 대략 16몰％의 콜레스테롤. 구성 요소가 표적화 제제를 포함하는 구현양태에서, 상기 나타낸 혼합물은 약 1 내지 약 2 몰％의 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함할 수도 있고, 상기 기재된 성분들의 비율을 유지하기 위해 다른 지질 성분의 양을 감소시킨다.
다른 구현양태에서, 다음에 따라서 혼합된 지질 성분들로부터 본 발명의 조성물을 형성할 수도 있다: 대략 68몰％의 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 18 몰％의 디헥사데실 포스페이트, 대략 9몰％의 콜레스테롤 및 대략 3 ％ MPB-PE. 구성 요소가 표적화 제제를 포함하는 구현양태에서, 상기 나타낸 혼합물은 약 1 내지 약 2 몰％의 적어도 하나의 표적화 제제를 더욱 포함할 수도 있고, 상기 기재된 성분들의 비율을 유지하기 위해 다른 지질 성분의 양을 감소시킨다.
제조
일반적으로, 적어도 하나의 지질 성분 및 임의의 표적화 제제를 미세유동화 또는 공동화와 연관된 기타 공정을 통하여 수성 매질에서 균질화할 때 본 발명의 조성물의 구성 요소들이 형성된다.
본 발명의 구현양태에서, 지질 성분(들) 및 임의의 표적화 제제(들)가 약 6.0의 pH 내지 약 8.0의 pH에서 18 mM 포스페이트 완충액에서 균질화될 수도 있다. 포스페이트 완충액에서 지질 성분 농도는 약 10 내지 약 200 mg/ml의 범위 및 그 사이의 어떠한 정수 및 부분 정수일 수도 있다. 하나의 구현양태에서, 지질 성분 농도는 약 30 내지 약 150 mg/ml이다. 더욱 바람직한 구현양태에서, 지질 성분 농도는 약 15 내지 약 50 mg/ml이다. 가장 바람직한 구현양태에서, 지질 성분 농도는 약 28 내지 30 mg/ml이다.
균질화를 위해 적절한 장치에서의 처리를 통하여 수성 매질, 지질 성분(들) 및 임의의 표적화 제제의 균질화가 달성될 수도 있다. 적절한 장치의 예는, 이에 한정되지 않지만, 폴리트론® 시스템 PT6100, M-110-EH 미세유동장치, 초음파 소니케이터, 고압 막 여과 장치 및 균질화장치 압출기를 포함한다.
미세유동장치가 사용되는 경우에, 미세유동장치는 지질 성분의 최고 전이 온도보다 높은 온도에서, 가장 바람직하게는 약 75℃ 초과의 온도에서 바람직하게 작동한다. 따라서, 승온은 지질 성분(들)에 존재하는 아실 및 알킬 사슬이 유동적으로 움직일 뿐만 아니라 이웃한 탄화수소 잔기들에 순응하고 그와 결합될 수 있도록 한다. 이러한 비-공유 결합은 본 발명의 조성물의 구성 요소를 직접적으로 형성한다.
미세유동화 공정을 위하여, 20 나노미터 미만의 반경을 가진 일부 구성 요소의 동적 크기결정을 달성하기 위해서는 9000 psig에서 약 5회까지의 독립적인 통과가 필요하다. 코울터 N-4 플러스 서브-마이크로미터 입자 크기 분석장치에 의해 발생된 구성요소 분석 데이터를 도 9에 나타내며, 이것은 코울터 N-4 플러스 서브-마이크로미터 입자 크기 분석장치에서 고정층으로 유지될 때 동일한 샘플 위에서 10회의 반복적인 크기 분석을 보여준다. 이러한 데이터는, 구성요소 크기결정의 동적 성질 및 수성 매질에서 본 발명의 조성물의 구성 요소들 간 상호작용의 유체 성질을 증명한다.
미세유동화 후에, 얻어지는 구성 요소들을 0.8 마이크로미터 내지 0.2 마이크로미터 연동장치 수퍼(Supor)TM 막을 통해 무균 여과시킬 수도 있다.
서브-마이크로미터 입자 형성의 공정 동안에, 수소 결합, 이온 결합, 반 데르 바스 상호작용, 이극성 상호작용, 이온-쌍극자 상호작용 및 소수성 결합이, 본 발명의 조성물의 구성 요소들이 모이는 방식을 지시한다. 어떠한 특별한 이론에 의해 한정되기를 원하지 않지만, 상기 나타낸 조건 하에서 다양한 정도까지 이러한 모든 힘의 상호작용이, 본 발명의 구성 요소들의 동적 크기결정을 가능하게 하는 것으로 생각된다.
표적화 제제의 혼입
특정한 구현양태에서, 본 발명의 구성 요소는 임의로는 표적화 제제를 포함할 수도 있다. 표적화 제제는 구성 요소의 생체-분포를 변경시키고 결합된 치료제의 효능을 더욱 증진시킨다. 예를 들어, 본 발명의 조성물의 구성 요소는, 구성 요소를 특정한 세포 또는 세포외 수용체에 표적화하는 작용을 하는 하나 이상의 표적화 제제를 혼입할 수도 있다. 대안적으로, 비-제한적 예로서, 표적화 제제는 세망내피 (마크로파지) 인식으로부터 구성 요소를 차폐시킬 수도 있다.
하나의 구현양태에서, 표적화 제제는 식후 글리코겐 저장을 조절하기 위해 간으로 인슐린의 전달을 촉진시키고, "간세포 표적 분자"(HTM)로 언급되는 분자의 부류를 포함한다. HTM 예는 비오틴 유래 표적화 제제, 예컨대 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-(비오티닐) 및 금속 유래 표적화 제제, 예컨대 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸 이미노디아세트산)]을 포함한다. 금속-유래 표적화 제제 및 비오틴 유래 표적화 제제는 하기 언급되어 있고, 미국 특허 7,169,410 및 4,603,044; PCT 출원 PCT/US06/19119 및 미국 특허출원 11/384,728 및 11/384,659에 충분히 설명되어 있다. 비오틴-유래 표적화 제제의 추가의 예는 표 2에 개시되어 있다.
표적화 제제가 비오틴, 이미노비오틴, 카르복시비오틴, 비오시틴, 또는 이미노비오시틴을 포함할 때, 비오틴, 이미노비오틴, 카르복시비오틴, 비오시틴 또는 이미노비오시틴 분자는 아미드 결합을 통해 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민과 같은 인지질 분자의 질소에 결합될 수도 있다. 화합물은 에스테르 결합을 통하여 콜레스테롤과 같은 분자에 결합될 수도 있다. 비오시틴 및 이미노비오시틴의 경우에, 화합물은 이미노비오시틴의 말단 질소와 벤조일 티오아세틸 트리글리신의 말단 카르보닐 간의 아미드 결합을 통해 벤조일 티오아세틸 트리글리신에 결합될 수도 있다. 상기 기재된 것에 대한 대안적인 결합 관련성이 가능하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
Figure pat00005
Figure pat00006
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Figure pat00023
화합물 48-50의 명칭:
48. ((2R,5S)-3-아세트아미도-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,6-테트라메틸-4-((((2S,5R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,5,6-펜타메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노에이트 ((2R,5S)-3-아세트아미도-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,6-테트라메틸-4-((((2S,5R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,5,6-펜타메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노에이트
49. (2R,3R,5S)-5-((((2S,3S,5S)-3-아세트아미도-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-2,4,6-트리메틸-4-((((2S,5R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,5,6-펜타메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)-3,4-디히드록시-2,4,5,6,6-펜타메틸테트라히드로-2H-피란-2-일-5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노에이트
50. (2S,5S)-3-아세트아미도-4-((((2R,5S)-5-((((2R,5S)-4,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,5,6-펜타메틸-3-((((2S,5S)-3,4,5-트리히드록시-2,3,4,5,6,6-헥사메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)-3,4-디히드록시-2,3,4,5,6,6-헥사메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)메틸)-5-히드록시-6-(히드록시메틸)-2,3,4,5,6-펜타메틸테트라히드로-2H-피란-2-일 5-((3aS,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노에이트
이미노비오틴 화합물의 구조를 표 2에 나타내지 않는다. 그러나, 이미노비오틴 구조는 비오틴 기가 이미노비오틴 기로 대체된 비오틴 구조의 유사체이다. 그의 예를 하기에 나타낸다.
Figure pat00024
N-히드록시숙신이미드 비오틴
Figure pat00025
N-히드록시숙신이미드 이미노비오틴
본 발명의 구현양태에서, 금속 유래 표적화 제제는 중합체 또는 단량체일 수도 있다. 중합체 금속 유래 표적화 제제는 U.S. 7,169,410에 충분히 기재되어 있다. 단량체 금속 유래 표적화 제제는 U.S. 4,603,044에 기재되어 있다. 중합체이든 단량체이든 간에, 화합물은 일반적으로 전이 및 내부 전이 금속 또는 전이 금속의 이웃하는 족으로부터 선택될 수도 있는 금속 (전형적으로 무기 염으로 구입됨)을 포함한다. 금속이 선택되는 전이 및 내부 전이 금속은 Sc (스칸듐), Y (이트륨), La (란탄), Ac (액티늄), 액티나이드 계열; Ti (티타늄), Zr (지르코늄), Hf (하프늄), V (바나듐), Nb (니오븀), Ta (탄탈륨), Cr (크롬), Mo (몰리브덴), W (텅스텐), Mn (망간), Tc (테크네튬), Re (레늄), Fe (철), Co (코발트), Ni (니켈), Ru (루테늄), Rh (로듐), Pd (팔라듐), Os (오스뮴), Ir (이리듐) 및 Pt (백금)을 포함한다. 금속이 선택될 수도 있는 전이 금속의 이웃하는 족은 Cu (구리), Ag (은), Au (금), Zn (아연), Cd (카드뮴), Hg (수은), Al (알루미늄), Ga (갈륨), In (인듐), Tl (탈륨), Ge (게르마늄), Sn (주석), Pb (납), Sb (안티몬) 및 Bi (비스무트) 및 Po (폴로늄)이다. 바람직하게는, 금속은 크롬이다.
유용한 염의 비-제한적 예는 크롬 클로라이드(III) 육수화물; 크롬(III) 플루오라이드 사수화물; 크롬(III) 브로마이드 육수화물; 지르코늄(IV) 시트레이트 암모늄 착물; 지르코늄(IV) 클로라이드; 지르코늄(IV) 플루오라이드 수화물; 지르코늄(IV) 요오다이드; 몰리브덴(III) 브로마이드; 몰리브덴(III) 클로라이드; 몰리브덴(IV) 설파이드; 철(III) 수화물; 철(III) 포스페이트 사수화물; 철(III) 설페이트 오수화물; 등을 포함한다.
금속에 추가로, 금속 유래 표적화 제제는 하나 이상의 착화제를 포함한다. 착화제는 바람직한 금속과 수 불용성 배위 착물을 형성할 수 있는 화합물이다. 적절한 착화제의 여러 계통이 존재한다.
착화제는 R1이 저급 알킬, 아릴, 아릴저급알킬 또는 헤테로고리 치환체인 화학식 1의 이미노디아세트산 계통으로부터 선택될 수도 있다.
Figure pat00026
화학식 1의 적절한 화합물은 다음을 포함한다:
N-(2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,6-디에틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,6-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-이소프로필페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,3-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,4-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2,5-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3,4-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3,5-디메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3-부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2-부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-tert 부틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3-부톡시페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(2-헥실옥시페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(4-헥실옥시페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
아미노피롤 이미노디아세트산;
N-(3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐카르바모일메틸)이미노디아세트산;
벤즈이미다졸 메틸 이미노디아세트산;
N-(3-시아노-4,5-디메틸-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산;
N-(3-시아노-4-메틸-5-벤질-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산; 및
N-(3-시아노-4-메틸-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산 및 화학식 2의 N-(3-시아노-4-메틸-2-피릴카르바모일메틸)이미노디아세트산의 기타 유도체,
Figure pat00027
상기 식에서, R2 및 R3은 다음과 같다:
R2 R3
H 이소-C4H9
H CH2CH2SCH3
H CH2C6H4-p-OH
CH3 CH3
CH3 이소-C4H9
CH3 CH2CH2SCH3
CH3 C6H5
CH3 CH2C6H5
CH3 CH2C6H4-p-OCH3
대안적으로, 착화제는 화학식 3의 이미노 이산 유도체 계통으로부터 선택될 수도 있고, 여기에서 R4, R5 및 R6은 각각의 경우에 독립적으로 선택되고, 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴저급알킬, 알콕시저급알킬 및 헤테로고리일 수도 있다.
Figure pat00028
화학식 3의 적절한 화합물은 N'-(2-아세틸나프틸)이미노디아세트산 (NAIDA); N'-(2-나프틸메틸)이미노디아세트산 (NMIDA); 이미노디카르복시메틸-2-나프틸케톤 프탈레인 착물; 3 (3:7a:12a:트리히드록시-24-노르콜라닐-23-이미노디아세트산; 벤즈이미다졸 메틸 이미노디아세트산; 및 N-(5, 프레그넨-3-p-올-2-오일 카르바모일메틸)이미노디아세트산을 포함한다.
착화제는 화학식 4의 아미노산 계통으로부터 선택될 수도 있다:
Figure pat00029
상기 식에서, R7은 아미노산 측쇄이고; R8은 저급 알킬, 아릴 및 아릴저급알킬일 수도 있고, R9은 피리독실리덴이다.
화학식 4의 적절한 아미노산은, 이에 한정되지 않지만 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신을 포함한 지방족 아미노산; 세린 및 트레오닌을 포함한 히드록시아미노산; 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민을 포함한 디카르복실 아미노산 및 그들의 아미드; 리신, 히드록실리신, 히스티딘, 아르기닌을 포함하는 염기성 관능기를 가진 아미노산; 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 티록신을 포함하는 방향족 아미노산; 및 시스틴 및 메티오닌을 포함하는 황-함유 아미노산이다.
착화제는 이에 한정되지 않지만 (3-알라닌-y-아미노)부티르산, O-디아조아세틸세린(아자세린), 호모세린, 오르니틴, 시트룰린, 페니실라민 및 화합물의 피리독실리덴 부류의 요소를 포함하는 아미노산 유도체로부터 선택될 수도 있다. 피리독실리덴 화합물은 이에 한정되지 않지만 피리독실리덴 글루타메이트; 피리독실리덴 이소류신; 피리독실리덴 페닐알라닌; 피리독실리덴 트립토판; 피리독실리덴-5-메틸 트립토판; 피리독실리덴-5-히드록시트립타민; 및 피리독실리덴-5-부틸트립타민을 포함한다.
마찬가지로, 착화제는 화학식 6의 디아민의 계통으로부터 선택될 수도 있다.
Figure pat00030
상기 식에서, R10은 수소, 저급알킬 또는 아릴이고; R11은 저급알킬렌 또는 아릴저급알킬이고; R12 및 R13은 각각의 경우에 독립적으로 선택되고 수소, 저급알킬, 알킬, 아릴, 아릴저급알킬, 아실헤테로고리, 톨루엔, 술포닐 또는 토실레이트일 수도 있다.
화학식 6의 적절한 디아민의 예는, 이에 한정되지 않지만, 에틸렌디아민-N,N-디아세트산; 에틸렌디아민-N,N-비스-(2-히드록시-5-브로모페닐)아세테이트; N'-아세틸에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-벤조일 에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(p-톨루엔술포닐)에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(p-t-부틸벤조일)에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(벤젠술포닐)에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(p-클로로벤젠술포닐)에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(p-에틸벤젠술포닐에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-아실 및 N'-술포닐 에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(p-n-프로필벤젠술포닐)에틸렌디아민-N,N-디아세트산; N'-(나프탈렌-2-술포닐)에틸렌디아민-N,N-디아세트산, 및 N'-(2,5-디메틸벤젠술포닐)에틸렌디아민-N,N-디아세트산을 포함한다.
착물화 화합물 또는 착화제의 다른 비-제한적 예는 페니실라민; p-머캡토이소부티르산; 디히드로티옥틱산; 6-머캡토퓨린; 케톡살-비스(티오세미카르바존); 간담도계 아민 착물; 1-히드라지노프탈라진 (히드랄라진); 술포닐 우레아; 간담도계 아미노산 쉬프 염기 착물; 피리독실리덴 글루타메이트; 피리독실리덴 이소류신; 피리독실리덴 페닐알라닌; 피리독실리덴 트립토판; 피리독실리덴 5-메틸 트립토판; 피리독실리덴-5-히드록시트립타민; 피리독실리덴-5-부틸트립타민; 테트라사이클린; 7-카르복시-p-히드록시퀴놀린; 페놀프탈레인; 에오신 I 청색; 에오신 I 황색; 베로그라핀; 3-히드록시-4-포르밀-피리덴 글루탐산; 아조 치환된 이미노디아세트산; 간담도계 염료 착물, 예컨대 로즈 뱅갈; 콩고 레드; 브로모술포프탈레인; 브로모페놀 블루; 톨루이딘 블루; 및 인도시아닌 그린; 간담도계 대비 시약; 예컨대 요오디파미드; 및 요글리캄산; 담즙염, 예컨대 빌리루빈; 콜기실리오도히스타민; 및 티록신; 간담도계 티오 착물; 예컨대 페니실라민; p-머캡토이소부티르산; 디히드로티오사이틱산; 6-머캡토퓨린; 및 케톡살-비스 (티오세미카르바존); 간담도계 아민 착물, 예컨대 1-히드라지노프탈라진 (히드랄라진); 및 술포닐 우레아; 피리독실리덴-5-히드록시트립타민 및 피리독실리덴-5-부틸트립타민을 포함하는 간담도계 아미노산 쉬프 염기 착물; 간담도계 단백질 착물, 예컨대 프로타민; 페리틴; 및 아시알로-오로소뮤코이드; 및 아시알로 착물, 예컨대 락토스아미네이트 알부민; 면역글로블린, G, IgG; 및 헤모글로빈을 포함한다.
치료제의 첨가
앞서 기재된 바와 같이, 특정한 구현양태에서, 하나 이상의 치료제를 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합할 수도 있다. 치료제의 예는 이에 한정되지 않지만 인슐린, 인터페론, 리툭시맵, 트라스투주맵, 우리카제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 티모글로빈, 다양한 백신, 헤파린, 헤파린 유사체, 아니트롬빈 III, 필그라스틴, 프라밀리티드 아세테이트, 엑사나티드, 에피피바티드, 안티베닌, IgG, IgM, 혈액 응고 인자 VII 및 VIII, HGH, GLP-1, 에리트로포이에틴, 부갑상선 호르몬, 세로토닌, D- 또는 L-티록신, 칼시토닌, 단클론성 항체뿐만 아니라 기타 치료 펩티드를 포함한다.
특정한 구현양태에서, 인슐린과 같은 치료제를 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합한다. 하나의 구현양태에서, 결합은 구성 요소들의 수성 현탁액에 인슐린의 저 몰농도 용액을 첨가함으로써 달성된다. 이 구현양태에서, 구성 요소들의 결합에 연관된 지질 분자의 수는, 구성 요소의 기질 위 또는 내에 섞이거나 및/또는 결합된 인슐린의 분자 수를 훨씬 능가한다. 구성 요소 대 인슐린의 이러한 높은 비율은, 인슐린과 구성 요소들 간의 분자 상호작용을 최소화하고, 이것은 본 발명의 조성물의 구성 요소들의 자기-조립 및 자기-구성 과정이 혼란되지 않도록 지켜준다. 이러한 높은 비율은 안정한 구성 요소/인슐린 결합의 형성을 촉진한다.
어떠한 특별한 이론에 의해 한정되기를 원하지 않지만, 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합된 치료제(들)의 양은 부하 시간 및 지질 농도의 함수인 것으로 보인다고 생각된다. 수성 매질에서 지질 성분 농도가 증가될 때, 추가의 치료제가 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합된다. 치료제를 부하하기 위해 필요한 시간은 수 시간 내지 약 1 주일일 수도 있다.
본 발명의 조성물의 구성 요소의 농도에 비해 치료제의 낮은 농도는 지질 입자 전달 체계 중에서 독특하다. 전형적으로, 리포좀 또는 리포좀-유사 전달 체계는 훨씬 더 많은 양의 치료제를 사용하였다. 본 발명의 이러한 구현양태의 효능은, 환자에서 약리학적으로 바람직한 결과를 여전히 수득하면서 더 적은 치료제를 사용할 수 있도록 함을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 구현양태는 유리한 치료 선택사항을 제공한다.
다른 구현양태에서, 높은 농도의 치료제의 첨가가 바람직하고 유리할 수도 있다. 본 발명의 조성물의 구성 요소는 주어진 치료제의 고 몰농도 용액과 결합될 수 있고 이를 견딜 수 있다.
본 발명의 조성물의 구성 요소의 구현양태의 개략적인 예를 도 1에 나타낸다. 도 1은 구성 요소/HTM/인슐린 구조물을 나타낸다. 인슐린 분자는 비-공유 정전 상호작용을 통해 구성 요소의 표면에 결합한다.
인슐린과 유사한 세로토닌이 본 발명에 따른 구성 요소/HTM 착물을 이용하는 간으로 전달될 수도 있다. 세로토닌은 문맥(경구) 글루코스 부하 동안에 간 글루코스 저장을 활성화하기 위하여 간 수준에서 인슐린과 연합하여 작용한다. 바람직한 효과를 달성하기 위하여, 세로토닌이 간으로 전달되어야 한다. 약리학적으로 허용되는 투여량으로 주사 또는 경구 전달을 통해 도입된 비-표적화 세로토닌은 원하는 활성을 효과적으로 유도할 수 없다. 따라서, 구성 요소/HTM/세로토닌 구조물을 포함하는 본 발명의 구현양태는 중요한 당-조절 호르몬을 위해 매우 바람직한 전달 메카니즘을 제공한다. 세로토닌의 전달을 위해 고안된 본 발명의 구현양태에서, 조성물의 구성 요소를 형성하기 위해 선택된 지질 성분은 대략 62 몰％의 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％의 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％의 콜레스테롤 및 약 1 몰％의 표적화 제제를 포함한다.
칼시토닌은 골 대사를 조절하는 호르몬이다. 골다공증과 같은 질병의 높은 이환율에 기인하여, 이 호르몬의 경구 제제가 매우 요망되고 있다. 현재 칼시토닌은 주사를 통해서만 전달될 수 있다. 칼시토닌의 전달을 위해 고안된 본 발명의 구현양태에서, 칼시토닌을 포함하는 조성물의 구성 요소를 형성하기 위해 선택된 지질 성분은 대략 62 몰％의 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％의 디헥사데실 포스페이트 및 대략 16 몰％의 콜레스테롤을 포함한다.
GLP-1은 간 및 췌장 양쪽 모두에서 작용하는 펩티드이다. 간에서, GLP-1은 식사 동안에 글리코겐 축적을 자극하는 작용을 한다. 그러나, GLP-1을 경구 투여하는 선행 기술 투여 방법은 불량한 생체이용성 및 경구 투여 시에 감소된 효능을 나타낸다. 본 발명의 구현양태에서, GLP-1은 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합하여 구성 요소/GLP-1 구조물을 형성한다. 구성 요소/GLP-1 구조물은 표적화 제제를 더욱 포함할 수도 있다. 바람직하게는, GLP-1을 포함한 조성물의 구성 요소를 형성하기 위해 선택된 지질 성분들은 대략 62몰 ％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트 및 대략 16 몰％ 콜레스테롤을 포함한다.
인슐린과 유사한 티록신은 일반적으로 경구 생체이용성이 아니다. 그러나, 본 발명의 구현양태에서, 티록신이 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합하여 구성 요소/티록신 구조물을 형성할 수도 있다. 바람직하게는, 티록신을 포함한 조성물의 구성 요소를 형성하기 위해 선택된 지질 성분은 대략 62 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％ 비오틴 DHPE를 포함한다.
본 발명을 특정한 치료제/구성 요소 구조물의 측면에서 설명하였으나, 여기에 설명된 치료제의 어느 것이라도 본 발명의 구성 요소와 결합하여 치료제/구성 요소 구조물을 형성할 수도 있다.
공유 부착된 치료제
본 발명의 특정한 구현양태에서, 치료제가 본 발명의 지질 성분에 공유 부착될 수도 있다. 그러나, 전형적으로, 지질 성분에 치료제의 공유 부착은 직접적이 아니고, 형태 -C(O)(CH2)nSR의 링커에 의해 매개되며, 여기에서 치료제와 링커 사이에서 아미드, 에스테르 또는 티오아미드 결합이 형성된다. 바람직하게는, n은 1 내지 10의 정수이다. 더욱 더 바람직하게는, n은 1, 2 또는 3이다. 링커가 치료제에 부착될 때, R은 전형적으로 -C(O)CH3와 같은 보호기이다. 다른 적절한 티올 보호기를 문헌 [Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Wuts, et al., 4th Edition, 2007]에서 찾아볼 수 있다.
링커가 치료제에 결합된 후에, 링커로부터 보호기 R를 제거하여 자유 티올 기를 나타낸다. 바람직하게는, 부착된 치료제를 혼란시키지 않는 조건 하에서 보호기를 제거한다. 이러한 티올은 티오 에테르를 형성하기 위하여 MPB-PE와 같은 지질 성분과 미카엘 반응을 겪을 수도 있다. 바람직하게는, 지질 성분 MPB-PE가 본 발명의 화합물의 구성 요소 내에 이미 혼입되지만, 본 발명의 구성 요소를 혼입하기 전에 MPB-PE에 링커가 결합될 수도 있다. 반응 순서는 특정한 반응 조건을 견디는 치료제의 능력에 의존될 것이다. 고온에서 변성될 수도 있는 복합 단백질의 경우에, MPB-PE가 본 발명의 화합물의 구성 요소 내에 혼입된 후에 미카엘 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
공유 상호작용의 예에서, IgG가 본 발명의 구성 요소의 지질 성분에 공유 연결되어 구성 요소/IgG 구조물을 형성한다. IgG는 보통 경구 생체이용성이 아닌 항체이다. 본 발명의 구현양태에서, 구성 요소/IgG 구조물의 구성 요소를 형성하기 위해 선택된 지질 성분은 대략 68 몰％ 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 18 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 9 몰％ 콜레스테롤 및 대략 3 몰％ MPB-PE를 포함한다.
본 발명의 구성 요소를 형성하기 위하여, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 디헥사데실 포스페이트 및 콜레스테롤을 앞서 기재된 것과 같이 미세유동화하여 50 내지 60 나노미터의 크기 상한을 가진 구성 요소를 형성한다. 구성 요소의 이러한 현탁액을 MPB-OE의 얇은 필름으로 코팅된 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 현탁액을 약 62 ℃로 가열하였으며, 온도는 60 ℃ 미만으로 떨어지거나 65 ℃를 초과하지 않는다. 이어서, MPB-PE의 전부가 본 발명의 구성 요소에 혼입될 때까지 가열된 현탁액을 15분 동안 교반하였다.
별도로, IgG를 10 배 과량의 링커 전구체 I (R= CH3C(O), n=1)와 반응시켜 화합물 II를 형성하였다. pH 7.4에서 18 mM 포스페이트 완충액 + 1.0 mM EDTA 완충액으로 평형화된 2.5×25cm 세파덱스 G-25 컬럼을 사용하여 화합물 II를 정제하였다.
이어서, 1.0 mM EDTA를 함유하는 18 mM 인산소듐 완충액 (pH 7.4)에서 실온에서 2시간 동안 화합물 II를 50 mM 히드록실아민 히드로클로라이드와 함께 교반함으로써 화합물 II 위의 아세틸 보호 기를 제거하였다. 얻어진 자유 티올 III을 화합물 II에 대해 상기 기재된 바와 같이 2.5×25cm 세파덱스 G-25 컬럼에서 정제하였다.
Figure pat00031
정제 직후에, 200 마이크로몰의 화합물 III을 앞서 제조된 구성 요소 용액 10 ml와 혼합하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였으며, 이 동안에 화합물 III이 본 발명의 구성 요소 내에 혼입된 MBP-PE의 말레이미드 관능기와 미카엘 반응을 겪었다. 접합 반응을 멈추고, 50x 몰 과량의 N-에틸말레이미드의 첨가에 의해 과량의 III을 제거하였다.
IgG에 관하여 상기 예를 설명하였으나, 염기성 질소 또는 자유 히드록실 기또는 링커 또는 링커 전구체에 결합할 수 있는 다른 작용가능한 기를 가진 치료제에 동일하게 적용될 수 있다.
안정성
본 발명의 조성물의 구성 요소가 수성 매질에서 제형되긴 하지만, 조성물의 구성 요소들은 물에서 장 기간 안정성을 나타내지 않는다. 구체적으로, 물은 조성물 구성요소의 지질 성분에 존재하는 아실 사슬의 가수분해를 돕는다. 수성 환경은 지질 성분에 존재하는 불포화 아실 사슬의 신속한 산화를 가능하게 한다. 본 발명의 바람직한 구현양태에서, 일반적으로 건조 과립화 젤라틴으로 알려진 변형 콜라겐과 같은 프로테오글리칸과의 상호작용을 통하여, 본 발명의 조성물의 구성 요소가 장 기간 저장을 위해 보호될 수도 있다. 건조 과립화 젤라틴은, 구성 요소의 수성 현탁액과 접촉될 때, 물과 반응하고 구성 요소를 안정화하고 본 발명의 조성물을 형성한다.
건조 과립화 젤라틴과 본 발명의 조성물의 구성 요소의 수성 현탁액이 반응하면, 구성 요소들이 물과 직접 상호작용하는 것을 막는 반-고체 콜로이드 겔이 얻어진다. 젤라틴과 관련되지 않은 물은 약 2 ℃ 내지 약 8 ℃의 냉장 저장을 통해 서서히 증발된다. 그러나, 이에 한정되지 않지만 동결 건조 및 분무 건조를 포함한 기술을 통하여 물이 제거될 수도 있다.
이에 의하여, 본 발명의 조성물인 "건조" 구성요소/젤라틴 복합체와 같은 펠릿이 얻어진다. 조성물에서, 구성요소들이 가역적인 방식으로 부분 탈수되고 건조 젤라틴의 단백질성 격자에 의해 격리된다. 이러한 격리는 지질 성분, 물 및 단백질 구조, 즉 인슐린 간의 수소 결합, 이온 결합, 반 데르 바스 상호작용 및 소수성 결합을 통하여 모두 상호작용하는 구조화 물, 구조화 지질 및 구조화 젤라틴에 의해 가능해진다. 이것은 젤라틴이 유화 또는 현탁제로서 작용하지 않음을 보여준다. 그 결과, 물의 활성이 경감되었기 때문에 "건조" 펠릿이 장 기간 저장을 위해 안정하다. 이러한 펠릿은, 그들의 안정성을 유지하면서, 최종 캡슐 충진 또는 정제화를 위해 입상화 또는 자유-유동 분말로 더욱 가공될 수 있다.
환자에게 경구 투여 시에, "건조" 펠릿이 수화되고 다시 한번 반-고체 콜로이드 겔 상태를 취한다. 위 환경에 더욱 노출시에, 젤라틴이 가용화될 때 겔이 액체가 된다. 젤라틴이 완전히 가용화되면, 본 발명의 조성물의 구성 요소가 재수화되고 그 결과 위 환경 내에서 구성 요소의 새로운 현탁액이 형성된다. 재구성된 구성 요소는 문맥 혈류에 흡수될 수도 있다.
본 발명의 이러한 측면에서 젤라틴의 역할은, 많은 다른 제약 조성물의 경구 제제에서 일반적으로 발견되는 것과 같은 불활성 충진제로서가 아니라 조성물의 활성 안정화제로서 작용함을 깨닫는 것이 중요하다. 상기 언급된 용도에 추가로 불활성 충진제로서 젤라틴의 추가 사용이 또한 의도된다.
젤라틴이 본 발명의 바람직한 구현양태에서 사용되기도 하지만, 다른 젤라틴 유사 화합물이 또한 사용될 수도 있다. 활성 안정화제로서 작용하는 약제의 예는 이에 한정되지 않지만, 아카시아 (아라비아 고무), 한천 (한천-한천; 식물성 젤라틴; 겔로사; 차이니즈 또는 재패니즈 젤라틴), 알긴산, 알긴산소듐 (알긴산; 소듐 염; 알긴; 마누콜; 노르긴; 켈긴), 카르보머 (카르복시폴리메틸렌), 카라기난, 카르복시메틸셀룰로스 소듐 (카르보스 D; 카르복시메토셀 S; CMC; 셀룰로스 고무), 분말화 셀룰로스 (데구사), 히드록시에틸 셀룰로스 (셀룰로스; 2-히드록시에틸 에테르; 셀로시즈; 나트로졸), 히드록시프로필 셀룰로스 (셀룰로스; 2-히드록시프로필 에테르; 클루셀), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (셀룰로스; 2-히드록시프로필 메틸 에테르), 메틸셀룰로스 (셀룰로스; 메틸 에테르 메토셀), 포비돈 (2-피롤리디논; 1-에테닐-; 단독중합체; 폴리비닐피롤리돈), 트라가칸트 (트라가칸트 고무; 호그 고무; 염소의 가시털) 및 크산탄 고무 (켈트롤)를 포함한다. 젤라틴과 유사하게, 적절하다면 이러한 화합물은 불활성 충진제로서 사용될 수도 있다.
제형
경구 투여를 위한 본 발명의 조성물 및 치료제 (표적화 제제를 갖거나 갖지 않음)의 제형 - 이하, "조성물" -을, 이에 한정되지 않지만 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 카세제, 트로키제 또는 함당정제를 포함하는 별개의 고체 투여 단위 형태로 제조하거나, 포장하거나 또는 판매할 수도 있으며, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 경구 투여를 위해 적절한 다른 제형은 이에 한정되지 않지만 분말 또는 입상 제제, 수성 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 조성물을 포함하는 정제는 하나 이상의 추가의 성분을 임의로는 가진 조성물을 압축하거나 성형함으로써 만들어진다. 압축된 정제는 적절한 장치에서 임의로는 하나 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제 및 분산제와 혼합된 분말 또는 입상 제제와 같은 자유-유동 형태로 조성물을 압축함으로써 제조될 수도 있다. 적절한 장치에서 조성물, 제약상 허용되는 담체 및 적어도 혼합물을 습윤시키기에 충분한 액체를 성형함으로써 성형된 정제가 만들어질 수도 있다.
정제의 제조에서 사용된 제약상 허용되는 부형제는, 이에 한정되지 않지만 불활성 희석제, 입상화제 및 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 공지된 분산제는 이에 한정되지 않지만 감자 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 공지된 표면 활성제는 이에 한정되지 않지만 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 공지된 희석제는 이에 한정되지 않지만 탄산칼슘, 탄산소듐, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘 및 인산소듐을 포함한다. 공지된 입상화 및 붕해 제는 이에 한정되지 않지만 옥수수 전분 및 알긴산을 포함한다. 공지된 결합제는 이에 한정되지 않지만 젤라틴, 아카시아, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 공지된 윤활제는 이에 한정되지 않지만 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카 및 탈크를 포함한다.
정제는 비-코팅될 수도 있거나 또는 피험자의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하기 위해 공지된 방법을 사용하여 코팅될 수도 있고, 이에 의해 조성물의 지속 방출 및 흡수를 제공한다. 일례로서, 정제를 코팅하기 위하여 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 사용될 수도 있다. 일례로서, 삼투압-조절된 방출 정제를 형성하기 위하여 미국 특허 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874에 기재된 방법을 사용하여 정제를 코팅할 수도 있다. 제약상 품위있고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 정제가 감미제, 향료, 착색제, 보존제 또는 이들의 일부 조합을 더욱 포함할 수도 있다.
젤라틴과 같이 생리학적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 조성물을 포함하는 경질 캡슐을 만들 수도 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하고, 예를 들어 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈산수소를 포함하는 추가의 성분을 더욱 포함할 수도 있다.
젤라틴과 같이 생리학적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 조성물을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 만들 수도 있다.
경구 투여를 위해 적절한 조성물의 액체 제제를, 앞서 개시된 안정성 제약을 받는 액체 형태로 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 부형제로 재구성하도록 고안된 건조 제품의 형태로 제조하고, 포장하고 판매할 수도 있다.
수성 부형제에서 구성 요소의 현탁액을 달성하기 위한 통상적인 방법을 사용하여 액체 현탁액을 제조할 수도 있다. 수성 부형제는 예를 들어 물 및 등장성 염수를 포함한다. 용매가 본 발명의 조성물의 구성요소와 비상용성이 아닌 정도까지 유성 부형제 만을 사용할 수도 있다. 유성 현탁액이 본 발명의 조성물의 구성 요소와 비상용성이 아닌 정도까지, 유성 현탁액은 증점화 제를 더욱 포함할 수도 있다.
액체 현탁액은, 성분이 본 발명의 조성물의 구성 요소의 구조를 붕괴시키지 않는 정도까지, 하나 이상의 추가의 성분을 더욱 포함할 수도 있다. 추가의 성분의 예는 이에 한정되지 않지만 현탁제, 분산 또는 습윤제, 유화제, 완화제, 보존제, 완충제, 염, 향료, 착색제 및 감미제를 포함한다.
공지된 현탁제는, 이에 한정되지 않지만, 솔비톨 시럽, 알긴산소듐, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무, 아카시아 고무 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
공지된 유화제는, 이에 한정되지 않지만, 아카시아를 포함한다. 공지된 보존제는 이에 한정되지 않지만 메틸, 에틸, 또는 n-프로필-파라-히드록시벤조에이트, 아스코르브산, 및 소르빈산을 포함한다. 공지된 감미제는 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 슈크로스 및 사카린을 포함한다.
공지된 방법을 사용하여 본 발명의 제약 제제의 분말 및 입상 제형을 제조할 수도 있다. 이러한 제형은 피험자에게 직접 투여될 수도 있고, 예를 들어 정제를 형성하거나 캡슐을 충진하거나 또는 수성 부형제의 첨가에 의하여 수성 현탁액 또는 용액을 제조하기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 제형의 각각은 하나 이상의 분산 또는 습윤제, 현탁액 및 보존제를 더욱 포함할 수도 있다. 충진제 및 감미제, 향료 또는 착색제와 같은 추가의 부형제가 이러한 제형에 포함될 수도 있다.
질병의 치료 방법
인슐린이 결합된 치료제인 본 발명의 화합물을 경구 투여함으로써 당뇨병과 같은 질병을 치료할 수도 있다. 유사하게, 인슐린이 결합된 치료제이고 인슐린의 다른 형태가 공동-투여되는 본 발명의 화합물을 경구 투여함으로써 당뇨병이 치료될 수도 있다. 공동-투여 경로는 이에 한정되지 않지만 경구 투여, 근육내 주사, 흡입, 정맥내 주사, 동맥내 주사 뿐만 아니라 다른 형태의 투여를 포함한다.
내과의사라면 주어진 환자를 위해 적절한 투여량을 선택할 수 있긴 하지만, 본 발명의 화합물의 주어진 제형 내에서 전달될 수 있는 투여량 범위는 약 1 내지 약 40 단위이고, 5, 10, 15, 20, 25, 30 또는 35단위일 수도 있다. 그러나, 주어진 제형은 그들 사이의 정수 또는 부분 정수를 함유할 수도 있고 40단위를 초과할 수도 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 조성물 및 포유동물에 조성물을 투여하는 것을 설명하는 지시 자료를 포함하는 키트를 포함한다. 다른 구현양태에서, 키트는 본 발명의 조성물, 공동-투여를 위한 인슐린 뿐만 아니라 공동-투여 과정을 설명하는 지시 자료를 포함한다.
여기에서 사용된 "지시 자료"는 다양한 질병 또는 질환의 경감을 위하여 키트 내의 본 발명의 조성물의 유용성을 알려주기 위해 사용될 수 있는 발행물, 기록, 도표 또는 기타 표현 매체를 포함한다.
임의로, 또는 대안적으로, 지시 자료는 포유동물의 세포 또는 조직에서 질병 또는 질환을 경감시키는 하나 이상의 방법을 설명할 수도 있다. 키트의 지시 자료는 예를 들어 본 발명을 함유하는 용기에 고정될 수도 있거나 본 발명을 함유하는 용기와 함께 적재될 수도 있다. 대안적으로, 지시 자료 및 화합물이 수용자에게 협력적으로 사용되도록 할 의도에서, 지시 자료는 용기와 별도로 적재될 수도 있다.
실험예
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 설명될 것이다. 이러한 실시예는 단지 예증의 목적을 위해 주어진 것이며, 본 발명은 어떠한 방식으로도 이러한 실시예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되고, 오히려 여기에 제공된 교시 내용의 결과로서 명백해진 어떠한 변형 및 모든 변형을 포함하는 것을 해석되어야 한다.
실험예 1- 표적화 제제를 함유하지 않는 조성물의 투여
일반적으로 여기에 기재된 미세유동화 절차에 따라서, 구성 요소가 대략 62 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤을 포함하고 표적화 제제를 갖지 않는 지질 성분의 혼합물로부터 구성 요소가 만들어진 조성물을 제조하였다. 지질 성분의 알려진 일부는 14C 표지화 인지질을 포함하였다. 0.2 마이크로미터 필터를 통해 여과한 후에 평균 구성요소 크기는 코울터 서브-마이크로미터 입자 크기 분석장치로 측정할 때 100 nm 미만이었다.
조성물의 샘플 10 mg/체중kg (85,000 cpm의 14C 방사성 동위원소를 함유)을, 단식시킨 것 이외에는 정상인 마취시킨 230 그램 래트의 십이지장에 주사하였다. 계수를 위하여 투여 후 15 및 30분에 문맥 및 대퇴부 정맥으로부터 혈액을 채취하였다 (도 2). 투여 후 30분에 래트를 희생시키고, 혈액, 간 및 비장의 전형적인 샘플을 분석을 위해 꺼내었다 (도 3).
14C에 의해 측정된, 표지화된 구성 요소가 래트의 문맥 및 대퇴부 혈액에서 발견되었다. 14C 표지화 구성 요소의 문맥 혈액 수준은 대퇴부 혈액 수준보다 높았다 (도 2). 투여 후 30분에, 창자 내로 주입된 구성 요소의 대략 15％가 혈액에서 발견되었다. 수의 대략 4％가 간에서 발견되고 약 1％가 비장에서 발견되었다. 간 및 비장의 상대 크기를 고려하면, 체중 기준으로 비장 흡수는 간 흡수보다 훨씬 높았다.
실험예 2- 간세포 표적화
창자로부터 조성물의 흡수를 증명하기 위하여, 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％ 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸이미노디아세트산)]을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소 및 인슐린을 포함하는 조성물 (여기에서, 인지질 성분의 공지된 분량은 14C 표지화 인지질을 포함하였다)을, 여기에 개시된 일반적인 제조에 상술된 바와 같이 제조하였다. 표지화 조성물을 래트에게 투여하기에 앞서서, 24시간 동안 래트를 음식물 단식시키고 4시간 동안 물 단식시켰다. 단식시킨 래트에게 조성물을 함유하는 눈금 표시된 물병으로부터 물을 마시는 것을 허용하였다. 15분 후에 우리로부터 마시는 물 병을 꺼내고, 마시는 물 병으로부터 섭취된 물의 양을 측정하고, 섭취된 조성물의 양을 계산하였다. 래트의 혈액을 15, 30 및 45분에 샘플 채취하고, 각각의 샘플에서 방사성 동위원소를 계수하였다 (도 4). 45분 후에, 래트를 희생시키고 방사성 동위원소에 대해 간을 계수하였다 (도 5).
도 4에 나타낸 것과 같이, 물을 우리로부터 꺼낸 후 15분에 섭취된 투여량의 대략 8％가 래트의 혈액에서 발견되었다. 래트의 혈액에서 성분의 양은 15 내지 45분에 일정하게 유지되었다. 간 흡수는 45분에 대략 8％였다. 45분에 비장 흡수는 섭취된 투여량의 대략 1％였다 (도 5). 전체 흡수는 대략 17％였다 (혈액, 간 및 비장 포함).
실험예 3- 알록산 - 스트렙토조토신 처리된 마우스에서 조성물로의 간세포 표 적화
본 실험에서 사용된 마우스를, 스트렙토조토신 및 알록산을 투여함으로써 당뇨병으로 만들었다. 당뇨병 동물을 2개의 군으로 나누었다. 대조군 (11마리 마우스)를 표준 인슐린으로 경구 투여하였다. 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％ 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸이미노디아세트산)]을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소 및 인슐린을 포함하는 조성물 (여기에서, 인지질 성분의 공지된 분량은 14C 표지화 인지질을 포함하였다)로 실험 군 (7마리 마우스)를 경구 투여하였다. 실험예 2에서 설명된 물 병 투여 방법을 사용하여 투여를 달성하였다.
당뇨병으로 만든 후에, 양쪽 군의 래트를 7일에 걸쳐 동일하게 처리하고 간단한 음식과 물을 공급하였다. 이러한 7일 기간 후에, 추가의 7일 시험 기간 동안 대조군의 래트를 0.1 U/ml로 이용가능한 마시는 물 내의 표준 인슐린과 음식으로 처리하였다. 동일한 7일 실험 기간에 걸쳐서, 실험 군에게 0.1 U/ml로 이용가능한 마시는 물 내의 본 발명의 조성물과 함께 정규 음식을 공급하였다. 각각의 7일 기간의 마지막에서, 벡맨 혈당 분석장치에 의하여 꼬리 정맥 혈액 샘플에서 혈당을 측정하였다.
상기 기재된 조성물로 투여된 군에서 경구 투여된 인슐린의 약리학적 효능을 도 6에 나타낸다. 조성물을 받은 마우스는, 혈당이 전혀 변하지 않은 표준 인슐린을 받은 마우스에 비하여, 제7일에 혈당의 통계적으로 의미있는 감소를 가졌다 (p<0.01).
실시예 4 - 세로토닌의 생체내 투여
대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％ 폴리[Cr-비스(N-2,6-디이소프로필페닐카르바모일메틸이미노디아세트산)]을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소 및 세로토닌을 포함하는 조성물의 간 작용이 유형 2 당뇨병 개 (몸통 미주신경절단)에서 증명되었다. 개를 단식시킨 다음 마취시켰다. 혈액 샘플추출용 카테터를 간 및 문맥 정맥에 위치시켜 동시 혈액 샘플추출을 가능하게 하였다. 글루코스를 0.5 g/kg/시간의 비율로 문맥 체계에 주입하였다. 이어서, 상기 기재된 조성물을 30 ㎍/체중 kg의 1회 투여로 십이지장내 투여하였다. 결과를 도 7에 나타내고, 이것은 본 발명의 조성물로서 십이지장내 투여된 세로토닌(또한 5-히드록시트립타민 또는 5-HT라 언급됨)이 유형 2 당뇨병 개를 문맥 글루코스 부하 동안에 간 글루코스 배출로부터 흡수로 전환시킴에 있어서 낮은 투여량에서도 효과적임을 증명한다.
실시예 5 - 칼시토닌의 생체내 투여
혈액 칼슘의 초기 10％ 감소가 관찰되도록 정상적인 단식 대조 래트에게 피하 주사를 통해 연어 칼시토닌의 투여를 제공하였다. 주사 후 6시간 동안 혈액 칼슘 수준을 측정하였다. 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 및 대략 16 몰％ 콜레스테롤을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소 및 칼시토닌을 포함하는 조성물의 형태로, 경구 위관영양법에 의하여 칼시토닌의 동일한 유효 투여량을 래트의 실험 군에게 제공하였다. 6 시간 동안 혈액 칼슘 수준을 측정하였다 (도 8). 비-대조 래트에서 20％ 이하의 혈액 칼슘 감소가 관찰되었다. 이러한 차이는 통계적으로 의미가 있다 (도 8).
실시예 6 - 유형 2 진성 당뇨병 피험자에서 표적화 인슐린으로의 임상 시험
본 발명의 조성물을 함유하는 캡슐을 제조하였다. 조성물은 치료제로서의 인슐린, 젤라틴, 및 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％의 비오틴-HDPE의 소듐 염을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소를 포함하였다. 각각의 캡슐은 2U의 인슐린을 함유하였다.
6명의 특징화된 유형 2 당뇨병 환자들이 조절 연구에 참여하였다. 환자들을 그들의 일상적인 유형 2 경구 항-당뇨 요법으로 유지시켰다. 아침식사, 점심식사 및 저녁식사 시에 60그램의 탄수화물 식사 전 30분에 연구 참여자들에게 위약 캡슐 또는 상기 기재된 캡슐을 제공하였다. 13 시간 기간에 걸쳐서 빈번한 간격으로 혈액 샘플을 뽑아내고, 각각의 피험자에 대해서 혈당 수치에 대해 곡선 하 증가 면적을 계산하였다.
주어진 식사에서 인슐린의 피하 주사와 함께 빈번하게 사용되는 동일한 투여량인 0.1 U/kg 체중/식사에서, 3번의 각각의 식사에 대해 AUC의 통계적으로 의미있는 감소가 관찰되었다. 도 10은 그래프 방식으로 시험 결과를 나타낸다.
실시예 7 -인슐린 농도
인슐린 U-500은 500 단위의 인슐린/ml = 0.5 단위/1 ㎕를 함유한다.
- 3.36 ml의 U-500 인슐린을 18 mM 인산염 완충액(pH 7.01) 중의 구성요소 현탁액 70 ml에 첨가한다.
- (3,360 ㎕)*(0.5 단위의 인슐린/㎕) = 총 73.36 ml 내의 1,680 단위의 인슐린
- (1,680 단위의 인슐린)/(73.36 ml) = 22.9 단위의 인슐린/ml -또는- 34.35 단위의 인슐린/1.5 ml
- 21시간 동안 인슐린을 부하한다
- 부하 후에, 18 mM 인산염 완충액 (pH 7.01)으로 평형화된 세파로스 CL-6B 겔을 가진 1.5 cm x 25 cm 컬럼에서 1.5 ml 샘플을 크로마토그래피한다.
- 컬럼으로부터 0％의 자유 인슐린을 회수하였다; 총 부하된 인슐린의 0％ 회수율은, 총 "부하된" 인슐린의 100％가 조성물의 구성 요소와 결합됨을 암시한다.
34.35 단위의 인슐린 x 100％ = 본 발명의 구성 요소와 결합되거나 결합된 34.35 단위의 인슐린.
도 11은 상기 기재된 크로마토그래피를 나타낸다. 자유 인슐린의 용출 시간을 나타내는 기록이 비교 목적으로 포함된다. 크로마토그램으로부터 볼 수 있듯이, 인슐린이 본 발명의 구성요소와 결합되고 자유 인슐린은 용액 상태가 아니다. 인슐린과 함께 포함된 보존제는 본 발명의 조성물의 구성 요소와 결합되지 않고 크로마토그램에서 눈에 보인다.
실시예 8 - GLP-1의 경구 전달
래트를 밤새 단식시켰다. 이어서, 각각 800 mg의 알록산 및 스트렙토조토신을 40 mL의 PBS (pH 7, 0.01M)에 용해시켰다. 단식시킨 래트를 0.5 mL IP 투여로 즉시 처리하여 인슐린 결핍을 유도하였다. 이어서, 밤새 물과 음식으로 동물을 안정화시켰다. 안정화 후에, 래트를 밤새 단식시켜 간 글리코겐을 고갈시켰다.
이어서, 1.5 g 글루코스/체중 kg 및 GLP-1/구성 요소 구조물의 형태의 GLP-1을 경구 위관영양법을 통해 동시에 투여하였다. 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트 및 대략 16 몰％ 콜레스테롤 ("결합된 GLP-1")을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 구성 요소를 제조하였다. 별도의 실험에서, 결합된 GLP-1의 양을 변화시켰다. 간 글리코겐을 투여 후 2시간에 화학적으로 측정하였다.
대조로서, 결합된 GLP-1 대신에 결합되지 않은 GLP-1을 위관영양하였다. 별도의 대조에서, 경구 위관영양법과 유사한 투여량으로, GLP-1을 복강내 주사하였다. 하기 표 3에 나타낸 것과 같이, 결합된 GLP-1 대 비-결합된 GLP-1에 대하여 실질적으로 증진된 경구 효능이 관찰되었다.
Figure pat00032
실시예 9 - 경구 IgG
앞서 기재된 바와 같이, 본 발명의 구성 요소에 인간 IgG 항체를 공유 부착시켰다 ("공유 IgG"). 이어서, 공유 IgG의 투여를 위해 십이지장내 카테터를 사용하여 8마리의 250그램 실험용 래트를 준비하였다. 밤새 단식시킨 후에, 5 ㎍의 공유 IgG를 십이지장 카테터에 주입하였다. 이어서, 카테터를 0.5 ml 완충액으로 세척하였다. ELISA 반응에 의해 인간 IgG 항체의 혈장 농도를 분석하기 위하여 혈액 샘플을 15, 30, 60 및 120분에 취하였다.
대조 실험에서, 5 ㎍의 자유 IgG를 십이지장 카테터에 주입하였다. 이어서, 카테터를 0.5 ml 완충액으로 세척하였다. ELISA 반응에 의해 인간 IgG 항체의 혈장 농도를 분석하기 위하여 혈액 샘플을 15, 30, 60 및 120분에 취하였다. 양쪽 연구의 결과를 도 12에 나타낸다.
도 12에서 볼 수 있듯이, 공유 IgG는 자유 IgG에 비하여 인간 IgG의 증가된 혈장 농도(AUC)를 제공하였다. 유사하게, 공유 IgG는 Tmax - 최대 농도까지의 시간, 및 Cmax - 투여 시에 관찰된 최대 혈장 농도를 증진시켰다. 따라서, 자유 IgG에 비교하여, 공유 IgG의 증가된 효능은 전신 순환으로 매우 큰 단백질의 경구 흡수를 증진시키기 위한 본 발명의 화합물의 능력을 증명한다.
실시예 10 - 경구 티록신
티록신은 혈액 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 낮추는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 높은 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 처리하기 위해 필요한 투여량에서, 티록신은 원하지 않는 부작용으로서 갑상선기능항진증을 일으킨다. 이 연구의 목적은, 본 발명의 화합물과 결합된 경구 투여된 표적화 티록신이 원하지 않는 갑상선기능항진증을 유도하지 않으면서 혈액 지질을 낮추는 결과와 함께 간에서 작용함을 증명하기 위함이다.
고 열량 식이에서, 정상 실험용 마우스에게, 티록신 및 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％의 비오틴-HDPE의 소듐 염, 간-표적화 제제를 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소를 포함하는 조성물의 형태로 낮은 경구 투여량 (0.2 내지 1.0 ㎍)의 티록신을 투여하였다.
투여 반응 연구에서, 4개의 군에 있는 마우스에게 1주일 동안 경구 위관영양법에 의해 매일 투여하였다. 1주일 처리 후에 혈액 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하였다. 모든 군에 대해 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 기준선 값은 유사하였다. 도 13에 나타낸 투여 반응은, 본 발명의 조성물과 결합된 간 표적화 티록신의 경구 투여 효능을 증명한다. 갑상선 호르몬의 혈액 수준은 간 표적화 경구 티록신의 투여에 따라 증가되지 않았으며, 이는 생성물의 안전성을 증명한다.
간 표적화 티록신 유사체를 사용하는 다른 공개된 연구 [Erion, M., et al., PNAS Sept 25, 2007, vol 104, #39, pp 15490-15495]는, 혈액 콜레스테롤 및 트리글리세리드에서 유사한 감소를 이끌어내기 위해 본 명세서에 기재된 것보다 적어도 10배 더 높은 투여량을 필요로 하였다.
실시예 11- 경구 인터페론
치료제로서 인터페론-α 및 대략 61 몰％ 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 대략 22 몰％ 디헥사데실 포스페이트, 대략 16 몰％ 콜레스테롤 및 대략 1 몰％의 비오틴-HDPE의 소듐 염을 포함하는 지질 성분의 혼합물로부터 생성된 구성 요소를 포함하는 조성물을 제조하였다.
C형 간염, 유전자형 3을 가진 6명의 환자들을 상기 기재된 조성물의 수성 현탁액 및 리비비린으로 8주 동안 매일 처리하였다. 조성물의 수성 현탁액에서 인터페론-α 투여량은 60,000 단위/일이었다.
연구 시작 시에, 이어서 1주, 2주, 4주 및 8주에서 C형 간염 바이러스 부하량을 측정하였다. 도 14 참조. 데이터는, 본 발명의 조성물의 수성 현탁액이 인터페론의 최소 투여량으로도 바이러스 부하량을 낮추는 능력을 증명한다. 마찬가지로, 부작용이 최소화되었다.
여기에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 공보의 개시내용은 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 특정한 구현양태를 참조로 하여 개시되었으나, 본 발명의 진정한 의도 및 범위에서 벗어나지 않으면서, 본 발명의 다른 구현양태 및 변형이 다른 당업자에 의해 고안될 수도 있음이 명백하다. 첨부된 청구의 범위는 이러한 모든 구현양태 및 균등한 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (1)

  1. 포유동물에서 경구 생체이용성을 높이기 위한 젤라틴 및 동적 크기결정된 리포좀, 리포좀 단편 및 지질 입자를 포함하는 조성물의 용도.
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