JP2022526842A - 脂質ベースのナノ粒子および最適化されたインスリン投薬レジメンにおけるその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2019年4月12日に出願された米国仮特許出願番号62/833,228および2020年3月12日に出願された米国仮特許出願番号62/988,748の優先権を主張し、その全体を参照により本明細書に組み入れる。
直径が約100 nmより小さいリン脂質ナノ粒子は、しばしば、活性医薬成分(API)、例えばペプチドおよび生体アミンのインビボ送達を改善するための担体として使用される。ナノ粒子の小さな粒子サイズは、それらが膜障壁を容易に通過することを可能にする。さらに、ナノ粒子は、所望の細胞表面受容体へのAPIの迅速かつ特異的な送達を提供し得、それによって薬理学的作用を改善し、より少ないAPI用量の要望を達成する。標的指向API送達はまた、体内の望ましくない組織にAPIが送達されることを減らすことにより、毒性をより低くする。
本発明は、1つの局面において、真性糖尿病を有する対象に投与されるボーラスインスリンおよび基礎インスリンの量を最適化する方法であって、対象には、脂質ベースのナノ粒子を含むボーラスインスリンHDV組成物のある量が投与され、ボーラスインスリンはナノ粒子内に分散されており、対象には、基礎インスリンのある量がさらに投与される、方法を提供する。
本発明は、一部、HDV-インスリンが、摂取された炭水化物(グルコース)の肝臓代謝を可能にし、末梢組織へのグルコース負荷を減少させるため、空腹時低血糖症を減らすまたはなくすようインスリンの基礎用量の調節が必要になるという予想外の発見に関連する。本発明は、1つの局面において、24時間基礎インスリン、例えば、非限定的に、デグルデク、に対する食事時ボーラスHDV-インスリン用量の、新規の、生理学的に調節された比を提供する。
本発明は、脂質ベースのナノ粒子およびそれを含む組成物を提供する。特定の態様において、ナノ粒子は、二極性脂質膜を含むおよび/または二極性脂質膜によって規定される。
本発明は、本発明の脂質ベースのナノ粒子を調製する方法を提供する。特定の態様において、この方法は、水性系中で、コレステロール、リン酸ジセチル、両親媒性脂質、および肝細胞受容体結合分子を接触させる工程を含む。他の態様において、この方法は、水性系中で、コレステロール、リン酸ジセチル、両親媒性脂質、肝細胞受容体結合分子、ならびに安定剤およびステアロイルリゾホスファチジルコリンからなる群より選択される少なくとも1つの化合物を接触させる工程を含む。さらに他の態様において、この方法は、水性系中で、コレステロール、リン酸ジセチル、DSPC、およびビオチン-DHPEを接触させる工程を含む。さらに他の態様において、この方法は、水性系中で、コレステロール、リン酸ジセチル、DSPC、ステアロイルリゾホスファチジルコリン、m-クレゾール、およびビオチン-DHPEを接触させる工程を含む。
本発明はまた、薬学的組成物およびそれらの使用方法も包含する。これらの薬学的組成物は、任意で1つまたは複数の薬学的に許容される薬剤と組み合わせて、活性成分(本発明の1つもしくは複数の組成物、またはそれらの薬学的に許容される塩であり得る)を含み得る。本明細書に示される組成物は、単独でまたは付加的、補完的もしくは相乗作用的効果を生じるさらなる化合物と組み合わせて使用され得る。
1型または2型真性糖尿病患者、ならびに、限定されないが、上昇したインスリンレベルを伴う代謝症候群、脂肪症、および/または脂肪性肝炎などの、代謝異常を有する患者には、インスリンを含む有効量の本発明のナノ粒子が投与され得る。この組成物が皮下投与される場合、組成物の一部は循環系に入り、そこからこの組成物は肝臓および他の領域に輸送される。延び出た両親媒性脂質は、この脂質構築物を肝細胞の受容体に結合させる。投与された組成物の一部は、インビボで外部勾配にさらされ、インスリンが溶解し脂質構築物から移動し得、それによってインスリンが筋肉および脂肪組織に供給される。脂質構築物にとどまるインスリンは、肝臓内の肝細胞上の肝細胞結合受容体に向けられ得る能力を維持する。したがって、2つの形態のインスリンが、この特定の脂質構築物から生じる。インビボ状況下で、遊離および脂質結合インスリンは、時間依存的な様式で生成される。
製剤は、当技術分野で公知の従来的な賦形剤、すなわち、経口、非経口、経鼻、静脈内、皮下、腸内または任意のその他の適切な投与様式に適した薬学的に許容される有機または無機担体物質と組み合わせて用いられ得る。薬学的調製物は、滅菌され得、望まれる場合、補助的薬剤、例えば滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、香味剤および/または芳香物質等と混合され得る。それらはまた、望まれる場合、他の活性剤、例えば他の鎮痛剤と組み合わされ得る。
経口適用の場合、錠剤、糖衣錠、液体、小滴、坐剤またはカプセル、カプレットおよびジェルキャップが特に適する。経口利用が意図される組成物は、当技術分野で公知の任意の方法にしたがい調製され得、そのような組成物は、タブレットの製造に適した不活性、非毒性の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含み得る。そのような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース;造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン;結合剤、例えばデンプン;ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。錠剤は、非コーティング性であり得るまたは上品さのためにもしくは活性成分の放出を遅らせるために公知の技術によってコーティングされ得る。経口利用される製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合された硬質ゼラチンカプセルとして提供され得る。
非経口投与の場合、本発明の化合物および/または組成物は、注射もしくは注入、例えば、静脈内、筋内もしくは皮下注射もしくは注入用、またはボーラス量での投与および/もしくは連続注入用に製剤化され得る。任意で他の配合剤、例えば懸濁化剤、安定剤および/または分散剤を含む、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液または乳化物が使用され得る。
本発明の薬学的組成物は、口腔を通じた肺投与に適した製剤として調製、包装または販売され得る。そのような製剤は、活性成分を含み、約0.5~約7ミクロン、好ましくは約1~約6ミクロンの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。そのような組成物は、推進剤の流れが粉末を分散するよう向けられ得る乾燥粉末リザーバを含む装置を用いたまたは自己推進性溶媒/粉末投薬容器、例えば密封された容器内に低沸点推進剤中に溶解もしくは懸濁された活性成分を含む装置を用いた投与のために乾燥粉末の形態であることが好都合である。好ましくは、そのような粉末は、その少なくとも98重量%が0.5ミクロン超の直径を有し、その少なくとも95数量%超が7ミクロン未満の直径を有する粒子を含む。より好ましくは、粒子の少なくとも95重量%が、1ナノメートル超の直径を有し、粒子の少なくとも90数量%が、6ミクロン未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、好ましくは、固形微粉希釈剤、例えば糖を含み、単位剤形で提供されるのが好都合である。
肺送達に有用であるものとして本明細書に記載されている製剤はまた、本発明の薬学的組成物の経鼻送達にも有用である。
本発明のさらなる剤形は、米国特許第6,340,475号;同第6,488,962号;同第6,451,808号;同第5,972,389号;同第5,582,837号;および同第5,007,790号に記載される剤形を含む。本発明のさらなる剤形はまた、米国特許出願番号20030147952;20030104062;20030104053;20030044466;20030039688;および20020051820に記載される剤形を含む。本発明のさらなる剤形はまた、PCT出願番号WO 03/35041;WO 03/35040;WO 03/35029;WO 03/35177;WO 03/35039;WO 02/96404;WO 02/32416;WO 01/97783;WO 01/56544;WO 01/32217;WO 98/55107;WO 98/11879;WO 97/47285;WO 93/18755;およびWO 90/11757に記載される剤形を含む。
特定の態様において、本発明の製剤は、短期、急速オフセット、ならびに制御、例えば持続放出、遅延放出およびパルス放出製剤であり得るがこれらに限定されない。
本発明の化合物および/または組成物の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別および体重、患者の現在の医学的状態ならびに処置される患者における本発明において想定されている疾患または障害の進行度に依存する。当業者は、これらおよびその他の要因に基づき適切な投薬量を決定することができる。
それ以外のことが定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、概ね、本発明の属する分野における通常の知識を有する者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法ならびに有機化学およびタンパク質化学における研究手法は、当技術分野において周知であり一般的に用いられているものである。
IFCC HbA1c (mmol/mol) = [DCCT HbA1c (%) - 2.14] x 10.929
ここから、本発明を、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示の目的で提供されるものであり、本発明は、これらの実施例に限定されるとみなされるべきではなく、本明細書に提供される教示の結果として明らかとなる任意かつすべての派生物を包含するとみなされるべきである。
1つの局面において、HDV-Iは、インスリンを肝臓に標的指向させる、リン脂質マトリクス中のビオチン含有脂質(例えば、非限定的に、ビオチン-ホスファチジルエタノールアミン)を利用する、インスリンに依存しない(insulin-agnostic)送達システムである。門脈送達を模倣する、HDV-Iの皮下(SC)注射は、より生理学的な処置パラダイムを提供する。SC HDV-ヒトレギュラーインスリン(RHI)処置は、SC RHIと比較して食後グルコース変動を減少させる。何らかの学説によって制限されることは望まないが、前臨床研究における肝臓グルコースバランスに対するHDV-Iの一様な用量応答効果は、固定された処置組み合わせを支援する。
設計および参加者
ISLE-1は、インスリンの頻回注射(multiple daily injections; MDI)により処置されるT1DMに関する26週、第2b相、多施設、無作為化、二重盲検試験であった。その主目的は、26週のHDV-L対LISにおけるA1c非劣性であった。
参加者を、A1cのスクリーニングにより層化して(<8.5%[69 mmol/L]対≧8.5%)、2:1(HDV-L:LIS)に無作為化した。試験医薬は、HDV-L(10 mlの市販LIS中に0.8 mlのHDV溶液)および比較対象のLIS(同等に水で希釈)であった。
処置企図(ITT)集団には、少なくとも1回の試験処置を受けたすべての無作為化された対象を含めた。安全性分析には、すべての無作為化された対象を含めた。A1c SDを0.8%と想定し、A1c処置差を0.4%と想定した150のサンプルサイズは、非劣性事前指定0.4%マージンで99.9%の検定力を有した。各通院時に、処置企図(ITT)コホート内で、ANCOVAを用いて平均A1c変化を分析した。事前に指定した無作為化層に対応するカットポイントで、事後サブグループ分析(ベースラインA1c<8.5%対≧8.5%)を行った。2つのA1cサブグループ内での処置アームA1c比較、<54 mg/dLの時間(%)、ボーラスインスリンおよび基礎インスリンのために、直接尤度モデルを使用した。ランダム効果としてサイト(site)を調節するポアソン回帰モデルで、A1cグループ内の「重度」の低血糖症の発生率を比較し、ベースラインA1cと処置グループの交互作用を試験した。イベント数/対象は、極端値を考慮して、15で切り捨てた。
対象をHDV-L(n=118)またはLIS(n=58)に無作為に割り当てた。HDV-L患者の62%が男性であり、LISの72%が男性であった。平均(±SD)ベースライン年齢は、46.7±14.4歳(HDV-L)および44.1±15.7歳(LIS)であった。平均(±SD)ベースラインHbA1cは、8.12±0.79(HDV-L)および8.22±0.90(LIS)であった。
糖尿病処置のための現在の標準ケアは、1:1用量のボーラスインスリンおよび基礎インスリンを含む。本研究は、低血糖症を引き起こすことなく良好な血中グルコースレベル制御を実現する投薬アルゴリズムを特定するためにHDV含有ボーラスインスリンと基礎インスリンの比を変更する可能性を調査することを目的とする。
1. 18~65歳(両端の値を含む)の男性または女性
2. T1DM≧12ヶ月
3. C-ペプチド<0.6 ng/mL(1回の再試験を許可)
4. 過去6ヶ月間の速効型アナログインスリン処置
5. 過去2ヶ月間のインスリンポンプ送達システムの未使用
6. 研究開始前の3ヶ月間の個人的な持続グルコースモニタリング(CGM)技術の使用および研究を通じてその使用を継続する意思
7. BMI≧18.0 kg/m2かつ≦33.0 kg/m2 10. 6.5%≦A1C≦8.5%
皮下(SC)インスリンは、膵臓インスリンが最初に肝臓に向かうため、非生理学的である。本研究は、非盲検Dexcom G6持続グルコースモニタリング(CGM)を用いて、リスプロ/HUMALOG(登録商標)と組み合わせた肝指向性ビヒクル(HDV)(HDV-L)の送達が、頻回注射(MDI)によって十分に制御されている1型糖尿病(T1D)の患者において低血糖症を減少させるかどうかを決定するよう設計した。
研究終了時点で、デグルデクの投薬量は同様であったが、HDV-L用量は、最適なリスプロと比較して0.03 U/kg/日(+13%、p=0.023)増えていた。
61名の登録者において、平均ベースラインA1C(%)は7.3であった。A1Cは、3 moリスプロ最適化後に6.9、3 mo HDV-L最適化後に7.0であった。したがって、最適な標準ケアとHDV処置の間でA1Cの有意な変化は観察されなかった。
24時間昼夜にわたる、夜間の、または昼間の平均1日グルコース(<5 mg/dL)に変化はみられなかった。
ベースラインにおいて、週あたりの低血糖イベント数(EPW)は1.11回(1.04回の昼間「DT」および1.39回の夜間「NT」EPW)であり、これは3 moで11%減少し0.99 EPW(0.93 DTおよび1.10 NT EPW)となった。研究終了時点で、HDV-Lへの切り換えは、イベント数をさらに20%減少させ、0.80 EPW(p=0.18;0.86 DT、および0.75 NT EPW p=0.08)となった。
体重(-40%グループは研究終了時点で0.5 kg喪失した)
リスプロからHDV-Lへの切り換えは、A1Cの有意なさらなる変化なしに、特に夜間に、低血糖症を数的に減少させた。このさらなる低血糖症の減少は、特に夜間に低血糖症を減少させ得る、食後にグリコーゲン貯蔵を誘導することによりインスリンを肝臓に標的指向させることの、予想される利益と合致する。特定の態様において、ボーラス 対 基礎インスリン比を変化させることにより(例えば、基礎用量を減少させ、ボーラス用量を増加させることにより)、患者は、低血糖症イベントの全体的な減少を達成することができる。他の態様において、ボーラス 対 基礎インスリン比を変化させることにより(例えば、基礎用量を減少させ、ボーラス用量を増加させることにより)、患者は、HbA1c、総コレステロール、体重、および深刻な低血糖症イベントの発生数を同時に減少させることができる。したがって、T1Dを有する人における肝指向性インスリン送達は、肝臓生理学を回復するのを助けると結論付けられる。
以下の例示的な態様が提供されるが、その番号は重要度を示すものと解釈されるべきではない。
該方法は、重大な低血糖症なしで治療的に有効な血中グルコース制御を提供するために該対象に投与される、ボーラスインスリンHDV組成物の最適化された量および基礎インスリンの最適化された量を特定するように、ボーラスインスリンHDV組成物の投与される量および基礎インスリンの投与される量を変更する工程を含み、
ここでナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
ここで両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
ここで少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ここでナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法を提供する。
該方法は、該対象において糖尿病が十分に制御されるように該対象に投与される、ボーラスインスリンHDV組成物の最適化された量および基礎インスリンの最適化された量を特定するように、該対象に投与される基礎インスリンの量を減らしかつボーラスインスリンHDV組成物の投与される量を変更する工程を含み、
ここでボーラスインスリンHDV組成物は、脂質ベースのナノ粒子を含み、ここでボーラスインスリンはナノ粒子内に分散されており、
ここでナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
ここで両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
ここで少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ここでナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法を提供する。
ここでナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
ここで両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
ここで少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ここでナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
態様8~17のいずれかの方法を提供する。
(a)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、
(b)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、ならびに
(c)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ
のうちの1つを含む、態様23の方法を提供する。
(a)約9.4:18.1:56.8:14.1:0.0:1.5、
(b)約7.7:15.0:58.6:0.0:17.4:1.3、および
(c)約8.4:16.2:47.5:7.6:19.0:1.3
からなる群より選択される%(w/w)比で含む、態様23の方法を提供する。
Claims (44)
- 真性糖尿病および/または代謝異常を有する対象に投与されるボーラスインスリンおよび基礎インスリンの量を最適化する方法であって、ここで該対象には、脂質ベースのナノ粒子を含むボーラスインスリンHDV組成物のある量が投与され、ここでボーラスインスリンはナノ粒子内に分散されており、ここで該対象には、基礎インスリンのある量がさらに投与され、
該方法は、重大な低血糖症なしで治療的に有効な血中グルコース制御を提供するために該対象に投与される、ボーラスインスリンHDV組成物の最適化された量および基礎インスリンの最適化された量を特定するように、ボーラスインスリンHDV組成物の投与される量および基礎インスリンの投与される量を変更する工程を含み、
ここでナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
ここで両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
ここで少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ここでナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。 - 重大な低血糖症なしで治療的に有効な血中グルコース制御を提供するために前記対象に投与される、基礎インスリンの最適化された量が、前記対象にボーラスインスリンHDV組成物が投与される場合に、前記対象にHDV組成物の一部でないボーラスインスリンが投与される場合と比較して、少ない、請求項1記載の方法。
- 重大な低血糖症なしで治療的に有効な血中グルコース制御を提供するために前記対象に投与される、ボーラスインスリンの最適化された量が、前記対象にボーラスインスリンHDV組成物が投与される場合に、前記対象にHDV組成物の一部でないボーラスインスリンが投与される場合と比較して、少ない、請求項1記載の方法。
- 最適化された投与されるボーラスインスリンHDV組成物と、最適化された投与される基礎インスリンの、インスリン比が、前記対象のHbA1cレベルの関数である、請求項1記載の方法。
- 最適化された投与されるボーラスインスリンHDV組成物と、最適化された投与される基礎インスリンの、インスリン比が、前記対象が>8.5% HbA1cを有する場合、1:1に等しいまたは1:1より低い、請求項1記載の方法。
- 最適化された投与されるボーラスインスリンHDV組成物と、最適化された投与される基礎インスリンの、インスリン比が、前記対象が<8.5% HbA1cを有する場合、1:1に等しいまたは1:1より高い、請求項1記載の方法。
- 最適化された投与されるボーラスインスリンHDV組成物と、最適化された投与される基礎インスリンの、インスリン比が、前記対象が<8.5% HbA1cを有する場合、約1:0.6~約1:0.9の範囲である、請求項1記載の方法。
- 糖尿病を有する対象に投与されるボーラスインスリンおよび基礎インスリンの量を最適化する方法であって、ここで該対象には当初、該対象において糖尿病が十分に制御されるようにボーラスインスリンのある量および基礎インスリンのある量が投与されており、
該方法は、該対象において糖尿病が十分に制御されるように該対象に投与される、ボーラスインスリンHDV組成物の最適化された量および基礎インスリンの最適化された量を特定するように、該対象に投与される基礎インスリンの量を減らしかつボーラスインスリンHDV組成物の投与される量を変更する工程を含み、
ここでボーラスインスリンHDV組成物は、脂質ベースのナノ粒子を含み、ここでボーラスインスリンはナノ粒子内に分散されており、
ここでナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
ここで両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
ここで少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ここでナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
方法。 - 前記対象が約6.5~8.5%のA1Cを有する、請求項8記載の方法。
- 前記対象が80~100 mg/dLの空腹時血糖を有する、請求項8記載の方法。
- 前記対象が、HDVなしの処置と比較してより少ない低血糖症を経験する、請求項8記載の方法。
- ボーラスインスリンの量の減少が約1%~約80%の範囲である、請求項8記載の方法。
- ボーラスインスリンの量の減少が約10%~約40%の範囲である、請求項8記載の方法。
- 前記対象が、HDVなしの処置と比較して体重減少を経験する、請求項8記載の方法。
- 前記対象が、重大な医原性高インスリン血症を経験しない、請求項1または請求項8記載の方法。
- 基礎インスリンHDV組成物が、GLP-1アゴニストおよび/またはセロトニンをさらに含む、請求項1または請求項8記載の方法。
- GLP-1アゴニストが、リラグルチド、セマグルチド、またはレパグリニドを含む、請求項16記載の方法。
- 基礎インスリンが、脂質ベースのナノ粒子を含む組成物中に配合されており、ここで基礎インスリンはナノ粒子内に分散されており、
ここでナノ粒子は、コレステロールと、リン酸ジセチルと、両親媒性脂質と、肝細胞受容体結合分子とを含む二極性脂質膜によって包まれており、
ここで両親媒性脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール-[3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスフェート、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンからなる群より選択される少なくとも1つを含み、
ここで少なくとも1つの肝細胞受容体結合分子は、ナノ粒子から外側に延びており、かつ
ここでナノ粒子のサイズは、約10 nm~約150 nmの範囲である、
請求項1または請求項8記載の方法。 - 基礎インスリンが、少なくとも24時間の期間にわたって前記対象に連続的に投与される、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記組成物が、ポンプを用いて前記対象に連続的に投与される、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記対象が、8.5%に等しいまたは8.5%よりも低いヘモグロビンA1cレベルを有する、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記対象が、約8.5%以下かつ6.5%以上のヘモグロビンA1cレベルを有する、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記膜が、安定剤およびステアロイルリゾホスファチジルコリンからなる群より選択される少なくとも1つの薬剤をさらに含む、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記安定剤が、m-クレゾール、ベンジルアルコール、4-ヒドロキシ安息香酸メチル、チオメルサール、およびブチル化ヒドロキシトルエン(2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール)からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
- 前記安定剤が、前記膜中、約10%~約25%(w/w)の範囲である、請求項23記載の方法。
- ステアロイルリゾホスファチジルコリンが、前記膜中、約5%~約30%(w/w)の範囲である、請求項23記載の方法。
- インスリンが、ナノ粒子に共有結合されている、請求項1または請求項8記載の方法。
- インスリンが、ナノ粒子に共有結合されていない、請求項1または請求項8記載の方法。
- インスリンが、ナノ粒子内に分散されていない遊離の溶解されたインスリンを含む水溶液中に懸濁されている、請求項1または請求項8記載の方法。
- ナノ粒子内に分散されたインスリンおよび遊離の溶解されたインスリンが、独立して、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、インスリングラルギン、インスリン亜鉛、持続型ヒトインスリン亜鉛懸濁物、イソフェンインスリン、ヒト緩衝レギュラーインスリン、インスリングルリジン、組換えヒトレギュラーインスリン、組換えヒトインスリンイソフェン、インスリンデテミル、二相性ヒトインスリン、およびインスリンデグルデク、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項29記載の方法。
- 両親媒性脂質が、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、および1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(スクシニル)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項1または請求項8記載の方法。
- 肝細胞受容体結合分子が、ビオチンを含む、請求項1または請求項8記載の方法。
- ビオチン含有肝細胞受容体結合分子が、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)ビオチン、スルホ-NHS-ビオチン、N-ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン、D-ビオチン、ビオシチン、スルホ-N-ヒドロキシスクシンイミド-S-S-ビオチン、ビオチン-BMCC、ビオチン-HPDP、ヨードアセチル-LC-ビオチン、ビオチン-ヒドラジド、ビオチン-LC-ヒドラジド、ビオシチンヒドラジド、ビオチンカダベリン、カルボキシビオチン、フォトビオチン、p-アミノベンゾイルビオシチントリフルオロアセテート、p-ジアゾベンゾイルビオシチン、ビオチンDHPE(2,3-ジアセトキシプロピル 2-(5-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチルホスフェート)、ビオチン-X-DHPE(2,3-ジアセトキシプロピル 2-(6-(5-((3aS,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド)エチルホスフェート)、12-((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸、12-((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸スクシンイミジルエステル、S-ビオチニルホモシステイン、ビオシチン-X、ビオシチン x-ヒドラジド、ビオチンエチレンジアミン、ビオチン-XL、ビオチン-X-エチレンジアミン、ビオチン-XXヒドラジド、ビオチン-XX-SE、ビオチン-XX, SSE、ビオチン-X-カダベリン、α-(t-BOC)ビオシチン、N-(ビオチニル)-N'-(ヨードアセチル)エチレンジアミン、DNP-X-ビオシチン-X-SE、ビオチン-X-ヒドラジド、ノルビオチンアミンヒドロクロリド、3-(N-マレイミジルプロピオニル)ビオシチン、ARP、ビオチン-l-スルホキシド、ビオチンメチルエステル、ビオチン-マレイミド、ビオチン-ポリ(エチレングリコール)アミン、(+)ビオチン 4-アミド安息香酸ナトリウム塩、ビオチン 2-N-アセチルアミノ-2-デオキシ-β-D-グルコピラノシド、ビオチン-α-D-N-アセチルノイラミニド、ビオチン-α-L-フコシド、ビオチン ラクト-N-ビオシド、ビオチン-ルイスA三糖、ビオチン-ルイスY四糖、ビオチン-α-D-マンノピラノシド、およびビオチン 6-O-ホスホ-α-D-マンノピラノシドからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項32記載の方法。
- ビオチン含有肝細胞受容体結合分子が、ビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つを含む、請求項33記載の方法。
- 前記組成物が、ナノ粒子内に分散された治療薬に少なくとも部分的に結合した酢酸フタル酸セルロースをさらに含む、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記組成物が、ナノ粒子内に分散された治療薬に結合した少なくとも1つの荷電有機分子をさらに含み、該荷電有機分子が、プロタミン、ポリリジン、1:1:1のモル比のポリ(arg-pro-thr)n、6:1のモル比のポリ(DL-Ala-ポリ-L-lys)n、ヒストン、一級アミノ基を含む糖ポリマー、一級アミノ基を有するポリヌクレオチド、カルボキシル(COO-)またはスルフヒドラル(sulfhydral)(S-)官能基を有するアミノ酸残基を含むタンパク質、および酸性ポリマーからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1または請求項8記載の方法。
- コレステロールが、前記膜中、約5%~約25%(w/w)の範囲である、請求項1または請求項8記載の方法。
- リン酸ジセチルが、前記膜中、約10%~約25%(w/w)の範囲である、請求項1または請求項8記載の方法。
- DSPCが、前記膜中、約40%~約75%(w/w)の範囲である、請求項1または請求項8記載の方法。
- 肝細胞受容体結合分子が、前記膜中、約0.5%~約10%(w/w)の範囲である、請求項1または請求項8記載の方法。
- 前記膜中のステアロイルリゾホスファチジルコリンの量が、前記膜中のDSPCの量の約5%~30%(w/w)である、請求項23記載の方法。
- 前記膜が、
(a)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、
(b)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;m-クレゾール;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ、ならびに
(c)コレステロール;リン酸ジセチル;DSPC;ステアロイルリゾホスファチジルコリン;ならびにビオチンDHPEおよびビオチン-X-DHPEからなる群より選択される少なくとも1つ
のうちの1つを含む、請求項23記載の方法。 - 前記膜が、コレステロール、リン酸ジセチル、DSPC、ステアロイルリゾホスファチジルコリン、m-クレゾール、およびビオチンDHPEを、
(a)約9.4:18.1:56.8:14.1:0.0:1.5、
(b)約7.7:15.0:58.6:0.0:17.4:1.3、および
(c)約8.4:16.2:47.5:7.6:19.0:1.3
からなる群より選択される%(w/w)比で含む、請求項23記載の方法。 - 前記対象が、1型糖尿病、2型糖尿病、および/または代謝異常を有する、請求項1または請求項8記載の方法。
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