JP2015044883A - 経口的に生物学的に利用可能な脂質ベースの構築物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ゼラチンおよび追加の構成要素を含んでなる経口的に生物学的に利用可能な組成物であって、該構成要素が動的にサイズ指定したリポソーム、リポソームフラグメントおよび脂質粒子を含み、かつ、該脂質粒子が少なくとも1つの脂質成分を含み、そして該リポソームもしくはリポソームフラグメントが少なくとも2つの脂質成分を含み、該組成物が少なくとも1つの治療薬もしくは診断薬および少なくとも1つのビオチン由来のターゲッティング薬剤をさらに含む組成物が開示される。
【選択図】図1
Description
レイン酸コレステロール、リン酸ジヘキサデシル、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)および2−(5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)エチルリン酸2,3−ジアセトキシプロピルトリエチルアンモニウムよりなる群から選択される。
N−(2,6−ジイソプロピルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,6−ジエチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,6−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−イソプロピルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,3−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,4−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,5−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3,4−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3,5−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−第三級ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3−ブトキシフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2−ヘキシルオキシフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−ヘキシルオキシフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
アミノピロールイミノニ酢酸;
N−(3−ブロモ−2,4,6−トリメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
ベンズイミダゾールメチルイミノニ酢酸;
N−(3−シアノ−4,5−ジメチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;N−(3−シアノ−4−メチル−5−ベンジル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノ
ニ酢酸;および
N−(3−シアノ−4−メチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸
よりなる群から選択される。
;ビオチン−α−D−マンノピラノシド;ビオチン6−O−ホスホ−α−D−マンノピラノシド;および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(ビオチニル)、上記化合物のイミノビオチン誘導体、ならびにその混合物よりなる群から選択されるビオチン由来のターゲッティング薬剤である。
てゼラチンと協同した混合物を生成せしめる段階;およびゼラチンと協同した混合物を乾燥させる段階を含んでなる。
ート、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)および2−(5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)エチルリン酸2,3−ジアセトキシプロピルトリエチルアンモニウムよりなる群から選択され;少なくとも1つもしくはそれ以上の治療薬はインシュリンであり;そして存在する場合、任意のターゲッティング薬剤は金属由来のターゲッティング薬剤もしくはビオチン由来のターゲッティング薬剤である。
に供してリポソーム、リポソームフラグメントおよび粒子の混合物を生成せしめる段階;c)リポソーム、リポソームフラグメントおよび粒子の混合物に治療薬もしくは診断薬を加えて第二の混合物を生成せしめる段階;c)第二の混合物をゼラチンに加えてゼラチンと協同した混合物を生成せしめる段階;およびd)該ゼラチンと協同した混合物を乾燥させる段階を含んでなる方法により製造することができる。
本発明には、典型的には経口的に生物学的に利用可能でない治療の吸収を容易にしそして/もしくは可能にする組成物が包含される。1つの態様において、本発明の組成物は、治療薬と協同しそして腸の内腔を通って門脈血流中にそして最終的に体循環上まで治療薬に付き添うことにより機能する。ある種の態様において、本発明の組成物は多数の独特なそして都合の良い特性を有する。これらの特性の1つは、細胞間隙に入りそして哺乳類の腸を通って門脈循環に入る能力である。ある種の態様において、本発明の組成物は1つもしくはそれ以上のターゲッティング薬剤によって特定の細胞もしくは細胞外受容体に標的化することができる。
他に定義されない限り、本明細書において用いる全ての技術および科学用語は一般に本発明が属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、本明細書において用いる命名法ならびに有機化学およびタンパク質化学における実験方法は、当該技術分野において周知でありそして一般に用いられるものである。
ュリン、および前述のインシュリンの誘導体をさす。インシュリンの例にはインシュリンリスプロ、インシュリンアスパルト、レギュラーインシュリン、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛、ヒトインシュリン亜鉛長期(extended)、イソファンインシュリン、ヒト緩衝化(buffered)レギュラーインシュリン、インシュリングルリシン、組換えヒトレギュラーインシュリン、ウルトラレンテインシュリン、ヒューマリン、NPHインシュリン、レベミル、ノボログおよび組換えヒトインシュリンイソファンが包含されるがこれらに限定されるものではない。また包含されるのは動物インシュリン、例えばウシもしくはブタインシュリンである。
凝集を含んでなる。
本発明の組成物はゼラチンおよび1つもしくはそれ以上の構成要素を含んでなり、ここで、該構成要素にはリポソーム、リポソームフラグメントおよび脂質粒子が包含される。
本発明の組成物の構成要素は、1つもしくはそれ以上の脂質成分および任意のターゲッティング薬剤を含んでなる。単一の脂質成分の単一単位もしくは多数単位を含んでなる態様は、「脂質粒子」と本明細書において呼ばれる。2つもしくはそれ以上の異なる脂質成分および任意のターゲッティング薬剤を含んでなる態様は、得られる構造の性質により、リポソームもしくはリポソームフラグメントと分類される。
ホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)、2−(5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)エチルリン酸2,3−ジアセトキシプロピルトリエチルアンモニウム、MPB−PEおよびその誘導体よりなる群から選択される。代表的な構造を表1に提示する。
分から形成することができる。構成要素がターゲッティング薬剤を包含する態様において、上記の成分の比率を維持するように他の脂質成分の量を減らして、上記の混合物は約1〜約2モルパーセントの少なくとも1つのターゲッティング薬剤をさらに含むことができる。
一般に、本発明の組成物の構成要素は、少なくとも1つの脂質成分および任意のターゲッティング薬剤がミクロ流動化もしくはキャビテーションを伴う他の方法によって水性媒質において均質化される場合に形成される。
ロフルイダイザー、超音波ソニケーター、高圧膜濾過装置およびホモジナイザー押出機が包含されるがこれらに限定されるものではない。
Size Analyzerにより生成される構成要素分析データが図9に示され、そしてCoulter N−4 Plus Sub−Micron Particle Size Analyzerにおいてそれは固定されたままであるので同じサンプル上の10回の繰り返されたサイズ分析を表す。このデータは、構成要素サイジングの動的な性質および水性媒質における本発明の組成物の構成要素間の相互作用の流動性を示す。
ある態様において、本発明の構成要素は場合によりターゲッティング薬剤を含んでなってもよい。ターゲッティング薬剤は構成要素の生体内分布を改変し、そして協同した治療薬の効能をさらに高める。例えば、本発明の組成物の構成要素は、特定の細胞もしくは細胞外受容体に構成要素を標的化するように働く1つもしくはそれ以上のターゲッティング薬剤を包含することができる。あるいはまた、限定されない例として、ターゲッティング薬剤は網膜内皮(マクロファージ)認識から構成要素を隠すことができる。
48.5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタン酸((2R,5S)−3−アセトアミド−5−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,6−テトラメチル−4−((((2S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5,6−ペンタメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル 5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタン酸((2R,5
S)−3−アセトアミド−5−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,6−テトラメチル−4−((((2S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5,6−ペンタメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル
49.5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタン酸(2R,3R,5S)−5−((((2S,3S,5S)−3−アセトアミド−5−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,4,6−トリメチル−4−((((2S,5R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5,6−ペンタメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキシ−2,4,5,6,6−ペンタメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
50.5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタン酸(2S,5S)−3−アセトアミド−4−((((2R,5S)−5−((((2R,5S)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5,6−ペンタメチル−3−((((2S,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2,3,4,5,6,6−ヘキサメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)−3,4−ジヒドロキシ−2,3,4,5,6,6−ヘキサメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)メチル)−5−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−2,3,4,5,6−ペンタメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル
イミノビオチン化合物の構造は表2に示されない。しかしながら、イミノビオチン構造は、ビオチン基がイミノビオチン基で置換されるビオチン構造のアナログである。例を以下に示す。
ウム)、Rh(ロジウム)、Pd(パラジウム)、Os(オスミウム)、Ir(イリジウム)およびPt(白金)が包含される。金属を選択することができる遷移金属の仲間は:Cu(銅)、Ag(銀)、Au(金)、Zn(亜鉛)、Cd(カドミウム)、Hg(水銀)、Al(アルミニウム)、Ga(ガリウム)、In(インジウム)、Tl(タリウム)、Ge(ゲルマニウム)、Sn(スズ)、Pb(鉛)、Sb(アンチモン)およびBi(ビスマス)、ならびにPo(ポロニウム)である。好ましくは、金属はクロムである。
のイミノ二酢酸のファミリーから選択することができる。式(1)の適当な化合物には:N−(2,6−ジイソプロピルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,6−ジエチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,6−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−イソプロピルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,3−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,4−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2,5−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3,4−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3,5−ジメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2−ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−第三級ブチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(3−ブトキシフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(2−ヘキシルオキシフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
N−(4−ヘキシルオキシフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
アミノピロールイミノニ酢酸;
N−(3−ブロモ−2,4,6−トリメチルフェニルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;
ベンズイミダゾールメチルイミノニ酢酸;
N−(3−シアノ−4,5−ジメチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;N−(3−シアノ−4−メチル−5−ベンジル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸;および
N−(3−シアノ−4−メチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸ならびに式(2)、
R 2 R 3
H イソ−C4H9
H CH2CH2SCH3
H CH2C6H4−p−OH
CH3 CH3
CH3 イソ−C4H9
CH3 CH2CH2SCH3
CH3 C6H5
CH3 CH2C6H5
CH3 CH2C6H4−p−OCH3]
のN−(3−シアノ−4−メチル−2−ピリルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸の他の誘導体が包含される。
のイミノ二酸誘導体のファミリーから選択することができる。
シメチル−2−ナフチルケトンフタレインコンプレクソン;3(3:7a:12a:トリヒドロキシ−24−ノルコラニル−23−イミノニ酢酸;ベンズイミダゾールメチルイミノニ酢酸;およびN−(5,プレグネン−3−p−オール−2−オイルカルバモイルメチル)イミノニ酢酸が包含される。
のアミノ酸のファミリーから選択することもできる。
ルエン、スルホニルもしくはトシレートであることができる]
のジアミンのファミリーから同様に選択することができる。
前述の通り、ある種の態様において、1つもしくはそれ以上の治療薬を本発明の組成物の構成要素と協同することができる。治療薬の例には、インシュリン、インターフェロン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ウリカーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、サイモグロビン、様々なワクチン、ヘパリン、ヘパリンアナログ、アンチトロンビンIII、フィルグラスチン、酢酸プラムリンチド、エキセナチド、エピフィバチド、抗毒素、IgG、IgM、血液凝固因子VIIおよびVIII、HGH、GLP−1、エリスロポエチン、副甲状腺ホルモン、セロトニン、D−もしくはL−チロキシン、カルシトニン、モノクローナル抗体、ならびに他の治療用ペプチドが包含されるがこれらに限定されるものではない。
−1は食事中にグリコーゲン蓄積を刺激するように働く。しかしながら、GLP−1が経口投与される先行技術投与方法は経口投与の際に不十分な生物学的利用能および減少した効能を示す。本発明の態様において、GLP−1は本発明の組成物の構成要素と協同し、構成要素/GLP−1構築物を形成する。構成要素/GLP−1構築物はターゲッティング薬剤をさらに含むことができる。好ましくは、GLP−1を含む組成物の構成要素を形成するために選択される脂質成分は約62モルパーセントの1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシルおよび約16モルパーセントのコレステロールを含む。
本発明のある種の態様において、治療薬は本発明の脂質成分に共有結合することができる。しかしながら、典型的に、脂質成分への治療薬の共有結合は直接ではなく、形態−C(O)(CH2)nSRのリンカーにより媒介され、ここで、アミド、エステルもしくはチオアミド結合が治療薬とリンカーとの間で形成される。好ましくは、nは1〜10の間の整数である。さらにより好ましくは、nは1、2もしくは3である。リンカーが治療薬に結合されている場合、Rは典型的に−C(O)CH3のような保護基である。他の適切なチオール保護基は、Green’s Protective Groups in Organic Synthesis,Wuts,et al,第4版,2007に見出すことができる。
の通りミクロ流動化して50〜60ナノメートルの間のサイズ上限を有する構成要素を形成した。次に、構成要素のこの懸濁液をMPB−PEの薄膜で被覆された丸底フラスコに移した。60℃を下回らないもしくは65℃を上回らない温度で、懸濁液を約62℃に加熱した。次に、MPB−PEの全てが本発明の構成要素に導入されるまで、加熱した懸濁液を15分間撹拌した。
本発明の組成物の構成要素メンバーは水性媒質において調合されるが、組成物の構成要素メンバーは水における長期安定性を示さない。特に、水は組成物構成要素の脂質成分のいずれかに存在する任意のアシル鎖の加水分解を助ける。水性環境はまた、脂質成分のいずれかに存在する任意の不飽和アシル鎖の即時の酸化も与える。本発明の好ましい態様において、本発明の組成物の構成要素は、乾燥粒状ゼラチンとして一般的に知られる、修飾コラーゲンのようなプロテオグリカンとの相互作用によって長期貯蔵用に保護することができる。乾燥粒状ゼラチンは、構成要素の水性懸濁液と接触すると、水と反応し、構成要素を安定させ、そして本発明の組成物を形成する。
経口投与用の本発明の組成物および治療薬(ターゲッティング薬剤を含むもしくは含まない)(以下「組成物」)の製剤は、各々有効成分の既定量を含有する、錠剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、カシェ剤、トローチもしくはロゼンジが包含されるがこれらに限定されるものではない別個の固形投与単位の形態において製造し、包装し、もしくは販売することができる。経口投与に適当な他の製剤には、粉末もしくは顆粒製剤、水性懸濁剤もしくは乳剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
上と混合した、粉末もしくは顆粒製剤のような自由流動形態における組成物を適当な装置において圧縮することにより製造することができる。成形した錠剤は、組成物、製薬学的に許容しうる担体および混合物を湿らせるために少なくとも十分な液体を適当な装置において成形することにより製造することができる。
よび甘味料が包含されるがこれらに限定されるものではない。
糖尿病のような疾患は、インシュリンが協同治療薬である本発明の化合物を経口投与することにより処置することができる。同様に、糖尿病は、インシュリンが協同治療薬でありそしてインシュリンの別の形態が共投与される本発明の化合物を経口投与することにより処置することができる。共投与の経路には、経口投与、筋肉内注射、吸入、静脈内注射、動脈内注射、ならびに投与の任意の他の形態が包含されるがこれらに限定されるものではない。
本発明にはまた、本発明の組成物および哺乳類に組成物を投与することを記述する使用説明資料を含んでなるキットも包含される。別の態様において、このキットは本発明の組成物、共投与用のインシュリン、ならびに共投与方法を記述する使用説明資料を含んでなる。
とを意図して容器と別個に発送することができる。
本発明は、ここで以下の実勢例に関して記述される。これらの実施例は説明の目的のためだけに提供され、そして本発明は決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ本明細書に提供される教示の結果として明らかになるありとあらゆるバリエーションを包含すると解釈されるべきである。
約62モルパーセントの1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシル、約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分そしてターゲッティング薬剤なしの混合物からその構成要素メンバーが生成される組成物を本明細書に一般的に記述されるミクロ流動化方法に従って製造した。脂質成分の既知の部分は14C標識したリン脂質を含んでなった。0.2ミクロンフィルターを通した濾過の後に、平均構成要素サイズはCoulter Sub−micron Particle Size Analyzerで測定した場合に100nm未満であった。
腸からの組成物の吸収を示すために、インシュリンならびに約61モルパーセントの1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシル、約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分および約1モルパーセントのポリ[Cr−ビス(N−2,6−ジイソプロピルフェニルカルバモイルメチルイミノニ酢酸)](ここで、リン脂質成分の既知の部分は14C標識リン脂質を含んでなった)の混合物から生成される構成要素を含んでなる組成物を本明細書に開示される一般的な製造において挙げた通り製造した。標識組成物をラットに投与する前に、ラットから24時間餌をそして4時間水を断った。次に、絶食させたラットに組成物を含有する目盛り付き水ボトルから水を飲むことを許した。飲料水ボトルを15分後にケージから取り除き、飲用ボトルから接取した水の量を測定し、そして摂取した組成物の量を計算した。ラットの血液を15、30および45分でサンプリングし、そして各サンプルにおける放射活性を計数した(図4)。45分でラットを殺し、そして肝臓を放射活性に関して計数した(図5)。
含する)。
本実験に使用するマウスは、ストレプトゾトシンおよびアロキサンを投与することにより糖尿病にした。次に、糖尿病動物を2群に分けた。コントロール群(11匹のマウス)にはレギュラーインシュリンを経口投与した。実験群(7匹のマウス)にはインシュリンならびに約61モルパーセントの1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシル、約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分および約1モルパーセントのポリ[Cr−ビス(N−2,6−ジイソプロピルフェニルカルバモイルメチルイミノニ酢酸)](ここで、リン脂質成分の既知の部分は14C標識リン脂質を含んでなった)の混合物から生成された構成要素を含んでなる組成物を経口投与した。投与は、実験2に記述された水ボトル投与方法を利用して成し遂げられた。
セロトニンならびに約61モルパーセントの1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシル、約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分および1モルパーセントのポリ[Cr−ビス(N−2,6−ジイソプロピルフェニルカルバモイルメチルイミノニ酢酸)]の混合物から生成される構成要素を含んでなる組成物の肝臓作用を2型糖尿病イヌ(全迷走神経切離術)において示した。イヌを絶食させ、そして次に麻酔をかけた。同時血液サンプリングを可能にするために血液サンプリングカテーテルを肝臓静脈および門静脈に置いた。グルコースを0.5g/kg/時間の速度で門脈系に注入した。次に、上記の組成物を30μg/kg体重の単回投与で十二指腸内に投与した。結果は図7に示され、そして本発明の組成物として十二指腸内に投与したセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミンもしくは5−HTとも呼ばれる)は門脈グルコース負荷中に2型糖尿病イヌを肝臓グルコース生産から摂取に転化することにおいて低用量で有効であることを示す。
正常な絶食させたコントロールラットに血液カルシウムの最初の10%減少が認められるように皮下注射によってサケカルシトニンの用量を与えた。次に、血液カルシウムレベルを注射後6時間測定した。ラットの実験群には、カルシトニンならびに約61モルパーセントの1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシルおよび約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分の混合物から生成される構成要素を含んでなる組成物の形態において、経口強制飼養によりカルシトニンの同じ有効用量を与えた。血液カルシウムレベルを6時間追跡した(図8)。20%までの血液カルシウム減少が非コントールラットにおいて認められた
。この差は統計的に有意であった(図8)。
本発明の組成物を含有するカプセル剤を製造した。組成物は、治療薬としてインシュリン、ゼラチン、ならびに約61モルパーセントの1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシル、約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分および約1モルパーセントのビオチン−HDPEのナトリウム塩の混合物から生成された構成要素を含んでなった。各カプセル剤は2Uのインシュリンを含有した。
インシュリンU−500は500ユニットのインシュリン/ml=0.5ユニット/1μlを含有する。
−3.36mlのU−500インシュリンを70mlのpH7.01の18mMのリン酸バッファーにおける構成要素懸濁液に加える。
−(3,360μl)*(0.5ユニットのインシュリン/μl)=73.36mlに合計1,680ユニットのインシュリン
−(1,680ユニットのインシュリン)/(73.36ml)=22.9ユニットのインシュリン/ml、すなわち、34.35ユニットのインシュリン/1.5ml
−インシュリンを21時間負荷する;
−負荷後に、pH7.01の18mMリン酸バッファーで平衡化したセファロースCL−6Bゲルを有する1.5cmx25cmカラム上で1.5mlのサンプルをクロマトグラフィーにかける
−0%の遊離のインシュリンがカラムから回収された;全負荷インシュリンの0%の回収は、全「負荷」インシュリンの100%が組成物の構成要素と協同していることを意味する。
34.35ユニットのインシュリンx100%=本発明の構成要素と結合したもしくは協同した34.35ユニットのインシュリン
ラットを一晩絶食させた。次に、各々800mgのアロキサンおよびストレプトゾトシンを40mLのPBS(pH7、0.01M)に溶解した。次に、絶食させたラットを0.5mLのIP投与ですぐに処理してインシュリン欠乏を誘導した。次に、動物を水および餌で一晩安定させた。安定化後に、ラットを一晩絶食させて肝臓グリコーゲンを枯渇さ
せた。
本明細書において先に記述した通り、ヒトIgG抗体を本発明の構成要素に共有結合した(「共有結合IgG」)。次に、8匹の250グラムの実験ラットを共有結合IgGの投与用に十二指腸内カテーテルで準備した。一晩の絶食後に、5μgの共有結合IgGを十二指腸カテーテルに注入した。次に、カテーテルを0.5mlのバッファーで洗浄した。血液サンプルを15、30、60および120分で採取してELISA反応によりヒトIgG抗体の血漿濃度をアッセイした。
チロキシンは、血液コレステロールおよびトリグリセリドレベルを下げることが既知である。しかしながら、高コレステロールおよびトリグリセリドを処置するために必要とされる用量で、チロキシンは望ましくない副作用として甲状腺機能高進症を引き起こす。この研究の目的は、本発明の化合物と協同した経口投与した標的化チロキシンが望ましくない甲状腺機能高進症を引き起こさずに血液脂質を下げるという結果を有して肝臓で働くこ
とを示すことであった。
治療薬としてインターフェロン−αならびに約61モルパーセントの1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、約22モルパーセントのリン酸ジヘキサデシル、約16モルパーセントのコレステロールを含んでなる脂質成分および約1モルパーセントのビオチン−HDPEのナトリウム塩の混合物から生成される構成要素を含んでなる組成物を製造した。
Claims (19)
- ゼラチンおよび追加の構成要素を含んでなる経口的に生物学的に利用可能な組成物であって、
該構成要素が動的にサイズ指定したリポソーム、リポソームフラグメントおよび脂質粒子を含み、かつ、
該脂質粒子が少なくとも1つの脂質成分を含み、そして該リポソームもしくはリポソームフラグメントが少なくとも2つの脂質成分を含み、
該組成物が少なくとも1つの治療薬もしくは診断薬および少なくとも1つのビオチン由来のターゲッティング薬剤をさらに含み、
該ゼラチンが該構成要素の1つもしくはそれ以上と能動的に可逆的に相互作用し、
約5%〜約50%の割合の該追加の構成要素が約20ナノメートル以下の平均直径を示し、
該脂質成分がリン酸ジヘキサデシル、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびコレステロールを含み、さらに
該組成物が哺乳動物において経口的に生物学的に利用可能である、
ことを特徴とする組成物。 - 脂質成分がMPB−PE、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、オレイン酸コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)および2−(5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)エチルリン酸2,3−ジアセトキシプロピルトリエチルアンモニウムよりなる群からさらに選択される請求項1に記載の組成物。
- 治療薬がインシュリン、インターフェロン、エリスロポエチン、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、セロトニン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ウリカーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、サイモグロビン、ワクチン、ヘパリンもしくはヘパリンアナログ、アンチトロンビンIII、フィルグラスチン、酢酸プラムリンチド、エキセナチド、エピフィバチド、抗毒素、IgG、IgM、HGH、チロキシン、GLP−1、血液凝固因子VIIおよびVIII、モノクローナル抗体、ならびに治療薬として働く糖脂質よりなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 治療薬がインシュリンである請求項1に記載の組成物。
- ビオチン由来のターゲッティング薬剤がN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)ビオチン;スルホ−NHS−ビオチン;N−ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン;スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン;D−ビオチン;ビオシチン;スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミド−S−S−ビオチン;ビオチン−BMCC;ビオチン−HPDP;ヨードアセチル−LC−ビオチン;ビオチン−ヒドラジド;ビオチン−LC−ヒドラジド;ビオシチンヒドラジド;ビオチンカダベリン;カルボキシビオチン;フォトビオチン;ρ−アミノベンゾイルビオシチントリフルオロアセテート;ρ−ジアゾベンゾイルビオシチン;ビオチンDHPE;ビオチン−X−DHPE;12−((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸;12−((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸スクシンイミジルエステル;S−ビオチニルホモシステイン;ビオシチン−X;ビオシチンx−ヒドラジド;ビオチ
ンエチレンジアミン;ビオチン−XL;ビオチン−X−エチレンジアミン;ビオチン−XXヒドラジド;ビオチン−XX−SE;ビオチン−XX、SSE;ビオチン−X−カダベリン;α−(t−BOC)ビオシチン;N−(ビオチニル)−N’−(ヨードアセチル)エチレンジアミン;DNP−X−ビオシチン−X−SE;ビオチン−X−ヒドラジド;ノルビオチンアミン塩酸塩;3−(N−マレイミジルプロピオニル)ビオシチン;ARP;ビオチン−l−スルホキシド;ビオチンメチルエステル;ビオチン−マレイミド;ビオチン−ポリ(エチレングリコール)アミン;(+)ビオチン4−アミド安息香酸ナトリウム塩;ビオチン2−N−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド;ビオチン−α−D−N−アセチルノイラミニド;ビオチン−α−L−フコシド;ビオチンラクト−N−ビオシド;ビオチン−ルイス−A三糖;ビオチン-ルイス−Y四糖;ビオチン−α−D−マンノピラノシド;ビオチン6−O−ホスホ−α−D−マンノピラノシド;および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(ビオチニル)、上記化合物のイミノビオチン誘導体、ならびにその混合物よりなる群から選択される請求項1に記載の組成物。 - ビオチン由来のターゲッティング薬剤がビオチンDHPEもしくはビオチン−X−DHPEであり、該治療薬がインシュリンである請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の経口的に生物学的に利用可能な組成物の製造方法であって、
a.該脂質成分および場合により該少なくとも1つのビオチン由来のターゲッティング薬剤を水性媒質において混合して第一の混合物を生成せしめる工程であって、該脂質成分がリン酸ジヘキサデシル、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびコレステロールを含む工程;
b.該治療薬もしくは診断薬を該第一の混合物に加えて第二の混合物を生成せしめる工程;
c.該第二の混合物をゼラチンに加えてゼラチンと協同した混合物を生成せしめる工程;および
d.該ゼラチンと協同した混合物を乾燥させる工程
を含んでなり、かつ、
該治療薬がインシュリン、インターフェロン、エリスロポエチン、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、セロトニン、リツキシマブ、トラスツズマブ、ウリカーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、サイモグロビン、ワクチン、ヘパリンもしくはヘパリンアナログ、アンチトロンビンIII、フィルグラスチン、酢酸プラムリンチド、エキセナチド、エピフィバチド、抗毒素、IgG、IgM、HGH、チロキシン、GLP−1,血液凝固因子VIIおよびVIII、モノクローナル抗体、ならびに治療薬として働く糖脂質よりなる群から選択され、
該ビオチン由来のターゲッティング薬剤がN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)ビオチン;スルホ−NHS−ビオチン;N−ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン;スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミド長鎖ビオチン;D−ビオチン;ビオシチン;スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミド−S−S−ビオチン;ビオチン−BMCC;ビオチン−HPDP;ヨードアセチル−LC−ビオチン;ビオチン−ヒドラジド;ビオチン−LC−ヒドラジド;ビオシチンヒドラジド;ビオチンカダベリン;カルボキシビオチン;フォトビオチン;ρ−アミノベンゾイルビオシチントリフルオロアセテート;ρ−ジアゾベンゾイルビオシチン;ビオチンDHPE;ビオチン−X−DHPE;12−((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸;12−((ビオチニル)アミノ)ドデカン酸スクシンイミジルエステル;S−ビオチニルホモシステイン;ビオシチン−X;ビオシチンx−ヒドラジド;ビオチンエチレンジアミン;ビオチン−XL;ビオチン−X−エチレンジアミン;ビオチン−XXヒドラジド;ビオチン−XX−SE;ビオチン−XX、SSE;ビオチン−X−カダベリン;α−(t−BOC)ビオシチン;N−(ビオチニル)−N’−(ヨードアセチル)エチレンジアミン;DNP−X−ビオシチン−X−SE;ビオチン−X−ヒドラジド;
ノルビオチンアミン塩酸塩;3−(N−マレイミジルプロピオニル)ビオシチン;ARP;ビオチン−l−スルホキシド;ビオチンメチルエステル;ビオチン−マレイミド;ビオチン−ポリ(エチレングリコール)アミン;(+)ビオチン4−アミド安息香酸ナトリウム塩;ビオチン2−N−アセチルアミノ−2−デオキシ−β−D−グルコピラノシド;ビオチン−α−D−N−アセチルノイラミニド;ビオチン−α−L−フコシド;ビオチンラクト−N−ビオシド;ビオチン−ルイス−A三糖;ビオチン-ルイス−Y四糖;ビオチン−α−D−マンノピラノシド;ビオチン6−O−ホスホ−α−D−マンノピラノシド;および1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(ビオチニル)、上記化合物のイミノビオチン誘導体、ならびにその混合物よりなる群から選択される、方法。 - ビオチン由来のターゲッティング薬剤がビオチンDHPEおよびビオチン−X−DHPEよりなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 治療薬がインシュリンである、請求項7に記載の方法。
- ヒトにおける疾患を処置するための、ゼラチンおよび追加の構成要素を含んでなる経口的に生物学的に利用可能な組成物であって、
該構成要素が動的にサイズ指定したリポソーム、リポソームフラグメントおよび脂質粒子を含み、かつ、
該脂質粒子が少なくとも1つの脂質成分を含み、そして該リポソームもしくはリポソームフラグメントが少なくとも2つの脂質成分を含み、
該組成物が少なくとも1つの治療薬および場合により少なくとも1つのビオチン由来のターゲッティング薬剤をさらに含み、
該ゼラチンが該構成要素の1つもしくはそれ以上と能動的に可逆的に相互作用し、
約5%〜約50%の範囲の割合の該追加の構成要素が約20ナノメートル以下の平均直径を示し、
該脂質成分がリン酸ジヘキサデシル、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびコレステロールを含み、さらに
該組成物がヒトにおいて経口的に生物学的に利用可能である、
ことを特徴とする組成物。 - 疾患が糖尿病である、請求項10に記載の組成物。
- 脂質成分がMPB−PE、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、オレイン酸コレステロール、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスフェート、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−(スクシニル)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−[ホスホ−rac−(1−グリセロール)](ナトリウム塩)および2−(5−((3aS,6aR)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)ペンタンアミド)エチルリン酸2,3−ジアセトキシプロピルトリエチルアンモニウムよりなる群からさらに選択され、かつ、少なくとも1つの治療薬がインスリンである、請求項10に記載の組成物。
- ビオチン由来のターゲティング薬剤がビオチンDHPEもしくはビオチン−X−DHPEである、請求項10に記載の組成物。
- ビオチン由来のターゲティング薬剤がビオチン−X−DHPEもしくはビオチンDHPEであり、治療薬がインスリンである、請求項10に記載の組成物。
- 請求項7に記載の方法により製造される本発明の組成物。
- ヒトにおける糖尿病を処置するための、ゼラチンおよび追加の構成要素を含んでなる経口的に生物学的に利用可能な組成物であって、
該構成要素が動的にサイズ指定したリポソーム、リポソームフラグメントおよび脂質粒子を含み、かつ、
該脂質粒子が少なくとも1つの脂質成分を含み、そして該リポソームもしくはリポソームフラグメントが少なくとも2つの脂質成分を含み、
該組成物が少なくとも1つの治療薬および場合により少なくとも1つのビオチン由来のターゲッティング薬剤をさらに含み、
該ゼラチンが該構成要素の1つもしくはそれ以上と能動的に可逆的に相互作用し、
約5%〜約50%の範囲の割合の該追加の構成要素が約20ナノメートル以下の平均直径を示し、
該脂質成分がリン酸ジヘキサデシル、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびコレステロールを含み、さらに
該組成物が哺乳動物において経口的に生物学的に利用可能であり、
該組成物がインスリンと共投与される、
ことを特徴とする組成物。 - ビオチン由来のターゲティング薬剤がビオチンDHPEもしくはビオチン−X−DHPEである、請求項16に記載の組成物。
- ゼラチンおよび追加の構成要素を含んでなる経口的に生物学的に利用可能な組成物であって、該構成要素が動的にサイズ指定したリポソーム、リポソームフラグメントおよび脂質粒子を含み、かつ、該脂質粒子が少なくとも1つの脂質成分を含み、そして該リポソームもしくはリポソームフラグメントが少なくとも2つの脂質成分を含み、該組成物が少なくとも1つの治療薬および場合により少なくとも1つのビオチン由来のターゲッティング薬剤をさらに含み、該ゼラチンが該構成要素の1つもしくはそれ以上と能動的に可逆的に相互作用し、約5%〜約50%の範囲の割合の該追加の構成要素が約20ナノメートル以下の平均直径を示し、該脂質成分がリン酸ジヘキサデシル、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンおよびコレステロールを含み、さらに該組成物が哺乳動物において経口的に生物学的に利用可能である、組成物と、
該組成物をヒトに投与するための使用説明資料を含んでなる、キット。 - ヒトに該組成物と共投与するためのインスリンをさらに含んでなる、請求項18に記載のキット。
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