CN103304594A - 一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，包括：首先利用(R)-环氧氯丙烷与苄醇在强碱的作用下缩合制备(S)-苄基缩水甘油醚，然后将(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱反应制得L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚；再将所得到的L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚通过Pd/C加氢反应脱去苄基保护基，最后纯化即得L-α-GPC。本发明以廉价、易得的手性环氧氯丙烷为起始原材料，无副反应，且产物纯度好，收率高。

Description

一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法

技术领域

本发明属于手性药物的制备领域，特别涉及一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法。 

背景技术

L-α-甘油磷酸胆碱（L-α-Glycerophosphoryl Choline，简称L-α-GPC）为体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物以及乙酰胆碱和磷脂酰胆碱合成的胆碱源，具有重要的营养保健功能和医学应用价值。L-α-GPC能够提高脑部的认知能力，甚至可以修复早期老年失智症患者已部分损伤的认知能力，能够保护肝组织免受有毒的四氯化碳和高脂蛋白类食品所产生的脂肪酸渗透，具有抗高血脂、保护血管的作用，并且可以促进青少年身体成长，提高记忆能力，因此在医药、保健品和功能性食品方面得到广泛的应用。L-α-GPC的化学结构式如下： 

最早L-α-GPC是从牛胰脏提取纯化得到的（GSchmidt,J.Biochem.,1945,161,523）。英国专利GB2058792和美国专利US2864848报道了利用蛋黄卵磷脂水解提取制备L-α-GPC的技术工艺。日本专利（JP61158990）也报道了以大豆卵磷脂为原料水解提取制备L-α-GPC的方法。上述从天然物质提取L-α-GPC存在以下问题：因原材料来源途径不同差异很大，杂质成分也分部不均，使得后续分离纯化工艺繁缛复杂，造成产品质量很不稳定，加之操作工艺复杂，导致工业化生产成本具高不下。 

通过化学合成L-α-GPC可以避免天然物质提取方法所存在的问题，因而广泛受到人们的关注。例如欧洲专利EP0486100采用D-甘油缩丙酮叉为原材料，与2-氧-2-氯-1,3,2-磷杂环氧戊环反应制得L-α-异亚丙基-3-甘油环己烷磷酰基酯，然后再与三乙胺在高压作用下缩合得到L-α-异亚丙基甘油磷酰胆碱，再经过稀盐酸开环得到L-α-GPC粗品。最后经离子交换树脂纯化得到L-α-GPC产品。工艺路线如下： 

但本方法的缺点是：(1)原材料D-甘油缩丙酮叉原材料价格昂贵，不宜得到。(2)工艺复杂，废水排放量大，污染环境。(3)收率低，小于50％。 

欧洲专利EP0502357提出用D-异亚丙基甘油对甲苯磺酸酯与磷酸胆碱四甲基铵盐进行缩合反应制备L-α-GPC。工艺路线如下： 

上式中A可以是Li⁺，Na⁺，k⁺或N⁺(CH₃)。 

该方法虽然比用D-甘油缩丙酮叉的工艺收率高，但原材料D-异亚丙基甘油对甲苯磺酸酯也是由D-甘油缩丙酮叉与对甲苯磺酰氯缩合而成，同样存在原材料价格昂贵，成本高等问题。 

WO2007/145476采用R-缩水甘油为起始原材料，与磷酰胆碱缩合，再经离子交换树脂纯化得到L-α-GPC产品。工艺路线如下： 

该方法简洁，收率高。但由于R-缩水甘油特别容易自身聚合。在生产的蒸馏纯化过程中，由于温度高，自身聚合特别快，不受控制且瞬间释放大量热量产生爆炸。所以R-缩水甘油根本无法通过工业化生产，因此原材料来源无法解决。 

中国专利CN101544667A提出了用用(S)-缩水甘油制成(2R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯，然后再与磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵加成物反应生成L-α-GPC氯化物，再通过离子交换树 脂纯化得到产品。工艺路线如下： 

B=四丁基氢氧化铵 

PC=磷酸胆碱 

同样的，(S)-缩水甘油也容易自身聚合，在蒸馏纯化过程中会瞬间聚合爆炸，原材料也不可能批量化得到。同时但该方法也存在磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵与S-对甲苯磺酸缩水甘油酯产生开环的副反应，收率不高，且副反应杂质很难去除。 

中国专利CN101967160A报道了采用3-卤代-1,2-丙二醇为原料，与磷酰基胆碱或磷酰基胆碱盐反应，制备DL、D或L-α-GPC的工艺。合成路线如下： 

X=F、Cl、Br、I 

R=K、Na、Mg、Ca、Ba、Li或烷基 

该方法实际是3-卤代-1,2-丙二醇在磷酰基胆碱或磷酰基胆碱盐碱性条件作用下首先发生自身关环反应生成缩水甘油，继而缩水甘油再与磷酰基胆碱或磷酰基胆碱盐缩合得到α-GPC。由于反应过程中，缩水甘油还可以发生自身聚合的副反应，因此产生的杂质也很难去除。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，该方法无副反应，原料廉价易得，产物纯度好，收率高。 

本发明的一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，包括： 

首先利用(R)-环氧氯丙烷与苄醇在强碱的作用下缩合制备(S)-苄基缩水甘油醚，然后将(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱反应制得L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚；再将所得到的L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚通过Pd/C加氢反应脱去苄基保护基，最后纯化即得L-α-GPC。 

所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 

所述的(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱的摩尔比为1:1。 

所述的纯化为采用离子交换树脂纯化。 

所述的Pd/C加氢反应的反应条件为，以乙醇为溶剂，采用10％的Pd/C，氢气压力为10个大气压。 

本发明针对现有L-α-GPC的合成方法的缺陷，提出了一种新的合成方法。本发明采用(S)-苄基缩水甘油醚为起始原料，与氯化磷酸胆碱反应制得L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚；然后通过Pd/C加氢反应脱去苄基保护基，得到L-α-氯化甘油磷酸胆碱；再通过离子交换树脂纯化得到产品L-α-甘油磷酸胆碱。 

有益效果： 

（1）由于苄基的保护作用，(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱只能发生开环缩合反应，无副反应，产物纯度好，收率高； 

（2）本发明以廉价、易得的手性环氧氯丙烷为起始原材料，规避了(R)-和(S)-缩水甘油不易大批量得到的问题。 

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 

实施例1 

(S)-苄基缩水甘油醚的制备 

取苄醇324.4克(3mol)，氢氧化钠60克(1.5mol)，投入500毫升反应瓶，搅拌加热至60～70℃，然后滴加92.5克(R)-环氧氯丙烷(1mol)，控制反应温度65℃左右。约2小时滴毕，保持60～70℃反应12小时，气相色谱检测原料(R)-环氧氯丙烷反应完全。冷却至室温，稀盐酸调PH值至6～7，过滤。滤液用清水洗涤(300mlX2)。分去水层后，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，收集滤液真空蒸馏过量的苄醇，然后高真空蒸馏产品(S)-苄基缩水甘油醚130.5克，该步收率80％。 

实施例2 

L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚的制备 

氯化磷酸胆碱146克(0.5mol)与500毫升无水乙醇加热回流至全部溶解。然后滴加(S)-苄基缩水甘油醚82克(0.5mol)。约1.5～2小时滴毕。继续回流反应18小时，TLC检测(S)-苄基缩水甘油醚反应完全。常压蒸馏回收乙醇溶剂。得无色油状物，不需纯化，直接投入下步反应。 

实施例3 

L-α-氯化甘油磷酸胆碱的制备 

上步产物转入高压反应釜，加入800毫升乙醇，20克10％的Pd/C催化剂，通入高压氢气至10个大气压。密闭搅拌反应24小时，直至不再吸收氢气。打开氢气阀门缓慢释放氢气。将反应液过滤，常压蒸馏回收乙醇溶剂至干，再加入500毫升乙醇，再次常压蒸馏至干。得到无色油状物。然后加入400毫升无水乙醇，100毫升异丙醇0～3℃下搅拌20 小时，缓慢结晶。过滤，用少量乙醇洗涤滤饼。真空干燥，得产物113.6克，两步收率78％。 

实施例4 

L-α-GPC的制备 

L-α-氯化甘油磷酸胆碱113.6克溶于500毫升去离子水中，过D315型离子交换树脂柱。用0.1N硝酸银水溶液检测全部除去氯离子。然后真空蒸馏水至干，得83.3克，收率83.5％，化学纯度：99.6％，比旋光度：-2.76°(C=2.5,H₂O)，熔点：142～143℃。 

Claims (5)

1.一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，包括：

首先利用(R)-环氧氯丙烷与苄醇在强碱的作用下缩合制备(S)-苄基缩水甘油醚，然后将(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱反应制得L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚；再将所得到的L-α-氯化甘油磷酸胆碱苄基醚通过Pd/C加氢反应脱去苄基保护基，最后纯化即得L-α-GPC。

2.根据权利要求1所述的一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于：所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

3.根据权利要求1所述的一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于：所述的(S)-苄基缩水甘油醚与氯化磷酸胆碱的摩尔比为1:1。

4.根据权利要求1所述的一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于：所述的纯化为采用离子交换树脂纯化。

5.根据权利要求1所述的一种L-α-甘油磷酸胆碱的制备方法，其特征在于：所述的Pd/C加氢反应的反应条件为：以乙醇为溶剂，采用10％的Pd/C，氢气压力为10个大气压。