CN101464431B - 一种hplc法分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体的方法 - Google Patents

一种hplc法分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种米格列奈钙中间体及其对映异构体的分析与分离测定方法，采用环糊精类手性柱，离子对-磷酸/磷酸盐缓冲液色谱法进行分离，用该方法可以快速的分离分析米格列奈钙以及含米格列奈钙制剂的对映异构体杂质。

Description

一种HPLC法分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体的方法
技术领域
本发明属涉及一种高效液相色谱法，尤其是一种分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体的高效液相色谱法。
背景技术
米格列奈钙为一种降血糖药，在其制备过程中的一种中间体的结构式为
Figure S2007101798269D00011
分子式为C11H12O4，化学名为(S)-苄基-1，4-丁二酸，该中间体的分子中含1个手性碳原子，在通过定向合成目标化合物米格列奈钙的过程中需要控制其对映异构体的含量。
对于米格列奈钙中间体的对映异构体杂质，在药物合成过程当中是需要进行质量控制的。含手性碳原子的对映异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，实现米格列奈钙中间体及其对应异构体的分离在米格列奈钙药物的合成和制剂过程的质量控制方面具有现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体杂质的高效液相色谱方法，从而实现米格列奈钙中间体与其对映异构体杂质的分离测定。
申请人发现，以环糊精类手性柱，以乙腈与四丁基氢氧化铵-磷酸/磷酸缓冲液(pH值为6.5)的混合溶液为流动相，可以将米格列奈钙中间体及其对映异构体进行有效分离，从而可以准确控制米格列奈钙的质量。本发明的方法能简单、快速、准确地分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体杂质。
进一步地，选用CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)环糊精类手性柱，可以获得更好的分析分离效果。CYCLOBOND I 2000(astec4.6mm×250mm，5μm)环糊精类手性柱是以β-环糊精为填料。
进一步地，本发明的离子对试剂选自阳离子对试剂，最优选四丁基氢氧化铵。
本发明的方法中的流动相选用体积比为10∶90乙腈与离子对试剂-磷酸/磷酸盐缓冲溶液的混合溶液。
本发明的方法中的流动相中磷酸/磷酸盐缓冲液pH值为6.5。
本发明所述的分析分离方法，可按照以下方法实现：
(1)取米格列奈钙中间体样品适量，用无水乙醇溶解样品，配制成每1mL含米格列奈钙0.1mg～0.5mg的样品溶液。
(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为205～235nm，最佳检测波长为215nm，色谱柱柱温箱为20～40℃，色谱柱柱温的最佳温度为室温。
(3)取(1)的样品溶液2-50μL注入液相色谱仪，完成米格列奈钙中间体及其对映异构体的分析与分离。
其中：
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)手性色谱柱；
流动相：乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH至6.5)＝10∶90；
检测波长：215nm；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样体积：10μL。
本发明采用环糊精类CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)手性色谱柱，能够有效的分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体(杂质)；选择流动相溶解样品，确保了溶液的稳定性；选择进样体积10μL，柱温为室温，提高了色谱峰的对称性。本发明解决了含米格列奈钙中间体及其对映异构体的原料及制剂的分析与分离问题，从而确保了米格列奈钙及其制剂的质量可控。
附图说明
图1实施例1，乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH6.5)＝10∶90的HPLC图；
图2实施例2，乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH6.5)＝15∶85的HPLC图；
图3实施例3，乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH6.5)＝20∶80的HPLC图；
图4实施例4，乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH6.0)＝10∶90的HPLC图。
具体实施方式：
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH至6.5)＝10∶90；
流速：1.0mL/min；
柱温：室温；
进样体积：10μL。
检测波长：215nm；
实验步骤
分别称取米格列奈钙中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取米格列奈钙中间体其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图中1号峰为米格列奈钙中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下米格列奈钙中间体主峰可以和异构体完全分离开来，且米格列奈钙中间体主峰在8.3min左右。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH至6.5)＝15∶85；
流速：1.0mL/min；
检测波长：225nm；
柱温：室温；
进样体积：10μL。
实验步骤
分别称取米格列奈钙中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取米格列奈钙中间体其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图2，图中1号峰为米格列奈钙中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下米格列奈钙中间体主峰可以和异构体基线分离开，且米格列奈钙中间体主峰在6.8min左右。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH至6.5)＝20∶80；
流速：1.0mL/min；
检测波长：215nm；
柱温：室温；
进样体积：10μL。
实验步骤
分别称取米格列奈钙中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取米格列奈钙中间体其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3，图中1号峰为米格列奈钙中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下米格列奈钙中间体主峰可以和异构体基线分离开来，且米格列奈钙中间体主峰在6.1min左右。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp，SCL-10Avp，DGU-12A；
色谱柱：CYCLOBOND I 2000(astec 4.6mm×250mm，5μm)；
流动相：乙腈-(0.01mol/L磷酸氢二钠+0.005M四丁基氢氧化铵，稀磷酸调pH至6.0)＝10∶90；
流速：1.0mL/min；
检测波长：215nm；
柱温：室温；
进样体积：10μL。
实验步骤
分别称取米格列奈钙中间体及其对映异构体各5mg，置于25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为混合样品溶液。并分别称取米格列奈钙中间体其对映异构体各5mg，分别置于2个25mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀，作为定性对照溶液。
分别取各对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图4，图中1号峰为米格列奈钙中间体，2号峰为异构体，可以看出在该条件下米格列奈钙中间体主峰可以和异构体基线分离开来，且米格列奈钙中间体主峰在9.5min左右。

Claims (4)

1.一种高效液相色谱法分析分离米格列奈钙中间体及其对映异构体的方法，其特征在于：采用CYCLOBOND I 2000环糊精色谱柱，阳离子对试剂-磷酸/磷酸盐缓冲液作为流动相，磷酸/磷酸盐缓冲液的pH值为6.0-7.0；该方法还包括以下步骤：
(1)取米格列奈钙中间体样品适量，用无水乙醇溶解样品，得到1mL含米格列奈钙0.1mg～0.5mg的样品溶液；
(2)设置流动相流速为0.4～1.2mL/min，检测波长为205～235nm，色谱柱柱温箱为20～40℃；
(3)取步骤(1)的样品溶液2-50μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的阳离子对试剂为四丁基氢氧化铵。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的磷酸盐为磷酸氢二铵或磷酸氢二钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的磷酸盐为磷酸氢二钠。 
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