JP2506633B2 - 環状カルボニル化合物の光学分割方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカルボニル基を含むアリファティックな環状
化合物を光学分割することにより、その各々のエナンチ
オマーを得る方法に関するものである。光学分割された
化合物はそのままその生理活性を利用することもできる
が、更に有機合成の中間体として数々の光学活性な化合
物を得るために用いることもできる。このようにして得
られた光学活性化合物は医農薬として用いられる他、液
晶などの光学材料や研究のための試薬として多様な需要
を持つ。

例えば、パントイルラクトンが医薬品パントテン酸の
原料として用いられるのをはじめ、γ−アルキルブチロ
ラクトン類は香料として用いられ、またβ−ラクタム類
はペニシリン、セファロスポリン、その他抗生、抗腫瘍
物質の骨格の一部をなし、それらの生理活性に深く関わ
っている。従来の技術の項でも述べるように、このよう
な生理作用は光学異性体間で異なっていることが普通で
ある。

一方、これらの環状化合物は、より広汎に存在する各
種の非環状化合物の先駆体としての意味も持つ。例え
ば、ラクトン類は開環すればオキシカルボン酸であり、
還元すればジオールとなる。ラクタムは同様にアミノカ
ルボン酸、アミノアルコール等と対応し、環状尿素、環
状カルバメート、環状無水酸、環状炭酸エステルはそれ
ぞれジアミン、アミノアルコール、ジカルボン酸及び還
元すればジオール、そしてジオールに対応する。これら
の可能な生成物が実用に供される例は枚挙にいとまがな
いが、例えばアミノアルコール類はβ−アドレナリン遮
断剤をはじめとして、しばしば各種医薬品の基本構造と
して現れる。またジオール類は、例えば1,3−ブタンジ
オールの光学活性体は糖尿病に効果があると考えられて
いるし、また不斉合成のための触媒の原料に用いられ
る。1,4−ペンタンジオールは生理活性物質ブレフェル
ディンＡの不斉合成に用いられる。

〔従来の技術〕

不斉な化合物の各々のエナンチオマーは既に述べたよ
うに生体に対する作用を異にすることが多く、このため
に光学分割や不斉合成の手法は現在の有機化学の最大の
課題の一つとなっている。

従来光学活性体を得る方法は、不斉合成、ジアステレ
オマーに誘導してからの光学分割、酵素や微生物による
生物科学的手法があった。不斉合成法は目的とする化合
物の光学純度の高い物質が得られないという問題があ
り、ジアステレオマーに誘導して得る方法では、容易に
ジアステレオマー誘導体化できなかったり、ジアステレ
オマー法では等モルの別種光学活性化合物が必要である
という問題があった。生物化学的手法では、適当な酵素
や微生物が見けにくいという欠点があった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の如きラクトン類、ラクタム類等のカルボニル基
を含むアリファティックな環状化合物は化学的には酸性
でも塩基性でもないので、ジアステレオマー塩は形成せ
ず、例えばパントイルラクトンの場合のように、一旦遊
離酸の形とし、その光学活性アミン塩を形成して分割し
なければならなかった。これは化学的変換の回数が増え
る上に、対となる光学活性アミンの回収を必要とする点
においても工業的に良い方法とはいえない。

一方、芳香族環を含む化合物は、その芳香環の大きさ
とコンホメーション自由度の欠如のために光学分割が比
較的容易である場合が多く、その意味でγ−フェニル−
γ−ブチロラクトンがクロマトグラフィー法により光学
分割されている例があるのは不思議ではない。しかし、
合成的に有用であったり、生理活性において有用である
ような、芳香族置換基を含まず、カルボニル基を含む多
くのアリファティックな環状化合物に関しては直接的光
学分割は困難であった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、これらの環状化
合物が多糖誘導体を有効成分とする分離剤によって効率
良く光学分割されることを見出した。ここで用いられる
多糖系分離剤は原料が豊富に存在し、それらから比較的
簡単に調製される。またその化学的安定性にも優れ、工
業的なクロマトグラフィー分離を可能ならしめる条件を
揃えている。

即ち本発明は、下記の如き芳香族置換基を含まず、カ
ルボニル基を含む不斉な環状化合物をセルロースの水酸
基上の水素原子を （Ｒは炭素数１乃至３より成る脂肪族基又は炭素数４乃
至20より成る芳香族基である）で示される原子団で置換
してなるセルロース誘導体を有効成分とする分離剤によ
って光学分割することを特徴とする有機化合物の光学分
割方法に関する。

本発明の方法によって光学分割される芳香族置換基を
含まずカルボニル基を含む光学活性な環状化合物とは、
炭素数15以下より成り以下の一般式の何れか一つに含ま
れる骨格を有するものである。

この骨格の炭素上に結合した水素を他の原子団で置換
することにより不斉を有する化合物が光学分割の対象と
なる。ここでいう置換基としては、Cl,Br,I,F,R（Ｒ＝
H,CH₃,C₂H₅,C₃H₇,C₄H₉,C₅H₁₁,CH₂OH,CH₂COCH₃,COCH₃,CO
₂CH₃,CO₂C₂H₅,CH=CH₂,CH=CHCH₃,CH(CH₃)₂,CN,CH₂CH）， SH,SR,SO₂R(R=CH₃,C₂H₅),NO₂,N₃OR′（Ｒ′＝H,CH₃,C
₂H₅,C₃H₇）等が挙げられる。具体的な例を挙げれば、 などである。

本発明に用いる分離剤はセルロースの水酸基上の水素
原子を （Ｒは炭素数１乃至３より成る脂肪族基又は炭素数４乃
至20より成る芳香族基である）で示される原子団で置換
してなるセルロース誘導体を有効成分とするものであ
り、水酸基上の水素原子85％以上を置換したものが好ま
しい。かかるセルロース誘導体としてはセルローストリ
アセテート及びセルローストリベンゾエートがあげら
れ、原料の入手し易さ、安定性などのゆえに工業的なク
ロマトグラフィー分離には特に適したものである。

本発明で分離剤を使用する方法としては次のようなも
のがある。

液体クロマト法又はガスクロマト法として使用するに
は、上記セルロース誘導体をそのままカラムに充填する
か担体に保持させて充填するかキャビラリーカラムにコ
ーティングすることによっても使用できる。

クロマト用分離剤は粒状であることが好ましいことか
ら、セルロース誘導体を化合物の分離剤として用いるに
は、セルロース誘導体を破砕するか、ビーズ状にするこ
とが好ましい。粒子の大きさは使用するカラムやプレー
トの大きさによって異なるが、１μｍ〜10mmであり、好
ましくは１μｍ〜300μｍで、粒子は多孔質であること
が好ましい。

さらに分離剤の耐圧能力の向上、溶媒置換による膨
潤、収縮の防止、理論段数の向上のために、セルロース
誘導体は担体に保持させることが好ましい。適当な担体
の大きさは、使用するカラムやプレートの大きさにより
変わるが、一般に１μｍ〜10mmであり、好ましくは１μ
ｍ〜300μｍである。担体は多孔質であることが好まし
く、平均孔径は10Å〜100μｍであり、好ましくは50Å
〜10000Åである。セルロース誘導体を保持させる量は
担体に対して１〜100重量％、好ましくは５〜50重量％
である。

セルロース誘導体を担体に保持させる方法は化学的方
法でも物理的方法でも良い。物理的方法としては、セル
ロース誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担体と良く混
合し、減圧又は加温下、気流により溶剤を留去させる方
法や、セルロース誘導体を可溶性の溶剤に溶解させ、担
体と良く混合した後、該溶剤と相溶性のない液体中に攪
拌、分散せしめ、該溶剤を拡散させる方法もある。この
ようにして担体に保持したセルロース誘導体を結晶化す
る場合には熱処理などの処理を行うことができる。ま
た、少量の溶剤を加えてセルロース誘導体を一旦膨潤あ
るいは溶解せしめ、再び溶剤を留去することによりその
保持状態、ひいては分離能を変化せしめることが可能で
ある。

担体としては、多孔質有機担体又は多孔質無機担体が
あり、好ましくは多孔質無機担体である。多孔質有機担
体として適当なものは、ポリスチレン、ポリアクリルア
ミド、ポリアクリレート等からなる高分子物質が挙げら
れる。多孔質無機担体として適当なものはシリカ、アル
ミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、カ
オリンの如き合成もしくは天然の物質が挙げられセルロ
ース誘導体との親和性を良くするために表面処理を行っ
ても良い。表面処理の方法としては、有機シラン化合物
を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面処理法
等がある。

なお光学分割にセルロース誘導体を用いる場合、化学
的に同じ誘導体であってもその分子量、結晶化度、配向
性などの物理的状態により分離の特性が変化する場合が
あるので、目的とする用途にふさわしい形状を与えた後
で、あるいは与える過程において熱処理、エッチングそ
の他の物理的、化学的処理を加えることができる。又、
しばしば不均一反応で合成したセルロース誘導体は、原
料セルロースの高次構造を保持し、均一反応で合成した
ものと化学的に同一であっても異なった高次構造を持
ち、このことが異なった分離特性を結果する場合があ
る。

液体クロマト法に使用する際の展開溶媒としては、セ
ルロース誘導体を溶かす溶媒は使用できないが、セルロ
ース誘導体を化学的方法で担体に結合させた場合や、セ
ルロース誘導体を架橋した場合には特に制約はない。

また薄層クロマトグラフィーを行う場合には0.1μｍ
〜0.1mm程度の粒子から成る本発明の分離剤と必要であ
れば少量の結合剤より成る0.1mm〜100mmの厚さの層を支
持板上に形成すれば良い。

〔光学分割方法〕

上記分離剤を用いて本発明の光学活性体を得るための
手段としてはガスクロマトグラフィー、液体クロマトグ
ラフィー、薄層クロマトグラフィー法などのクロマトグ
ラフィー法がある。

液体クロマトグラフィーあるいは薄層クロマトグラフ
ィーを行う場合の展開溶媒としては、該分離剤を溶解ま
たはこれと反応する液体を除いて特に制約はない。該分
離剤を化学的方法で担体に結合したり、架橋により不溶
化した場合には反応性液体を除いては制約はない。いう
までもなく、展開溶媒によって化合物または光学異性体
の分離特性は変化するので、各種の展開溶媒を検討する
ことが望ましい。

〔作用〕

本発明の方法によってカルボニル基を含む環状化合物
が効果的に光学分割される理由は明らかではない。しか
しながら、光学分割が達成されるためには少なくとも分
離剤によく吸着される必要がある。この点で例えば同じ
エステル結合を持つ脂肪族化合物を比較してもγ−ブチ
ロラクトンなどの環状化合物は、酢酸メチルなどの非環
式化合物に比べて該分離剤に対して遥かに強い吸着を示
す。これは恐らく吸着に伴う結合回転のエントロピー低
下が環状化合物においては小さいものと考えられるが、
このように環を形成することにより、セルロース誘導体
と強い相互作用をすることができる上に、分子のコンホ
メーションが極めて制約され、分子の不斉な構造が識別
されやすくなるものと思われる。更に環上の置換基も吸
着に関与する場合もありうる。

〔発明の効果〕

本発明は以上の如くであって、ラセミ体の原料から簡
便なクロマトグラフィーの技術によって医薬品、また合
成中間体として有用な光学活性体を得る方法を確立し
た。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
本発明がこれらに限定されるものでないことは言うまで
もない。

尚、液体クロマトグラフィー用カラムとしては、セル
ロース誘導体をジフェニルシラン処理したシリカゲル
（Merck社製Lichrospher Si 1000）上に約22％重量担持
した充填剤を長さ25cm、内径0.46cmのステンレスカラム
に充填したものを用いた。

又、溶離する光学異性体の検出は、紫外検知器（島津
SPD-II）、示差屈折計（昭和電工Shodex RI SE 31）及
びフローセルを装置した施光計（日本分光工業DIP 18
1）等で行った。

実施例中で用いられるパラメータαは以下のように定
義される。

実施例１ DL−パントイルラクトン（東京化成（株）製）を、セ
ルローストリアセテートをジフェニルシラン処理したLi
chrosper Si 1000に約22重量％になるように担持した分
離剤を充填した径4.6mmφ、長さ25cmのカラムを用いて
光学分割した場合のクロマトグラムを第１図に示す。
ｋ′_１＝4.18、ｋ′_２＝5.10、α＝1.22であった。溶離
液はヘキサン−２−プロパノール9:1混合液、流速は0.5
ml/min、分析温度は20℃、検出には波長230nmの紫外吸
収を用いた。なお、Ｄ−（−）体及びＬ−（＋）体の決
定はＤ−（−）−パントイルラクトン（東京化成（株）
製）を上記ラセミ体に添加し、クロマトグラフィーを行
ったところ、後から溶出するピークの強度が大となるこ
とから行った。

実施例２ 第２図に実施例１と同じ条件でβ−プチロラクトンを
分割したクロマトグラムを示す。ｋ′_１＝7.20、ｋ′_２
＝9.44、α＝1.31であった。

実施例３ セルローストリベンゾエートを実施例１と同様にシリ
カゲル上に担持したものを用いて以下の化合物を分割し
た。各化合物の化学式の下に夫々のα値を示す。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は本発明の方法で得られた分割クロマ
トグラムを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 307/32

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】芳香族置換基を含まず、炭素数15以下より
   成り、下記の一般式（Ｉ）〜（IV）の何れか一つに含ま
   れる骨格を有する光学活性な環状化合物（但し４−ヒド
   ロキシシクロペンテノンを除く）のエナンチオマー混合
   物をセルロースの水酸基上の水素を （Ｒは炭素数１乃至３より成る脂肪族基又は炭素数４乃
   至20より成る芳香族基である）で示される原子団で置換
   してなるセルロース誘導体を有効成分とする分離剤によ
   って光学分割することを特徴とする環状カルボニル化合
   物の光学分割方法。