KR100250805B1 - 테르브탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테르브탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 1) 테르부탈린 라세미체에 광학이성체화제 MBIC를 가하여 (±)-다이에스테레오머를 얻는 단계; 2) (±)-다이에스테레오머 혼합물을 ODS 고정상을 사용한 칼람 크로마토그래피를 이용하여 (+),(-)-다이에스테레오머로 분리하는 단계; 3) 분리된 (+),(-)-다이에스테레오머를 가수분해하여 에난티오머를 얻는 단계로 구성되며 종래의 비대칭합성법이나 키랄 칼람 크로마토그래피에 비하여 테르부탈린 에난티오머를 고순도로 얻을 수 있고 또한 경제적으로 얻을 수 있다.
Description
본 발명은 2-(tert-부틸아미노)-1-(3,5-디하이드록시페닐), 에탄올 [이하 "테르부탈린"이라함] 로부터 화학식 1로 표시되는 테르부탈린 에난티오머(enantiomer)(R-(-)-테르부탈린)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
테르부탈린은 교감신경자극제로서
2-아드레노수용체(
2-adrenoreceptor)에 선택적으로 작용하여 기관지 확장 효과를 나타내며, 만성기관지염ㆍ천식성기관지염ㆍ기관지천식ㆍ기관지확장증 및 폐기종의 기도폐쇄에 기인하는 호흡곤란 등에 널리 쓰이고 있다.
그러나 테르부탈린은
1-아드레노수용체에도 작용하여 심수축력 증가, 심박수 증가 등과 같은 부작용을 나타내며(Ahren and Smith, 1984; Tattersfield, 1982), 이러한 부작용은 특히 고용량을 복용시에 골격근진전, 심장자극 등과 같은
1-효과가 심하게 나타나기 때문에 사용이 제한되는 문제점이 있다(Waldeck et al, 1988).
테르부탈린은 부제 탄소(chiral carbon)를 가지고 있으며 이에따라 R-(-)-테르부탈린과 S-(+)-테르부탈린이 존재하고, 각각의 이난티오머는 상이한 약물동태학적 성질과 약물역학적 성질을 보인다(Bengtsson and Fagerstorm, 1982; Borgstorm et al, 1989).
테르부탈린의 에난티오머 중에서 R-(-)-테르부탈린이 S-(+)-테르부탈린보다
2-아드레노수용체에 대한 선택성이 크고 따라서 R-(-)-테르부탈린이 S-(+)-테르부탈린 보다 큰 선택성 기관지 확장효력을 가지고 있으므로(Buckner and Abel, 1974) 순수한 R-(-)-테르부탈린을 얻어 투약한다면,
1-효과에 기인한 부작용을 줄일 수 있고 또한 용량을 반으로 줄일 수 있으므로 경제적일 것이다.
최근 입체화학이 발전함에 따라 의약품, 농약, 향료 등의 생리활성물질은 한 광학이성체이며 다른 이성체는 없거나 활성을 저해하는 것이 밝혀지고 있다. 이에따라 근래에는 부제탄소를 가진 화합물은 하나의 입체이성체만을 약품등으로 등록허가하는 것이 검토되고 있으며 2000년대 초반에는 제조되는 의약품의 75%가 광학이성체가 될것이라고 전망하고 있다.
순수한 에난티오머를 제조하기 위해서 많은 방법들이 개발되어 왔다. 광학이성체를 얻는 가장 고전적인 방법은 자연으로 부터 얻거나 또는 분리(resolution)하는 것이다. 그러나 종래 사용해오던 분리방법은 두 광학이성체중 하나를 버려야 하며 분리공정에 값비싼 다른 키랄화합물을 사용해야 하는등 번거롭거나 비용이 많이 들어 실용가치가 없었다.
최근에는 키랄보조기를 이용한 다양한 비대칭합성법이 개발되고 있으며 이러한 비대칭합성법은 키랄중심이 형성되는 동안 키랄정보를 전달하는 광학촉매들을 사용하여 원하는 광학이성체만을 제조하는 방법이다.
가오 등은
2-선택성 효능약중 살부타몰(salbutamol (albuterol))의 비대칭합성법을 개발하였고 다른
2-아고니스트(
2-agonist)의 비대칭 합성법을 연구중이라고 보고하였다(Gao et al, 1995).
그러나 이러한 비대칭합성법은 값비싼 광학활성물질을 출발물질로 하고 있으며 합성공정또한 복잡하여 합성공정중에 다시 라세미화가 될 가능성이 있는등 많은 문제점이 있다. 실제로 최근에 도노휴 등은 광학활성 시아노하이드린(cyanohydirn)을 이용하여 R-(-)-테르부탈린의 비대칭합성을 시도하였으나 중간물질의 부분적인 라세미화 인해서 실패하였다고 보고하기도 하였다(Donohue et al,1995)
다양한 방법들 중에서 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피(chromatographic chiral separation)방법이 있다. 이 방법은 키랄정보를 전달하는 매개물이 소실되지 않아 반복사용이 가능하고 공정이 간단하다는 잇점이 있으나(Eric F, 1992). 이 방법 역시 몇몇 화합물에 대해서만 선택적으로 사용되므로 다른 화합물에는 적용되지 못하는 문제점이 있다.
본 발명자들은 상기의 문제점들을 해결하면서 광학적으로 순수한 테르부탈린의 에난티오머를 얻기 위해서 테르부탈린 라세미체로 부터 광학이성체화를 유도하고 이를 ODS(octadecylsilane)를 고정상으로 사용한 크로마토그래피를 이용하는 방법으로 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
도1은 S-(+)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트 ((+)-다이에스테레오머)와, R-(-)-테르부탈린-N-(S-(-)-페닐에틸)-카바메이트 ((-)-다이에스테레오머)가 HPLC에 의해 분리된 것을 나타낸 것이고,
피크1 :(+)-다이에스테레오머 ; 피크2 :(-)-다이에스테레오머
도2는 S-(+)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트 ((+)-다이에스테레오머)와, R-(-)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트 ((-)-다이에스테레오머)의 achiral HPLC 크로마토그램이고,
피크1 :(+)-다이에스테레오머 ; 피크2 :(-)-다이에스테레오머
A :(±)-다이에스테레오머 ; B :(+)-다이에스테레오머
C :(-)-다이에스테레오머
도3은 테르부탈린 에난티오머의 chiral HPLC 크로마토그램이고,
피크1 :S-(+)-테르부탈린 ; 피크2 :R-(-)-테르부탈린
A :R,S-(±)-테르부탈린 ; B :S-(+)-테르부탈린
C :R,S-(±)-테르부탈린 ; D :R-(-)-테르부탈린
용출속도: 0.8ml/min for A and B, 0.7ml/min for C and D
도4는 R,S-(±)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트의1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도5는 S-(+)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트의1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도6은 R-(-)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트의1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도7은 R,S-(±)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트를 소량의 D2O로 치환하여 측정한1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도8은 S-(+)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트를 소량의 D2O로 치환하여 측정한1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이고,
도9는 R-(-)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트를 소량의 D2O로 치환하여 측정한1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는
1)테르부탈린 라세미체를 광학활성유도체화 시약인 S-(-)-
-메틸벤질 아이소시아네이트(이하 "MBIC"라고 약칭함)를 이용하여 (+)-다이에스테레오머인 S-(+)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트와 (-)-다이에스테레오머인 R-(-)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트의 혼합물인 (±)-다이에스테레오머를 얻고,
2)(±)-다이에스테레오머 혼합물을 ODS 칼럼과 물/메탄올의 혼합용매를 사용한 HPLC를 이용하여 분리하고
3)분리된 (+),(-)-다이에스테레오머를 산 가수분해하여 에난티오머를 얻고,
4)최종적으로 크로마토그래피를 이용하여 정제한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
Ⅰ. 테르부탈린 라세미체로부터 광학이성체인 (±)-다이에스테레오머의 제조
우선 이온교환 크로마토그래피를 이용하여 염형태의 황산테르부탈린으로부터 염기형태의 테르부탈린을 얻는다.
얻어진 염기형태의 테르부탈린에 광학이성체화 시약인 MBIC를 반응시켜 광학활성을 가지는 (±)-다이에스테레오머인 S-(+)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트와 (-)-다이에스테레오머인 R-(-)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트를 혼합물상태로 얻는다. 이 반응에서는 테르부탈린과 MBIC의 반응비율이 중요한데 1:5의 몰비가 바람직하며 얻어지는 (±)-다이에스테레오머는 크로마토그래피를 실행하여 정제한다.
MBIC를 이용하여 테르부탈린을 광학이성체화 할 경우, MBIC의 카르보닐기가 테르부탈린의 2차 아민기가아닌 알코올성 히드록시기와 반응하여 카바메이트를 형성하며 이에따라 2차 아민기가 유리된 상태로 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서 분배계수는 수층이 알칼리성 혹은 중성일때보다 산성일때 더 적어지는 것으로 나타났으며 또한1H-NMR 스펙트럼을 측정한 결과 MBIC의 아민기가 각 (+),(-)-다이에스테레오머에 따라서 서로 다른 케미칼 쉬프트를 나타내었다. 이런 차이는 광학순도를 측정하는 지표가 될 수 있을 것으로 생각된다.
Ⅱ. (±)-다이에스테레오머 혼합물로 부터 (+),(-)-다이에스테레오머의 분리
고정상으로 ODS를 사용하고 물/메탄올의 혼합용매를 사용한 HPLC를 이용하여 (±)-다이에스테레오머로 부터 각각의 다이에스테레오머를 분리한다. 이때 고정상으로 ODS를 사용함으로써 비용을 줄였으며 또한 전과정 동안 라세미화의 가능성을 없앴다.
Ⅲ. (+),(-)-다이에스테레오머로부터 (+),(-)-에난티오머의 제조
분리된 다이에스테레오머를 산으로 가수분해하여 MBIC를 제거하여 테르부탈린의 에난티오머를 얻었으며 최종적으로 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
이때 얻어지는 에난티오머의 광학순도는 95.5%이상으로 상당히 순수한 에난티오머를 얻을 수 있으며 분리된 MBIC는 수거하여 다시 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 좀 더 상세히 설명하겠는 바, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머의 제조
(단계1) 이온교환 크로마토그래피를 이용한 황산테르부탈린으로부터 테르부탈린 염기의 제조
이온교환수지(미국Aldrich사 Amberlite IR-120 plus 사용) 70g을 증류수에 현탁시키고 글라스 칼람에 충진하였다. 이 칼람에 1N 염산을 넣어 활성화시킨 다음 용리액이 중성이 될 때까지 충분한 증류수를 흘려주었다. 황산테르부탈린(미국 Aldrich사 사용) 1g을 최소량의 증류수에 용해시킨 후 이온교환 칼람에 다시 옮기고 다시 용리액이 중성이 될 때까지 충분한 양의 증류수를 흘려주었다. 0.5N의 암모니아수를 칼람에 흘리고 용리액을 농축플라스크에 받고 이 용액중의 암모니아를 제거하기 위하여 감압농축기를 이용하여 35℃이하에서 단시간 농축하였다. 여액을 동결건조기(한국 일신사 Ilsin Freeze dryer 사용)에서 4일간 건조하여 테르부탈린 염기를 얻었다. 48.8%의 수득율을 보였으며 연한 갈색의 분말을 얻었다.
(단계2) MBIC를 이용한 테르부탈린의 광학이성체화
테르부탈린 염기 100mg과 300μl의 MBIC(미국Aldrich사 제품)(1:5의 몰비)를 메탄올(methanol)에 용해시킨 후 1시간 동안 실온에서 반응시켜 광학이성체인 (±)-다이에스테레오머 혼합물을 얻었다. 이렇게 형성된 다이에스테레오머 혼합물을 클로로포름/메탄올=95/5(v/v)를 이동상으로 하여 실리카겔(Merck 9585,Germany) 칼람 크로마토그래피를 실행하여 순수한 (±)-다이에스테레오머를 얻었다. 24.2% 의 수득율을 보였으며 미황색의 고체분말을 얻었다.
(단계3) (±)-다이에스테레오머 혼합물로부터 (+),(-)-다이에스테레오머의 분리
고정상으로 이너실(Inertsil) ODS-2 컬럼(5㎛,10㎜×25cm)사용하고 38% 메탄올을 이동상으로한 HPLC(일본 Shimadzu사의 UV/VIS 검출기, LC-9A pump로 구성)를 이용하여 각각의 (+),(-)-다이에스테레오머로 분리하였다 (도1 참조).
분리되어 나온 용리액을 클로로포름으로 추출후 추출액을 40℃이하에서 감압 농축하였다. 그러나 다이에스테레오머가 클로로포름의 라디칼공격에 의해 분해물이 검출되었다. 이것을 제거하기 위하여 60% 메탄올을 이동상으로하여 HPLC를 실행하였고 용리액을 40℃이하에서 감압농축하였다.
분리된 각 다이에스테레오머의 순도는 이너실 ODS-2 컬럼 (5㎛,4.6㎜×15cm, GL science사)을 고정상으로 하고 47% 메탄올을 이동상으로 한 아키랄(achiral) HPLC(일본 GL science사의 UV 620 UV/VIS 검출기, PU 610 pump와 일본 Scientific software Inc.의 EZChrom chromatography data system으로 구성)를 이용하여 시험하였다. 각 다이에스테레오머의 순도는 (±)-다이에스테레오머에서 100%를,(-)-다이에스테레오머에서 95.5%를 보였다.
본 발명에 의한 다이에스테레오머와 에난티오머의 순도와 수득율을 표1에 정리하였다.
[표 1]
(-)-다이에스테레오머의 순도는 (+)-다이에스테레오머의 테일링(tailing)에 의해서 약간 감소하였다.(도 1 참조)
HPLC에서는 1.4의 양호한 분리능을 보였고 분리된 (+)-다이에스테레오머와 (-)-다이에스테레오머는 모두 백색의 분말이었다.
(단계4) (+),(-)다이에스테레오머의 가수분해
분리된 각 다이에스테레오머를 1,4-다이옥산에 용해후 1,4-다이옥산의 절반 부피의 10mM 황산을 가하였다. 이 혼합용액을 실온에서 3일간 가수분해하여 다이에스테레오머의 결합을 절단하였다. 각 다이에스테레오머의 산가수분해 결과 (+)-테르부탈린의 91%의 수득률을 (-)-테르부탈린 은 96%의 높은 수득율을 보였으며, 가수 분해과정 동안 라세미화는 일어나지 않았다.(도 2 참조)
(단계5) 실리카겔 칼람 크로마토그래피를 이용한 에난티오머의 정제
고정상으로 Sumichiral OA-4700 칼람(5㎛,4㎜×25cm, GL science) 사용하고 클로로포름/메탄올=70/30(v/v)을 이동상으로 하여 가수분해 혼합물을 실리카겔 칼람 크로마토그래피하여 순수한 에난티오머를 얻었으며, 에탄티오머의 광학순도는 n-헥산(n-hexane), 1,2-다이클로로에탄(1,2-dichloroethane), 메탄올, TFA(trifluoroacetic acid)의 혼합용매(240:140:27:1,v/v)를 이동상으로 한 키랄(chiral) HPLC 시스템(일본 GL science사의 UV 620 UV/VIS 검출기, PU 610 pump와 일본 Scientific software Inc.의 EZChrom chromatography data system으로 구성)을 이용하여 시험하였다. (도 3 참조)
실리카겔 칼람 크로마토그래피로 정제하여 얻은 각 에난티오머는 모두 황색의 오일상 물질이었으며 최종적으로 (+)-테르부탈린에 대해서 14.8%의 수득률을 (-)-테르부탈린에 대해서는 13.7%의 수득률을 보였고 라세미화는 전 과정동안 일어나지 않았다.
[실시예 2] 테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트의 구조결정
R,S-(±)-테르부탈린, S-(-)-MBIC, (±)-다이에스테레오머, (-)-다이에스 테레오머, (+)-다이에스테레오머를 각각 DMSO-d6을 용매로 하여1H-NMR을 측정하였다. 또한 이시료를 소량의 D2O로 치환하여1H-NMR(미국 Varian사의 Gemimi-2000 200MHz사용)을 측정하여 테르부탈린의 페놀성 히드록시기를 확인하였다(도4 내지 도9 참조).
1H-NMR 측정결과 일반적으로 MBIC가 2차 아민과 반응하여 우레아유도체를 형성하는 것과는 달리 본 반응에 있어서는 MBIC의 카르보닐기가 테르부탈린의 알코올성 히드록시기와 반응하여 카바메이트를 형성하는 것으로 밝혀졌다.
또한1H-NMR 스펙트럼을 측정한 결과 다이에스테레오머 형성시 MBIC의 아민기가 각 다이에스테레오머에 따라서 서로 다른 케미칼 쉬프트를 나타내었다. 즉, (+)-다이에스테레오머는 6.371ppm (d)(-)-다이에스테레오는6.436 ppm(d)의 케미컬 쉬프트로 보였으며 이런 차이는 광학순도를 측정하는 지표가 될 수 있을 것으로 생각된다(도5, 도6 참조).
[실시예 3] R,S-(±)-테르부탈린-N-(S-(-)-1-페닐에틸)-카바메이트의 분배계수(k)의 측정
테르부탈린과 MBIC의 반응위치를 규명하기 위해서 (+)-다이에스테레오머의 분배계수를 에틸아세테이트/물 시스템에서 측정하였다. (+)-다이에스테레오머 약 1 mg을 정밀히 측량하여 30ml의 증류수, 0.01 M 황산, 0.1 M황산, 0.01M수산화나트륨 용액에 각각 현탁시킨후 에틸아세테이트 30ml로 1회 추출후 추출액을 40℃에서 감압농축하였다. 잔사를 다시 메탄올용액에 용해후 이너실 ODS-2 칼람에서 60%메탄올을 이동상으로 하고 UV 278 nm에서 검출하여 에틸아세테이트 중의 (±)-다이에스테레오머의 함량을 정량하였다.
분배계수 (k)는 다음식으로 계산하였다.
K=QE/QA
QE; 유기층의 (±)-다이에스테레오머의 양
QA; 수층의 (±)-다이에스테레오머의 양
분배계수 측정 결과 수층이 알칼리성, 중성일때보다 산성일때가 분배계수가 적어지는 것으로 나타났다.
(±)-다이에스테레오머의 분배계수를 표 2에 정리하였다.
[표 2]
상기 실험결과는 테르부탈린의 2차 아민이 MBIC와의 반응부위가 아니라는 것을 보여주고 있으며, 다이에스테레오머는 산성용액중에서 2차 아민과 황산염을 형성하는 것으로 생각된다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에서는 광학이성체화 시약인 MBIC를 이용하여 테르부탈린 라세미체로부터 (±)-다이에스테레오머 혼합물을 얻고 이 혼합물을 ODS를 사용한 칼람 크로마토그래피를 행하여 테르부탈린 에난티오머를 제조함으로서, 종래의 키랄고정상을 사용하여 라세미체로부터 에난티오머를 제조하는 방법에 비하여 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 고순도로 얻을 수 있고 또한 경제적으로 얻을 수 있다.
Claims (5)
1) 테르부탈린 라세미체에 광학이성체화제로서 S-(-)-
-메틸벤질 아이소시아네이트를 가하여 (±)-다이에스테레오머를 얻는 단계,
2) (±)-다이에스테레오머 혼합물을 칼람을 이용하여 (+),(-)-다이에스테레오머로 분리하는 단계,
3) 분리된 (+),(-)-다이에스테레오머를 가수분해하여 에난티오머를 얻는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조하는 방법
제1항에 있어서, 테르부탈린 라세미체와 광학이성체화제인 S-(-)-
-메틸벤질 아이소시아네이트의 몰비가 1 : 5 인 것을 특징으로 하는 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조하는 방법
제1항에 있어서, 칼람에서 고정상이 오디에스인 것을 특징으로 하는 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조하는 방법
제1항에 있어서, 칼람에서 이동상이 물/에탄올 혼합용매인 것을 특징으로 하는 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조하는 방법
제1항에 있어서, 가수분해는 산 가수분해인것을 특징으로 하는 테르부탈린 라세미체로부터 테르부탈린 에난티오머를 제조하는 방법
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- 1997-08-22 KR KR1019970040208A patent/KR100250805B1/ko not_active IP Right Cessation
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