JP7084937B2 - エファビレンツの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、光学的に純粋な(S)-6-クロロ-(シクロプロピルエチニル)-1,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オンの製造方法に関する。特に、本発明は(S)-6-クロロ-(シクロプロピルエチニル)-1,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オンの製造のためのフロー合成方法に関するが、これに限定されるものではない。
本発明の第1の態様によって提供されるのは、式8
(a)4-クロロアニリンをジ-tert-ブチルジカルバメートと反応させることにより、式26
(b)式26のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートを、トリフルオロアセチル化反応(trifluroacetylation reaction)において、ブチルリチウムおよび式67
(c)ブチルリチウムの存在下で、式27の化合物を式53のシクロプロピルアセチレンおよび式60の(1R,2S)N-ピロリジニルノルエフェドリン
(d)式56の化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下で式70
一実施形態では、工程(b)または工程(c)において、ブチルリチウムがn-ブチルリチウムである。
好ましい実施形態では、工程(a)~(d)の反応がそれぞれ独立して、テトラヒドロフラン(tetrahyroduran)、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる。
本発明の第2の態様によって提供されるのは、式8
(a)4-クロロアニリンをジ-tert-ブチルジカルバメートと反応させることにより、式26
(b)ブチルリチウムの存在下で、式26のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートを式29のシクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトンおよび式60の(1R,2S)N-ピロリジニルノルエフェドリン
(c)式56の化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下で式70
一実施形態では、工程(b)において、ブチルリチウムがn-ブチルリチウムである。
好ましい実施形態では、工程(a)~(c)の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン(tetrahyroduran)、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる。
好ましい実施形態において、工程(a)の反応は、約5分~約12分の滞留時間を有する。
好ましくは、工程(a)の反応が約30℃~約60℃の温度で行われる。
工程(b)の反応は、約5分~約12分の滞留時間を有することができる。
好ましい実施形態では、工程(c)において、式53のシクロプロピルアセチレンに対する式27のtert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメートのモル比は約1:1.2~1:1.4の範囲である。
一実施形態では、工程(d)または(c)の反応が、それぞれ、約80℃~120℃の温度で行われる。
以下に記載される本発明は開示される特定の実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、本発明は、わずかな修正および他の実施形態もその範囲内に含むものであることが意図される。
本明細書全体にわたって、および以下の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によって他に明確に示されない限り、複数形を含む。
合成工程1:tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートの調製
フロー反応について、反応が室温で実施されている間、化合物68の濃度を0.78Mに保ち、Boc無水物を0.93M(1.2当量)に保つことによって、滞留時間の影響を最初に調べた。0.35分~21分の滞留時間が調査された。驚くまでもなく、滞留時間が減少するにつれて、化合物68の転化率が減少することが見出された。滞留時間はリアクターの容積に正比例し、全流量に反比例することは周知である。図5から、滞留時間が約7分のときに実験の最大転化率が観察されたことが分かる。
初期滞留時間実験は、THF中でn-ブチルリチウムを0.45M、化合物53を0.5M、および化合物27を0.35Mとして行われた。反応温度を-45℃に維持した。滞留時間の調査は、約8.6分~約1.7分の範囲で行った。図13は、最適な転化率が8.6分で達成されたことを示す。
バッチ反応の実験パラメーターと分析データ
すべての試薬(分析級)はSigma Aldrichから購入され、精製されずに使用された。空気および水分に感受性な反応を、オーブン乾燥ガラス製品(試薬フラスコ)中で窒素雰囲気下で行い、これを高真空下で室温に冷却した。テトラヒドロフラン(THF)を既知の方法に従って乾燥し、活性化4Å°モレキュラーシーブ上で保存し、カールフィッシャー解析に供した。使用した全ての溶媒は無水状態であり、溶媒はロータリーエバポレーターにより除去した。ブライン溶液とは、飽和塩化ナトリウム溶液をいう。(1R,2S)-N-ピロリジニルノルエフェドリン、シクロプロピルアセチレンおよびピペリジントリフルオロ酢酸を、文献に示されるように調製した。反応を薄層クロマトグラフィー(TLC)およびガスクロマトグラフィー(GC)によってモニターした。
1.4-シクロプロピルアセチリド(cyclopropylactylide)(化合物53)の調製
三口丸底フラスコに、均圧滴下漏斗(pressure-equalizing addition funnel)と窒素入口を嵌めた還流凝縮器とを装備した。フラスコに5-クロロ-1-ペンチン(5g、49.01mmol)およびシクロヘキサン(50mL)を充填し、混合物を-20℃に冷却した。この反応混合物に、n-ブチルリチウム(49mL、シクロヘキサン中2.5M、122.5mmol)を、温度を-20℃に維持しながら、滴下漏斗を介して1時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応混合物は濃厚な沈殿物に変化し、この時点で反応混合物を加熱還流し(78℃)、還流で3時間維持した。反応の完了をTLC(ヘキサン中20%酢酸エチル)およびGCによってモニターした。完了後、反応物を0℃~-10℃に冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(35mL)の滴下により注意深くクエンチした。水層を分離し、有機層を分別蒸留した。35~78℃の沸点範囲を収集した。これは、60~80%のシクロプロピルアセチレン53(1.4g、50%)からなる。この画分を2回蒸留し、52~55℃の沸点範囲を収集した。蒸留後、得られた純粋な生成物をNMRおよびIR分光法により分析し、得られたスペクトルは報告された標準化合物スペクトルと対応した。
2.4-シクロプロピル-1,1-トリフルオロ-ブタ-3-イン-2-オン(化合物29)の調製
n-ブチルリチウム(49mL、シクロヘキサン中2.5M)を、-28℃で5-クロロ-1-ペンチン(5g、49.01mmol)を含むTHF(50mL)を充填した250mLの二口丸底フラスコに、滴下漏斗を介してゆっくりと添加し、次いで反応混合物温度を0℃に維持して4時間攪拌した。その後、反応混合物を-55℃に冷却し、ピペリジントリフルオロ酢酸(8.12mL、53.91mmol)をゆっくりと加えた。同温で1時間経過後、反応混合物を2NのHClでクエンチし、有機層と水層とを分離した。ロータリーエバポレーターを用いて有機層を蒸発させた後、残渣を水(100mL)およびブライン溶液(100mL)で洗浄し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、粗生成物を真空中で蒸留した。蒸留後、生成物を淡黄色油29(2.76g、40%)として得た。この得られた化合物を、報告された生成物とマッチングする分析技術(NMRおよびIR)にさらに供した。
3.N-ピペリジントリフルオロ酢酸(化合物67)の調製
ピペリジン(5.8mL、58.8mmol)を、ジクロロメタン(45mL)およびトリエチルアミン(12.2mL、88.2mmol)の混合物を予め充填した250mLの二口丸底フラスコに添加した。この混合物に、トリフルオロ酢酸無水物(11.5mL、81.8mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で3~4時間撹拌し、反応の完了をTLC(ヘキサン中20%酢酸エチル)およびGCによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を水、重炭酸ナトリウムおよび希塩酸で抽出した。有機層を分離し、真空中で乾燥させた。得られた淡黄色の液体(8.5g、79.8%)をNMRおよびIR分光法にかけた。
4.(1R,2S)-N-ピロリジニルノルエフェドリン(化合物60)の調製
機械的撹拌機、ディーンスタークトラップ付き凝縮器および窒素入口を備えた丸底フラスコに、トルエン(20mL)、(1R,2S)ノルエフェドリン(5g、33mmol)、1,4-ジブロモブタン(4.2mL、36.2mmol)、およびNa2CO3(5.6g、68mmol)を充填した。撹拌した不均一反応混合物を窒素雰囲気下で加熱還流した。反応の完了をTLCおよびGCによりモニターした。反応の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過して無機塩を除去し、ケーキをトルエン(3×10mL)で洗浄した。合わせた濾液を水(2×25mL)で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。トルエン溶液を10~15℃に冷却し、2-プロパノール(0.275モル)中の塩酸(HCl)をゆっくりと加えた。酸添加の間、生成物はその塩酸塩として沈殿する(5.4g、80%)。塩化合物を1H-NMRおよび13C-NMRおよびIRにより構造的な立体配座について分析した。
5.tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート(化合物26)の調製
化合物26の調製は反応収率を改善し、反応時間を短縮するために、以下に示す3つの異なる方法を用いて行った。
トリエチルアミン(7mL、78.74mmol)を、4-クロロアニリン68(5g、39.3mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に加え、この溶液にZnCl2(5.35g、39.37mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。続いて、ジ-tert-ブチルジカルバメート(9.13mL、43.3mmol)を上記反応混合物に滴下し、24時間撹拌した。反応の完了をTLC(ヘキサン中20%酢酸エチル)およびGCによってモニターした。反応完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、生成物を塊状クリーム色固体として沈殿させた。これを酢酸エチル(3×50mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を水(25mL)、ブライン溶液(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。得られた有機層をロータリー式で蒸発させて、生成物26を白色固体として得た(3.56g、40%)。この化合物をNMR、IR分光法および元素分析により分析した。
b)方法B
4-クロロアニリン68(5g、39.3mmol)を、比率1:1のTHFおよび水(50ml)を充填した100mL丸底フラスコに添加し、化合物が溶解するまで撹拌したものに、ジ-tert-ブチルジカルバメート(9.13mL、43.3mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応の完了をTLC(ヘキサン中20%酢酸エチル)およびGCによってモニターした。完了後、反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、水(50mL)およびブライン溶液(50mL)で洗浄した。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を白色の固形物(8.1g、92%)として得、これを方法Aの結果と分析的に比較した。
PEG-200(5mL、7.8mmol)中の4-クロロアニリン68(5g、39.3mmol)およびジ-tert-ブチルジカルバメート(9.13mL、43.3mmol)の混合物を、TLCがアニリンの全消失を示すまで(2.5時間)、周囲温度で撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物をクリーム色の固体として沈殿させた。これを乾燥エーテル(3×25mL)中に抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物26(8.54g、96%)を白色の固形物として得た。化合物をNMR、IR分光法および元素分析により分析し、報告された生成物と比較した。上記のとおり分析した。
機械的撹拌機および窒素入口を備えた250mLの二口丸底フラスコに、化合物26(5g、23.6mmol)、THF(50mL)およびTMEDA(3.9mL、25.9mmol)を充填した。得られた混合物を、固体が完全に消失するまで周囲温度で撹拌した。その後、反応温度を-20℃に下げ、次いでn-ブチルリチウム(84.2mL、106mmol)を滴下した。n-ブチルリチウムの添加は発熱反応であるので、反応温度は添加速度によって制御した。添加が完了した後、反応混合物を0℃~5℃で2時間撹拌し、得られた混合物の温度を再び-15℃に下げ、この温度で、ピペリジントリフルオロ酢酸67(10.17mL、78.74mmol)を一度に添加した(二量体化による副生成物の形成を回避するために、ピペリジントリフルオロ酢酸67を一度に添加)。反応の進行をTLC(ヘキサン中20%酢酸エチル)およびGCによりモニターした。反応終了後、あらかじめ冷却した飽和塩化アンモニウム(25mL)を滴下してクエンチし、有機層を分離して水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。得られた有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させて、化合物27(1.99g、28%)を黄色固体として得た。得られた生成物のTLCおよびGCは、10%の出発物質の存在を示した。粗生成物を、60~120メッシュのシリカゲルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を移動相として溶出した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させて、生成物を得た。精製した化合物は、FT-IR、1H-NMRおよび13C-NMR分光法ならびに元素分析により確認した。
7.tert-ブチル-4-クロロ-2-(4-シクロプロピル-1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシブタ-3-イン-2-イル)フェニルカルバメート(化合物56)の調製
N-ピロリジニルノルエフェドリン60(7.3g、35.75mmol)を、あらかじめ乾燥脱気THF(50mL)を充填した丸底フラスコ(窒素入口を有する)に加えた。得られた混合物を-25℃に冷却した。この混合物に、シクロプロピルアセチレン53(3.55mL、35.78mmol)およびn-ブチルリチウム(34.75mL、69.5mmol)を滴下した。その後、反応混合物の温度を0℃に上げ、30分間撹拌した。再び、反応混合物を-55℃に冷却し、この温度で、乾燥THF(25mL)中の化合物27(5g、16.25mmol)を窒素下で反応混合物に添加した。添加後、得られたオレンジ色の溶液を同じ温度で1時間撹拌した。反応の進行をTLCおよびGCでモニターし、完了後、6NのHClを滴下して反応を停止させ、最終反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させた。合わせた有機層を蒸発させて、生成物を黄色固体56(4.62g、84%)として得た。生成物のキラル純度を、HPLCを用いて決定した。キラルカラムCyclobond I 2000を固定相、メタノール:水(80:20)を移動相とし、流速を1mL/分として、DADを用いて252nmで最適な検出を得た。最終生成物は、FT-IR、1H-NMRおよび13C-NMRおよび元素分析により確認した。
あるいは、飽和塩化アンモニウムを用いて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、真空中で蒸発させて、化合物51を得た。生成物のキラル純度を、HPLCを用いて決定した。キラルカラムCyclobond I 2000を固定相、メタノール:水(80:20)を移動相とし、流速を1mL/分として、DADを用いて252nmで最適な検出を得た。最後に、FT-IR、1H-NMR、13C-NMRおよび元素解析により生成物を確認した。
別の実施形態では、化合物56が、化合物26から、化合物53を使用することによって調製された。N-Boc-4-クロロアニリン26(5g、21.27mmol)をTHF(50mL)に溶解させ、得られた混合物を-55℃に冷却し、この温度でn-ブチルリチウム(42mL、106.3mmol)をゆっくりと加えた。混合物を同温で1時間保持した。乾燥THF(10mL)中の化合物29および60の混合物を上記反応に加え、反応が完了するまで撹拌した。反応の進行をTLCおよびGCによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を6NのHClを滴下してクエンチし、混合物を周囲温度に温め、MTBEで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、化合物を黄色の固形物56(1.8g、47%)として得た。ヘキサンでの再結晶によって分析的に純粋な試料が得られた。生成物のキラル純度を、HPLCを用いて決定した。キラルカラムCyclobond I 2000を固定相、メタノール:水(80:20)を移動相とし、流速を1mL/分として、DADを用いて252nmで最適な検出を得た。最後に、化合物の構造をFT-IR、1H-NMR、13C-NMRおよび元素解析によって確認した。
8.6-クロロ-2-(4-シクロプロピルエチニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-(4H)-オン(エファビレンツ、化合物8)の調製
(S)-アミノアルコール56(5g、17.3mmol)を、予めTHF(50mL)を充填した丸底フラスコに添加し、ここにDBU(5.67mL、11.42mmol)を室温で添加した。この上記の撹拌混合物に、ジエチルカーボネート70(7.5mL、19.38mmol)を加え、混合物をさらに60℃で2時間撹拌した。反応の完了をTLCおよびGCによってモニターした。完了後、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩酸水溶液、脱塩水で連続的に洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル(60~120メッシュ)カラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は、酢酸エチルおよびヘキサン(10:90)を移動相として溶出させた。溶媒を蒸発させて、化合物を白色固体(5.8g、84.4%)として得た。生成物のキラル純度を、HPLCを用いて決定した。キラルカラムCyclobond I 2000を固定相、メタノール:水(80:20)を移動相として、流速を1mL/分とし、DADを用いて310nmで最適な検出を得た。最後に、化合物の構造をFT-IR、1H-NMR、13C-NMRおよび元素分析によって確認した。
フロー合成反応の実験パラメータと解析データ
1.tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート(化合物26)の調製
フロー中のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート(化合物26)の調製は、図4に示すマイクロリアクターの設定を用いて行った。このマイクロリアクターの設定はChemyx Fusionシリンジポンプ、5mL SGEガラスシリンジ、およびLTFリアクタープレートを用いて構築した。Chemyx融合シリンジポンプは、PTFEチューブを介して4つのLTFマイクロリアクタープレートに接続され、そのうちの2つは、2種類の試薬を混合するために使用されるLTF-MXリアクタープレートであり、別の2つは、滞留時間を増加させるために使用されるLTF-Vリアクターである。
4-クロロアニリン68(5g、39.3mmol)、ジ-tert-ブチルジカルバメート(9.13mL、43.3mmol)を、無水脱気テトラヒドロフランにそれぞれ0.78Mの濃度で溶解させて、重炭酸ナトリウム(5g、78mmol)を水に1.1Mの濃度で溶解させた。これらの試薬溶液を、3つの5mLSGEガラスシリンジを用いて、LTF-MXリアクターに0.35分から21分の範囲の様々な滞留時間でマイクロリアクターに供給し、1つのシリンジを4-クロロアニリン68で充填し、別のシリンジを重炭酸ナトリウム水溶液で充填し、最後のシリンジをジ-tert-ブチルジカルバメートで充填した。反応の滞留時間を増加させるために、滞留プレートリアクターを設定(LTF-Vリアクター)に加えた。その後、サンプルを収集し、オフラインGCによって分析した。
1b.化合物68の転化率に対するジ-tert-ブチルジカルバメートの濃度の影響
4-クロロアニリン68(5g、39.3mmol)を無水脱気テトラヒドロフランに0.78Mの濃度で溶解させ、重炭酸ナトリウムを水に1.1Mの濃度で溶解させて、ジ-tert-ブチルジカルバメート(9.13mL、43.3mmol)も無水脱気テトラヒドロフランに溶解させて0.70M~0.98Mの範囲の濃度を得た。これらの試薬溶液を、0.93M~0.70Mのジ-tert-ブチルジカルバメートの範囲の様々な濃度で、5mLのSGEガラスシリンジを用いて、一定の滞留時間(10.5分)および温度で、LTF-MXリアクターに供給した。1つのシリンジには4-クロロアニリン68を充填し、別のシリンジには重炭酸ナトリウム水溶液を充填し、第3のシリンジにはジ-tert-ブチルジカルバメートを充填した。反応の滞留時間を増加させるために、滞留プレートリアクターを設定(LTF-Vリアクター)に加えた。その後、マイクロリアクターの末端で収集したサンプルを、オフラインGCによって分析し、ピーク面積を用いて生成物の転化率(%)を計算した。サンプル収集後、反応混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。得られた有機相を減圧下で蒸発させて、白色の固形物を生成物として得、これを精製することなく、工程-2で直接的に使用し、最後に、1HNMR、13CNMR、赤外分光法および元素解析を使用することによって特性を決定した。上記のとおり分析した。
4-クロロアニリン68(5g、39.3mmol)、ジ-tert-ブチルジカルバメート(9.13mL、43.3mmol)を、無水脱気テトラヒドロフランにそれぞれ0.78Mの濃度で溶解させ、重炭酸ナトリウムを水に1.1Mの濃度で溶解させた。これらの試薬溶液を、室温~60℃の範囲の様々な温度で、一定の滞留時間(10.5分)および濃度で、3つの5mL SGEガラスシリンジを用いてマイクロリアクターに供給し、1つのシリンジには4-クロロアニリン68を充填し、別のシリンジには重炭酸ナトリウム水溶液を充填し、第3のシリンジにはジ-tert-ブチルジカルバメートを充填した。その後、マイクロリアクターの末端で試料を収集し、オフラインGCによって分析し、ピーク面積を用いて生成物の転化率(%)を計算した。試料収集後、反応混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。得られた有機層を減圧下で蒸発させて、白色の固形物を生成物として得、これを、精製することなく工程2で使用し、最後に、1HNMR、13CNMR、赤外分光法および元素解析を使用することによって特性を決定した。上記のとおり分析した。
本明細書におけるtert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメート27の調製は、トリフルオロアセチル化反応とも呼ばれる。この反応はマイクロリアクターを用いて行われた。マイクロリアクターの設定はMR-Qポンプ、Chemyx Fusionシリンジポンプ、PTFEチューブ、LTFリアクタープレートおよびクエンチカラムを用いて構築された。クエンチカラムは、調節可能な端部フィッテイングを備え、必要量のシリカで充填されたユニクシスガラスカラムリアクターを用いて作製した。4つのLTFリアクタープレート(2つのLTF-MXリアクタープレートおよび2つのLTF-VSリアクタープレート)をこの設定のために使用した。これらのプレートは、2つのビーカーに、各ビーカーに1つの混合プレートと1つの滞留プレートとが存在するように配置され、2つのビーカーはビーカー1およびビーカー2と印されている。MR-Qポンプは、n-ブチルリチウムをポンピングするために使用され、THF中のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26、及びピペリジントリフルオロ酢酸67はChemyx Fusionシリンジポンプによってポンピングされる。2つのLTF-MXマイクロリアクタープレートおよび2つのLTF-VSマイクロリアクタープレートを使用した。
2a.化合物26の転化率に対する滞留時間の影響
tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26(5g、23.6mmol)を無水脱気THFに0.1Mの濃度で溶解させ、n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.25Mの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸67(10.17mL、78.74mmol)を乾燥脱気THFに0.14Mの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素雰囲気下で保持した。ドライアイスを用いて、第1のビーカーの温度を-45℃に維持し、第2のビーカーの温度を-10℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒THFですすいだ。試薬の濃度および温度を一定に保って、試薬を17.3分~4.3分の範囲の異なる滞留時間でリアクターに注入した。tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26およびピペリジントリフルオロ酢酸67を、Chemyx Fusionシリンジポンプおよび10mLのSGEガラスシリンジでリアクターに注入した。n-ブチルリチウムはMR-Qシリンジポンプでリアクターに供給された。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、1HNMR、13CNMR、IRおよび元素解析に供した。上記のとおり分析した。
tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26(5g、23.6mmol)を無水脱気THFに0.1Mの濃度で溶解させ、n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.5~0.25Mの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸67(10.17mL、78.74mmol)を乾燥脱気THFに0.14Mの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第1のビーカーの温度を-45℃に維持し、第2のビーカーの温度を-10℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒THFですすいだ。一定の滞留時間(8.6分)、及び温度(ビーカー1を-45℃、ビーカー2を-10℃)で、n-ブチルリチウムの濃度を0.5Mから0.25Mまで変化させて、リアクターに試薬を注入した。tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26およびピペリジントリフルオロ酢酸67を、Chemyx Fusionシリンジポンプおよび10mLのSGEガラスシリンジでリアクターに注入した。n-ブチルリチウムをMR-Qシリンジポンプでリアクターに供給した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、1HNMR、13CNMR、IRおよび元素解析に供した。前述の通りに分析を行った。
tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26(5g、23.6mmol)を無水脱気THFに0.1Mの濃度で溶解させた。n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.25Mの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸67(10.17mL、78.74mmol)を乾燥脱気THFに0.14~0.3Mの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第1のビーカーの温度を-45℃に維持し、第2のビーカーの温度を-10℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ですすいだ。一定の滞留時間(8.6分)、及び温度(ビーカー1を-45℃、ビーカー2を-10℃)において、0.14M~0.3Mの範囲の異なる濃度のピペリジントリフルオロ酢酸67でリアクターに試薬を導入した。tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26およびピペリジントリフルオロ酢酸67を、Chemyx Fusionシリンジポンプおよび10mLのSGEガラスシリンジでリアクターに導入し、n-ブチルリチウムはMR-Qシリンジポンプでリアクターに供給された。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、1HNMR、13CNMR、IRおよび元素解析に供した。上記の通りに分析を行った。
tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26(5g、23.6mmol)を無水脱気THFに0.1Mの濃度で溶解させた。n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサン中で0.25Mの濃度に希釈し、トリフルオロアセチル化剤であるピペリジントリフルオロ酢酸67(10.17mL、78.74mmol)を乾燥脱気THFに0.14Mの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ビーカーの温度は、ドライアイスを使用することによって、より低い温度に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ですすいだ。一定の滞留時間(8.6分)、及び濃度において、室温~-70℃の範囲の異なる温度で、リアクターに試薬を導入した。tert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメート26およびピペリジントリフルオロ酢酸67を、Chemyx Fusionシリンジポンプおよび10mLのSGEガラスシリンジでリアクターに導入し、n-ブチルリチウムをMR-Qシリンジポンプでリアクターに供給した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。溶媒の蒸発後に得られた生成物を、1HNMR、13CNMR、IRおよび元素解析に供した。上記の通りに分析を行った。
フロー中の反応は、MR-Qポンプ、Chemyxシリンジポンプ、PTFEチューブ、およびLTFリアクタプレートを含むマイクロリアクターの設定を用いて行われた。4つのLTFリアクタープレート(2つのLTF-MXリアクタープレートおよび2つのLTF-VSリアクタープレート)をこの設定で使用した。これらのプレートは、2つのビーカーに配置され、各ビーカーは1つの混合プレート及び1つの滞留プレートを有し、ビーカー1およびビーカー2と印されている。図41に示すように、MR-Qポンプがn-ブチルリチウムをポンピングするために使用され、THF中のN-ピロリジニルノルエフェドリン60、シクロプロピルアセチレン53、およびtert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメート27をポンピングするためにChemyx Fusionシリンジが使用された。
3a.化合物27の転化率に対する滞留時間の影響
tert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメート27(5g、16.25mmol)を無水脱気THFに0.35Mの濃度で溶解させた。n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.45Mの濃度に希釈し、N-ピロリジニルノルエフェドリン60(7.3g、35.75mmol)、シクロプロピルアセチレン53(3.55mL、35.78mmol)をTHFに0.45Mの濃度に溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第1のビーカーの温度を-45℃に維持し、第2のビーカーを-10℃に維持した。試薬の濃度および温度を一定に保つことによって、8.6分~1.7分の範囲の異なる滞留時間で試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。反応から得られた生成物を、1HNMR、13CNMR、IRおよび元素分析により分析した。上記の通りに分析を行った。
tert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメート27(5g、16.25mmol)を無水脱気THFに0.35Mの濃度で溶解させた。n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.25M~0.45Mの範囲の濃度に希釈し、N-ピロリジニルノルエフェドリン60(7.3g、35.75mmol)、シクロプロピルアセチレン53(3.55mL、35.78mmol)をTHFに0.45Mの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第1のビーカーの温度を-45℃に維持し、第2のビーカーを-10℃に維持した。一定の滞留時間(4.3分)、温度(ビーカー1を-45℃、ビーカー2を-10℃)で、n-ブチルリチウムの濃度を0.27Mから0.45Mまで変化させて、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。精製後、反応により得られた生成物を1HNMR、13CNMR、IR及び元素分析に供した。上記の通りに分析を行った。
tert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメート27(5g、16.25mmol)を無水脱気THFに0.35Mの濃度で溶解させた。n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.45Mの濃度まで希釈し、N-ピロリジニルノルエフェドリン60(7.3g、35.75mmol)、シクロプロピルアセチレン53(3.55mL、35.78mmol)をTHFに0.5M~0.65Mの範囲の濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ドライアイスを用いて、第1のビーカーの温度を-45℃に維持し、第2のビーカーを-10℃に維持した。クエンチカラムおよびリアクターループを最初に無水脱気溶媒ですすいだ。一定の滞留時間(4.3分)、及び温度(ビーカー1を-45℃、ビーカー2を-10℃)において、0.5M~0.65Mの範囲の異なる濃度のシクロプロピルアセチレン53で、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。精製後、反応によって得られた生成物を1HNMR、13CNMR、IR及び元素分析に供した。上記の通りに分析を行った。
tert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメート27(5g、16.25mmol)を無水脱気THFに0.35Mの濃度で溶解させた。n-ブチルリチウム(Sigma-Aldrich製、ヘキサン中2.5M)を乾燥脱気ヘキサンで0.45Mの濃度に希釈し、N-ピロリジニルノルエフェドリン60(7.3g、35.75mmol)、シクロプロピルアセチレン53(3.55mL、35.78mmol)をTHFに0.5Mの濃度で溶解させた。全ての試薬溶液を乾燥窒素下で保持した。ビーカーの温度は、ドライアイスを使用することによって、より低い温度に維持された。一定の滞留時間(4.3分)、及び濃度において、室温~-70℃の範囲の異なる温度で、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。精製後、反応によって得られた生成物を1HNMR、13CNMR、IR及び元素分析に供した。上記の通りに分析を行った。
このフロー中の反応は、2つのChemyx Fusionシリンジポンプ、3つのSGEガラスシリンジ、PTFEチューブ、および4つのLTFマイクロリアクターを含むマイクロリアクターの設定を使用することによって行われた。LTFマイクロリアクターを2つのビーカーに配置し、各ビーカーには1つの混合プレート(LTF-MXマイクロリアクター)および1つの滞留プレート(LTF-MSマイクロリアクター)を収容した。Chemyx Fusionシリンジポンプを、PTFEチューブを通してLTFマイクロリアクターに接続した。
4a.化合物56の転化率に対する滞留時間の影響の調査
(S)-アミノアルコール56(5g、17.3mmol)を無水THFに0.60Mの濃度で溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(5.67mL、11.42mmol)を無水THFに0.40Mの濃度で溶解させ、ジエチルカーボネート(7.5mL、19.38mmol)を無水THFに0.70Mの濃度で溶解させた。第1のビーカーの温度を室温で維持し、第2のビーカーの温度を60℃で維持した。17.3分~0.43分の範囲の種々の滞留時間で、一定の濃度および温度で試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端でサンプルを収集し、オフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。反応から得られた生成物を1H-NMR、13C-NMR、IRおよび元素分析により分析した。上記の通りに分析を行った。
(S)-アミノアルコール56(5g、17.3mmol)を無水THFに0.60Mの濃度で溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(5.67mL、11.42mmol)を無水THFに0.40Mの濃度で溶解させ、ジエチルカーボネート(7.5mL、19.38mmol)を無水THFに0.70Mの濃度で溶解させた。一定の滞留時間(2.4分)、及び濃度において、ビーカー1の温度を一定に保ちながら、室温から120℃までの範囲でビーカー2の温度を変化させて、試薬をビーカーに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。反応で得られた生成物を1H-NMR、13C-NMR、IRおよび元素分析により分析した。上記の通りに分析を行った。
(S)-アミノアルコール56(5g、17.3mmol)を無水THFに0.60Mの濃度で溶解させ、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(5.67mL、11.42mmol)を無水THFに0.40Mの濃度で溶解させ、ジエチルカーボネート(7.5mL、19.38mmol)を無水THFに溶解させて0.40M~1Mの濃度を得た。一定の滞留時間(2.4分)、及び温度において、0.40M~1Mの範囲で濃度を変化させて、試薬をリアクターに導入した。マイクロリアクターの末端で収集したサンプルをオフラインGCによって分析し、ピーク面積を測定することによって転化率(%)を計算した。反応で得られた生成物を1H-NMR、13C-NMR、IRおよび元素分析により分析した。
本発明の例示的な実施形態のいくつかに関する上記の説明は、本発明をどのように作成し、実行することができるかを示すためのものである。当業者であれば、様々な詳細を変更して、さらなる実施形態に到達することができるが、これらの実施形態の多くは本発明の範囲内にとどまることが理解されるであろう。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
[1] 式8
(a)4-クロロアニリンをジ-tert-ブチルジカルバメートと反応させることにより、式26
(b)式26のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートを、トリフルオロアセチル化反応(trifluroacetylation reaction)において、ブチルリチウムおよび式67
(c)ブチルリチウムの存在下で、式27の化合物を式53のシクロプロピルアセチレンおよび式60の(1R,2S)N-ピロリジニルノルエフェドリン
(d)式56の化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下で式70
[2] 工程(b)または工程(c)において、ブチルリチウムがn-ブチルリチウムである、[1]に記載の方法。
[3] 工程(b)において、反応がテトラメチルエチレンジアミンの存在下で行われる、[1]または2に記載の方法。
[4] 工程(a)~(d)の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる、[1]~[3]のいずれか1項に記載の方法。
[5] ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含む、[1]~[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6] 式8
(a)4-クロロアニリンをジ-tert-ブチルジカルバメートと反応させることにより、式26
(b)ブチルリチウムの存在下で、式26のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートを式29のシクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトンおよび式60の(1R,2S)N-ピロリジニルノルエフェドリン
(c)式56の化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下で式70
[7] 工程(b)において、ブチルリチウムがn-ブチルリチウムである、[6]に記載の方法。
[8] 工程(a)~(c)の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる、[6]または7に記載の方法。
[9] ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含む、[6]~[8]のいずれか1項に記載の方法。
[10] 工程(a)の反応が約5分~約12分の滞留時間を有する、[1]~[9]のいずれか1項に記載の方法。
[11] 工程(a)において、ジ-tert-ブチルジカルバメートに対する4-クロロアニリンのモル比が約1:1~1:1.2の範囲である、[1]~[10]のいずれか1項に記載の方法。
[12] 工程(a)の反応が約30℃~約60℃の温度で行われる、[1]~[11]のいずれか1項に記載の方法。
[13] 工程(b)の反応が約-60℃~約-40℃の温度で行われる、[1]~[5]のいずれか1項に記載の方法。
[14] 工程(b)の反応が約5分~約12分の滞留時間を有する、[1]~[5]または[13]のいずれか1項に記載の方法。
[15] 工程(c)において、式53のシクロプロピルアセチレンに対する式27のtert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメートのモル比が約1:1.2~1:1.4の範囲である、[1]~[5]のいずれか1項に記載の方法。
[16] 工程(d)または(c)の反応が、それぞれ約2分~約10分の滞留時間を有する、[1]~[15]のいずれか1項に記載の方法。
[17] 工程(d)または(c)の反応が、それぞれ約80℃~120℃の温度で行われる、[1]~[16]のいずれか1項に記載の方法。
[18] 工程(d)または(c)において、式70の化合物に対する式56の(S)-2-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロ-3-ブチン-2-オールのモル比が約1:1.1~1:1.4の範囲である、[1]~[17]のいずれか1項に記載の方法。
Claims (18)
- 式8
(a)4-クロロアニリンをジ-tert-ブチルジカルバメートと反応させることにより、式26
(b)式26のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートを、トリフルオロアセチル化反応(trifluroacetylation reaction)において、ブチルリチウムおよび式67
(c)ブチルリチウムの存在下で、式27の化合物を式53のシクロプロピルアセチレンおよび式60の(1R,2S)N-ピロリジニルノルエフェドリン
(d)式56の化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下で式70
- 工程(b)または工程(c)において、ブチルリチウムがn-ブチルリチウムである、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)において、反応がテトラメチルエチレンジアミンの存在下で行われる、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)~(d)の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 式8
(a)4-クロロアニリンをジ-tert-ブチルジカルバメートと反応させることにより、式26
(b)ブチルリチウムの存在下で、式26のtert-ブチル-4-クロロフェニルカルバメートを式29のシクロプロピルエチニルトリフルオロメチルケトンおよび式60の(1R,2S)N-ピロリジニルノルエフェドリン
(c)式56の化合物を1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの存在下で式70
- 工程(b)において、ブチルリチウムがn-ブチルリチウムである、請求項6に記載の方法。
- 工程(a)~(c)の反応が、それぞれ独立して、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、水、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒または溶媒混合物中で行われる、請求項6または7に記載の方法。
- ヘプタン中の酢酸エチルの溶液からの再結晶をさらに含む、請求項6~8のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a)の反応が5分~12分の滞留時間を有する、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a)において、ジ-tert-ブチルジカルバメートに対する4-クロロアニリンのモル比が1:1~1:1.2の範囲である、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a)の反応が30℃~60℃の温度で行われる、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)の反応が-60℃~-40℃の温度で行われる、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(b)の反応が5分~12分の滞留時間を有する、請求項1~5または13のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)において、式53のシクロプロピルアセチレンに対する式27のtert-ブチル-4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロアセチル)フェニルカルバメートのモル比が1:1.2~1:1.4の範囲である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(d)または(c)の反応が、それぞれ2分~10分の滞留時間を有する、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(d)または(c)の反応が、それぞれ80℃~120℃の温度で行われる、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(d)または(c)において、式70の化合物に対する式56の(S)-2-(2-アミノ-5-クロロフェニル)-4-シクロプロピル-1,1,1-トリフルオロ-3-ブチン-2-オールのモル比が1:1.1~1:1.4の範囲である、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
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