CN104478809A - 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法 - Google Patents

一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左西孟旦杂质，所述杂质是在左西孟旦的合成工艺中存在醇(以乙醇为例)、水等亲核试剂时，在重氮化、缩合反应中产生的。本发明还提供一种上述杂质的制备方法，包括6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮经重氮化制备式Ⅲ化合物，以及式Ⅲ化合物与TOH进行反应制备得到杂质的步骤。本发明还公开了一种所述杂质的检测方法以及上述杂质在左西孟旦原料药及其制剂的质量研究中的应用。

Description

一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及左西孟旦杂质的制备方法及检测方法的研究。
背景技术
左西孟旦(Levosimendan)，(R)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]-亚肼基]丙二腈(式Ⅱ)作为一种有效的正性肌力作用的钙增敏剂，被广泛应用于治疗心衰并对肌钙蛋白具有显著的钙依赖性结合作用，适用于需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭(ADHF)的短期治疗；而且，WO9321921还描述了左西孟旦在治疗心肌局部缺血中的良好效果。左西孟旦作为一种有效的正性肌力作用的钙增敏剂在国内外广受关注，很多研发单位对左西孟旦的合成工艺进行了深入的研究，目前，左西孟旦的合成方法均以(±)6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(式Ⅰ)为起始物料，经酒石酸拆分、重氮化、缩合反应实现左西孟旦的制备，合成路线如下图所示：
目前，除WO9965888A2介绍了左西孟旦的潜在基因毒性杂质以外，关于其它杂质的研究报道很少，也缺少相应的毒理学研究数据，给左西孟旦用药带来安全隐患。因此，急需对可能在合成过程中引入的杂质进行研究，并对左西孟旦的质量进行更为深入的研究考察，提供有效的工艺研究方法以及检测方法对相关杂质进行严格控制，以保证左西孟旦用药的安全性。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新的左西孟旦的合成工艺中产生的杂质。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种左西孟旦的合成中产生的杂质，其具有如下结构：
其中所述R选自H或O-T，所述T选自H或C1-C6的烷基。
作为优选，其中T选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新戊基。
进一步的，上述杂质优选为式Ⅳ、式Ⅴ、或Ⅵ的结构：
其中T＝CH3,Et或i-Pr。
申请人在进行深入调研时发现，左西孟旦合成工艺中，最后一步重氮化、缩合反应是整个合成工艺的关键步骤，反应条件的选择对左西孟旦成品质量有着非常重要的影响。研究分析发现，当左西孟旦的合成工艺中存在醇(以乙醇为例)、水等亲核试剂时，在重氮化、缩合反应中很容易产生如下所示的杂质，其化学结构、性质与左西孟旦很相似，因此，给左西孟旦成品的纯化造成了很大的困难。
本发明的另一目的在于提供一种上述杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(式Ⅰ化合物)经重氮化制备式Ⅲ化合物；
2)式Ⅲ化合物与TOH进行反应制备得到杂质；
在上述方法中，作为优选，所述步骤1的反应温度为-20℃～50℃，更优选0℃～5℃；所述的式Ⅲ化合物是式Ⅰ化合物与NaNO2/HX酸制备的溶液反应得到，其中，所述的HX酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或醋酸，优选盐酸或硫酸。
在上述方法中，所述步骤2反应式如下：
上述方法优选在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、有机酸、无机酸及其溶液的任一种或其组合，更优选为水或无机酸水溶液。
本发明的目的在于提供式Ⅳ杂质的另一制备方法，包括在一定温度下，式Ⅲ化合物与次磷酸发生反应。所述反应式如下：
其中，所述的反应温度为-10℃～50℃，优选0℃～10℃。
本发明的目的在于提供式Ⅵ杂质的制备方法，包括在一定温度下，式Ⅲ化合物与水发生反应。所述反应式如下：
其中，所述的反应温度为20℃～100℃，优选80℃～100℃。
本发明还提供一种左西孟旦中式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ杂质化合物的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法测定左西孟旦中式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ杂质化合物的的含量，所述高效液相色谱法为反相色谱法，色谱柱为C8、C18、苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，检测器为紫外检测器，以甲醇和水为流动相，按照等度和梯度洗脱程序进行检测。
本发明一个具体实例中，通过将左西孟旦进行高效液相色谱分析。其中使用色谱柱：AgilentSB-C184.6*250mm 5um，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，波长：284nm，流动相：A甲醇，B水，流动相按下表梯度洗脱程序：
附图说明
图1为式Ⅳ杂质的核磁共振氢谱图(1H-NMR)。
图2为式Ⅳ杂质的质谱图(MS)。
图3为式Ⅴ杂质(以R＝Et为例)的核磁共振氢谱图(1H-NMR)。
图4为式Ⅴ杂质(以R＝Et为例)的质谱图(MS)。
图5为式Ⅵ杂质的核磁共振氢谱图(1H-NMR)。
图6为式Ⅵ杂质的质谱图(MS)。
图7为供试品中式Ⅳ、式Ⅴ(以R＝Et为例)、式Ⅵ杂质化合物的高效液相色谱图，其中1为式Ⅳ杂质化合物，2为式Ⅵ杂质化合物，3为左西孟旦，4为式Ⅴ杂质化合物。
具体实施方式
以下具体实施方式可以对本发明的内容做出更为详细的说明，但本发明的主题范围不局限于以下具体实施例，凡是基于本发明内容所实现的技术、工艺均属于本发明的范围。
实施例1 左西孟旦潜式Ⅳ、式Ⅴ(以R＝Et为例)杂质的制备
将2.0g 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮溶于20mL水中，搅拌条件下，向反应液中滴加盐酸，将反应体系降温至0℃。搅拌条件下，将亚硝酸钠水溶液(25mL)缓慢滴入反应液中，继续反应20分钟；向反应液中滴加20mL乙醇，加热至50℃搅拌反应约3h，TLC检测反应完全。反应后处理，降温后，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，剩余物柱层析纯化得到0.5g式Ⅳ化合物、0.6g式Ⅴ化合物。式Ⅳ化合物结构确证：1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ＝8.80(s,1H,NH),7.78～7.74(m,2H,Ar),7.46～7.40(m,3H,Ar),3.41～3.33(m,1H,CH),2.76～2.70(m,1H,CH2),2.10～2.05(d,1H,CH2),1.27(d,3H,CH3)ppm；MS-ESI(m/z):189.2(M+H+),211.2(M+Na+)；式Ⅴ化合物(R＝Et)结构确证：1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ＝8.61(s,1H,NH),7.69(d,2H,Ar),6.92(d,2H,Ar),4.09(q,2H,CH2),3.36～3.30(m,1H,CH),2.74～2.68(m,1H,CH2),2.46(d,1H,CH2),1.44(t,3H,CH3),1.25(d,3H,CH3)ppm；MS-ESI(m/z):233.2(M+H+),255.2(M+Na+)。
实施例2 左西孟旦潜式Ⅳ杂质的制备
将4.1g 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮溶于80mL 2mol/L的稀盐酸中，将反应体系降温至0℃。搅拌条件下，将含有1.6g亚硝酸钠的水溶液(50mL)缓慢滴入反应液中，滴完后，继续搅拌反应20分钟。然后，将10g次磷酸水溶液缓缓加入反应体系中，继续搅拌反应，TLC检测反应完全。乙酸乙酯萃取，有机层浓缩，剩余物柱层析纯化得到淡黄色固体约2.1g，收率：55％。
实施例3 左西孟旦式Ⅵ杂质的制备
将5.1g 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮溶于50mL水中，搅拌条件下，向反应液中滴加10g硫酸，将反应体系降温至0℃。搅拌条件下，将溶有2g亚硝酸钠的水溶液(25mL)缓慢滴入反应液中，继续反应20分钟，缓慢升温至90℃反应，TLC检测反应完全。过滤固体，滤饼用水/乙醇重结晶，得到深色固体约2.3g，收率：45％。1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):δ＝10.80(s,1H,OH),9.81(s,1H,NH),7.63(d,J＝8.0Hz，2H,Ar),6.81(d,J＝8.0Hz,2H,Ar),3.45～3.29(m,1H,CH2),2.67～2.61(m,1H,CH),2.22～2.18(m,1H,CH2),1.05(d,J＝7.2Hz,3H,CH3)ppm；MS-ESI(m/z):205.1(M+H+),226.9(M+Na+)。
实施例4 左西孟旦中式Ⅳ、式Ⅴ/式Ⅳ杂质化合物作为高效液相色谱杂质对照的应用用于分析左西孟旦原料药及其制剂中涉及该杂质的检测。高效液相色谱法使用色谱柱：AgilentSB-C184.6*250mm 5um，柱温：30℃，流速：1.0ml/min，波长：284nm，流动相：A甲醇，B水，流动相按下表梯度洗脱程序：

Claims (10)

1.一种左西孟旦的合成中产生的杂质，及其盐、溶剂合物、对映异构体或非对映异构体，其具有如下结构：
其中所述R选自H或O-T，所述T选自H或C1-C6的烷基；优选T选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基或新戊基。
2.如权利要求1所述的杂质，及其盐、溶剂合物、对映异构体或非对映异构体，其具有式Ⅳ、式Ⅴ、或Ⅵ的结构：
其中T＝CH3,Et或i-Pr。
3.如权利要求1或2所述杂质的制备方法，包括如下步骤：
1)6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮(式Ⅰ化合物)经重氮化制备式Ⅲ化合物；
2)式Ⅲ化合物与TOH进行反应制备得到杂质；
4.如权利要求3所述的方法，其中所述步骤1的反应温度为-20℃-50℃，更优选0℃-5℃；所述的式Ⅲ化合物是式Ⅰ化合物与NaNO2/HX酸的溶液反应得到，其中，所述的HX酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或醋酸；所述反应优选在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、有机酸、无机酸及其溶液的任一种或其组合，更优选为水或无机酸水溶液。
5.如权利要求2所述式Ⅳ杂质的制备方法，包括在一定温度下，式Ⅲ化合物与次磷酸发生反应；优选所述的反应温度为-10℃-50℃，更优选0℃-10℃。
6.如权利要求2所述式Ⅳ杂质的制备方法，包括在一定温度下，式Ⅲ化合物与水发生反应；优选所述的反应温度为20℃-100℃，更优选80℃-100℃。
7.一种权利要求1或2所述杂质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法测定左西孟旦中杂质化合物的的含量，所述高效液相色谱法为反相色谱法，色谱柱为C8、C18、苯基键合硅胶为填料的分析色谱柱，检测器为紫外检测器，以甲醇和水为流动相，按照等度和梯度洗脱程序进行检测。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述色谱柱为AgilentSB-C18 4.6*250mm 5um；柱温为30℃；流速为1.0ml/min；检测波长为284nm；流动相中A为甲醇，B为水，流动相按下表梯度洗脱程序：
9.权利要求1或2所述杂质在检测左西孟旦原料药和/或制剂中的应用。
10.一种检测左西孟旦原料药和/或制剂中杂质含量的参比试剂，包括权利要求1或2所述的杂质。
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