CN105985309B - 一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法，以化合物LB‑2为原料，经氧化和氢化反应，然后处理即可得到高纯度鲁比前列酮化合物，其中氧化反应采用戴斯马丁氧化剂，氢化反应为一步氢化。本发明简化了生产工艺，反应总收率高，同时制得了高纯度的鲁比前列酮化合物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法。
背景技术
鲁比前列酮是一种前列腺素衍生物，属于选择性氯离子通道激活剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状，且不会改变血浆中钠和钾的浓度。具备新颖的作用机制和优异的临床效果。
鲁比前列酮，结构如下：
欧洲专利申请EP0503887A2公开了一种合成鲁比前列酮的方法，该方法以科锐二醇为原料，采用THP保护基保护11位羟基，先后构建前列素的α链和w链，再经过多步上保护和解保护得到鲁比前列酮。
所述文献中LB-3制备LB-B的反应中，采用Collins reagent作为氧化剂，操作较为繁琐，且成本高，不适合工业化生产。LB-B制备鲁比前列酮的反应需要先成双环得到LB-A，然后氢化还原，步骤长、收率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法。
本发明所制得的高纯度鲁比前列酮化合物优选纯度在99.5％以上，进一步优选为99.7％以上。
本发明所提供的鲁比前列酮化合物的制备方法，以化合物LB-2为原料，经氧化和氢化反应，即可得到高纯度鲁比前列酮化合物，其中氧化反应采用戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin)，氢化反应为一步催化氢化。反应方程式如下：
其中R为羟基保护基，优选为四氢呋喃基(THP)或苄基(Bn)。
所述的鲁比前列酮化合物的制备方法中，化合物LB-2为原料经氧化反应制得LB-1的方法包括：将戴斯马丁氧化剂加入有机溶剂中，加入LB-2反应，经后处理得到LB-1成品。
其中所述戴斯马丁氧化剂的用量与LB-2的用量质量比优选为1～2：1，反应温度优选为25～35℃。
所述后处理步骤包括：将反应液加入Na2S2O3和NaHCO3的混合水溶液中，经有机溶剂萃取，经干燥，浓缩，柱层析纯化得到LB-1成品。
所述的鲁比前列酮化合物的制备方法中，LB-1制备鲁比前列酮化合物的步骤包括：LB-1和有机溶剂加入反应釜中，置换氮气，加入钯碳，置换氢气，控制温度、气压反应，经后处理得到鲁比前列酮成品。
其中所述反应温度优选为45-55℃，所述气压优选为4-8atm，氢化反应时间优选为6-10h。
所述后处理包括：反应完全后，置换氮气，抽滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化，收集分离液，减压浓缩，干燥即得鲁比前列酮成品。
本发明中所述有机溶剂优选为醇类、酯类或二氯甲烷。
本发明提供的以化合物LB-2为原料，经氧化和氢化反应，即得到高纯度鲁比前列酮化合物，氧化反应采用戴斯马丁氧化剂，氢化反应为一步氢化，简化了生产工艺，反应总收率高，同时制得了高纯度的鲁比前列酮化合物。
具体实施方式
为了使本领域技术人员可以更好地理解本发明，以下通过具体实施例对本发明技术方案进行进一步说明。需要理解的是，下述实施例只为更好地说明本发明而给出，并不是对本发明内容的限制。
本发明实施例中产品纯度采用如下HPLC条件检测得到：
色谱柱：C18柱(250mm*4.6mm,5μm)
流动相：0.01％三氟乙酸水溶液-乙腈(50:50)
流速：1.0ml/min
检测波长：294nm
进样量：100μl
本发明中LB-2可以参考EP0503887中的方法，以THP或Bn保护科锐二醇11位羟基制得。
实施例1：(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(苄基-2-氧代)-环戊基]-5-庚烯酸苄酯(LB-1)的制备
将Dess-Martin氧化剂(80g)与二氯甲烷(400mL)混合，冰水浴冷却，控制内温0～10℃，加入(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(苄基-2-氧代)-环戊基]-5-庚烯酸苄酯(LB-2)(50g)。加完后，反应液加热至25℃，搅拌3-5h，原料反应完全。将反应液缓慢倒入350g Na2S2O3和160g NaHCO3的水溶液(1L)，搅拌15-30分钟，加500mL二氯甲烷萃取，分液，水层用二氯甲烷(500mL)反萃，合并二氯甲烷层，水洗，食盐水洗。有机相用无水硫酸钠，过滤，浓缩。柱层析纯化，正己烷/乙酸乙酯＝5/1淋洗，收集分离液，减压浓缩，干燥得到LB-1(46g，收率90％，HPLC纯度99.32％)。
实施例2：7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并吡喃-5-基]庚酸(鲁比前列酮)的制备
将(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(苄基-2-氧代)-环戊基]-5-庚烯酸苄酯(LB-1)(42g)和乙酸乙酯(420mL)装入1L中压反应釜，置换氮气，加入钯碳(4.2g)，置换氢气。45℃，8atm下氢化6h，原料反应完全。置换氮气，抽滤，滤液减压浓缩。硅胶柱层析纯化，正己烷/乙酸乙酯＝3/1淋洗，收集分离液，减压浓缩，干燥得到7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并吡喃-5-基]庚酸(鲁比前列酮)(26g，收率96％，HPLC纯度99.76％)。
实施例3：(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(苄基-2-氧代)-环戊基]-5-庚烯酸苄酯(LB-1)的制备
将Dess-Martin氧化剂(100g)与二氯甲烷(450mL)混合，冰水浴冷却，控制内温0～10℃，加入(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(苄基-2-氧代)-环戊基]-5-庚烯酸苄酯(LB-2)(50g)。加完后，反应液加热至35℃，搅拌5h，原料反应完全。将反应液缓慢倒入350g Na2S2O3和160g NaHCO3的水溶液(1L)，搅拌30分钟，加500mL二氯甲烷萃取，分液，水层用二氯甲烷(500mL)反萃，合并二氯甲烷层，水洗，食盐水洗。有机相用无水硫酸钠，过滤，浓缩。柱层析纯化，正己烷/乙酸乙酯＝5/1淋洗，收集分离液，减压浓缩，干燥得到LB-1(48g，收率92％，HPLC纯度99.18％)。
实施例4：7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并吡喃-5-基]庚酸(鲁比前列酮)的制备
将(Z)-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(苄基-2-氧代)-环戊基]-5-庚烯酸苄酯(LB-1)(420g)和乙酸乙酯(4.2L)装入50L中压反应釜，置换氮气，加入钯碳(40g)，置换氢气。55℃，4atm下氢化10h，原料反应完全。置换氮气，抽滤，滤液减压浓缩。硅胶柱层析纯化，正己烷/乙酸乙酯＝3/1淋洗，收集分离液，减压浓缩，干燥得到7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并吡喃-5-基]庚酸(鲁比前列酮)(250g，收率93％，HPLC纯度99.83％)。
Claims (10)
1.一种高纯度鲁比前列酮化合物的制备方法，以化合物LB-2为原料，经氧化和氢化反应，即可得到高纯度鲁比前列酮化合物，反应方程式如下：
其中氧化反应采用戴斯马丁氧化剂，氢化反应为一步催化氢化，R为羟基保护基。
2.如权利要求1所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，所述高纯度鲁比前列酮化合物纯度纯度在99.5％以上，优选为99.7％以上。
3.如权利要求1所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，所述R为四氢呋喃基或苄基。
4.如权利要求1所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，化合物LB-2为原料经氧化反应制得LB-1的方法包括：将戴斯马丁氧化剂加入有机溶剂中，加入LB-2反应，经后处理得到LB-1成品。
5.如权利要求4所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，所述戴斯马丁氧化剂的用量与LB-2的用量质量比为1～2：1，所述反应温度为25～35℃。
6.如权利要求4所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤包括：将反应液加入Na2S2O3和NaHCO3的混合水溶液中，经有机溶剂萃取，经干燥，浓缩，柱层析纯化得到LB-1成品。
7.如权利要求1所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，LB-1制备鲁比前列酮化合物的步骤包括：LB-1和有机溶剂加入反应釜中，置换氮气，加入钯碳，置换氢气，控制温度、气压反应，经后处理得到鲁比前列酮成品。
8.如权利要求7所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，其中所述反应温度为45-55℃，所述气压优4-8atm，氢化反应时间为6-10h。
9.如权利要求7所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：反应完全后，置换氮气，抽滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化，收集分离液，减压浓缩，干燥即得鲁比前列酮成品。
10.如权利要求4或7所述的鲁比前列酮化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类、酯类或二氯甲烷。
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