BE1003759A5

BE1003759A5 - Nouvelle utilisation d'inhibiteurs de catechol-0-methyl transferase (comt) et de leur esters et sels physiologiquement acceptables.

Info

Publication number: BE1003759A5
Application number: BE8801433A
Authority: BE
Inventors: Paeivi Aho; Pentti Pohto; Inge-Britt Linden; Reijo Baeckstroem; Erkki Honkanen; Erkki Nissinen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1992-06-09
Also published as: AU617397B2; LU87412A1; IL88734A0; IT8823107A0; DK713288A; SE8804608D0; EP0323162B1; EP0323162A3; IE883816L; IT1227914B; SE8804608L; MTP1031B; AU2745988A; DE3843324A1; EP0323162A2; JPH02196715A; US5001152A; PH27037A; HU200684B; ES2059546T3

Abstract

L'invention concerne une nouvelle utilisation de dérivés connus du catéchol. La nouvelle utilisation réside dans le traitement et la prophylaxie d'ulcères et de lésions du tractus gastro-intestinal.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouvelle utilisation d'inhibiteurs de   catéchol-O-   méthyl transférase   (COMT)   et de leurs esters et sels physiologiquement acceptables 
La présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de catéchol-O-méthyl transférase   (COMT).   



   Ces composés sont connus et ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet finlandais 864 875 et dans la demande de brevet européen 257 929 à titre d'inhibiteurs de COMT et on a montré qu'ils constituaient des médicaments efficaces pour traiter, par exemple, le parkinsonisme. 



   On a découvert à présent, de manière imprévisible, que l'on pouvait avoir recours aux inhibiteurs de COMT pour le traitement et la prophylaxie d'ulcères et de lésions et d'états similaires du tractus gastro-intestinal. 



   Les composés précités sont représentés par la formule générale suivante I 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, acyle éventuellement substitué ou aroyle éven- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 tellement substitué, alkylcarbamoyle ou alkylsulfonyle inférieur, ou bien, considérés ensemble, ils forment un radical cycloalkylidène ou alkylidène inférieur, X représente un substituant électronégatif, comme un atome d'halogène, un radical nitro, cyano, alkylsulfonyl inférieur, sulfonamido, trifluorométhyle, aldéhyde ou carboxyle et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle substitué, hydroxyalkyle, nitro, cyano, amino éventuellement substitué, trifluorométhyle, alkylsulfonyl inférieur, sulfonamid, aldéhyde, alkylcarbonyle,

   aralkylidènecarbonyle ou carboxyle, ou un radical choisi parmi 
 EMI2.1 
 H. 4 H. 4 1 1 - CH=C-Rc, ou-CH-CH-Re 
 EMI2.2 
 où R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R5 représente un atome d'hydrogène, un radical amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyl, COZ, où Z représente un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, ou l'un des radicaux éventuelle- 
 EMI2.3 
 ment substitués qui suivent : carboxamido, carbamoyl, aroyle ou hétéroaroyle ; ou bien R4 et R5 forment ensemble un noyau cycloalcanone à cinq chaînons ou à sept chaînons. substitué ;

   
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 où n est égal à 0-1, m est égal à 0-7 et R repré- sente un radical alkyle, hydroxyle, carboxyalkyle, alcène éventuellement substitué, un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, un radical alcoxy ou amino substitué ; 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 où Ra et Rg représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou l'un des radicaux éventuellement substitués suivants : alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyl, aralkyl, ou bien, considérés ensemble, ils forment un radical pipéridyle éventuellement substitué 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 où R10 représente un radical alkyle substitué ;

   
 EMI3.4 
 - (A) p- (Q) -R ou- (A) p-Q-R 
 EMI3.5 
 1 où p est égal à 0 ou à 1, r est égal à 0 ou à 1, A représente un groupe vinylène à substitution alkylique inférieure éventuelle, R11 représente un radical-COR1, un radical aromatique carbocyclique, ou un radical hétérocyclique, aromatique ou partiellement insaturé, lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, R13 représente un radical hydroxyle, amino, un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, ou un radical imino ou alkyl inférieur imino, ou un radical hétérocyclique saturé, contenant de l'azote, lié par l'atome d'azote dans le cycle,

   Q représente   - C0   ou > C=N-    (B) s -R14 où   B représente un atome 
 EMI3.6 
 d'oxygène ou un radical imino, s est égal à 0 ou à1 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 et R14 représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, lié par l'intermédiaire d'un radical carbonyle. 



   Dans les demandes de brevets susmentionnées, on à décrit plusieurs procédés de préparation des composés qui répondent à la formule I. Ces publiations décrivent également des procédés de préparation d'esters qui, lorsqu'on les administre à un patient, s'hydrolysent pour la plus grande part aisément en composé actif. 



   On peut préparer les sels de ces composés, lorsque cela est d'application, par des procédés connus. Tous les sels physiologiquement acceptables sont intéressants à titre de médicaments actifs cependant, on préfère les sels avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique et avec les acides organiques tels que les acides oxalique, fumarique, tartrique, malonique, acétique et citrique, etc. 



   L'ulcère peptique est une maladie pluricausale dont la pathogénèse et les causes ne sont jusqu'à présent pas totalement comprises. L'ulcère duodénal est la forme des ulcères peptiques qui prévaut le plus fréquement. L'ulcère duodénal induit à la cystéamine chez des rats, modèle sur animal qui ressemble à l'ulcère duodénal humain tant du point de vue morphologique que fonctionnel (Szabo, S. Lab. Invest. 51 : 121-147, 1984), a offert une possibilité intéressante de tester les médicaments anti-ulcères et d'étudier la pathophysiologie de l'ulcération.

   Outre les médicaments anti-ulcères connus, on a également constaté que la dopamine et les agonistes de la dopamine conféraient une protection dans le cas de ce modèle sur animal, tandis 

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 que les antagonistes de la dopamine aggravaient les ulcères (Horner, H.   C.,   Szabo S., Life Sci. 29 :   2437-2443,   1981). On décèle des taux de dopamine réduits après administration de cystéamine dans la muqueuse gastrique et duodénale (Szabo, S. et coll. J. Pharmacol. Exp. Ther. 240 : 871-878,1987). 



  On sait également que la dopamine influence la   sé-   crétion gastrique, la motilité gastroduodénale et le débit sanguin intestinal, qui tous interviennent dans la pathogénèse de l'ulcération. 



   Les composés conformes à la présente invention sont efficaces pour le traitement de divers états dans le cas desquels des lésions sont localisées dans l'oesophage, l'estomac, l'intestin grêle, le colon ou le rectum, ou pour la prophylaxie des lésions du tractus gastro-intestinal. Les maladies que l'on peut au moins traiter par les composés sont, par exemple, les ulcères de l'oesophage, les ulcères duodénaux ou abdominaux, les gastrites, les colites   ulcérantes,   ou les ulcères dans le rectum, ou des lésions mineures du tractus gastrointestinal. 



   Dans les composés préférés, X représente le radical nitro ou cyano, plus particulièrement en position 5. Dans ces composés, R3 représente tout particulièrement le radical nitro, cyano, un atome d'halogène ou un radical qui possède un système à double liaison conjuguée avec les doubles liaisons du noyau aromatique auquel R3 est attaché. Par conséquent, les composés   préférés   sont, par exemple, 
 EMI5.1 
 ceux comportant R3 qui commence avec une simple o liaison (la liaison de fixation) et se poursuit avec une double liaison dans la chaîne principale ou dans la chaîne latérale. Les doubles liaisons 
 EMI5.2 
 1 sont, dans de nombreux cas, localisées entre deux 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 atomes de carbone ou entre un atome de carbone et un atome d'oxygène.

   Etant donné que le système conjugué peut être très long, les deux types de doubles liaisons peuvent également être présents, de même que des noyaux comportant des doubles liaisons peuvent être impliqués dans le système conjugué. 



   La dose effective varie considérablement en fonction de l'administration des composés à des fins prophylactiques ou en vue du traitement d' ulcères peptiques. La dose quotidienne et le nombre des doses que l'on administre dépendent de la gravité de la maladie à traiter. Dans la mesure où il est jusqu'à présent possible de prédire la dose efficace pour des êtres humains, on peut émettre que la dose efficace varie d'environ 1 à 100 mg par jour, pris une fois par jour ou de façon subdivisée en plusieurs doses. La dose préférée 
 EMI6.1 
 peut varier de 10 à 60 mg par jour. 



   On présente les composés conformes à l'invention en formes de dosage qui font appel aux principes bien connus des spécialistes au courant de la technique concernée. On administre les composés conformes à l'invention à un patient, tels quels ou en combinaison avec des excipients ou véhicules pharmaceutiques appropriés, sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, d'émulsions, de suspensions ou de solutions, où le contenu en composé actif de la composition fluctue de 1 à 100 % en poids. 



   Le choix des ingrédients auxiliaires de la composition est une tâche à la portée du personnel expérimenté de la technique. Il est évident que l'on utilise, de manière normale, des solvants appropriés, des ingrédients géligènes, des ingrédients assurant la formation d'une dispersion, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 des antioxygènes ou antioxydants, des colorants, etc. 



   On administre les compositions par la voie entérale ou parentérale, la voie orale étant la plus aisée et constituant le meilleur mode d'administration. 



   Les compositions sont présentées aux fins de leur utilisation en médecine, les comprimés non enrobés normaux étant très satisfaisants lorsque l'on traite des lésions localisées dans l'estomac. 



  Lorsque les lésions se situent dans l'intestin grêle ou dans le colon, il est à conseiller d'utiliser des comprimés enrobés, appelés entérocomprimés, afin de garantir que le médicament parvienne dans la partie souhaitée du tractus gastrointestinal. 



   Lorsque la lésion se situe dans le rectum, les suppositoires constituent le mode normal d'administration du médicament. On administre également des suppositoires lorsque l'on recherche un effet systémique chez des patients présentant des nausées et des symptômes analogues. 



  Exemple 1 Ulcère duodénal induit à la cystéamine dans des rats 
L'ulcère duodénal induit à la cystéamine dans des rats ressemble morphologiquement et fonctionnellement à l'ulcère duodénal humain. On constate que tous les médicaments anti-ulcères sont efficaces dans le cas de ce modèle. 



   On a administré les composés soumis à l' essai par la voie orale une demi-heure avant l'administration de 425 mg/kg de cystéamine par la voie sous-cutanée. On a sacrifié les rats 24 heures après l'administration de la cystéamine et 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 on a calculé l'indice d'ulcération du duodénum.   L'   indice d'ulcération représente la somme de 1) le pourcentage de fréquence (divisé par 10) des animaux avec ulcères, 2) la gravité moyenne des ulcères par rat pour chaque groupe, 3) le nombre moyen d'ulcères duodénaux par rat pour chaque groupe. On a évalué la gravité des ulcères selon une échelle de 0 à   3,   où 0 = duodénum normal, 1 = érosion (lésion limitée à la muqueuse),   2   = ulcère profond impliquant les muscles proprement dits, 3 = ulcère pénétrant ou perforant. 



   Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1. 



  TABLEAU 1
Effet de prévention des dérivés du catéchol sur l'ulcère duodénal induit à la cystéamine, après une dose unique. 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Témoin <SEP> OR-462 <SEP> OR-486
<tb> dose <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 30
<tb> n <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 8
<tb> Fréquence <SEP> des <SEP> 91 <SEP> 75 <SEP> 25 <SEP> 63 <SEP> 43
<tb> ulcères <SEP> (%) <SEP> 91 <SEP> 75 <SEP> 25 <SEP> 65 <SEP> 45
<tb> Gravite <SEP> des <SEP> ul- <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> cères <SEP> (0-3) <SEP> 1,8 <SEP> 1,3 <SEP> 0,4 <SEP> 0,7 <SEP> 0,4
<tb> Nombre <SEP> d'ulcères <SEP> 19 <SEP> 09 <SEP> 04 <SEP> 10 <SEP> 06
<tb> dans <SEP> le <SEP> duodénum <SEP> 1,9 <SEP> 0,9 <SEP> 0,4 <SEP> 1,0 <SEP> 0,6
<tb> Indice <SEP> d'ulcéra- <SEP> 12,8 <SEP> 9,7 <SEP> 3,3 <SEP> 8,0 <SEP> 5,3
<tb> tion
<tb> Réduction <SEP> (%) <SEP> 24 <SEP> 74 <SEP> 38 <SEP> 59
<tb> 
 
 EMI8.2 
 OR-462 = Ï- (Ï, 4-dihydroxY-5-nitrobenzylidène) -2,

   4pentanedione OR-486 = 3, 5-dinitrocatéchol 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Exemple 2
Dans cet exemple, on a administré deux doses du médicament, la première dose étant administrée de la manière décrite à l'exemple 1 et l'autre dose étant administrée 5 heures après la cystéamine. On a sacrifié les rats 24 heures après l'administration de la cystéamine et on a calculé l'indice d'ulcération du duodénum de la manière indiquée à l'exemple 1. Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 2. 



  TABLEAU 2
Effet préventif de   OR-462   deux fois par jour sur l'ulcère duodénal induit à la cystéamine. 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Témoin <SEP> OR-462
<tb> dose <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 2x5 <SEP> 2x10
<tb> n <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 8
<tb> Fréquence <SEP> des
<tb> ulcères <SEP> (%) <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 38
<tb> Gravité <SEP> des <SEP> ulcères <SEP> (0-3) <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 9
<tb> Nombre <SEP> d'ulcères
<tb> dans <SEP> le <SEP> duodénum <SEP> 1,9 <SEP> 0,5 <SEP> 0,6
<tb> Indice <SEP> d'ulcéra- <SEP> 13,7 <SEP> 6,3 <SEP> 5,3
<tb> tion
<tb> Réduction <SEP> (%) <SEP> 54 <SEP> 61
<tb> 
 
Les composés   OR-462   et   OR-486   réduisirent considérablement tant la fréquence que la gravité des ulcères duodénaux induits à la cystéamine. Lors de la double administration quotidienne, la puissance de   OR-462   fut même plus prononcée.

   Les résul- tats indiquent également un effet possible de ces composés sur l'ulcère duodénal humain. 

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  Exemple 3
Lésions gastriques induites à l'éthanol chez des rats
L'administration par la voie orale d'éthanol absolu à des rats se traduit par un endommagement gastrique important constitué de lésions fortement hémorragiques et nécrotiques. 



   Les rats ont reçu les composés soumis à l' essai par la voie orale. Une demi-heure plus tard, on a administré aux rats 1 ml d'éthanol absolu. On a sacrifié les animaux une heure après l'administration de l'éthanol et on a examiné la surface totale des lésions de chaque estomac. 



   Les résultats obtenus sont présentés dans le   Table aU 3.   
 EMI10.1 
 



  TABLEAU 0 
L'effet des dérivés de catéchol sur la surface du dommage gastrique induit à l'éthanol chez des rats. 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Témoin <SEP> OR-462 <SEP> OR-486
<tb> Dose <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 10 <SEP> 30
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> n <SEP> 20 <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 8
<tb> Surface <SEP> des
<tb> lésions <SEP> 92,4 <SEP> 58,1* <SEP> 35,3** <SEP> 55,1* <SEP> 15,3**
<tb> SE <SEP> ¯ <SEP> 9,5 <SEP> -18, <SEP> 5 <SEP> -8, <SEP> 9 <SEP> -5, <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 7
<tb> Inhibition
<tb> % <SEP> 37 <SEP> 62 <SEP> 40 <SEP> 83
<tb> 
   * P # 0,   05   **   p      0, 01 v. a. v. témoin 
Les deux composés, OR-462 et   OR-486,   réduisirent notablement la surface en cause dans les lésions gastriques induites à   l'éthanol.   Cette découverte implique un effet cytoprotecteur de ces composés. 

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   TABLEAU 4
Effet de certains composés testés sur la surface de l'endommagement gastrique induit à l'éthanol chez des rats. La surface moyenne de lésions de rats témoins fut de    79, 8 ! 8 mm2 et   l'ampleur de l'endommagement du duodénum de   4 ! 1   cm   (n=39).   
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Composé <SEP> Dose <SEP> mg/kg <SEP> Réduction <SEP> de <SEP> Réduction <SEP> de
<tb> No <SEP> p. <SEP> o. <SEP> la <SEP> surface <SEP> la <SEP> longueur
<tb> des <SEP> lésions <SEP> % <SEP> des <SEP> lésions <SEP> %
<tb> (abdominales) <SEP> (duodénum)
<tb> A <SEP> 100 <SEP> 93 <SEP> 90
<tb> B <SEP> 100 <SEP> 88 <SEP> 7Ï
<tb> C <SEP> 100 <SEP> 58 <SEP> 70
<tb> D <SEP> 100 <SEP> 83 <SEP> 86
<tb> Les <SEP> composés <SEP> étaient <SEP> les <SEP> suivants <SEP> :

  
<tb> 
 A)   Ï- (Ï-hydroxy-4-méthoxy-5-nitrobenzylidène) -2, 4-   pentanedione 
 EMI11.2 
 B) 3- (4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzylidène)-2, 4pentanedione C) 3- (3-chloro-5-éthoxy-4-hydroxybenzylidène)-2, 4- pentanedione D)   2- (3-chloro-4, 5-dihydroxybenzylidène)-2,   4- pentanedione Exemple 4
On a préparé une composition administrable par la voie orale, sous forme d'un comprimé, selon la recette suivante :

   
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> effectif <SEP> (e. <SEP> g. <SEP> OR-462) <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 120, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Mayd. <SEP> amyl. <SEP> 65,0 <SEP> mg
<tb> Gélatine <SEP> 4,5 <SEP> mg
<tb> Aq. <SEP> purif. <SEP> environ <SEP> 44,0 <SEP> mg*
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Mayd. <SEP> amyl. <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> mg
<tb> 
   *   S'évapore au cours du traitement 
Le procédé était ce que l'on appelle le procédé Glatt conformément auquel on commence par granuler l'ingrédient actif avec les ingrédients auxiliaires et on transforme ensuite les granules en comprimés par pression.

Claims

Revendications 1. Utilisation d'un inhibiteur de catéchol-0-méthyl transférase (COMT), ou d'un sel physiologiquement acceptable ou d'un ester physiologiquement acceptable de cet inhibiteur en vue de la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prophylaxie d'ulcères ou de lésions dans le tractus gastro-intestinal.
2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur de COMT répond à la formule suivante : EMI13.1 dans laquelle R, et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, acyle éventuellement substitué ou aroyle éventuellement substitué, X représente un substituant électronégatif, comme un atome d'halogène, un radical nitro, cyano, ou carboxyle et R3 représente un atome d'halogène, un radical alkyle substitué, nitro, cyano, alkylcarbonyle, aralkylidènecarbonyle, ou un radical choisi parmi EMI13.2 R4 R4 1 1 - CH=C-R,, ou-CE-CH-Rg EMI13.3 où R4 représente un atome d'hydrogène, un radical al- kyle, cyano, ou acyle et Rc représente un atome d'hydrogène, un radical cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalkyle,

carboxyal- <Desc/Clms Page number 14> kyle, COZ, où Z représente un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, ou l'un des radicaux éventuellement substitués qui suivent : carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle ; EMI14.1 où n est égal à 0-1, m est égal à 0-7 et R représente un radical alkyle, hydroxyle, alcène éventuellement substitué, un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, un radical alcoxy ou amino substitué ; EMI14.2 où Rn et Rg représentent indépendamment des atomes d'hydrogène ou l'un des radicaux éventuellement substitués suivants : alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aralkyle, ou bien, considérés ensemble, ils forment un radical pipéridyle éventuellement substitué ;

EMI14.3 où p est égal à 0 ou à 1, A représente un groupe vinylidène, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C-C., R.. représente un radical aromatique, carbocyclique, ou un radical hétérocyclique, partiellement insaturé, lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou partiellement insaturé, substitué, Q représente-CO, ou leurs esters ou sels physiologiquement acceptables.
3. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur de COMT répond à la formule <Desc/Clms Page number 15> suivante : EMI15.1 dans laquelle R. et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcanoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome de chlore, un radical nitro, cyano, un radical de la formule : EMI15.2 ou un radical de la formule :

EMI15.3 formules dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cyano, alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcanoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R5 représente un radical cyano, alcanoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou carboxyle, m représente un nombre entier dont la valeur varie de 0 à 7 et R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou amino répondant à la formule :

EMI15.4 <Desc/Clms Page number 16> dans laquelle Rp et Rq représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle possédant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcynyle possédant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical adamantyle.
4. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que, dans le composé répondant à la formule I, X représente le radical nitro.
5. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que, dans le composé répondant à la formule I, X représente le radical cyano.
6. Utilisation suivant la revcendication 2, caractéri- EMI16.1 sée en ce que, dans le composé répondant à la formule I, R3 représente le radical nitro, cyano, un atome d'halogène ou un radical possédant au moins une double liaison qui forme un système conjugué avec les doubles liaisons du cycle auquel R3 est attaché.
7. Utilisation suivant la revendication 6, caractérisée en ce que, dans le composé précité, les doubles liaisons sont formées entre deux atomes de carbone ou entre un atome de carbone et un atome d'oxygène.
8. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 3, 5-dinitrocatéchol.
9.--Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-2, 4-pentane- dione.
10. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le Ï, 4-dihydroxY-5-nitro-w, dicyanostyrène.
11. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 4- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophényl)-o-méthylbut-3-én-2- one. <Desc/Clms Page number 17>
12. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1- (3, 4, 5-triméthoxy- phényl)-prop-2-én-1-one.
13. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-phénylprop-2- én-one.
14. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est lt EMI17.1 amide de l'acide N-méthyl-N-propargyl-5- (5 < 4-dihydroxy-5-nitrophényl) pentanoique.
15. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-én- 2-ol.
16. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est l' amide de l'acide N- (l-adamantyl)-5- (3, 4-dihydroxy- 5-nitrophényl) pentanolque. EMI17.2
17. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est l' amide de l'acide N-isopropyl-5- (3, 4-dihydroxy-5- nitrophényl) pentanolque.
18. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est l' acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique.
19. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est l' acide 5- (3, 4-dihydroxy-5-nitrophényl) pentanolque.
20. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 1, 2-diacétoxy-o, 5-dinitrobenzène.
21. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la <Desc/Clms Page number 18> 3', 4'-dihydroxY-5'-nitroacétophénone.
22. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 3, 4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde.
23. Utilisation suivant la revendication 1, EMI18.1 caractérisée en ce que le composé utilisé est le 3, 4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile.
24. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 4-chloro-6-nitrocatéchol.
25. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 1, 2-dipropionyloxy-Ï, 5-dinitrobenzène.
26. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 2-pivaloyloxy-4,6-dinitrophénol.
27. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- (3-hydroxy-4-méthoxy-5-nitrobenzylidène)-2, 4- pentanedione.
28. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzylidène)-2, 4- pentanedione.
29. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- (3-chloro-5-éthoxy-4-hydroxybenzylidène)-2, 4- pentanedione.
30. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 2- (3-chloro-4, 5-dihydroxybenzylidène)-2, 4-pentane- dione.