LU87412A1

LU87412A1 - Nouvelle utilisation d'inhibiteurs de catechol-0-methyl transferase(comt)et de leurs esters et sels physiologiquement acceptables

Info

Publication number: LU87412A1
Application number: LU87412A
Authority: LU
Inventors: Aho Paeivi; Pohto Pentti; Linden Inge-Britt; Baeckstroem Reijo; Honkanen Erkki; Nissinen Erkki
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1989-06-14
Also published as: DK713288A; MTP1031B; SE8804608D0; HU200684B; BE1003759A5; US5001152A; IL88734A; SE8804608L; DK713288D0; AU2745988A; IL88734A0; DE3843324A1; IT1227914B; ES2059546T3; IT8823107A0; EP0323162A2; IE883816L; CH683395A5; AU617397B2; JPH02196715A

Description

L-3340

-7 / 4 9 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

......./..........4..............1 t ^ îfCffoî ' Monsieur le Ministre du ..,.2.2.......décembre.......1..?...§8 de l’Économie et des Classes Moyennes ,... , :5¾¾ Service de la Propriété Intellectuelle

1 re e ivre ............ ejgö LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention -................-.........................:-:---------------------------------------------------- (1) I. Requête

Orion-yhtymâ Oy, P.O.Box 65, SF-02101 Espoo, représentée par ( 2)

Monsieur Jean Waxweiler,·_____55 rue des Bruyères , Howald, agi s s ant en qualité de mandataire ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ (3) déponent) ^vingt-deux décembre mil neuf cent quatre-vingt-huit ( 4) à heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant:

Nouvelle......utilisation......dünhibiteurs........de.„..caté.ch.Q.l-Q-mâtby l........................ ( 5) trans feras e........(COMT).......et.......de......leurs esters et......sels......physiologiquement acceptables.............................................................................................................................................................. _ ...................................................

2. la description en langue f r ançaise....................................................de l’invention en trois exemplaires; 3. J... ...............................planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 2.2.12.1988________________.

5. la délégation de pouvoir, datée de ..................??..î?99........................................................ le ,...?P * Ά.999 __________________; 6. le document d’ayant cause (autorisation); déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont): ( 6)

Aho Paivi,......Caloniuksenkatu 2.....Ç.....70.,......SF-0010Q Helsinki;.....Pohto^Pentti,

Casrreninkatu 6 A 17, SF-00530 Helsinki; Linden IngerBritt, Vattuniemenkatu 4 C 52, SF-002Ï0 Helsinki; Mcteträrri,Reijo, Vaakâœst^inpolku 4 B 19, SF-0075Ö.....Helsinki';.....Honkahëh,' Ëfkki,......Küüsitië.....ÏT,......BF-ÖI4Ö0 '"Vantai?.....Nissineri,.......

Erkki.,......Särkitie.....2.1,.......sf-0217.0.....EspQQ.................................................................................................................................................................................................

revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7) ..............................brevet....................................................................................................déposée(s) en (8)..—Grande-Bretagne...............................................

le (9) ... 2.4 ......décembre..^ .......1.......septembre........1.9..8.8.......................................................................................................................

sous le N° (10) 8730190 et 8820729,........resp. _________________________________________________________________________________________________ au nom de (11) ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________ élit!élisent) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ............................................................................

55 r.ue .des... .Bruy.èr.es.........Howald...................................................................................................................—...............— (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivjfence à..........................L...................................................................................................................mois. (13)

Le déposant/ mandataire: ......................................-..................................................................................................................................................................-............... (14) Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intell^^fté^ii^i^bourg, en date du: 22.12.1988 iS / '·· · \ Pr. le Ministre de l’ÉconoAiaet des Classes Moyennes, à 9Ll.9.9________heures [î( IM \ i W/ \ jr. ßj Le chef du service ùeMz propriété intellectuelle, h (?'ί Ιζ AfflOOT__/Y_ EXPLICATIONS RELATIVES AU FORMULAIRE DE DÉPÔT. / * (1) s’il y a lieu "Demande de certificat d’addition au brevet principal, il la demande de brevet principal No............du............" - (2) inscrire les nom. prénom, profession, adresse du demandeur, lorsque celui-ci est un particulier ou (es dénomination sociale, forme juridique, adresse du siège social, lorsque le demandeur est une personne moraie-(3) inscrire 0 1 < REU£SD1CAT1QM DE PRIORITÉ Dépôt de la demande de brevet en Grande-Bretagne dU 24 décembre 1987 SOUS le numéro 8730190 et du 1 septembre 1988 sous le numéro 8820729

MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG

par ; Orion-yhtyma Oy P.O.Box 65 SF-02101 Espoo po*r; Nouvelle utilisation d'inhibiteurs de catéchol-0- méthyl transférase (COMT) et de leurs esters et sels physiologiquement acceptables 1 ( » «

Nouvelle utilisation d'inhibiteurs de catéchol-O-méthyl transférase (COMT) et de leurs esters et sels physiologiquement acceptables

La présente invention concerne l'utilisation d'inhibiteurs de catéchol-O-méthyl transférase (COMT).

Ces composés sont connus et ont été décrits, par exemple, dans la demande de brevet finlandais 5 864 875 et dans la demande de brevet européen : 257 929 à titre d'inhibiteurs de COMT et on a montré qu'ils constituaient des médicaments efficaces pour traiter, par exemple, le parkinsonisme.

On a découvert à présent, de manière impré-10 visible , que l'on pouvait avoir recours aux inhibiteurs de COMT pour le traitement et la prophylaxie d'ulcères et de lésions et d'états similaires du tractus gastro-inte stinal.

Les composés précités sont représentés par 15 la formule générale suivante I

Rl°y—» 1 R2°-/OVR3

20 X

dans laquelle et R2 représentent indépendamment des atomes d'hydrogène , des radicaux alkyle , acyle éventuellement substitué ou aroyle éven- i 2 tuellement substitué, alkylcarbamoyle ou alkyl-sulfonyle inférieur, ou bien , considérés ensemble, ils forment un radical cycloalkylidène ou alkylidène inférieur, X représente un substituant électro-5 négatif , comme un atome d'halogène, un radical * nitro, cyano, alkylsulfonyle inférieur, sulfonamido, l trifluorométhyle, aldéhyde ou carboxyle et représente un atome d'hydrogène , un atome d'halogène, un radical alkyle substitué, hydroxyalkyle, nitro, 10 cyano, amino éventuellement substitué, trifluoro-méthyle, alkylsulfonyle inférieur, sulfonamido, aldéhyde, alkylcarbonyle, aralkylidènecarbonyle ou carboxyle, ou un radical choisi parmi Γ4 *4 15 -CH=C-R5 , ou -CH2-CH-R5 où R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical amino, 20 cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, COZ, où Z représente un noyau hétérocyclique éventuellement substitué , ou l'un des radicaux éventuellement substitués qui suivent : carboxamido, carbamoyle, 25 aroyle ou hétéroaroyle ; ou bien R^ et R^ forment ensemble un noyau cycloalcanone à cinq chaînons ou à sept chaînons »substitué ;

-(C0)„(CH2)m-C0R

50 où n est égal à 0-1, m est égal à 0-7 et R représente un radical alkyle, hydroxyle, carboxyalkyle, alcène éventuellement substitué, un noyau hétérocyclique éventuellement substitué , un radical 35 alcoxy ou amino substitué ; 5 " 1 L· à ^R8 -coït

Xr9 5 où Rq et Rg représentent indépendamment des atomes d’hydrogène ou l’un des radicaux éventuellement substitués suivants : alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aralkyle , ou bien , considérés ensemble, ils forment un radical pipéridyle éventuelle-10 ment substitué -NH-C0-R10 où R1q représente un radical alkyle substitué ; 15 “(A)p -(Q)r -R11 ou -(A)p-Q-R12 où p est égal à 0 ou à 1, r est égal à 0 ou à 1, A. représente un groupe vinylène à substitution 20 alkylique inférieure éventuelle, R^ représente un radical -COR^ , un radical aromatique carbocycli-que , ou un radical hétérocyclique , aromatique ou partiellement insaturé , lié par l’intermédiaire d’un atome de carbone , R^2 représente un atome 25 d’hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement insaturé , éventuellement substitué, R^3 représente un radical hydroxyle, amino, un radical hydrocarboné inférieur , saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, 90 lié par l’intermédiaire d'un atome d'oxygène , ou un radical imino ou alkyl inférieur imino, ou un radical hétérocyclique saturé, contenant de l'azote, lié par l'atome d'azote dans le cycle , Q représente -CO ou >C=N-(B)S “R-j^ où B représente un atome 35 d'oxygène ou un radical imino , s est égal à 0 ou à 1 T ** 4 > et représente un atome d’hydrogène, un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement in-saturé, éventuellement substitué, lié par l’intermédiaire d’un radical carbonyle.

5 Dans les demandes de brevets susmentionnées, on a décrit plusieurs procédés de préparation des composés qui répondent à la formule I. Ces publications décrivent également des procédés de préparation d'esters qui, lorsqu'on les administre à un pa-10 tient, s’hydrolysent pour la plus grande part aisément en composé actif.

On peut préparer les sels de ces composés, lorsque cela est d’application, par des procédés connus. Tous les sels physiologiquement acceptables 15 sont intéressants à titre de médicaments actifs ; cependant, on préfère les sels avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique et avec les acides organiques tels que les acides oxalique, fumarique, tartrique, malonique, 20 acétique et citrique , etc.

L'ulcère peptique est une maladie pluri-causale dont la pathogénèse et les causes ne sont jusqu’à présent pas totalement comprises. L’ulcère duodénal est la forme des ulcères peptiques qui 25 prévaut le plus fréquemment. L'ulcère duodénal induit à la cystéamine chez des rats, modèle sur animal qui ressemble à l'ulcère duodénal humain tant du point de vue morphologique que fonctionnel (Szabo, S. Lab. Invest. 51:121-147» 1984),a offert 30 une possibilité intéressante de tester les médicaments anti-ulcères et d’étudier la pathophysiologie de l’ulcération. Outre les médicaments anti-ulcères connus, on a également constaté que la dopamine et les agonistes de la dopamine conféraient une protec-35 tion dans le cas de ce modèle sur animal , tandis 5 que les antagonistes de la dopamine aggravaient les ulcères (Horner, H.C. , Szabo S., Life Soi. 29: 2437-2443, 1981). On décèle des taux de dopamine réduits après administration de cystéamine dans 5 la muqueuse gastrique et duodénale (Szabo, S. et coll.,J. Pharmacol. ïïxp. Ther. 240:871-878, 1987).

On sait également que la dopamine influence la sécrétion gastrique , la motilité gastroduodénale et le débit sanguin intestinal , qui tous interviennent 10 dans la pathogénèse de l’ulcération.

Les composés conformes à la présente invention sont efficaces pour le traitement de divers états dans le cas desquels des lésions sont localisées dans l'oesophage, l'estomac, l'intestin grêle, 15 le colon ou le rectum , ou pour la prophylaxie des lésions du tractus gastro-intestinal. Les maladies que l'on peut au moins traiter par les composés sont, par exemple, les ulcères de l'oesophage, les ulcères duodénaux ou abdominaux , les gastrites, 20 les colites ulcérantes , ou les ulcères dans le rectum , ou des lésions mineures du tractus gastrointestinal.

Dans les composés préférés, X représente le radical nitro ou cyano, plus particulièrement en 25 position 5. Dans ces composés, représente tout particulièrement le radical nitro, cyano, un atome d'halogène ou un radical qui possède un système à double liaison conjuguée avec les doubles liaisons du noyau aromatique auquel est attaché. Par con-30 séquent, les composés préférés sont, par exemple, ceux comportant R^ qui commence avec une simple liaison (la liaison de fixation) et se poursuit avec une double liaison dans la chaîne principale ou dans la chaîne latérale . Les doubles liaisons 35 sont, dans de nombreux cas, localisées entre deux « 6 atomes de carbone ou entre un atome de carbone et un atome d'oxygène. Etant donné que le système conjugué peut être très long, les deux types de doubles liaisons peuvent également être présents , de même 5 que des noyaux comportant des doubles liaisons peuvent être impliqués dans le système conjugué.

La dose effective varie considérablement en fonction de l'administration des composés à des fins prophylactiques ou en vue du traitement d' 10 ulcères peptiques. La dose quotidienne et le nombre des doses que l'on administre dépendent de la gravité de la maladie à traiter. Dans la mesure où il est jusqu'à présent possible de prédire la dose efficace pour des êtres humains, on peut émettre 15 que la dose efficace varie d'environ 1 à 100 mg par jour , pris une fois par jour ou de façon subdivisée en plusieurs doses. La dose préférée peut varier de 10 à 60 mg par jour.

On présente les composés conformes à l'inven-20 tion en formes de dosage qui font appel aux principes bien connus des spécialistes au courant de la technique concernée. On administre les composés conformes à l'invention à un patient, tels quels ou en combinaison avec des excipients ou véhicules 25 pharmaceutiques appropriés, sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, d'émulsions, de suspensions ou de solutions , où le contenu en composé actif de la composition fluctue de 1 à 100 % en poids.

30 Le choix des ingrédients auxiliaires de la composition est une tâche à la portée du personnel expérimenté de la technique. Il est évident que l'on utilise, de manière normale, des solvants appropriés, des ingrédients géligènes , des ingré-35 dients assurant la formation d'une dispersion , » 7 des antioxygènes ou antioxydants , des colorants, etc.

On administre les compositions par la voie entérale ou parentérale , la voie orale étant la 5 plus aisée et constituant le meilleur mode d'administration.

Les compositions sont présentées aux fins de leur utilisation en médecine , les comprimés non enrobés normaux étant très satisfaisants lorsque 10 l'on traite des lésions localisées dans l'estomac. Lorsque les lésions se situent dans 1*intestin grêle ou dans le colon, il est à conseiller d'utiliser des comprimés enrobés , appelés entéro-comprimés , afin de garantir que le médicament par-15 vienne dans la partie souhaitée du tractus gastrointestinal.

Lorsque la lésion se situe dans le rectum, les suppositoires constituent le mode normal d'administration du médicament. On administre également 20 des suppositoires lorsque l'on recherche un effet systémique chez des patients présentant des nausées et des symptômes analogues.

Exemple 1

Ulcère duodénal induit à la cystéamine dans des rats 25 L'ulcère duodénal induit à la cystéamine dans des rats ressemble morphologiquement et fonctionnellement à l'ulcère duodénal humain. On constate que tous les médicaments anti-ulcères sont 30 efficaces dans le cas de ce modèle .

On a administré les composés soumis à 1' essai par la voie orale une demi-heure avant l'administration de 425 mg/kg de cystéamine par la voie sous-cutanée. On a sacrifié les rats 24 heu-35 resï après l'administration de la cystéamine et t , 8 on a calculé 1*indice d'ulcération du duodénum. L' indice d'ulcération représente la somme de 1) le pourcentage de fréquence(divisé par 10 ) des animaux avec ulcères , 2) la gravité moyenne des 5 ulcères par rat pour chaque groupe, 3) le nombre moyen d'ulcères duodénaux par rat pour chaque groupe. On a évalué la gravité des ulcères selon une échelle de 0 à 3, où 0 = duodénum normal, 1 * érosion (lésion limitée à la muqueuse), 2 = ulcère 10 profond impliquant les muscles proprement dits, 3 = ulcère pénétrant ou perforant.

Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1.

TABLEAU 1 15 Effet de prévention des dérivés du catéchol sur l'ulcère duodénal induit à la cystéamine, après une dose unique.

Témoin OR-462 OR-486 20 dose mg/kg p.o. 10 30 10 30 n 11 8 8 8 8 Äs°(%r 91 75 29 65 45 25 Μ!"1’ 1.e 1.® 0,4 0,7 0,4

Nombre d'ulcères - Q 0 Q Q , 10 ofi dans le duodénum 1,9 0,9 0,4 °»5

Indice d'ulcéra- Q 7 * , « n „ 12,o 9,7 3,3 8,0 5,3 30 Réduction (%) 24 74 38 59 OR-462 = 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-2,4-pentanedione OR-486 = 3,5-dinitrocatéchol 35 *v v 9

Exemple 2

Dans cet exemple, on a administré deux doses du médicament, la première dose étant administrée de la manière décrite à 1*exemple 1 et l’autre dose 5 étant administrée 5 heures après la cystéamine. On a sacrifié les rats 24 heures après l’administration de la cystéamine et on a calculé l’indice d’ulcération du duodénum de la manière indiquée à l’exemple 1. Les résultats obtenus sont présentés dans le 10 Tableau 2.

TABLEAU 2

Effet préventif de OR-462 deux fois par Jour sur l’ulcère duodénal induit à la cystéamine.

15 Témoin OR-462 dose mg/kg p.o. 2x5 2x10 n 8 ' 8 8

Fréquence des 2q ulcères (%) 100 50 38

Gravité des ulcères (0-3) 1,8 0,8 0,9

Nombre d'ulcères dans le duodénum 1,9 0,5 0,6 25 Indice d'ulcéra- 13,7 6,3 5,3 tion Réduction (%) 54 61

Les composés OR-462 et OR-486 réduisirent 30 considérablement tant la fréquence que la gravité des ulcères duodénaux induits à la cystéamine. Lors de la double administration quotidienne, la puissance de OR-462 fut même plus prononcée. Les résultats indiquent également un effet possible de ces 35 composés sur l'ulcère duodénal humain.

10

Exemple 3 Lésions gastriques induites à 1*éthanol chez des rats L’administration par la voie orale d’éthanol 5 absolu à des rats se traduit par un endommagement gastrique important constitué de lésions fortement hémorragiques et nécrotiques.

Les rats ont reçu les composés soumis à 1' essai par la voie orale. Une demi-heure plus tard, 10 on a administré aux rats 1 ml d’éthanol absolu. On a sacrifié les animaux une heure après l'administration de l'éthanol et on a examiné la surface totale des lésions de chaque estomac.

Les résultats obtenus sont présentés dans 15 le Tableau 3.

TABLEAU 3 L’effet des dérivés de catéchol sur la surface du dommage gastrique induit à l'éthanol chez des rats.

20 Témoin 0R-462 OR-486

Dose 10 30 10 30 mg/kg p.o.

n 20 8 7 8 8 25 Surface des lésions 92,4 58,1* 35,3** 55,1* 15,3** SE ± 9,5 -18,5 -8,9 ±5,4 * 7,7

Inhibition % 37 62 40 83 30 * p £ 0,05 ** p < 0,01 v.a.v. témoin

Les deux composés, OR-462 et OR-486 , réduisirent notablement la surface en cause dans les lésions gastriques induites à l'éthanol. Cette dé- 35 couverte implique un effet cytoprotecteur de ces composés.

s *.

11 TABLEAU 4

Effet de certains composés testés sur la surface de l'endommagement gastrique induit à l'éthanol chez des rats. La surface moyenne de lésions de rats té-5 moins fut de 79*8 - 8 mm et l'ampleur de l'endommagement du duodénum de 4 £ 1 cm (n=39).

Composé Dose mg/kg Réduction de Réduction de No p.o. la surface la longueur des lésions % des lésions % 10 (abdominales) (duodénum) A 100 93 90 B 100 88 75 C 100 58 70 D 100 85 86 15 Les composés étaient les suivants : A) 5-( 5-hydroxy-4-méthoxy-5-nitrobenzylidène )-2,4-pentanedione B ) 5- ( 4-hydroxy-5-méthoxy-5-nitrobenzylidène )-2,4-20 pentanedione C ) 3- ( 3-chloro-5-éthoxy-4-hydroxybenzylidène )-2,4-pentanedione D) 2-(3-cJiloro-4,5-dihydroxybenzylidène)-2,4-pentanedione 25

Exemple 4

On a préparé une composition administrable parla voie orale , sous forme d'un comprimé, selon la recette suivante: 50 Composé effectif (e.g. OR-462) 50,0 mg

Lactose 120,0 mg

Mayd. amyl. 65,0 mg Gélatine 4,5 mg

Aq. purif. environ 44,0 mg* 55 , « ' * 12

Mayd. amyl. 10,0 mg

Talc 9,0 mg

Stéarate de magnésium 1,8 mg 5 * S’évapore au cours du traitement

Le procédé était ce que l’on appelle le procédé Glatt conformément auquel on commence par granuler l'ingrédient actif avec les ingrédients 10 auxiliaires et on transforme ensuite les granules en comprimés par pression.

Claims

1. Utilisation d'un inhibiteur de COMT , ou d'un sel physiologiquement acceptable ou d'un ester physiologiquement acceptable de cet inhibiteur en 5 vue de la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prophylaxie d'ulcères, de lésions et d'états analogues dans le tractus gastro-intestinal.

2. Utilisation suivant la revendication 1, 10 caractérisée en ce que l'inhibiteur de COMT répond à la formule suivante: Rl S—y 1 R2°—yOVR3

3. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur de COMT répond à la formule suivante : , v · 16 * Ri Ο R2 °“/0y-R3 5 o2n dans laquelle et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcanoyle possédant 10 de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un radical nitro, cyano, un radical de la formule : N -CH=C-R5 15 ou un radical de la formule: -(CH2)m “COR 20 formules dans lesquelles R^ représente un atome d'hydrogène, un radical cyano, alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcanoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone et R^ représente un radical cyano, alcanoyle possédant de 1 à 4 atomes de 25 carbone , alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone , hydroxyalkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou carboxyle, m représente un nombre entier dont la valeur varie de O à 7 et R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkyle 30 possédant de 1 à 4 atomes de carbone, ou amino répondant à la formule : /¾ -H

35 R9 17 , * » k dans laquelle RQ et représentent chacun un atome d’hydrogène, un radical alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle possédant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcynyle 5 possédant de 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical adamantyle.

4. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que, dans le composé répondant à la formule I, X représente le radical nitro ou 10 cyano et R^ ou R^ représente le radical cyano ou un sel ou ester physiologiquement de celui-ci.

5. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que, dans le composé répondant à la formule I, X représente le radical nitro ou 15 un ester ou sel physiologiquement acceptable de celui-ci.

6. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que, dans le composé répondant à la formule I, X représente le radical cyano ou 20 un ester ou sel physiologiquement acceptable de celui-ci.

7. Utilisation suivant la revendication 2, caractérisée en ce que, dans le composé répondant à .la formule I, R^ représente le radical nitro, 25 cyano, un atome d'halogène ou un radical possédant au moins une double liaison qui forme un système conjugué avec les doubles liaisons du cycle auquel Rg est attaché, ou un ester ou sel physiologiquement acceptable de celui-ci.

8. Utilisation suivant la revendication 7, caractérisée en ce que, dans le composé précité, les doubles liaisons sont formées entre deux atomes de carbone ou entre un atome de carbone et un atome d'oxygène, ou un ester ou sel physiologiquement 35 acceptable de celui-ci. , » ? I 18 <

9. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 3,5-dinitrocatéchol.

10. “ Utilisation suivant la revendication 1, 5 caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- ( 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène )-2,4-pentane-dione.

11. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 10 3,4-dihydroxy-5-nitro-(u, ω-dicyanostyrène.

12. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 4- (3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut“3-én-2-one.

13. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl )-1-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-prop-2-ên-1-one.

14. Utilisation suivant la revendication 1, 20 caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- ( 3,4-dihydroxy~5-nitrophényl ) -1 -phénylprop-2-én-one.

15. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est 1’ 25 amide de l'acide N-méthyl-N-propargyl-5-(3,4-di-hydroxy-5-nitrophényl) pentanoïque.

15 T dans laquelle et Rg représentent indépendamment des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, acyle éventuellement substitué ou aroyle éventuellement 20 substitué, alkylcarbamoyle ou alkylsulfonyle inférieur, ou bien, considérés ensemble, ils forment un radical cycloalkylidène ou alkylidène inférieur, X représente un substituant électronégatif , comme un atome d'halogène, un radical nitro , cyano, 25 alkylsulfonyle inférieur, sulfonamido, trifluoro-méthyle, aldéhyde ou carboxyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle substitué, hydroxyalkyle, nitro, cyano, amino éventuellement substitué, trifluorométhyle, 50 alkylsulfonyle inférieur, sulfonamido, aldéhyde, alkylcarbonyle, aralkylidènecarbonyle ou carboxyle, ou un radical choisi parmi * » 14 Γ4 T4 -CH=C-R5 , ou -CH2“CH-R5 5 où R^ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, COZ, 10 où Z représente un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, ou l'un des radicaux éventuellement substitués qui suivent î carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle; ou bien R^ et R^ forment ensemble un noyau cycloalcanone à cinq chaînons ou 15 à sept chaînons, substitué : -(C0)n(CH2)m-C0R où n est égal à 0-1, m est égal à 0-7 et R repré-20 sente un radical alkyle, hydroxyle, carboxyalkyle, alcène éventuellement substitué, un noyau hétérocyclique éventuellement substitué, un radical alcoxy ou amino substitué; 25 *8 -cor Xr9 où RQ et Rg représentent indépendamment des atomes 30 d'hydrogènQÔu l'un des radicaux éventuellement substitués suivants : alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aralkyle, ou bien, considérés ensemble, ils forment un radical pipéridyle éventuellement substitué 35 t 15 -NH-CO-R10 où représente un radical alkyle substitué; 5 -(A)p -(Q)r -R«,., ou -(Ά)ρ - Q - R12 où p est égal à 0 ou à 1, r est égal à 0 ou à 1, A représente un groupe vinylène à substitution alkylique inférieure éventuelle, R^ représente un 10 radical -COR^g , un radical aromatique carbocycli-que, ou un radical hétérocyclique, aromatique ou partiellement insaturé, lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, R^2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur, 15 saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, R^ 2 représente un radical hydroxyle, amino, un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, lié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, ou 20 un radical imino ou alkyl inférieur imino, ou un radical hétérocyclique saturé, contenant de l'azote, lié par l'atome d'azote dans le cycle, Q représente -CO ou>C=N-(B)g “R-j^ où B représente un atome d'oxygène ou un radical imino, a est égal à 0 ou à 1 25 et R^ représente un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné inférieur, saturé ou partiellement insaturé, éventuellement substitué, lié par l'intermédiaire d'un radical carbonyle ou leurs esters ou sels physiologiquement acceptables.

16. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 4- ( 3,4-dihydroxy-5-nitr ophényl ) -3-méthylbut-3-én- 30 2-ol.

17. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est 1’ amide de l'acide N-(l-adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy- 5- nitrophényl)pentanoïque.

18. Utilisation suivant la revendication 1, V » »I 19 » a » -J* caractérisée en ce que le composé utilisé est 1' amide de l’acide N-isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl )pentanoïque.

19. Utilisation suivant la revendication 1, 5 caractérisée en ce que le composé utilisé est 1’ acide 4-hy dr oxy-3 -mé thoxy-5-ni tro cinnamique.

20. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est 1’ acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoîque.

21. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 2,5-bis- ( 3 , 4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène ) cyclo-pentanone.

22. Utilisation suivant la revendication 1, 15 caractérisée en ce que le composé utilisé est le K* 2-pr op ionyloxy-6-nitrophénol.

23. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 1,2-diacétoxy-3,5-dinitrobenzène.

24. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3 ', 4 ' -dihydroxy-5 ’-nitroacétophénone.

25. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 25 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde.

26. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile.

27· Utilisation suivant la revendication 1, 30 caractérisée en ce que le composé utilisé est le 4-chloro-6-nitrocatéchol.

28. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est le 112-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène.

29. Utilisation suivant la revendication 1, «Su ·* 20 - * caractérisée en ce que le composé utilisé est le 2- pivaloyloxy-4,6-dinitrophénol.

30. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 5 3- ( 3-hydroxy-4-méthoxy-5-nitr obenzylidène )-2,4- pentanedione.

31. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- (4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrobenzylidène )-2,4- 10 pentanedione.

32. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 3- ( 3-chloro-5-éthoxy-4-hydroxybenzylidène )-2,4-pentanedione.

33. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé utilisé est la 2-( 3-chloro-4,5-dihydroxybenzylidène )-2,4-pentane-dione.