HU200684B

HU200684B - Process for producing pharmaceutical composition comprising comt inhibitor as active ingredient and active on gastrointestinal tract

Info

Publication number: HU200684B
Application number: HU886594A
Authority: HU
Inventors: Paeivi Aho; Pentti Pohto; Inge-Britt Linden; Reijo Baeckstroem; Erkki Honkanen; Erkki Nissinen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1990-08-28
Also published as: SE8804608D0; EP0323162A3; HUT49053A; DK713288D0; MTP1031B; IT1227914B; JPH02196715A; IL88734A; ES2059546T3; US5001152A; DK713288A; IE883816L; IT8823107A0; CH683395A5; PH27037A; AU2745988A; BE1003759A5; AU617397B2; SE8804608L; EP0323162A2

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként katechol-o-metil-transzferáz (COMT) inhibitort tartalmazó és a gasztrointeszünális traktusra ható gyógyszerkészítmény előállítására.

Ilyen vegyületek COMT-inhibitoiként ismertek 5 például a 864 875 számú finn szabadalmi leírásból és a 237 929 számú európai szabadalmi leírásból, és kimutatták, hogy gyógyszerként felhasználhatók, például a Parkinson-kór kezelésére.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a COMT inhi- 10 bitótok felhasználhatók fekély és más gasztrointeszünális traktuson belüli sérülés vagy betegség kezelésére, és megelőzésére.

Az alkalmazható vegyületek az (I) általános képlettel ábrázolhatók, ahol 15

Rt és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése nitrocsoport vagy halogénatom, ft₃ jelentése nitrocsoport, cianocsoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben 20

R.4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, cianocsoport, vagy hidrogénatom,

R5 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, cianocsoport, trimetoxi-fenil-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoport, vagy 25

R4 és Rs a kapcsolódó szénatommal együtt tíohidantoincsoportot vagy barbitursav-csoportot képeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a fent idézett szabadalmi leírások ismertetik. Ezek a le- 30 írások megadják továbbá az észterezés származékok előállítását is, amelyek a szervezetben gyorsan a hatóanyaggá hidrolizálnak.

Az emésztéses fekély egy összetett betegség, amelynek kóroktana és kiváltó okai még nem teljesen 35 ismertek. Az emésztéses fekély legelterjedtebb formája a nyombélfekély. A patkányokban ciszte-aminnal indukált nyombélfekély egy olyan állati modell, amely morfológiailag és funkcionálisan megfelel a humán nyombélfekélynek (Szabó S.: Láb. Invest, 40 51:121-147,1984), és előnyösen felhasználható a fekély elleni hatóanyagok tesztelésére és a fekély fiziológiájának tanulmányozására. Az ismert fekély elleni hatóanyagok mellett a dopamin és a dopamin agonisták is védőhatást fejtenek ki az említett állati mo- 45 deliben, míg a dopamin antagonisták súlyosbítják a fekélyt (H.C. Homer, S. Szabó: Life Sci., 29:24372443,1981). Cisztein-amin adagolás után megnövekedett dopaminszint mutatható ki a gyomor és a nyombél nyálkahártyájában (S. Szabó és munkatár- 50 sah J. Pharmacol. Exp. Ther. 240:871-878,1987). A dopamiiól ismert továbbá, hogy befolyásolja a gyomorkiválasztását, a gyomor és nyombél mozgékonyságot és a bél vérellátását, amelyek hozzátartoznak a fekély kóroktanához. 55

A COMT-inhibitorok felhasználhatók a nyelőcső, a gyomor, a vékonybél, a vastagbél vagy végbél különböző sérüléseinek kezelésére, vagy a gasztrointesztenális traktus sérüléseinek megelőzésére. A vegyületekkel kezelhető betegségek közé tartozik, a 60 nyelőcsőfekély, a nyombél- vagy hasi fekély, a gyomorhurut, a fekélyes vastagbélgyulladás, a végbéífekély. vagy a gasztrointeszünális traktus kisebb sérülései

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüle- 65 tek, amelyek képletében

X jelentése nitrocsoport, amelyek előnyösen az 5helyzetben.

.Ezekben a vegyületekben

R3 előnyös jelentése nitrocsoport, cianocsoport vagy (a) általános képletű csoport, amely a kapcsolódó aromás gyűrű kettős kötésével konjugált rendszert képező kettős kötést tartalmaz.

Az ilyen előnyös vegyületekben

R3 csoportot jelent, amely tartalmaz egy egyes kötést (kapcsolódó kötés) és ezt a főláncban vagy a mellékláncban egy kettős kötés követi.

A hatékony dózis mennyiség elsősorban attól függ, hogy a hatóanyagot megelőzésre vagy kezelésre alkalmazzuk. A napi dózis és a dózisok száma a kezelt betegség súlyosságától függ. Amennyire ezt előre meg lehet határozni, a hatékony dózis humán betegeknél mintegy 1-100 mg/nap, napi egy vagy több dózisban beadagolva, az előnyös dózis mintegy 1060 mg/nap.

A hatóanyagokat a találmány értelmében önmagában ismert módúi gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Ennek során a hatóanyagot megfelelő gyógyszerészed segédanyaggal kombinálva tablettává, drazsévá, kapszulává, szuppozitóriummá, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk, amelynek hatóanyagtartalma mintegy 1-99 tömeg%.

A megfelelő segédanyagok kiválasztása szakember feladata. Az oldószereket, gélképzőanyagokat, diszpergálószereket, antioxidánsokat, színezőanyagokat és más adalékanyagokat a szokásos módon adagoljuk.

A készítményeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan adagoljuk.

Bevonat nélküli tablettákat általában a gyomor környezetében elhelyezkedő sérülések kezelése esetén alkalmazunk. Ha a sérülések a vékonybélben vagy a vastagbélben lielyezkednek el, előnyösen bevonatos tablettát, úgynevezett enterotablettát alkalmazunk, amely biztosítja, hogy a készítmény elérje a gasztrointeszünális traktus kívánt szakaszát. Végbélben elhelyezkedő sérülés kezelésére szuppozitóriumot alkalmazunk. Szuppozitóriumot alkalmazunk továbbá a szisztemikus hatás kifejtéséhez akkor, ha a beteg émelygésben vagy más hasonló szimptómában szenved.

1.példa

Ciszte-aminnal indukált nyombélfekély patkányokban. A ciszte-amminal indukált patkány nyombélfekély morfológiailag és funkcionálisan megfelel a humán nyombélfekélynek. Ebben a modellből valamennyi ismert fekély elleni hatóanyag hatásosnak bizonyult

A vizsgált hatóanyagokat orálisan adagoljuk, majd fél óra elteltével szubkután 425 mg/kg ciszte-amint adunk be. A patkányokat a ciszte-amin adagolás után 24 (kával leöljük és a nyombélfekély indexét meghatározzuk. A fekélyindex a következő három érték összege:

1) fekéllyel rendelkező állatok %-os aránya/10

2) a fekélyesedés átlagos súlyossága/natkány

3) a nyombélfekély átlagos száma/patkány.

Λ fekélyesedés súlyosságát 0 és 3 közötti skálán értékeljük, ahol 0 = normál nyombél, 1 = nyálkahár-2HU 200684 Β tyárakiteijedő sérülés, 2=izmokat is érintő mély fe- lázat tartalmazza, kély, 3 = perforált fekély. Az eredményeket az 1. táb1. táblázat

Dózis mg/kg p.o.	Kontroll	OR-462	OR-486
10	30	10	30
n	11	8	8	8	7
Fekélyesedési arány(%)	91	75	25	63	43
Fekélyesedési súlyos-
sága(0-3)	1,8	1,3	0,4	0,7	0,4
Fekályekszámaa
nyombélben	1,9	0,9	0,4	1,0	0,6
Fekély index	12,8	9,7	35	8,0	5,3
Csökkenés (%)		24	74	38	59

OR-464 = 3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzilidén)-2,4-pentándion OR-486 = 3,5 dinitro-pirokatechin

2. példa '

A példában a hatóanyagokat kétszer adagoljuk, amelynek során az első dózis azonos az 1. példa szerinti adagolással, a második dózist 5 órával a ciszteamin adagolás után alkalmaztuk. A patkányokat 24 órával a ciszte-amin adagolás után leültük és a fekélyindexet a nyombélben az 1. példában megadott módon határoztuk meg.

Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Dózis	Kontroll	2x5	2x10	OR-462
n	8		8	8
Fekélyesedési arány (%)	100		50	38
Fekályesedás súlyossága (0-3)	1,8		0,8	0,9
Fekályek száma a nyombélben	1,9		0,5	0,6
Fekály index	13,7		6,3	5,3
Csökkenés (%)			54	61

Az OR-462 és OR-486 jelű vegyületek jelentős mértékben csökkentik a ciszte-aminnal indukált nyombélfekély mértékét és súlyosságát Napi kétszeres adagolás esetén az OR-462 jelű vegyület hatása még kifejezettebb. Az eredmények alapján feltehető, hogy a hatóanyagok humán nyombélfekély kezelésére is alkalmazhatók.

3. példa

Etanollal kiváltott gyomorsérülés patkányban.

Patkányoknak orálisan abszolút etanolt adagolunk, amelynek hatására gyomorsérülések, így súlyos vérzéses és elhalásos sériilések alakulnak ki.

A patkányoknak orálisan adagolják a vizsgált hatóanyagokat Fél órával később orálisan 1 ml abszolút etanolt adunk be. Az állatokat az etanol adagolás után 1 órával leöljük és vizsgáljuk a gyomor sérüléseit

A mérési eredményeket, a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat

Dózis mg/kg p.L	Kontroll	OR-462	OR-486
10	30	10	30
n	20	8	7	8	8
Sérült terület	92,4	58,l^x	35,3”	55,l^x	15,3”
standard hiba	±9,5	±18,5	±8,9	±5,4	±7,7
Gátlás (%)		37	62	40	83

x - < 0,05 xx = p < 0,01

-3HU 200684 Β

Az OR-462 és az OR-486jelű vegyületek jelentős mértékben csökkentik az etanollal kiváltott gyomorséríilések kiterjedését. Az eredmények szerint a hatóanyagoknak citoprotektív hatásuk van.

Etanollal kiváltott gyomorsériilések kezelését más hatóanyagokkal is elvégezhetjük. A kontroll állatokban a sérülés kiterjedése mintegy 79,8 ± 8 mm , a nyombélben 4 ± 1 cm (n = 39). A kapott eredményeket á 4. táblázatban foglaljuk össze.

4. táblázat

Hatóanyag	Dózis mg/kg p.o.	Sérült terület csökkentése (%) (gyomor)	Sérült hossz csökkentése (%) (nyombél)
A	100	93	90
B	100	88	73
C	100	58	70
D	100	83	86
OR-428	10	59	-
OR-430	30	55	-
OR-442	100	72	52
OR-477	30	84	24
OR-611	30	80	23
OR-994	50	86	42
OR-1028	10	45	55
OR-1062	100	97	32

OR-428 = 3,4-dihidroxi-5-nitro-pp-diciano-sztirol

OR-430=3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-prop-2-én-l-on OR-442 = 2-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-1,1 -diciano-etán OR-466 = 3-nitro-5-ciano-pirókatechin

OR-611 = N ,N-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilamid OR-994 = 3-fluor-5-nitro-pirokatechin OR-1028 = 4-(3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-2-tio-hidantoin OR-1062 = 5-(3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-barbitursav.

A = 3-(3-hidroxi-4-metoxi-5-nitrobenzilidén)-2,4-pentándion B=3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitróbenzilidén)-2,4-pentándion C = 3-(3-klór-5-etoxi-4-hidroxi-benzilidén)-2,4-pentándion D=2-(3-klór-4,5-dihidroxi-benzilidén)-2,4-pentándion.

4. példa

Orálisan adagolható készítményt állíthatunk elő tabletta formájában az alábbi összetétellel:

hatóanyag (pl. OR-462) 30,0 mg laktóz kukorica keményítő zselatin desztillált víz kukorica keményítő talkum magnézium-sztearát

120,0 mg

65,0 mg 4,5 mg mintegy 44,0 mg¹

10,0 mg

9,0 mg

1,8 mg x = Az előállítás során elpárolog

Az előállításhoz a hatóanyagot először granuláljuk a segédanyagok!^, majd tablettává préseljük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű pirokatechin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a képletben

Rl és R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

40 X jelentése nitrocsoport vagy halogénatom,

K.3 jelentése nitrocsoport, cianocsoport vagy (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsqport, cianocsoport vagy hidrogénatom,

45 R$ jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, cianocsoport, timertoxi-fenil-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoport vagy

R4 és Rs a kapcsolódó szénatommal együtt tiohidantoinil-csoportot vagy barbitursav-csoportot ké50 peznek, aaal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként

3,5-dinitro-pirokatechint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összeke60 verve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként

3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-2,4-pentándiont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított ha65 tóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és

-4HU 200684 Β segédanyagokkal összekeverve fekély elleni góygyszerkészítménnyé alakítjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként

3,4-dihidroxi-5-nitro-Pfl-diciano-sztirolt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemez- 5 ve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként 10

3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-l-(3,43-trimetoxi-fenil)-prop-2-én-l-ont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekever- 15 ve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

ó. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként

3-(3-hidroxi-4-metoxi-5-nitro-benzilidén)-2,4-pentándiont tartalmazó gyógyszeikészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előál- 20 lított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként

3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitro-benzilidén)-2,4-pen- 25 tándiont tartalmazó gyógyszeikészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 30

8. Az 1. igénypont szerinti elájrás hatóanyagként

3-(3-klór-5-etoxi-4-hidroxi-benzilidén)-2,4-pentándi ont tartalmazó gyógyszeikészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az isméit módon előállított hatóanyagot a gyógy szergyártásban szokásos adalék és 35 segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként
2-(3-klór-4,5-dihidroxi-benzilidén)-2,4-pentándiont tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, az- 40 zal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni győgy8 szerkészítménnyé alakítjuk. t

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként (3,4-dihidro-5-nitro-fenil)-l,l-diciano-etánt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagókkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként
3-nitro-5-ciano-prokatechint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

12. az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként NJ4-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-ak rilamidot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

13. az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként

3- fluor-5-nitro-pirokatechint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és Segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként
4- (3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-2-tio-hidantoint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás hatóanyagként
5- (3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-barbitursavat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított ha- ^x tóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék és segédanyagokkal összekeverve fekély elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.