DE69435022T2 - Kombination von Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazolen mit Diuretika - Google Patents

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Yoshiyuki Kawanishi Inada
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten, wie in Anspruch 2 definiert, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, die (±)-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat ist, oder ein Salz davon in Kombination mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität, die Spironolacton ist, umfaßt, und auf deren Verwendung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Diuretika sind aufgrund ihrer milden hypotensiven Wirkungen klinisch lange Zeit als Antihypertensiva verwendet worden. Als unerwünschte Nebenwirkungen, die durch die Langzeitverwendung verursacht wurden, mußten jedoch Beeinträchtigungen des Stoffwechsels, zum Beispiel Hypokaliämie, Hyperurikämie, Hyperlipämie und Diabetes mellitus, in Kauf genommen werden. Während Calciumantagonisten als therapeutische Mittel für Kreislauferkrankungen wie Hypertension, Herzerkrankungen, Gehirninfarzierung, Nephritis und Arteriosklerose, verwendet worden sind, ist auch bekannt gewesen, daß sie zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Tachykardie, Hypotension, Erythroprosopalgie und Kephalgie führen können, die als Grund für ihre abrupte vasodilatatorische Wirkung gelten.
  • Andererseits wird in EP-0425921 , EP-0459136 und EP-0520423 offenbart, daß Benzimidazolderivate über Angiotensin II-antagonistische Aktivitäten verfügen und für die Therapie von Kreislauferkrankungen von Nutzen sind, einschließlich Hypertension, Herzerkrankungen (Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt usw.), Gehirninfarzierung, Nephritis und Arteriosklerose. Es wird angenommen, daß der Wirkungsmechanismus die Inhibierung der Bindung von Angiotensin II mit einer starken vasokonstriktorischen Wirkung an einen Angiotensin II-Akzeptor durch die Benzimidazolderivate ist.
  • In JPA H3(1991)-27362 und JPA H5(1993)-132467 wird offenbart, daß ein Imidazolderivat mit Angiotensin II-antagonistischer Wirkung zusammen mit einem Diuretikum oder einem Calciumantagonisten verabreicht wird.
  • EP-A-0 400 835 offenbart substituierte Benzimidazolverbindungen, die als Angiotensin II-Antagonisten, als Antihypertensiva, zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz oder erhöhtem Augeninnendruck von Nutzen sind. Sie können zusammen mit Antihypertensiva und/oder Diuretika und/oder Angiotensin-converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-Hemmer) und/oder Calciumkanalblockern, einschließlich des Diuretikums Spironolacton, verabreicht werden.
  • WO-A-92/10097 offenbart die Verwendung einer Kombination aus einem Angiotensin II-Antagonisten und einem zweiten Mittel, ausgewählt aus einem Diuretikum, einem Calciumkanalblocker, einem β-Adrenozeptorenblocker, einem Renininhibitor oder einem Angiotensin-converting-Enzym-Inhibitor, zur Behandlung von Hypertension. Die Zusammensetzungen enthalten vorteilhafterweise ein Diuretikum, insbesondere Hydrochlorthiazid oder Furosemid.
  • Ziel der Erfindung
  • Die Erfindung soll durch eine Kombination einer Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Wirkung oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon mit einer Verbindung mit diuretischer Wirkung, beide wie in Anspruch 1 definiert, außergewöhnliche Wirkungen zeigen, unerwünschte Nebenwirkungen reduzieren und Mängel, die bei der Verabreichung eines Medikaments, das aus einer einzelnen Komponente besteht, beobachtet werden, abdecken.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Unter den obigen Umständen haben die betreffenden Erfinder ausgedehnte und intensive Studien bezüglich der Wirkungen bei der Verwendung sowohl eines Benzimidazolderivats mit Angiotensin-antagonistischer Aktivität als auch einer Verbindung mit diuretischer Aktivität vorgenommen und im Ergebnis herausgefunden, daß diese gemeinsame Verwendung zu außergewöhnlichen Wirkungen führt, die bei der Verabreichung der jeweiligen Verbindungen einzeln nicht zu beobachten sind, und so die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Genauer gesagt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
    • (1) eine pharmazeutische Zusammensetzung für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, die (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Kombination mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität, die Spironolacton ist, umfaßt;
    • (2) die Verwendung dieser Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung von Angiotensin II-vermittelten Krankheiten, wie in Anspruch 2 definiert, bei einem Säuger.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Angiotensin II-antagonistische Verbindung, die für die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet werden soll, ist (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, z. B. ein Salz mit einer anorganischen Base, einer organischen Base, einer anorganischen Säure, einer organischen Säure oder einer basischen oder sauren Aminosäure. Anorganische Basen, die zur Bildung des Salzes geeignet sind, umfassen Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium oder Aluminium und Ammoniak. Organische Basen, die zur Bildung des Salzes geeignet sind, umfassen Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin. Anorganische Säuren, die zur Bildung des Salzes geeignet sind, umfassen Salzsäure, Borsäure (hydroboric acid), Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Organische Säuren, die zur Bildung des Salzes geeignet sind, umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure. Basische Aminosäuren zur Bildung des Salzes umfassen Arginin, Lysin und Ornithin. Saure Aminosäuren zur Bildung des Salzes umfassen Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die Verbindung mit diuretischer Aktivität ist Spironolacton.
  • Die Angiotensin II-vermittelten Krankheiten sind ausgewählt aus Hypertension, Herzinsuffizienz, ischämischen peripheren Zirkulationsstörungen, Myokardischämie, Veneninsuffizienz, progressiver Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, diabetischen Nephritiden, Nephritis, Ar teriosklerose, Hyperaldosteronismus, Dermatosklerose, Glomerulosklerose, Niereninsuffizienz, Alzheimer-Krankheit, Gedächtnisstörung, Depression, Amnesie und seniler Demenz, Angstneurose, Katatonie oder Unwohlsein, Glaukom, intraokularem Hochdruck.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten, deren wirksame Komponenten eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein Salz davon und eine Verbindung mit diuretischer Aktivität, wie in Anspruch 1 definiert, sind, kann oral oder nicht-oral beispielsweise in Form von Granalien, Pulvern, Tabletten, Kapseln, Sirup, Zäpfchen, Injektionen, Emulsionen, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen, durch Mischen dieser wirksamen Komponenten einzeln oder gleichzeitig mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Hilfsstoffen, Bindemitteln oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Bei der einzelnen Formulierung der wirksamen Komponenten können die einzeln formulierten Mittel bei der Verabreichung, während auf diese Art einzeln formulierte Mittel in Form ihres Gemisches, beispielsweise hergestellt unter Verwendung eines Verdünnungsmittels, verabreicht werden können, auch separat oder gleichzeitig oder in Abständen an ein- und dasselbe Individuum verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten der vorliegenden Erfindung kann gemäß herkömmlichen Verfahren formuliert werden. In der vorliegenden Beschreibung umfaßt „nicht-oral" subkutane Injektion, intravenöse Injektion, intramuskuläre Injektionen, intraperitoneale Injektion oder Instillation. Injizierbare Präparate, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige Suspensionen oder Ölsuspensionen, können durch Verfahren, die in den in Betracht gezogenen Bereichen bekannt sind, unter Verwendung eines geeigneten Dispergiermittels oder Benetzungsmittels und Suspendiermittels hergestellt werden. Die sterilen Injektionen können beispielsweise im Zustand einer Lösung oder einer Suspension vorliegen, die mit einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel, das nicht-oral verabreichbar ist, z. B. einer wässerigen Lösung, oder mit einem Lösungsmittel, das für die sterile Injektion einsetzbar ist, hergestellt werden. Beispiele für nutzbare Vehikel oder akzeptable Lösungsmittel umfassen Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische wässerige Kochsalzlösung. Ferner kann für gewöhnlich als ein Lösungsmittel oder ein Suspendiermittel ein steriles nicht-flüchtiges Öl eingesetzt werden.
  • Für diesen Zweck können irgendein nicht-flüchtiges Öl und eine Fettsäure verwendet werden, umfassend natürliches oder synthetisches oder halb-synthetisches Fettsäureöl oder Fettsäure, und natürliche oder synthetische oder halb-synthetische Mono- oder Di- oder Tri-glyceride.
  • Rektale Zäpfchen können durch das Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizbaren Vehikel, zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglycol, das bei gewöhnlichen Temperaturen in festem Zustand, bei Temperaturen im Intestinalkanal in flüssigem Zustand vorliegt und im Rektum zur Freisetzung des Arzneimittels schmilzt, hergestellt werden.
  • Als eine feste Formulierung für die orale Verabreichung werden Pulver, Granalien, Tabletten, Pillen und Kapseln, wie oben bereits erwähnt, genannt. In den oben exemplarisch dargestellten Formulierungen können die Wirkstoffverbindungen mit mindestens einem Additiv, zum Beispiel Saccharose, Lactose, Cellulosezucker, Mannitol, Maltitol, Dextran, Stärke, Agar, Alginate, Chitine, Chitosane, Pectine, Traganthgummi, Gummiarabikum, Gelatinen, Collagene, Casein, Albumin, synthetische oder halb-synthetische Polymere oder Glyceride, gemischt werden. Diese Formulierungen können herkömmlicherweise weitere Additive, zum Beispiel ein inaktives Verdünnungsmittel, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat, ein Konservierungsmittel wie Paraben- oder Sorbinsäure, ein Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure, α-Tocopherol oder Cystein, einen Desintegrator, ein Bindemittel, ein Verdickungsmittel, einen Puffer, ein Süßungsmittel, ein Geschmacksmittel und einen Duftstoff, enthalten. Tabletten und Pillen können ferner mit einer Schutzhülle hergestellt werden. Beispiele für flüssige Präparate zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Sirups, Elixiere, Suspensionen und Lösungen, die ein inaktives Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser, enthalten können, die herkömmlicherweise in dem in Betracht gezogenen Bereich eingesetzt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung gegen Angiotensin II-vermittelte Krankheiten ist weniger toxisch, wenn sie als ein Medikament für Lebewesen, insbesondere Säuger (z. B. Mensch, Hund, Kaninchen, Maus usw.), verwendet wird, und kann vorteilhafterweise für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten wird durch die Kombinierung einer Verbindung mit Angiotensin II- antagonistischer Aktivität oder eines Salzes davon mit einer Verbindung mit diuretischer Aktivität, beide gemäß Anspruch 1, formuliert. Diese Zusammensetzung dient zur Verringerung der Dosen der einzelnen wirksamen Komponenten und unterdrückt im Ergebnis unerwünschte Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung der jeweiligen Verbindungen einzeln zu beobachten sind.
  • Die Dosis für einen speziellen Patienten hängt vom Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Dosisintervall, Verabreichungswegen, der Exkretionsrate, Kombinationen von Arzneimitteln und den Zuständen der behandelten Krankheiten ab, während diese und andere notwendige Faktoren berücksichtigt werden.
  • Typische tägliche Dosen der Zusammensetzungen mit verschiedenen Kombinationen der Verbindungen gemäß Anspruch 1 liegen im Bereich von etwa 1/50 der minimalen empfehlenswerten klinischen Dosis bis zu der maximalen empfehlenswerten Dosis im Falle der praktischen Verabreichung dieser Verbindungen einzeln.
  • Selbstverständlich werden solche Dosen, auch wenn diese Dosisbereiche durch eine notwendige Grundeinheit zur Teilung einer täglichen Dosis, wie oben beschrieben, eingestellt werden können, in Abhängigkeit der zu behandelnden Krankheit, den Zuständen dieser Krankheiten, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Ernährung des Patienten, der dann behandelt wird, der Dosisintervalle, der Verabreichungswege, der Exkretionsrate und Kombinationen von Arzneimitteln festgelegt, wobei diese und andere notwendige Faktoren berücksichtigt werden.
  • Die gewünschte Dosiereinheit der Zusammensetzung dieser Erfindung wird einmal oder zweimal täglich (bevorzugt einmal) verabreicht.
  • Durch die folgenden Testbeispiele und Referenzbeispiele wird die vorliegende Erfindung ausführlicher veranschaulicht.
  • Die physiologischen Aktivitäten der Zusammensetzung, die eine Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon und eine Verbindung mit diuretischer Aktivität umfaßt, werden durch die folgenden Testbeispiele (alle Referenzbeispiele) beschrieben.
  • Testbeispiel 1
  • Antihypertensive Aktivität in spontan hypertensiven Ratten (SHR) durch die gleichzeitige Verabreichung mit einem Diuretikum
    • Verbindung 1: (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat
    • HCT: Hydrochlorthiazid
    • Verfahren: 20 Wochen alte männliche SHR wurden in 6 Gruppen (fünf Tiere in einer Gruppe) eingeteilt. Den jeweiligen Gruppen wurde oral die Verbindung 1 (0,1 oder 1 mg/kg, p. o.) oder HCT (10 mg/kg, p. o.) allein oder beide Arzneimittel gleichzeitig einmal täglich für zwei Wochen verabreicht. Am ersten, 7. und 14. Tag 5 h nach der Verabreichung wurde der Blutdruck jedes Testtiers durch das Schwanzmanschetten-Verfahren ohne Anästhesie gemessen.
    • Ergebnisse: Wie in Tabelle 1 gezeigt. Eine Einzeldosis HCT (10 mg/kg/Tag, p. o.) zeigte keine antihypertensive Wirkung. Die Verbindung 1 (0,1 und 1 mg/kg/Tag) zeigte eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung. Die Wirksamkeit der antihypertensiven Aktivität der Verbindung 1 wurde durch die gleichzeitige Verabreichung mit HCT verstärkt. Die antihypertensive Aktivität, die durch die Kombination der Verbindung 1 (0,1 mg/kg) und HCT zu beobachten war, war stärker oder im wesentlichen dieselbe, wie die, die durch die Verabreichung der Verbindung 1 allein (1 mg/kg) zu beobachten war. Dieses Ergebnis zeigt, daß die Kombination beider Arzneimittel die Dosierung der jeweiligen Arzneimittel verringern kann.
    Tabelle 1 Antihypertensive Aktivität durch die Kombination von Verbindung 1 und dem Diuretikum in spontan hypertensiven Ratten
    Testgruppe (Dosierung) mg/kg/Tag, p. o. vor der Verabreichung 1 Tag 1 Woche 2 Wochen
    (Blutdruck: mmHg)
    Kontrolle - 183±2 183±1 179±2 181±4
    HCT (10) 186±3 178±3 177±3 181±2
    Verb. 1 (0,1) 183±2 161±5 155±3 162±3
    Verb. 1 (1) 186±2 153±5 138±2 135±3
    HCT(10) + Verb. 1 (0,1) 186±4 137±5 129±5 139±3
    HCT(10) + Verb. 1 (1) 187±2 132±3 106±5 108±4
    • Zahlenwerte: Mittelwerte ± Standardfehler
  • Testbeispiel 2
  • Antihypertensive Aktivität in spontan hypertensiven Ratten (SHR) durch die gleichzeitige Verabreichung mit einem Calciumantagonisten
    • Verbindung 1: (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat
    • MDP: Manidipin
    • Verfahren: 20 Wochen alte männliche SHR wurden in 6 Gruppen (fünf Tiere in einer Gruppe) eingeteilt. Den jeweiligen Gruppen wurde oral die Verbindung 1 (0,1 oder 1 mg/kg, p. o.) oder MDP (3 mg/kg, p. o.) allein oder ein Gemisch aus beiden einmal täglich für zwei Wochen verabreicht. Am ersten, 7. und 14. Tag 5 h nach der Verabreichung wurde der Blutdruck jedes Testtiers durch das Schwanzmanschetten-Verfahren ohne Anästhesie gemessen.
    • Ergebnisse: Wie in Tabelle 2 gezeigt. Die einzelne Verabreichung von MDP (3 mg/kg/Tag, p. o.) zeigte eine scheinbare antihypertensive Wirkung, und Verbindung 1 (0,1 und 1 mg/kg/Tag) hatte eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung. Die antihypertensive Aktivität der Verbindung 1 wurde durch die gleichzeitige Verabreichung mit MDP (3 mg/kg/Tag) verstärkt. Die hypotensive Aktivität, die durch die gleichzeitige Verabreichung der Verbindung 1 (0,1 mg/kg) und MDP zu beobachten war, war stärker oder im wesentlichen dieselbe, wie die, die durch die Verabreichung der Verbindung 1 allein (1 mg/kg) zu beobachten war. Dieses Ergebnis zeigt, daß die gleichzeitige Verwendung beider Arzneimittel die Dosierung der jeweiligen Arzneimittel verringern kann.
    Tabelle 2 Antihypertensive Aktivität durch die Kombination von Verbindung 1 und dem Calciumant agonisten in spontan hypertensiven Ratten
    Testgruppe (Dosierung) mg/kg/Tag, p. o. vor der Verabreichung 1 Tag 1 Woche 2 Wochen
    (Blutdruck: mmHg)
    Kontrolle - 188±3 184±2 181±3 179±1
    MDP (3) 190±5 157±2 132±5 136±7
    Verb.1 (0,1) 190±2 157±2 158±4 160±4
    Verb. 1 (1) 196±3 148±3 131±13 142±4
    MDP(3) + Verb. 1 (0,1) 193±4 130±6 128±6 141±5
    MDP(3) + Verb. 1 (1) 192±3 127±4 114±4 111±3
    • Zahlenwerte: Mittelwerte ± Standardfehler
  • Testbeispiel 3
  • Antihypertensive Aktivität in spontan hypertensiven Ratten (SHR) durch die gleichzeitige Verabreichung mit einem Diuretikum
    • Verbindung 2: 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure
    • HCT: Hydrochlorthiazid
    • Verfahren: 20 Wochen alte SHR wurden in 6 Gruppen (fünf Tiere in einer Gruppe) eingeteilt. Den jeweiligen Gruppen wurde oral die Verbindung 2 (0,1 oder 1 mg/kg, p. o.) oder HCT (10 mg/kg, p. o.) allein oder beide Arzneimittel gleichzeitig einmal täglich für zwei Wochen verabreicht. Am ersten, 7. und 14. Tag 5 h nach der Verabreichung wurde der Blutdruck jedes Testtiers durch das Schwanzmanschetten-Verfahren ohne Anästhesie gemessen.
    • Ergebnisse: Wie in Tabelle 3 gezeigt. Eine Einzeldosis HCT (10 mg/kg/Tag, p. o.) zeigte keine antihypertensive Wirkung. Die Verbindung 2 (0,1 und 1 mg/kg/Tag) zeigte eine dosisabhängige antihypertensive Wirkung. Die Wirksamkeit der antihypertensiven Aktivität der Verbindung 2 wurde durch die gleichzeitige Verabreichung mit HCT verstärkt. Die antihypertensive Aktivität, die durch die Kombination der Verbindung 2 (0,1 mg/kg) und HCT zu beo bachten war, war stärker oder im wesentlichen dieselbe, wie die, die durch die Verabreichung der Verbindung 2 allein (1 mg/kg) zu beobachten war. Dieses Ergebnis zeigt, daß die gemeinsame Verwendung beider Arzneimittel die Dosierung der jeweiligen Arzneimittel verringern kann.
    Tabelle 3 Antihypertensive Aktivität durch die Kombination von Verbindung 1 und dem Diuretikum in spontan hypertensiven Ratten
    Testgruppe (Dosierung) mg/kg/Tag, p. o. vor der Verabreichung 1 Tag 1 Woche 2 Wochen
    (Blutdruck: mmHg)
    Kontrolle - 205±5 200±5 202±6 206±5
    HCT (10) 206±5 188±5 190±5 195±3
    Verb. 2 (0,1) 215±5 187±6 182±6 191±8
    Verb. 2 (1) 219±7 175±5 161±4 165±3
    HCT(10) + Verb. 2 (0,1) 222±11 173±5 168±5 168±3
    HCT(10) + Verb. 2 (1) 221±6 170±4 134±3 142±5
    • Zahlenwerte: Mittelwerte ± Standardfehler (n = 7)
  • Wie aus diesen Testbeispielen ersichtlich wird, verstärkt die Zusammensetzung, die die Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität oder ein Salz davon und die Verbindung mit diuretischer Aktivität umfaßt, die Wirkung des jeweils einzeln verabreichten Arzneimittels und kann die Dosierung der jeweiligen Arzneimittel senken. Im Ergebnis kann eine Unterdrückung des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen, die bei der einzelnen Verabreichung dieser Arzneimittel zu beobachten ist, auf ein beträchtliches Ausmaß erwartet werden.
  • Referenzbeispiel
  • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung für Angiotensin II-vermittelte Krankheiten, formuliert durch die Kombination einer Verbindung mit Angiotensin II-antagonistischer Aktivität oder eines Salzes davon und einer Verbindung mit diuretischer Aktivität, kann durch die nachfolgend beschriebenen Rezepte hergestellt werden. 1. Kapseln
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benz-imidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    2. Tabletten
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benz-imidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 71,5 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    3. Injektionen
    (1) Dinatrium-2-methylthio-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) Furosemid 20 mg
    (3) Inositol 89 mg
    (4) Benzylalkohol 20 mg
    eine Ampulle 130 mg
    • (1), (2), (3) und (4) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, um das Volumen auf 2 ml zu bringen, was dann in eine Ampulle gefüllt wurde. Das gesamte Verfahren wurde unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
    4. Kapseln
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und die gesamte Formulierung wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    5. Tabletten
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 71,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    6. Injektionen
    (1) Dinatrium-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) Furosemid 20 mg
    (3) Inositol 89 mg
    (4) Benzylalkohol 20 mg
    eine Ampulle 130 mg
    • (1), (2), (3) und (4) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, um das Gesamtvolumen auf 2 ml zu bringen, was in eine Ampulle gefüllt wurde. Das gesamte Verfahren wurde unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
    7. Kapseln
    (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    8. Tabletten
    (1) 2-Butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 71,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    9. Kapseln
    (1) Pivaloyloxymethyl-2-butyl-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und die gesamte Formulierung wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    10. Kapseln
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 2 mg
    (2) Manidipinhydrochlorid 2 mg
    (3) Lactose 96 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 180 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    11. Tabletten
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 2 mg
    (2) Manidipinhydrochlorid 2 mg
    (3) Lactose 93,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    12. Tabletten
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 1 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 25 mg
    (3) Lactose 71,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    13. Tabletten
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 2 mg
    (2) Manidipinhydrochlorid 2 mg
    (3) Lactose 93,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 130 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    14. Kapseln
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 4~12 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 154,25~162,25 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    15. Tabletten
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 4~12 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
    (3) Lactose 71,5 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 114,35~122,35 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    16. Kapseln
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 4~12 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 154,25~162,25 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    17. Tabletten
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 4~12 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25 mg
    (3) Lactose 71,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 114,35~122,35 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    18. Kapseln
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 2 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25~25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 152,25~171 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    19. Tabletten
    (1) 2-Ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carbonsäure 2 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25~25 mg
    (3) Lactose 71,5 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 112,35~131,1 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.
    20. Kapseln
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 2 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25~25 mg
    (3) Lactose 64 mg
    (4) mikrokristalline Cellulose 70 mg
    (5) Magnesiumstearat 10 mg
    eine Kapsel 152,25~171 mg
    • (1), (2), (3), (4) und 1/2 von (5) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurde der Rest von (5) gegeben, und alles wurde in eine Gelatinekapsel gefüllt.
    21. Tabletten
    (1) (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]-methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat 2 mg
    (2) Hydrochlorthiazid 6,25~25 mg
    (3) Lactose 71,4 mg
    (4) Maisstärke 20 mg
    (5) Polyethylenglycol 2,6 mg
    (6) Hydroxypropylcellulose 4 mg
    (7) Carmellosecalcium 5,6 mg
    (8) Magnesiumstearat 0,4 mg
    eine Tablette 112,35~131,1 mg
    • (1), (2), (3), (4), (5), 2/3 von (6), 2/3 von (7) und 1/2 von (8) wurden gemischt und dann granuliert. Zu den Granalien wurden die Reste von (6), (7) und (8) gegeben, gefolgt von Formpressen des Gemisches.

Claims (2)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon in Kombination mit Spironolacton.
  2. Verwendung einer Kombination von (±)-1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazol-7-carboxylat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon mit Spironolacton zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Hypertension, Herzinsuffizienz, ischämischen peripheren Zirkulationsstörungen, Myokardischämie, Veneninsuffizienz, progressiver Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt, diabetischen Nephritiden, Nephritis, Arteriosklerose, Hyperaldosteronismus, Dermatosklerose, Glomerulosklerose, Niereninsuffizienz, Alzheimer-Krankheit, Gedächtnisstörung, Depression, Amnesie und seniler Demenz, Angstneurose, Katatonie oder Unwohlsein, Glaukom, intraokularem Hochdruck.
DE69435022T 1993-06-07 1994-06-07 Kombination von Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazolen mit Diuretika Expired - Lifetime DE69435022T2 (de)

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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033456A2 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Reducing intraocular pressure using aryloxy- and aryl-acetic acids
US6228873B1 (en) 1994-12-09 2001-05-08 The Regents Of The University Of California Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma
US5763491A (en) * 1994-12-09 1998-06-09 The Regents Of The University Of California Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma
WO1996018386A1 (en) * 1994-12-14 1996-06-20 Enbalt Trading Limited Pharmaceutical tablet formulations for direct compression
EP0831911B1 (de) * 1995-06-07 2002-04-17 G.D. Searle & Co. Kombinationstherapie zur behandlung des kongestiven herzversagens mit spironolacton und angiotensin ii-antagonist
WO1996040256A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angiotensin ii antagonist and spironolactone
PT831910E (pt) * 1995-06-07 2002-05-31 Searle & Co Terapia de combinacao a base de um antagonista epoxi-esteroidal de aldosterona e um antagonista de angiotensina ii para o tratamento de ataque cardiaco congestivo
KR19990087076A (ko) * 1996-04-05 1999-12-15 다께다 구니오 안지오텐신 ⅱ 및 길항 활성을 갖는 화합물을 함유하는 약제학적 배합물
WO1999012534A1 (fr) * 1997-09-10 1999-03-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs des recepteurs actives par le proliferateur des peroxisomes
SG142116A1 (en) * 1998-07-10 2008-05-28 Novartis Ag Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker
JP4000505B2 (ja) * 1999-12-01 2007-10-31 第一三共株式会社 緑内障を治療するための併用剤
AU2001227084A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-07 Japan Tobacco Inc. N-arylhydrazide compounds and use thereof as drugs
CA2426674A1 (en) * 2000-10-25 2002-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing or treating portal hypertension
AU2002226365A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-11 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
CA2468827A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
IL162475A0 (en) 2001-12-12 2005-11-20 Pharmacia Corp Method of treating ophthalmic disorders with epoxy-steroidal aldosterone receptor antagonists
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR101194453B1 (ko) * 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
ES2334029T3 (es) 2003-05-15 2010-03-04 Roskamp Research Llc Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis.
GB0322552D0 (en) 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
DK2214666T3 (da) 2007-10-05 2014-01-27 Alzheimer S Inst Of America Inc Fremgangsmåde til reducering af amyloid-afsætning, amyloid-neurotoksicitet og mikrogliose med (-)-nilvadipin-enantiomer
BRPI0916847A2 (pt) 2008-07-31 2016-02-10 Takeda Pharmaceutical preparação sólida, e, métodos para estabilizar um composto e para melhorar a propriedade de dissolução de um composto.
AR073380A1 (es) 2008-09-25 2010-11-03 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica solida. comprimido multicapa
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
MX2011011011A (es) * 2009-04-30 2011-11-02 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida.
TR201004754A1 (tr) * 2010-06-11 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Yeni Farmasötik Kombinasyonlar
KR20150007297A (ko) 2012-05-07 2015-01-20 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 니페디핀 및 칸데사르탄 실렉세틸을 포함하는 제약 투여 형태의 제조 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
ATE171177T1 (de) * 1990-06-08 1998-10-15 Hoechst Marion Roussel Inc Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AU656551B2 (en) * 1990-12-14 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin II receptor blocking compositions
FR2673427B1 (fr) * 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
TW300219B (de) * 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
TW284688B (de) * 1991-11-20 1996-09-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
GB2270841A (en) * 1992-09-09 1994-03-30 Merck & Co Inc Compositions for Treating vascular restenosis
AU5449194A (en) * 1992-10-26 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics
CA2181461A1 (en) * 1994-02-08 1995-08-17 Alica Huxley Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists

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Publication number Publication date
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CH677189A5 (de)

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