DE60104283T2

DE60104283T2 - Verwendung von pyrimidin-endothelin-antagonisten in haus- und nutztieren

Info

Publication number: DE60104283T2
Application number: DE2001604283
Authority: DE
Inventors: Bernard J. Sandwich BANKS; Adrian P. Sandwich FOSTER; Stephen P Sandwich GIBSON
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-02-06
Publication date: 2004-11-18
Anticipated expiration: 2021-02-07
Also published as: AU3043601A; HUP0204370A3; PT1254120E; ES2222975T3; HUP0204370A2; IL150488A0; TR200401815T4; ZA200206343B; ATE271042T1; WO2001058882A1; DE60104283D1; KR20020075791A; EP1254120B1; CA2398007A1; NZ519002A; GB0003234D0; DK1254120T3; JP2003528050A; EP1254120A1

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Endothelin-Antagonisten bei der Behandlung von Haustieren, die unter durch Endothelin vermittelten Zuständen leiden.
Endothelin (ET) ist ein starker Vasokonstriktor, der durch Endothelinzellen synthetisiert und freigesetzt wird. Es gibt drei verschiedene Isoformen von ET: ET-1, ET-2 und ET-3, wobei alle 21-Aminosäurepeptide darstellen, und hierin bezieht sich der Begriff "Endothelin" auf beliebige oder alle der Isoformen. Zwei Rezeptoruntertypen, ET_A und ET_B, wurden pharmakologisch definiert (siehe beispielsweise H. Arai et al., Nature, 348, 730, 1990) und weitere Untertypen wurden kürzlich mitgeteilt. Die Stimulierung von ET_A fördert Vasokonstriktion, und die Stimulierung von ET_B-Rezeptoren verursacht entweder Vasodilatation oder Vasokonstriktion. Die Haupteffekte von ET werden in dem cardiovaskulären System, insbesondere in dem coronaren, renalen, cerebralen und mesenterischen Kreislauf, beobachtet, und die Wirkungen von Endothelin sind häufig lang andauernd. Die Stimulierung von ET-Rezeptoren vermittelt auch weitere biologische Reaktionen in cardiovaskulären und nicht-cardiovaskulären Geweben, wie Zellproliferation und Matrixformation.
Erhöhte zirkulierende Spiegel an Endothelin wurden bei Patienten beobachtet, die perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) (A. Tahara et al., Metab. Clin. Exp. 40, 1235, 1991) unterzogen wurden und es erwies sich, dass ET-1 neointimale Bildung bei Ratten nach Ballonangioplastie induziert (S. Douglas et al., J. Cardiovasc. Pharm., 22 (Ergänzung 8), 371, 1993). Die gleichen Forscher haben gefunden, dass ein Endothelin-Antagonist, SB-209670, eine 50%ige Verminderung der neointimalen Bildung bezüglich Kontrolltiere verursacht (S. Douglas et al., Circ Res, 75, 1994). Antagonisten des Endothelin-Rezeptors können somit beim Verhindern von Restenose nach PTCA verwendbar sein. Es wurde über den ET_A/B-Rezeptor-Antagonisten Bosentan berichtet, dass er den Blutdruck bei Bluthochdruckpatienten senkt (New Eng. J. Med. (1998) 338, 784–790). Von Antagonisten von ET_B-Rezeptoren, wie BQ-788, wurde gezeigt, dass sie den peripheren Widerstand beim Menschen erhöhen (Hypertension (1999) 33, 581–585). Somit sind ET_A-selektive Rezeptor-Antagonisten bei Bluthochdruck wahrscheinlich von Vorteil.
Endothelin-1 wird in der menschlichen Prostatadrüse produziert und Endothelin-Rezeptoren wurden in diesem Gewebe identifiziert (Eur. J. Pharmacol. (1988) 349, 123–128). Da Endothelin ein kontraktiles und proliferatives Mittel darstellt, könnten Endothelin-Antagonisten bei der Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie verwendbar sein.
Es gibt eine weit verbreitete Lokalisation von Endothelin und seinen Rezeptoren im zentralen Nervensystem und cerebrovaskulären System (R. K. Nikolov et al., Drugs of Today, 28(5), 303, 1992), wobei ET in den cerebralen Vasospasmus, Hirninfarkte, septischen Schock, Herzinfarkt und neuronalen Tod einbezogen ist.
Erhöhte Endothelinspiegel wurden bei Patienten beobachtet mit:

– wiederkehrender Luftwegsobstruktion (Pulm. Pharm. Ther. (1998) 11: 231–235);
– Asthma (Am. J. Resp. Crit. Care Med. (1995) 151: 1034–1039);
– akutem Nierenversagen (K. Tomita, et al., Med. Philos. (1994) 13(1), 64–66);
– chronischem Nierenversagen (F. Stockenhuber et al., Clin Sci (London), 82, 255, 1992);
– ischaemischer Herzkrankheit (M. Yasuda, Am. Heart J., 119, 801, 1990);
– stabiler oder instabiler Angina (J. T. Stewart, Br. Heart J. 66, 7, 1991);
– pulmonarer Hypertension (D. J. Stewart et al., Ann. Internal Medicine, 114, 464, 1991);
– Herzstauungsinsuffizienz (R. J. Rodeheffer et al., Am. J. Hypertension, 4, 9A, 1991);
– Präeklampsie (B. A. Clark et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 166, 962, 1992);
– Diabetes (A. Collier et al., Diabetes Care, 15(8), 1038, 1992);
– Crohn'scher Krankheit (S. H. Murch et al., Lancet, 339, 381, 1992); und
– Atherosklerose (A. Lerman et al., New Eng. J. Med., 325, 997, 1991).

Solche Erkrankungen können als "durch Endothelin vermittelte Störungen" bezeichnet werden. Obwohl die vorstehende Erörterung hauptsächlich Menschen betrifft, findet man entsprechende Erkrankungszustände bei Haustieren, wie Hunde, Katzen und Pferde. In jedem Fall ist der mit den physiologisch erhöhten Endothelinspiegeln verbundene Erkrankungszustand mit einer Substanz potenziell behandelbar, die die Wirkung von Endothelin senkt, wie einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, oder einer Verbindung, die Endothelin bindet, sodass sich die wirksame Konzentration davon bei den Endothelin-Rezeptoren vermindert.
Es wurde nun gefunden, dass eine kleine Gruppe von Endothelin-Rezeptor-Antagonistenverbindungen besonders bei der Behandlung von Endothelin-vermittelten Störungen in Haustieren (wie Hunden, Katzen und Pferden) verwendbar ist.
Somit wird gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² jeweils H wiedergeben, oder zusammen eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, wiedergeben;
wenn R¹ und R² jeweils H wiedergeben, dann R³ und R⁴ auch H wiedergeben;
wenn R¹ und R² zusammen eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, wiedergeben, dann R³ und R⁴ unabhängig H oder C_1-6-Alkyl wiedergeben;
Ar wiedergibt:
Phenyl oder Naphthyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl [das selbst mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂, substituiert sein kann], Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, C_1-6-Alkoxycarbonyl, NO₂, CN, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, OH und C_1-3-Alkylendioxy, substituiert sind, oder
einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl [die selbst mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂, substituiert sein kann], Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, C_1-6-Alkoxycarbonyl, NO₂, CN, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂, substituiert ist;
oder eines veterinär verträglichen Salzes davon;
bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Endothelin-vermittelten Störung bei einem Haustier bereitgestellt.
Veterinär verträgliche Salze schließen die Alkali- und Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze) und Salze, die mit basischen Aminen gebildet werden (beispielsweise Tri(C_1-6-alkyl)-substituierte Amine), ein.
Bevorzugte Merkmale der Erfindung schließen ein:

(a) das Haustier ist eine Katze, ein Hund oder ein Pferd (bevorzugter ein Hund oder eine Katze; besonders bevorzugt ein Hund);
(b) die Endothelin-vermittelte Störung ist Hypertension, Herzstauungsinsuffizienz oder chronisches Nierenversagen;
(c) R¹ und R² geben jeweils H wieder;
(d) R³ und R⁴ geben jeweils H wieder; und
(e) Ar gibt Phenyl, Naphthyl oder Thienyl wieder, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Halogen, CF₃, C_1-6-Alkoxy, CO₂H und C_1-6-Alkoxycarbonyl, substituiert sind – besonders bevorzugt ist Ar Phenyl.

Von besonderem Interesse ist die Behandlung von Herzstauungsinsuffizienz bei Hunden.
Von weiterem speziellem Interesse ist die Behandlung von chronischem Nierenversagen bei Katzen.
Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² jeweils H wiedergeben, werden in der Internationalen Patent-Anmeldung WO 98/57938 offenbart. Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² zusammen eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, wiedergeben, werden in der Europäischen Patent-Anmeldung 882719 offenbart. Beide von diesen Veröffentlichungen sind hierin durch Hinweis einbezogen.
Die Verbindung der Formel I, worin R¹, R², R³ und R⁴ jeweils H wiedergeben und Ar Phenyl darstellt, ist N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidi nyl]-2-phenylethansulfonamid. Sie wird in Beispiel 1 der Internationalen Patent-Anmeldung WO 98/57938 offenbart, wird hierin als "Verbindung X" bezeichnet und ist von besonderem Interesse.
Die Verbindung der Formel I, worin R¹ und R² zusammen eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, wiedergeben, R³ und R⁴ jeweils H wiedergeben und Ar Phenyl darstellt, ist N-[6-Methoxy-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-2-phenylethensulfonamid. Sie wird in Beispiel 2 der Europäischen Patent-Anmeldung 882719 offenbart, wird hierin als "VERBINDUNG Y" bezeichnet und ist von besonderem Interesse.
Die Erfindung hat den Vorteil, dass die Verbindungen der Formel I eine längere Wirkungsdauer als die Verbindungen des Standes der Technik aufweisen. Dies bedeutet, dass die Häufigkeit, mit der sie verabreicht werden müssen, vermindert sein wird. Dies ist von besonderer Bedeutung bei veterinären Arzneimitteln, weil Tiere häufig gegen eine gehäufte Verabreichung von Arzneimitteln Widerstand leisten. Deshalb wird verminderte Verabreichungshäufigkeit zu regelmäßigerer Behandlung (Steigerung der Erkrankungsbekämpfung) und stärkerem Wohlbefinden (Verbesserung der Patientenbefolgung) führen. Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I (und einiger Vergleichsverbindungen) wurde in den nachstehenden Tests bewertet.
Test A
Inhibierung von Kontraktion, induziert durch ET-1 in renalen Arterienstreifen beim Hund zum Erzeugen von K_b-Werten
Ein K_b-Wert ist ein Maß für die funktionelle Wirksamkeit, und diese wird als die freie Plasmakonzentration einer zur Bereitstellung von Wirksamkeit erforderlichen Testverbindung genommen.
Renale Arterien von Beaglehunden (Körpergewicht 9–15 kg) wurden in Spiralen geschnitten und in 5 mm lange Streifen geteilt. Die Seite von jedem Streifen, der benachbart zu dem Lumen des Gefäßes war, wurde zum Entfernen des Endotheliums schonend gerieben. Jeder Streifen wurde unter einer verbleibenden Spannung von 1,2 g in einem Organbad, das Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C, entgast mit 5% CO₂ in 95% O₂, enthielt, befestigt. Die durch jeden Streifen erzeugte Spannung wurde isometrisch aufgezeichnet. Nach Inkubieren der Gewebe mit Testverbindung für 75 Minuten wurden kumulative Konzentrationsreaktionskurven zu ET-1, in Gegenwart von 10 μM Bestatin, 10 μM Captopril, 10 μM Thiorphan, 50 μM Indomethacin und 0,001% BSA, konstruiert. Nur eine einzelne ET-1-Kurve wurde in jedem Gewebe konstruiert und die Spannungserhöhungen, ausgedrückt als ein Prozentsatz der Reaktion auf 120 mM KCl, vor der Zugabe der Testverbindung bestimmt. Die antagonistische Wirksamkeit der Testverbindung wurde durch Berechnen des scheinbaren K_b-Werts für eine einzelne Konzentration an jeder Verbindung, unter Verwendung des von MacKay (J. Pharm. Pharmac. 30, 321–323, 1978) beschriebenen Verfahrens, bestimmt. Die Konzentration von ET-1 wurde unter Verursachen von 50% der Maximumreaktion (EC₅₀) und daraus das Dosisverhältnis (DR) berechnet. Dies ist das Verhältnis von dem EC₅₀-Wert in Gegenwart der Testverbindung, geteilt durch den EC₅₀-Wert in seiner Abwesenheit. Das DR wird dann in die nachstehende Gleichung eingesetzt: scheinbarer pKb-Wert = log(DR – 1) – log[B](worin B = molare Konzentration von Testverbindung) scheinbarer Kb-Wert = Antilog pKb
Ergebnisse
Test B
Pharmakokinetische Studien
Um die Stärke der Test-ET-Antagonisten zum Bereitstellen von Wirksamkeit zu bewerten, wurde eine pharmakokinetische Studie in dem Hund ausgeführt.
Es wird allgemein angenommen, dass der Anteil an freiem (d. h. ungebundenem) Arzneistoff in Plasma mit freiem Arzneistoff in anderen wässrigen Kammern des Körpers im Gleichgewicht steht, vorausgesetzt, dass der Arzneistoff in der Lage ist, Membransperren zu überqueren. Obwohl die tatsächliche Menge an Arzneistoff in Plasma einen kleinen Anteil des Arzneistoffs im Körper wiedergeben kann, stellt sie folglich eine wertvolle Information über die freie Konzentration des Arzneistoffs durch den Körper bereit. Unter der Annahme, dass nur freier Arzneistoff verfügbar ist, eine pharmakologische Wirkung hervorzubringen, liefert dann das Bestimmen der freien Arzneistoffkonzentration im Plasma und Kombinieren dieser mit dem Wissen von Arzneistoffwirkung ein Maß der po tenziellen Wirksamkeit der Verbindung in vivo [siehe William J. Jusko und Mark Gretch, "Plasma and tissue protein binding of drugs in pharmacokinetics", Drug Metabolism Reviews, 5(1), 43–140 (1976)].
(a) Analyse von Plasmaproben
Die Testverbindungen wurden innerhalb 10 Minuten durch i. v. Infusion an einen Hund verabreicht, um eine Dosis von 0,5 mg/kg zu ergeben. Blutproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten genommen und zentrifugiert, unter Bereitstellung von Plasmaproben. Diese Proben wurden unter Verwendung von Massenspektrometrie analysiert, unter Bereitstellung von Gesamtplasmakonzentrationen.
Plasmaproben und Standards (hergestellt unter Verwendung von Leerplasma, das mit der geeigneten Konzentration der Verbindung versetzt wird) wurden typischerweise durch Proteinausfällung mit Acetonitril (MeCN) [2 : 1 MeCN/Plasma] hergestellt, zentrifugiert und der Überstand in ein Flüssigchromatographie/Massenspektrum/Massenspektrum-(LC/MS/MS)-System (PE Sciex API 365), das unter den nachstehenden Bedingungen läuft, injiziert:
Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
Säule: Hypersil^TM BDS C18, 5 μm, 4,6 mm im Durchschnitt × 50 mm.
Mobile Phase: (A) 5 mM Ammoniumacetat in 2% MeCN 98% H₂O
(B) 5 mM Ammoniumacetat in 90% MeCN 10% H₂O Gradient
erste 2,5 Minuten zum Abfall abgeleitet, der Rest an MS
Einspritzvolumen von vorstehend hergestelltem Überstand: 150 μl
MS Modus: Ionenspray, positives Ion, MRM
Aufenthaltszeit: 500 ms Pausenzeit: 50 ms
Kollisionsgaseinstellung: 1
Ionenenergie: optimiert für jede Verbindung
Die Gesamtplasmakonzentrationen in dem Hund wurden bestimmt durch Vergleich mit der Standardkurve, die ausgelegt war (unter Verwendung der mit Plasma versetzten Proben), dass sie den erwarteten Konzentrationsbereich abdeckt.
Ergebnisse
(b) Bestimmung von Plasmaproteinbinden durch Gleichgewichtsdialyse
Die verwendeten Verfahren basieren auf den von Pacifici und Viani ["Methods of determining plasma and tissue binding of drugs", Clinical Pharmacokinetics Concepts 23(6), 449–468 (1992)] ausgewiesenen Prinzipien. Ein Beispiel eines verwendeten Verfahrens wird nachstehend beschrieben.
Die Testverbindung enthaltendes Plasma wurde getrennt durch eine semipermeable Membran (Spectra/Por^TM 1, 47 mm Durchmesser, MWCO 6-8000) von isotonischem Puffer bei physiologischem pH in der anderen Halbzelle in eine Kammer (Halbzelle) gegeben. Das System wurde ins Gleichgewicht einstellen lassen, sodass Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht sich gleichmäßig zwischen den zwei Kammern verteilten (Plasma und Puffer), während Verbindungen mit hohem Molekulargewicht auf die Plasmakammer beschränkt waren. Bei Gleichgewicht ist die Konzentration an ungebundener Testverbindung an jeder Seite der Membran die gleiche. Die Konzentration von Gesamttestverbindung in jeder Halbzelle wurde dann bestimmt (unter Verwendung von im Wesentlichen dem vorstehend Beschriebenen) und das Ausmaß von Plasmaproteinbinden berechnet.
Der zum Bestimmen des Proteinbindens verwendete Spectra/Por^TM Equilibrium Dialyzer wurde von NBS Biologicals bezogen.
Ergebnisse
(c) Berechnung von freien Plasmakonzentrationen
oder % Protein-gebundenes = (1 – Fu) × 100
Die freien Plasmakonzentrationen der Verbindung können dann bestimmt werden. Freie Plasmakonzentration = Gesamtplasmakonzentration (von Verfahren (a)) × Fraktion Ungebundenes (von Verfahren (b))
Ergebnisse
Aus den vorstehenden Daten kann die gefundene freie Plasmakonzentration als ein Prozentsatz der freien Plasmakonzentration der zum Bereitstellen von Wirksamkeit (K_b-Wert, aus vorstehendem Test A) erforderlichen Testverbindung ausgedrückt werden, und durch Multiplizieren mit 4 kann der Prozentsatz von K_b für eine 2,0 mg/kg Dosis (eine Dosis, die wahrscheinlich in der Praxis verwendet wird) geschätzt werden:
Aus der vorstehenden Tabelle kann ersichtlich werden, dass nur VERBINDUNG Y und Verbindung X nach 24 Stunden wirksam sein würden nach einer 2,0 mg/kg i. v.-Dosis (weil sie bei 100% den K_b-Wert oder mehr wiedergeben würden).
Test C
Inhibierung von ET-1-induzierter Pressorreaktion in Beaglehunden bei Bewusstsein
Studien wurden in chirurgisch präparierten Beaglehunden (13–17 kg) bei Bewusstsein durchgeführt, die gut durch die Laborumgebung eingestellt waren. Die chirurgische Präparation wurde unter Recovery-Anästhesie zum Einsatz von einem Aortaverweilkatheter mit einem äußeren Zugang zwischen dem Schulterblatt und herausragenden subkutanen EKG-Steckern, die zum Aufzeichnen von Führung II-Elektrokardiogrammen angeordnet sind, ausgeführt. Während der Untersuchungen werden Hunde unbeschränkt in "Pawlow"-Schlingen angeordnet. Der Aortakatheter wurde mit einer Druckleitung zum Messen des systemischen arteriellen Drucks und EKG-Stecker über Patientenkabel zu einem Bio-Amplifier zum Aufzeichnen der Elektrokardiogramme verbunden. ET-1 wurde als eine 15-Minuten-Infusion (25 pMol/kg/min) über einen temporären Katheter, der in die saphenöse Vene eingeschoben ist, verabreicht. Testverbindung oder Placebo wurden durch orale Gabe (0,5 oder 2,0 mg/kg) bei 1 und 24 Stunden vor der Infusion von ET-1 verabreicht. Die jeweiligen Studien untersuchten nicht mehr als eine einzelne Dosis Testverbindung oder Placebo bei jeweils einem Mal. Systemischer arterieller Druck und Elektrokardiogramme wurden für eine Stunde vor und eine Stunde nach dem Beginn der Infusion von ET-1 aufgezeichnet. Die Testverbindungen wurden durch Vergleichen der Wirkungen von Placebo oder Testverbindung auf die Größe von durch ET-1 hervorgerufener Druckreaktion bewertet.
Orale Verabreichung von Testverbindungen zeigte eine ausgezeichnete unterdrückende Wirkung der ET-1-induzierten Pressorreaktionen bei Hunden bei Bewusstsein. Die Veränderungen in arteriellem Druck (ΔmmHg) werden in den nachstehenden Tabellen gezeigt:
Die Behandlung von Hunden mit Herzstauungsinsuffizienz wird nachstehend weiter erörtert.
Herzstauungsinsuffizienz (CHF) ist ein komplexes klinisches Syndrom, das durch Abnormalitäten von ventrikulärer Funktion und neurohumoragen Veränderungen, die durch Übungsintoleranz, Fluidzurückhaltung und vermindertem Überleben gekennzeichnet sind. Die Hauptursachen von CHF bei Haustieren (CA) sind Hypertension, Myopathie von verschiedener Ätiologie und valvulärer Fehlfunktion, wohingegen coronare Arterienerkrankung die Hauptursache bei Menschen eine geringe Rolle spielt [1]. CHF ist eine allgemeine Erkrankung mit einer altersabhängigen Prevalenz von 1–10% [2]. Bei CHF sollte das Vorliegen von einem korrigierbaren Zustand immer bestimmt werden. Leider ist die zugrunde liegende pathophysiologische Störung durch spezielle Behandlung gewöhnlich jedoch nicht umkehrbar, und nur ein präventiver Ansatz lässt eine starke Einwirkung auf das Überwinden dieser Krankheit erwarten. Nichtsdestoweniger ist, weil spezielle Behandlung bei einer Vielzahl von klinisch kranken CHF-Patienten nicht möglich ist, das hierin anvisierte Therapieziel, die Symptome zu lindern und das Fortschreiten von Herzschädigung durch Vermindern der Mortalität und Verbessern der Qualität des Lebens des Haustiers und seines Eigners zu verzögern.
Das klinische Syndrom von CHF wird durch die linke ventrikuläre Fehlfunktion dominiert, und Arzneistofftherapie wird häufig auf das Umkehren der linken ventrikulären Fehl funktion focusiert, was sowohl Symptome als auch Prognose verbessern kann. Eine derzeitige Therapie beruht auf starken Diuretika (ca. 70% der Fälle mit dilatierter Cardiomyopathie) und Digoxin (ca. 61% der Fälle). Dieses duale Therapieregime verbessert das klinische Ergebnis bei Hunden mit Herzerkrankungen nicht wesentlich, da die Behandlung noch mit einer insgesamt schlechten Prognose (Überlebensraten von ca. 17,5% bei einem Jahr und ca. 7,5% bei zwei Jahren [3]) verbunden ist. Veterinäre wenden deshalb manchmal ACE-Inhibierung zur Behandlung von Herzerkrankung bei Hunden (< 10% der Fälle, Literatur 3) an und ein veterinärer klinischer Versuch zeigte kürzlich eine signifikante Verlangsamung des Erkrankungsfortschritts durch Enalapril [4], verbesserte jedoch nicht die Herzfunktion. Es gibt daher einen Bereich für eine verbesserte Behandlung, welche die Herzfunktion verbessert.
Endothelin-(ET)-1, ein Endothelium-abgeleitetes Peptid, kann nicht nur starke und verlängerte Vasokonstriktion verursachen, sondern auch Natriumretention und Aktivierung von Catecholamin, Angiotensin-II und Aldosteron-Sekretion. Diese Wirkungen können signifikant zur Entwicklung und zum Fortschreiten von CHF beitragen [5]. Signifikante Erhöhungen der Plasma-ET-1-Spiegel werden in humanem CHF beobachtet, und diese Werte stehen stark mit dem Überleben von CHF-Patienten [6] in Beziehung. Die Studie, die wir ausgeführt haben, schloss sowohl haemodynamische als auch klinische Endpunkte ein und war so ausgelegt, dass sie der klinischen Situation möglichst nahe kommen.
Eine Gruppe von Tieren, die ACE-Inhibitorbehandlung empfing, diente als eine positive Kontrolle.
Herzversagen wurde durch schnelle ventrikuläre Frequenzstimulierung induziert, was ein gut etabliertes und ausführlich dokumentiertes Modell darstellt [2,9]. Es ist das einzige Herzversagensmodell, das erlaubt, den Grad des Herzversagens zum Einstellen der Frequenzstimulierungsgeschwindigkeit zu steuern. Es hat sich nun als geeignet für die geplanten Versuche in der vorangehenden pharmakologischen Ar beit in vielen Studien von anderen Gruppen, unter Verwendung von nahe verwandten Substanzklassen, erwiesen [7,10].
Die Wirkungen der Arzneistoffe während der Stufen von Herzversagen, die schwere klinische Krankheit am Ende voraussagen, wurden gemessen. Gemäß der Einteilung durch die New York Heart Association (NYHA), welche üblicherweise in der Veterinärpraxis verwendet wird [4], wird CHF in 4 klinische Stufen gemäß den nachstehenden Kriterien unterteilt:
Stufe I: Normale Aktivität erzeugt nicht unangemessene Ermüdung, Dyspnoea oder Husten (nur Hunde). Die Übungsfähigkeit wird vermindert.
Stufe II: Der Hund/Die Katze fühlen sich bei Ruhe wohl, jedoch verursacht gewöhnliche physikalische Aktivität Ermüdung, Dyspnoea und Husten (siehe vorstehend).
Stufe III: Der Hund/Die Katze fühlen sich bei Ruhe wohl, jedoch minimales Üben erzeugt Ermüdung oder Dyspnoea.
Stufe IV: Dekompensiertes Herzversagen. Dyspnoea liegt auch bei Ruhe vor, absolutes EI.
Hunde wurden während der Studie bei Frequenzstimulierungsgeschwindigkeiten von 220–240 Spm eingestellt, was zu stetigem Fortschreiten von CHF führte.
Behandlung mit entweder
Gruppe 1: Placebo (Furosemide 4 mg/kg/Tag BID per os, n = 6)
Gruppe 2: ET-Rezeptor-Antagonist (2 mg/kg/Tag SID per os + Furosemide wie vorstehend, n = 6)
Gruppe 3: Enalaprilmaleat (1 mg/kg/Tag BID per os + Furosemide wie vorstehend) (n = 6, positive Kontrolle),
wurde 2 Wochen nach Beginn der Frequenzstimulierung gestartet und 3 Wochen fortgesetzt.
Über die gesamte Studie wurden sowohl klinische Parameter (Herzgeräusche, Ödembildung, Dyspnoe) sowie haemodynamische (CO, Blutdruck, Herzkontraktilität und Herzgeschwindigkeit) und humorale Parameter (Plasmacatecholamine, ANF, ET-1) gemessen, um Morbidität und Lebensqualität der Tiere zu bestimmen.
Literaturstellen

1. Detweiler D. K. and Patterson D. F. (1986) The prevalence and types of cardiovascular disease in dogs. Anm. N. Y. Acad. Sci. 481–516.
2. Pensinger R. R. (1986) Comparative aspects of congestive heart failure in dogs. 335–345.
3. Tilholm A., Svensson H. and Sylven C. (1997) Survival and prognostic factors in 189 dogs with dilated cardiomyopathy. J. Am. An. Hosp. Assoc. 33, 364–368.
4. Ettinger, S. J. et al. (1998) Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. JAVMA 213, 1573–1577
5. Miller, WL et al. (1989) Integrated cardiac, renal and endocrine actions of endothelin. J Clin Invest 83, 317–320
6. Pacher, R. et al. (1996) Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure. Am J Coll Cardiol 27, 633–641
7. Moe, GW et al. (1998) Beneficial effects of longterm selective endothelin type A receptor blockade in canine experimental heart failure. Cardiovasc Res 39, 571–579
8. Coleman, H. N. et al. (1971) Congestive heart failure following chronic tachycardia. Am Heart J 81: 790–798
9. Hasenfuss, G. (1998) Animal models of cardiovascular disease, heart failure and hypertrophy Cardiovasc Res 39: 60–76
10. Sato, N. et al. (1999) Mechanisms of desensitization to a PDE-inhibitor (milrinone) in conscious dogs with heart failure Am J Physiol 276: H1699–H1705

Protokoll
1. Tretmühlentraining
Während der Versuche durften die Hunde zwanglos (Trott) (bis zu 20 min) auf einer Tretmühle laufen, während kontinuierlicher Messung von haemodynamischen Parametern (Kabel zu Implantaten verbunden).
Um Trainingserfolg zu bewerten, wurden nur Hunde für die Studie ausgewählt, die zeigten, dass sie 3-mal für mindestens fünf Minuten erfolgreich auf einer Tretmühle laufen. Umgekehrt wurden Tiere, die nach 3 Durchgängen auf der Tretmühle nicht laufen konnten, als Trainingsversager betrachtet und von der Studie ausgeschlossen.
Alle Hunde, die erfolgreich das Trainieren beendeten, wurden von einem Veterinärarzt erneut untersucht und zur Verwendung als geeignet erklärt. Die Prüfung schloss gemäß dem Befürworten des Veterinärarztes wiederholtes Blutprobennehmen für Hämatologie und klinische Chemie ein.
Trainierte Hunde (3 × 2/Woche = 6 Tiere zuerst) wurden einem 2-Wochen-Vorchirurgie-Zeitraum unterzogen. Während dieser Zeit wurden die Tiere an den Durchführenden des Experiments und das Labor gewöhnt. Weitere Tretmühlentrainingsdurchgänge (Minimum 2) wurden ausgeführt, um einen Abschluss der Studie zu sichern.
2. Chirurgie
Die Hunde wurden unter Anwendung von chirurgischen Standardtechniken mit dem nachstehenden Instrument versehen:

– Lungenarterienstromsonde (Triton)
– Druckwandler in Aorta (Konigsberg)
– Frequenzstimulierungsleitung (epikardial) + Schrittmacher
– EKG-Führung, verbunden mit Konigsberg-Wandler
– Druckwandler in linkem Ventrikel (Konigsberg)

3. Tägliche Untersuchungen
Tägliche Gesundheitsuntersuchungen wurden über die gesamte Studie ausgeführt. Die Untersuchungen schlossen ein: Hautgeschwüre, Körpergewicht, Körperumfang, Atmungsgeschwindigkeit (qualitative Messungen)
4. Wöchentliche Untersuchungen
Zusätzliche veterinäre Gesundheitsuntersuchungen wurden wöchentlich ausgeführt. (Allgemeingesundheit, cardiovaskuläre und Atmungsbewertung, Hautgeschwüre)
4. Laboruntersuchungen
Während der Studie wurden die Hunde routinemäßig bei den nachstehenden Gelegenheiten getestet:

– Regenerationszeitraum nach dem Eingriff vor der Frequenzstimulierung (1 ×)
– während der Frequenzstimulierung vor Arzneistoffbehandlung (1 × Woche = 2 ×)
– während der Behandlung (2 ×/Woche = 6 × in 3 Wochen) Das Protokoll nahm ca. 90 Minuten ein und schloss ein
– Transport der Tiere zu dem Labor
– Grundlinienmessungen nach Abstellen des Schrittmachers und Blutnehmen (30 Minuten)
– Prüfung auf der Tretmühle (20 Minuten)
– Erholung (10 Minuten)
– Rücktransport mit angestelltem Schrittmacher.

5. Dosieren
Das Dosieren der Tiere während eines 3-Wochen-Behandlungszeitraums fand BID bei 8 Uhr morgens und 4 Uhr nachmittags statt:
Die Verbesserung der Herzfunktion wird durch die Wirkung von Verbindung X auf den linken ventrikulären enddiastolischen Druck (LVEDP), der bei ruhenden Hunden vor und wäh rend fortschreitendem CHF verbleibt, induziert durch Frequenzstimulierung bei 210–240 Spm, erläutert. Die Testverbindungen wurden 3 Wochen, während die Frequenzstimulierung fortgesetzt wurde, gegeben. In der nachstehenden Kurve ist die Y-Achse LVEDP in mm und die X-Achse ist die Zeit in Wochen. Signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo und Enalapril wurden beobachtet. [In der Studie wurden 5 Hunde mit Placebo behandelt, 3 Hunde wurden mit Enalapril behandelt und 5 Hunde wurden mit Verbindung X behandelt.]
Die Hunde wurden 2 Wochen zum Entwickeln von CHF mit Schrittmacher behandelt und dann zur oralen künstlichen Ernährungsbehandlung mit entweder Placebo (Träger), Verbindung X (2 mg/kg/Tag, sid) oder Enalapril (1 mg/kg/Tag, bid) zugeordnet. Zusätzlich empfingen alle Tiere das Diuretikum Furosemid (4 mg/kg/Tag, bid) während des gesamten Behandlungszeitraums. Während des 3-wöchigen Behandlungszeitraums wurde schnelle ventrikuläre Frequenzstimulierung fortgesetzt. Frequenzstimulierung führte zur Verschlechterung der myocardialen und Kreislauffunktion mit Fortschreiten von CHF, wie durch Erhöhung des linken ventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) und Verminderungen der Herzkontraktilität und des Ausstoßes angezeigt. Zusätzlich wurden alle Tiere auf klinische Parameter von CHF durch einen unabhängigen Arzt bewertet. Alle Hunde zeigten Anzeichen von linker und rechter ventrikulärer Insuffizienz, wie durch pulmonales Ödem ausge wiesen und mildes Moderieren von Bauchwassersucht, entsprechend begleitet durch kompensatorische Gewichtsverluste.
Über die gesamte Studie wurden Hunde zweimal wöchentlich bei Ruhe und während standardisierter Übung auf einer Tretmühle bei zwei verschiedenen Geschwindigkeiten untersucht. Verbindung X verbesserte LVEDP signifikant, nicht nur unter Ruhebedingungen, sondern auch weiterhin während der Tretmühlenübung. Verbindung X senkte LVEDP unter Vorbehandlungswerte. Dies weist aus, dass dieser Endothelin-Rezeptor-Antagonist die Stärke hat, den Erkrankungsstatus von Hunden mit CHF zu verbessern.
Die Wirkungen von Verbindung X auf systemische Kreislauffunktion wurden durch unteren arteriellen Blutdruck (BP) und beibehaltenen oder auch erhöhten Herzausstoß angezeigt.
Die vorteilhaften Wirkungen von Verbindung X auf haemodynamische Funktionen wurden durch die klinische Beobachtung der Tiere parallel durchgeführt. Während in der Placebogruppe drei von sechs Tieren Übungsintoleranz entwickelten und somit Klasse III Herzinsuffizienz innerhalb der NYHA-Skale (I–IV) erreichten, behielten alle mit Verbindung X behandelten Tiere Übungstoleranz durch die Studie bei und konnten deshalb der besseren Herzinsuffizienz-Klasse II zugeordnet werden.
Bezüglich der Behandlung von Katzen wurden drei Katzen mit sowohl i. v. als auch oral bei 2 mg/kg dosiert. Die gemessene Halbwertszeit war ca. 4,5 Stunden bei Katzen. Die Gesamtkonzentration bei 24 Stunden nach oraler Dosierung von 2 mg/kg, gegeben an Katzen, war ca. 232 ng/ml.
Die Verbindungen der Formel I werden normalerweise oral oder durch beliebigen parenteralen Weg in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure- oder Basenadditionssalzes, in einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform umfasst, verabreicht. In Abhängigkeit von der Störung und dem zu behandelnden Patienten so wie dem Verabreichungsweg können die Zusammensetzungen bei variierenden Dosen (siehe nachstehend) verabreicht werden.
Die Begriffe "pharmazeutisch", pharmazeutisch verträglich, usw. sind beabsichtigt, die entsprechenden Veterinäräquivalente, falls geeignet, einzuschließen.
Obwohl es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne beliebige Formulierung zu verabreichen, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinären Formulierung, umfassend einen pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten und eine erfindungsgemäße Verbindung, angewendet. Der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Exzipient können aufgrund bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen und/oder veterinären Standardpraxis ausgewählt werden. Die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können 0,1 Gewichtsprozent bis 90,0 Gewichtsprozent des Wirkbestandteils enthalten.
Die Verfahren, durch die die Verbindungen zur veterinären Verwendung verabreicht werden können, können orale Verabreichung in einer Kapsel, Bolus, Tablette, Pulver, Trank, Elixier, Lösung, Paste, Suspension, mit Arzneimittel versehenes Futter oder Trank, wie Trinkwasser oder bukkale oder sublinguale Formulierungen, die Aroma-, Geschmacks- und/oder färbende Mittel enthalten, die Mittel zur sofortigen, verlängerten, modifizierten, verzögerten, gepulsten oder gesteuerten Freisetzung einschließen können, örtliche Verabreichung als eine Salbe, ein pour-on, spot-on, Tauchung, Spray, Mousse, Shampoo, Kragen, Ohrmarkierung oder Pulverformulierung einschließen, oder alternativ können sie durch Injektion (beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös) oder als ein Implantat, verabreicht werden. Andere mögliche Verabreichungswege sind intranasal, Inhalationen und Suppositorium. Solche Formulierungen können in einer herkömmlichen Weise gemäß der veterinären Standardpraxis hergestellt werden.
Zur Behandlung von Haustieren, wie Katzen, Hunde und Pferde, können die Verbindungen der Formel I oder deren veterinär verträgliche Salze einzeln verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen/veterinären Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen/veterinären Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovulis, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die die Substanz in einem flüssigen Träger enthalten, beispielsweise einem Pflanzenöl, Glycerin oder Wasser mit einem Geschmacks- oder färbenden Mittel, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten als sterile wässrige Lösungen verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Glucose oder Salze, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten können. Zur parenteralen Verabreichung kann die Substanz als Lösung oder Suspension in einem geeigneten Öl, beispielsweise Polyethylenglycol, Lezithin oder Sesamöl, verabreicht werden.
Die Substanzen können auch durch Inhalation einer Lösung, Suspension oder Emulsion, die als ein trockenes Pulver verabreicht werden kann, oder in Form eines Aerosols, unter Verwendung eines herkömmlichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan, verabreicht werden.
Alternativ können die Substanzen in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder stäubendes Pulvers oder in Form eines mit Arzneimittel versehenen Pflasters, Patch oder Membran, appliziert werden. Beispielsweise können sie in eine, eine wässrige Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssiges Paraffin enthaltende Creme eingearbeitet werden. Die Verbindungen können auch intranasal verabreicht werden.
Die Formulierungen werden bezüglich des Gewichts des darin enthaltenen Wirkstoffs, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierart, der Schwere und Art der Infektion und des Körpergewichts des Tiers, variieren. Zur parenteralen, örtlichen und oralen Verabreichung sind typische Dosierungsbereiche des Wirkstoffs 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Tiers. Vorzugsweise ist der Bereich 0,1 bis 10 mg pro kg.
In jedem Fall wird der Veterinärarzt oder die gelernte Person in der Lage sein, die tatsächliche Dosis, die für den einzelnen Patienten am geeignetesten sein wird, welche mit den Arten, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken kann, zu bestimmen. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft; es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorkommen werden, und solche sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
Als eine Alternative zum Behandeln von Tieren können die Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden, und für diesen Zweck kann ein konzentrierter Nahrungszusatz oder Premix zum Vermischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können entweder einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren Mitteln, die bei der Behandlung oder Prophylaxe der Erkrankung oder der Verminderung oder Unterdrückung der Symptome verwendet werden, verabreicht werden. Beispiele für solche Mittel (die zur Erläuterung bereitgestellt werden und nicht als Begrenzung aufzufassen sind) schließen antiparasitäre Mittel, beispielsweise Arylpyrazole, wie Fipronil, Lufenuron, Imidacloprid, Avermectine (beispielsweise Abamectin, Ivermectin, Doramectin, Selamectin), Milbemycine, Organophosphate, Pyrethroide, Antihistamine, beispielsweise Chlorpheniramin, Trimeprazin, Diphenhydramin, Doxylamin; Antipilzmittel, beispielsweise Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol, Griseofulvin, Amphotericin B; antibakterielle Mittel, beispielsweise Enroflaxacin, Marbofloxacin, Ampicillin, Amoxycillin; Antientzündungsmittel, beispielsweise Prednisolon, Betamethason, Dexamethason, Carprofen, Ketoprofen; Nahrungsergänzungen, beispielsweise gamma-Linolensäure; inotrope Mittel (beispielsweise Digoxin), diuretische Mittel (beispielsweise Furosemid) und Erweichungsmittel, ein. Deshalb stellt die Erfindung weiterhin ein Produkt bereit, das eine erfindungsgemäße Verbindung und eine oder mehrere ausgewählte Verbindungen aus der vorstehenden Liste als eine kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die über Endothelin-Rezeptoren moduliert sind, enthält.
Der Fachmann wird auch einschätzen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als eine einzelne Dosis oder auf einer "falls erforderlich"-Basis (d. h. wie benötigt oder erwünscht) genommen werden können.
Solche Formulierungen werden in einer herkömmlichen Weise gemäß der pharmazeutischen oder veterinären Standardpraxis hergestellt. Solche Kapseln, Boli oder Tabletten können durch Vermischen des Wirkbestandteils mit einem in geeigneter Weise fein verteilten Verdünnungsmittel oder Träger, das/der zusätzlich ein Sprengmittel und/oder Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talkum oder Magnesiumstearat, usw., enthält, hergestellt werden. Orale Tränke werden durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkbestandteils in einem geeigneten Medium hergestellt. Pour-on- oder Spot-on-Formulierungen können durch Auflösen des Wirkbestandteils in einem geeigneten flüssigen Trägervehikel, wie Butyldigol, flüssigem Paraffin oder nicht-flüchtigem Ester, gegebenenfalls mit der Zugabe einer flüchtigen Komponente, wie Propan-2-ol, hergestellt werden.
Alternativ können Pour-on-, Spot-on- oder Sprühformulierungen durch Einkapselung hergestellt werden, unter Hinterlassen eines Rückstands des Wirkbestandteils auf der Oberfläche des Tiers. Spritzfähige Formulierungen können in Form einer sterilen Lösung hergestellt werden, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten können. An nehmbare flüssige Träger schließen Pflanzenöle, wie Sesamöl, Glyceride, wie Triacetin, Ester, wie Benzoesäurebenzylester, Myristinsäureisopropylester, und Fettsäurederivate von Propylenglycol, sowie organische Lösungsmittel, wie Pyrrolidin-2-on und Glycerinformal, ein. Die Formulierungen werden durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkbestandteils in dem flüssigen Träger hergestellt, sodass die Endformulierung 0,1 bis 10 Gewichtsprozent des Wirkbestandteils enthält.
Diese Formulierungen schwanken bezüglich des Gewichts der darin enthaltenen Wirksubstanz, in Abhängigkeit von der zu behandelnden Tierart, der Schwere und Art der Infektion und dem Körpergewicht des Tiers. Zur parenteralen, örtlichen und oralen Verabreichung sind typische Dosierungsbereiche des Wirkbestandteils 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Tiers. Vorzugsweise ist der Bereich 0,1 bis 10 mg pro kg, bevorzugter 0,5 bis 5 mg pro kg, besonders bevorzugt 2 bis 4 mg/kg, beispielsweise ca. 2 mg pro kg oder 4 mg pro kg.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis etwa 300 mg, des Wirkbestandteils enthält. Der Begriff "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheit für Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoffmaterial enthält, berechnet, um in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.
Als eine Alternative zur veterinären Verwendung können die Substanzen mit Tierfutter verabreicht werden, und für diesen Zweck kann ein konzentrierter Nahrungszusatz oder Premix zum Vermischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Somit stellt die Erfindung weiterhin eine Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein veterinär verträgliches Salz davon, enthält, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Verabreichung an ein Haustier angepasst ist. Geeignete Formulierungen schließen jene, die zur oralen Verabreichung angepasst sind, mit einem für das Haustier attraktiven Geschmack (beispielsweise enthaltend ein geeignetes Geschmacksmittel) ein.
Vorzugsweise ist der Verabreichungsweg oral.
Vorzugsweise ist die Formulierung eine mit Geschmack versehene oder nicht mit Geschmack versehene Tablette.
Vorzugsweise ist die an das Haustier gegebene Dosierung etwa 2 bis etwa 4 mg/kg; d. h. für ein Tier von 10 kg enthält die Einheitsdosierung etwa 20 bis etwa 40 mg der Verbindung der Formel I.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist jene, worin die Verbindung der Formel I über einen weiteren Wirkstoff verabreicht wird, der aus einem inotropen Mittel (beispielsweise Digoxin) und einem diuretischen Mittel (beispielsweise Furosemid) ausgewählt ist. Die gemeinsame Verabreichung kann nacheinander oder gleichzeitig sein, und die Verabreichungswege der getrennten Wirkstoffe können verschieden sein oder sie können die gleichen sein.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I,
worin R¹ und R² jeweils H wiedergeben, oder zusammen eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, wiedergeben; wenn R¹ und R² jeweils H wiedergeben, dann R³ und R⁴ auch H wiedergeben; wenn R¹ und R² zusammen eine zweite Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, wiedergeben, dann R³ und R⁴ unabhängig H oder C_1-6-Alkyl wiedergeben; Ar wiedergibt: Phenyl oder Naphthyl, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl [das selbst mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂, substituiert sein kann], Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, C_1-6-Alkoxycarbonyl, NO₂, CN, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl), N(C_1-6-Alkyl)₂, OH und C_1-3-Alkylendioxy, substituiert sind, oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausge wählt aus C_1-6-Alkyl [die selbst mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂, substituiert sein kann], Halogen, C_1-6-Alkoxy, CO₂H, C_1-6-Alkoxycarbonyl, NO₂, CN, NH₂, NH(C_1-6-Alkyl) und N(C_1-6-Alkyl)₂, substituiert ist; oder eines veterinär verträglichen Salzes davon; bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe einer Endothelin-vermittelten Störung bei einem Haustier, wobei das Haustier eine Katze, ein Hund oder ein Pferd ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Endothelinvermittelte Störung Hypertension, Herzstauungsinsuffizienz oder chronisches Nierenversagen ist.
Verwendung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, worin R¹ und R² jeweils H wiedergeben.
Verwendung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, worin R³ und R⁴ jeweils H wiedergeben.
Verwendung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, worin Ar Phenyl, Naphthyl oder Thienyl wiedergibt, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, Halogen, CF₃, C_1-6-Alkoxy, CO₂H und C_1-6-Alkoxycarbonyl, substituiert sind.
Verwendung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, worin Ar Phenyl darstellt.
Verwendung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Herzstauungsinsuffizienz bei einem Hund erfolgt.
Verwendung nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von chronischem Nierenversagen bei einer Katze erfolgt.
Formulierung, enthaltend eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein veterinär verträgliches Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Verabreichung an eine Katze, einen Hund oder ein Pferd angepasst ist.
Formulierung nach Anspruch 9, die zur oralen Verabreichung angepasst ist und die einen Geschmack aufweist, der für die Katze, den Hund oder das Pferd attraktiv ist.
Pharmazeutische Packung, umfassend eine Formulierung nach Anspruch 9 oder 10 und Anweisungen, die die Behandlung von Herzstauungsinsuffizienz bei einem Hund beschreiben.
Pharmazeutische Packung, umfassend eine Formulierung nach Anspruch 9 oder 10 und Anweisungen, die die Behandlung von chronischem Nierenversagen bei einer Katze beschreiben.