JP2003528050A - 愛玩動物におけるピリミジン系のエンドセリンアンタゴニストの使用 - Google Patents
愛玩動物におけるピリミジン系のエンドセリンアンタゴニストの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
式Iの化合物(置換基は明細書に記載の意味を有する)は愛玩動物、特にイヌ、ネコおよびウマのエンドセリン仲介障害を処置するのに有用である。
【化1】
Description
【0001】
本発明は、エンドセリンにより仲介される状態の障害を伴う愛玩動物の処置に
おける特定のエンドセリンアンタゴニストの使用に関する。
おける特定のエンドセリンアンタゴニストの使用に関する。
【0002】
エンドセリン(ET)は内皮細胞により合成および放出される有効な血管収縮
物質である。3つの異なるイソ形のET、すなわちET−1、ET−2およびE
T−3があり、すべて21アミノ酸のペプチドであり、本明細書において”エン
ドセリン”という用語はこれらのイソ形のいずれかまたは全部を表す。薬理学的
に2つの受容体サブタイプETAおよびETBが決定され(たとえばH.Arai
et al.,Nature,348,730,1990参照)、他のサブタ
イプが最近報告された。ETAが刺激されると血管収縮が促進され、ETB受容体
が刺激されると血管弛緩または血管収縮のいずれかが起きる。ETの主な作用は
心臓血管系、特に冠血管、腎臓、脳および腸間膜循環にみられ、エンドセリンの
作用はしばしば持続性である。ET受容体の刺激は、心臓血管組織および非心臓
血管組織における他の生物学的応答、たとえば細胞増殖およびマトリックス形成
をも仲介する。
物質である。3つの異なるイソ形のET、すなわちET−1、ET−2およびE
T−3があり、すべて21アミノ酸のペプチドであり、本明細書において”エン
ドセリン”という用語はこれらのイソ形のいずれかまたは全部を表す。薬理学的
に2つの受容体サブタイプETAおよびETBが決定され(たとえばH.Arai
et al.,Nature,348,730,1990参照)、他のサブタ
イプが最近報告された。ETAが刺激されると血管収縮が促進され、ETB受容体
が刺激されると血管弛緩または血管収縮のいずれかが起きる。ETの主な作用は
心臓血管系、特に冠血管、腎臓、脳および腸間膜循環にみられ、エンドセリンの
作用はしばしば持続性である。ET受容体の刺激は、心臓血管組織および非心臓
血管組織における他の生物学的応答、たとえば細胞増殖およびマトリックス形成
をも仲介する。
【0003】
エンドセリンの循環レベル上昇は、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)を受け
た患者にみられ(A.Tahara et al.,Metab.Clin.E
xp.,40,1235,1991)、ET−1はラットにおいてバルーン血管
形成術後に血管内膜新生を誘発することが見出された(S.Douglas e
t al.,J.Cardiovasc.Pharm.,22(Suppl.8
),371,1993)。同じ研究者らは、エンドセリンアンタゴニストSB−
209670が対照動物と比較して血管内膜新生を50%低下させることを見出
した(S.Douglas et al.,Circ.Res.,75,199
4)。したがってエンドセリン受容体アンタゴニストはPTCA後の再狭窄を予
防するのに有用であろう。ETA/B受容体アンタゴニストであるボゼンタン(B
osentan)は高血圧症患者において血圧を降下させると報告されている(
New Eng.J.Med.(1998)338,784−790)。BQ−
788のようなETB受容体のアンタゴニストは、ヒトにおいて末梢抵抗を高め
ることが証明された(Hypertention(1999)33,581−5
85)。したがってETA選択的受容体アンタゴニストは高血圧症に有効である
と思われる。
た患者にみられ(A.Tahara et al.,Metab.Clin.E
xp.,40,1235,1991)、ET−1はラットにおいてバルーン血管
形成術後に血管内膜新生を誘発することが見出された(S.Douglas e
t al.,J.Cardiovasc.Pharm.,22(Suppl.8
),371,1993)。同じ研究者らは、エンドセリンアンタゴニストSB−
209670が対照動物と比較して血管内膜新生を50%低下させることを見出
した(S.Douglas et al.,Circ.Res.,75,199
4)。したがってエンドセリン受容体アンタゴニストはPTCA後の再狭窄を予
防するのに有用であろう。ETA/B受容体アンタゴニストであるボゼンタン(B
osentan)は高血圧症患者において血圧を降下させると報告されている(
New Eng.J.Med.(1998)338,784−790)。BQ−
788のようなETB受容体のアンタゴニストは、ヒトにおいて末梢抵抗を高め
ることが証明された(Hypertention(1999)33,581−5
85)。したがってETA選択的受容体アンタゴニストは高血圧症に有効である
と思われる。
【0004】
エンドセリン−1はヒト前立腺で産生され、エンドセリン受容体がこの組織に
おいて同定された(Eur.J.Pharmacol.(1988)349,1
23−128)。エンドセリンは収縮性および増殖性物質であるので、エンドセ
リンアンタゴニストは良性前立腺肥大の処置に有用であろう。
おいて同定された(Eur.J.Pharmacol.(1988)349,1
23−128)。エンドセリンは収縮性および増殖性物質であるので、エンドセ
リンアンタゴニストは良性前立腺肥大の処置に有用であろう。
【0005】
エンドセリンおよびその受容体は中枢神経系および脳血管系に広く局在し(R
.K.Nikolov et al.,Drugs of Today,28(
5),303,1992)、ETは脳血管痙攣、脳梗塞、敗血症性ショック、心
筋梗塞およびニューロン死に関係するとされる。
.K.Nikolov et al.,Drugs of Today,28(
5),303,1992)、ETは脳血管痙攣、脳梗塞、敗血症性ショック、心
筋梗塞およびニューロン死に関係するとされる。
【0006】
エンドセリンレベル上昇は下記の患者にもみられる:
−再発性気道閉塞(Pulm.Pharm.Ther.(1998)11:2
31−235); −喘息(Am.J.Resp.Crit.Care Med.(1995)1
51:1034−1039); −急性腎不全(K.Tomita et al.,Med.Philos.(
1994)13(1),64−66); −慢性腎不全(F.Stockenhuber et al.,Clin.S
ci.(Lond.),82,255,1992); −虚血性心臓疾患(M.Yasuda,Am.Heart J.,119,8
01,1990); −安定または不安定狭心症(J.T.Stewart,Br.Heart J
.,66,7,1991); −肺高血圧症(D.J.Stewart et al.,Ann.Inter
nal Medicine,114,464,1991); −うっ血性心不全(R.J.Rodeheffer et al.,Am.J
.Hypertention,4,9A,1991); −子癇前症(B.A.Clark et al.,Am.J.Obstet.
Gynecol.,166,962,1992); −糖尿病(A.Collier et al.,Diabetes Care
,15(8),1038,1992); −クローン病(S.H.Murch et al.,Lancet,339,
381,1992);および −アテローム硬化症(A.Lerman et al.,New Eng.J
.Med.,325,997,1991)。
31−235); −喘息(Am.J.Resp.Crit.Care Med.(1995)1
51:1034−1039); −急性腎不全(K.Tomita et al.,Med.Philos.(
1994)13(1),64−66); −慢性腎不全(F.Stockenhuber et al.,Clin.S
ci.(Lond.),82,255,1992); −虚血性心臓疾患(M.Yasuda,Am.Heart J.,119,8
01,1990); −安定または不安定狭心症(J.T.Stewart,Br.Heart J
.,66,7,1991); −肺高血圧症(D.J.Stewart et al.,Ann.Inter
nal Medicine,114,464,1991); −うっ血性心不全(R.J.Rodeheffer et al.,Am.J
.Hypertention,4,9A,1991); −子癇前症(B.A.Clark et al.,Am.J.Obstet.
Gynecol.,166,962,1992); −糖尿病(A.Collier et al.,Diabetes Care
,15(8),1038,1992); −クローン病(S.H.Murch et al.,Lancet,339,
381,1992);および −アテローム硬化症(A.Lerman et al.,New Eng.J
.Med.,325,997,1991)。
【0007】
このような疾患を”エンドセリン仲介障害”と呼ぶことができる。前記の考察
は主にヒトに関するものであるが、対応する疾病状態がイヌ、ネコおよびウマな
どの愛玩動物にもある。生理的に高いエンドセリンレベルを伴う疾病状態はいず
れの場合も、エンドセリンの作用を低下させる物質、たとえばエンドセリン受容
体アンタゴニスト、またはエンドセリンと結合してエンドセリン受容体における
エンドセリンの有効濃度を低下させる化合物で処置できる。
は主にヒトに関するものであるが、対応する疾病状態がイヌ、ネコおよびウマな
どの愛玩動物にもある。生理的に高いエンドセリンレベルを伴う疾病状態はいず
れの場合も、エンドセリンの作用を低下させる物質、たとえばエンドセリン受容
体アンタゴニスト、またはエンドセリンと結合してエンドセリン受容体における
エンドセリンの有効濃度を低下させる化合物で処置できる。
【0008】
ある小グループのエンドセリン受容体アンタゴニスト化合物が愛玩動物(たと
えばイヌ、ネコおよびウマ)のエンドセリン仲介障害の処置に特に有用であるこ
とが今回見出された。
えばイヌ、ネコおよびウマ)のエンドセリン仲介障害の処置に特に有用であるこ
とが今回見出された。
【0009】
したがって本発明によれば、愛玩動物のエンドセリン仲介障害の治療または予
防のための医薬の製造における、式Iの化合物:
防のための医薬の製造における、式Iの化合物:
【0010】
【化2】
またはその動物医薬的に許容できる塩の使用が提供される:
式中:
R1およびR2は、それぞれHを表すか、または一緒になってそれらが結合して
いる炭素原子間の第2炭素−炭素結合を表し; R1およびR2がそれぞれHを表す場合、R3およびR4もHを表し; R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2炭素−炭素結
合を表す場合、R3およびR4は独立してHまたはC1-6アルキルを表し; Arは下記のものを表す: フェニルまたはナフチル;これらの基は下記のものから選択される1以上の
基で置換されていてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキ
シ、CO2H、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から
選択される1以上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、C
O2H、C1-6アルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキ
ル)、N(C1-6アルキル)2、OHおよびC1-3アルキレンジオキシ、または N、OおよびSから選択される最高4個の異種原子を含む5または6員ヘテ
ロアリール環;これらの基は下記のものから選択される1以上の基で置換されて
いてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、
NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から選択される1以
上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、C1-6ア
ルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(
C1-6アルキル)2。
いる炭素原子間の第2炭素−炭素結合を表し; R1およびR2がそれぞれHを表す場合、R3およびR4もHを表し; R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2炭素−炭素結
合を表す場合、R3およびR4は独立してHまたはC1-6アルキルを表し; Arは下記のものを表す: フェニルまたはナフチル;これらの基は下記のものから選択される1以上の
基で置換されていてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキ
シ、CO2H、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から
選択される1以上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、C
O2H、C1-6アルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキ
ル)、N(C1-6アルキル)2、OHおよびC1-3アルキレンジオキシ、または N、OおよびSから選択される最高4個の異種原子を含む5または6員ヘテ
ロアリール環;これらの基は下記のものから選択される1以上の基で置換されて
いてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、
NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から選択される1以
上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、C1-6ア
ルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(
C1-6アルキル)2。
【0011】
動物医薬的に許容できる塩には、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩(
たとえばナトリウム塩およびカリウム塩)、ならびに塩基性アミン(たとえばト
リ(C1-6アルキル)置換アミン)により形成される塩が含まれる。
たとえばナトリウム塩およびカリウム塩)、ならびに塩基性アミン(たとえばト
リ(C1-6アルキル)置換アミン)により形成される塩が含まれる。
【0012】
本発明の好ましい特徴には下記のものが含まれる:
(a)愛玩動物がネコ、イヌまたはウマである(より好ましくはイヌまたはネ
コ;最も好ましくはイヌ); (b)エンドセリン仲介障害が高血圧症、うっ血性心不全または慢性腎不全で
ある; (c)R1およびR2がそれぞれHを表す; (d)R3およびR4がそれぞれHを表す; (e)Arがフェニル、ナフチルまたはチエニルを表し、これらの基がC1-6
アルキル、ハロ、CF3、C1-6アルコキシ、CO2HおよびC1-6アルコキシカル
ボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよい−最も好ましくはAr
はフェニルである。
コ;最も好ましくはイヌ); (b)エンドセリン仲介障害が高血圧症、うっ血性心不全または慢性腎不全で
ある; (c)R1およびR2がそれぞれHを表す; (d)R3およびR4がそれぞれHを表す; (e)Arがフェニル、ナフチルまたはチエニルを表し、これらの基がC1-6
アルキル、ハロ、CF3、C1-6アルコキシ、CO2HおよびC1-6アルコキシカル
ボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよい−最も好ましくはAr
はフェニルである。
【0013】
特に関心があるのは、イヌのうっ血性心不全の処置である。
ほかに特に関心があるのは、ネコの慢性腎不全の処置である。
R1およびR2がそれぞれHを表す式Iの化合物は、WO98/57938に開
示されている。R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2
炭素−炭素結合を表す式Iの化合物は、EP A882719に開示されている
。これら両出願を本明細書に参考として援用する。
示されている。R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2
炭素−炭素結合を表す式Iの化合物は、EP A882719に開示されている
。これら両出願を本明細書に参考として援用する。
【0014】
R1、R2、R3およびR4がそれぞれHを表し、かつArがフェニルである式I
の化合物は、N−[6−メトキシ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2
−ピリミジニル)−4−ピリミジニル]−2−フェニルエタンスルホンアミドで
ある。これはWO98/57938の例1に開示され、本明細書においては”化
合物X”と呼び、特に重要である。
の化合物は、N−[6−メトキシ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2
−ピリミジニル)−4−ピリミジニル]−2−フェニルエタンスルホンアミドで
ある。これはWO98/57938の例1に開示され、本明細書においては”化
合物X”と呼び、特に重要である。
【0015】
R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2炭素−炭素結
合を表し、R3およびR4がそれぞれHを表し、かつArがフェニルである式Iの
化合物は、N−[6−メトキシ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2−
ピリミジニル)−4−ピリミジニル]−2−フェニルエテンスルホンアミドであ
る。これはEP A882719の例2に開示され、本明細書においては”化合
物Y”と呼び、特に重要である。
合を表し、R3およびR4がそれぞれHを表し、かつArがフェニルである式Iの
化合物は、N−[6−メトキシ−5−(2−メトキシフェノキシ)−2−(2−
ピリミジニル)−4−ピリミジニル]−2−フェニルエテンスルホンアミドであ
る。これはEP A882719の例2に開示され、本明細書においては”化合
物Y”と呼び、特に重要である。
【0016】
本発明は、式Iの化合物が先行技術の化合物より長い作用持続時間をもつとい
う利点を備えている。これは、それらを投与しなければならない回数が少なくな
ることを意味する。動物は頻繁な投薬に抵抗することが多いので、これは動物用
医薬については特に重要である。したがって投与回数が少なくなると、より規則
的な処置(疾病抑制の向上)およびより高い簡便さ(患者のコンプライアンスの
向上)が得られる。式Iの化合物(および若干の対比化合物)の生物活性を下記
の試験で評価した。
う利点を備えている。これは、それらを投与しなければならない回数が少なくな
ることを意味する。動物は頻繁な投薬に抵抗することが多いので、これは動物用
医薬については特に重要である。したがって投与回数が少なくなると、より規則
的な処置(疾病抑制の向上)およびより高い簡便さ(患者のコンプライアンスの
向上)が得られる。式Iの化合物(および若干の対比化合物)の生物活性を下記
の試験で評価した。
【0017】
試験A
Kb値を求めるための、イヌの腎動脈片におけるET−1により誘発される収
縮の阻害 Kb値は機能活性の尺度であり、これは有効性を生じるのに必要な被験化合物
の遊離血漿濃度であると解釈される。
縮の阻害 Kb値は機能活性の尺度であり、これは有効性を生じるのに必要な被験化合物
の遊離血漿濃度であると解釈される。
【0018】
ビーグル犬(体重9〜15kg)からの腎動脈をらせん状に切り、長さ5mm
の片に分割した。各片の血管内腔に隣接していた側を穏やかにこすって内皮を除
いた。95%O2中5%CO2を吹き込んだ37℃のクレブス−ヘンゼライト(K
rebs−Henseleit)溶液を含む臓器浴内に、各片を静止張力1.2
g下で取り付けた。各片が生じた張力を等尺記録した。この組織を10μMベス
タチン(Bestatin)、10μMカプトプリル(Captopril)、
10μMチオルファン(Thiorphan)、50μMインドメタシンおよび
0.001%BSAの存在下で被験化合物と共に75分間インキュベートした後
、ET−1に対する累積濃度応答曲線を作成した。各組織に1つだけのET−1
曲線を作成し、被験化合物添加前に測定した120mM KClへの応答に対す
る%として張力増大を表した。被験化合物のアンタゴニスト活性は、MacKa
y(J.Pharm.Pharmac.,30,321−313,1978)に
記載の方法で単一濃度の各化合物に対する見掛けのKbを計算することにより判
定された。最大応答の50%を生じるET−1の濃度(EC50)を計算し、これ
らから投与量比(DR)を計算した。これは、被験化合物の存在下でのEC50を
不存在下でのEC50で割った比である。次いでこのDRを次式に代入する: 見掛けのpKb=log(DR−1)−log[B] (B=被験化合物のモル濃度) 見掛けのKb=antilog pKb 結果
の片に分割した。各片の血管内腔に隣接していた側を穏やかにこすって内皮を除
いた。95%O2中5%CO2を吹き込んだ37℃のクレブス−ヘンゼライト(K
rebs−Henseleit)溶液を含む臓器浴内に、各片を静止張力1.2
g下で取り付けた。各片が生じた張力を等尺記録した。この組織を10μMベス
タチン(Bestatin)、10μMカプトプリル(Captopril)、
10μMチオルファン(Thiorphan)、50μMインドメタシンおよび
0.001%BSAの存在下で被験化合物と共に75分間インキュベートした後
、ET−1に対する累積濃度応答曲線を作成した。各組織に1つだけのET−1
曲線を作成し、被験化合物添加前に測定した120mM KClへの応答に対す
る%として張力増大を表した。被験化合物のアンタゴニスト活性は、MacKa
y(J.Pharm.Pharmac.,30,321−313,1978)に
記載の方法で単一濃度の各化合物に対する見掛けのKbを計算することにより判
定された。最大応答の50%を生じるET−1の濃度(EC50)を計算し、これ
らから投与量比(DR)を計算した。これは、被験化合物の存在下でのEC50を
不存在下でのEC50で割った比である。次いでこのDRを次式に代入する: 見掛けのpKb=log(DR−1)−log[B] (B=被験化合物のモル濃度) 見掛けのKb=antilog pKb 結果
【0019】
【表1】
(1)LU135,252(対比化合物)の構造:
【0020】
【化3】
(2)WO98/57938、例2(対比化合物)の構造:
【0021】
【化4】
試験B
薬物動態学的試験
被験ETアンタゴニストが有効性をもつ可能性を評価するために、イヌにおい
て薬物動態学的試験を実施した。
て薬物動態学的試験を実施した。
【0022】
薬物が膜バリヤーを越えることができれば、一般に血漿中の遊離(すなわち結
合していない)薬物画分は体内の他の水性区画中の遊離薬物と平衡状態にあると
推定される。したがって、血漿中の実際の薬物量は体内の薬物の小割合ではある
が、全身の遊離薬物濃度に関する価値ある情報を提供する。遊離薬物のみが薬理
作用を及ぼすことができると仮定すると、血漿中の薬物濃度を測定し、これを薬
物力価に関する知見と組み合わせれば、その化合物のインビボでの有効性の尺度
が得られる[William J.Jusko and Mark Gretc
h,”薬物動態における血漿および組織タンパク質への薬物結合”,Drug
Metabolism Reviews,5(1)43−140(1976)参
照]。
合していない)薬物画分は体内の他の水性区画中の遊離薬物と平衡状態にあると
推定される。したがって、血漿中の実際の薬物量は体内の薬物の小割合ではある
が、全身の遊離薬物濃度に関する価値ある情報を提供する。遊離薬物のみが薬理
作用を及ぼすことができると仮定すると、血漿中の薬物濃度を測定し、これを薬
物力価に関する知見と組み合わせれば、その化合物のインビボでの有効性の尺度
が得られる[William J.Jusko and Mark Gretc
h,”薬物動態における血漿および組織タンパク質への薬物結合”,Drug
Metabolism Reviews,5(1)43−140(1976)参
照]。
【0023】
(a)血漿試料の分析
イヌに静脈内注入により被験化合物を10分かけて投与し、0.5mg/kg
の投与量にした。種々の時点で血液試料を採取し、遠心して血漿試料を得た。こ
れらの試料を質量分析により分析して全血漿濃度を求めた。
の投与量にした。種々の時点で血液試料を採取し、遠心して血漿試料を得た。こ
れらの試料を質量分析により分析して全血漿濃度を求めた。
【0024】
血漿試料および標準品(適宜な濃度の化合物を装入したブランク血漿を用いて
調製)は、一般にタンパク質をアセトニトリル(MeCN)で沈殿させ[2:1 MeCN/血漿]、遠心して調整し、上清を下記の条件で操作する液体クロマ
トグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)システム(PE Sc
iex API 365)に注入した。: 流速: 1.0ml/分 カラム: Hypersil(商標)BDS C18,5μm,4.6mm内
径×50mm 移動相: (A)2%MeCN−98%H2O中の5mM酢酸アンモニウム (B)90%MeCN−10%H2O中の5mM酢酸アンモニウム 勾配: 0.0分 95%(A) 5%(B) 1.0分 95%(A) 5%(B) 2.0分 5%(A) 95%(B) 4.0分 5%(A) 95%(B) 6.5分 95%(A) 5%(B) 最初の2.5分間を廃棄、残りをMSに 上記で調製した上清の注入量: 150μl MSモード:イオンスプレー、プラスイオン、MRM 滞留時間:500msec 休止時間:500msec 衝突ガス設定:1 イオンエネルギー:各化合物に最適化 予想濃度範囲を含むように作成した標準線(化合物を装入した血漿試料を使用
)との比較により、イヌの全血漿濃度を判定した。
調製)は、一般にタンパク質をアセトニトリル(MeCN)で沈殿させ[2:1 MeCN/血漿]、遠心して調整し、上清を下記の条件で操作する液体クロマ
トグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)システム(PE Sc
iex API 365)に注入した。: 流速: 1.0ml/分 カラム: Hypersil(商標)BDS C18,5μm,4.6mm内
径×50mm 移動相: (A)2%MeCN−98%H2O中の5mM酢酸アンモニウム (B)90%MeCN−10%H2O中の5mM酢酸アンモニウム 勾配: 0.0分 95%(A) 5%(B) 1.0分 95%(A) 5%(B) 2.0分 5%(A) 95%(B) 4.0分 5%(A) 95%(B) 6.5分 95%(A) 5%(B) 最初の2.5分間を廃棄、残りをMSに 上記で調製した上清の注入量: 150μl MSモード:イオンスプレー、プラスイオン、MRM 滞留時間:500msec 休止時間:500msec 衝突ガス設定:1 イオンエネルギー:各化合物に最適化 予想濃度範囲を含むように作成した標準線(化合物を装入した血漿試料を使用
)との比較により、イヌの全血漿濃度を判定した。
【0025】
結果
【0026】
【表2】
(b)平衡透析による血漿タンパク質結合の測定
用いる方法は、Pacifici and Viani[”薬物の血漿および
組織への結合の測定方法”,Clinical Pharmacokineti
c Concepts,23(6),449−468(1992)]によって概
説された原理に基づくものである。用いる方法の一例を以下に記載する: 被験化合物を含有する血漿を、半透膜(Spectra/Por(商標)1,
内径47mm,MWCO 6−8000)で他方のハーフセル内にある生理的p
Hの等張緩衝液から分離したチャンバー(ハーフセル)に入れた。この系を平衡
化すると、低分子量化合物は2チャンバー(血漿と緩衝液)間に均一に分布し、
一方、高分子量分子は血漿チャンバーに限定された。平衡状態で、結合していな
い被験化合物の濃度は膜のいずれの側でも同じである。次いで各ハーフセル内の
全被験化合物濃度を測定し(本質的に前記を採用)、血漿タンパク質の結合度を
計算した。
組織への結合の測定方法”,Clinical Pharmacokineti
c Concepts,23(6),449−468(1992)]によって概
説された原理に基づくものである。用いる方法の一例を以下に記載する: 被験化合物を含有する血漿を、半透膜(Spectra/Por(商標)1,
内径47mm,MWCO 6−8000)で他方のハーフセル内にある生理的p
Hの等張緩衝液から分離したチャンバー(ハーフセル)に入れた。この系を平衡
化すると、低分子量化合物は2チャンバー(血漿と緩衝液)間に均一に分布し、
一方、高分子量分子は血漿チャンバーに限定された。平衡状態で、結合していな
い被験化合物の濃度は膜のいずれの側でも同じである。次いで各ハーフセル内の
全被験化合物濃度を測定し(本質的に前記を採用)、血漿タンパク質の結合度を
計算した。
【0027】
タンパク質の結合を測定するために用いたSpectra/Por(商標)平
衡透析器は、NBS Biologicalsにより供給された。 結果
衡透析器は、NBS Biologicalsにより供給された。 結果
【0028】
【表3】
(c)遊離血漿濃度の計算
非結合画分(Fu)=緩衝液中の濃度
血漿中の濃度
または タンパク質結合%=(1−Fu)×100
次いで化合物の遊離血漿濃度を決定できる:
遊離血漿濃度=全血漿濃度(方法(a)から)×
非結合画分(方法(b)から)
結果
【0029】
【表4】
上記のデータから、遊離血漿濃度測定値は有効性を生じるのに必要な被験化合
物の遊離血漿濃度(Kb値、前記の試験Aから)の%として表すことができ、4
を掛けることにより投与量2.0mg/kg(実際に使用されると思われる量)
についてのKbの%を推定できる:
物の遊離血漿濃度(Kb値、前記の試験Aから)の%として表すことができ、4
を掛けることにより投与量2.0mg/kg(実際に使用されると思われる量)
についてのKbの%を推定できる:
【0030】
【表5】
上の表から、化合物Yおよび化合物Xのみが静脈内2.0mg/kg投与の2
4時間後にも有効であることが分かる(それらは100%以上のKb値で存在す
るから)。
4時間後にも有効であることが分かる(それらは100%以上のKb値で存在す
るから)。
【0031】
試験C
意識のあるイヌにおけるET−1誘発昇圧応答の阻害
実験室環境によく順応させた外科処置した意識のあるビーグル犬(13〜17
kg)において試験を行った。回復麻酔(recovery anesthes
ia)下で肩甲骨間に外部から大動脈留置カテーテルを挿入し、かつ導出II心
電図記録のために配置した皮下心電図スタッドを突出させる外科処置を行った。
試験中、イヌを拘束せずに”Pavlov”型スリングに配置した。全身大動脈
圧測定のために大動脈カテーテルを圧力変換器に接続し、心電図記録のために心
電図スタッドを患者ケーブルにより生物学的増幅器に接続した。ET−1を15
分注入(25pmol/kg/分)として、伏在静脈に挿入した一時カテーテル
から投与した。ET−1注入の1および24時間前に、被験化合物またはプラシ
ーボを強制経口投与した(0.5または2.0mg/kg)。各試験では一度に
1つの量の被験化合物またはプラシーボより多くを試験しなかった。全身動脈圧
および心電図をET−1注入開始の1時間前および1時間後について記録した。
ET−1が誘発する昇圧応答の大きさにプラシーボまたは被験化合物が及ぼす作
用を比較することにより、被験化合物を評価した。
kg)において試験を行った。回復麻酔(recovery anesthes
ia)下で肩甲骨間に外部から大動脈留置カテーテルを挿入し、かつ導出II心
電図記録のために配置した皮下心電図スタッドを突出させる外科処置を行った。
試験中、イヌを拘束せずに”Pavlov”型スリングに配置した。全身大動脈
圧測定のために大動脈カテーテルを圧力変換器に接続し、心電図記録のために心
電図スタッドを患者ケーブルにより生物学的増幅器に接続した。ET−1を15
分注入(25pmol/kg/分)として、伏在静脈に挿入した一時カテーテル
から投与した。ET−1注入の1および24時間前に、被験化合物またはプラシ
ーボを強制経口投与した(0.5または2.0mg/kg)。各試験では一度に
1つの量の被験化合物またはプラシーボより多くを試験しなかった。全身動脈圧
および心電図をET−1注入開始の1時間前および1時間後について記録した。
ET−1が誘発する昇圧応答の大きさにプラシーボまたは被験化合物が及ぼす作
用を比較することにより、被験化合物を評価した。
【0032】
被験化合物の経口投与は、意識のあるイヌにおいてET−1誘発昇圧応答に卓
越した抑制作用を示した。動脈圧の変化(△mmHg)を次表に示す:
越した抑制作用を示した。動脈圧の変化(△mmHg)を次表に示す:
【0033】
【表6】
うっ血性心不全を伴うイヌの治療について以下にさらに述べる:
うっ血性心不全(CHF)は、心室機能異常および神経液変化を特色とし、運
動不耐性、体液貯留および生存率低下を伴う複雑な臨床症候群である。愛玩動物
(CA)のCHFの主因は高血圧症、多様な病因の筋障害、および心弁膜機能不
全であるが、ヒトでの主因である冠動脈疾患の役割は重要ではない[1]。CH
Fは年齢依存性有病率1〜10%の一般的疾患である[2]。CHFでは、治療
可能な状態の存在を常に判断すべきである。しかし残念ながら原因となっている
病態生理学的障害を特定の治療で回復させることはできず、予防的方法がこの疾
患の結果に影響を与えると期待できるにすぎない。それにもかかわらず、大部分
のCHF疾患患者において特定の治療を行えないので、この場合に考えられる療
法の目標は症状を改善し、進行性の心筋損傷を遅延させて死亡率を低下させ、ペ
ットとその買い主の生活の質を向上させることである。
動不耐性、体液貯留および生存率低下を伴う複雑な臨床症候群である。愛玩動物
(CA)のCHFの主因は高血圧症、多様な病因の筋障害、および心弁膜機能不
全であるが、ヒトでの主因である冠動脈疾患の役割は重要ではない[1]。CH
Fは年齢依存性有病率1〜10%の一般的疾患である[2]。CHFでは、治療
可能な状態の存在を常に判断すべきである。しかし残念ながら原因となっている
病態生理学的障害を特定の治療で回復させることはできず、予防的方法がこの疾
患の結果に影響を与えると期待できるにすぎない。それにもかかわらず、大部分
のCHF疾患患者において特定の治療を行えないので、この場合に考えられる療
法の目標は症状を改善し、進行性の心筋損傷を遅延させて死亡率を低下させ、ペ
ットとその買い主の生活の質を向上させることである。
【0034】
CHFの臨床症状は左心室機能不全により支配され、薬物療法は、左心室機能
不全の回復により症状と予後の両方を改善しうるかということに向けられる場合
が多い。現在の療法は利尿薬(拡張型心筋症の症例の約70%)およびジゴキシ
ン(約61%の症例)によるところが大きい。治療に伴う予後はなお全般的に不
良であるので(生存率は1年で約17.5%、2年で約7.5%[3])、心疾
患をもつイヌの臨床結果がこの二重療法方式で有意に改善することはない。した
がって獣医はイヌの心疾患を治療するために時にはACE阻害を採用し(症例の
<10%、参考文献3)、最近の獣医学的臨床試験でエナラプリル(enala
pril)[4]により疾病の進行が有意に遅延するがことが明らかになったが
、心機能を改善することはなかった。したがって、心機能を改善する改良された
治療法の余地がある。
不全の回復により症状と予後の両方を改善しうるかということに向けられる場合
が多い。現在の療法は利尿薬(拡張型心筋症の症例の約70%)およびジゴキシ
ン(約61%の症例)によるところが大きい。治療に伴う予後はなお全般的に不
良であるので(生存率は1年で約17.5%、2年で約7.5%[3])、心疾
患をもつイヌの臨床結果がこの二重療法方式で有意に改善することはない。した
がって獣医はイヌの心疾患を治療するために時にはACE阻害を採用し(症例の
<10%、参考文献3)、最近の獣医学的臨床試験でエナラプリル(enala
pril)[4]により疾病の進行が有意に遅延するがことが明らかになったが
、心機能を改善することはなかった。したがって、心機能を改善する改良された
治療法の余地がある。
【0035】
内皮由来のペプチドであるエンドセリン(ET)−1は有効かつ持続的な血管
収縮だけでなく、ナトリウムの貯留、ならびにカテコールアミン、アンギオテン
シンIIおよびアルドステロンの分泌の活性化をも引き起こす。これらの作用は
CHFの発症および進行に有意に関与する[5]。ヒトCHFでは血漿ET−1
レベルの有意の上昇がみられ、これらの数値はCHF患者の生存率に強く関係す
る[6]。本発明者らが実施した試験は血液動態目標と臨床目標の両方を含み、
可能な限り臨床状況に近似するように設計された。ACE阻害薬処置を受ける動
物群を陽性対照として用いた。
収縮だけでなく、ナトリウムの貯留、ならびにカテコールアミン、アンギオテン
シンIIおよびアルドステロンの分泌の活性化をも引き起こす。これらの作用は
CHFの発症および進行に有意に関与する[5]。ヒトCHFでは血漿ET−1
レベルの有意の上昇がみられ、これらの数値はCHF患者の生存率に強く関係す
る[6]。本発明者らが実施した試験は血液動態目標と臨床目標の両方を含み、
可能な限り臨床状況に近似するように設計された。ACE阻害薬処置を受ける動
物群を陽性対照として用いた。
【0036】
急速心室ペーシングにより心疾患を誘発した。これは十分に確立され、広く文
献記載されているモデルである[2,9]。これはペーシング速度の調整により
心不全の程度を制御できる唯一の心不全モデルである。これは近似クラスの物質
を用いて他のグループが行った多数の試験におけるこれまでの薬理学的研究で、
計画実験に適することが示された[7,10]。心不全において休息状態での重
篤な臨床病状に先立つ段階で薬物の効果が測定された。動物の治療に際して一般
に用いられるニューヨーク心臓協会(NYHA)による分類に従うと、CHFは
下記の基準に従う4つの臨床段階に小分類される: 段階I:普通の活動では過度の疲労、呼吸困難または咳(イヌだけ)を生じ
ない。運動能力は低下する。
献記載されているモデルである[2,9]。これはペーシング速度の調整により
心不全の程度を制御できる唯一の心不全モデルである。これは近似クラスの物質
を用いて他のグループが行った多数の試験におけるこれまでの薬理学的研究で、
計画実験に適することが示された[7,10]。心不全において休息状態での重
篤な臨床病状に先立つ段階で薬物の効果が測定された。動物の治療に際して一般
に用いられるニューヨーク心臓協会(NYHA)による分類に従うと、CHFは
下記の基準に従う4つの臨床段階に小分類される: 段階I:普通の活動では過度の疲労、呼吸困難または咳(イヌだけ)を生じ
ない。運動能力は低下する。
【0037】
段階II:イヌ/ネコは休息状態では快適であるが、通常の身体活動で疲労
、呼吸困難または咳(上記参照)を生じる。 段階III:イヌ/ネコは休息状態では快適であるが、ごくわずかな運動で
疲労または呼吸困難を生じる。
、呼吸困難または咳(上記参照)を生じる。 段階III:イヌ/ネコは休息状態では快適であるが、ごくわずかな運動で
疲労または呼吸困難を生じる。
【0038】
段階IV:非代償性心不全。休息状態でも呼吸困難がある。絶対EI。
イヌを試験全体を通して最高220〜240bpmのペーシング速度でペーシ
ングして、定常的に進行するCHFを誘発した。
ングして、定常的に進行するCHFを誘発した。
【0039】
下記による治療:
1群:プラシーボ(フロセミド4mg/kg/日、1日2回経口、n=6)
2群:ET受容体アンタゴニスト(2mg/kg/日、1日1回経口 + 上
記と同じフロセミド、n=6) 3群:マレイン酸エナラプリル(1mg/kg/日、1日2回経口 + 上記
と同じフロセミド)(n=6、陽性対照) をペーシング開始の2週間後に開始し、3週間続けた。試験期間全体を通して臨
床パラメーター(心雑音、水腫形成、呼吸困難)、ならびに血液動態パラメータ
ー(CO、血圧、心収縮、および心拍数)および体液パラメーター(血漿カテコ
ールアミン、ANF、ET−1)の両方を測定し、動物の罹患状態および生活の
質を判定した。
記と同じフロセミド、n=6) 3群:マレイン酸エナラプリル(1mg/kg/日、1日2回経口 + 上記
と同じフロセミド)(n=6、陽性対照) をペーシング開始の2週間後に開始し、3週間続けた。試験期間全体を通して臨
床パラメーター(心雑音、水腫形成、呼吸困難)、ならびに血液動態パラメータ
ー(CO、血圧、心収縮、および心拍数)および体液パラメーター(血漿カテコ
ールアミン、ANF、ET−1)の両方を測定し、動物の罹患状態および生活の
質を判定した。
【0040】
参考文献
1.Detweiler D.K.and Patterson D.F.(
1986),イヌの心血管疾患の罹患率およびタイプ,Ann.N.Y.Aca
d.Sci.,481−516. 2.Pensinger R.R.(1986),イヌのうっ血性心不全の比
較的観点,335−345. 3.Tilholm A.,Svensson H.and Sylven
C.(1997)拡張型心筋症を伴うイヌ189匹における生存および予後因子
,J.Am.An.Hosp.Assoc.,33,364−368. 4.Ettinger,S.J. et al.,(1998)マレイン酸エ
ナラプリルが自然後天性心不全を伴うイヌの生存率に及ぼす影響,JAVMA,
213,1573−1577. 5.Miller,WL et al.,(1989),エンドセリンの心臓
、腎臓および内分泌統合作用,J.Clin.Invest.,83,317−
320. 6.Pacher,R. et al.,(1996),重篤な心不全におけ
る観血的血液動態評価と比較してビッグエンドセリン−1血漿濃度が予後に対し
てもつ影響,Am.J.Coll.Cardiol.,27,633−641. 7.Moe,GW et al.(1998),イヌの実験的心不全における
長期選択的エンドセリンA型受容体遮断の有益な作用,Cardiovasc.
Res.,39,571−579. 8.Coleman,H.N. et al.(1971),慢性頻脈に伴う
うっ血性心不全,Am.Heart J.,81:790−798. 9.Hasenfuss,G.(1998),心血管疾患、心不全および肥大
の動物モデル,Cardiovasc.Res.,39:60−76. 10.Sato,N. et al.,(1999),意識のある心不全イヌ
におけるPDE阻害薬(ミルリノン)に対する脱感作の機序,Am.J.Phy
siol.,276:H1699−H1705. プロトコル: 1.トレッドミルトレーニング 実験中、血液動態パラメーターを連続測定する間(埋込み物にケーブルを接続
)、イヌはトレッドミル上を随意に走行(小走り)しなければならなかった(最
高20分間)。
1986),イヌの心血管疾患の罹患率およびタイプ,Ann.N.Y.Aca
d.Sci.,481−516. 2.Pensinger R.R.(1986),イヌのうっ血性心不全の比
較的観点,335−345. 3.Tilholm A.,Svensson H.and Sylven
C.(1997)拡張型心筋症を伴うイヌ189匹における生存および予後因子
,J.Am.An.Hosp.Assoc.,33,364−368. 4.Ettinger,S.J. et al.,(1998)マレイン酸エ
ナラプリルが自然後天性心不全を伴うイヌの生存率に及ぼす影響,JAVMA,
213,1573−1577. 5.Miller,WL et al.,(1989),エンドセリンの心臓
、腎臓および内分泌統合作用,J.Clin.Invest.,83,317−
320. 6.Pacher,R. et al.,(1996),重篤な心不全におけ
る観血的血液動態評価と比較してビッグエンドセリン−1血漿濃度が予後に対し
てもつ影響,Am.J.Coll.Cardiol.,27,633−641. 7.Moe,GW et al.(1998),イヌの実験的心不全における
長期選択的エンドセリンA型受容体遮断の有益な作用,Cardiovasc.
Res.,39,571−579. 8.Coleman,H.N. et al.(1971),慢性頻脈に伴う
うっ血性心不全,Am.Heart J.,81:790−798. 9.Hasenfuss,G.(1998),心血管疾患、心不全および肥大
の動物モデル,Cardiovasc.Res.,39:60−76. 10.Sato,N. et al.,(1999),意識のある心不全イヌ
におけるPDE阻害薬(ミルリノン)に対する脱感作の機序,Am.J.Phy
siol.,276:H1699−H1705. プロトコル: 1.トレッドミルトレーニング 実験中、血液動態パラメーターを連続測定する間(埋込み物にケーブルを接続
)、イヌはトレッドミル上を随意に走行(小走り)しなければならなかった(最
高20分間)。
【0041】
トレーニングの成功を評価するために、トレッドミル上で少なくとも5分間の
走行に3回の成功を示したイヌだけを試験用に選択した。逆に、3セッション後
にトレッドミル上を走行しない動物はトレーニング失敗とみなして試験から除外
した。
走行に3回の成功を示したイヌだけを試験用に選択した。逆に、3セッション後
にトレッドミル上を走行しない動物はトレーニング失敗とみなして試験から除外
した。
【0042】
トレーニングに成功したすべてのイヌを獣医が再検査し、使用に適することを
保証した。検査には、獣医の裁量で血液学的測定および臨床化学的測定のための
反復血液サンプリングを含めた。
保証した。検査には、獣医の裁量で血液学的測定および臨床化学的測定のための
反復血液サンプリングを含めた。
【0043】
トレーニングしたイヌ(最初に3×2/週=6匹)に2週間の外科処置前期間
をおいた。この期間中に動物を実験者および実験室に馴らした。試験準備完了を
確認するためにさらにトレッドミルトレーニングセッション(最低2回)を実施
した。
をおいた。この期間中に動物を実験者および実験室に馴らした。試験準備完了を
確認するためにさらにトレッドミルトレーニングセッション(最低2回)を実施
した。
【0044】
2.外科処置
標準的外科処置によりイヌに下記の計測器を取り付けた:
−肺動脈流量探針(Triton)
−大動脈に圧力変換器(Koningsberg)
−ペーシングリード線(心外膜)+ペースメーカー
−Koningsberg−変換器のひとつに接続した心電図リード線
−左心室に圧力変換器(Koningsberg)
3.毎日の検査
試験全体を通して健康状態の検査を毎日実施した。検査には皮膚ボタン、体重
、胴回り、呼吸数(定性的尺度)が含まれた。
、胴回り、呼吸数(定性的尺度)が含まれた。
【0045】
4.毎週の検査
さらに動物の健康状態検査を毎週実施した(全般的健康状態、心臓および呼吸
の評価、皮膚ボタン)。
の評価、皮膚ボタン)。
【0046】
5.実験室試験
試験中、イヌをルーティンに下記の時点で検査した:
−外科処置回復期後、ペーシング前(1回)
−ペーシング中、薬物処置前(週1回=2回)
−処置中(週2回=3週で6回)
プロトコルは約90分を要し、下記が含まれた:
−実験室への動物の輸送
−ペースメーカー切断後、および血液サンプリング後にベースライン測定(3
0分) −トレッドミル上での運動(20分) −回復(10分) −ペースメーカーを作動させたまま元の場所へ輸送 5.投薬 3週間の処置期間中、動物への投薬は1日2回、午前8時と午後4時に行った
。
0分) −トレッドミル上での運動(20分) −回復(10分) −ペースメーカーを作動させたまま元の場所へ輸送 5.投薬 3週間の処置期間中、動物への投薬は1日2回、午前8時と午後4時に行った
。
【0047】
【表7】
午前8時 午後4時
プラシーボ フロセミド錠(20mg) フロセミド錠(20mg)
ビヒクル−経口強制 ビヒクル−経口強制
ACEI フロセミド錠(20mg) フロセミド錠(20mg)
エナラプリル−経口強制 エナラプリル−経口強制
(0.5mg/kg) (0.5mg/kg)
ETra フロセミド錠(20mg) フロセミド錠(20mg)
(化合物X) ビヒクル−経口強制 ETra−経口強制 (2mg/kg)
心機能改善は、210〜240bpmでのペーシングにより進行性CHFを誘
発する前および誘発中の休息状態のイヌの左心室拡張終期血圧(LVEDP)に
対して化合物Xが及ぼす作用により示される。ペーシングを続けながら3週間被
験化合物を投与した。下記のグラフにおいてY軸はLVEDP(mm)、X軸は
時間(週)である。プラシーボおよびエナラプリルより有意の改善がみられた[
この試験では、5匹のイヌをプラシーボで、3匹のイヌをエナラプリルで、5匹
のイヌを化合物Xで処置した]。
発する前および誘発中の休息状態のイヌの左心室拡張終期血圧(LVEDP)に
対して化合物Xが及ぼす作用により示される。ペーシングを続けながら3週間被
験化合物を投与した。下記のグラフにおいてY軸はLVEDP(mm)、X軸は
時間(週)である。プラシーボおよびエナラプリルより有意の改善がみられた[
この試験では、5匹のイヌをプラシーボで、3匹のイヌをエナラプリルで、5匹
のイヌを化合物Xで処置した]。
【0048】
【表8】
イヌを2週間ペーシングしてCHFを発症させ、次いでプラシーボ(ビヒクル
)、化合物X(2mg/kg/日、1日1回)、またはエナラプリル(1mg/
kg/日、1日2回)による経口強制処置を施した。さらに、処置期間全体を通
してすべての動物に利尿薬フロセミド(4mg/kg/日、1日2回)を投与し
た。3週間の処置期間中、急速心室ペーシングを続けた。ペーシングによりCH
Fの進行に伴って心筋および循環機能が低下した。これは左心室拡張終期血圧(
LVEDP)の上昇ならびに心臓の収縮性および拍出量の低下により示される。
さらに、別の獣医により、すべての動物をCHFの臨床パラメーターについて評
価した。それぞれ代償性体重減少を伴う肺水腫および軽度ないし中等度の腹水が
示すように、すべてのイヌが左および右心室不全の徴候を示した。
)、化合物X(2mg/kg/日、1日1回)、またはエナラプリル(1mg/
kg/日、1日2回)による経口強制処置を施した。さらに、処置期間全体を通
してすべての動物に利尿薬フロセミド(4mg/kg/日、1日2回)を投与し
た。3週間の処置期間中、急速心室ペーシングを続けた。ペーシングによりCH
Fの進行に伴って心筋および循環機能が低下した。これは左心室拡張終期血圧(
LVEDP)の上昇ならびに心臓の収縮性および拍出量の低下により示される。
さらに、別の獣医により、すべての動物をCHFの臨床パラメーターについて評
価した。それぞれ代償性体重減少を伴う肺水腫および軽度ないし中等度の腹水が
示すように、すべてのイヌが左および右心室不全の徴候を示した。
【0049】
試験全体を通してイヌを週2回、休息時および2つの異なる速度のトレッドミ
ル上での標準化運動中に検査した。化合物Xは、休息時だけでなくトレッドミル
運動中までも、LVEDPを有意に改善した。化合物XはLVEDPを処置前の
数値未満にまで低下させた。これは、このエンドセリン受容体アンタゴニストが
CHFを伴うイヌの疾病状態を改善する効力をもつことを示す。化合物Xが全身
循環機能に及ぼす作用は、動脈血圧(BP)の低下、および心拍出量の維持また
は増加により示された。
ル上での標準化運動中に検査した。化合物Xは、休息時だけでなくトレッドミル
運動中までも、LVEDPを有意に改善した。化合物XはLVEDPを処置前の
数値未満にまで低下させた。これは、このエンドセリン受容体アンタゴニストが
CHFを伴うイヌの疾病状態を改善する効力をもつことを示す。化合物Xが全身
循環機能に及ぼす作用は、動脈血圧(BP)の低下、および心拍出量の維持また
は増加により示された。
【0050】
化合物Xが血液動態機能に及ぼす有益な作用は、動物の臨床所見と平行してい
た。プラシーボ群では6匹中3匹が運動不耐性を生じ、このためNYHA尺度(
I〜IV)におけるIII型心不全に至ったが、化合物Xで処置した動物は試験
期間全体を通して運動耐性を維持し、したがってより良好なII型心不全と判定
された。
た。プラシーボ群では6匹中3匹が運動不耐性を生じ、このためNYHA尺度(
I〜IV)におけるIII型心不全に至ったが、化合物Xで処置した動物は試験
期間全体を通して運動耐性を維持し、したがってより良好なII型心不全と判定
された。
【0051】
ネコの処置に関しては、3匹のネコに2mg/kgを静脈内および経口の両方
で投与した。測定半減期はネコでは約4.5時間であった。ネコに2mg/kg
を経口投与した24時間後の全濃度は約232ng/kgであった。
で投与した。測定半減期はネコでは約4.5時間であった。ネコに2mg/kg
を経口投与した24時間後の全濃度は約232ng/kgであった。
【0052】
式Iの化合物は普通は経口または任意の非経口経路で、有効成分を所望により
無毒性の有機酸もしくは無機酸付加塩または塩基付加塩の形で含む医薬的に許容
できる剤形の医薬製剤の形で投与される。処置される障害および患者ならびに投
与経路に応じて、組成物を種々の量で投与できる(後記参照)。
無毒性の有機酸もしくは無機酸付加塩または塩基付加塩の形で含む医薬的に許容
できる剤形の医薬製剤の形で投与される。処置される障害および患者ならびに投
与経路に応じて、組成物を種々の量で投与できる(後記参照)。
【0053】
”医薬”、”医薬的に許容できる”などの用語は、適宜対応する動物用均等物
を含むものとする。 本発明化合物は配合せずに直接投与することができるが、医薬または動物用医
薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤、および本発明化合物を含む
、医薬または動物用医薬配合物の形で本発明化合物を使用することが好ましい。
キャリヤー、希釈剤または賦形剤は意図する投与経路および標準的な医療および
/または動物医療に関して選択できる。本発明化合物を含む医薬組成物は、0.
1〜90.0重量%の有効成分を含有することができる。
を含むものとする。 本発明化合物は配合せずに直接投与することができるが、医薬または動物用医
薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤、および本発明化合物を含む
、医薬または動物用医薬配合物の形で本発明化合物を使用することが好ましい。
キャリヤー、希釈剤または賦形剤は意図する投与経路および標準的な医療および
/または動物医療に関して選択できる。本発明化合物を含む医薬組成物は、0.
1〜90.0重量%の有効成分を含有することができる。
【0054】
動物用として本発明化合物を投与する方法には、下記のものが含まれる:経口
投与として:カプセル剤、ボーラス剤、錠剤、散剤、飲薬、エリキシル剤、液剤
、ペースト剤、懸濁液剤、医薬を添加した食物もしくは飲物、たとえば飲料水、
または口腔剤または舌下剤などの配合物として;これらは着香剤、嬌味剤および
/または着色剤を含有してもよく、即時、遅延、修飾、持続、パルスまたは制御
放出するための物質を含有してもよい;局所投与として:軟膏剤、ポアオン(p
our−on)配合物、スポットオン(spot−on)配合物、浸漬剤、噴霧
剤、ムース、シャンプー、カラー(首輪)、耳タグまたは粉末配合物;あるいは
注射剤(たとえば皮下、筋肉内または静脈内)、または埋込み剤として投与して
もよい。他の可能な投与経路は鼻腔内、吸入および坐剤である。そのような配合
物は標準的な動物医薬的方法に従って常法により製造できる。
投与として:カプセル剤、ボーラス剤、錠剤、散剤、飲薬、エリキシル剤、液剤
、ペースト剤、懸濁液剤、医薬を添加した食物もしくは飲物、たとえば飲料水、
または口腔剤または舌下剤などの配合物として;これらは着香剤、嬌味剤および
/または着色剤を含有してもよく、即時、遅延、修飾、持続、パルスまたは制御
放出するための物質を含有してもよい;局所投与として:軟膏剤、ポアオン(p
our−on)配合物、スポットオン(spot−on)配合物、浸漬剤、噴霧
剤、ムース、シャンプー、カラー(首輪)、耳タグまたは粉末配合物;あるいは
注射剤(たとえば皮下、筋肉内または静脈内)、または埋込み剤として投与して
もよい。他の可能な投与経路は鼻腔内、吸入および坐剤である。そのような配合
物は標準的な動物医薬的方法に従って常法により製造できる。
【0055】
ネコ、イヌおよびウマなどの愛玩動物の処置のために、式Iの化合物またはそ
の動物医薬的に許容できる塩類を単独で投与することもできるが、一般には意図
する投与経路および標準的な医療/動物医療に関して選択した医薬/動物医薬キ
ャリヤーと混合して投与される。たとえば、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は卵形剤中において、または液体キャリヤー、たとえば植物油、グリセリンもし
くは水で香味料または着色料と共に本発明化合物を含有するエリキシル剤、液剤
もしくは懸濁液剤の形で、本発明化合物を経口投与できる。本発明化合物を、た
とえば静脈内、筋肉内または皮下に非経口注射してもよい。非経口投与のために
は無菌水性液剤として用いるのが最良であり、それらは他の物質、たとえば液剤
を血液と等張にするのに十分なグルコースまたは塩類を含有してもよい。非経口
投与のためには、本発明化合物を適切な油、たとえばポリエチレングリコール、
レシチンまたはゴマ油中の液剤または懸濁液剤としても投与できる。
の動物医薬的に許容できる塩類を単独で投与することもできるが、一般には意図
する投与経路および標準的な医療/動物医療に関して選択した医薬/動物医薬キ
ャリヤーと混合して投与される。たとえば、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤
を含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしく
は卵形剤中において、または液体キャリヤー、たとえば植物油、グリセリンもし
くは水で香味料または着色料と共に本発明化合物を含有するエリキシル剤、液剤
もしくは懸濁液剤の形で、本発明化合物を経口投与できる。本発明化合物を、た
とえば静脈内、筋肉内または皮下に非経口注射してもよい。非経口投与のために
は無菌水性液剤として用いるのが最良であり、それらは他の物質、たとえば液剤
を血液と等張にするのに十分なグルコースまたは塩類を含有してもよい。非経口
投与のためには、本発明化合物を適切な油、たとえばポリエチレングリコール、
レシチンまたはゴマ油中の液剤または懸濁液剤としても投与できる。
【0056】
本発明化合物を液剤、懸濁液剤または乳剤の吸入により投与することもでき、
乾燥粉末、またはジクロロジフルオロメタンなど一般的噴射剤を用いたエアゾル
剤の形で投与してもよい。
乾燥粉末、またはジクロロジフルオロメタンなど一般的噴射剤を用いたエアゾル
剤の形で投与してもよい。
【0057】
あるいは本発明化合物を坐剤またはペッサリーの形で投与するか、またはロー
ション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形で、または医薬を含有
する硬膏剤、パッチ剤もしくは膜の形で局所適用してもよい。たとえばポリエチ
レングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションを含有するクリーム剤
に本発明化合物を取り込ませることができる。本発明化合物を鼻腔内投与しても
よい。
ション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散粉剤の形で、または医薬を含有
する硬膏剤、パッチ剤もしくは膜の形で局所適用してもよい。たとえばポリエチ
レングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションを含有するクリーム剤
に本発明化合物を取り込ませることができる。本発明化合物を鼻腔内投与しても
よい。
【0058】
配合物に含有される有効成分の重量は、処置される動物種、症状の程度および
タイプ、ならびに動物の体重に応じて異なるであろう。非経口、局所および経口
投与に一般的な有効成分の投与量は0.01〜100mg/kg(動物の体重)
である。好ましくはこの範囲は0.1〜10mg/kgである。
タイプ、ならびに動物の体重に応じて異なるであろう。非経口、局所および経口
投与に一般的な有効成分の投与量は0.01〜100mg/kg(動物の体重)
である。好ましくはこの範囲は0.1〜10mg/kgである。
【0059】
いずれにしろ、動物医療関係者または当業者が個々の対象に最適な実際の投与
量を決定でき、これは種、年齢、体重、およびその対象の反応に応じて異なるで
あろう。上記の投与量は平均的な例を示したものであり、これより高いかまたは
低い投与範囲が有益な個々の場合ももちろんあり、それらも本発明の範囲に含ま
れる。
量を決定でき、これは種、年齢、体重、およびその対象の反応に応じて異なるで
あろう。上記の投与量は平均的な例を示したものであり、これより高いかまたは
低い投与範囲が有益な個々の場合ももちろんあり、それらも本発明の範囲に含ま
れる。
【0060】
動物を処置するための別法として、本発明化合物を動物の飼料と共に投与して
もよく、この目的で普通の動物飼料と混合するための飼料用濃縮添加物またはプ
レミックスを調製できる。
もよく、この目的で普通の動物飼料と混合するための飼料用濃縮添加物またはプ
レミックスを調製できる。
【0061】
式Iの化合物を単独で、あるいは疾病の治療もしくは予防、または症状の軽減
もしくは抑制に用いられる1以上の薬剤と組み合わせて投与できる。そのような
薬剤の例(説明のために示すものであって、限定と解すべきではない)には下記
のものが含まれる:寄生虫駆除薬、たとえばアリールピラゾール類、たとえばフ
ィプロニル(fipronil)、ルフェヌロン(lufenuron)、イミ
ダクロプリド(imidacloprid)、アベルメクチン類(たとえばアバ
メクチン(abamectin)、イベルメクチン(ivermectin)、
ドラメクチン(doramectin)、セラメクチン(selamectin
))、ミルベマイシン類、有機ホスフェート類、ピレスロイド類;抗ヒスタミン
薬、たとえばクロルフェニラミン、トリメプラジン(trimeprazine
)、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン;抗真菌薬、たとえばフルコナゾール(
fluconazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)、イ
トラコナゾール(itraconazole)、グリセオフルビン、アンホテリ
シンB;抗菌薬、たとえばエンロフラキサシン(enroflaxacin)、
マルボフラキサシン(marboflaxacin)、アンピシリン、アモキシ
シリン;抗炎症薬、たとえばプレドニゾロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン
、カルプロフェン(carprofen)、ケトプロフェン(ketoprof
en);食物サプリメント、たとえばガンマ−リノレン酸;強心薬(たとえばジ
ゴキシン)、利尿薬(たとえばフロセミド)および皮膚軟化薬。したがって本発
明はさらに、本発明化合物および上記リストから選択される1以上の化合物を組
み合わせ製剤として含有する、エンドセリン受容体により変調した疾病の処置に
際して同時、別個または逐次投与するための製剤を提供する。
もしくは抑制に用いられる1以上の薬剤と組み合わせて投与できる。そのような
薬剤の例(説明のために示すものであって、限定と解すべきではない)には下記
のものが含まれる:寄生虫駆除薬、たとえばアリールピラゾール類、たとえばフ
ィプロニル(fipronil)、ルフェヌロン(lufenuron)、イミ
ダクロプリド(imidacloprid)、アベルメクチン類(たとえばアバ
メクチン(abamectin)、イベルメクチン(ivermectin)、
ドラメクチン(doramectin)、セラメクチン(selamectin
))、ミルベマイシン類、有機ホスフェート類、ピレスロイド類;抗ヒスタミン
薬、たとえばクロルフェニラミン、トリメプラジン(trimeprazine
)、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン;抗真菌薬、たとえばフルコナゾール(
fluconazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)、イ
トラコナゾール(itraconazole)、グリセオフルビン、アンホテリ
シンB;抗菌薬、たとえばエンロフラキサシン(enroflaxacin)、
マルボフラキサシン(marboflaxacin)、アンピシリン、アモキシ
シリン;抗炎症薬、たとえばプレドニゾロン、ベータメタゾン、デキサメタゾン
、カルプロフェン(carprofen)、ケトプロフェン(ketoprof
en);食物サプリメント、たとえばガンマ−リノレン酸;強心薬(たとえばジ
ゴキシン)、利尿薬(たとえばフロセミド)および皮膚軟化薬。したがって本発
明はさらに、本発明化合物および上記リストから選択される1以上の化合物を組
み合わせ製剤として含有する、エンドセリン受容体により変調した疾病の処置に
際して同時、別個または逐次投与するための製剤を提供する。
【0062】
当業者は本発明化合物を単回投与、または”必要に応じて”(すなわち必要ま
たは希望に応じて)摂取できることも理解するであろう。 そのような配合物は標準的な医薬または動物医薬的方法に従って常法により製
造できる。たとえば、有効成分と、崩壊剤および/または結合剤(デンプン、乳
糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)を含有する微細に分割した適
切な希釈剤またはキャリヤーとを混合することにより、カプセル剤、ボーラス剤
または錠剤を調製できる。経口飲薬は、有効成分を適切な媒質に溶解または懸濁
することにより調製できる。ポアオンまたはスポットオン配合物は、有効成分を
許容できる液体キャリヤービヒクル、たとえばブチルジゴール、流動パラフィン
または不揮発性エステルに溶解することにより調製でき、所望により揮発性成分
、たとえばプロパン−2−オールを添加する。
たは希望に応じて)摂取できることも理解するであろう。 そのような配合物は標準的な医薬または動物医薬的方法に従って常法により製
造できる。たとえば、有効成分と、崩壊剤および/または結合剤(デンプン、乳
糖、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)を含有する微細に分割した適
切な希釈剤またはキャリヤーとを混合することにより、カプセル剤、ボーラス剤
または錠剤を調製できる。経口飲薬は、有効成分を適切な媒質に溶解または懸濁
することにより調製できる。ポアオンまたはスポットオン配合物は、有効成分を
許容できる液体キャリヤービヒクル、たとえばブチルジゴール、流動パラフィン
または不揮発性エステルに溶解することにより調製でき、所望により揮発性成分
、たとえばプロパン−2−オールを添加する。
【0063】
あるいはポアオン、スポットオンまたは噴霧用配合物をカプセル封入により調
製し、有効成分を動物の体表に残留させることもできる。注射用配合物は無菌液
剤の形で調製でき、これは他の成分、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分
な塩類またはグルコースを含有してもよい。許容できる希釈剤には、植物油、た
とえばゴマ油、グリセリド類、たとえばトリアセチン、エステル類、たとえば安
息香酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂
肪酸誘導体、ならびに有機溶剤、たとえばピロリジン−2−オンおよびグリセロ
ールホルマールが含まれる。これらの配合物は、最終配合物が0.1〜10重量
%の有効成分を含有するように有効成分を液体キャリヤーに溶解または懸濁する
ことにより調製される。
製し、有効成分を動物の体表に残留させることもできる。注射用配合物は無菌液
剤の形で調製でき、これは他の成分、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分
な塩類またはグルコースを含有してもよい。許容できる希釈剤には、植物油、た
とえばゴマ油、グリセリド類、たとえばトリアセチン、エステル類、たとえば安
息香酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、およびプロピレングリコールの脂
肪酸誘導体、ならびに有機溶剤、たとえばピロリジン−2−オンおよびグリセロ
ールホルマールが含まれる。これらの配合物は、最終配合物が0.1〜10重量
%の有効成分を含有するように有効成分を液体キャリヤーに溶解または懸濁する
ことにより調製される。
【0064】
これらの配合物に含有される有効物質の重量は、処置される動物種、症状の程
度およびタイプ、ならびに動物の体重に応じて異なるであろう。非経口、局所お
よび経口投与に一般的な有効成分の投与量は0.01〜100mg/kg(動物
の体重)である。この範囲は好ましくは0.1〜10mg/kg、より好ましく
は0.5〜5mg/kg、最も好ましくは2〜4mg/kg、たとえば2mg/
kg、または4mg/kgである。
度およびタイプ、ならびに動物の体重に応じて異なるであろう。非経口、局所お
よび経口投与に一般的な有効成分の投与量は0.01〜100mg/kg(動物
の体重)である。この範囲は好ましくは0.1〜10mg/kg、より好ましく
は0.5〜5mg/kg、最も好ましくは2〜4mg/kg、たとえば2mg/
kg、または4mg/kgである。
【0065】
本発明の組成物は好ましくは単位剤形に配合され、各剤形は約1〜約500m
g、より普通には約5〜約300mgの有効成分を含有する。”単位剤形”とは
ヒトその他の哺乳動物に対する単一投与として適した物理的に別個の単位を表し
、各単位剤形は目的とする療法効果を生じるように計算した予め定めた量の有効
物質を、適切な医薬キャリヤーと共に含有する。
g、より普通には約5〜約300mgの有効成分を含有する。”単位剤形”とは
ヒトその他の哺乳動物に対する単一投与として適した物理的に別個の単位を表し
、各単位剤形は目的とする療法効果を生じるように計算した予め定めた量の有効
物質を、適切な医薬キャリヤーと共に含有する。
【0066】
動物に使用するための別法として、本発明化合物を動物の飼料と共に投与して
もよく、この目的で普通の動物飼料と混合するための飼料用濃縮添加物またはプ
レミックスを調製できる。
もよく、この目的で普通の動物飼料と混合するための飼料用濃縮添加物またはプ
レミックスを調製できる。
【0067】
したがって本発明はさらに、前記に定めた式Iの化合物またはその動物医薬的
に許容できる塩を含有する、愛玩動物に投与するのに適した配合物を提供する。
適切な配合物には、経口投与に適し、愛玩動物の好む味を有するもの(たとえば
適切な香味料を含有するもの)が含まれる。
に許容できる塩を含有する、愛玩動物に投与するのに適した配合物を提供する。
適切な配合物には、経口投与に適し、愛玩動物の好む味を有するもの(たとえば
適切な香味料を含有するもの)が含まれる。
【0068】
好ましくは、投与経路は経口である。
好ましくは、配合物は風味をつけた、またはつけていない錠剤である。
好ましくは、動物に投与する量は約2〜約4mg/kgであり、すなわち体重
10kgの動物については単位剤形は約20〜約40mgの式Iの化合物を含有
する。
10kgの動物については単位剤形は約20〜約40mgの式Iの化合物を含有
する。
【0069】
好ましい態様は、式Iの化合物を強心薬(たとえばジゴキシン)および利尿薬
(たとえばフロセミド)から選択される他の有効薬剤と共に投与するものである
。共投与は、逐次または同時に行うことができ、別個の有効薬剤の投与経路は異
なってもよく、同一であってもよい。
(たとえばフロセミド)から選択される他の有効薬剤と共に投与するものである
。共投与は、逐次または同時に行うことができ、別個の有効薬剤の投与経路は異
なってもよく、同一であってもよい。
【手続補正書】
【提出日】平成14年8月6日(2002.8.6)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化1】
またはその動物医薬的に許容できる塩の使用
[式中:
R1およびR2は、それぞれHを表すか、または一緒になってそれらが結合して
いる炭素原子間の第2炭素−炭素結合を表し; R1およびR2がそれぞれHを表す場合、R3およびR4もHを表し; R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2炭素−炭素結
合を表す場合、R3およびR4は独立してHまたはC1-6アルキルを表し; Arは下記のものを表す: フェニルまたはナフチル;これらの基は下記のものから選択される1以上の
基で置換されていてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキ
シ、CO2H、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から
選択される1以上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、C
O2H、C1-6アルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキ
ル)、N(C1-6アルキル)2、OHおよびC1-3アルキレンジオキシ、または N、OおよびSから選択される最高4個の異種原子を含む5または6員ヘテ
ロアリール環;これらの基は下記のものから選択される1以上の基で置換されて
いてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、
NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から選択される1以
上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、C1-6ア
ルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(
C1-6アルキル)2]。
いる炭素原子間の第2炭素−炭素結合を表し; R1およびR2がそれぞれHを表す場合、R3およびR4もHを表し; R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2炭素−炭素結
合を表す場合、R3およびR4は独立してHまたはC1-6アルキルを表し; Arは下記のものを表す: フェニルまたはナフチル;これらの基は下記のものから選択される1以上の
基で置換されていてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキ
シ、CO2H、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から
選択される1以上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、C
O2H、C1-6アルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキ
ル)、N(C1-6アルキル)2、OHおよびC1-3アルキレンジオキシ、または N、OおよびSから選択される最高4個の異種原子を含む5または6員ヘテ
ロアリール環;これらの基は下記のものから選択される1以上の基で置換されて
いてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、
NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から選択される1以
上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、C1-6ア
ルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(
C1-6アルキル)2]。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 43/00 111 A61P 43/00 111
171 171
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B
Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK
,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,
GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J
P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,
MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R
O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ
,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,
VN,YU,ZA,ZW
(72)発明者 フォスター,エイドリアン・ポール
イギリス国ケント シーティー13・9エヌ
ジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲート・
ロード,ファイザー・グローバル・リサー
チ・アンド・ディベロプメント
(72)発明者 ギブソン,スティーヴン・ポール
イギリス国ケント シーティー13・9エヌ
ジェイ,サンドウィッチ,ラムズゲート・
ロード,ファイザー・グローバル・リサー
チ・アンド・ディベロプメント
Fターム(参考) 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA01
MA04 NA14 ZA37 ZA43 ZA81
ZC42 ZC61
Claims (14)
- 【請求項1】 愛玩動物のエンドセリン仲介障害の治療または予防のための医
薬の製造における、式Iの化合物: 【化1】 またはその動物医薬的に許容できる塩の使用 [式中: R1およびR2は、それぞれHを表すか、または一緒になってそれらが結合して
いる炭素原子間の第2炭素−炭素結合を表し; R1およびR2がそれぞれHを表す場合、R3およびR4もHを表し; R1とR2が一緒になってそれらが結合している炭素原子間の第2炭素−炭素結
合を表す場合、R3およびR4は独立してHまたはC1-6アルキルを表し; Arは下記のものを表す: フェニルまたはナフチル;これらの基は下記のものから選択される1以上の
基で置換されていてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキ
シ、CO2H、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から
選択される1以上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、C
O2H、C1-6アルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキ
ル)、N(C1-6アルキル)2、OHおよびC1-3アルキレンジオキシ、または N、OおよびSから選択される最高4個の異種原子を含む5または6員ヘテ
ロアリール環;これらの基は下記のものから選択される1以上の基で置換されて
いてもよい:C1-6アルキル[これ自身が、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、
NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(C1-6アルキル)2から選択される1以
上の基で置換されていてもよい]、ハロ、C1-6アルコキシ、CO2H、C1-6ア
ルコキシカルボニル、NO2、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)およびN(
C1-6アルキル)2]。 - 【請求項2】 愛玩動物がネコ、イヌまたはウマである、請求項1に記載の使
用。 - 【請求項3】 エンドセリン仲介障害が高血圧症、うっ血性心不全または慢性
腎不全である、請求項1または2に記載の使用。 - 【請求項4】 R1およびR2がそれぞれHを表す、請求項1〜3のいずれか1
項に記載の使用。 - 【請求項5】 R3およびR4がそれぞれHを表す、請求項1〜4のいずれか1
項に記載の使用。 - 【請求項6】 Arがフェニル、ナフチルまたはチエニルを表し、これらの基
がC1-6アルキル、ハロ、CF3、C1-6アルコキシ、CO2HおよびC1-6アルコ
キシカルボニルから選択される1以上の基で置換されていてもよい、請求項1〜
5のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項7】 Arがフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の
使用。 - 【請求項8】 イヌのうっ血性心不全の処置のための医薬の製造に使用する、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項9】 ネコの慢性腎不全の処置のための医薬の製造に使用する、請求
項1〜7のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項10】 請求項1に記載の式Iの化合物またはその動物医薬的に許容
できる塩を含有する、愛玩動物に投与するための配合物。 - 【請求項11】 経口投与に適し、愛玩動物の好む味を有する、請求項10に
記載の配合物。 - 【請求項12】 愛玩動物のエンドセリン仲介障害の治療または予防のための
方法であって、有効量の請求項1に記載の式Iの化合物またはその動物医薬的に
許容できる塩を愛玩動物に投与することを含む方法。 - 【請求項13】 請求項10または11に記載の配合物、およびイヌのうっ血
性心不全の処置を記載した指示書を含む医薬包装品。 - 【請求項14】 請求項10または11に記載の配合物、およびネコの慢性腎
不全の処置を記載した指示書を含む医薬包装品。
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GB0003234.2 | 2000-02-11 | ||
GBGB0003234.2A GB0003234D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-02-11 | Method of treatment |
PCT/IB2001/000142 WO2001058882A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-06 | Use of pyrimidine endothelin antagonists in companion animals |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2008536935A (ja) * | 2005-04-19 | 2008-09-11 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | 腎疾患の予防および治療のための方法および組成物 |
JP2013519078A (ja) * | 2010-02-25 | 2013-05-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 高親和性化合物の結合定数を求めるための方法 |
US8647660B2 (en) | 2004-12-29 | 2014-02-11 | Hill's Pet Nutrition, Inc. | Combination of limited nutrients and enhanced dietary antioxidants to impart improved kidney health |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2172735C2 (ru) * | 1995-12-20 | 2001-08-27 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Арилэтенсульфонамидные производные и фармацевтическая композиция |
WO1998057938A1 (fr) * | 1997-06-19 | 1998-12-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'alcanesulfonamide inferieur substitue et composition pharmaceutique les contenant |
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