KR20020025730A - 운동과 병행한, 성장 호르몬 분비촉진제의 용도 - Google Patents

운동과 병행한, 성장 호르몬 분비촉진제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자에서 운동으로 자극된 성장 호르몬 분비를 증가시키기 위한 성장 호르몬 분비촉진제, 그의 전구약물, 및 이 분비촉진제 및 전구약물의 제약상 허용가능한 염의 사용 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 운동과 병행하여 상기 화합물을 투여하여 환자의 근육 질량 또는 강도의 개선치를 증가시키는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 하기 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물, 및 이 분비촉진제 및 전구약물의 제약상 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다.
<화학식 1>

Description

운동과 병행한, 성장 호르몬 분비촉진제의 용도 {Use of Growth Hormone Secretagogues in Conjunction with Physical Exercise}
본 발명은 환자에서 운동으로 자극된 성장 호르몬 분비를 증가시키기 위한 성장 호르몬 분비촉진제, 그의 전구약물, 및 이 분비촉진제 및 전구약물의 제약상 허용가능한 염을 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 운동 (physical exercise)과 병행하면서 상기 화합물을 사용하여 환자 근육의 질량 또는 강도의 개선치를 증가시키는 방법도 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 하기 화학식 1의 특정 화합물인 상기 방법을 제공한다.
근육 질량 및 강도의 진행성 감소증 (근육감소증 (sarcopenia)으로도 공지되어 있음)은 노인 또는 만성 질환 환자의 신체적 취약증 및 기능적 독립성 손실을 결정하는 주요 결정인자이다. 노화와 관련한 근육 질량의 심각한 손실 (근감소증 (myopenia)으로도 공지되어 있음) 및 노화와 관련한 근육 강도에서의 심각한 손실은 50 세 즈음에 시작되지만 규칙적인 운동, 특히 고(高)저항 운동 (high resistance exercise) (강도 훈련)을 하면 이러한 감퇴를 크게 예방 또는 감쇠시킬 수 있다.
규칙적으로 운동하지 않는 사람은 활동하지 않는 기간동안 점진적 증가분을 손실하게 된다. 다른 문제점은 같은 양만큼 움직였을 때 얻어지는 질량의 증가분이 노인의 경우에 더 적어지는 것과 같이, 부분적으로는 근육 적응 반응이 중요 시점 (set point)에서 변동하여 근감소증이 발생할 수 있다는 점이다.
매우 적은 화합물이 운동에 의해 생성된 근육 질량 또는 강도의 보존에 유용하다고 당업계에 공지되어 있다. 동화성(同化性) 스테로이드를 사용하여 근육 질량을 증가시키고 신체의 수행능을 향상시켜왔다 (문헌 (Anabolic-Androgenic Steroids, ed. Charles D. Kochakian, Vol. 43, Handbook of Experimental Pharmacology (New York, Springer-Verlag, 1976) pp. 515-534). 그러나, 동화성 스테로이드 사용자들은 부작용을 경험할 수 있다. 운동의 이점을 향상시키거나 유지하기 위한 다른 방법이 매우 바람직할 것이다.
뇌하수체로부터 분비되는 성장 호르몬은 성장이 가능한 신체의 모든 조직의 성장을 자극한다. 또한, 성장 호르몬은 신체의 대사 과정에 대해 다음과 같은 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다: (1) 신체의 모든 세포에서 단백질 합성 속도 증가, (2) 신체의 세포에서 탄수화물 이용 속도 감소, 및 (3) 유리 지방산의 동원(動員) 및 지방산의 에너지로의 이용 증가. 당업자에게 공지된 바와 같이, 성장 호르몬의 공지 용도 및 잠재적인 용도는 다양하고 다수이다. 문헌 ("Human Growth Hormone," Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, pg.1-34 (1994))을 참조한다. 또한, 성장 호르몬의 이러한 다양한 용도는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/24369에 요약되어 있다.
성장 호르몬을 방출시키기 위한 다양한 방법이 공지되어 있다 (문헌 (Recent Progress in Hormone Research, vol.52, pp.215-245 (1997), 및 Front Horm Res. Basel, Karger, vol.24, pp.152-175 (1999)) 참조). 예를 들면, 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌 (L-DOPA), 글루카곤, 바소프레신, 및 인슐린과 같은 화학물질로 유도된 저혈당증뿐 아니라 취침 및 운동과 같은 활동은, 추측컨대 소마토스타틴 분비를 감소시키거나 또는 성장 호르몬 방출 인자 (GRF) 또는 그렐린 (문헌 (Nature, vol.402, pp.656-660 (1999년 12 월 9일) 참조)), 또는 이들 모두를 증가시키도록 시상하부에 일부 방식으로 작용함으로써, 뇌하수체로부터의 성장 호르몬 방출을 간접적으로 유도한다. 상기 언급된 문헌 (Strobel and Thomas, "Human Growth Hormone", 상기 문헌)에는 운동이 성장 호르몬 분비에 가장 효과적인 자극 중 하나라고 언급되어 있다.
성장 호르몬의 농도 증가를 원하는 경우, 일반적으로 외인성 성장 호르몬을 제공하거나 또는 성장 호르몬 생성 및(또는) 방출을 자극하는 GRF, 인슐린 유사 성장인자-1 (IGF-1) 또는 펩티드 화합물을 투여하여 문제를 해결하였다. 몇몇 경우에는 화합물의 펩티드적 특성이 투여 방식을 제한할 수 있어서, 즉, 상기 화합물은 예를 들어 주사 투여 또는 비내 투여 등의 방식으로 투여될 수 있었다. 초기에는 성장 호르몬의 공급원이 사체(死體)의 뇌하수체 추출물이었다. 그 결과 이것이 매우 고가의 제품이 되었고, 뇌하수체의 공급원과 연관된 질병이 성장 호르몬의 수용자에게 전염될 수 있다는 위험이 따랐다. 재조합 성장 호르몬을 사용할 수 있게 되었으나, 이것은 질병 전염의 위험이 따르지는 않지만, 여전히 매우 고가의 제품이며 주사에 의해서만 투여되어야 한다. 또한, 외인성 성장 호르몬의 투여는 부종 등의 부작용을 일으킬 수도 있고, 내인성 성장 호르몬 방출에서 나타나는 박동성 방출과는 상관관계가 없다.
내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 특정 화합물들이 개발되었다. 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하는 것으로 공지된 펩티드에는 성장 호르몬 방출 호르몬 및 그의 유사체, 성장 호르몬 방출 펩티드인 GHRP-6 및 GHRP-1 (미국 특허 제4,411,890호, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 89/07110, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 89/07111에 기재됨) 및 GHRP-2 (국제 특허 출원 공개 번호 WO 93/04081에 기재됨)뿐 아니라 헥사렐린 (문헌 (J. Endocrinol. Invest., 15 (Suppl.4) :45(1992))) 등이 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 활성을 갖는 기타의 화합물들이 하기 국제 특허 출원들 (공개 번호로 표시됨), 특허부여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허 출원에 개시되어 있다: WO 98/46569, WO 98/51687, WO 98/58947, WO 98/58949, WO 98/58950, WO 99/08697, WO 99/09991, WO 95/13069, U.S. 5,492,916, U.S. 5,494,919, WO 95/14666, WO 94/19367, WO 94/13696, WO 94/11012, U.S. 5,726,319, WO 95/11029, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311, WO 96/02530, WO 96/22996, WO 96/22997, WO 96/24580, WO 96/24587, U.S. 5,559,128, WO 96/32943, WO 96/33189, WO 96/15148, WO 96/38471, WO 96/35713, WO 97/00894, WO 97/07117, WO 97/06803, WO 97/11697, WO 97/15573, WO 97/22367, WO 97/23508, WO 97/22620, WO 97/22004, WO 97/21730, WO 97/24369, U.S. 5,663,171, WO 97/34604, WO 97/36873, WO 97/40071, WO 97/40023, WO 97/41878, WO 97/41879, WO 97/46252,WO 97/44042, WO 97/38709, WO 98/03473, WO 97/43278, U.S. 5,721,251, U.S. 5,721,250, WO 98/10653, U.S. 5,919,777, U.S. 5,830,433 및 EP 0995748.
또한, 하기의 성장 호르몬 분비촉진제도 당업계에 공지되어 있다: MK-0677, L-162752 및 L-163022 (Merck); NN703 및 이파모렐린 (Novo Nordisk); 헥사렐린 (Pharmacia); GPA-748 (KP102, GHRP-2) (American Home Products); 및 LY444711 (Eli Lilly). GHRH/GRF 수용체 (GHRH/GRF 유도체, 그의 유사체 및 모방체 포함)를 통해 GH 방출을 자극하는 하기의 약제들이 당업계에 공지되어 있다: 게레프 (Ares/Serono); GHRH(1-44) (BioNebraska); 소마토렐린 (GRF 1-44) (Fujisawa/ICN); 및 ThGRF (Theratechnologies)).
문헌 (Endocrine Reviews 18(5):621-645 (1997))은 성장 호르몬 분비촉진제에 의한 성장 호르몬 분비의 펩티드유사물 조절에 관한 개요를 제공한다. 문헌 (Horm.Res.1999; 51 (suppl 3):16-20 (1999))은 다양한 기관계에 미치는 성장 호르몬 분비촉진제의 임상적 및 실험적 효과를 검토하고 있다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/24369 및 WO 98/58947는, 특정 성장 호르몬 분비촉진제가, 골다공증, 울혈성(鬱血性) 심장마비, 노화 관련 쇠약, 비만의 치료 또는 예방, 뼈 골절 회복 촉진, 대 수술후의 단백질 이화(異化) 반응 감쇠, 만성 질환에 기인한 악액질(惡掖質) 및 단백질 소실 감소, 창상 치유 촉진, 화상 환자의 회복 촉진, 대수술을 받은 환자의 회복 촉진, 근육 강도, 가동성, 피부 두께의 유지, 대사 항상성 또는 신장 항상성의 개선에 유용함을 개시하고 있다. 공개된 유럽 특허 출원 0995748은 특정 디펩티드 성장 호르몬 분비촉진제가 골다공증 등의근골격 쇠약의 치료 또는 예방에 유용함을 개시하고 있다.
성장 호르몬 분비촉진제의 투여는 수면의 질을 향상시킨다고 알려져 있으며, 이는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/24369에 개시되어 있다. 공동 양도된 미국 정식출원 09/649622 (2000년 8월 28일 출원)는 특정 β3아드레날린성 아고니스트 및 성장 호르몬 분비촉진제 또는 성장 호르몬을 포함하는 제약 조성물, 및 당뇨병, 비만, 과혈당증, 비만 관련 쇠약 또는 노화 관련 쇠약의 치료를 위한 그의 용도 및 포유동물에서의 수면의 질 향상을 위한 그의 용도를 제공한다. 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/58949는 특정 성장 호르몬 분비촉진제를 사용하는 인슐린 내성 치료법을 개시하고 있다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 00/12407호는 고정, 외과수술, 또는 둔부 골절과 같은 큰 상해에서 기인할 수도 있는 급성 탈조건부 후, 환자의 독립적인 생활 상태로의 복귀 증진에 성장 호르몬 분비촉진제가 유용함을 개시하고 있다.
문헌 (Journal of Orthopaedic Research 15:519-527 (1997))은 성장 호르몬 분비촉진제 MK-677이 혈청 인슐린-유사 성장 인자-1의 수준을 상승시키고, 이는 다시 재가동 동안에 개에서 사두 근육의 크기 및 강도를 증가시킴을 개시하고 있다. 문헌 (J.Clin.Endocrinol.Metab. 83:320-325,1998)은 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진제인 MK-677이 식이로 유도된 이화작용을 거스른다고 개시하고 있다.
문헌 (Drug Discovery Today, Vol.4, No.11, November 1999; 및 TEM Vol.10, No.1,1999)은 성장 호르몬 분비촉진제의 잠재적인 치료적 적용을 개시하고 있으며,이에는 성장 호르몬 결핍증 (GHD), 노화 관련 상태, 비만 및 이화 상태 등의 성장 호르몬 장애의 치료 및 수면 향상을 위한 사용이 포함된다.
문헌 (R.C.Cuneo et al., J.Appl.Physiol. 70(2):695-700 (1991))에서는 성장 호르몬이 결핍된 성인에서, 성장 호르몬 처치가 운동 수행능에 미치는 영향을 연구했다.
문헌 (R.Bross, M.Javanbakht and S.Bhasin, J.Clin.Endocrinol. Metab., 84:3420-3430 (1999))은 노화와 관련한 근육감소증의 치료를 위한 동화성(同化性) 스테로이드의 개입에 대해 언급하고 있다.
문헌 (A.Strawford et al., J.A.M.A., 281 (14):1282-1290 (1990))에서는 혈청 테스토스테론 농도가 낮거나 거의 없는 남성에서 재조합 성장 호르몬 (rGH) 및 안드로겐 대체 요법이 HIV로 감염된 여윈 남성의 체중 회복에 효과적임을 보고하였다.
문헌 (Symposia Abstract No.218, The Endocrine Society, 82ndAnnual Meeting, Toronoto, Ontario, Canada (June 21-21, 2000))에서는 노인에서의 운동 및 GHRH 처치에 관해 조사했다. 문헌 (Symposia Abstract No.215, The Endocrine Society, 82ndAnnual Meeting, Toronoto, Ontario, Canada (June 21-21, 2000))에서는 노인에서의 성장 호르몬 및 성 스테로이드 처치에 관해 조사했다.
문헌 (H.C.M.Maas et al., Medicine ＆ Science in Sports ＆ Exercise, 32(7):1226-1232 (2000))에서는 격렬한 운동동안의 성장 호르몬 반응 및 성장 호르몬 방출 호르몬 및 성장 호르몬 방출 펩티드-2의 역할을 조사했다.
문헌 (D.R.Taaffe and R.Marcus, Clinical Physiology (1997) 17, 311-324)에서는 노인에게 재조합 성장 호르몬 (rhGH) 및 저항 운동을 24 주동안 시도한 직후에 훈련의 중단 및 그 후의 재개(再開)가 근육 강도에 미치는 영향을 조사했다.
본 발명은 근육의 질량 및 강도가 심각하게 손실된, 노인, 만성 질환 환자, 비만, 노화와 관련하여 신체 수행능이 감퇴되거나 성장 호르몬이 결핍된 환자에게 성장 호르몬 분비촉진제, 그의 전구약물, 및 이 분비촉진제 및 전구약물의 제약상 허용가능한 염을 투여하여 운동으로 자극된 성장 호르몬 분비를 증가시키기 위한 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 운동과 병행하여 상기 화합물을 투여함으로써 운동에 의해 생성된 근육 질량 또는 강도의 개선치, 신체 수행능 개선치, 운동 역량을 증가시키고, 단백질 균형을 유지 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 운동으로 자극된 성장 호르몬 분비를 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제를 환자가 운동을 수행하기 전 또는 수행할 때 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제를 환자에 의한 운동 기간 사이에 투여하는 상기 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동과 병행하여 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 운동에 의해 생성된 근육질량 또는 강도의 개선치를 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동과 병행하여 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 운동에 의해 생성된 신체 수행능 개선치를 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동과 병행하여 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 운동 역량을 증가시킬 필요가 있는 환자에서 운동 역량을 증가시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동과 병행하여 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 단백질 균형 유지 또는 개선 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동 기간 사이에 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 근육 질량 또는 강도의 개선치를 보존하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동 기간 사이에 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 신체 수행능 개선치를 보존하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 환자에 의한 운동과 병행하여 환자에게 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하는 것을 포함하는, 근육감소증을 치료할 필요가 있는 환자에서 근육감소증을 치료하는 방법을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 운동이 물리적 재활 (physicalrehabilitation) 또는 물리적 요법 (physical therapy)인 상기 방법을 제공한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 운동이 규칙적인 운동 프로그램의 일부인 상기 방법을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 환자가 인간인 상기 방법을 제공한다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 인간이 노인, 만성 질환 환자, 또는 비만인 상기 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 인간이 노화와 관련하여 신체 수행능이 감퇴되거나 성장 호르몬이 결핍된 인간인 상기 방법을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진제인 상기 방법을 제공한다. 훨씬 더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제를 경구 투여하는 것인 상기 방법을 제공한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질적으로 우세하거나, 부분입체이성질적으로 순수하거나, 거울상이성질적으로 우세하거나 거울상이성질적으로 순수한 그의 이성질체, 또는 상기 화합물, 혼합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 혼합물 또는 이성질체의 전구약물의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물의 호변이성질체인 상기 방법을 제공한다.
상기 식에서,
HET는
로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 잔기이고,
d는 0, 1 또는 2이고,
e는 1 또는 2이고,
f는 0 또는 1이고,
n 및 w는 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 w는 동시에 둘다 0일 수 없으며,
Y2는 산소 또는 황이고,
A는 식 -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-. -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- 및 -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-로 구성된 군에서 선택된 2가 라디칼로서, 이 라디칼의 왼쪽 편은 C"에 연결되고 이 라디칼의 오른쪽 편은 C'에 연결되며,
Q는 공유결합 또는 CH2이고,
W는 CH 또는 N이고,
X는 CR9R10, C=CH2또는 C=O이고,
Y는 CR9R10, O 또는 NR2이고,
Z는 C=O, C=S 또는 S(O)2이고,
G1는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 카르복실, -CONH2, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록실기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알킬, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알콕시, -(C1∼C4)알킬티오, 페녹시, -COO(C1∼C4)알킬, N,N-디-(C1∼C4)알킬아미노, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록실기로 독립적으로 치환된 -(C2∼C6)알케닐, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 -(C2∼C6)알키닐, 임의로 하나 이상의 (C1∼C4)알킬기, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 -(C3∼C6)시클로알킬, -(C1∼C4)알킬아미노 카르보닐 또는 디-(C1∼C4)알킬아미노 카르보닐이고,
G2및 G3는 수소, 할로, 히드록시, 임의로 1 내지 3 개의 할로기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알킬, 및 임의로 1 내지 3 개의 할로기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며,
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)q-C(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1∼C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3∼C7)-시클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1∼C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3∼C7)시클로알킬이고,
여기에서 R1의 정의에서 알킬 및 시클로알킬기는 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3 개의 플루오로기로 임의로 치환되고,
Y1는 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)-, 또는 -OC(O)-이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
R1의 정의에서 상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 임의로 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3 개의 플루오로기, 또는 1 또는 2 개의 (C1∼C4)알킬기로 독립적으로 치환되고,
R1A는 수소, F, Cl, Br, I, (C1∼C6)알킬, 페닐(C1∼C3)알킬, 피리딜(C1∼C3)알킬, 티아졸릴(C1∼C3)알킬 및 티에닐(C1∼C6)알킬로 구성된 군에서 선택된 것이되,단 헤테로원자가 C"에 인접할 때 R1A는 F, Cl, Br 또는 I가 아니고,
R2는 수소, (C1∼C8)알킬, -(C0∼C3)알킬-(C3∼C8)시클로알킬, -(C1∼C4)알킬-A1또는 A1이고, R2의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록시, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 할로기로 임의로 치환되며,
R3는 A1, (C1∼C10)알킬, -(C1∼C6)알킬-A1, -(C1∼C6)알킬-(C3∼C7)시클로알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C0∼C5)알킬-A1및 -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬-(C3∼C7)시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, R3의 정의에서 알킬기는 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 독립적으로 선택된 할로기 또는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 -OX3기로 임의로 치환되며, X1는 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고,
R4는 수소, (C1∼C6)알킬 또는 (C3∼C7)시클로알킬이거나, 또는 R4는 R3및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 (C5∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가진 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖고, 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계이고,
X4는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 X4는 R4및 X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7 원 고리를 형성하고,
R6는 결합이거나 또는이고,
이때 a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
X5및 X5a는 각각 수소, CF3, A1및 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, X5및 X5a의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX2, (C3∼C7)시클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
또는 X5및 X5a를 보유한 탄소는 R7및 R8을 보유한 질소 원자와 함께 1 개 또는 2 개의 알킬렌 다리를 형성하고, 이때 각각의 알킬렌 다리는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 함유하며, 단, 하나의 알킬렌 다리가 형성될 경우 X5또는 X5a중 단지 하나만이 탄소 원자 상에 있고 R7또는 R8의 단지 하나만이 질소 원자 상에 있으며, 2 개의 알킬렌 다리가 형성될 경우 X5및 X5a는 탄소 원자 상에 있을 수 없고 R7및 R8는 질소 원자 상에 있을 수 없으며,
또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 3- 내지 7-원 고리를 형성하거나, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가진 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나,
또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계를 형성하며,
Z1은 결합, O 또는 N-X2이되, 단 a 및 b가 모두 0일 때는 Z1은 N-X2또는 O가 아니며,
또는 R6는 -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-이고, 여기에서 -(CRaRb)a-기는 화학식 1의 화합물의 아미드기의 카르보닐 탄소에 결합하고, -(CRaRb)b기는 화학식 1의 화합물의 말단 질소 원자에 결합하며,
E는 -O-, -S-, -CH=CH- 또는
으로부터 선택된 방향족 잔기이고, E의 정의에서 상기 방향족 잔기는 3 개 이하의 할로, 히드록시, -N(Rc)(Rc), (C1∼C6)알킬 또는 (C1∼C6)알콕시로 임의로 치환되고,
각각의 경우에 대해 Ra및 Rb은 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 일치환된 (C1∼C6)알킬이고, 이때 치환기는 이미다졸릴, 나프틸, 페닐, 인돌릴, p-히드록시페닐, -ORc, S(O)mRc, C(O)ORc, (C3∼C7)시클로알킬, -N(Rc)(Rc), -C(O)N(Rc)(Rc)이거나, 또는 Ra또는 Rb는 독립적으로 R7또는 E (E가 O, S 또는 -CH=CH-가 아닌 경우)의 하나 또는 양쪽 모두에 결합하여 R7또는 E기 및 Ra또는 Rb의 알킬 부위 및 말단 질소 사이에서 알킬렌 다리를 형성할 수도 있고, 이때 다리는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하거나, 또는 Ra및 Rb는 서로 결합하여 (C3∼C7)시클로알킬을 형성할 수도 있고,
각각의 경우에 대하여, Rc는 독립적으로 수소 또는 (C1∼C6)알킬이며,
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 E가 -O- 또는 -S-인 경우라면 b는 0 또는 1 이외의 것이고, 또한 E가 -CH=CH-라면 b는 0 이외의 것이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, 이때 R7및 R8의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 A1, -C(O)O-(C1∼C6)알킬, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로기, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 -O-C(O)(C1∼C10)알킬기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되거나, 또는
R7및 R8은 함께 취해져서 -(CH2)r-L-(CH2)r-를 형성할 수 있고, 여기에서 L은C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고,
R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시 및 임의로 1 내지 5 개의 할로기로 독립적으로 치환된 (C1∼C5)알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R11은 (C1∼C5)알킬, 할로 및 (C1∼C5)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 (C1∼C5)알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며,
R12은 (C1∼C5)알킬술포닐, (C1∼C5)알카노일 및 (C1∼C5)알킬로 구성된 군에서 선택되고, 여기에서 알킬 부위는 임의로 1 내지 5 개의 할로기로 독립적으로 치환되며,
각각의 경우에 대하여 A1은 (C5∼C7)시클로알케닐; 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4- 내지 8-원 고리; 및 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
각각의 경우에 대하여 A1은 하나의 고리상에서 또는 A1이 이고리형 고리계인 경우 임의로 양쪽 고리상에서 3 개 이하의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되며, 각각의 치환기는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1∼C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-페닐, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이되, 단 A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환된다면, 이것은 단지 하나의 메틸렌디옥시로 치환될 수 있으며,
상기에서 X11는 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, X11에 대해 정의된 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 페닐, 페녹시, (C1∼C6)알콕시카르보닐, - S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로기, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 (C1∼C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되며,
X12는 수소, (C1∼C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이되, 단 X12가 수소가 아닐 때, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 X11및 X12는 함께 취해져서 -(CH2)r-L1-(CH2)r-를 형성하고, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)를 형성하고,
각각의 경우에 대해 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이며,
각각의 경우에 대해 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬이고, 여기에서 X2의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5 개의 할로기 또는 1 내지 3 개의 OX3기로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에 대해 X3는 독립적으로 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고,
각각의 경우에 대해 X6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)할로겐화 알킬, 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬, (C3∼C7)-할로겐화 시클로알킬이고, 여기에서 X6의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 독립적으로 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 카르복실레이트 (C1∼C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 일- 또는 이-치환되거나, 또는 하나의 원자상에 2 개의 X6기가 존재하고 양쪽 X6가 독립적으로 (C1∼C6)알킬인 경우, 2 개의 (C1∼C6)알킬기는 임의로 결합될 수도 있고, 2 개의 X6기가 결합된 원자와 함께, 고리 원소로서 산소, 황 또는 NX7를 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성하며,
X7는 수소이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고,
각각의 경우에 대해 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
단,
1) X6및 X12가 C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6또는 S(O)2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 이들은 수소일 수 없으며,
2) R6가 결합일 때 L은 N(X2)이고 -(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의에서 각각의 r은독립적으로 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 본원에서 화학식 1a라고 표시된 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물이거나, 또는 이 화합물의 라세미-부분입체이성질체 혼합물 또는 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물, 또는 그의 호변이성질체인 방법을 제공한다.
상기 식에서,
f는 0이고,
n은 0이고 w는 2이거나, 또는 n은 1이고 w는 1이거나, 또는 n은 2이고 w는 0이며,
Y는 산소 또는 황이고,
R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)-, -(CH2)qC(O)N(X6)(X6)-, -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)q-C(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1∼C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3∼C7)-시클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1∼C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1, 또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3∼C7)시클로알킬이고,
R1의 정의에서 알킬 및 시클로알킬기는 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3 개의 플루오로기로 임의로 치환되고,
Y1는 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)-, 또는 -OC(O)-이고,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
t는 0, 1, 2 또는 3이고,
상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 각각 히드록실, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3 개의 플루오로기, 또는 1 또는 2 개의 (C1∼C4)알킬기로 임의로 치환될 수도 있고,
R2는 수소, (C1∼C8)알킬, -(C0∼C3)알킬-(C3∼C8)시클로알킬, -(C1∼C4)알킬-A1또는 A1이고, R2의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되며,
R3는 A1, (C1∼C10)알킬, -(C1∼C6)알킬-A1, -(C1∼C6)알킬-(C3∼C7)시클로알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C0∼C5)알킬-A1또는 -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬-(C3∼C7)시클로알킬이고, R3의 정의에서 알킬기는 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3 개의 -OX3기로 임의로 치환되며, X1는 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고,
R4는 수소, (C1∼C6)알킬 또는 (C3∼C7)시클로알킬이고,
X4는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 X4는 R4및 X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7 원 고리를 형성하고,
R6는 결합이거나 또는이고,
이때 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
X5및 X5a는 수소, 트리플루오로메틸, A1및 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬기로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, X5및 X5a의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX2, (C3∼C7)시클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, 이때 R7및 R8의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 A1, -C(O)O-(C1∼C6)알킬, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 -O-C(O)(C1∼C10)알킬기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되거나, 또는
R7및 R8은 함께 취해져서 -(CH2)r-L-(CH2)r-를 형성할 수 있고, 여기에서 L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고,
R1의 정의에서 A1은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4- 내지 8-원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계이고,
R2, R3, R6, R7및 R8의 정의에서 A1은 독립적으로 (C5∼C7)시클로알케닐; 또는 페닐; 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4- 내지 8-원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계이고,
각각의 경우에 대하여 A1은 하나의 고리상에서 또는 A1이 이고리형 고리계인 경우 임의로 양쪽 고리상에서 3 개 이하의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되며, 각각의 치환기는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1∼C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-페닐, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이되, 단 A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환된다면, 이것은 단지 하나의 메틸렌디옥시로 치환될 수 있으며,
상기에서 X11는 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, X11에 대해 정의된 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 페닐, 페녹시, (C1∼C6)알콕시카르보닐, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 (C1∼C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되며,
X12는 수소, (C1∼C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이되, 단 X12가 수소가 아닐 때, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는 X11및 X12는 함께 취해져서 -(CH2)r-L1-(CH2)r-를 형성하고, 여기에서 L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고,
각각의 경우에 대해 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이며,
각각의 경우에 대해 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬이고, 여기에서 X2의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 OX3기로 독립적으로 치환되고,
각각의 경우에 대해 X3는 독립적으로 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고,
X6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)할로겐화 알킬, 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬, (C3∼C7)-할로겐화 시클로알킬이고, 여기에서 X6의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 독립적으로 1 또는 2 개의 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 카르복실레이트 (C1∼C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 치환되거나, 또는 하나의 원자상에 2 개의 X6기가 존재하고 양쪽 X6가 독립적으로 (C1∼C6)알킬인 경우, 2 개의 (C1∼C6)알킬기는 임의로 결합될 수도 있고, 2 개의 X6기가 결합되는 원자와 함께 산소, 황 또는 NX7를 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성하며,
X7는 수소이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고,
각각의 경우에 대해 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
단,
X6및 X12가 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6또는 SO2X12의 형태로 C(O) 또는 SO2에 결합되는 경우 이들은 수소일 수 없으며,
R6가 결합일 때 L은 N(X2)이고 -(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의에서 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드, 그의 전구약물 또는 이 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르타르산염인 상기 방법을 제공한다.
또한, 더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 그의 전구약물, 또는 이 성장 호르몬 분비촉진제 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산염인 상기 방법을 제공한다.
또한, 더욱 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-{1-(R)-벤질옥시메틸-2-[1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사히드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드, 그의 전구약물, 또는 이 성장 호르몬 분비촉진제 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염인 상기 방법을 제공한다. 훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제가 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사히드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산염인 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 바와 같이, GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, 헥사렐린, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자의 유사체, IGF-I 및 IGF-II로 구성된 군에서 선택된 성장 호르몬 분비촉진제 또는 재조합 성장 호르몬의 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이, 동화성 스테로이드의 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이, 나투라슈틱 (naturaceutic)의 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 운동에 대한 반응으로 성장 호르몬의 방출을 증가시키기위해, 천연 또는 내인성 성장 호르몬의 방출을 자극하거나 증폭시키는 능력이 있는 화합물을 사용하는데 관한 것이다. 또한, 본 발명은 성장 호르몬 분비촉진제, 바람직하게는 하기 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 운동에 의해 생성된 근육 질량 또는 강도의 개선치를 증가시키는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 운동할 때 또는 한 차례의 운동들 사이에 성장 호르몬 분비촉진제, 바람직하게는 하기 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 근육 질량 또는 강도의 개선치를 보존하거나 유지하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따라서, 운동을 병행하면서 성장 호르몬 분비촉진제를 투여하면 성장 호르몬 방출 및 그와 관련된 이점을 증대시킬 수 있다. 이는 근육 조직의 수준에서 유익한 작용일 수 있어서, 즉, 예를 들면, 근육 조직에서 아미노산 수송, 또는 성장 인자 또는 그의 수용체의 기능에 유익한 효과를 줄 수 있다. 이는 근육 비대를 촉진할 수 있고, 운동 기간 사이에 근육 질량 및 강도의 증가치를 보존할 수 있다. 이는 개인의 활동/운동 수준의 함수로서 근육을 위한 항상성 중요 시점 (set point)을 유지할 수 있다. 이는 운동 기간 사이에 단백질 균형을 유지 또는 개선할 수 있다. 운동의 결과로 일어나는 단백질 분해량 (단백질 이화(異化)작용량)을 소변 내의 질소 배출량으로 측정할 수 있다.
운동의 이점은 많고 다양하며, 남녀노소 모두에게 적용가능하다. 이는 나이든 사람의 신체 및 정신적 기능 유지에 도움을 주기 때문에 나이든 사람들의 운동은 특히 중요하다.
많은 형태의 운동이 있다. 운동에는 예를 들어, 물리적 재활 및 물리적 요법이 포함된다. 이것으로는 걷기, 달리기, 조깅, 에어로빅, 노젓기, 역도, 수영, 및 당업계에 공지된 많은 다른 활동 등이 포함된다. 신체적 필요조건 및(또는) 운동하는 사람의 상태에 따라, 운동은 이따금씩 또는 규칙적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 성장 호르몬 분비촉진제를 사용한 요법을 물리적 재활 등의 운동으로 보충하거나 이와 함께 사용할 수 있다. 운동과 병행하여 사용하는 경우, 소량의 성장 호르몬 분비촉진제를 사용함으로써 성장 호르몬에 대한 원하는 분비 효과를 달성할 수 있다. 그러므로, 성장 호르몬 분비촉진제 처치의 부작용이 어느 정도 감소될 수 있다.
본 발명에 따라서, 성장 호르몬 분비촉진제는 운동과 병행하여 환자에게 투여되는 것이 바람직하다. 그러므로, 성장 호르몬 분비촉진제를 환자가 운동을 수행하기 전, 환자가 운동을 수행하는 도중, 또는 환자가 운동을 수행한 후에 투여할 수 있거나, 또는 이들 시각을 임의로 조합하여 성장 호르몬 분비 촉진제를 환자에게 투여할 수 있다. 또한, 환자에 의한 운동 기간 사이에 투여할 수도 있다. 바람직하게는, 환자가 운동을 수행하기 전, 또는 환자가 운동을 수행하는 도중에 성장 호르몬 분비촉진제를 투여한다.
본 발명에 있어서, 환자는 인간이 바람직하다. 본 발명은 나이든 사람들과 젊은 사람들 모두에게 적용가능하지만, 노인들 또는 만성 질환을 앓는 사람들에게 적용하는 것이 더 좋을 수 있다. 또한, 노화와 관련하여 신체 수행능이 감퇴된 인간 및 성장 호르몬이 결핍된 인간에게도 적용할 수 있다. 또한, 상기 환자는 바람직하게는 고양이 또는 개 등의 애완 동물이고, 특히 바람직하게는 노쇠한 애완 동물이다.
용어 "성장 호르몬 분비촉진제"란, 동물, 특히 인간에 있어서 성장 호르몬,성장 호르몬 방출 호르몬 또는 소마토스타틴의 내인성 방출을 직접적으로 또는 간접적으로 자극 또는 증가시키는 임의의 외인성 투여 화합물 또는 약제를 의미한다. 이 용어는 특별히 별도의 언급이 없는 한, 언제나 상기 분비촉진제의 모든 활성 형태, 예를 들면, 그의 유리 형태 (예를 들면, 유리 산 형태 또는 유리 염기 형태), 및 또한 모든 전구약물, 다형체, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 (예를 들면, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 등), 및 모든 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본 발명의 활성 범위 내에 속하는 성장 호르몬 분비촉진제의 적절한 활성 대사산물도 본 발명에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
성장 호르몬 분비촉진제는 성질상 펩티드 또는 비펩티드일 수 있으나, 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진제를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 성장 호르몬 분비촉진제는 내인성 성장 호르몬의 박동성 방출을 유도하거나 증폭시키는 것이 바람직하다.
표현 "전구약물"이란 투여 후에, 일부의 화학적 또는 생리적 과정을 거쳐 생체내 약물을 방출하게 되는 약물 전구체 (예를 들어, 생리적 pH에서는 원하는 약물 형태로 전환되는 전구약물)인 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물의 전구약물이 본 발명에 사용될 수 있다. 전구약물의 예로는 당업계, 특히 본 명세서에서 인용한 참고문헌에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 도입된다.
성장 호르몬 분비촉진제는 단독으로 또는 다른 성장 호르몬 분비촉진제 또는 동화성(同化性) 스테로이드 등과 같이 운동의 유익성을 유지하거나 증가시키는데 유용하다고 알려진 다른 약제와의 조합물로서 사용될 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 기타의 약제는 동시 요법 또는 고정 조합물로 동시투여될 수 있다.
대표적인 성장 호르몬 분비촉진제는 하기 국제 특허 출원 (공개 번호로 표시됨), 특허부여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허 출원에 개시되어 있다: WO 98/46569, WO 98/51687, WO 98/58947, WO 98/58949, WO 98/58950, WO 99/08697, WO 99/09991, WO 95/13069, U.S. 5,492,916, U.S. 5,494,919, WO 95/14666, WO 94/19367, WO 94/13696, WO 94/11012, U.S. 5,726,319, WO 95/11029, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311, WO 96/02530, WO 96/22996, WO 96/22997, WO 96/24580, WO 96/24587, U.S. 5,559,128, WO 96/32943, WO 96/33189, WO 96/15148, WO 96/38471, WO 96/35713, WO 97/00894, WO 97/07117, WO 97/06803, WO 97/11697, WO 97/15573, WO 97/22367, WO 97/23508, WO 97/22620, WO 97/22004, WO 97/21730, WO 97/24369, U.S. 5,663,171, WO 97/34604, WO 97/36873, WO 97/40071, WO 97/40023, WO 97/41878, WO 97/41879, WO 97/46252, WO 97/44042, WO 97/38709, WO 98/03473, WO 97/43278, U.S. 5,721,251, U.S. 5,721,250, WO 98/10653, U.S. 5,919,777, U.S. 5,830,433 및 EP 0995748.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 첫번째 군은 본 명세서에서 화학식 2로 표시되는 하기의 구조식을 갖는 화합물로서, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/24369에 기재되어 있다.
상기 식에서, 여러 치환기들은 WO 97/24369에 정의된 바와 같다. 상기 화합물들은 상기 특허 출원 공개에 개시된 바와 같이 제조된다.
하기 화학식의 구조를 가진 2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드
및 하기 화학식의 구조를 가진 2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드
및 이들의 제약상 허용가능한 염들은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/24369에 개시된 범위내에 속한다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 두번째 군은 본 명세서에서 화학식 3로 표시되는 하기의 구조식을 갖는 화합물로서, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/58947에 기재되어 있다.
상기 식에서, 여러 치환기들은 WO 98/58947에 정의된 바와 같다. 상기 화합물들은 상기 특허 출원 공개에 개시된 바와 같이 제조된다.
본 발명에 사용될 수 있는 두번째 군내의 바람직한 화합물은 하기 명칭 및 구조를 갖는 것으로 확인되었다: 2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사히드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드.
이 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 98/58947에 개시된 범위내이고, 그의 실시예 5 및 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 세번째 군은 공개된 유럽 특허 출원 0995748호에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에서 화학식 3로 표시되는 상기의 구조식을 갖는 특정 디펩티드 성장 호르몬 분비촉진제, 및 골다공증을 포함한 근골격 취약증의 치료 또는 예방을 위한 그의 용도를 개시하고 있다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 네번째 군은 하기의 구조를 갖는 화합물로서, 미국 특허 제5,206,235호에 기재되어 있다.
상기 식에서, 여러 치환기들은 미국 특허 제5,206,235호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 상기 특허에 개시된 바와 같이 제조된다.
상기 네번째 군 내의 바람직한 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 확인되었다:
및
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 다섯번째 군은 하기의 구조를 갖는 화합물과 같이, 미국 특허 제5,283,241호에 기재되어 있다.
상기 식에서, 여러 치환기들은 미국 특허 제5,283,241호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물들은 상기 특허에 개시된 바와 같이 제조된다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 여섯번째 군은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물과 같이, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 97/41879에 개시되어 있다.
및
상기 식에서, 여러 치환기들은 WO 97/41879에 정의된 바와 같다. 상기 화합물들은 상기 특허 출원 공개에 개시된 바와 같이 제조된다.
본 발명에 사용할 수 있는 여섯번째 군 내의 바람직한 화합물은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 메탄술포네이트 염인 것으로 확인되었다.
성장 호르몬 분비촉진제의 대표적인 일곱번째 군은 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물과 같이, 미국 특허 제5,492,916호에 개시되어 있다.
상기 식에서, 여러 치환기들은 미국 특허 제5,492,916호에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 상기 특허에 개시된 바와 같이 제조된다.
상기에서 확인된 모든 화합물들은 상기 공개들에 개시된 방법으로 제조될 수있다. 본 발명에 사용될 수 있는 성장 호르몬 분비촉진제의 제조에 관한 충분한 설명은 당업계, 특히 본 명세서에 인용된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
상기에서 확인되고 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 예를 들어 하기 화학식 1b에서 *로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 1의 화합물들은 모두 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 화학식 1의 화합물에는 분자 상의 여러 치환기의 특성에 따라 추가의 비대칭 중심이 존재할 수도 있다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 2 개의 광학 이성질체를 생성시킬 것이며, 이러한 모든 광학 이성질체는 분리되어, 순수하거나 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 그의 라세미 혼합물 또는 그의 부분입체이성질체 혼합물로서 본 발명의 방법의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. *로 표시되는 비대칭 중심의 경우에, 더욱 활성이고 따라서 더욱 바람직한 이성질체의 절대 입체화학을 하기 화학식 1b로 나타내었다.
R4치환기가 수소일 때, 비대칭 중심의 공간 배열은 D-아미노산에서의 공간 배열에 상응한다. R- 또는 S-입체화학 지정에 사용되는 R3및 R4의 값에 따라 변하긴 하지만, 대부분의 경우에 이는 R-배열로 표시된다.
본 발명의 범위내의 특정 화합물들은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 가능성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위내에 있다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-에놀 또는 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다. 당업자라면, 본 명세서에 포함된 화합물 명칭이 화합물의 특정 호변이성질체를 기초로 할 수 있음을 이해할 것이다. 단지 특정 호변이성질체에 대한 명칭을 사용할 수도 있지만, 특정 호변이성질체의 명칭에 의해 모든 호변이성질체들이 포함되고, 모든 호변이성질체가 본 발명의 일부로 고려되는 것으로 이해된다.
본 발명의 범위내의 화합물들은 비용매화물뿐 아니라 물, 에탄올 등의 제약상 허용가능한 용매로 용매화된 형태로 존재할 수도 있다. 용매가 물인 경우의 용매화물은 수화물 또는 수화 이온을 형성한다. 본 발명은 본 발명의 범위내의 화합물들의 용매화 형태와 비용매화 형태 모두를 고려하며 이들을 포함한다.
또한, 본 발명의 범위내에는 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되었다는 사실 이외에는, 본 명세서에서 기재된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl 등이 있다. 본 발명의 범위내에는 상기 언급된 동위원소 및(또는) 기타 다른 원자의 동위원소를 함유하는, 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 이 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사능 동위원소가 혼입된 화합물이 화합물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 그들의 용이한 제조 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 그들의 높은 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소에서 비롯된 치료적 장점을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 전구약물은, 동위원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 구할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 본 명세서에서 인용한 참고문헌에 기재된 방법뿐 아니라 당업계에 공지된 기타의 방법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 사용되는 성장 호르몬 분비촉진제의 제조 방법에 대한 충분한 설명이, 하기 국제 특허 출원 (공개 번호로 표시됨), 특허부여된 미국 특허 및 공개된 유럽 특허 출원에 개시되어 있다: WO 98/46569, WO 98/51687, WO 98/58947, WO 98/58949, WO 98/58950, WO 99/08697, WO 99/09991, WO 95/13069, U.S. 5,492,916, U.S. 5,494,919, WO 95/14666, WO 94/19367, WO 94/13696, WO 94/11012, U.S. 5,726,319, WO 95/11029, WO 95/17422, WO 95/17423, WO 95/34311, WO 96/02530, WO 96/22996, WO 96/22997, WO 96/24580, WO 96/24587, U.S. 5,559,128, WO96/32943, WO 96/33189, WO 96/15148, WO 96/38471, WO 96/35713, WO 97/00894, WO 97/07117, WO 97/06803, WO 97/11697, WO 97/15573, WO 97/22367, WO 97/23508, WO 97/22620, WO 97/22004, WO 97/21730, WO 97/24369, U.S. 5,663,171, WO 97/34604, WO 97/36873, WO 97/40071, WO 97/40023, WO 97/41878, WO 97/41879, WO 97/46252, WO 97/44042, WO 97/38709, WO 98/03473, WO 97/43278, U.S. 5,721,251, U.S. 5,721,250, WO 98/10653, U.S. 5,919,777, U.S. 5,830,433 및 EP 0995748.
성장 호르몬 분비촉진제는, 환자에게 투여될 때, 정상적인 건강한 사람의 성장 호르몬의 기준 혈장 농도에 비하여, 성장 호르몬의 생성 및(또는) 분비를 증가시키는 화합물이다. 따라서, 성장 호르몬 분비촉진제를 확인하기 위해서는, 일정 기간, 전형적으로 하루에 걸쳐 성장 호르몬의 기준 혈장 농도를 단순히 측정하고, 성장 호르몬 분비촉진제 투여후의 성장 호르몬의 혈장 농도를 그 기간에 걸친 기준 농도와 비교하는 것이 요구된다. 본 명세서에는 성장 호르몬 분비촉진제의 여러 예가 개시되어 있다. 일부의 성장 호르몬 분비촉진제는 본 발명의 투여 방법에 사용될 수 있다고 생각된다.
동물내에서 성장 호르몬의 내인성 방출을 직접적으로 또는 간접적으로 자극 또는 증가시킬 수 있는 "성장 호르몬 분비촉진제"로서의 화합물의 확인은, 문헌 (Smith et al., Science, 260, 1640-1643 (1993) (이 문헌의 도 2의 본문 참조))에 기재된 분석과 같이 당업계에 공지된 방법으로 과도한 시행착오 없이 쉽게 결정될 수 있다. 전형적인 실험에서, 150 - 200 g의 수컷 위스터 래트로부터 뇌하수체를 무균적으로 제거해 내어, 문헌 (Cheng et al., Endocrinol., 124, 2791-2798(1989))에 따라 뇌하수체 세포의 배양물을 제조한다. 이 세포를 목적 화합물로 처리하고, 상기 Cheng 등의 문헌에 기재된 바와 같이 성장 호르몬 분비 활성을 분석한다. 특히, 본 발명에 사용될 수 있는 화합물의 내재적 성장 호르몬 분비촉진제 활성을 이 분석으로 결정할 수 있다. .
용어 "환자"란 인간, 애완 동물 (예를 들면, 개, 고양이 및 말), 및 가축 (예를 들면, 소, 돼지 및 양) 등의 동물을 의미한다. 특히 바람직한 환자는 수컷 및 암컷을 포함한 포유동물이며, 훨씬 더 바람직하게는 인간이다.
용어 "제약상 허용가능한"이란, 물질 또는 물질들의 혼합물이 제제의 다른 성분과 상용가능하면서 환자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료한다" 또는 "치료"란, 병을 방지하고 (예를 들어, 예방하고) 경감시키는 처치를 포함한다.
용어 "치료 유효량"이란, 성장 호르몬 분비 및(또는) 생성과 연관된 특정 질병 또는 상태를 호전, 감쇠 또는 제거하거나, 또는 성장 호르몬 분비 및(또는) 생성과 연관된 질병 또는 상태의 개시를 방지 또는 지연시키는, 성장 호르몬 분비촉진제의 양을 의미한다.
어구 "본 발명의 화합물 또는 화학식 1의 화합물" 등은 특별히 별도의 언급이 없는 한, 언제나 상기 화합물의 모든 활성 형태, 예를 들면, 그의 유리 형태 (예를 들면, 유리 산 형태 또는 유리 염기 형태), 및 또한 모든 전구약물, 다형체, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 (예를 들면, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 등), 및 모든 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한,이러한 화합물들의 적당한 활성 대사물들도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
용어 "성장 호르몬 결핍 환자" (GHD 환자)란, 자극된 성장 호르몬 농도가 7 ng/ml 미만인 젊은 성인 등의 환자를 포함한다. 또한, 이 용어에는 상기 정의된 바와 같은 "임상적" 성장 호르몬 결핍이 아니라, 다른 측정치들에 의해 성장 호르몬 결핍이라고 인지되는 노인 환자 등의 환자도 포함된다. 예를 들면, 성장 호르몬 결핍 노인 환자들의 평균 성장 호르몬 분비량은 종종 젊은 성인들보다 50 내지 90 ％ 적고, 이들의 줄어든 평균 IGF-1 농도 (성장 호르몬 분비량의 합산 측정치)는 젊은 성인들 값의 50 ％ 미만이며, 이들에서는 5 ng/ml이 넘는 자발적인 성장 호르몬 피크가 달성되지 못하고(거나), 수면과 관련한 성장 호르몬 상승이 줄어든다. 노화와 관련한 성장 호르몬 분비 감퇴에 관한 것은 문헌 (E.Corpas, S.M.Harman, M.R.Blackman, "Human Growth Hormone and Human Aging," Endocrine Review, 14:20-39 (1993))에서 완전히 확인된다.
용어 "노화와 관련하여 신체 수행능이 감퇴된 환자"란, 남성이건 여성이건 나이가 들어감에 따라, 확립되어 있는 신체 수행능 평가 방법으로 측정했을 때, 신체 수행능 감퇴에 관해 객관적인 증거가 나타나는 환자이다. 신체 수행능의 측정은 반복 계산 또는 활동 시간 측정 등의 미리 결정된 기준에 따라 평가되는, 피검자의 표준 일 수행능에 관한 객관적인 시험이다. 신체 수행능의 감퇴로 그 환자가 위험한 낙상 및(또는) 골절과 같은 불행한 사건을 겪을 위험이 높아지게 된다. 또한, 신체 수행능의 감퇴로 그 환자가 요양원에 들어가야 하고(거나) 일상 생활 활동에 보조물이 필요하게 된다.
나이든 성인에서 신체 수행능에 관한 표준 시험은 최근에 그 사용 빈도가 증가하고 있다. 예를 들면, 문헌 (J.M.Guralnik et al., Journal of Gerontology, 49(2):M85-M94 (1994), 및 J.M.Guralnik et al., New England Journal of Medicine, 332:556-561 (1995))은 나이든 성인의 최저 기능을 평가하기 위해 사용한 간단한 신체 수행능 시험을 기재하고 있다. 문헌 (M.E.Tinetti, et al., Journal of the American Medical Association, 273(17):1348-1353 (1995))에서는 나이든 성인의 신체 수행 능력을 그 문헌에 기재된, 일련의 정량적 및 시간 제한 시험으로 평가했다.
문헌 (J.O.Judge et al., Journal of the American Geriatrics Society, 44:1332-1341 (1996))은 손으로 쥐는 강도, 의자를 들고 있는 시간, 균형력 및 보조 속도 등의 신체 수행능 측정치를 기재하고 있으며, 이러한 신체 수행능 측정치는 일상 생활의 기계적 활동 (Instrumental Activities of Daily Living (IADL))의 독립성과 매우 강한 연관이 있었다. 문헌 (D.B.Reuben et al., Journal of the American Geriatrics Society, 43:17-23 (1995))에서는 기능 상태 설문조사 (Functional Status Questionnaire (FSQ)), 일상 생활의 카츠 활성 (Katz Activities of Daily Living (ADL)), 나이든 미국인의 힘과 근무력-일상 생활의 기계적 활동 (Older Americans Resources and Services Instrumental Activities of Daily Living (OARS-IADL)), 신체 수행능 시험 (Physical Performence Test (PPT)), 및 의학적 결과 연구 SF-36 (Medical Outcomes Study SF-36) 등 이 문헌에기재된 여러가지 신체 기능 측정 방법을 사용했다. 또한, 작업장 효율성 시험을 사용하여 그 작업장에서 개인의 수행 능력을 평가할 수 있다. 당업계에 공지된 기타의 신체 수행능 시험을 사용하여 신체 수행능을 평가할 수 있다. 또한, 임의의 상기 시험들을 조합한 결과들로 이루어지는, 임의의 복합 스코어링 시스템을 사용하여 신체 수행능을 평가할 수도 있다.
성장 호르몬 분비촉진제의 이러한 특별한 적용은 외인성 성장 호르몬의 투여에 비해 장점을 제공한다. 특히, 성장 호르몬 분비촉진제는 내인성 성장 호르몬의 정상 박동성 방출을 향상시키고, 따라서 내인성 성장 호르몬 방출의 자연적인 패턴을 더욱 재생하기 쉽다 (문헌 (J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:4249-4257, 1996) 참조). 경구 활성 성장 호르몬 분비촉진제는 또한, 정맥내, 복강내 또는 피하보다 오히려, 경구 투여될 수 있다는 이점을 갖고 있다.
본 발명에 따른 이러한 용도의 관점에서, 본 발명에서 사용되는 성장 호르몬 분비촉진제는 투여 목적에 맞는 여러 제약 형태로 제제화될 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제는 단독으로 또는 조합물로 경구, 비경구 (예를 들면, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사, 또는 이식), 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있으며, 제약상 허용가능한 담체와 함께 제제화되어 각각의 투여 경로에 적합한 투여 형태를 제공할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함하며, 애완 동물을 위해서는 고체 투여 형태에 음식물 및 씹을 수 있는 형태와의 부가혼합물이 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물 및 조합물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 불활성 담체 (예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분)와 부가혼합할 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 일반적인 관행으로서, 불활성 희석제 (예를 들어 스테아르산 마그네슘)와 같은 윤활제 이외의 추가의 물질을 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용피를 갖도록 제조될 수 있다. 씹을 수 있는 형태의 경우에, 투여 형태는 향미제 및 방향제를 포함할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 물과 같이 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유하는, 제약상 허용가능한 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 이외에도, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 제제는 무균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 유 (예를 들면, 올리브유 및 옥수수유), 젤라틴, 및 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트) 등이 포함된다. 이러한 투여 형태는 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다. 이들은 예를 들어 세균 거름 필터 (bacteria-retaining filter)를 통한 여과, 조성물내 멸균제 혼입, 조성물의 조사(照射), 또는 조성물의 가열 등에 의해 멸균될 수 있다. 이들은 또한, 사용 직전에 무균수, 또는 어떤 기타 무균의 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물에 추가로, 코코아 유지 또는 좌제 왁스와 같은 부형제를 함유할 수도 있는 좌제이다. 또한, 비내 투여 또는 설하 투여를 위한 조성물은 당업계에 공지된 표준 부형제를 사용하여 제조된다.
본 발명의 조성물, 방법 및 조합물 중의 본 발명의 화합물의 투여량은 변할 수 있지만, 상기 화합물의 양은 적절한 투여 형태가 수득될 수 있는 정도인 것이 요구된다. 선택되는 투여량은 원하는 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 지속기간에 따라 달라진다. 일반적으로, 성장 호르몬을 효과적으로 방출시키기 위해서는, 1 일당 0.0001 내지 100 mg/체중 kg의 투여량 수준을 인간 및 기타 동물, 예를 들어 포유동물에 투여한다. 인간에서 바람직한 투여량 범위는 1 일당 0.01 내지 5.0 mg/체중 kg이고, 이를 단일 용량으로서 투여하거나 또는 다중 용량으로 분할하여 투여할 수 있다.
인간 이외의 동물에서의 바람직한 투여량 범위는 1 일당 0.01 내지 10.0 mg/체중 kg이며, 이를 단일 용량으로서 투여하거나 또는 다중 용량으로 분할하여 투여할 수 있다. 인간 이외의 동물에게서의 더욱 바람직한 투여량 범위는 1 일당 0.1 내지 5 mg/체중 kg이며, 이를 단일 용량으로서 투여하거나 또는 다중 용량으로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물(들)의 타르타르산염 또는 기타 제약상 허용가능한 염을 사용하는 경우, 당업자라면 염 형태의 분자량을 계산하고 간단한 화학량론적 비율을 실행함으로써 효과적인 투여량을 계산할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진제를 단독으로 사용하거나, 또는 다른 성장 호르몬 분비촉진제와의 조합물로서, 예컨대 성장 호르몬 방출 펩티드 GHRP-6 및 GHRP-1 (미국 특허 4,411,890호 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 89/07110, WO 89/07111에 기재됨), GHRP-2 (WO 93/04081에 기재됨) 및 B-HT920뿐 아니라 헥사렐린 및 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH, 또한 GRF로도 명명됨) 및 그의 유사체, 재조합 또는 천연 성장 호르몬 및 그의 유사체, 및 IGF-I 및 IGF-II 등의 소마토메딘 등 본 명세서에 언급된 것과의 조합물로서 사용하거나, 또는 기타 치료제, 예컨대 크로니딘 등의 α-아드레날린성 아고니스트, 또는 수마트립탄 등의 세로토닌 5-HT1D 아고니스트, 또는 피소스티그민 및 피리도스티그민 등의 소마토스타틴 또는 그의 방출을 억제하는 치료제와의 조합물로서 사용하는 것이 포함된다. 바람직하게는, 성장 호르몬 분비촉진제는 성장 호르몬 방출 인자, 또는 성장 호르몬 방출 인자의 유사체 (IGF-I 또는 IGF-II)와의 조합물로서 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 범위에는 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진제를 단독으로 또는 아르기닌, 인슐린 또는 L-도파 등의 다른 치료제와의 조합물로서, 경우에 따라서는 프로프라놀올과 함께 사용하는 것이 포함된다.
성장 호르몬 방출 펩티드인 GHRP-6 및 GHRP-1의 수득 방법은 미국 특허 제4,411,890호 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 89/07110, 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 89/07111에 기재되어 있고, 성장 호르몬 방출 펩티드인 GHRP-2의 수득 방법은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 93/04081에 기재되어 있고, 헥사렐린의 수득 방법은 문헌 (J. Endocrinol. Invest., 15 (Suppl.4):45(1992)))에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진제를 단독으로 또는 티로트로핀-방출 호르몬 (TRH), 부갑상선 호르몬 (PTH), 디에틸스틸베스테롤, 아미노산, 에스트로겐, β-아고니스트, 테오필린, 동화성 스테로이드, 엔케팔린, E 시리즈 프로스타글란딘, 레닌산, 미국 특허 제3,239,345호에 기재된 제라놀 등의 화합물, 미국 특허 제4,036,979호에 기재된 술베녹스 등의 화합물, 또는 미국 특허 제4,411,890호에 기재된 펩티드 등을 포함하는, 성장 촉진제 또는 동화성 약제와 같은 다른 약제와의 조합물로서 사용하는 것도 포함된다.
특히 남성 노인 환자들에게 처치시의 동화성(同化性) 효과는 본 발명의 화합물을 디히드로에피안드로스테론 (DHEA), 옥시메톨론, 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론, 테스토스테론 및 스타노졸올 등의 동화성 스테로이드와의 조합물로 사용하여 얻어진다. 당업계에 공지된 기타의 동화성 스테로이드로는 예를 들어, 하기의 것들이 있다: 난드롤론, 프리모볼란, 마스토론, 프로비론, 두로볼란 및 옥산드롤론 (예를 들면, 문헌 (Histochem. Cell Biol. (2000) 113:25-29, 및 J.A.M.A. 281 (14):1282-1290 (1999)) 참조).
예를 들면, 본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분은 성장 호르몬 분비촉진제 및 동화성 약제 또는 예를 들어, 항생성 성장 촉진제, 이화성(異化性) 부작용을 최소화하기 위한 코르티코스테로이드 또는 이러한 조합이 효능을 향상시키고(거나) 만약 부작용이 있다면, 그것을 최소화하는 기타의 제약 활성 물질 등 상이한 활성을 보이는 기타 약제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 발명에 따른 성장 호르몬 분비촉진제를 단독으로 또는 나투라슈틱 (naturaceutic), 그의 전구 약물 또는 이 나투라슈틱 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염과의 조합물로서 사용하는 것도 포함된다. 전형적으로, 나투라슈틱은 건강 또는 통상적 복리를 개선시키는 것으로 장려되는 일반 판매 조성물이다. 이것으로는 예를 들어, 비타민, 식사 보충제, 크레아틴, 크레아틴 포스페이트 및 L-아르기닌과 같은 아미노산 등이 있다.
본 명세서에서 인용된 참고문헌, 특허문헌 및 출원 공개 각각의 개시 내용은
본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 범위에는 제약상 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제와 결합한 본 발명의 성장 호르몬 분비촉진제 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물을 사용하는 것이 포함된다. 또한, 본 발명의 범위에는 본 명세서에 기재된 용도를 위한 의약의 제조에 화학식 1의 화합물을 사용하는 것도 포함된다.
본원에 언급되어 있는 것과 같은 이들 치료제와 성장 호르몬 분비촉진제의 조합물은 추가의 상보적인 특성을 제공하여, 상기 각종 치료제의 바람직한 특성을 향상시킬 수 있다. 성장 호르몬 분비촉진제 및 기타의 약제는 동시 요법 또는 고정 조합물로 동시투여될 수 있다. 상기 조합물 중에는 성장 호르몬 분비촉진제 및 기타 치료제(들)가 이들 화합물 및 분비촉진제의 단독 사용시의 효과적인 투여량 수준의 0.01 내지 1 배의 투여량 범위에서 독립적으로 존재할 수 있다.
전형적으로, 이러한 조합물을 위한 개별적인 1 일 투여량은 이들의 단독 투여 단위에 대한 최소 권장 임상 투여량의 약 1/5로부터 최대 권장량까지의 범위일수 있다. 이러한 투여량 범위는 단위 기준으로 조절하여 필요에 따라 1 일 투여량의 분할 투여가 가능하게 할 수 있으며, 상기 나타낸 바와 같이 투여량은 질병의 특성 및 심각성, 환자의 체중, 특별한 식이요법 및 기타 요인에 따라 달라질 것이다.
당업계에 공지되고 본 명세서에서 논의된 바와 같이 상기 조합물을 제약 조성물로 제제화할 수 있다. 본 발명에는 별도로 투여될 수도 있는 활성 성분들의 조합물을 사용하는 치료와 관련된 측면이 있기 때문에, 본 발명은 또한 별개의 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 상기 키트는 2 개의 별개의 제약 조성물 (성장 호르몬 분비촉진제, 그의 전구약물, 또는 이 성장 호르몬 분비촉진제 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염, 및 본 명세서에 기재된 제2의 치료제)을 포함한다. 키트는 분할된 병 또는 분할된 호일 꾸러미과 같이 각각의 조성물을 담기 위한 용기를 포함하지만, 각각의 조성물들이 분할되지 않은 하나의 용기내에 담겨 있을 수도 있다. 전형적으로, 키트에는 각각의 성분들의 투여를 위한 지침서가 들어있다. 상기 키트 형태는 각각의 성분들이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 의사의 처방에 따라 조합물의 개개 성분들을 적정하는 것이 요망될 때 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 이른바 발포 (blister) 팩이다. 발포 팩은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장을 위해 널리 사용되고 있다. 발포 팩은 통상적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로덮여진 비교적 딱딱한 재료의 시트로 구성된다. 포장 공정 동안에, 플라스틱 호일에 오목한 부분이 형성된다. 오목한 부분은 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 그 오목한 부분에 놓고, 비교적 딱딱한 재료의 시트를 오목한 부분이 형성된 방향의 반대쪽 호일 면에서 플라스틱 호일에 대고 밀봉한다. 그 결과, 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 부분에서 정제 또는 캡슐이 밀봉된다. 시트의 강도는 오목한 부분을 손으로 눌러 그 오목한 부분의 위치에 있는 시트에 구멍이 생겨서 발포 팩으로부터 정제 또는 캡슐을 꺼낼 수 있을 정도인 것이 바람직하다. 이어서, 상기 구멍을 통해 정제 또는 캡슐을 꺼낼 수 있다.
키트 상에는 예를 들어 정제 또는 캡슐 옆의 숫자 형태로 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 이 때의 숫자는 그 투여 형태를 복용해야 한다고 규정된 섭생(攝生) 날짜에 상응하는 것이다. 이러한 기억 보조물의 다른 예로는 예를 들어 "제1 주, 월요일, 화요일, … 등 …, 제2 주, 월요일, 화요일 … " 등으로 카드에 인쇄된 달력이 있다. 기억 보조물의 또다른 변형 형태는 쉽게 알 것이다. "1 일 투여량"은 주어진 날에 복용되는 하나의 정제 또는 캡슐, 또는 여러 개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2의 치료제의 1 일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 구성되는 반면, 성장 호르몬 분비촉진제, 그의 전구약물, 또는 이 성장 호르몬 분비촉진제 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염의 1 일 투여량은 여러 개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있고, 또는 그 역이 성립된다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
본 발명의 다른 구체적인 실시양태에서는, 의도한 사용 순서에 따라 1 일 투여량들을 한번에 하나씩 분배하도록 고안된 투약기가 제공된다. 바람직하게는, 섭생법에 좀더 잘 따르게 하기 위하여 기억 보조물을 투약기에 장착한다. 이러한 기억 보조물의 예는 투약되어진 1 일 투여량의 수를 나타내는 기계적 카운터이다. 이러한 기억 보조물의 다른 예는, 액정 판독기와 결합된 건전지-전력의 마이크로칩 메모리, 또는 예를 들어 마지막 1 일 투여량이 복용된 날짜를 판독하고(거나) 그 다음 투여량이 복용되어야 할 때를 알려주는 가청 암시 신호이다.
본 발명의 방법에서 본 명세서에 기재된 화합물의 유용성은, 하기에 기재된 하나 이상의 분석법에서의 그들의 활성으로 증명된다:
래트의 뇌하수체세포로부터의 성장 호르몬 분비촉진제 방출을 위한 분석법
배양된 래트의 뇌하수체 세포로부터의 GH 분비 자극력이 있는 화합물들이 다음의 프로토콜을 사용하여 밝혀졌다. 이 시험은 투여량 결정을 위해 표준물질과 비교하는 데에도 유용하다.
6 주된 수컷 위스터 래트의 뇌하수체로부터 세포를 단리하였다. 목을 벤 후에, 뇌하수체 전엽을 꺼내어 칼슘 또는 마그네슘이 없는, 저온의 멸균 행크스 (Hank's) 균형 염 용액 (HBSS)에 넣었다. 조직들을 아주 잘게 썬 다음에, 기계적으로 보조되는 효소적 분산 (HBSS 중의 세균 프로테아제 (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141, 미주리주 세인트 루이스) 10 U/ml를 사용)을 2 회 적용시켰다. 조직-효소 혼합물을 37 ℃의 5 ％ CO2분위기하의 스피너 플라스크에서 30 분 동안 30 rpm으로 교반하면서 15 분과 30 분 후에는 10 ml 피펫을 사용하여 수동으로 분쇄하였다. 이 혼합물을 200 ×g에서 5 분 동안 원심분리시켰다. 상층물에 말 혈청 (최종 농도 35 ％)을 첨가하여 남아있는 프로테아제를 중화시켰다. 펠렛을 신선한 프로테아제 (10 U/ml) 중에 재현탁하고, 상기 조건으로 약 30 분 동안 더 교반하였고, 마지막으로 23 게이지 바늘을 사용하여 수동으로 분쇄하였다. 다시, 말 혈청 (최종 농도 35 ％)을 첨가한 후, 2 개의 소화물 모두로부터의 세포를 한데 합하여 펠렛화 (200 ×g, 15 분)하고, 배양 배지 (4.5 g/L 글루코스, 10 ％ 말 혈청, 2.5 ％ 소 태아 혈청, 1 ％ 불필수 아미노산, 100 U/ml 니스타틴 및 50 mg/ml 황산 젠타마이신으로 보충된 Dubecco's Modified Eagle Medium (D-MEM), Gibco, 뉴욕 그랜드 아일랜드) 중에 재현탁하여 수를 세었다. 세포를 48-웰 코스타 (CostarTM) (매사추세츠주 캠브리지) 디쉬에 cm2당 세포 6.0-6.5×104개로 플레이팅하여 배양 배지 중에서 3 내지 4 일 동안 배양하였다.
GH 분비 분석을 수행하기 직전에, 배양 웰을 방출 배지로 2 번 헹궈내고 방출 배지 (25 ml Hepes (pH 7.4)로 완충되고 0.5 ％ 소혈청 알부민을 포함하는 37 ℃의 D-MEM)로 30 분 동안 평형화시켰다. 시험 화합물들을 DMSO 중에 용해시킨 후에, 예열된 방출 배지 중에 희석시켰다. 분석은 전형적으로 4 번씩 수행되었다. 0.5 ml의 방출 배지 (비히클 또는 시험 화합물을 포함)를 각각의 배양 웰에 첨가하여 분석을 시작하였다. 37 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션시킨 후에 방출 배지를 수거하여 분석을 마무리짓고, 상기 방출 배지를 2000×g에서 15 분 동안 원심분리시켜 세포 물질을 제거하였다. 하기에 기재된 표준 방사능면역분석 프로토콜을 써서 상층물 중의 래트 성장 호르몬 농도를 측정하였다.
<시험 화합물의 정맥내 투여 후, 래트의 외인성 자극에 의한 성장 호르몬 방출 분석>
21 일된 암컷 스프라그 돌리 래트 (Charles River Laboratory, 매사추세츠주 윌밍톤)를 본 발명의 화합물에 대해 시험하기 전에 약 1 주일 동안 주변의 사육장 환경 (24 ℃, 12 시간씩의 명암 주기)에 적응시켰다. 모든 래트에게 물 및 펠렛형 시판 먹이 (Agway Country Food, 뉴욕주 시라쿠스)에의 접근이 항상 허용되었다.
실험 당일에, 시험 화합물을 식염수 중의 1 ％ 에탄올, 1 ml 아세트산 및 0.1 ％ 소혈청 알부민을 포함하는 비히클에 용해시켰다. 각각의 시험을 3 마리의 래트에 수행하였다. 래트의 체중을 재고 펜토바르비탈 나트륨 (넴부톨 (Nembutol) (등록상표), 50 mg/체중 kg)을 복강내 주사하여 마취시켰다. 마취제를 투여한 지 14 분 후에, 꼬리 끝을 상처내서 혈액이 마이크로원심분리 튜브에 떨어지게 하여 혈액 샘플을 취했다 (최소 혈액 샘플 약 100 ㎕). 마취제를 투여한 지 15 분 후에, 시험 화합물을 꼬리의 정맥에 총 주사 부피가 1 ml/체중 kg이 되도록 정맥내 주사하여 투여하였다. 본 발명의 화합물을 투여한 지 5 분, 10 분, 및 15 분 후에 꼬리로부터 혈액 샘플을 추가로 취했다. 혈액 샘플을 빙상 보관했다가 원심분리 (1430×g, 10 분, 10 ℃)로 혈청을 분리하였다. 하기에 기재한 바와 같은 방사능면역분석법으로 혈청 성장 호르몬을 측정할 때까지 혈청을 -80 ℃에 저장하였다.
<래트 성장 호르몬의 측정>
에이.팔로우 박사 (Dr. A.Parlow) (Harbor-UCLA Medical Center, 캘리포니아주 토란스)로부터 얻은 래트 성장 호르몬 표본 제제 (NIDDK-rGH-RP-2) 및 원숭이의 래트 성장 호르몬 항혈청 (NIDDK-anti-rGH-S-5)을 사용한 이중 항체 방사능면역분석법으로 래트 성장 호르몬의 농도를 측정하였다. 추가의 래트 성장 호르몬 (1.5 U/mg, #G2414, Scripps Labs, 캘리포니아주 샌디에고)을 클로르아민 T 방법으로 약 30 uCi/㎍의 비방사능(比放射能)을 갖도록 요오드화하여 추적자로 사용하였다. 염소 항혈청을 원숭이 IgG (ICN/Cappel, 오하이오주 오로라) 및 분자량이 10,000 내지 20,000인 폴리에틸렌 글리콜에 최종 농도 4.3 ％로 첨가하여 면역 복합체를 형성시키고, 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법으로 원심분리하여 이를 회수하였다. 이러한 분석은 튜브당 작동 범위가 래트 성장 호르몬 0.08 내지 2.5 ㎍이다.
<경구 투여 후, 개에서의 래트 성장 호르몬의 측정>
투여 당일날, 시험 화합물의 무게를 재어 적당한 용량을 물에 용해시켰다. 각각의 용량을 2 내지 4 마리의 개에 0.5 내지 3 ml/kg의 부피로 경구 가바즈 (gavage) 투여하였다. 투여 전 및 투여한 지 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간 후에 헤파린 리튬이 들어있는 5 ml 진공용기 (vacutainer)를 사용한 정맥천자(靜脈穿刺)로 경정맥으로부터의 혈액 샘플 (5 ml)을 직접 모았다. 이렇게 제조된 혈장을 -20 ℃에 저장했다가 분석하였다.
<카닌 (canine) 성장 호르몬의 측정>
에이.팔로우 박사 (Dr. A.Parlow) (Harbor-UCLA Medical Center, 캘리포니아주 토렌스)로부터 얻은 카닌 성장 호르몬 (요오드화를 위한 항원 및 표본 제제AFP-1983B) 및 원숭이의 카닌 성장 호르몬 항혈청 (AFP-21452578)을 사용한 표준 방사능면역분석 프로토콜로 카닌 성장 호르몬 농도를 측정하였다. 20-40 uCi/㎍의 비방사능(比放射能)을 갖도록 카닌 성장 호르몬을 클로르아민 T-요오드화시켜 추적자를 제조하였다. 염소 항혈청을 원숭이 IgG (ICN/Cappel, 오하이오주 오로라) 및 분자량이 10,000 내지 20,000인 폴리에틸렌 글리콜에 최종 농도 4.3 ％로 첨가하여 면역 복합체를 형성시키고, 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법으로 원심분리하여 이를 회수하였다. 이러한 분석은 튜브당 작동 범위가 카닌 GH 0.08 내지 2.5 ㎍이다.
<임상 제1상 시험: 열량 섭취를 제한한, 비만 남성 및 여성에서의 시험 화합물의 이중 맹검, 위약-대조군, 다중 투여 평가>
본 연구를 위해서, 다른 심각한 의학적 문제가 없고 운동 내성 시험에 음성이 아닌, 전체 48 명의 비만 피검자를 모아 열량을 제한한 식사를 하게 했다. 피검자들을 무작위로 위약, 시험 화합물인 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르타르산염을 총 7 일 동안 3 mg씩 1 일 3 회 경구 투여, 6 mg씩 1 일 3 회 경구 투여, 또는 10 mg씩 오전마다 투여에 할당했다.
본 연구의 목적 중 하나는 운동으로 유도된 성장 호르몬 분비에 대한 시험화합물의 효과를 조사하는 것이었다. 이 시험은 자전거 타기 운동에 대해 수행되었다. 본 연구 목적의 결과를 하기 표에 요약했다.
처치 전 처치 종료시 변화량
처치 피검자수 평균 SD 평균 SD 평균 SD p-값1
위약 10 126 134 194 168 68 56
3 mg씩 1 일 3 회 경구 투여 10 87 80 384 295 298 329 0.0146
6 mg씩 1 일 3 회 경구 투여 12 145 149 395 203 250 176 0.0056
10 mg씩 아침마다 경구 투여 10 243 235 927 374 684 315 〈0.0001
1. 활성 성분에 의한 변화량과 위약에 의한 변화량을 비교하는 2 개 샘플의 윌콕슨 (Wilcoxon) 검정2. SD는 표준편차를 의미함
본 연구의 효능 측정치 중 하나는 시간에 따른 성장 호르몬 분비 반응 곡선하면적 (AUC)이었다. 상기 표에는 스크리닝 방문시 ("처리 전") 및 7 일째 ("처치 종료시") 둘다에, 운동을 마친 피검자의 성장 호르몬 AUC 값이 요약되어 있다. 또한, 이 피검자들의 AUC 값을 운동 한 후 150 분까지 계산했다. 상기 표의 "p-값"은 각각의 활성 처치 군과 연관이 있으며, 이는 각각의 활성 처치 군과 위약 군 2 가지 샘플을 윌콕슨 (Wilcoxon) 검정으로 비교하여 유도되었다. 본 연구에서, 시험 화합물이 운동으로 유도된 성장 호르몬의 분비를 증대시킴을 알아냈다.
본 발명이 앞서 설명 목적의 예시와 함께 본 발명에 대해 기재하였지만, 본 발명의 실행은 하기의 청구 범위 및 이의 균등물의 범위 내의 통상적인 변형법, 개조법 또는 개질법 모두를 포괄함이 이해될 것이다.
본 발명에 따라, 성장 호르몬 분비촉진제, 특히 화학식 1의 화합물인 성장 호르몬 분비촉진제, 그의 전구약물, 또는 이 분비촉진제 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염을, 단독으로 또는 성장 촉진제 또는 동화성 약제와 같은 다른 약제와의 조합물로서 사용하면, 근육의 질량 및 강도가 심각하게 손실된, 노인, 만성 질환 환자, 비만, 노화와 관련하여 신체 수행능이 감퇴되거나 성장 호르몬이 결핍된 환자 등에서 운동으로 자극된 성장 호르몬 분비를 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 운동과 병행하여 상기 화합물을 투여함으로써 운동에 의해 생성된 근육 질량 또는 강도의 개선치, 신체 수행능 개선치, 운동 역량을 증가시키고, 단백질 균형을 유지 또는 개선할 수 있어서 근육감소증(肉減少症) (sarcopenia) 등의 치료에 효과적이다.

Claims (15)

  1. 치료 유효량의 성장 호르몬 분비 촉진제를 포함하는, 환자에서 운동 (physical exercise)으로 자극된 성장 호르몬 분비를 증가시키기 위한 의약.
  2. 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는, 환자에 의한 운동과 병행하여 환자에서 운동에 의해 생성된 근육 질량 또는 강도의 개선치를 증가시키거나, 환자의 운동에 의해 생성된 신체 수행능 개선치를 증가시키기 위한 의약.
  3. 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는, 환자에 의한 운동과 병행하여 운동 역량을 증가시킬 필요가 있는 환자에서 운동 역량을 증가시키기 위한 의약.
  4. 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는, 환자에 의한 운동과 병행하여 환자의 단백질 균형 유지 또는 개선을 위한 의약.
  5. 환자에 의한 운동 기간 사이에 환자에게 투여되는 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는, 환자의 근육 질량 또는 강도의 개선치를 보존하거나 환자의 신체 수행능 개선치를 보존하기 위한 의약.
  6. 치료 유효량의 성장 호르몬 분비촉진제를 포함하는, 환자에 의한 운동과 병행하여 근육감소증 (sarcopenia)을 치료할 필요가 있는 환자에서 근육감소증을 치료하기 위한 의약.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동이 물리적 재활 (physical rehabilitation) 또는 물리적 요법 (physical therapy), 또는 규칙적인 운동 프로그램의 일부인 것인 의약.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 노인, 만성 질환 환자, 비만, 노화와 관련하여 신체 수행능이 감퇴되거나 성장 호르몬이 결핍된 인간인 것인 의약.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 입체이성질체 혼합물, 부분입체이성질적으로 우세하거나, 부분입체이성질적으로 순수하거나, 거울상이성질적으로 우세하거나 거울상이성질적으로 순수한 그의 이성질체, 또는 상기 화합물, 혼합물 또는 이성질체의 전구약물, 또는 상기 화합물, 혼합물 또는 이성질체의 전구약물의 제약상 허용가능한 염, 또는 상기 화합물의 호변이성질체인 의약.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    HET는
    로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 잔기이고,
    d는 0, 1 또는 2이고,
    e는 1 또는 2이고,
    f는 0 또는 1이고,
    n 및 w는 0, 1 또는 2이고, 단 n 및 w는 동시에 둘다 0일 수 없으며,
    Y2는 산소 또는 황이고,
    A는 식 -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-S(O)2-NR2-, -O-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-, -C(O)-NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-O-C(O)-, -C(R9R10)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(O)-O-. -C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-, NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-, -O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-O-, -C(R9R10)-O-C(O)-NR2-, -C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-O-C(R9R10)-, -NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-, -O-C(O)-NR2-C(R9R10)-, -C(O)-N=C(R11)-NR2-, -C(O)-NR2-C(R11)=N-, -C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-, -NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -NR2-C(R11)=N-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-, -C(R9R10)-NR12-, -N=C(R11)-NR2-C(O)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-, -C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-, -C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-, -O-C(R9R10)-C(R9R10)-, -C(R9R10)-C(R9R10)-O-, -C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-, -C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)- 및 -C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-로 구성된 군에서 선택된 2가 라디칼로서, 이 라디칼의 왼쪽 편은 C"에 연결되고 이 라디칼의 오른쪽 편은 C'에 연결되며,
    Q는 공유결합 또는 CH2이고,
    W는 CH 또는 N이고,
    X는 CR9R10, C=CH2또는 C=O이고,
    Y는 CR9R10, O 또는 NR2이고,
    Z는 C=O, C=S 또는 S(O)2이고,
    G1는 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 페닐, 카르복실, -CONH2, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록실기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알킬, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알콕시, -(C1∼C4)알킬티오, 페녹시, -COO(C1∼C4)알킬, N,N-디-(C1∼C4)알킬아미노, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록실기로 독립적으로 치환된 -(C2∼C6)알케닐, 임의로 하나 이상의 페닐, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 -(C2∼C6)알키닐, 임의로 하나 이상의 (C1∼C4)알킬기, 하나 이상의 할로겐 또는 하나 이상의 히드록시기로 독립적으로 치환된 -(C3∼C6)시클로알킬, -(C1∼C4)알킬아미노 카르보닐 또는 디-(C1∼C4)알킬아미노 카르보닐이고,
    G2및 G3는 수소, 할로, 히드록시, 임의로 1 내지 3 개의 할로기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알킬, 및 임의로 1 내지 3 개의 할로기로 독립적으로 치환된 -(C1∼C4)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며,
    R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S(O)2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)q-C(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1∼C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3∼C7)-시클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1∼C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3∼C7)시클로알킬이고,
    여기에서 R1의 정의에서 알킬 및 시클로알킬기는 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3 개의 플루오로기로 임의로 치환되고,
    Y1는 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)-, 또는 -OC(O)-이고,
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    t는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R1의 정의에서 상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 임의로 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르,1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3 개의 플루오로기, 또는 1 또는 2 개의 (C1∼C4)알킬기로 독립적으로 치환되고,
    R1A는 수소, F, Cl, Br, I, (C1∼C6)알킬, 페닐(C1∼C3)알킬, 피리딜(C1∼C3)알킬, 티아졸릴(C1∼C3)알킬 및 티에닐(C1∼C6)알킬로 구성된 군에서 선택된 것이되, 단 헤테로원자가 C"에 인접할 때 R1A는 F, Cl, Br 또는 I가 아니고,
    R2는 수소, (C1∼C8)알킬, -(C0∼C3)알킬-(C3∼C8)시클로알킬, -(C1∼C4)알킬-A1또는 A1이고, R2의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록시, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 할로기로 임의로 치환되며,
    R3는 A1, (C1∼C10)알킬, -(C1∼C6)알킬-A1, -(C1∼C6)알킬-(C3∼C7)시클로알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C0∼C5)알킬-A1및 -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬-(C3∼C7)시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, R3의 정의에서 알킬기는 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 독립적으로 선택된 할로기 또는 1, 2 또는 3 개의 독립적으로 선택된 -OX3기로 임의로 치환되며, X1는 O,S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고,
    R4는 수소, (C1∼C6)알킬 또는 (C3∼C7)시클로알킬이거나, 또는 R4는 R3및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 (C5∼C7)시클로알킬, (C5∼C7)시클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가진 부분적으로 포화 또는 완전히 포화된 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖고, 부분적으로 포화되거나 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계이고,
    X4는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 X4는 R4및 X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7 원 고리를 형성하고,
    R6는 결합이거나 또는이고,
    이때 a 및 b는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    X5및 X5a는 각각 수소, CF3, A1및 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, X5및 X5a의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX2, (C3∼C7)시클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
    또는 X5및 X5a를 보유한 탄소는 R7및 R8을 보유한 질소 원자와 함께 1 개 또는 2 개의 알킬렌 다리를 형성하고, 이때 각각의 알킬렌 다리는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 함유하며, 단, 하나의 알킬렌 다리가 형성될 경우 X5또는 X5a중 단지 하나만이 탄소 원자 상에 있고 R7또는 R8의 단지 하나만이 질소 원자 상에 있으며, 2 개의 알킬렌 다리가 형성될 경우 X5및 X5a는 탄소 원자 상에 있을 수 없고 R7및 R8는 질소 원자 상에 있을 수 없으며,
    또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서, 부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 3- 내지 7-원 고리를 형성하거나, 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가진 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 4- 내지 8-원 고리를 형성하거나,
    또는 X5는 X5a및 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계를 형성하며,
    Z1은 결합, O 또는 N-X2이되, 단 a 및 b가 모두 0일 때는 Z1은 N-X2또는 O가 아니며,
    또는 R6는 -(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-이고, 여기에서 -(CRaRb)a-기는 화학식 1의 화합물의 아미드기의 카르보닐 탄소에 결합하고, -(CRaRb)b기는 화학식 1의 화합물의 말단 질소 원자에 결합하며,
    E는 -O-, -S-, -CH=CH- 또는
    으로부터 선택된 방향족 잔기이고, E의 정의에서 상기 방향족 잔기는 3 개 이하의 할로, 히드록시, -N(Rc)(Rc), (C1∼C6)알킬 또는 (C1∼C6)알콕시로 임의로 치환되고,
    각각의 경우에 대해 Ra및 Rb은 독립적으로 수소, (C1∼C6)알킬, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 일치환된 (C1∼C6)알킬이고, 이때 치환기는 이미다졸릴, 나프틸, 페닐, 인돌릴, p-히드록시페닐, -ORc, S(O)mRc, C(O)ORc, (C3∼C7)시클로알킬, -N(Rc)(Rc), -C(O)N(Rc)(Rc)이거나, 또는 Ra또는 Rb는 독립적으로 R7또는 E (E가 O, S 또는 -CH=CH-가 아닌 경우)의 하나 또는 양쪽 모두에 결합하여 R7또는 E기 및 Ra또는 Rb의 알킬 부위 및 말단 질소 사이에서 알킬렌 다리를 형성할 수도 있고, 이때 다리는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하거나, 또는 Ra및 Rb는 서로 결합하여 (C3∼C7)시클로알킬을 형성할 수도 있고,
    각각의 경우에 대하여, Rc는 독립적으로 수소 또는 (C1∼C6)알킬이며,
    a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단 E가 -O- 또는 -S-인 경우라면 b는 0 또는 1 이외의 것이고, 또한 E가 -CH=CH-라면 b는 0 이외의 것이고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, 이때 R7및 R8의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 A1, -C(O)O-(C1∼C6)알킬, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로기, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지3 개의 -O-C(O)(C1∼C10)알킬기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되거나, 또는
    R7및 R8은 함께 취해져서 -(CH2)r-L-(CH2)r-를 형성할 수 있고, 여기에서 L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고,
    R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 히드록시 및 임의로 1 내지 5 개의 할로기로 독립적으로 치환된 (C1∼C5)알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    R11은 (C1∼C5)알킬, 할로 및 (C1∼C5)알콕시로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환된 (C1∼C5)알킬 및 페닐로 구성된 군에서 선택되며,
    R12은 (C1∼C5)알킬술포닐, (C1∼C5)알카노일 및 (C1∼C5)알킬로 구성된 군에서 선택되고, 여기에서 알킬 부위는 임의로 1 내지 5 개의 할로기로 독립적으로 치환되며,
    각각의 경우에 대하여 A1은 (C5∼C7)시클로알케닐; 페닐; 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4- 내지 8-원 고리; 및질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
    각각의 경우에 대하여 A1은 하나의 고리상에서 또는 A1이 이고리형 고리계인 경우 임의로 양쪽 고리상에서 3 개 이하의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되며, 각각의 치환기는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1∼C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -S(O)2N(X6)(X6), -N(X6)S(O)2-페닐, -N(X6)S(O)2X6, -CONX11X12, -S(O)2NX11X12, -NX6S(O)2X12, -NX6CONX11X12, -NX6S(O)2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이되, 단 A1이 메틸렌디옥시로 임의로 치환된다면, 이것은 단지 하나의 메틸렌디옥시로 치환될 수 있으며,
    상기에서 X11는 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, X11에 대해 정의된 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 페닐, 페녹시, (C1∼C6)알콕시카르보닐, - S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로기, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 (C1∼C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되며,
    X12는 수소, (C1∼C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이되, 단 X12가 수소가 아닐 때, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는 X11및 X12는 함께 취해져서 -(CH2)r-L1-(CH2)r-를 형성하고, L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)를 형성하고,
    각각의 경우에 대해 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이며,
    각각의 경우에 대해 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬이고, 여기에서 X2의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5 개의 할로기 또는 1 내지 3 개의 OX3기로 독립적으로 치환되고,
    각각의 경우에 대해 X3는 독립적으로 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고,
    각각의 경우에 대해 X6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)할로겐화 알킬, 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬, (C3∼C7)-할로겐화 시클로알킬이고, 여기에서 X6의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 독립적으로 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 카르복실레이트 (C1∼C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 일- 또는 이-치환되거나, 또는 하나의 원자상에 2 개의 X6기가 존재하고 양쪽 X6가 독립적으로 (C1∼C6)알킬인 경우, 2 개의 (C1∼C6)알킬기는 임의로 결합될 수도 있고, 2 개의 X6기가 결합된 원자와 함께, 고리 원소로서 산소, 황 또는 NX7를 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성하며,
    X7는 수소이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고,
    각각의 경우에 대해 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
    단,
    1) X6및 X12가 C(O)X6, C(O)X12, S(O)2X6또는 S(O)2X12의 형태로 C(O) 또는 S(O)2에 결합되는 경우 이들은 수소일 수 없으며,
    2) R6가 결합일 때 L은 N(X2)이고 -(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의에서 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 성장 호르몬 분비촉진제가 하기 화학식 1a의 화합물, 그의 라세미-부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물, 또는 그의 호변이성질체인 의약.
    <화학식 1a>
    상기 식에서,
    f는 0이고,
    n은 0이고 w는 2이거나, 또는 n은 1이고 w는 1이거나, 또는 n은 2이고 w는 0이며,
    Y는 산소 또는 황이고,
    R1은 수소, -CN, -(CH2)qN(X6)C(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)-, -(CH2)qC(O)N(X6)(X6)-, -(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)q-C(O)O(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)mX6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -(C1∼C10)알킬, -(CH2)t-A1, -(CH2)q-(C3∼C7)-시클로알킬, -(CH2)q-Y1-(C1∼C6)알킬, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1, 또는 -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3∼C7)시클로알킬이고,
    R1의 정의에서 알킬 및 시클로알킬기는 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 또는 1, 2 또는 3 개의 플루오로기로 임의로 치환되고,
    Y1는 O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)-, 또는 -OC(O)-이고,
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    t는 0, 1, 2 또는 3이고,
    상기 (CH2)q기 및 (CH2)t기는 각각 히드록실, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, -CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -CO2(C1∼C4)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3 개의 플루오로기, 또는 1 또는 2 개의 (C1∼C4)알킬기로 임의로 치환될 수도 있고,
    R2는 수소, (C1∼C8)알킬, -(C0∼C3)알킬-(C3∼C8)시클로알킬, -(C1∼C4)알킬-A1또는 A1이고, R2의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록실, -C(O)OX6, -C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)A1, -C(O)(X6), CF3, CN 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐으로 임의로 치환되며,
    R3는 A1, (C1∼C10)알킬, -(C1∼C6)알킬-A1, -(C1∼C6)알킬-(C3∼C7)시클로알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬, -(C1∼C5)알킬-X1-(C0∼C5)알킬-A1또는 -(C1∼C5)알킬-X1-(C1∼C5)알킬-(C3∼C7)시클로알킬이고, R3의 정의에서 알킬기는 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3 개의 -OX3기로 임의로 치환되며, X1는 O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -C(O)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(O)0-, -OC(O)N(X2)- 또는 -C≡C-이고,
    R4는 수소, (C1∼C6)알킬 또는 (C3∼C7)시클로알킬이고,
    X4는 수소 또는 (C1∼C6)알킬이거나, 또는 X4는 R4및 X4가 결합된 질소 원자 및 R4가 결합된 탄소 원자와 함께 취해져서 5 내지 7 원 고리를 형성하고,
    R6는 결합이거나 또는이고,
    이때 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고,
    X5및 X5a는 수소, 트리플루오로메틸, A1및 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬기로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되며, X5및 X5a의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 A1, OX2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX2, (C3∼C7)시클로알킬, -N(X2)(X2) 및 -C(O)N(X2)(X2)로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 임의로 치환되고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, 이때 R7및 R8의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 A1, -C(O)O-(C1∼C6)알킬, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 -O-C(O)(C1∼C10)알킬기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되거나, 또는
    R7및 R8은 함께 취해져서 -(CH2)r-L-(CH2)r-를 형성할 수 있고, 여기에서 L은 C(X2)(X2), S(O)m또는 N(X2)이고,
    R1의 정의에서 A1은 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4- 내지 8-원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계이고,
    R2, R3, R6, R7및 R8의 정의에서 A1은 독립적으로 (C5∼C7)시클로알케닐; 또는페닐; 또는 산소, 황 및 질소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 4- 내지 8-원 고리; 또는 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 포화되거나 또는 완전히 불포화된 5- 또는 6-원 고리에 융합된, 질소, 황 및 산소로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 갖는 부분적으로 포화되거나, 완전히 불포화되거나 또는 완전히 포화된 5- 또는 6-원 고리로 구성된 이고리형 고리계이고,
    각각의 경우에 대하여 A1은 하나의 고리상에서 또는 A1이 이고리형 고리계인 경우 임의로 양쪽 고리상에서 3 개 이하의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되며, 각각의 치환기는 F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(O)N(X6)(X6), -C(O)OX6, 옥소, (C1∼C6)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6)(X6), -N(X6)SO2-페닐, -N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이되, 단 A1이 메틸렌디옥시로 임의로치환된다면, 이것은 단지 하나의 메틸렌디옥시로 치환될 수 있으며,
    상기에서 X11는 수소 또는 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고, X11에 대해 정의된 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬은 임의로 페닐, 페녹시, (C1∼C6)알콕시카르보닐, - S(O)m(C1∼C6)알킬, 1 내지 5 개의 할로겐, 1 내지 3 개의 히드록시기, 1 내지 3 개의 (C1∼C10)알카노일옥시기 또는 1 내지 3 개의 (C1∼C6)알콕시기로 독립적으로 치환되며,
    X12는 수소, (C1∼C6)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이되, 단 X12가 수소가 아닐 때, X12기는 Cl, F, CH3, OCH3, OCF3및 CF3로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는 X11및 X12는 함께 취해져서 -(CH2)r-L1-(CH2)r-를 형성하고, 여기에서 L1은 C(X2)(X2), O, S(O)m또는 N(X2)이고,
    각각의 경우에 대해 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이며,
    각각의 경우에 대해 X2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 또는 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬이고, 여기에서 X2의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 -S(O)m(C1∼C6)알킬, -C(O)OX3, 1 내지 5 개의 할로겐 또는 1 내지 3 개의 OX3기로 독립적으로 치환되고,
    각각의 경우에 대해 X3는 독립적으로 수소 또는 (C1∼C6)알킬이고,
    X6는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)할로겐화 알킬, 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬, (C3∼C7)-할로겐화 시클로알킬이고, 여기에서 X6의 정의에서 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬 및 임의로 치환된 (C3∼C7)시클로알킬은 임의로 독립적으로 1 또는 2 개의 (C1∼C4)알킬, 히드록시, (C1∼C4)알콕시, 카르복실, CONH2, -S(O)m(C1∼C6)알킬, 카르복실레이트 (C1∼C4)알킬 에스테르 또는 1H-테트라졸-5-일로 치환되거나, 또는 하나의 원자상에 2 개의 X6기가 존재하고 양쪽 X6가 독립적으로 (C1∼C6)알킬인 경우, 2 개의 (C1∼C6)알킬기는 임의로 결합될 수도 있고, 2 개의 X6기가 결합되는 원자와 함께 산소, 황 또는 NX7를 임의로 갖는 4- 내지 9-원 고리를 형성하며,
    X7는 수소이거나, 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬이고,
    각각의 경우에 대해 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
    단,
    X6및 X12가 C(O)X6, C(O)X12, SO2X6또는 SO2X12의 형태로 C(O) 또는 SO2에 결합되는 경우 이들은 수소일 수 없으며,
    R6가 결합일 때 L은 N(X2)이고 -(CH2)r-L-(CH2)r-의 정의에서 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물, 그의 전구약물, 또는 이 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염이
    2-아미노-N-(2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸)-이소부티르아미드,
    2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부티르아미드, L-타르타르산염,
    2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드, 및
    2-아미노-N-(1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산염으로 구성된 군에서 선택된 것인 의약.
  12. 제9항에 있어서, 상기 화합물, 그의 전구약물, 또는 이 화합물 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염이
    2-아미노-N-{1-(R)-벤질옥시메틸-2-[1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사히드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-2-옥소-에틸}-2-메틸-프로피온아미드, 및
    2-아미노-N-(1-(R)-벤질옥시메틸-2-(1,3-디옥소-8a(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-헥사히드로-이미다조[1,5-a]피라진-7-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 (L)-(+)-타르타르산염으로 구성된 군에서 선택된 것인 의약.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, 헥사렐린, 성장 호르몬 방출 인자, 성장 호르몬 방출 인자의 유사체, IGF-I 및 IGF-II로 구성된 군에서 선택된 성장 호르몬 분비촉진제 또는 재조합 성장 호르몬을 추가로 포함하는 의약.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 동화성(同化性) 스테로이드, 그의 전구 약물 또는 이 스테로이드 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염을 추가로포함하는 의약.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 나투라슈틱 (naturaceutic), 그의 전구 약물 또는 이 나투라슈틱 또는 전구약물의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함하는 의약.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150024586A (ko) * 2013-08-27 2015-03-09 (주)네오팜 근육 분화 촉진 및 근육 강화용 조성물 및 외용제

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004168704A (ja) * 2002-11-20 2004-06-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 筋肉増加用製剤
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
EP1675610A4 (en) * 2003-10-20 2010-04-28 Theratechnologies Inc USE OF GROWTH HORMONE RELEASE FACTOR ANALOGUE IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH EXCEPTION
US20050102171A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Ashley Thomas R. Elderly assessment protocol
EP2001475B1 (en) * 2006-03-15 2018-11-14 Michael O. Thorner Methods for treating sarcopenia with a growth hormone secretagogue
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
ES2688447T3 (es) * 2009-10-09 2018-11-02 Nestec S.A. Métodos para prevenir o tratar la sarcopenia y la atrofia muscular en animales

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998058948A1 (en) * 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
EP0995748A1 (en) * 1998-08-21 2000-04-26 Pfizer Products Inc. Growth hormone secretagogues
US6110932A (en) * 1995-12-28 2000-08-29 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1001970B1 (en) * 1997-06-25 2007-03-07 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
WO2000012047A2 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Enhancement of return to independent living status with a growth hormone secretagogue

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110932A (en) * 1995-12-28 2000-08-29 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
WO1998058948A1 (en) * 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue
EP0995748A1 (en) * 1998-08-21 2000-04-26 Pfizer Products Inc. Growth hormone secretagogues

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The journal of clinical endocrinology&metabolism, 1999, 84(9), 3156-3161, J.A.Kanaley *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150024586A (ko) * 2013-08-27 2015-03-09 (주)네오팜 근육 분화 촉진 및 근육 강화용 조성물 및 외용제

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