DE60219051T2 - Pyrimidonverbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten - Google Patents

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Masahiro Tsukuba-shi YASUDA
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Pyrimidinverbindung und eine pharmazeutische Formulierung, die diese enthält, und ihre Verwendung.
  • Stand der Technik
  • Adenosin ist ein wichtiger Regulierungsfaktor, der in vielen intrazellulären Metabolismen im lebenden Körper, wie z.B. die Regulierung von Energieniveaus und cAMP-Niveaus, das Öffnen und Schließen von Kaliumkanälen und das Einströmen von Calciumionen in Zellen, involviert, und seine Wechselwirkung mit G-Protein-gekoppelten Adenosinrezeptoren auf der Oberfläche einer Zelle ist für das Vorhandensein dieser physiologischen Aktivitäten essentiell. Adenosinrezeptoren wurden in zwei Subtypen klassifiziert, A1-Rezeptoren und A2-Rezeptor, die auf der Beteiligung an der Adenolatcyclase basieren (J. Neurochem., 33, 999–1003, (1979)), und nachfolgend wurde der A2-Rezeptor in zwei Subtypen klassifiziert, A2A und A2B, die auf der Affinität zu A2-Rezeptoragonisten basieren, NECA und CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331–346, (1986); J. Neurochem., 55, 1763–1771, (1990)). Vier Rezeptorsubtypen, A1, A2 (A2A und A2B) und A3 wurden bis jetzt identifiziert. Der A1-Rezeptor ist ein Protein, das mit Gi/o-Familienproteinen gekoppelt ist. Er dient zur Inhibierung der Adenolatcyclase, als Ergebnis der Bindung mit einem Liganden, wodurch das cAMP-Niveau gesenkt wird, und zur Aktivierung der Phospholipase C (PLC), wodurch die Produktion von Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) gefördert wird und intrazelluläre Calciumionen freigesetzt werden. Wie der A1-Rezeptor, ist der A3-Rezeptor ein Rezeptor, der zur Erniedrigung des cAMP-Niveaus und zur Aktivierung von PLC dient, wodurch die IP3-Produktion und die Freisetzung von Calciumionen gefördert wird. Im Gegensatz dazu sind die A2A- und A2B-Rezeptoren Rezeptoren, die zur Aktivierung der Adenylatcyclase dienen, und die Produktion von cAMP fördern. Es gibt einen Bericht darüber, dass der A2B-Rezeptor über ein Gq/G11-Protein mit PLC koppelt oder die Produktion von IP3 und den Fluss von Calciumionen in Zellen fördert (Clip. Invest., 96, 1979–1986 (1995)). Diese Subtypen unterscheiden sich voneinander in ihrer Verteilung im Gewebe; d.h. dass der A1-Rezeptor beispielsweise relativ häufig im Herzen, der Aorta und der Blase auftritt, der A2A-Rezeptor relativ häufig beispielsweise in den Augäpfeln und Skelettmuskeln, der A3-Rezeptor beispielsweise in der Milz, der Gebärmutter und der Prostata, und der A2B-Rezeptor beispielsweise im proximalen Kolon und nachfolgend in den Augäpfeln, der Lunge, der Gebärmutter und der Blase verbreitet ist (Br. J. Pharmacol., 118, 1461–1468 (1996)). Es wird angenommen, dass diese Adenosin-Rezeptorsubtypen entsprechend ihrer unterschiedlichen Verteilung im Gewebe sowie der unterschiedlichen Adenosin-Niveaus an den Lokationen und den unterschiedlichen Affinitäten für den Liganden unter den Subtypen spezifische Funktionen aufweisen können. Adenosin ist in einer Vielfalt von physiologischen Funktionen involviert, wie z.B. die Blutplättchenaggregation, die Herzfrequenz, der Tonus von glatten Muskeln, die Entzündung, die Freisetzung von Neurotransmittern, die Neurotransmission, die Hormonfreisetzung, die Zelldifferenzierung, das Zellwachstum, der Zelltod und die DNA-Biosynthese. Folglich wurde die Beziehung zwischen Adenosin und Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des zentralen Nervensystems, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Entzündungskrankheiten, Atemwegserkrankungen und Immunerkrankungen, vorgeschlagen, und die Wirksamkeit von Agonisten/Antagonisten der Adenosin-Rezeptoren gegen diese Krankheiten wurden erwartet. Antagonisten von Adenosinrezeptoren, insbesondere solche des Adenosin-A2-Rezeptors, wurden als wirksame Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, diabetischen Komplikationen, diabetischer Retinopathie, Fettsucht oder Asthma diskutiert und z.B. als nützliches Hypoglykämikum, Mittel zur Verbesserung der Glucoseunverträglichkeit, Insulinsensibilisator, blutdrucksenkendes Mittel, Diuretikum, Mittel zur Behandlung von Osteoporose, Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, Mittel zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn angenommen.
  • Bestimmte wichtige Berichte wurden über die Beziehung zwischen dem Adenosin-A2-Rezeptor und dem Magen-Darm-Trakt abgegeben. Beispielsweise wurden bestimmte Berichte darüber gemacht, dass der A2-Rezeptor die Relaxationswirkung des Kolon-Längsmuskels vermittelt (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140–146 (1999)), und dass der A1-Rezeptor und der A2B-Rezeptor, die in dem Längsmuskel auftreten, eine Relaxationswirkung des Adenosins gegen die Kontraktion des distalen Kolon-Längsmuskels eines Mehrschweinchens vermitteln (Br. J. Pharmacol., 129, 871–876 (2000)). Die Beziehung zwischen dem A2B-Rezeptor und Verstopfung und anderen Krankheiten der Verdauungsorgane wurde kürzlich herausgefunden, und ein Bericht über einen A2B-Rezeptorantagonisten, der als ein Stuhlgang-förderndes Mittel und ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Arten von Verstopfung nützlich ist, wurde erstattet (JP-2000-126489). Solche Art A2B-Rezeptorantagonisten induzieren keine Diarrhöe, weisen eine ausgezeichnete Stuhlgang fördernde Wirkung auf und werden als Mittel zur Behandlung und/oder Vorbeugung verschiedenartiger Verstopfungen erwartet. Es wird außerdem erwartet, dass sie zur Behandlung und/oder Vorbeugung des Reizdarmsyndroms, von Verstopfung, die das Reizdarmsyndrom begleitet, organischer Verstopfung oder Verstopfung, die einen paralytischen Darmverschluss begleitet, oder zur Entleerung des Darmtrakts bei der Untersuchung des Verdauungstrakts oder vor oder nach einer Operation nützlich sind.
  • Beispielsweise wurde von den folgenden Verbindungen berichtet, dass sie einen Antagonismus gegen den A2B-Rezeptor aufweisen.
    • (1) Verbindungen, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
      Figure 00050001
    • (2) Ein Purinderivat, das durch die folgende Formel dargestellt wird:
      Figure 00060001
      (worin R1 (1) die folgende Formel darstellt:
      Figure 00060002
      (worin X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine niedrige Alkoxygruppe, die substituiert sein kann, usw. darstellt; und R5 und R6 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, die substituiert sein kann, eine gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, usw. darstellen) oder (2) einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der ein oder mehrere Substituenten und ein Heteroatom aufweisen kann; W die Formel: -CH2CH2-, -CH=CH- oder -C≡C- darstellt; R2 eine Aminogruppe, die mit einer niedrigen Alkylgruppe substituiert sein kann, die substituiert sein kann, usw. darstellt; R3 eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, usw. darstellt; und R4 eine niedrige Alkylgruppe, die substituiert sein kann, usw. darstellt), ein pharmakologisch annehmbares Salz davon oder ein Hydrat von diesen (JP-A-11-263789).
    • (3) Eine Purinverbindung, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
      Figure 00070001
      (worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, usw. darstellt; R2 eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, usw. darstellt; R3 eine Alkinylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom substituiert sein kann, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen usw. darstellt; Ar eine Arylgruppe, die substituiert sein kann, eine Heteroarylgruppe, die substituiert sein kann, usw. darstellt; und Q und W gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils N oder CH darstellen), ein pharmakologisch annehmbares Salz davon oder ein Hydrat von diesen (JP-A-11-188484).
    • (4) A2B-Rezeptorantagonisten, die in Drug Development Research, 48: 95–103 (1999) und J. Med. Chem., 43: 1165–1172 (2000) beschrieben werden.
  • Im Gegensatz dazu wurde von Pyrimidonverbindungen als Verbindungen lediglich zum Beispiel in WO 98/24780 berichtet.
  • In Liebigs Ann. Chem. 1967, 704, S. 144–149 wird die Synthese von substituierten 4-Hydroxypyrimidinen beschrieben.
  • Hannah et al., Bioorg. Med. Chem., Vol. 8, Nr. 4, 2000, S. 739–750 beschreibt die Synthese von 2-Amino-pyrimidonen mit Alkyl- oder Arylgruppen an der 5- und 6-Position des Pyrimidonrings.
  • WO 00/1878758 offenbart die Verwendung von Pyrimidonverbindungen als Wirkstoffe zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, die durch eine Tau-Protein-Kinase I-Hyperaktivität, wie z.B. die Alzheimer-Krankheit, verursacht wird.
  • EP 1 136 482 A1 , EP 1 136 486 A1 und WO 01/70727 A1 beschreiben die Verwendung von Pyrimidonverbindungen als Wirkstoff zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung, die durch eine abnormale Aktivität von GSK3β verursacht wird.
  • Allerdings wurde die Beziehung zwischen diesen Verbindungen und den Adenosinrezeptoren weder berichtet noch vorgeschlagen und ist bis jetzt unbekannt. Wie oben beschrieben wird, weisen Verbindungen mit einem Adenosinrezeptorantagonismus, unter diesen Verbindungen mit einem Adenosin-A2-Rezeptorantagonismus und insbesondere Verbindungen mit einem A2B-Rezeptorantagonismus vermutlich eine ausgezeichnete Wirkung als Medikament auf, und starke Forderungen bestanden, solche Verbindungen bereitzustellen. Allerdings wurden bis jetzt keine Verbindungen gefunden, die einen ausgezeichneten Antagonismus gegen die Adenosinrezeptoren aufweisen und effektiv als Medikament wirken. Folglich ist es ein erfindungsgemäßes Ziel, nach Verbindungen zu suchen und solche zu finden, die dazu dienen, die Adenosinrezeptoren (insbesondere den A2-Rezeptor, den A2B-Rezeptor) zu inhibieren, und als Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, die mit den Adenosinrezeptoren zusammenhängt, nützlich sind.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Nach intensiven Untersuchungen unter diesen Umständen waren die hiesigen Erfinder darin erfolgreich, zum ersten Mal eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung zu synthetisieren:
    Figure 00090001
  • In der Formel sind R1 und R2 gleich oder verschieden und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; R3 stellt ein Wasserstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; R4 stellt eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einer ungesättigten Bindung, die substituiert sein kann, dar; und R5 stellt eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar, ein Salz davon, oder ein Solvat von diesen. Sie haben überraschender Weise herausgefunden, dass die Verbindung und ein Salz davon einen ausgezeichneten Antagonismus bezüglich des Adenosin-A2-Rezeptors, insbesondere bezüglich des A2B-Rezeptors, aufweist. Nach weiteren intensiven Untersuchungen haben sie herausgefunden, dass die Verbindung, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen eine Wirksamkeit gegenüber Erkrankungen aufweist, die mit den Adenosinrezeptoren, insbesondere den Adenosin-A2-Rezeptoren, ganz besonders mit dem Adenosin-A2B-Rezeptor, zusammenhängen, und dass sie zur Vorbeugung und/oder Behandlung verschiedenartiger Verstopfungen (z.B. Reizdarmsyndrom, Verstopfung, die das Reizdarmsyndrom begleitet, organische Verstopfung, Verstopfung, die einen paralytischen Darmverschluß begleitet, Verstopfung, die eine angeborene Verdauungstraktstörung begleitet, oder Verstopfung, die einen Darmverschluß begleitet) wirksam ist und als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung beispielsweise von Diabetes mellitus, diabetischen Komplikationen, diabetischer Rethinopathie, Fettsucht oder Asthma und als Hypoglykämikum, Mittel zur Verbesserung der Glucoseunverträglichkeit, Insulinsensibilisator, blutdrucksenkendes Mittel, Diuretikum, Mittel zur Behandlung von Osteoporose, Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, Mittel zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmerkrankungen oder Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn nützlich ist. Die vorliegende Erfindung wurde basierend auf diesen Erkenntnissen vollendet.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung z.B. (1) eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung:
    Figure 00110001
  • (In der Formel sind R1 und R2 gleich oder verschieden und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; R3 stellt ein Wasserstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; R4 stellt eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einer ungesättigten Bindung, die substituiert sein kann, dar; und R5 stellt eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen; (2) die Verbindung gemäß (1), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 4-Pyridylgruppe, eine 4-Pyrimidinylgruppe, eine 4-Chinazolinylgruppe, eine 4-Chinolylgruppe, eine 6-Isochinolylgruppe, die jeweils substituiert sein können, oder eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einer ungesättigten Bindung, die substituiert sein kann, ist; (3) die Verbindung gemäß (1) oder (2), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 durch die Formel dargestellt wird:
    Figure 00120001
    worin R6 eine Gruppe darstellt, die aus der folgenden Substituentengruppe a ausgewählt wird, und der Ring A mit einer bis vier Gruppen substituiert sein kann, die aus der folgenden Substituentengruppe a ausgewählt werden, wobei die Substituentengruppe a aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer aliphatischen Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoylgruppe, die substituiert sein kann, einer Arylacylgruppe, einer Heteroarylacylgruppe, einer Aminogruppe, die substituiert sein kann, einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylsulfinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylsulfinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Formylgruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer 5- bis 14-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, einer aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, und einer 5- bis 14-gliedrigen aromatischen heteroyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, besteht; (4) die Verbindung gemäß (3), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin worin R4 durch die Formel:
    Figure 00130001
    oder durch die Formel:
    Figure 00130002
    dargestellt wird, wobei in den Formeln (III) und (IV) R6 eine Gruppe darstellt, die aus der oben erwähnten Substituentengruppe a ausgewählt wird, und der Ring A einen stickstoffhaltigen 6-gliedrigen Ring darstellt, der mit einer bis vier Gruppen substituiert sein kann, die aus der oben erwähnten Substituentengruppe a ausgewählt werden; (5) die Verbindung gemäß (1) oder (2), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 eine 4-Pyridylgruppe ist, die substituiert sein kann; (6) die Verbindung gemäß mindestens einem der obigen (1) bis (5), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R1 und/oder R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, ist; (7) die Verbindung gemäß mindestens einem der obigen (1) bis (6), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R5 eine Phenylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Chinolinylgruppe, eine Isochinolinylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthyridinylgruppe, eine Indolylgruppe oder eine Isoindoylgruppe, die jeweils substituiert sein können, ist; (8) eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung gemäß mindestens einem der obigen (1) bis (7), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen; (9) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung ist, die mit einem Adenosinrezeptor zusammenhängt; (10) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung ist, die mit einem Adenosin-A2-Rezeptor zusammenhängt; (11) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung ist, die mit einem Adenosin-A2B-Rezeptor zusammenhängt; (12) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Adenosinrezeptorantagonist ist; (13) die Zusammensetzung gemäß (8), die eine Adenosin-A2-Rezeptorantagonist ist; (14) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Adenosin-A2B-Rezeptorantagonist ist; (15) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Stuhlgang förderndes Mittel ist; (16) die Zusammensetzung gemäß (8), die eine Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung ist; (17) die Zusammensetzung gemäß (16), worin die Verstopfung funktionelle Verstopfung ist; (18) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung des Reizdarmsyndroms, von Verstopfung, die das Reizdarmsyndrom begleitet, organischer Verstopfung, Verstopfung, die einen paralytischen Darmverschluss begleitet, Verstopfung, die eine angeborene Verdauungstraktstörung begleitet, oder Verstopfung, die einen Darmverschluss begleitet, ist; (19) die Zusammensetzung gemäß (8), die zur Herstellung eines Medikaments zur Entleerung des Darmtrakts bei der Untersuchung des Verdauungstrakts oder bevor oder nach einer Operation verwendbar ist; (20) Verwendung der Verbindung gemäß mindestens einem der obigen (1) bis (7), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, zur Herstellung eines Stuhlgang fördernden Mittels; (21) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, diabetischen Komplikationen, diabetischer Rethinopathie, Fettsucht oder Asthma ist; (22) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein Hypoglykämikum, ein Mittel zur Verbesserung der Glucoseunverträglichkeit oder ein Insulinsensibilisator ist; und (23) die Zusammensetzung gemäß (8), die ein blutdrucksenkendes Mittel, ein Diuretikum, ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose, ein Mittel zur Behandlung der Parkinson Krankheit, ein Mittel zur Behandlung der Alzheimer Krankheit, ein Mittel zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder ein Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn ist.
  • Nachfolgend werden die Bedeutungen der Symbole, Begriffe usw., die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, beschrieben, und die vorliegende Erfindung wird im Detail erläutert.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich „Antagonist" auf ein Mittel, das eine Affinität zu einem Adenosinrezeptor, vorzugsweise ein Adenosin-A2-Rezeptor, besonders bevorzugt ein A2B-Rezeptor, aufweist und diesen inaktiviert.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Erkrankung, die mit einem Adenosinrezeptor zusammenhängt", bezeichnet eine Erkrankung, die mit einem Adenosin-A1-Rezeptor, -A2A-Rezeptor, -A2B-Rezeptor oder -A3-Rezeptor zusammenhängt und schließt verschiedenartige Verstopfungen (z.B. funktionelle Verstopfung, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, die das Reizdarmsyndrom begleitet, organische Verstopfung, Verstopfung, die einen paralytischen Darmverschluss begleitet, Verstopfung, die eine angeborene Verdauungstraktstörung begleitet, und Verstopfung, die einen Darmverschluss begleitet; Diabetes mellitus, diabetische Komplikationen, diabetische Rethinopathie, Fettsucht, Asthma sowie Erkrankungen, gegen die ein Hypoglykämikum, ein Mittel zur Verbesserung der Glucoseunverträglichkeit, ein Insulinsensibilisator, ein blutdrucksenkendes Mittel, ein Diuretikum, ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose, ein Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, ein Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, ein Mittel zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder ein Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn wirksam ist, ein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer durch die Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, die mit einem Adenosinrezeptor zusammenhängt, oder eines Stuhlgang fördernden Mittels bereit.
  • Die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen ist außerdem als Stuhlgang förderndes Mittel verwendbar und wird zur Herstellung eines Medikaments zur Entleerung des Darmtrakts bei der Untersuchung des Verdauungstrakts oder vor oder nach einer Operation verwendet.
  • Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Begriff „und/oder" bezeichnet und schließt sowohl die Fälle von „und" als auch die von „oder" ein.
  • In der vorliegenden Erfindung gibt es den Fall, in dem eine Strukturformel einer Verbindung der Einfachheit halber ein definiertes Isomer darstellt. Die vorliegenden Erfindung schließt allerdings alle Isomere, wie z.B. geometrische Isomere, optische Isomere, basierend auf einem asymmetrischen Kohlenstoff, Stereoisomere und Tautomere und Mischungen dieser Isomere ein und ist nicht durch die Beschreibung der der Einfachheit halber dargestellten Formeln beschränkt. Die Verbindung kann jedes der Isomere oder eine Mischung davon sein. Obgleich es möglich ist, dass ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in einem Molekül vorhanden ist und dass daher eine optisch aktive Substanz und eine racemische Substanz vorliegen können, ist die vorliegende Erfindung folglich nicht darauf beschränkt und deckt all diese ab. Ferner kann ein Kristallpolymorphismus vorliegen, jedoch gibt es auch hier keine Beschränkung, sondern jede Einkristallform oder Mischung ist möglich. Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ihr Salz kann ein Nicht-Solvat oder ein Solvat sein und jedes von diesen ist in dem Bereich der Patentansprüche der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Ein Metabolit, der durch einen in vivo-Abbau der erfindungsgemäßen Verbindung (I) erzeugt wird, ein Prodrug der erfindungsgemäßen Verbindung (I) oder ihr Salz sind ebenso in dem Bereich der Patentansprüche der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Das in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Halogenatom" stellt ein Atom, wie z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom ein, wobei ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom bevorzugt werden.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „C1-6-Alkylgruppe" stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, einschließlich linearer oder verzweigter Alkylgruppen, wie z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe, sec-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, 1,1-Dimethylpropylgruppe, 1,2-Dimethylpropylgruppe, 2,2-Dimethylpropylgruppe, 1-Ethylpropylgruppe, 2-Ethylpropylgruppe, n-Hexylgruppe, 1-Methyl-2-ethylpropylgruppe, 1-Ethyl-2-methylpropylgruppe, 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, 1-Propylpropylgruppe, 1-Methylbutylgruppe, 2-Methylbutylgruppe, 1-Dimethylbutylgruppe, 1,2-Dimethylbutylgruppe, 2-Dimethylbutylgruppe, 1,3-Dimethylbutylgruppe, 2,3-Dimethylbutylgruppe, 2-Ethylbutylgruppe, 2-Methylpentylgruppe oder 3-Methylpentylgruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „C2-6-Alkenylgruppe" stellt eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, und geeignete Beispiele für die Gruppe sind eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe, 2-Methyl-1-propenylgruppe, 3-Methyl-1-propenylgruppe, 2-Methyl-2-propenylgruppe, 3-Methyl-2-propenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 1-Pentenylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 1,3-Hexadienylgruppe und 1,6-Hexadienylgruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „C2-6-Alkinylgruppe" stellt eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, und geeignete Beispiele für die Gruppe sind eine Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 2-Propinylgruppe, 1-Butinylgruppe, 2-Butinylgruppe, 3-Butinylgruppe, 3-Methyl-1-propinylgruppe, 1-Ethinyl-2-propinylgruppe, 2-Nethyl-3-propinylgruppe, 1-Pentinylgruppe, 1-Hexinylgruppe, 1,3-Hexadiinylgruppe, und 1,6-Hexadiinylgruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „C1-6-Alkoxygruppe" stellt eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, und geeignete Beispiele für die Gruppe sind eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, iso-Propoxygruppe, sec-Propoxygruppe, n-Butoxygruppe, iso-Butoxygruppe, sec-Butoxygruppe, t-Butoxygruppe, n-Pentyloxygruppe, iso-Pentyloxygruppe, sec-Pentyloxygruppe, n-Hexoxygruppe, iso-Hexoxygruppe, 1,1-Dimethylpropyloxygruppe, 1,2-Dimethylpropoxygruppe, 2,2-Dimethylpropyloxygruppe, 2-Ethylpropoxygruppe, 1-Methyl-2-ethylpropoxygruppe, 1-Ethyl-2-methylpropoxygruppe, 1,1,2-Trimethylpropoxygruppe, 1,1-Dimethylbutoxygruppe, 1,2-Dimethylbutoxygruppe, 2,2-Dimethylbutoxygruppe, 2,3-Dimethylbutyloxygruppe, 2-Ethylbutoxygruppe, 1,3-Dimethylbutoxygruppe, 2-Methylpentoxygruppe, 3-Methylpentoxygruppe oder Hexyloxygruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „C2-6-Alkenyloxygruppe" stellt eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, und geeignete Beispiele dafür sind eine Vinyloxygruppe, Allyloxygruppe, 1-Propenyloxygruppe, 2-Propenyloxygruppe, Isopropenyloxygruppe, 2-Methyl-1-propenyloxygruppe, 3-Methyl-1-propenyloxygruppe, 2-Methyl-2-propenyloxygruppe, 3-Methyl-2-propenyloxygruppe, 1-Butenyloxygruppe, 2-Butenyloxygruppe, 3-Butenyloxygruppe, 1-Pentenyloxygruppe, 1-Hexenyloxygruppe, 1,3-Hexadienyloxygruppe, und 1,6-Hexadienyloxygruppe.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete "C2-6-Alkinyloxygruppe" bezeichnet eine Alkinyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Ethinyloxygruppe, 1-Propinyloxygruppe, 2-Propinyloxygruppe, 1-Butinyloxygruppe, 2-Butinyloxygruppe, 3-Butinyloxygruppe, 3-Methyl-1-propinyloxygruppe, 1-Ethinyl-2-propinyloxygruppe, 2-Methyl-3-propinyloxygruppe, 1-Pentinyloxygruppe, 1-Hexinyloxygruppe, 1,3-Hexadiinyloxygruppe, und 1,6-Hexadiinyloxygruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" bezeichnet eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, n-Propylthiogruppe, iso-Propylthiogruppe, sec-Propylthiogruppe, n-Butylthiogruppe, iso-Butylthiogruppe, sec-Butylthiogruppe, t-Butylthiogruppe, n-Pentylthiogruppe, iso-Pentylthiogruppe, sec-Pentylthiogruppe, n-Hexylthiogruppe, iso-Hexylthiogruppe, 1,1-Dimethylpropylthiogruppe, 1,2-Dimethylpropylthiogruppe, 2,2-Dimethylpropylthiogruppe, 2-Ethylpropylthiogruppe, 1-Methyl-2-ethylpropylthiogruppe, 1-Ethyl-2-methylpropylthiogruppe, 1,1,2-Trimethylpropylthiogruppe, 1,1-Dimethylbutylthiogruppe, 1,2-Dimethylbutylthiogruppe, 2,2-Dimethylbutylthiogruppe, 2,3-Dimethylbutylthiogruppe, 1,3-Dimethylbutylthiogruppe, 2-Ethylbutylthiogruppe, 2-Methylpentylthiogruppe oder 3-Methylpentylthiogruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" bezeichnet eine Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und geeignete Beispiele dafür sind eine Vinylthiogruppe, Allylthiogruppe, 1-Propenylthiogruppe, 2-Propenylthiogruppe, Isopropenylthiogruppe, 2-Methyl-1-propenylthiogruppe, 3-Methyl-1-propenylthiogruppe, 2-Methyl-2-propenylthiogruppe, 3-Methyl-2-propenylthiogruppe, 1-Butenylthiogruppe, 2-Butenylthiogruppe, 3-Butenylthiogruppe, 1-Pentenylthiogruppe, 1-Hexenylthiogruppe, 1,3-Hexadienylthiogruppe, und 1,6-Hexadienylthiogruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" stellt eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, und geeignete Beispiele dafür sind eine Ethinylthiogruppe, 1-Propinylthiogruppe, 2-Propinylthiogruppe, 1-Butinylthiogruppe, 2-Butinylthiogruppe, 3-Butinylthiogruppe, 3-Methyl-1-propinylthiogruppe, 1-Ethinyl-2-propinylthiogruppe, 2-Methyl-3-propinylthiogruppe, 1-Pentinylthiogruppe, 1-Hexinylthiogruppe, 1,3-Hexadiinylthiogruppe, und 1,6-Hexadiinylthiogruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" stellt eine Cycloalkylgruppe, umfassend 3 bis 8 Kohlenstoffatome, dar, wie z.B. eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe oder Cyclooctylgruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen" stellt eine Cycloalkenylgruppe dar, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome umfasst, wie z.B. eine Cyclopropen-1-yl-, Cyclopropen-3-yl-, Cyclobuten-1-yl-, Cyclobuten-3-yl-, 1,3-Cyclobutadien-1-yl-, Cyclopenten-1-yl-, Cyclopenten-3-yl-, Cyclopenten-4-yl-, 1,3-Cyclopentadien-1-yl-, 1,3-Cyclopentadien-2-yl-, 1,3-Cyclopentadien-5-yl-, Cyclohexen-1-yl-, Cyclohexen-3-yl-, Cyclohexen-4-yl-, 1,3-Cyclohexadien-1-yl-, 1,3-Cyclohexadien-2-yl-, 1,3-Cyclohexadien-5-yl-, 1,4-Cyclohexadien-3-yl-, 1,4-Cyclohexadien-1-yl-, Cyclohepten-1-yl-, Cyclohepten-3-yl-, Cyclohepten-4-yl-, Cyclohepten-5-yl-, 1,3-Cyclohepten-2-yl-, 1,3-Cyclohepten-1-yl-, 1,3-Cycloheptadien-5-yl-, 1,3-Cycloheptadien-6-yl-, 1,4-Cycloheptadien-3-yl-, 1,4-Cycloheptadien-2-yl-, 1,4-Cycloheptadien-1-yl-, 1,4-Cycloheptadien-6-yl-, 1,3,5-Cycloheptatrien-3-yl-, 1,3,5-Cycloheptatrien-2-yl-, 1,3,5-Cycloheptatrien-1-yl-, 1,3,5-Cycloheptatrien-7-yl-, Cycloocten-1-yl-, Cycloocten-3-yl-, Cycloocten-4-yl-, Cycloocten-5-yl-, 1,3-Cyclooctadien-2-yl-, 1,3-Cyclooctadien-1-yl-, 1,3-Cyclooctadien-5-yl-, 1,3-Cyclooctadien-6-yl-, 1,4-Cyclooctadien-3-yl-, 1,4-Cyclooctadien-2-yl-, 1,4-Cyclooctadien-1-yl-, 1,4-Cyclooctadien-6-yl-, 1,4-Cyclooctadien-7-yl-, 1,5-Cyclooctadien-3-yl-, 1,5-Cyclooctadien-2-yl-, 1,3,5-Cyclooctatrien-3-yl-, 1,3,5-Cyclooctatrien-2-yl-, 1,3,5-Cyclooctatrien-1-yl-, 1,3,5-Cyclooctatrien-7-yl-, 1,3,6- Cyclooctatrien-2-yl-, 1,3,6-Cyclooctatrien-1-yl-, 1,3,6-Cyclooctatrien-5-yl- oder 1,3,6-Cyclooctatrien-6-yl-gruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe" bezeichnet eine monocyclische, bicyclische oder tricyclische 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe und enthält ein oder mehrere Heteroatome, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom besteht. Spezifische Beispiele für die Gruppe sind eine Pyrrolidinylgruppe, Piperidinylgruppe, Piperazinylgruppe, Pyrazolinylgruppe, Morpholinylgruppe, Tetrahydrofurylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Dihydrofurylgruppe, Dihydropyranylgruppe, Imidazolinylgruppe, und Oxazolinylgruppe. Die nicht-aromatische heterocyclische Gruppe schließt außerdem eine Gruppe ein, die aus einem Pyridonring und einem nicht-aromatischen anellierten Ring (z.B. einer Gruppe, die aus einem Phthalimidring oder einem Succinimidring hergeleitet wird) hergeleitet wird.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und das „Aryl" stellen eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome umfasst, und schließen monocyclische Gruppen sowie anellierte Gruppen, wie z.B. bicyclische und tricyclische Gruppen, ein. Spezifische Beispiele für die Gruppe schließen eine Phenylgruppe, Indenylgruppe, 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe, Azulenylgruppe, Heptalenylgruppe, Biphenylgruppe, Indacenylgruppe, Acenaphthylgruppe, Fluorenylgruppe, Phenalenylgruppe, Phenanthrenylgruppe, Anthracenylgruppe, Cyclopentacyclooctenylgruppe, und Benzocyclooctenylgruppe ein.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" und das „Heteroaryl" stellen eine monocyclische, bicyclische oder tricyclische 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe dar, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Schwefelatom und einem Sauerstoffatom ausgewählt werden. Spezifische Beispiele für die Gruppe schliefen (1) eine stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrolylgruppe, Piridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Triazolylgruppe, Tetrazolylgruppe, Benzotriazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Benzimidazolylgruppe, Indolylgruppe, Isoindolylgruppe, Indolizinylgruppe, Purinylgruppe, Indazolylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinolizylgruppe, Phthalazylgruppe, Naphthyridinylgruppe, Chinoxalylgruppe, Chinazolinylgruppe, Cinnolinylgruppe, Pteridinylgruppe, Imidazotriazinylgruppe, Pyrazinopyridazinylgruppe, Acridinylgruppe, Phenanthridinylgruppe, Carbazolylgruppe, Carbazolinylgruppe, Perimidinylgruppe, Phenanthrolinylgruppe, Phenacinylgruppe, Imidazopyridinylgruppe, Imidazopyrimidinylgruppe, Pyrazolopyridinylgruppe oder Pyrazolopyridinylgruppe; 2) eine schwefelhaltige aromatische heterocyclische Gruppe wie z.B. eine Thienylgruppe oder eine Benzothienylgruppe; 3) eine sauerstoffhaltige aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Furylgruppe, Pyranylgruppe, Cyclopentapyranylgruppe, Benzofurylgruppe oder Isobenzofurylgruppe; und 4) eine aromatische heterocyclische Gruppe, die 2 oder mehrere verschiedene Heteroatome enthält, wie z.B. eine Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Benzothiazolylgruppe, Benzthiadiazolylgruppe, Phenothiazinylgruppe, Isoxazolylgruppe, Furazanylgruppe, Phenoxazinylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Benzoxazolylgruppe, Oxadiazolylgruppe, Pyrazolooxazolylgruppe, Imidazothiazolylgruppe, Thienofuranylgruppe, Furopyrrolylgruppe oder Pyridooxazinylgruppe ein.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen" stellt eine Atomgruppe dar, die aus einer aliphatischen Carboxylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen durch Entfernen der OH-Gruppe von ihrer Carboxylgruppe hergeleitet wird, und geeignete Beispiele dafür sind eine Acetylgruppe, Propionylgruppe und Butyroylgruppe.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Arylacylgruppe" stellt eine Carbonylgruppe dar, die mit einer aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und die „Heteroarylacylgruppe" stellt eine Carbonylgruppe dar, die mit einer 5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe substituiert ist. Die hierin verwendete „aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen" und die „5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe" haben die selben Bedeutungen wie oben definiert.
  • Geeignete Beispiele für die „Alkylsulphonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen", „Alkenylsulphonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" und „Alkinylsulphonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen", welche in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, schließen eine Methylsulphonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, n-Propylsulfonylgruppe, iso-Propylsulfonylgruppe, n-Butylsulfonylgruppe, t-Butylsulfonylgruppe, Vinylsulfonylgruppe, Allylsulfonylgruppe, iso-Propenylsulfonylgruppe, iso-Pentenylsulfonylgruppe, und Ethinylsulfonylgruppe. Geeignete Beispiele für die „Alkylsulphinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen", „Alkenylsulphinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" und „Alkinylsulphinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen", welche in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, schließen eine Methylsulfinylgruppe, Ethylsulfinylgruppe, n-Propylsulfinylgruppe, iso-Propylsulfinylgruppe, n-Butylsulfinylgruppe, t-Butylsulfinylgruppe, Vinylsulfinylgruppe, Allylsulfinylgruppe, iso-Propenylsulfinylgruppe, iso-Pentenylsulfinylgruppe, und Ethinylsulfinylgruppe ein.
  • Beispiele für die „Substituenten" in der „Aminogruppe, die substituiert sein kann", die in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, stellen 1 oder 2 Gruppen dar, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylcarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei jede dieser Gruppen substituiert sein kann. In diesem Zusammenhang können die Substituenten kombiniert werden, um einen 3- bis 8-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring zu bilden. Geeignete Beispiele für die „Substituenten" in der Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, C1-6-Alkyl-carbonylgruppe, C2-6-Alkenylcarbonylgruppe und C2-6-Alkinyl-carbonylgruppe schließen eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine Alkoxygruppe hat eine iso-Pentylaminogruppe, Neopentylaminogruppe, n-Hexylaminogruppe, 1-Methylpropylaminogruppe, 1,2-Dimethylpropylaminogruppe, 2-Ethylpropylaminogruppe, 1-Methyl-2-ethylpropylaminogruppe, 1-Ethyl-2-methylpropylaminogruppe, 1,1,2-Trimethylpropylaminogruppe, 1-Methylbutylaminogruppe, 2-Methylbutylaminogruppe, 1,1-Dimethylbutylaminogruppe, 2,2-Dimethylbutylaminogruppe, 2-Ethylbutylaminogruppe, 1,3-Dimethylbutylaminogruppe, 2-Methylpentylaminogruppe, 3-Methylpentylaminogruppe, N,N-Dimethylaminogruppe, N,N-Diethylaminogruppe, N,N-Di(n-propyl)aminogruppe, N,N-Di(iso-propyl)aminogruppe, N,N-Di(n-butyl)aminogruppe, N,N-Di(iso-butyl)aminogruppe, N,N-Di(t-butyl)aminogruppe, N,N-Di(n-pentyl)aminogruppe, N,N-Di(iso-pentyl)aminogruppe, N,N-Di(neopentyl)aminogruppe, N,N-Di(n-hexyl)aminogruppe, N,N-Di(1-methylpropyl)aminogruppe, N,N-Di(1,2-dimethylpropyl)aminogruppe, N-Methyl-N-ethylaminogruppe, N-Ethyl-N-(n-propyl)aminogruppe, N-Methyl-N-(i-propyl)aminogruppe, Vinylaminogruppe, Allylaminogruppe, (1-Propenyl)aminogruppe, Isopropenylaminogruppe, (1-Buten-1-yl)aminogruppe, (1-Buten-2-yl)aminogruppe, (1-Buten-3-yl)aminogruppe, (2-Buten-1-yl)aminogruppe, (2-Buten-2-yl)aminogruppe, N,N-Divinylaminogruppe, N,N-Diallylaminogruppe, N,N-Di(1-propenyl)aminogruppe, N,N-Isopropenylaminogruppe, N-Vinyl-N-allylaminogruppe, Ethinylaminogruppe, 1-Propinylaminogruppe, 2-Propinylaminogruppe, Butinylaminogruppe, Pentinylaminogruppe, Hexinylaminogruppe, N,N-Diethinylaminogruppe, N,N-(1-Propynyl)aminogruppe, N,N-(2-Propinyl)aminogruppe, N,N-Dibutinylaminogruppe, N,N-Dipentinylaminogruppe, N,N-Dihexinylaminogruppe, Hydroxymethylaminogruppe, 1-Hydroxyethylaminogruppe, 2-Hydroxyethylaminogruppe, 3-Hydroxy-n-propylgruppe, Methylsulfonylaminogruppe, Ethylsulfonylaminogruppe, n-Propylsulfonylaminogruppe, iso-Propylsulfonylaminogruppe, n-Butylsulfonylaminogruppe, t-Butylsulfonylaminogruppe, Vinylsulfonylaminogruppe, Allylsulfonylaminogruppe, iso-Propenylsulfonylaminogruppe, iso-Pentenylsulfonylaminogruppe, Ethinylsulfonylaminogruppe, Methylcarbonylaminogruppe, Ethylcarbonylaminogruppe, n-Propylcarbonylaminogruppe, iso-Propylcarbonylaminogruppe, n-Butylcarbonylaminogruppe, t-Butylcarbonylaminogruppe, Vinylcarbonylaminogruppe, Allylcarbonylaminogruppe, iso-Propenylcarbonylaminogruppe, iso-Pentenylcarbonylaminogruppe und Ethinylcarbonylaminogruppe ein.
  • Beispiele für die „Substituenten" in der Phrase „die substituiert sein können", welche in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, schließen ein Halogenatom, wie z.B. ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom; eine Hydroxylgruppe; eine Nitrogruppe; eine Cyanogruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe, sec-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, 1,1-Dimethylpropylgruppe, 1,2-Dimethylpropylgruppe, 2,2-Dimethylpropylgruppe, 1-Ethylpropylgruppe, 2-Ethylpropylgruppe, n-Hexylgruppe oder 1-Methyl-2-ethylpropylgruppe; eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe, 2-Methyl-1-propenylgruppe, 3-Methyl-1-propenylgruppe, 2-Methyl-2-propenylgruppe, 3-Methyl-2-propenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 1-Pentenylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 1,3-Hexadienylgruppe oder 1,6-Hexadienylgruppe; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 2-Propinylgruppe, 1-Butinylgruppe, 2-Butinylgruppe, 3-Butinylgruppe, 3-Methyl-1-propinylgruppe, 1-Ethinyl-2-propinylgruppe, 2-Methyl-3-propinylgruppe, 1-Pentinylgruppe, 1-Hexinylgruppe, 1,3-Hexadiinylgruppe oder 1,6-Hexadiinylgruppe; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, iso-Propoxygruppe, sec-Propoxygruppe, n-Butoxygruppe, iso-Butoxygruppe, sec-Butoxygruppe, t-Butoxygruppe, n-Pentyloxygruppe, iso-Pentyloxygruppe, sec-Pentyloxygruppe oder n-Hexyloxygruppe; eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Vinyloxygruppe, Allyloxygruppe, 1-Propenyloxygruppe, 2-Propenyloxygruppe oder Isopropenyloxygruppe; eine Alkinyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Ethinyloxygruppe, 1-Propinyloxygruppe oder 2-Propinyloxygruppe; eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, n-Propylthiogruppe, iso- Propylthiogruppe, sec-Propylthiogruppe, n-Butylthiogruppe, iso-Butylthiogruppe, sec-Butylthiogruppe oder t-Butylthiogruppe; eine Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Vinylthiogruppe, Allylthiogruppe, 1-Propenylthiogruppe oder 2-Propenylthiogruppe; eine Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Ethinylthiogruppe, 1-Propinylthiogruppe oder 2-Propinylthiogruppe; eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Acetylgruppe, Propionylgruppe oder Butyroylgruppe; Carbamoylgruppe; eine Arylacylgruppe; eine Heteroarylacylgruppe; eine Aminogruppe; eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylsulfinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylsulfinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, n-Propylsulfonylgruppe, iso-Propylsulfonylgruppe, n-Butylsulfonylgruppe, t-Butylsulfonylgruppe, Vinylsulfonylgruppe, Allylsulfonylgruppe, iso-Propenylsulfonylgruppe, iso-Pentenylsulfonylgruppe, Ethinylsulfonylgruppe, Methylsulfinylgruppe, Ethylsulfinylgruppe, n-Propylsulfinylgruppe, iso-Propylsulfinylgruppe, n-Butylsulfinylgruppe, t-Butylsulfinylgruppe, Vinylsulfinylgruppe, Allylsulfinylgruppe, iso-Propenylsulfinylgruppe, iso-Pentenylsulfinylgruppe oder Ethinylsulfinylgruppe; eine Formylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe oder Cyclooctylgruppe; eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylgruppe; eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrrolidinylgruppe, Pyrrolylgruppe, Piperidinylgruppe, Piperazinylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolidylgruppe, Imidazolidylgruppe, Morpholinylgruppe, Tetrahydrofurylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Pyrrolinylgruppe, Dihydrofurylgruppe, Dihydropyranylgruppe, Imidazolinylgruppe, Oxazolinylgruppe, eine Gruppe abgeleitet von einem Pyridonring, und eine Gruppe abgeleitet von einem Phthalimidring oder Succinimidring; eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen wie z.B. eine Phenylgruppe, Indenylgruppe, 1-Naphthylgruppe, 2-Naphthylgruppe, Biphenylgruppe oder Indacenylgruppe; eine 5 bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrrolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Triazolylgruppe, Tetrazolylgruppe, Benzotriazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Benzimidazolylgruppe, Indolylgruppe, Isoindolylgruppe, Indolizinylgruppe, Purinylgruppe, Indazolylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinolizinylgruppe, Phthalazinylgruppe, Naphthyridinylgruppe, Chinoxalylgruppe, Chinazolinylgruppe, Cinnolinylgruppe, Pteridinylgruppe, Imidazotriazinylgruppe, Pyrazinopyridazinylgruppe, Acridinylgruppe, Phenanthridinylgruppe, Carbazolylgruppe, Carbazolinylgruppe, Perimidinylgruppe, Phenanthrolinylgruppe, Phenazinylgruppe, Imidazopyridylgruppe, Imidazopyrimidinylgruppe, Pyrazolopyridylgruppe, Pyrazolopyridylgruppe, Thienylgruppe, Benzothienylgruppe, Furylgruppe, Pyranylgruppe, Cyclopentapyranylgruppe, Benzofurylgruppe, Isobenzofurylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Benzothiazolylgruppe, Benzothiadiazolylgruppe, Phenothiazinylgruppe, Isoxazolylgruppe, Furazanylgruppe, Phenoxazinylgruppe, Oxazolylgruppe, Isoxazolylgruppe, Benzoxazolylgruppe, Oxadiazolylgruppe, Pyrazolooxazolylgruppe, Imidazothiazolylgruppe, Thienofuranylgruppe, Furopyrrolylgruppe oder Pyridooxazinylgruppe. Jeder dieser Substituenten kann weiterhin substituiert sein.
  • In der Formel (I) sind geeignete Beispiele für die „Substituenten" in der „Carbamoylgruppe, die substituiert sein kann" Gruppen, die aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, und einer 5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, ausgewählt werden. Das Stickstoffatom der Carbamoylgruppe kann mit 1 oder 2 Gruppen substituiert sein, die aus der obigen Gruppe von Substituenten ausgewählt wird. Die Substituenten können kombiniert werden, um einen 3- bis 14-gliedrigen stickstoffhaltigen Ring zu bilden, wie z.B. eine Pyrrolidylgruppe, Pyrrolinylgruppe, Piperidylgruppe, Piperazinylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolidylgruppe, Imidazolidylgruppe, Morpholinylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Aziridinylgruppe, Oxiranylgruppe, Oxathiolanylgruppe, Phthalimidylgruppe, Succinimidylgruppe, Pyrrolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe Pyrazolylgruppe. Außerdem kann der stickstoffhaltige Ring substituiert sein.
  • In der Formel (I) ist eine bevorzugte Gruppe für R1 und/oder R2 nicht besonders beschränkt, wobei ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, die jeweils substituiert sein können, besonders bevorzugt werden, und ein Wasserstoffatom üblicherweise bevorzugt wird.
  • In der Formel (I) ist eine bevorzugte Gruppe für R3 nicht besonders beschränkt, wobei ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils substituiert sein könne, bevorzugt werden und ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe oder eine Allylgruppe üblicherweise bevorzugt werden.
  • In der Formel (I) stellt R4 eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit einer oder mehreren ungesättigten Bindungen oder einer 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe dar, die substituiert sein können, und geeignete Beispiele davon sind eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrrodilinylgruppe, Pyrrolinylgruppe, Piperidinylgruppe, Piperazinylgruppe, Imidazolinylgruppe, Pyrazolidinylgruppe, Imidazolidinylgruppe, Morpholinylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, Aziridinylgruppe, Oxiranylgruppe, Oxathiolanylgruppe, 2-Oxo-1,2-dihydropyridinylgruppe oder 6-oxo-1,6-dihydropyridylgruppe, die an ihrem Stickstoffatom substituiert sein können; oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrrolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Indolylgruppe, Isoindolylgruppe, Indolizinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinolizinylgruppe, Phthalazinylgruppe, Naphthyridylgruppe, Chinoxalylgruppe, Chinazolylgruppe, Imidazotriazinylgruppe, Pyrazinopyridazinylgruppe, Thienylgruppe, Benzothienylgruppe, Furylgruppe, Pyranylgruppe, Cyclopentapyranylgruppe, Benzofurylgruppe, Isobenzofurylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Benzothiazolylgruppe, Benzothiadiazolylgruppe, Phenothiazylgruppe, Isoxazolylgruppe, Pyrazolooxazolylgruppe, Imidazothiazolylgruppe, Thienofurylgruppe, Furopyrrolylgruppe oder Pyridooxazinylgruppe. Jede dieser Gruppen kann darüber hinaus substituiert sein. Besonders bevorzugte Beispiele für R4 schließen Gruppen ein, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
    Figure 00320001
    wobei jede dieser Gruppen substituiert sein kann. Wenn die 6-Oxo-1,6-dihydropyridylgruppe oder die 2-Oxo-1,2-dihydropyridylgruppe einen Substituenten aufweist, kann der Substituent auch mit dem Stickstoffatom verbunden sein.
  • In der Formel (I) bezeichnet R5 eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die jeweils substituiert sein könne, und geeignete Beispiele dafür schließen eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, wie z.B. eine Pyrrolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Indolylgruppe, Isoindolylgruppe, Indolizinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinolizinylgruppe, Phthalazinylgruppe, Naphthyridylgruppe, Chinoxalylgruppe, Chinazolylgruppe, Imidazotriazinylgruppe, Pyrazinopyridazinylgruppe, Thienylgruppe, Benzothienylgruppe, Furylgruppe, Pyranylgruppe, Cyclopentapyranylgruppe, Benzofurylgruppe, Isobenzofurylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Benzothiazolylgruppe, Benzothiadiazolylgruppe, Phenothiazylgruppe, Isoxazolylgruppe, Pyrazolooxazolylgruppe, Imidazothiazolylgruppe, Thienofurylgruppe, Furopyrrolylgruppe oder Pyridooxazinylgruppe. Jede dieser Gruppen kann substituiert sein. Besonders bevorzugte Beispiele für R5 schließen Gruppen ein, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
    Figure 00330001
    wobei jede dieser Gruppen substituiert sein kann.
  • Bei den „Substituenten" in der „aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann" und der „5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann", sind (1) bevorzugte Beispiele eine oder mehrere Gruppen, die aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer substituierten Carbonylgruppe, einer Aminogruppe, die substituiert sein kann, einer Alkylsulphonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylsulphonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylsulphonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkylsulphinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylsulphinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylsulphinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Formylgruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer 5- bis 14-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, einer aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, und einer 5- bis 14-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, ausgewählt werden; (2) besonders bevorzugt eine oder mehrere Gruppen, die aus (1) einer Hydrozylgruppe, (2) einem Halogenatom, (3) einer Cyanogruppe, (4) einer Nitrogruppe, (5) einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils substituiert sein können, mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus (i) einer Hydroxylgruppe, (ii) einer Cyanogruppe, (iii) einem Halogenatom, (iv) einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Di(C1-6-Alkyl)aminogruppe, (vi) einer C2-6-Alkenylaminogruppe, (vii) einer Di(C2-6-Alkenyl)aminogruppe, (vii) einer Di(C2-6-alkenyl)aminogruppe, (viii) einer Alkinylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (ix) einer Di(C2-6-alkynyl)aminogruppe, (x) einer N-C1-6-Alkyl-N-C2-6-alkenylaminogruppe, (xi) einer N-C1-6-Alkyl-N-C2-6-alkynylaminogruppe, (xii) einer N-C2-6-Alkenyl-N-C2-6-alkynylaminogruppe, (xiii) einer Aralkyloxygruppe, (xiv) einer t-Butyldimethylsilyloxy(TBDMS-oxy)gruppe, (xv) einer C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, (xvi) einer C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, (xvii) einer C2-6-Alkenylcarbonyloxygruppe, (xviii) einer C2-6- Alkinylcarbonyloxygruppe, (xix) einer N-C1-6-Alkylcarbamoylgruppe, (xx) einer N-C2-6-Alkenylcarbamoylgruppe und (xxi) einer N-C1-6-Alkinylcarbamoylgruppe, (6) einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Alkinyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus (i) einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (ii) einer Arylalkyloxygruppe und (iii) einer Alkylgruppe, (7) einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, ausgewählt aus (i) einer Hydroxylgruppe, (ii) einer Nitrilgruppe, (iii) einem Halogenatom, (iv) einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Aralkyloxygruppe, (vi) einer TBDMS-Oxygruppe, (vii) einer C1-6-Alkylsulphonylaminogruppe, (viii) einer C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe und (ix) einer C1-6-Alkylcarbamoylgruppe, (8) einer Carbonylgruppe, die mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt wird aus (i) einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (ii) einer Aminogruppe, (iii) einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (iv) einer Di(C1-6-Alkyl)aminogruppe, (v) einer Alkenylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vi) einer Di(C2-6-Alkenyl)aminogruppe, (vii) einer Alkinylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vii) einer Di(C2-6-Alkinyl)aminogruppe, (viii) einer N-C1-6-Alkyl-N-C2-6-Alkenylaminogruppe, (ix) einer N-C1-6-Alkyl-N-C2-6-Alkinylaminogruppe und (x) einer N-C2-6-Alkenyl-N-C2-6-Alkinylaminogruppe, (9) einer Aminogruppe, die mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus (i) einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (ii) einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (iii) einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (iv) einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Alkenylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vi) einer Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vii) einer C1-6-Alkylcarbonylgruppe, (viii) einer C2-6-Alkenylcarbonylgruppe und (ix) einer C2-6-Alkinylcarbonylgruppe, (10) einer Alkylsulphonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (11) einer Alkenylsulphonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (12) einer Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (13) einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (14) einer Alkenylsulfinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (15) einer Alkinylsulfinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, (16) einer Formylgruppe, (17) einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei jede von ihnen mit einer oder mehr Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus (i) einer Hydroxylgruppe, (ii) einem Halogenatom, (iii) einer Nitrilgruppe, (iv) einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vi) einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe und (vii) einer Aralkylgruppe, (18) einer 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die mit einer oder mehr Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus (i) einer Hydroxylgruppe, (ii) einem Halogenatom, (iii) einer Nitrilgruppe, (iv) einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vi) einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe und (vii) einer Aralkylgruppe, (19) einer aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus (i) einer Hydroxylgruppe, (ii) einem Halogenatom, (iii) einer Nitrilgruppe, (iv) einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vi) einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe und (vii) einer Aralkylgruppe, und (20) einer 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus (i) einer Hydroxylgruppe, (ii) einem Halogenatom, (iii) einer Nitrilgruppe, (iv) einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (v) einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (vi) einer C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylgruppe und (vii) einer Aralkylgruppe, ausgewählt werden; und (3) besonders bevorzugt eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom (z.B. Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Iodatom), einer Cyanogruppe, einer Nitrogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, iso-Propylgruppe, n-Butylgruppe, iso-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, i-Pentylgruppe, Neopentylgruppe oder n-Hexylgruppe), einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe oder Isopropenylgruppe), einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 2-Propinylgruppe, Butinylgruppe, Pentinylgruppe oder Hexinylgruppe), einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, iso-Propoxygruppe oder n-Butoxygruppe) und einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Vinyloxygruppe, Allyloxygruppe, 1-Propenyloxygruppe oder Isopropenyloxygruppe).
  • Bevorzugte Ausführungsformen der durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindung, eines Salzes davon oder eines Solvats, von denen besonders bevorzugte Ausführungsformen Verbindungen sind, worin R4 eine 4-Pyridylgruppe ist, die einen oder zwei Substituenten aufweisen kann, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen.
  • Das in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Salz" ist ein Salz, das aus der erfindungsgemäßen Verbindung gebildet wird, wobei ein pharmakologisch annehmbares Salz bevorzugt wird. Bevorzugte Beispiele dafür sind ein Halogenwasserstoffsäuresalz, wie z.B. Wasserstofffluorid, Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid oder Wasserstoffiodid; ein anorganisches Säuresalz, wie z.B. Sulphat, Nitrat, Perchlorat, Phosphat, Carbonate oder Hydrogencarbonat; eine organisches Carbonsäuresalz, wie z.B. Acetat, Trifluoracetat, Oxalat, Maleat, Tartrat, Fumarat oder Citrat; ein organisches Sulphonsäuresalz, wie z.B. Methansulphonat, Trifluormethansulphonat, Ethansulphonat, Benzolsulphonat, Toluolsulphonat oder Camphorsulphonat; ein Aminosäuresalz, wie z.B. Aspartat oder Glutamat; ein quarternäres Aminsalz; ein Alkalimetallsalz, wie z.B. Natriumsalz oder Kaliumsalz; ein Erdalkalimetallsalz, wie z.B. Magnesiumsalze oder Calciumsalz. Besonders bevorzugte Beispiele für das „pharmakologisch annehmbare Salz" sind Wasserstoffchlorid und Oxalat.
  • Das in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Solvat" ist ein Solvat der erfindungsgemäßen Verbindung oder des Salzes davon und ist nicht besonders beschränkt. Vorzugsweise ist das Solvat ein Hydrat, ein Solvat mit einem Alkohol wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ein Solvat mit einem Ester, wie z.B. Ethylacetat, ein Solvat mit einem Ether, wie z.B. Methylether, Ethylether oder THF (Tetrahydrofuran), oder ein Solvat mit DMF (Dimethylformamid), wobei ein Hydrat oder ein Solvat mit einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol, besonders bevorzugt wird. Ein Lösungsmittel zur Bildung des Solvats ist vorzugsweise ein pharmakologisch annehmbares Lösungsmittel.
  • Herstellungsverfahren
  • Typische Herstellungsverfahren für die durch die Formel (I) und die Formel (IV) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend erläutert. Die hierin verwendete „Raumtemperatur" stellt eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 40°C dar.
  • Herstellungsverfahren A
    Figure 00390001
  • In der Formel sind Ar1a und R1a gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine aromatische cyclische Kohlwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; und R2a und R3a sind gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedriege nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar.
  • Schritt A-1: In diesem Verfahren wird die Verbindung (A1) einer Dehydratisierung-Kondensation mit einer Aldehydverbindung in Gegenwart einer Base unterzogen, um die Verbindung (A2) zu erhalten. Die in der Reaktion verwendete Base ist vorzugsweise ein Alkalimetallalkoxyd, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid, und ein Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat kann ebenso verwendet werden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst und die Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen zu einem gewissen Ausmaß löst, wie z.B. Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, N, N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Die Reaktion wird bei 0°C bis 120°C durchgeführt.
  • Schritt A-2: In diesem Verfahren wird die in dem Verfahren A-1 hergestellte Verbindung (A2) mit einem Guanidinderivat in Gegenwart einer Base umgesetzt und cyclisiert und mit einem Oxidationsmittel aromatisiert, um das erfindungsgemäße Pyrimidinonderivat (A3) zu ergeben. Die in der Cyclisierung verwendete Base ist vorzugsweise eine Alkalimetallalkoxyd wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid, und ein Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat kann ebenso verwendet werden. Das Oxidationsmittel für die Aromatisierung schließt beispielsweise eine Manganverbindung, wie z.B. aktiviertes Mangandioxid; ein Chinon, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; und Schwefel ein. Das hierbei verwendete Lösungsmittel kann die Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen zu einem gewissen Ausmaß lösen, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln werden bevorzugt. Die Reaktion wird bei 0°C bis 120°C durchgeführt.
  • Herstellungsverfahren B
    Figure 00410001
  • In der Formel sind Ar1b und R1b gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; und Xb stellt ein Halogenatom, eine Alkylsulphonyloxygruppe oder eine Arylsulphonyloxygruppe dar. Das heißt, die Verbindung (B1) wird mit einem Diester der Cyanomethylphosphonsäure in Gegenwart einer Base und eines Palladiumkatalysators umgesetzt und einer Dephosphyrilierung-Kondensation mit einer Aldehydverbindung unterzogen, um die Verbindung (B2) zu ergeben. Eine geeignete Base zur Verwendung der Reaktion variiert z.B. in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und der Lösungsmittel, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und ist vorzugsweise Natriumhydrid. Ein hierfür geeigneter Palladiumkatalysator variiert z.B. in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und dem Lösungsmittel, soweit er die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und bevorzugte Beispiele dafür sind Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0); Dichlorbis(triphenylphospin)palladium(0) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Ein hierfür geeignetes Reaktionslösungsmittel variiert z.B. in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und dem Reagenz, soweit es nicht nachteilig die Umsetzung beeinflusst, und kann die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Ausmaß lösen und ist vorzugsweise ein Ether, wie z.B. Dimethoxyethan, Diethylether oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei 0°C bis 120°C durchgeführt.
  • Herstellungsverfahren C:
    Figure 00420001
  • In der Formel sind Ar1d und R1c gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; R2c und R3c sind gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; und Xc stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar.
  • Schritt C-1: In diesem Verfahren wird die Verbindung (C1) einer Dehydratisierung-Kondensation mit einer Aldehydverbindung unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids in Gegenwart einer Base unterzogen, um die Verbindung (C2) zu ergeben. Eine geeignete Base zur Verwendung in der Reaktion variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und der Lösungsmittel, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und schließt beispielsweise ein Amin, wie z.B. Triethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Diisopropylethylamin, ein. Als Carbonsäureanhydrid wird Essigsäureanhydrid bevorzugt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt.
  • Schritt C-2: In diesem Verfahren wird die in dem Verfahren C-1 hergestellte Verbindung (C2) mit einem Guanidinderivat in Gegenwart einer Base umgesetzt und dann unter Verwendung eines Oxidationsmittel aromatisiert, um das erfindungsgemäße Pyrimidinonderivat (C3) zu ergeben. Eine geeignete Base zur Verwendung in der Reaktion variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und der Lösungsmittel, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und schließt ein Alkalimetallalkoxyd, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-t-butoxid, sowie ein Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, ein. Ein geeignetes Oxidationsmittel zur Verwendung in der Reaktion variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, soweit es nicht nachteilig die Umsetzung beeinflusst, und schließt beispielsweise eine Manganverbindung, wie z.B. aktiviertes Mangandioxid; ein Chinon, wie z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon; und Schwefel ein. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst und die Ausgangsverbindungen und Zwischenverbindungen zu einem gewissen Maß löst, wie z.B. Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin, Dimethylsulphoxid oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Die Reaktion wird bei 0°C bei 120°C durchgeführt.
  • Herstellungsverfahren D
    Figure 00440001
  • In der Formel sind Ar1d und R1d gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; und R2d stellt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar. In dem Verfahren wird das Stickstoffatom an der 3-Position oder die Aminogruppe an der 2-Position des Pyrimidinkerns des in dem Herstellungsverfahren A oder C hergestellten Pyrimidonderivats (D1) alkyliert. Die Reaktion wird beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einer Alkylhalogenidverbindung in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt.
  • Eine geeignete Base hierfür variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und dem Lösungsmittel, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und ist vorzugsweise Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Ein geeignetes Lösungsmittel hierfür variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und dem Reagens, soweit es die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Ausmaß löst, und bevorzugte Beispiele dafür sind ein Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol; ein Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; sowie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulphoxid, 1-Methylpyrrolidinon. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt.
  • Herstellungsverfahren E
    Figure 00450001
  • In der Formel stellt Ar1e eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; R1e und R2e sind gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder ein 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar; R3e und R4e sind gleich oder verschieden voneinander und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; der Ring Ae stellt eine Pyridinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe oder Pyridazinylgruppe dar; und der Ring A' stellt eine Dihydrooxopyridinylgruppe, Dihydrooxopyrimidinylgruppe, Dihydrooxopyrazinylgruppe oder Dihydrooxopyridazinylgruppe dar. In diesem Verfahren wird die Alkoxygruppe des 5-(α-Alkoxy-stickstoffhaltiges Heteroaryl)pyrimidinons (E1) hydrolisiert, um das erfindungsgemäße 5-(α-Oxo-stickstoffhaltiges Heterocyclyl)pyrimidinon (E2) zu ergeben. Die Reaktion wird in einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromsäure, oder Schwefelsäure oder eine Mischung aus einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure mit Essigsäure bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.
  • Herstellungsverfahren F
    Figure 00460001
  • In der Formel haben Ar1e, R1e, R2e, R3e und der Ring A' die gleiche Bedeutung wie in dem Herstellungsverfahren E; R6f stellt beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; und Xf stellt ein Halogenatom, eine Alkylsulphonyloxygruppe oder eine Arylsulphonyloxygruppe dar. In diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Verbindung (F2) mit einem an dem Stickstoffatom des Rings A eingeführten Substituenten durch Umsetzung der Verbindung (F1) mit einer Alkylhalogenidverbindung usw. in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Eine hierfür geeignete Base variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und schließt Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ein. Ein hierfür geeignetes Lösungsmittel variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und dem Reagens, soweit es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und löst die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Ausmaß und schließt einen Alkohol, wie z.B. Methanol oder Ethanol; einen Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan oder Diethylenglycoldimethylether; sowie N, N-Dimethylformamid, Dimethylsolphoxid oder 1-Methylpyrrolidinon ein. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C durchgeführt.
  • Herstellungsverfahren G
    Figure 00470001
  • In der Formel haben Ar1e, R1e, R2e, R3e und der Ring A' die gleichen Bedeutungen wie im Herstellungsverfahren E; und R6g stellt eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar. Die erfindungsgemäße Verbindung (G2) kann durch Umsetzung der Verbindung (G1) mit einem Alkylborreagens, Heteroarylborreagens oder Alkenylboreagens in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und eines Kupferkatalysators hergestellt werden. Eine geeignete Base zur Verwendung in der Reaktion variiert in Abhängigkeit der Ausgangmaterialien und des Lösungsmittels, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und ist vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie z.B. Pyridin, Diisopropylethylamin oder Triethylamin. Ein geeigneter Kupferkatalysator hierfür variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, soweit er die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, und ist vorzugsweise eine zweiwertige Kupferverbindung, wie z.B. Kupferacetat, Kupferbromit oder Kupfersulphat und besonders bevorzugt Kupferacetat. Ein geeignetes Lösungsmittel hierfür variiert in Abhängigkeit der Ausgangsmaterialien und des Lösungsmittels, soweit es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst und löst die Ausgangsmaterialien zu einem gewissen Ausmaß und ist vorzugsweise z.B. N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat oder Dichlormethan. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0°C bis 120°C.
  • Typische Beispiele für die Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden oben erläutert. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verbindungen können Salze und/oder Solvate bilden, soweit sie die Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) als freie Verbindungen erhalten werden, können sie anhand einer konventionellen Verfahrensweise zu möglichen Salzen der oben erwähnten Verbindungen (I) umgesetzt werden. Verschiedene Isomere, wie z.B. geometrische Isomere, optische Isomere, basierend auf einem asymmetrischen Kohlenstoff, Rotationsisomere, Stereoisomere und Tautomere, die als erfindungsgemäße Verbindungen (I) erhalten werden, können mit konventionellen Trennungsmitteln gereinigt und isoliert werden. Die Trennungsmittel schließen beispielsweise Rekristallisation, Diasteriomeren-Salzverfahren, enzymatische Spaltung und eine Vielzahl von Chromatographien, wie z.B. Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie oder Gaschromatographie, ein.
  • Die durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen, Salze davon oder Solvate von diesen können in pharmazeutische Zubereitungen ungestört oder als Mischung mit beispielsweise einem pharmakologisch annehmbaren Träger gemäß einer konventionellen. Vorgehensweise formuliert werden. Bevorzugte Dosierungsformen sind Tabletten, Pulver, feine Granalien, Granalien, Dragees, Sirupe, Pastillen, Inhalationsmittel, Zäpfchen, Injektionen, Salben, Augensalben, Augentropfen, Nasentropfen, Ohrentropfen, Kataplasmen und Lotionen. In der Formulierung können gewöhnlich verwendete Füllmittel, Bindemittel, Desintegratoren, Gleitmittel, Färbemittel und Aromastoffe sowie Stabilisatoren, Emulgatoren, Absorptionsmittel, Tenside, pH-Einstellungsmittel, Antiseptika und Antioxidantien nötigenfalls verwendet werden. Diese können anhand einer konventionellen Vorgehensweise unter Verwendung von gewöhnlich verwendeten Komponenten als Rohmaterialien für pharmazeutische Zubereitungen formuliert werden. Beispiele für solche Komponenten schließen (1) tierische und pflanzliche Öle, wie z.B. Sojabohnenöl, Rindertalg und synthetische Glyceride; (2) Kohlenwasserstoffe, wie z.B. flüssige Paraffine, Squalan und feste Paraffine; (3) Esteröle, wie z.B. Octylcodecylmyristat und Isopropylmyristat; (4) höhere Alkohole wie z.B. Cetostearylalkohol und Behenylalkohol; (5) Siliconharze; (6) Siliconöle; (7) Tenside, wie z.B. Polyoxyethylenfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-gehärtete Castoröle und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere; (8) wasserlösliche Polymere, wie z.B. Hydroxyethylcellulose, Poly(acrylsäure)n, Carboxyvinylpolymere, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrolidon und Methylcellulose, niedrigere Alkohole, wie z.B. Ethanol und Isopropanol; (10) Dipropylenglycol und Sorbit; (11) Zucker, wie z.B. Glucose und Saccharose; (12) anorganische Pulver, wie z.B. Kieselsäureanhydrid, Magnesiumaluminiumsilicat und Aluminiumsilicat; und (13) gereinigtes Wasser ein. (1) Die Füllmittel schließen z.B. Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Mannit, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliciumdioxyd ein; (2) die Bindemittel schließen z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Traganthgummi, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Polyvinylpyrolidon, Polypropylenglycolpolyoxyethylen-Blockpolymere, Meglomin, Calciumzitrat, Dextrin und Pektin ein; (3) die Desintegratoren schließen beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumzitrat, Dextrin, Pektin und Carboxymethylcellulose-Calcium ein; (4) die Gleitmittel schließen z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Silica und gehärtete pflanzliche Öle ein; (5) die Färbemittel können jegliche Färbemittel sein, die zur Zugabe zu pharmazeutischen Zubereitungen zugelassen sind; (6) die Aromastoffe schließen z.B. Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver (Empasm), Pfefferminzöl, Camphol (Broniol) und Zimtpulver ein; und (7) die Antioxidantien können jegliche Antioxidantien sein, die zur Zugabe zu pharmazeutischen Zubereitungen zugelassen sind, wie z.B. Ascorbinsäure und α-Tocopherol.
  • (1) Die orale Zubereitung wird durch Mischen der erfindungsgemäßen Verbindung, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesem mit einem Füllmittel und nötigenfalls einem Bindemittel, Desintegrator, Gleitmittel, Färbemittel, Aromastoff und anderen Komponenten und Formulierung der Mischung gemäß einer konventionellen Vorgehensweise beispielsweise zu einem Pulver, feinen Granalien, Granalien, einer Tablette, einem Dragee oder Kapseln hergestellt. (2) Die Tablette oder Granalien können beispielsweise nötigenfalls mit Zucker oder Gelatine angemessen beschichtet werden. (3) Die flüssigen Formulierungen, wie z.B. Sirupe, Injektionszubereitungen oder Augentropfen können gemäß einer konventionellen Vorgehensweise durch Zugabe eines pH-Einstellungsmittels, eines Auflösers und isotonierenden Mittels und nötigenfalls eines Auflösungsmittels, Stabilisators, Puffers, Suspendiermittels, Antioxidans und anderen Komponenten hergestellt werden. Die flüssigen Formulierungen können auch zu gefriergetrockneten Produkten gebildet werden. Die Injektionen können intravenös, subkutan und/oder intramuskulär verabreicht werden. Bevorzugte Beispiele für die Suspendiermittel sind Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, pulverförmiges Traganth, Carboxymethylcellulose-Natrium und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat; bevorzugte Beispiele für die Auflöser sind Polyoxyethylen-gehärtetes Castoröl, Polysorbat 80, Nicotinamid und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat; bevorzugte Beispiele für die Stabilisatoren sind Natriumsulphit, Natriummetasulphit und Ether; bevorzugte Beispiele für die Konservierungsmittel sind Methyl-p-Hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Cresol und Chlorcresol. 4) Die Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung können gemäß einer konventionellen Vorgehensweise, die nicht besonders beschränkt ist, hergestellt werden. Basismaterialien für diese Verwendung können jegliche Rohmaterialien sein, die. beispielsweise gewöhnlich in pharmazeutischen Zubereitungen, quasi-Arzneimitteln und Kosmetika verwendet werden. Solche Rohmaterialien schließen z.B. tierische und pflanzliche Öle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien und gereinigtes Wasser ein. Nötigenfalls können pH-Einstellungsmittel, Antioxidantien, Gelatbildner, Antiseptika und Antischimmelmittel, Färbemittel, Aromen und andere hinzugefügt werden. Außerdem können nötigenfalls Komponenten mit einer Differenzierung-induzierenden Wirkung, durchblutungsfördernde Mittel, Bakterizide, entzündungshemmende Mittel, Zellaktivatoren, Vitamine, Aminosäuren, Befeuchtungsmittel, keratolytische Mittel und andere Komponenten hinzugefügt werden.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung variiert je nach Ausmaß des Symptoms, Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Verabreichungsweise, Typ des Salzes, Unterschiede hinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel, dem konkreten Typ der Erkrankung und anderen Faktoren. Im Allgemeinen kann die pharmazeutische Zubereitung an einen Erwachsenen in einer bis mehreren Teildosen bei einer Tagesdosis von etwa 30 μm bis etwa 10 g, vorzugsweise 100 μm bis 5 g, und besonders bevorzugt 100 μm bis 100 mg für die orale Verabreichung, oder etwa 30 μg bis etwa 1 g, vorzugsweise 100 μg bis 500 mg und besonders bevorzugt 100 μm bis 30 mg für eine Injektionsverabreichung, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann neue Pyrimidonverbindungen bereitstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, Salze davon oder Solvate von diesen weisen einen ausgezeichneten Antagonismus gegen Adenosinrezeptoren (Adenosin-A1-, A2A-, A2B- oder A3-Rezeptor) auf und sind insbesondere ausgezeichnete Antagonisten der Adenosin-A2-Rezeptoren, insbesondere des Adenosin-A2B-Rezeptors. Sie sind als Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung, die mit Adenosinrezeptoren (Adenosin-A1-, A2A-, A2B- oder A3-Rezeptor) zusammenhängt, und eine Erkrankung, gegen die ein Antagonist des Rezeptors wirksam ist, verwendbar. Sie sind beispielsweise als Mittel zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung, Reizdarmsyndrom, Verstopfung, die das Reizdarmsyndrom begleitet, organische Verstopfung, Verstopfung, die einen paralytischen Darmverschluss begleitet, Verstopfung, die eine angeborene Verdauungstraktdysfunktion begleitet, Verstopfung, die einen Darmverschluss begleitet, Diabetes mellitus, diabetische Komplikationen, diabetische Rethinopathie, Fettsucht oder Asthma verwendbar und außerdem beispielsweise als Hypoglykämikum, Mittel zur Verbesserung der Glucoseunverträglichkeit, Insulinsensibilisator, blutdrucksenkendes Mittel, Diuretikum, Mittel zur Behandlung von Osteoporose, Mittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, Mittel zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmkrankheit oder Mittel zur Behandlung von Morbus Crohn verwendbar.
  • Beispiele
  • Die folgenden Referenzbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele sind illustrativ.
  • Referenzbeispiel 1 Ethyl-(E)-3-(3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-2-propenoat
    Figure 00530001
  • Eine Lösung von Ethyl-4-pyridylacetat (25,0 g, 0,151 mol) und 3-Fluorbenzaldehyd (20,7 g, 0,167 mol) in einer Mischung von Essigsäureanhydrid (100 ml) und Triethylamin (20 ml) wurde unter Rückfluss für 5,5 Stunden erhitzt. Nachdem sie zum Abkühlen stehengelassen wurde, wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Laufmittel; Hexan, Hexan : Ethylacetat = 9:1) unterzogen, um die Titelverbindung (25,5 g, 62%) als rot-oranges Öl zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,70–6,75 (1H, m), 6,80–6,84 (1H, m), 6,91–6,97 (1H, m), 7,12–7,18 (1H, m), 7,16 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,85 (1H, s), 8,62 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
  • Referenzbeispiel 2 Ethyl-(E)-3-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)-2-propenoat
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie das Verfahren von Referenzbeispiel 1 unter Verwendung von 2-Furaldehyd synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,29 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,66 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,62 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
  • Referenzbeispiel 3 (E)-3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-2-propennitril
    Figure 00540002
  • Natrium (3,0 g, 130 mmol) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst, 4-Pyridiylacetonitrilhydrochlorid (10 g, 65 mmol) wurden hinzugefügt, und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10 Minuten wurden 3-Fluorbenzaldehyd (8 g, 65 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch Rühren für 30 Minuten. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (8,2 g, 56%) als farblosen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 7,40–7,46 (1H, m), 7,61–7,68 (1H, m), 7,75 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,77–7,86 (2H, m), 8,37 (1H, s), 8,73 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz).
  • Referenzbeispiel 4 (E)-3-(3-Fluorphenyl)-2-(6-methoxy-3-pyridyl)-2-propennitril
    Figure 00550001
  • Zu einer Suspension aus Natriumhydrid (8,8 g, 0,220 mol) in 1,2-Dimethoxyethan (300 ml) wurde schrittweise Diethylcyanomethylphosphonat (19,7 g, 0,122 mol) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt. Nach dem Rühren für 15 Minuten wurden 5-Brom-2-methoxypyridin (20,0 g, 0,106 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,0 g, 1,73 mmol) der Reihe nach hinzugefügt, und die Mischung wurde auf 90°C erhitzt und für 6 Stunden gerührt. Nachdem sie zum Abkühlen stehen gelassen wurde, wurde die Reaktionsmischung weiter auf Eis gekühlt. 3-Fluorbenzaldehyd (13,7 g, 0,110 mol) wurde tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre bei 1°C bis 4°C über 1,5 Stunden hinzugefügt und die Mischung für 2,5 Stunden gerührt, während die Temperatur graduell auf Raumtemperatur angehoben wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt, und dann wurde die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden zweimal mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert und der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether und Hexan gewaschen, um die Titelverbindung (7,80 g, 29%) als farblosen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,92 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34–7,40 (1H, m), 7,57–7,64 (1H, m), 7,69–7,78 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,6 Hz).
  • Referenzbeispiel 5 (E)-3-(2-Furyl)-2-(6-methoxy-3-pyridyl)-2-propennitril
    Figure 00560001
  • Die Titelverbindung (16,3 g, 68%) wurde als gelber Feststoff in gleicher Weise wie für Referenzbeispiel 4 beschrieben aus Furfural anstelle von 3-Fluorbenzaldehyd erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 3,90 (3H, s), 6,75 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 7,83 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 0,8, 2,8 Hz).
  • Beispiel 1 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00570001
  • Verfahren 1
  • Natrium (3,2 g, 139 mmol) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, und dann wurden 4-Pyridylacetonitril (10,0 g, 64,7 mmol), 3-Fluorbenzaldehyd (7,3 ml, 68,8 mmol) und Guanidinhydrochlorid (7,0 g, 73,3 mmol) der Reihe nach unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt durch Erhitzen unter Rückfluss für 2 Tage. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (Laufmittel; Dichlormethan, Dichlormethan : Methanol = 20:1, 10:1, 5:1) unterzogen, um die 5,6-Dihydro-Form der Titelverbindung (13,6 g) als Rohprodukt zu erhalten. Zu dem Rohprodukt wurde Schwefel (26,4 g, 82,3 mmol bezogen auf Schwefel) hinzugefügt, gefolgt durch Erhitzen bei 185°C für 2,5 Stunden. Nachdem sie zum Abkühlen stehengelassen wurde, wurde die Reaktionsmischung in Methanol suspendiert. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und mit 2 N-Salzsäure gewaschen. Nachdem Methanol durch Konzentrieren vom Filtrat entfernt wurde, wurde der Rückstand zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer wässrigen 5 N-Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 N-Salzsäure neutralisiert, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindungen (6,2 g, 34%) als farblosen Feststoff zu ergeben. In diesem Verfahren konnte die Titelverbindung ebenso durch Isolieren von (E)-3-(3-Fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)2-propennitril und anschließendes Unterziehen einer Kristallisationsreaktion mit Guanidin in gleicher Weise, wie für das Referenzbeispiel 3 beschrieben wurde, erhalten werden.
  • Verfahren 2
  • Natrium (3,4 g, 147 mmol) wurde in Ethanol (500 ml) gelöst, und Ethyl- (E)-3-(3-fluorphenyl)-2-(4-pyridyl)-2-propenoat (33 g, 121 mmol) und Guanidinhydrochlorid (13,9 g, 146 mmol) wurden gefolgt von Erhitzen unter Rückfluss für 13 Stunden hinzugefügt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Lösungsmittel entfernt und Tetrahydrofuran (500 ml) zu dem Rückstand hinzugefügt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Zu einer Lösung des Rückstands in Tetrahydrofuran (1500 ml) und Methanol (100 ml) wurde aktiviertes Mangandioxid (250 g) hinzugefügt, gefolgt durch Erhitzen unter Rückschluss. Nach 2 Stunden wurden zusätzliches aktiviertes Mangandioxid (100 g) hinzugefügt und die Mischung unter Rückfluss für weitere 1,25 Stunden erhitzt. Nach dem Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Mangandioxid über Celite abfiltriert und mit Tetrahydrofuran und Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden konzentriert, und zu dem Rückstand wurde Acetonitril hinzugefügt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (15 g, 44%) als gelbes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,86 (2H, br s), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00–7,07 (3H, m), 7,00–7,15 (1H, m), 7,20–7,28 (1H, m), 8,34 (2H, d, J = 3,2 Hz); MS m/e (ESI) 283 (MH+).
  • Beispiel 2 2-Amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00590001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie in Verfahren 1 für Beispiel 1 aus 2-Furaldehyd synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 6,48 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,91 (2H, br s), 7,21 (2H, dd, J = 1,6, 4,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,52 (2H, dd, J = 1, 6, 4,6 Hz); MS m/e (ESI) 255 (MH+).
  • Beispiele 3 und 4 Beispiel 3 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00590002
  • Beispiel 4 6-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00600001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidon (100 mg, 0,354 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde Natriumhydrid (15 mg, 0,375 mmol bezogen auf eine 60%-ige Suspension) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gefolgt durch Rühren hinzugegeben. Nach 10 Minuten wurde Iodmethan (30 μl, 0,482 mmol) gefolgt durch Rühren für weitere 30 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine Silicagelplatte (Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan : Methanol = 10:1) gegeben, um 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (19 mg, 18%) und 6-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (6 mg, 5%) als farblosen Feststoff zu erhalten.
  • 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,36 (3H, s), 6,93–7,16 (3H, m), 7,04 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,20–7,29 (1H, m), 7,50 (2H, br s), 8,35 (2H, d, J = 4,8 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH+).
  • 6-(3-Fluorphenyl)-3-methyl-2-(methylamino)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2,93 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,35 (3H, s), 6,99–7,16 (3H, m), 7,05 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,22–7,29 (1H, m), 7,49 (1H, q, J = 4,4 Hz), 8,37 (2H, d, J = 5,8 Hz); MS m/e (ESI) 311 (MH+).
  • Beispiel 5 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 3 beschrieben aus Ethyliodid synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,99 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,94–6,99 (1H, m), 7,01–7,14 (2H, m), 7,05 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,21–7,28 (1H, m), 7,53 (2H, br s), 8,35 (2H, d, J = 5,6 Hz); MS m/e (ESI) 311 (MH+).
  • Beispiel 6 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-propyl-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00620001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 3 beschrieben aus n-Propyliodid synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,58 (2H, sex, J = 7,6 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,93–7,16 (3H, m), 7,04 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,19–7,28 (1H, m), 7,52 (2H, br s), 8,34 (2H, d, J = 5,2 Hz); MS m/e (ESI) 325 (MH+).
  • Beispiel 7 2-Amino-6-(2-furyl)-3-methyl-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00620002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 3 beschrieben aus 2-Amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,32 (3H, s), 6,42 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,14 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,39 (2H, br s), 7,55 (1H, s), 8,50 (2H, d, J = 4,6 Hz); MS m/e (ESI) 269 (MH+).
  • Beispiel 8 2-Amino-3-ethyl-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 3 beschrieben aus 2-Amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon und Ethyliodid synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 7,24 (2H, br s), 7,55 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,49 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 283 (MH+).
  • Beispiel 9 2-Amino-6-(2-furyl)-3-propyl-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00640001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 3 beschrieben aus 2-Amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon und n-Propyliodid synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,58 (2H, sex, J = 7,6 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 1,2, 4,4 Hz), 7,40 (2H, br s), 7,55 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,54 (2H, dd, J = 1,2, 4,4 Hz); MS m/e (ESI) 297 (MH+).
  • Beispiel 10 3-Allyl-2-amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00640002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 3 beschrieben aus 2-Amino-6-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon und Allylbromid synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,57 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,12–5,20 (2H, m), 5,85 (1H, ddt, J = 5,0, 10,4, 17,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 1,6, 3,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz), 7,34 (2H, br s), 7,56 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,49 (2H, dd, J = 1,2, 4,8 Hz); MS m/e (FAB) 295 (MH+).
  • Beispiel 11 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Verfahren 2 Beispiel 1 beschrieben aus (E)-3-(3-Fluorphenyl)-2-(6-methoxy-3-pyridyl)-2-propenenitril synthetisiert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,77 (3H, s), 6,66 (1H, dd, J = 0,8, 8,4 Hz), 6,76 (2H, brs), 6,96–6,98 (1H, m), 7,02–7,09 (2H, m), 7,21–7,25 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz), 11,29 (1H, brs).
  • Beispiel 12 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (1,0 g, 3,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde Natriumhydrid (77 mg, 3,2 mmol) hinzugefügt. Nach dem Rühren für 10 Minuten wurde Iodmethan (454 mg, 0,2 ml, 3,2 mmol) hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung entfernt wurde, wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen, um die Titelverbindung (600 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm; 3,32 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,68 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 6,97–7,12 (3H, m), 7,23–7,28 (1H, m), 7,36 (2H, brs), 7,39 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz).
  • Beispiel 13 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00660002
  • Eine Mischlösung aus Essigsäure und 48%igem Bromwasserstoff, 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-3,4-dihydro-4-pyrimidinon wurde bei 100°C für 2 Stunden gerührt. Nachdem Abkühlen wurde die Reaktionslösung basisch gemacht und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung Phase wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6-D2O) δ ppm; 3,33 (3H, s), 6,17 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,4, 9,4 Hz), 7,11–7,14 (3H, m), 7,28–7,35 (1H, m).
  • Beispiel 14 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (20 mg, 0,06 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurden Kaliumcarbonat (20 mg, 0,12 mmol) und Iodmethan (20 μl, 0,30 mmol) gefolgt durch Rühren bei 50°C für 16 Stunden hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (4 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,47 (3H, s), 3,48 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02–7,08 (1H, m), 7,12–7,20 (3H, m), 7,26–7,31 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 2,4 Hz).
  • Beispiel 15 2-Amino-5-(1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 14 beschrieben aus Iodethan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,48 (3H, s), 3,88 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 0,8, 9,2 Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,10–7,16 (2H, m), 7,27–7,28 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 16 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(6-oxo-1-propyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00680002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 14 beschrieben aus 1-Iodpropan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0,76 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, tq, J = 7,2, 7,2 Hz), 3,48 (3H, s), 3,81 (2H, t, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 0,6, 9,2 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,10–7,15 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 0,6, 2,6 Hz), 7,26–7,30 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz).
  • Beispiel 17: 2-Amino-5-[1-(2-fluorethyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 14 beschrieben aus 1-Fluor-2-iodethan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,48 (3H, s), 4,17 (2H, dt, J = 4,8, 26 Hz), 4,53 (2H, dt, J = 4,8, 47 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,10–7,15 (2H, m), 7,25–7,28 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 18: 5-(1-Allyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 14 beschrieben aus Allylbromid erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,48 (3H, s), 4,46 (2H, ddd, J = 1,6, 3,2, 5,2 Hz), 4,87–4,90 (1H, m), 5,06 (dd, J = 1,2, 10,4 Hz), 5,71–5,81 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,09–7,14 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,25–7,31 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 19 2-Amino-5-[1-(2-butinyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 14 beschrieben aus 1-Brom-2-butin erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,78 (3H, t, J = 2,4 Hz), 3,49 (3H, s), 4,58 (2H, q, J = 2,4 Hz), 6,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,03–7,18 (3H, m), 7,27–7,31 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz).
  • Beispiel 20 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00710001
  • In einem Kolben wurden 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (40 mg, 0,013 mmol), Kupferacetat (3 mg, 0,01 mmol), Phenylboronsäure (31 mg, 0,26 mmol), Pyridin (21 μl, 0,26 mmol) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) gefolgt durch Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden gegeben. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindungn (16 mg) zu ergeben,
    MS m/e (ESI) 389 (MH+)
  • Beispiel 21 2-Amino-6-(3-fluorphenyl)-3-methyl-5-[6-oxo-1-(3-thienyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 20 beschrieben aus 3-Thienylboronsäure erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,49 (3H, s), 6,50 (1H, dd, J = 0,8, 9,2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,6, 5,4 Hz), 7,08–7,13 (1H, m), 7,16–7,23 (2H, m), 7,32–7,38 (4H, m), 7,48 (1H, dd, J = 3,6, 5,4 Hz).
  • Beispiel 22 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 20 beschrieben aus Ethyliodid erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,77 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 0,8, 8,4 Hz), 6,95–6,98 (1H, m), 7,03–7,10 (2H, m), 7,21–7,26 (1H, m), 7,38–7,40 (3H, m), 7,72 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz).
  • Beispiel 23 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00730001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 13 beschrieben aus 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,17 (3H, t = 7,2 Hz), 3,96 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,14 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,06–7,14 (4H, m), 7,28–7,34 (3H, m).
  • Beispiel 24 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00730002
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (20 mg, 0,06 mmol) in Dimethylsulfoxid (1 ml) wurden Kaliumcarbonat (20 mg, 0,12 mmol) und Iodmethan (20 μl, 0,30 mmol) gefolgt durch Rühren bei 50°C für 16 Stunden hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (4 mg) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,47 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,40 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,03–7,08 (1H, m), 7,11 (2H, m), 7,18 (1H, dd, J = 2,8, 9,4 Hz), 7,27–7,32 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 2,8 Hz).
  • Beispiel 25 2-Amino-3-ethyl-5-(1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus Iodethan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,09–7,15 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,27–7,29 (2H, m).
  • Beispiel 26 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1-propyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00750001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus 1-Iodpropan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0,76 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,53 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,10–7,15 (2H, m), 7,33 (1H, dd, H = 2,4, 9,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,26–7,30 (1H, m).
  • Beispiel 27: 2-Amino-3-ethyl-5-[1-(2-fluorethyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00750002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus 1-Fluor-2-iodethan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, dt, J = 4,8, 26 Hz), 4,53 (2H, dt, J = 4,8, 47 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 0,8, 9,2 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,09–7,16 (2H, m), 7,25–7,30 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 28 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-[1-(3-hydroxypropyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00760001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus 3-Iodpropanol erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,70–1,77 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,44 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02–7,08 (1H, m), 7,10–7,17 (2H, m), 7,26–7,32 (3H, m).
  • Beispiel 29 5-(1-Allyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-2-amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00770001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus Allylbromid erhalten.
    MS m/e (ESI) 367 (MH+).
  • Beispiel 30 2-Amino-5-[1-(2-butinyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00770002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus 1-Brom-2-butin erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,78 (3H, t, J = 2,4 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (2H, q, J = 2,4 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 7,03–7,18 (3H, m), 7,27–7,32 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz).
  • Beispiel 31 2-Amino-5-(1-benzyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 24 beschrieben aus Benzylchlorid erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,02 (2H, s), 6,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,97–7,09 (5H, m), 7,17–7,26 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 32 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00780002
  • In einem Kolben wurden 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (20 mg, 0,06 mmol), Kupferacetat (3 mg, 0,01 mmol), Phenylborsäure (15 mg, 0,12 mmol), Pyridin (11 μl, 0,12 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) gefolgt durch Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden gegeben. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (8 mg) zu ergeben.
    MS m/e (ESI) 403 (MH+).
  • Beispiel 33 2-Amino-3-ethyl-6-(3-fluorphenyl)-5-[6-oxo-1-(3-thienyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 32 beschrieben aus 3-Thienylboronsäure erhalten.
  • Beispiel 34 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 12 beschrieben aus Allylbromid erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 3,77 (3H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,17–5,22 (2H, m), 5,81–5,91 (1H, m), 6,67 (1H, dd, J = 0,8, 8,4 Hz), 6,97–7,00 (1H, m), 7,04–7,10 (2H, m), 7,21–7,27 (1H, m), 7,31 (2H, brs), 7,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz).
  • Beispiel 35 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 13 beschrieben aus 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon erhalten.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 4,58 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,16–5,21 (2H, m), 5,80–5,90 (1H, m), 6,15 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,09–7,16 (3H, m), 7,28–7,34 (3H, m).
  • Beispiel 36 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00810001
  • Zu einer Lösung von 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon in Dimethylsulfoxid wurden Kaliumcarbonat (2 Äquivalente) und Iodmethan (4 Äquivalente) gefolgt durch Rühren bei 50°C für 16 Stunden hinzugefügt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde das Filtrat durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,47 (3H, s), 4,70 (2H, ddd, J = 1,6, 3,2, 4,8 Hz), 5,20–5,27 (2H, m), 5,94 (1H, ddt, J = 4,8, 10,4, 17,2 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,03–7,08 (1H, m), 7,14–7,21 (3H, m), 7,26–7,32 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,4 Hz).
  • Beispiel 37 3-Allyl-2-amino-5-(1-ethyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00820001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus Iodethan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70 (2H, ddd, J = 1,6, 3,6, 5,2 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 0,8, 10,4 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 0,8, 17,2 Hz), 5,94 (1H, ddt, J = 5,2, 10,4, 17,2 Hz), 6,43 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,03–7,08 (1H, m), 7,11–7,18 (2H, m), 7,27–7,31 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,8 Hz).
  • Beispiel 38 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1-propyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00820002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus 1-Iodpropan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 0,76 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, sex, J = 7,2 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,70 (2H, ddd, J = 2,0, 3,6, 5,0 Hz), 5,20–5,27 (2H, m), 5,94 (1H, ddt, J = 5,0, 10,4, 17,2 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 0,4, 9,4 Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,12–7,17 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 0,4, 2,6 Hz), 7,26–7,31 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz).
  • Beispiel 39 3-Allyl-2-amino-5-[1-(2-fluorethyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus 1-Fluor-2-iodethan erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 4,17 (2H, dt, J = 5,2, 25,6 Hz), 4,53 (2H, dt, J = 5,2, 46,8 Hz), 4,70 (2H, ddd, J = 1,6, 3,6, 4,8 Hz), 5,21–5,27 (2H, m), 5,90–6,00 (1H, m), 6,45 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 7,01–7,06 (1H, m), 7,11–7,18 (2H, m), 7,25–7,33 (3H, m).
  • Beispiel 40 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-[1-(3-hydroxypropyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus 1-Brom-3-propanol erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,74 (2H, quint, J = 6,8 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,70 (2H, ddd, J = 1,6, 3,6, 5,0 Hz), 5,23 (1H, dd, J = 1,2, 15,6 Hz), 5,27 (1H, dd, J = 1,2, 10,4 Hz), 5,94 (1H, ddt, J = 5,0, 10,4, 15,6 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,03–7,08 (1H, m), 7,12–7,19 (2H, m), 7,28–7,32 (3H, m).
  • Beispiel 41 3-Allyl-5-(1-allyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus Allylbromid erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 4,46 (2H, ddd, J = 1,2, 2,8, 5,2 Hz), 4,69 (2H, ddd, J = 1,6, 3,2, 5,2 Hz), 4,86–4,90 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J = 1,6, 10,4 Hz), 5,22 (1H, dd, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 0,8, 10,4 Hz), 5,76 (1H, ddt, J = 5,2, 10,4, 15,6 Hz), 5,94 (1H, ddt, J = 5,2, 10,4, 15,6 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,02–7,07 (1H, m), 7,11–7,16 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,26–7,32 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 42 3-Allyl-2-amino-5-[1-(2-butinyl)-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus 1-Brom-2-butin erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 1,78 (3H, t, J = 2,4 Hz), 4,58 (2H, q, J = 2,4 Hz), 4,70 (2H, ddd, J = 2,0, 3,6, 5,2 Hz), 5,21–5,28 (2H, m), 5,95 (1H, ddt, J = 5,2, 10,4, 15,6 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 0,4, 9,2 Hz), 7,04–7,09 (1H, m), 7,16–7,20 (2H, m), 7,27–7,33 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 0,4, 2,4 Hz).
  • Beispiel 43 3-Allyl-2-amino-5-(1-benzyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-6-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00860001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 36 beschrieben aus Benzylchlorid erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 4,69 (2H, ddd, J = 2,0, 3,2, 4,8 Hz), 5,02 (2H, s), 5,22 (1H, J = 1,2, 15,6 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 1,2, 10,4 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 4,8, 10,4, 15,6 Hz), 6,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,97–7,11 (5H, m), 7,11–7,26 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz).
  • Beispiel 44 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1-phenyl-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00860002
  • In einen Kolben wurden 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon (20 mg, 0,06 mmol), Kupferacetat (3 mg, 0,01 mmol), Phenylboronsäure (15 mg, 0,12 mmol), Pyridin (11 μl, 0,12 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) gefolgt durch Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden gegeben. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile durch Filtration wurde das Filtrat durch HPLC gereinigt, um die Titelverbindung (8 mg) zu ergeben.
    MS m/e (ESI) 415 (MH+).
  • Beispiel 45 3-Allyl-2-amino-6-(3-fluorphenyl)-5-[6-oxo-1-(3-thienyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung wurde in gleicher Weise wie für Beispiel 44 beschrieben aus 3-Thienylboronsäure erhalten.
    MS m/e (ESI) 421 (MH+).
  • Beispiel 46 2-Amino-6-(2-furyl)-5-(6-methoxy-3-pyridyl)-3,4-dihydro-4-pyrimidinon
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung in gleicher Weise wie für das Verfahren (2) des Beispiels 1 und anschließende Reinigung durch HPLC erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm; 3,98 (3H, s), 6,23 (1H, dd, J = 0,8, 3,6 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,6, 3,6 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 0,8, 1,6 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz).
  • Die durch die obige Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Adenosinrezeptor (A1-, A2A-, A2B- oder A3-Rezeptor)-Antagonist und insbesondere als A2B-Rezeptorantagonist verwendbar. Testbeispiele, die die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikament demonstrieren, werden nachfolgend beschrieben.
  • Testbeispiel 1: Messung der Bindungsfähigkeit an den Adenosin A1-Rezeptor
  • Eine humane Adenosin A1-Rezeptor-cDNA wurde im Überschuss in CHOK1-Zellen exprimiert, und diese Membranprobe wurde bei einer Proteinkonzentration von 66,7 μg/ml in 20 mM HEPES-Puffer, pH 7,4 (10 mM MgCl2, 100 mM NaCl) suspendiert. Zu 0,45 ml dieser Membranprobensuspension wurden 0,025 ml von 60 nM-Tritium-markiertem Chlorcyclopentyladenosin (3H-CCPA, von NEN Ltd.) und 0,025 ml einer Testverbindung gegeben. Diese Mischung wurde bei 30°C für 120 Minuten stehen gelassen, schnell unter Absaugung durch ein Glasfaserfilter (GF/B, von Watman) filtriert und sofort zweimal mit 5 ml eines wassergekühlten 50 ml-Tris-HCl-Puffers gewaschen. Anschließend wurde der Glasfaserfilter in eine Phiole transferiert, ein Szintillator wurde hinzugefügt und die Radioaktivität auf dem Filter wurde mittels eines flüssigen Szintillationszählers gemessen. Die Inhibierung der Bindung von 3H-CCPA an den A1-Rezeptor durch die Testverbindung wurde unter Verwendung der folgenden Formel bestimmt, und aus dieser Inhibierung wurde eine 50%-ige Inhibierungskonzentration (IC50) berechnet (die folgende Gleichung). Inhibierung (%) = [1-{(Bindung in Gegenwart der Testverbindung – nicht-spezifische Bindung)/(gesamte Bindung – nicht-spezifische Bindung)}] × 100
  • In der obigen Formel bezeichnet die gesamte Bindung die 3H-CCPA-gebundene Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung; die nicht-spezifische Bindung bezeichnet die 3H-CCPA-gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 100 μM RPIA ([R]-[1-Methyl-2-phenylethyl]-adenosin); und die Bindung in Gegenwart der Testverbindung bezeichnet die 3H-CCPA-gebundene Radioaktivität in Gegenwart der Testverbindung bei vorbestimmten Konzentrationen. Die Inhibierungskonstante (Ki-Wert) in der Tabelle wurde aus der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt.
  • Testbeispiel 2: Messung der Bindungsfähigkeit an den Adenosin A2A-Rezeptor
  • Ein Versuch zur Inhibierung der Bindung an den Adenosin A2A-Rezeptor wurde unter Verwendung einer Membranprobe (Receptor Biology Inc.) durchgeführt, wobei eine Adenosin A2A-Rezeptor-cDNA im Überschuss exprimiert wurde. Diese Membranprobe wurde bei einer Proteinkonzentration von 22 μg/ml in 20 mM HEPES-Puffer, pH 7,4 (10 mM MgCl2 und 100 mM NaCl) suspendiert. Zu 0,45 ml dieser Membranprobensuspension wurden 0,025 ml einer Tritium-markierten 500 nM-2-p-(2-carboxyethyl)phenetylamino-5'-N-ethylcarboxyamid-Adenosin (3H-CGS21680 von NEN) und 0,025 ml der Testverbindung hinzugefügt. Diese Mischung wurde bei 25°C für 90 Minuten stehengelassen, schnell unter Absaugung durch ein Glasfaserfilter (GF/B von Watman) filtriert und sofort zweimal mit 5 ml eines eisgekühlten 50 mM-Tris-HCl-Puffers gewaschen. Anschließend wurde der Glasfaserfilter in ein Phiole transferiert, ein Szintillator hinzugefügt und die Radioaktivität auf dem Filter durch einen flüssigen Szintillationszähler gemessen. Die Inhibierung der Bindung von 3H-CGS21680 an den A2A-Rezeptor durch die Testverbindung wurde unter Verwendung der folgenden Formel bestimmt, und aus dieser Inhibierung wurde die 50%ige Inhibierungskonzentration (IC50) berechnet. Inhibierung (%) = [1-{[(Bindung in Gegenwart der Testverbindung) – (nicht-spezifische Bindung)]/[(gesamte Bindung) – (nicht-spezifische Bindung)]}] × 100
  • Hierin bezeichnet die gesamte Bindung die 3H-CGS21680-gebundene Radioaktivität in Gegenwart der Testverbindung; die nicht-spezifische Bindung bezeichnet die 3H-CGS21680-gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 100 μM RPIA und die Bindung in Gegenwart der Testverbindung bezeichnet die 3H-CGS21680-gebundene Radioaktivität in Abwesenheit der Testverbindung bei vorbestimmten Konzentrationen. Die Inhibierungskonstante (Ki-Wert) in der Tabelle wurde aus der Cheng-Prusoff-Gleichung bestimmt.
  • Testbeispiel 3
  • Versuch zur Inhibierung der NECA-stimulierten Produktion von cAMP in Adenosin A2B-Rezeptor-exprimierten Zellen
  • CHOK1-Zellen, in denen der humane Adenosin A2B-Rezeptor im Überschuss exprimiert wurde, wurden aus eine 24-Well-Platte bei einer Dichte von 1,5 × 105 Zellen/Well gegeben, über Nacht kultiviert und in dem Versuch eingesetzt. Der Grad der Inhibierungswirkung der Testverbindung auf die Menge von cAMPa, die durch Stimulation mit 30 nM 5'-N-Ethylcarboxyamidadenosin (NECA von Sigma) produziert wurde, wurde anhand der Affinität zum A2B-Rezeptor bewertet. Das heißt, die anhaftenden Zellen wurden zweimal mit 2 ml/Well Krebs-Ringer-Pufferlösung (enthaltend 0,1% BSA; pH 7,4) gewaschen und für 30 Minuten in einem Volumen von 0,5 ml/Well präinkubiert. Anschließend wurde eine Mischlösung, die NECA und die Testverbindung enthielt, in einem Volumen von 0,1 ml/Well in Gegenwart eines Phosphodiesterase-Inhibitors RO-20-1724 (ein Produkt von RBI) hinzugefügt. Nach der Präinkubierung für 15 Minuten wurde die Reaktion mit 0,1 N-HCL in einem Volumen von 300 μl/Well beendet. Die Messung der intrazellulären cAMP wurde unter Verwendung eines von Amersham hergestellten cAMP-Enzym Immunoassay-Kits durchgeführt. Die Inhibierung der NECA-stimulierten Produktion von cAMP durch die Testverbindung wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung bestimmt: Inhibierung (%) = [1 – {(Menge von cAMP bei Coexistenz von NECA und der Testverbindung – Menge von cAMP in der Krebs-Ringer-Pufferlösung allein)/(Menge von cAMP bei ausschließlicher Stimulation mit NECA in der Krebs-Ringer-Pufferlösung allein)}] × 100
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zur Bindung an den Adenosin-Rezeptor oder die Fähigkeit zum Antagonismus desselben sind wie folgt.
  • Tabelle 1
    Figure 00910001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Salze davon weisen eine ausgezeichnete Inhibierungswirkung in Bezug auf die Adenosinrezeptoren auf.
  • Testbeispiel 4: Bewertung der Stuhlgang fördernden Wirkung
  • Die Stuhlgang fördernde Wirkung der Adenosin A2B-Rezeptor-inhibierenden Verbindung, die durch Messung ihrer Bindungsfähigkeit und Inhibierungsfähigkeit bezüglich des Adenosinrezeptors in den Testbeispielen 1 bis 3 identifiziert wurde, eines Salzes davon, eines Solvat von diesen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die diese enthält, kann auf Basis des folgenden Verfahrens bewertet werden. Und zwar wurden SD IGS-Ratten (6 Wochen alt, Charles River) in Käfigen (3 Tiere/Käfig) gehalten, und ihnen wurde zunächst nach Belieben (ad libitum) Futter und Wasser gefüttert und sie wurden für eine Woche aufgezogen. Anschließend wurde ein tariertes wasserabsorbierendes Blatt unter jeden Käfig platziert und die Tiere wurden einer Fast unterzogen, wobei ihnen während des ganzen Experiments nach Belieben Wasser gewährt wurde. Nach 1,5 Stunden wurden die Kotkügelchen von jedem Käfig gesammelt und vor dem Versuch hinsichtlich der Abnormität untersucht. Die suspendierte oder in 0,5%iger (w/v) Methylcellulose (MC) gelöste Verbindung wurde in einem Volumen von 5 ml/kg oral verabreicht. Andererseits wurde der Kontrollgruppe lediglich 0,5%ige (w/v) MC gegeben. Nach Verabreichung der Verbindung wurden die Ratten zurück in den Käfig gesetzt, der mit einem neuen wasserabsorbierenden Blatt ausgestattet war, und 90 Minuten nach der Verabreichung wurde die Kotkügelchen auf dem wasserabsorbierenden Blatt von jedem Käfig gesammelt, und die äußere Erscheinung wurde untersucht und anschließend wurden sie gezählt und gewogen. Die Zahl der Kotkügelchen wird pro Käfig ausgedrückt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, ein Salz davon oder Solvat von diesen weisen eine ausgezeichnete Stuhlgang fördernde Wirkung auf.

Claims (21)

  1. Verbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I), ein Salz davon oder ein Solvat von diesen:
    Figure 00930001
    In der Formel sind R1 und R2 gleich oder verschieden und stellen jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; R3 stellt ein Wasserstoffatomen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, dar; R4 stellt eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einer ungesättigten Bindung, die substituiert sein kann, dar; und R5 stellt eine aromatische cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, oder eine 5- bis 14-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, dar.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 eine 4-Pyridylgruppe, eine 4-Pyrimidinylgruppe, eine 4-Chinazolinylgruppe, eine 4-Chinolylgruppe, eine 6-Isochinolylgruppe, die jeweils substituiert sein können, oder eine 5- bis 14-gliedrige nicht-aromatische heterocyclische Gruppe mit mindestens einer ungesättigten Bindung, die substituiert sein kann, ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 durch die Formel dargestellt wird:
    Figure 00940001
    worin R6 eine Gruppe darstellt, die aus der folgenden Substituentengruppe a ausgewählt wird, und der Ring A mit einer bis vier Gruppen substituiert sein kann, die aus der folgenden Substituentengruppe a ausgewählt werden, wobei die Substituentengruppe a aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyanogruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylthiogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer aliphatischen Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Carbamoylgruppe, die substituiert sein kann, einer Arylacylgruppe, einer Heteroarylacylgruppe, einer Aminogruppe, die substituiert sein kann, einer Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylsulfonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkylsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkenylsulfinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Alkinylsulfinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Formylgruppe, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einer 5- bis 14-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, einer aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, und einer 5- bis 14-gliedrigen aromatischen heteroyclischen Gruppe, die substituiert sein kann, besteht.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 durch die Formel:
    Figure 00960001
    oder durch die Formel:
    Figure 00960002
    dargestellt wird, wobei in den Formeln (III) und (IV) R6 eine Gruppe darstellt, die aus der oben erwähnten Substituentengruppe a ausgewählt wird, und der Ring A einen stickstoffhaltigen 6-gliedrigen Ring darstellt, der mit einer bis vier Gruppen substituiert sein kann, die aus der oben erwähnten Substituentengruppe a ausgewählt werden.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R4 eine 4-Pyridylgruppe ist, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann.
  6. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R1 und/oder R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, ist.
  7. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen, worin R5 eine Phenylgruppe, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Chinolinylgruppe, eine Isochinolinylgruppe, eine Phthalazinylgruppe, eine Naphthyridinylgruppe, eine Indolylgruppe oder eine Isoindoylgruppe, die jeweils substituiert sein können, ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen umfaßt.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die ein Adenosin-Rezeptorantagonist ist.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die ein Adenosin-A2-Rezeptorantagonist ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die ein Adenosin-A2B-Rezeptorantagonist ist.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die ein stuhlgangförderndes Mittel ist.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die ein Hypoglykämikum, ein Mittel zur Verbesserung der Glucoseunverträglichkeit oder ein Insulinsensibilisator ist.
  14. Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, ein Salz davon oder ein Solvat von diesen zur Verwendung als Medikament.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Mittels, eines Diuretikums, eines Mittels zur Behandlung von Osteoporose, eines Mittels zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, eines Mittels zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, eines Mittels zur Behandlung einer chronischen entzündlichen Darmerkrankung oder eines Mittels zur Behandlung von Morbus Crohn.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung von Verstopfung.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin die Verstopfung eine funktionelle Verstopfung ist.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Vorbeugung oder Verbesserung des Reizdarmsyndroms, von Verstopfung, die das Reizdarmsyndrom begleitet, organischer Verstopfung, Verstopfung, die einen paralytischen Darmverschluß begleitet, Verstopfung, die eine angeborene Verdauungstraktstörung begleitet, oder Verstopfung, die einen Darmverschluß begleitet.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, diabetischen Komplikationen, diabetischer Retinopathie, Fettsucht oder Asthma.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines Medikaments zur Entleerung des Darmtrakts bei der Untersuchung des Verdauungstrakts oder vor oder nach einer Operation.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, eines Salzes davon oder eines Solvats von diesen zur Herstellung eines stuhlgangfördernden Mittels.
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