KR100804111B1 - 2-아미노피리딘 화합물 및 그의 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

우수한 아데노신 수용체(A1, A2A, A2B 수용체) 길항작용을 가지는 다음 식으로 표기되는 2-아미노피리딘 화합물과 그의 염을 제공한다:
Figure 112003004528398-pct00108
〔상기 식에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고; R2는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C 6-14 방향족 탄화수소환식 기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기 등을 나타냄〕.
2-아미노피리딘, 아데노신 수용체, 길항제, 방향족 복소환식 기, 배변 촉진제, 과민성 장증후군, 당뇨병, 혈압강하제

Description

2-아미노피리딘 화합물 및 그의 의약 용도{2-AMINOPYRIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF AS DRUGS}
본 발명은 신규의 2-아미노피리딘 화합물, 그의 제조법 및 의약으로서 그것의 용도에 관한 것이다.
아데노신은 생체 내의 에너지 레벨이나 cAMP 레벨의 조절, 칼륨 채널의 개폐, 칼슘 이온의 세포 내 유입 등, 여러 가지 세포 내 대사에 관여하는 중요한 조절인자로, G 단백질과 공액을 이룬 세포 표면의 수용체와의 상호작용에 의해, 그 생리활성을 발현할 수 있다. 아데노신 수용체는 당초, 아데닐레이트 시클라아제에 대한 관여에 따라 A1 수용체 및 A2 수용체의 2개로 분류되고[J. Neurochem., 33, 999-1003,(1979)], 또한 그 후, A2 수용체 애고니스트인 NECA와 CGS-21680에 대한 친화성의 고저에 따라 A2 수용체가 A2A 및 A2B의 2개로 분류되었다(Mo1. Pharmaco1., 29, 331-346,(1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771,(1990)]. 이렇게 해서, 현재까지 A1, A2(A2A, A2B), A3의 4종의 서브타입이 동정되어 있다. A1 수용체는 Gi/o 패밀리의 단백질과 공액을 이루는하는 단백질이다. 리간드의 결합에 의해, 아데닐레이트 시클라아제를 저해하여 cAMP 레벨을 억제하고, 또 포스포리파아제C(PLC)를 활성화하여 이노시톨-1,4,5-삼인산(IP3)의 생산 및 세포 내 칼슘 이온 방출을 촉진한다. A3 수용체는, A1 수용체와 마찬가지로 cAMP 레벨을 억제하는 수용체이며, 또 PLC를 활성화하여 IP3 생산 및 칼슘 이온 방출을 촉진하는 것이 알려져 있다. 이것에 대하여, A2A 및 A2B 수용체는 아데닐레이트 시클라아제를 활성화하여, cAMP 레벨의 생산을 촉진하는 수용체이다. A2B에 관해서는 Gq/G11 단백질을 통한 PLC와의 공액을 이루거나, IP3 레벨 생산 및 칼슘 이온의 세포 내 유입을 촉진한다는 보고도 있다[Clin. Invest., 196, 1979-1986(1995)]. 각 서브타입은 조직에서의 분포의 방식이 달라서, A1 수용체는 심장, 대동맥, 방광 등에, A2A 수용체는 안구, 골격근 등에, A3 수용체는 비장, 자궁, 전립선 등에 각각 비교적 많이 분포되며, 한편, A2B 수용체는 근위대장(近位大腸)에 비교적 많고, 다음으로 안구, 폐, 자궁, 방광에 많다고 보고되어 있다[Br. J. Pharmaco1., 118, 1461-1468(1996)]. 아데노신 수용체 서브타입이 각각 고유의 기능을 발휘할 수 있는 것은 조직간의 분포의 차이 외에, 국소에서의 아데노신 농도의 차이 및 각 서브타입의 리간드에 대한 친화성의 차이가 이유로 되어 있다. 혈소판 응집, 심박, 평활근 긴장, 염증, 신경 전달물질의 방출, 신경 전달, 호르몬의 방출, 세포 분화, 세포 성장, 세포사, DNA 생합성 등, 아데노신이 관여하는 생리 기능은 참으로 다방면에 걸쳐 있고, 이로 인하여 종래부터 아데노신과 중추신경 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 호흡기 질환, 면역 질환 등과의 관련이 시사되어, 이들 질환에 대한 아데노신 수용체의 애고니스트/앤타고니스트의 유용성이 기대되고 있다. 한편, 근래, 아데노신 A2 수용체와 장관(腸管)과의 관련에 대해 중요한 보고가 있다. 예를 들면, 결장종주근 이완작용은 A2 수용체를 통한다는 보고나[Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco1., 359, 140-146(1999)], 모르모트 원위 결장종주근의 수축에 대한 아데노신의 이완작용은 A1 수용체 및 종주근 자체에 존재하는 A2B 수용체를 통하는 것이라는 보고가 있다[Br. J. Pharmaco1., 129, 871-876(2000)]. 종래부터 아데노신 수용체, 특히 아데노신 A2 수용체 길항제는, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 비만증, 천식의 치료제 또는 예방제로서의 유용성이 지적되어, 혈당 강하제, 내당능(耐糖能) 장애 개선제, 인슐린 감수성 증강제, 강압제, 이뇨제, 골다공증 치료약, 항파킨슨약, 알츠하이머병약, 염증성 장질환 치료약, 클론병 치료약 등으로서 유용하다고 기대되고 있다.
특히 A2B 수용체에 대하여 길항작용을 가지는 화합물로는, 예를 들면, 이하의 보고가 있다.
[1] 식
Figure 112003004528398-pct00001
으로 표기되는 화합물.
[2] 식
Figure 112003004528398-pct00002
[상기 식에서, R1은 (1) 식
Figure 112003004528398-pct00003
(상기 식에서, X는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알콕시기 등을 의미한다. R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 포화 또는 불포화의 C3-8 사이클로알킬기 등을 의미한다.) 또는 (2) 치환기 및 헤테로 원자를 가지고 있을 수도 있는 5 또는 6원식 방향환을 의미한다. W는 식
Figure 112003004528398-pct00004
을 의미한다. R2는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기 등으로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등을 의미한다. R3는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8의 사이클로알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기 등을 의미한다. R4는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 저급 알킬기 등을 의미한다〕로 표기되는 푸린 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물(일본 특개평11-263789호).
[3] 일반식
Figure 112003004528398-pct00005
〔상기 식에서, R1은 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-8 알킬기 등을 의미하고, R2는 C1-8 알킬기 등으로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기 등을 의미하며, R3는 할로겐 원자, 수산기 또는 C1-4 알킬기로 치환되어 있을 수도 있는 C3-8 알키닐기 등을 의미하고, Ar는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아릴기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 헤테로아릴기 등을 의미하고, Q 및 W는 동일하거나 상이하고, N 또는 CH를 의미한다〕로 표기되는 푸린 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
[4] Drug Development Research, 48: 95-103(1999) 및 J. Med. Chem., 43: 1165-1172(2000)에 기재되어 있는 A2B 수용체 앤타고니스트.
한편, 피리딘 화합물로는, 예를 들면, WO96/24584, 미국특허 제5,686,470호, 미국특허 제5,916,905호 등에 5,6-방향족 치환 피리딘 화합물류에 관한 보고가 있다. 또, DE4117802A1호 공보에는 2-아미노-3-피리딘카르보니트릴에 관한 보고, 및 피리딘환의 4, 5 및 6 위치가 페닐기로 치환된 화합물에 관한 보고가 있다. 그러나 이들 화합물과 아데노신 수용체와의 관련에 대한 기재나 시사는 없으며, 전혀 알려져 있지 않다.
상기한 바와 같이, 아데노신 수용체 길항작용을 가지는 화합물, 특히 아데노신 A2 수용체(그중에도 A2B 수용체) 길항작용을 가지는 화합물은 의약으로서 우수한 작용을 발휘할 수 있다고 기대되고, 그 제공이 절실히 기다려지고 있다. 그러나, 아데노신 수용체에 대하여 우수한 길항작용을 나타내고, 또한 의약으로서도 유효하게 작용하는 화합물은 아직 발견되어 있지 않다. 따라서, 본 발명의 목적은 아데노신 수용체(특히 A2 수용체, A2B 수용체)가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용한 상기 수용체 저해 화합물을 탐색하여 발견하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여, 정력적으로 연구를 거듭했다. 그 결과, 식
Figure 112003004528398-pct00006
〔상기 식에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고; R2는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타 내고; R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C 3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타낸다; 단, (1) R1이 시아노기이고, R2가 4-브로모-2-티에닐기이고, R3가 3,4-디메톡시페닐기이고, 또한 R4가 2-티에닐기인 경우, (2) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, 또한 R3 및 R4가 페닐기인 경우, (3) R1이 시아노기이고, R2가 4-클로로-페닐기이고, R3가 페닐기이고, 또한 R4가 4-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-2(lH)-프탈라지닐기인 경우, (4) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R 4가 1-피페라지닐기인 경우, (5) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R4가 1-피리딜기인 경우, (6) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R4가 4-디페닐메틸-1-피페라지닐기인 경우, (7) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R4가 4-모르폴리닐기인 경우, (8) R1이 시아노기이고, R2가 4-메틸페닐기이고, 또한 R3 및 R 4가 페닐기인 경우, 및 (9) R1이 시아노기이고, 또한 R2, R3 및 R4가 페닐기인 경우를 제외함〕으로 표기되는 화합물 또는 그의 염을 합성하는 것에 최초로 성공하고, 예상 외로 상기 화합물 및 그의 염이 아데노신 A2 수용체, 특히 A2B 수용체에 대하여 우수한 길항작용을 가지는 것을 발견했다. 그리고, 더욱 예의 검토한 결과, 상기 화합물 또는 그의 염이, 아데노신 수용체, 특히 아데노신 A2 수용체, 그 중에서도 아데노신 A2B 수용체가 관여하는 질환, 예를 들면, 변비증, 과민성 장증후군, 과민성 장증후군에 수반되는 변비증, 기질성 변비증, 장관마비성 장폐색에 수반되는 변비증, 선천성 소화관 기능 이상에 수반되는 변비증, 장폐색에 수반되는 변비증, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 비만증, 천식 등의 치료제, 예방제 또는 개선제로서 유용할 뿐 아니라, 혈당 강하제, 내당능 장애 개선제, 인슐린 감수성 증강제, 강압제, 이뇨제, 골다공증 치료약, 항파킨슨약, 알츠하이머병약, 염증성 장질환 치료약, 클론병 치료약 등으로서도 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 (1) 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그의 염, (2) 상기 (1)에서, R1이 시아노기인 화합물 또는 그의 염, (3) 상기 (1)에 있어서 R1이 식
Figure 112003004528398-pct00007
〔상기 식에서, R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타냄〕으로 표기되는 카르바모일기인 화합물 또는 그의 염, (4) 상기 (1)에 있어서, R2가 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염, (5) 상기 (1)에 있어서, R2가 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 화합물 또는 그의 염, (6) 상기 (1)에 있어서, R2가 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기인 화합물 또는 그의 염, (7) 상기 (1)에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염, (8) 상기 (1)에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염, (9) 상기 (1)에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기, 피롤릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 푸릴기, 나프틸기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 인돌릴기 또는 이소인돌릴기인 화합물 또는 그의 염, (10) 상기 (1)에 있어서, R3 및 R4가 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 화합물 또는 그의 염, (11) 상기 (1)에 있어서, R3 및/또는 R4가 하기 치환기군 a로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기인 화합물 또는 그의 염:(상기 치환기군 a란 (1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 니트로기, (5)(i) 수산기, (ⅱ) 시아노기, (ⅲ) 할로겐 원자, (ⅳ) C1-6 알킬아미노기, (v) 디(C1-6 알킬)아미노기, (ⅵ) C2-6 알케닐아미노기, (ⅶ) 디(C2-6 알케닐)아미노기, (ⅷ) C2-6 알키닐아미노기, (ⅸ) 디(C2-6 알키닐)아미노기, (x) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알케닐아미노기, (xi) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알키닐아미노기, (xⅱ) N-C2-6 알케닐-N-C2-6 알키닐아미노기, (xⅲ) 아랄킬옥시기, (xⅳ) TBDMS옥시기, (xv) C1-6 알킬설포닐아미노기, (xvi) C1-6 알킬카르보닐옥시기, (xⅶ) C2-6 알케닐카르보닐옥시기, (xⅷ) C2-6 알키닐카르보닐옥시기, (xix) N-C1-6 알킬카르바모일기, (xx) N-C2-6 알케닐카르바모일기 및 (xxi) N-C1-6 알키닐카르바모일기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기, (6)(i) C1-6 알킬아미노기, (ⅱ) 아랄킬옥시기 및 (ⅲ) 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 또는 C2-6 알키닐옥시기, (7)(i) 수산기, (ⅱ) 니트릴기, (ⅲ) 할로겐 원자, (ⅳ) C1-6 알킬아미노기, (v) 아랄킬옥시기, (vi) TBDMS옥시기, (ⅶ) C1-6 알킬설포닐아미노기, (ⅷ) C1-6 알킬카르보닐옥시기 및 (ix) C1-6 알킬카르바모일기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 또는 C2-6 알키닐티오기, (8)(i) C1-6 알콕시기, (ⅱ) 아미노기, (ⅲ) C1-6 알킬아미노기, (ⅳ) 디(C1-6 알킬)아미노기, (v) C2-6 알케닐아미노기, (vi) 디(C2-6 알케닐)아미노기, (ⅶ) C2-6 알키닐아미노기, (ⅶ) 디(C2-6 알키닐)아미노기, (ⅷ) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알케닐아미노기, (ix) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알키닐아미노기 및 (x) N-C2-6 알케닐-N-C2-6 알키닐아미노기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (9)(i) C1-6 알킬기, (ⅱ) C2-6 알케닐기, (ⅲ) C2-6 알키닐기, (ⅳ) C1-6 알킬설포닐기, (v) C2-6 알케닐설포닐기, (vi) C2-6 알키닐설포닐기, (ⅶ) C1-6 알킬카르보닐기, (ⅷ) C2-6 알케닐카르보닐기 및 (ix) C2-6 알키닐카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C2-6 알케닐설포닐기, (12) C2-6 알키닐설포닐기, (13) C1-6 알킬설피닐기, (14) C2-6 알케닐설피닐기, (15) C2-6 알키닐설피닐기, (16) 포르밀기, (17)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기 또는 C3-8 사이클로알케닐기, (18)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, (19)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 그리고 (20)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기로 이루어지는 군을 의미함), (12) 상기 (1)에 있어서, R3 및/또는 R4가 수산기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 화합물 또는 그의 염, (13) 상기 (1)에 있어서, R3 또는 R4가 치환기를 가지고 있을 수도 있는 6-옥소-1,6-디하이드로피리딜기인 화합물 또는 그의 염, (14) 상기 (1)에 있어서, 하기 식
Figure 112003004528398-pct00008
〔상기 식에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고; R2는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬티오기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; R7은 하기 치환기군 b로부터 선택되는 기를 나타내고; R8은 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; A 환은 하기 치환기군 b로부터 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 질소 함유 6원환을 나타냄:
〈치환기군 b〉 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐옥시기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐옥시기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C1-6 알킬티오기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐티오기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐티오기, C2-7 지방족 아실기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 카르바모일기, 아릴아실기, 헤테로아릴아실기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 아미노기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐설포닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐설포닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C1-6 알킬설피닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐설피닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐설피닐기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C3-8 알사이클로알케닐기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, 치환기를 갖고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 및 치환기를 갖고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식기로 이루어지는 군〕으로 표기되는 화합물 또는 그의 염,
(15) 상기 (14)에 있어서, R1이 시아노기인 화합물 또는 그의 염, (16) 상기 (14)에 있어서, R1이 카르복시기인 화합물 또는 그의 염, (17) 상기 (14)에 있어서, R1이 하기 식
Figure 112003004528398-pct00009
〔상기 식에서, R5 및 R6는 앞에서의 정의와 동일한 것을 의미함〕으로 표기되는 카르바모일기인 화합물 또는 그의 염, (18) 상기 (14)에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염, (19) 상기 (1)에 있어서, 하기 식
Figure 112003008651254-pct00109

〔상기 식에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고; R2는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬티오기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; R7은 하기 치환기군 a로부터 선택되는 기를 나타내고; R8은 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; A 환은 하기 치환기군 a로부터 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 질소 함유 6원환을 나타냄:
〈치환기군 a〉(1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 니트로기, (5)(i) 수산기, (ⅱ) 시아노기, (ⅲ) 할로겐 원자, (ⅳ) C1-6 알킬아미노기, (v) 디(C1-6 알킬)아미노기, (ⅵ) C2-6 알케닐아미노기, (ⅶ) 디(C2-6 알케닐)아미노기, (ⅷ) C2-6 알키닐아미노기, (ⅸ) 디(C2-6 알키닐)아미노기, (x) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알케닐아미노기, (xi) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알키닐아미노기, (xⅱ) N-C2-6 알케닐-N-C2-6 알키닐아미노기, (xⅲ) 아랄킬옥시기, (xⅳ) TBDMS옥시기, (xv) C1-6 알킬설포닐아미노기, (xvi) C1-6 알킬카르보닐옥시기, (xⅶ) C2-6 알케닐카르보닐옥시기, (xⅷ) C2-6 알키닐카르보닐옥시기, (xix) N-C1-6 알킬카르바모일기, (xx) N-C2-6 알케닐카르바모일기 및 (xxi) N-C1-6 알키닐카르바모일기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기, (6)(i) C1-6 알킬아미노기, (ⅱ) 아랄킬옥시기 및 (ⅲ) 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 또는 C2-6 알키닐옥시기, (7)(i) 수산기, (ⅱ) 니트릴기, (ⅲ) 할로겐 원자, (ⅳ) C1-6 알킬아미노기, (v) 아랄킬옥시기, (vi) TBDMS옥시기, (ⅶ) C1-6 알킬설포닐아미노기, (ⅷ) C1-6 알킬카르보닐옥시기 및 (ix) C1-6 알킬카르바모일기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 또는 C2-6 알키닐티오기, (8)(i) C1-6 알콕시기, (ⅱ) 아미노기, (ⅲ) C1-6 알킬아미노기, (ⅳ) 디(C1-6 알킬)아미노기, (v) C2-6 알케닐아미노기, (vi) 디(C2-6 알케닐)아미노기, (ⅶ) C2-6 알키닐아미노기, (ⅶ) 디(C2-6 알키닐)아미노기, (ⅷ) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알케닐아미노기, (ix) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알키닐아미노기 및 (x) N-C2-6 알케닐-N-C2-6 알키닐아미노기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (9)(i) C1-6 알킬기, (ⅱ) C2-6 알케닐기, (ⅲ) C2-6 알키닐기, (ⅳ) C1-6 알킬설포닐기, (v) C2-6 알케닐설포닐기, (vi) C2-6 알키닐설포닐기, (ⅶ) C1-6 알킬카르보닐기, (ⅷ) C2-6 알케닐카르보닐기 및 (ix) C2-6 알키닐카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수도 있는 아미노기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C2-6 알케닐설포닐기, (12) C2-6 알키닐설포닐기, (13) C1-6 알킬설피닐기, (14) C2-6 알케닐설피닐기, (15) C2-6 알키닐설피닐기, (16) 포르밀기, (17)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환될 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기 또는 C3-8 사이클로알케닐기, (18)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, (19)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 그리고 (20)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (ⅳ) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환될 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기로 이루어지는 군〕으로 표기되는 화합물 또는 그의 염, (20) 상기 (14)에 있어서, R7이 수소 원자, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기인 화합물 또는 그의 염, (21) 상기 (14)에 있어서, R8이 치환기를 가지고 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기인 화합물 또는 그의 염, (22) 상기 (14)에 있어서, R8이 할로겐 원자로 각각 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 푸릴기 또는 티에닐기인 화합물 또는 그의 염, (23) 상기 (1)에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴, 2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴, 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴, 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴, 2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴, 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴, 2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴 및 2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴로부터 선택되는 임의의 1종인 화합물 또는 그의 염, (24) 하기 식
Figure 112003004528398-pct00010
〔상기 식에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고; R2는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C 3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타낸다; 단, (1) R1이 시아노기이고, R2가 4-브로모-2-티에닐기이고, R3가 3,4-디메톡시페닐기이고, 또한 R4가 2-티에닐기인 경우, (2) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, 또한 R3 및 R4가 페닐기인 경우, (3) R1이 시아노기이고, R2가 4-클로로-페닐기이고, R3가 페닐기이고, 또한 R4가 4-(3,4-디클로로페닐)-1-옥소-2(lH)-프탈라지닐기인 경우, (4) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R 4가 1-피페라 지닐기인 경우, (5) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R4가 1-피리딜기인 경우, (6) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R4가 4-디페닐메틸-1-피페라지닐기인 경우, (7) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, R3가 4-피리딜기이고, 또한 R4가 4-모르폴리닐기인 경우, (8) R1이 시아노기이고, R2가 4-메틸페닐기이고, 또한 R3 및 R 4가 페닐기인 경우, 및 (9) R1이 시아노기이고, 또한 R2, R3 및 R4가 페닐기인 경우를 제외함〕로 표기되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물, (25) 상기 (24)에 있어서, 아데노신 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 조성물, (26) 상기 (24)에 있어서, 아데노신 A2 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 조성물, (27) 상기 (24)에 있어서, 아데노신 A2B 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제인 조성물, (28) 상기 (24)에 있어서, 아데노신 수용체 길항제인 조성물, (29) 상기 (24)에 있어서, 아데노신 A2 수용체 길항제인 조성물, (30) 상기 (24)에 있어서, 아데노신 A2B 수용체 길항제인 조성물, (31) 상기 (24)에 있어서, 배변을 촉진하기 위해서 이용되는 조성물, (32) 상기 (24)에 있어서, 변비증의 치료제, 예방제 또는 개선제인 조성물, (33) 상기 (24)에 있어서, 변비증이 기능성 변비증인 조성물, (34) 상기 (24)에 있어서, 과민성 장증후군, 과민성 장증후군에 수반되는 변비증, 기질성 변비증, 장관 마비성 장폐색에 따르는 변비증, 선천성 소화관 기능 이상에 수반되는 변비증 또는 장폐색에 따르는 변비증의 치료제, 예방제 또는 개선제인 조성물, (35) 상기 (24)에 있어서, 소화관 검사 시 또는 수술 전후에서의 장관 내용물 배제를 위해 이용되는 조성물, (36) 상기 (24)에 있어서, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 비만증 또는 천식의 치료제 또는 예방제인 조성물, (37) 상기 (24)에 있어서, 혈당 강하제, 내당능(耐糖能) 장애 개선제 또는 인슐린 감수성 증강제인 조성물, (38) 상기 (24)에 있어서, 강압제, 이뇨제, 골다공증 치료약, 항파킨슨약, 알츠하이머병약, 염증성 장질환 치료약 또는 클론병 치료약인 조성물 등에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 상기 2-아미노피리딘 화합물 또는 약리상 허용되는 그의 염 및 약리상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물, 상기 화합물 또는 약리상 허용되는 그의 염을 아데노신 수용체가 관여하는 질환의 치료제 또는 예방제의 제조에 이용하는 용도 및 상기 화합물 또는 약리상 허용되는 그의 염의 약리상 유효량을 환자에게 투여함으로써 아데노신 수용체가 관여하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이다.
발명의 상세한 설명:
이하에, 본원 명세서에서 기재하는 기호, 용어 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본원 명세서에서의 "길항제"란, 아데노신 수용체, 특히 아데노신 A2 수용체(가장 바람직하게는 A2B 수용체)에 친화성을 가지며, 또한 수용체를 불활성화하는 작 용 물질을 의미한다.
본원 명세서에서의 "아데노신 수용체가 관여하는 질환"이란, 아데노신 A1 수용체, A2A 수용체, A2B 수용체 또는 A3 수용체가 관여하는 질환을 의미하고, 예를 들면, 각종 변비증, 과민성 장증후군, 과민성 장증후군에 수반되는 변비증, 기질성 변비증, 장관마비성 장폐색에 수반되는 변비증, 선천성 소화관 기능 이상에 수반되는 변비증, 장폐색에 수반되는 변비증, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 비만증, 천식 등, 또는 혈당 강하제, 내당능 장애 개선제, 인슐린 감수성 증강제, 강압제, 이뇨제, 골다공증 치료약, 항파킨슨약, 알츠하이머병약, 염증성 장질환 치료약, 클론병 치료약이 유효한 질환 등을 들 수 있다.
본원 명세서에 있어서 사용하는 "및/또는"이란 어구는 "및"의 경우와 "또는"의 경우 양자를 포함하는 의미로 사용된다.
본원 명세서에서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상의 식으로 기재된 것에 한정되는 것이 아니고, 어느 한쪽의 이성체일 수도 있고 혼합물일 수도 있다. 따라서, 본 발명 화합물에는 분자 내에 부제탄소 원자를 가지고 광학활성체 및 라세미체가 존재할 수 있지만, 본 발명에서는 한정되지 않고, 어느 것이나 포함된다. 또, 결정다형(結晶多形)이 존재하는 것도 있지만, 마찬가지로, 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형이 단일형일 수 도 있고 또는 결정형 혼합물일 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물(I) 또는 그의 염은 무수물일 수도 있고 수화물일 수도 있으며, 어느 것이나 본원 명세서의 특허청구 범위에 포함된다. 본 발명에 따른 화합물(I)이 생체 내에서 분해되어 생성되는 대사물, 및 본 발명에 따른 화합물(I) 또는 그 염의 프로드럭(prodrug)도 본원 명세서의 특허청구의 범위에 포함된다.
본원 명세서에서 사용하는 "할로겐 원자"로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
본원 명세서에서 사용하는 "C1-6 알킬기"란, 탄소수가 1개 내지 6개인 알킬기를 의미하고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-프로필프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지상 알킬기를 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6 알케닐기"란, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐기를 의미하고, 바람직한 기로서 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프 로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6 알키닐기"란, 탄소수가 2 내지 6개인 알키닐기를 의미하고, 바람직한 기로서 예를 들면, 에테닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C1-6 알콕시기"란, 탄소수 l 내지 6개의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기, iso-헥소옥시기, 1,1-디메틸프로필옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로필옥시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부틸옥시기, 1,3-디메틸부틸옥시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6 알케닐옥시기"란, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐옥시기를 의미하고, 바람직한 기로는, 예를 들면, 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프 로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기, 2-메틸-1-프로페닐옥시기, 3-메틸-1-프로페닐옥시기, 2-메틸-2-프로페닐옥시기, 3-메틸-2-프로페닐옥시기, 1-부테닐옥시기, 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 1-펜테닐옥시기, 1-헥세닐옥시기, 1,3-헥산디에닐옥시기, 1,6-헥산디에닐옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-6 알키닐옥시기"란, 탄소수 2 내지 6개의 알키닐옥시기를 의미하고, 바람직한 기로는, 예를 들면, 에티닐옥시기, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기, 1-부티닐옥시기, 2-부티닐옥시기, 3-부티닐옥시기, 3-메틸-1-프로피닐옥시기, 1-에티닐-2-프로피닐옥시기, 2-메틸-3-프로피닐옥시기, 1-펜티닐옥시기, 1-헥시닐옥시기, 1,3-헥산디인일옥시기, 1,6-헥산디인일옥시기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C1-6 알킬티오기"란, 탄소수 1 내지 6개의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, sec-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, iso-펜틸티오기, sec-펜틸티오기, n-헥실티오기, iso-헥실티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, 2,2-디메틸프로필티오기, 2-에틸프로필티오기, 1-메틸-2-에틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2-메틸펜틸티오 기, 3-메틸펜틸티오기 등을 들 수 있다. 본원 명세서에서 사용하는 "C2-6 알케닐티오기"란, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐티오기를 의미하고, 바람직한 기로는, 예를 들면, 비닐티오기, 알릴티오기, 1-프로페닐티오기, 2-프로페닐티오기, 이소프로페닐티오기, 2-메틸-1-프로페닐티오기, 3-메틸-1-프로페닐티오기, 2-메틸-2-프로페닐티오기, 3-메틸-2-프로페닐티오기, 1-부테닐티오기, 2-부테닐티오기, 3-부테닐티오기, 1-펜테닐티오기, 1-헥세닐티오기, 1,3-헥산디에닐티오기, 1,6-헥산디에닐티오기 등을 들 수 있다. 본원 명세서에서 사용하는 "C2-6 알키닐티오기"란, 탄소수 2 내지 6개의 알키닐티오기를 의미하고, 바람직한 기로는, 예를 들면, 에티닐티오기, 1-프로피닐티오기, 2-프로피닐티오기, 1-부티닐티오기, 2-부티닐티오기, 3-부티닐티오기, 3-메틸-1-프로피닐티오기, 1-에티닐-2프로피닐티오기, 2-메틸-3-프로피닐티오기, 1-펜티닐티오기, 1-헥시닐티오기, 1,3-헥산디인일티오기, 1,6-헥산디인일티오기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C3-8 사이클로알킬기"란, 3 내지 8개의 탄소원자로 구성된 사이클로알킬기를 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C3-8 사이클로알케닐기"란, 3 내지 8개의 탄소원자로 구성된 C3-8 사이클로알케닐기를 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로펜-1-일, 사이클로프로펜-3-일, 사이클로부텐-1-일, 사이클로부텐-3-일, 1,3-사이클로부타디엔-1-일, 사이클로펜텐-1-일, 사이클로펜텐-3-일, 사이클로펜텐-4-일, 1,3-사이클로펜타디엔-1-일, 1,3-사이클로펜타디엔-2-일, 1,3-사이클로펜타디엔-5-일, 사이클로헥센-1-일, 사이클로헥센-3-일, 사이클로헥센-4-일, 1,3-사이클로헥사디엔-1-일, 1,3-사이클로헥사디엔-2-일, 1,3-사이클로헥사디엔-5-일, 1,4-사이클로헥사디엔-3-일, 1,4-사이클로헥사디엔-1-일, 사이클로헵텐-1-일, 사이클로헵텐-3-일, 사이클로헵텐-4-일, 사이클로헵텐-5-일, 1,3-사이클로헵텐-2-일, 1,3-사이클로헵텐-1-일 1,3-사이클로헵타디엔-5-일, 1,3-사이클로헵타디엔-6-일, 1,4-사이클로헵타디엔-3-일, 1,4-사이클로헵타디엔-2-일, 1,4-사이클로헵타디엔-1-일, 1,4-사이클로헵타디엔-6-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로헵타트리엔-7-일, 사이클로옥텐-1-일, 사이클로옥텐-3-일, 사이클로옥텐-4-일, 사이클로옥텐-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3-사이클로옥타디엔-1-일, 1,3-사이클로옥타디엔-5-일, 1,3-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-3-일, 1,4-사이클로옥타디엔-2-일, 1,4-사이클로옥타디엔-1-일, 1,4-사이클로옥타디엔-6-일, 1,4-사이클로옥타디엔-7-일, 1,5-사이클로옥타디엔-3-일, 1,5-사이클로옥타디엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-3-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-2-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-1-일, 1,3,5-사이클로옥타트리엔-7-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-2-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-1-일 1,3,6-사이클로옥타트리엔-5-일, 1,3,6-사이클로옥타트리엔-6-일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "5 내지 14원 비방향족 복소환식 기"란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5원 내지 14원 비방향족 복소환식 기를 말한다. 상기 기의 구체적인 예를 들면, 피롤리디닐기, 피롤릴기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기, 피롤리닐기, 디하이드로푸릴기, 디하이드로피라닐기, 이미디졸리닐기, 옥사졸리닐기 등을 들 수 있다. 또, 상기 비방향족 복소환식 기에는 피리돈환(pyridone ring)으로부터 유도되는 기, 또는 비방향족성의 축합환(예를 들면, 프탈이미드환, 숙신이미드환 등으로부터 유도되는 기)도 포함된다.
본원 명세서에서 사용하는 "C6-14 방향족 탄화수소환식 기" 및 "아릴"이란, 6 내지 14개의 탄소 원자로 구성된 방향족 탄화수소환식 기를 말하고, 단환식 기, 및 2환식 기, 3환식 기 등의 축합환도 포함된다. 상기 기의 구체적인 예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 비페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 페난트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기, 벤조사이클로옥테닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서의 "5원 내지 14원 방향족 복소환식 기" 및 "헤테로아릴"이란, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 단환식, 2환식 또는 3환식의 5원 내지 14원 방향족 복소환식 기를 말한다. 상기 기의 구체적인 예를 제시하면, ① 예를 들면, 질소 함유 방향족 복소환식 기로서는 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 피리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기 등; ② 황 함유 방향족 복소환식 기로는 티에닐기, 벤조티에닐기 등; ③ 함산소 방향족 복소환식 기로는푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기 등; ④ 2개 이상의 이종 헤테로 원자를 포함하여 이루어지는 방향족 복소환식 기로는 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 이속사조일기, 벤조옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독사지닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "C2-7 지방족 아실기"란, C2-7 지방족 카르복시산의 카르복시기로부터 OH기를 제거한 원자단을 의미하고, 바람직한 기로는, 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "아릴아실기"란, C6-14 방향족 탄화수소환식 기로 치환된 카르보닐기를 의미하고, "헤테로아릴아실기"란, 5 내지 14원 방향족 복소환식 기로 치환된 카르보닐기를 나타낸다. 상기 "C6-14 방향족 탄화수소환식 기" 및 "5 내지 14원 방향족 복소환식 기"는 각각 상기 정의와 동일한 것을 의미한다.
본원 명세서에서 사용하는 "C1-6 알킬설포닐기", "C2-6 알케닐설포닐기" 및 "C2-6 알키닐설포닐기"에서의 바람직한 예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, iso-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, 비닐설포닐기, 알릴설포닐기, iso-프로페닐설포닐기, iso-펜테닐설포닐기, 에티닐설포닐기 등을 들 수 있다. 본원 명세서에서 사용하는 "C1-6 알킬설피닐기", "C 2-6 알케닐설피닐기" 및 "C2-6 알키닐설피닐기"에서의 바람직한 예를 들면, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, iso-프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, tert-부틸설피닐기, 비닐설피닐기, 알릴설피닐기, iso-프로페닐설피닐기, iso-펜테닐설피닐기, 에티닐설피닐기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기"에서의 상기 "치환기"로는, 예를 들면, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기, C2-6 알키닐카르보닐기 등 으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기를 들 수 있는 외에, 상기 치환기가 상호 결합에 의해 함께 3 내지 8원 함질소환을 형성하고 있을 수도 있다. 상기 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬카르보닐기, C2-6 알케닐카르보닐기 및 C2-6 알키닐카르보닐기의 "치환기"애서의 바람직한 예로서는, 수산기, 할로겐 원자, 니트릴기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기 등을 들 수 있다. 상기 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기"에서의 특히 바람직한 예를 구체적으로 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, iso-프로필아미노기, n-부틸아미노기, iso-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, iso-펜틸아미노기, 네오펜틸아미노기, n-헥실아미노기, 1-메틸프로필아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기, 2-에틸프로필아미노기, 1-메틸-2-에틸프로필아미노기, 1-에틸-2-메틸프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디(n-프로필)아미노기, N,N-디(iso-프로필)아미노기, N,N-디(n-부틸)아미노기, N,N-디(iso-부틸)아미노기, N,N-디(tert-부틸)아미노기, N,N-디(n-펜틸)아미노기, N,N-디(iso-펜틸)아미노기, N,N-디(네오펜틸)아미노기, N,N-디(n-헥실)아미노기, N,N-디(1-메틸프로필)아미노기, N,N-디(1,2-디메틸프로필)아미노기, N-메틸-N-에틸 아미노기, N-에틸-N-(n-프로필)아미노기, N-메틸-N-(i-프로필)아미노기, 비닐아미노기, 알릴아미노기, (1-프로페닐)아미노기, 이소프로페닐아미노기, (1-부텐-1-일)아미노기, (1-부텐-2-일)아미노기, (1-부텐-3-일)아미노기, (2-부텐-1-일)아미노기, (2-부텐-2-일)아미노기, N,N-디비닐아미노기, N,N-디알릴아미노기, N,N-디(1-프로페닐)아미노기, N,N-이소프로페닐아미노기, N-비닐-N-알릴아미노기, 에티닐아미노기, 1-프로피닐아미노기, 2-프로피닐아미노기, 부티닐아미노기, 펜티닐아미노기, 헥시닐아미노기, N,N-디에티닐아미노기, N,N-(1-프로피닐)아미노기, N,N-(2-프로피닐)아미노기, N,N-디부티닐아미노기, N,N-디펜티닐아미노기, N,N-디헥시닐아미노기, 하이드록시메틸아미노기, 1-하이드록시에틸아미노기, 2-하이드록시에틸아미노기, 3-하이드록시-n-프로필기, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, n-프로필설포닐아미노기, iso-프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, tert-부틸설포닐아미노기, 비닐설포닐아미노기, 알릴설포닐아미노기, iso-프로페닐설포닐아미노기, iso-펜테닐설포닐아미노기, 에티닐설포닐아미노기, 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, iso-프로필카르보닐아미노기, n-부틸카르보닐아미노기, tert-부틸카르보닐아미노기, 비닐카르보닐아미노기, 알릴카르보닐아미노기, iso-프로페닐카르보닐아미노기, iso-펜테닐카르보닐아미노기, 에티닐카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
본원 명세서에서 사용하는 "치환기를 가지고 있을 수도 있는"에서의 상기 "치환기"로는, 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 수산기, 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기, 1-메틸-2-에틸프로필기 등), C2-6 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 3-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 3-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기, 1,3-헥산디에닐기, 1,6-헥산디에닐기 등), C2-6 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 3-메틸-1-프로피닐기, 1-에티닐-2-프로피닐기, 2-메틸-3-프로피닐기, 1-펜티닐기, 1-헥시닐기, 1,3-헥산디인일기, 1,6-헥산디인일기 등), C1-6 알콕시기(예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, sec-프로폭시기, n-부톡시기, iso-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, iso-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, n-헥소옥시기 등), C2-6 알케닐옥시기(예를 들면, 비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 2-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기 등), C2-6 알키닐옥시기(예를 들면, 에티닐옥시기, 1-프로피닐옥시기, 2-프로피닐옥시기 등), C1-6 알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, iso-프로필티오기, sec-프로필티오기, n-부틸티오기, iso-부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기 등), C2-6 알케닐티오기(예를 들 면, 비닐티오기, 알릴티오기, 1-프로페닐티오기, 2-프로페닐티오기 등), C2-6 알키닐티오기(예를 들면, 에티닐티오기, 1-프로피닐티오기, 2-프로피닐티오기 등), C2-7 지방족 아실기(예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기 등), 카르바모일기, 아릴아실기, 헤테로아릴아실기, 아미노기, C1-6 알킬설포닐기, C2-6 알케닐설포닐기, C2-6 알키닐설포닐기, C1-6 알킬설피닐기, C2-6 알케닐설피닐기, C 2-6 알키닐설피닐기(예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, iso-프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, tert-부틸설포닐기, 비닐설포닐기, 알릴설포닐기, iso-프로페닐설포닐기, iso-펜테닐설포닐기, 에티닐설포닐기, 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, n-프로필설피닐기, iso-프로필설피닐기, n-부틸설피닐기, tert-부틸설피닐기, 비닐설피닐기, 알릴설피닐기, iso-프로페닐설피닐기, iso-펜테닐설피닐기, 에티닐설피닐기 등), 포르밀기, C3-8 사이클로알킬기(예를 들면, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등), C3-8 사이클로알케닐기(예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐기 등), 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기(예를 들면, 피로리디닐기, 피롤릴기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴릴기, 테트라하이드로푸릴기, 테트라하이드로피라닐기, 피롤리닐기, 디하이드로푸릴기, 디하이드로피라닐기, 이미디졸리닐기, 옥사졸리닐기, 피리돈환으로부터 유도되는 기, 프탈이미드환이나 숙신이미드환으로부터 유도되는 기 등), C6-14 방향족 탄화수소환식 기(예를 들면, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 비페닐기, 인다세닐기 등), 5 내지 14원 방향족 복소환식 기(예를 들면, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀리질기, 프탈라질기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 아크리디닐기, 페난트리디닐기, 카르바졸릴기, 카르바졸리닐기, 페리미디닐기, 페난트롤리닐기, 페나시닐기, 이미다조피리디닐기, 이미다조피리미디닐기, 피라졸로피리디닐기, 피라졸로피리디닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아지닐기, 이속사졸릴기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 옥사졸릴기, 이속사조일기, 벤조옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피라졸로옥사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸라닐기, 푸로피롤릴기, 피리독사디닐기 등) 등의 기를 들 수 있고, 이들 치환기는 추가로 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
상기 식(I)에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고, 가장 바람직한 기는 특별히 한정되지 않는다. 상기 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기"에서의 상기 "치환기"의 바람직한 예를 들면, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있 을 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알케닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기 등으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 카르바모일기의 질소 원자는 상기 치환기군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있다. 또한 상기 치환기들이 상호 결합에 의해 함께 3 내지 14원 함질소환(예를 들면, 피롤리딜기, 피롤리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 피라졸리딜기, 이미다졸리딜기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기, 아지리디닐기, 옥시라닐기, 옥사티올라닐기, 프탈이미도일기, 숙신이미도일기, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기 등)을 형성할 수도 있으며, 또한 또한 상기 함질소환은 치환기를 가지고 있을 수도 있다.
상기 식(I)에서, R2에서의 바람직한 기는 특별히 한정되지 않지만, 바람직한 기로는 수소 원자, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴기 등을 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로는 수소 원자를 들 수 있다.
상기 식(I)에서, R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기, C3-8 사이클로알케닐기, C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고, 바람직한 기를 들면, C6-14 방향족 탄화수소환식 기(예를 들면, 페닐기, 나프틸기 등), 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기(예를 들면, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 이미디졸리닐기, 피라졸리디닐기, 이미다졸리디닐기, 모르폴리닐기, 테트라하이드로피라닐기, 아지리디닐기, 옥시라닐기, 옥사티올라닐기, 질소 원자가 치환되어 있을 수도 있는 6-옥소-1,6-디하이드로피리딜기 등), 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기(예를 들면, 피롤릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리지닐기, 프탈라지닐기, 나프티리딜기, 퀴녹살릴기, 퀴나졸릴기, 이미다조트리아지닐기, 피라지노피리다지닐기, 티에닐기, 벤조티에닐기, 푸릴기, 피라닐기, 사이클로펜타피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤즈티아졸릴기, 벤즈티아디아졸릴기, 페노티아질기, 이속사졸릴기, 피라졸록사졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 티에노푸릴기, 푸로피롤릴기, 피리독사지닐기 등)를 들 수 있고, 또한 이들 기는 치환기를 가지고 있을 수도 있다. R3 및 R4에서의 보다 바람직한 예를 들면, 각 각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 하기 식
Figure 112003004528398-pct00011
등으로 표기되는 기를 들 수 있다. 또, 상기 6-옥소-1,6-디하이드로피리딜기가 치환기를 가지는 경우에는 상기 치환기가 질소 원자에 결합되는 경우도 포함된다.
R3 및 R4에서의 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알케닐기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기", "치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기" 및 "치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기"에서의 상기 "치환기"에서의 [1] 바람직한 예를 들면, 수산기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐옥시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬티오기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐티오기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐티오기, 치환된 카르보닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 아미노기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬설포닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐설포닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐설포닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬설피닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐설피닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐설피닐기, 포르밀기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알케닐기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 및 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있고, [2] 보다 바람직하게는, (1) 수산기, (2) 할로겐 원자, (3) 시아노기, (4) 니트로기, (5)(i) 수산기, (ⅱ) 시아노기, (ⅲ) 할로겐 원자, (iv) C1-6 알킬아미노기, (v) 디(C1-6 알킬)아미노기, (vi) C2-6 알케닐아미노기, (ⅶ) 디(C2-6 알케닐)아미노기, (ⅷ) C2-6 알키닐아미노기, (ix) 디(C1-6 알키닐)아미노기, (x) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알케닐아미노기, (xi) N-C1-6 알킬-N-C 2-6 알키닐아미노기, (xⅱ) N-C2-6 알케닐-N-C2-6 알키닐아미노기, (xⅲ) 아랄킬옥시기, (xiv) TBDMS 옥시기, (xv) C1-6 알킬설포닐아미노기, (xvi) C1-6 알킬카르보닐옥시기, (xⅶ) C 2-6 알케닐카르보닐옥시기, (xⅷ) C2-6 알키닐카르보닐옥시기, (xix) N-C1-6 알킬카르바모일기, (xx) N-C2-6 알케닐카르바모일기 및 (xxi) N-C1-6 알키닐카르바모일기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, C1-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기, (6)(i) C1-6 알킬아미노기, (ⅱ) 아랄킬옥시기 및 (ⅲ) 수산기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 또는 C2-6 알키닐옥시기, (7)(i) 수산기, (ⅱ) 니트릴기, (ⅲ) 할로겐 원자, (iv) C1-6 알킬아미노기, (v) 아랄킬옥시기, (vi) TBDMS 옥시기, (ⅶ) C1-6 알킬설포닐아미노기, (ⅷ) C1-6 알킬카르보닐옥시기 및 (ix) C1-6 알킬카르바모일기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 또는 C2-6 알키닐티오기, (8)(i) C1-6 알콕시기, (ⅱ) 아미노기, (ⅲ) C1-6 알킬아미노기, (iv) 디(C1-6 알킬)아미노기, (v) C2-6 알케닐아미노기, (vi) 디(C2-6 알케닐)아미노기, (ⅶ) C2-6 알키닐아미노기, (ⅶ) 디(C2-6 알키닐)아미노기, (ⅷ) N-C1-6 알킬-N-C2-6 알케닐아미노기, (ix) N-C1-6 알킬-N-C 2-6 알키닐아미노기 및 (x) N-C2-6 알케닐-N-C2-6 알키닐아미노기로부터 선택되는 기로 치환된 카르보닐기, (9)(i) C1-6 알킬기, (ⅱ) C2-6 알케닐기, (ⅲ) C2-6 알키닐기, (iv) C 1-6 알킬설포닐기, (v) C2-6 알케닐설포닐기, (vi) C2-6 알키닐설포닐기, (ⅶ) C1-6 알킬카르보닐기, (ⅷ) C2-6 알케닐카르보닐기 및 (ix) C2-6 알키닐카르보닐기로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 아미노기, (10) C1-6 알킬설포닐기, (11) C2-6 알케닐설포닐기, (12) C2-6 알키닐설포닐기, (13) C1-6 알킬설피닐기, (14) C 2-6 알케닐설피닐기, (15) C2-6 알키닐설피닐기, (16) 포르밀기, (17)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (iv) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 각각 치환되어 있을 수도 있는 C3-8 사이클로알킬기 또는 C3-8 사이클로알케닐기, (18)(1) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (iv) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기, (19)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (iv) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C 1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 및 (20)(i) 수산기, (ⅱ) 할로겐 원자, (ⅲ) 니트릴기, (iv) C1-6 알킬기, (v) C1-6 알콕시기, (vi) C1-6 알콕시C1-6 알킬기 및 (ⅶ) 아랄킬기로부터 선택 되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기로부터 선택되는 1개 이상의 기를 들 수 있고, [3] 가장 바람직하게는, 수산기, 할로겐 원자(예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 시아노기, 니트로기, C1-6 알킬기(예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 등), C2-6 알케닐기(예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기 등), C2-6 알키닐기(예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등), C1-6 알콕시기(메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, iso-프로폭시기, n-부톡시기 등) 및 C2-6 알케닐옥시기(비닐옥시기, 알릴옥시기, 1-프로페닐옥시기, 이소프로페닐옥시기 등)로부터 선택되는 1개 이상의 기이다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그의 염에서의 바람직한 태양은 특별히 한정되지 않지만 그중에서도 보다 바람직한 태양을 들면, R3가 식
Figure 112003004528398-pct00012
〔상기 식에서, R7은 상기 치환기군 b로부터 선택되는 기를 나타내고: A 환은 상기 치환기군 b 에서 선택되는 1개 내지 4 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 질소 함유 6원환을 나타냄〕로 표기되는 기인 화합물 또는 그의 염이며, 또한 바람 직한 태양을 들면, 하기 식
Figure 112003004528398-pct00013
〔상기 식에서, R1은 시아노기, 카르복시기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고; R2는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬티오기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; R7는 상기 치환기군 b에서 선택되는 기를 나타내고; R8는 각각 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타내고; A 환은 상기 치환기군 b에서 선택되는 1개 내지 4 개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 질소 함유 6원환을 나타냄〕로 표기되는 화합물 또는 그의 염이다. R1, R7 및 R8 에서의 각각의 바람직한 태양은 상기에서 예시 열거한 바와 같다.
본원 명세서에서의 "염"이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 할로겐화수소산염(예를 들면, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등), 무기산염(예를 들면, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등), 유기 카르복시산염(예를 들면, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기설폰산염(예를 들면, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 캠퍼설폰산염 등), 아미노산염(예를 들면, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토류 금속염(마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있고, 상기 "약리학적으로 허용할 수 있는 염"으로서 보다 바람직하게는 염산염, 옥살산염 등이다.
[제조법]
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물의 대표적인 제조법에 대해 이하에 나타낸다. 또, 이하에 기재하는 "실온"이란, O 내지 40℃ 부근을 말한다.
제조법 1
Figure 112003004528398-pct00014
상기 식에서, R3a'는 4위(位)에 질소 원자를 가지고, 또한 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기(예를 들면, 4-피리딜기, 4-피리미디닐기, 4-피리다지닐기 등)을 나타내고, R4a는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향 족 복소환식 기를 나타내고, R9는 C1-8 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 식(I)으로 나타나는 화합물의 제조원료로서의 1,2-비아릴-1-에타논 화합물(ⅱ)'은 염기 존재 하에, 방향족 카르복시산에스테르(1)를 식 R3a'-CH3로 표기되는 4-메틸 방향족 복소환 화합물과 용매 속에서 반응시키고, 탈알콜축합에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드나 리튬 디이소프로필아미드로 대표되는 2급아민의 금속염 등이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 등의 에테르류이다. 반응 온도는 통상 -78℃ 내지 실온이고, 바람직하게는 0℃ 부근이다.
제조법 2
Figure 112003004528398-pct00015
상기 식에서, R3a"는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, R4a는 상기 정의와 동의의를, X1는 할로겐 원자, 알킬설포닐옥시기 또는 알릴설포닐 옥시기를 나타낸다. 본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물의 제조원료로서의 1,2-비아릴-1-에타논화합물(ⅱ)"은 상기 제조법 1 이외에도, 본 제조법 2에 의해 제조할 수 있다. 즉, 방향족 알데히드(ⅲ)로부터 조제되는 방향족 트리알킬실릴시아노히드린 화합물과 식 R3a"-CH2X1로 표기되는 화합물을 염기 존재 하에 축합시킨 후에, 불소 화합물을 작용시키고, 탈시안화 트리알킬실릴화하여 제조한다. (ⅲ)으로부터 방향족 트리알킬실릴시아노히드린을 조제하는 시약으로는 트리메틸실릴시아니드로 대표되는 시안화 트리알킬실릴 화합물을 이용하는 것이 바람직하다. 이때, 촉매로서 요오드화아연(ⅱ) 등의 금속염을 병용하는 것도 바람직하고, 빠르게 반응을 진행시킬 수 있다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드나 리튬 디이소프로필아미드로 대표되는 2급아민의 금속염 등이다. 사용하는 불소 화합물은 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 불화수소산, 아민의 불화수소산염이며, 보다 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 등의 에테르류이다. 반응 온도로는 -78℃ 내지 실온이 바람직하다.
제조법 3
Figure 112003004528398-pct00016
상기 식에서, R3a 및 R4a는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타낸다. 3-(디메틸아미노)-2-프로펜-l-온 유도체(iv)는 본 발명에 따른 화합물(I)의 제조 원료이다. (iv)는 상기 제조법 1 또는 2에서 제조한 (ⅱ)의 활성 메틸렌에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 작용시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 무용매로 행하는 것이 가장 바람직하지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, N,N-메틸피롤리돈, 벤젠, 톨루엔 등) 등으로 희석하여 행하여도 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 반응 온도는 통상 실온 내지 120℃이고, 바람직하게는 100℃ 부근이다.
본 발명에 따른 화합물인 (ⅶ)는 상기 제조법 1 내지 3에서 얻어진 화합물을 이용하여 아래와 같이 제조할 수 있다.
제조법 4
Figure 112003004528398-pct00017
상기 식에서, R3a 및 R4a는 상기 정의와 동의의를 나타내고, X2는 할로겐 원자를 나타낸다. (ⅶ)은 상기 제조법 3으로 얻은 화합물(iv)로부터 중간체 (v) 및 (vi)을 차례로 경유하여 제조할 수 있다[식 중의 공정 4-(1) 내지 4-(3)]. 2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜카르보니트릴 유도체(v)는 (iv)을 염기 존재 하에서 2-시아노아세트아미드와 반응시켜 제조할 수 있다[공정 4-(1)]. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속의 알콕사이드가 바람직하지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산염을 이용하더라도 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드메탄올, 에탄올 등이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 120℃이고, 보다 바람직하게는 80℃ 부근이다. 2-할로게노-3-피리딜카르보니트릴 유도체(vi)는 (v)의 옥소기를 할로겐 원자로 변환함으로써 제조할 수 있다[공정 4-(2)]. 반응은 무용매 중에서 행하는 것이 바람직하지만, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것, 예를 들면, 아세토니트릴, 디옥시산, 테트라하이드로푸란 등의 용매에 현탁하여 행하여도 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 옥소기의 할로겐 원자 변환에 이용하는 할로겐화제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 옥시염화인, 옥시브롬화인 등이고, 이들 할로겐화제를 작용시켜 반응 온도 70 내지 120℃에서 행하는 것이 바람직하다. 또, 본 반응계에 트리프로필아민 등의 3급 아민, 테트라에틸암모늄클로라이드 등의 4급 아민의 염 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 첨가하면 반응이 더욱 촉진되어, 양호한 결과를 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 2-아미노-3-피리딜카르보니트릴 화합물(ⅶ)은 (vi)에서의 X2(할로겐 원자)를 암모니아와 반응시킴으로써 제조할 수 있다[공정 4-(3)]. 본 반응은 통상 0 내지 150℃에서 행하지만, 오토클레이브 중(50 내지 100℃)에서 행하는 것이 보다 바람직하다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 1-메틸피롤리디논 등이다.
제조법 5
Figure 112003004528398-pct00018
상기 식에서, R3b는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, X 3는 할로겐 원자를, Y는 C1-6 알킬기를 나타낸다. 제조법 6에서의 "공정 6-(4)"에서 사용하는 아릴주석 시약(ix)은 아릴할라이드(vⅲ)를 리티오화한 후, 할로게노트리알킬주석을 작용시켜 제조할 수 있다. 리티오화 반응에서는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬의 사용이 바람직하다. 사용하는 할로게노트리알킬주석은 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 클로로트리부틸주석 등의 염화트리메틸주석이나, 브롬화트리에틸주석 등이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류이다. 반응 온도는 -100℃ 내지 실온이 바람직하다.
상기 제조법 3에서, (ⅱ)의 R3a를 수소 원자로 치환한 화합물(식 R4a-COCH3 로 표기되는 아세틸화 아릴 또는 아세틸화 헤테로아릴)을 반응시켜 얻어진 3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온 유도체를 다시 제조법 4의 "공정 4-(1)"로 처리하면, (v)의 R3a가 수소 원자로 치환된 화합물(x)이 얻어진다. 상기 화합물(x)로부터 본 발명에 따른 화합물(xⅳ)을 제조하는 방법을 이하에 나타낸다.
제조법 6
Figure 112003004528398-pct00019
상기 식에서, R3b 및 R4a는 상기 정의와 동의의를 나타내고, X4는 할로겐 원자를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xiv)은 (x)부터 공정 6-(1) 내지 6-(4)[중간체(xi) 내지(xⅲ)]를 거쳐 제조할 수 있다. 화합물(xi)은 염기 존재 하에서 (x)의 2위의 산소 원자를 2-할로게노아세트아미드로 알킬화함으로써 제조할 수 있다[공정 6-(1)]. 이용하는 2-할로게노아세트아미드는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2-클로로아세트아미드이며, 또한 요오드화나트륨도 첨가하여 행하는 반응이 더욱 바람직하다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소 화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, N,N-디메틸포름아미드디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 O 내지 100℃이다. 화합물(xⅱ)은 용매 중, 염기 존재 하에, 2-아미노카르보닐메틸옥시-3-시아노피리딘 유도체(xi)의 아미노기 전이에 의해 제조할 수 있다[공정 6-(2)]. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세톤메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류을 비롯하여, N,N-디메틸포름아미드디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다. (xⅲ)는 2-아미노니코티노니트릴 유도체(xⅱ)의 피리딘환 5위를 용매 중에서 할로겐화제에 의해 할로겐화하여, 제조할 수 있다[공정 6-(3)]. 사용하는 할로겐화제로는 N-브로모숙신이미드, 브롬 등이 바람직하고, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저 해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 실온이다. 본 발명에 따른 화합물(xiv)은 용매 중, 팔라듐 촉매 존재 하에서, 2-아미노-5-할로게노니코티노니트릴 유도체(xⅲ)와 제조법 5에서 얻어진 알릴주석 시약을 작용시키고, (xⅲ)의 피리딘환 5위에 방향족기를 도입함으로써, 제조할 수 있다[공정 6-(4)]. 사용하는 팔라듐 촉매는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 초산팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) 등이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 중, R2, R3 및/또는 R4 가 질소 원자의 α위에 수산기를 가지는α-하이드록시 질소 함유 방향족 복소환식 기인 화합물은 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 피리딘환 5위에 α-하이드록시 질소 함유 방향족 복소환기를 가지는 화합물(xvi)은 α-알콕시 질소 함유 방향족 복소환 화합물(xvi)의 가수분해에 의해 제조할 수 있다.
제조법 7
Figure 112003004528398-pct00020
상기 식에서, R4a는 상기 정의와 동의의를 나타내고, R10은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 등을, 환 A1는 피리디닐기, 피리미딜기, 피라지닐기를, 환 A2는 디하이드로옥소피리디닐기, 디하이드로옥소피리미딜기, 디하이드로피라지닐기 또는 테트라하이드로피라지닐기를 나타낸다. 본 반응은, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등의 미네랄산의 수용액 중, 또는 상기 미네랄산 수용액과 아세트산과의 혼합 용매 중에서 행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 100℃이다.
또한 상기 제조법 7에서 얻어진 본 발명에 따른 화합물(xvi)의 α-하이드록시 질소 함유 방향족 복소환에는 아래와 같이 하여 치환기를 도입할 수 있다.
제조법 8
Figure 112003004528398-pct00021
상기 식에서, R4a 및 환 A2는 상기 정의와 동의의를 나타내고, R11은 C 1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 등을, X5는 할로겐 원자를 나타낸다. 본 공정에 의하면, 용매 중 염기 존재 하에서, (xvi)를 할로겐화 알킬 화합물 등과 반응시킴으로써, 환 A2 상의 질소 원자에 치환기를 도입한 화합물(xⅶ)을 제조할 수 있다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨이며, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 0 내지 100℃이다.
제조법 9
Figure 112003004528398-pct00022
상기 식에서, R3a, R4a 및 X4는 상기 정의와 동의의를 나타내고, R 2a는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xxv)은 (xvⅲ) 및 (xix)로부터 공정 9-(1) 내지 9-(6)[중간체(xx) 내지(xxiv)]를 거쳐 제조할 수 있다. 화합물(xx)은 염기 존재 하에서 (xvⅲ) 및 (xix)의 탈수축합에 의해 제조할 수 있다[공정 9-(1)]. 반응에 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기염이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하 지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 에탄올 등의 알콜류와 물의 혼합 용매이다. 2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딜카르보니트릴 유도체(xxi)는 (xx)을 염기 존재 하에서 2-시아노아세트아미드와 반응시켜 제조할 수 있다[공정 9-(2)]. 반응은 산소 분위기 하에 행함으로써 가속된다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속의 알콕사디드이며, 기타, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산염을 이용하더라도 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 메탄올, 에탄올 등이다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 120℃이고, 보다 바람직하게는 실온 부근이다. 화합물(xxⅱ)은 염기 존재 하에서 (xxi)의 2위의 산소 원자를 2-할로게노아세트아미드로 알킬화함으로써 제조할 수 있다[공정 9-(3)]. 이용하는 2-할로게노아세트아미드는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2-클로로아세트아미드이며, 보다 바람직하게는 추가로 요오드화나트륨을 첨가하여 행하는 반응이다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨이다. 이용 하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 0 내지 100℃이다. 화합물(xxⅲ)은 용매 중, 염기 존재 하에서 2-아미노카르보닐메틸옥시-3-시아노피리딘 유도체(xxⅱ)의 아미노기 전이에 의해 제조할 수 있다[공정 9-(4)]. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이고, 또 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올프로판올, 부탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류를 비롯하여, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다. (xxiv)는 2-아미노니코티노니트릴 유도체(xxⅲ)의 피리딘환 5위를 용매 중에서 할로겐화제에 의해 할로겐화하여 제조할 수 있다[공정 9-(5)]. 사용하는 할로겐화제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드, 브롬 등이고, 또, 사용하는 용매 는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 1-메틸피롤리디논 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 실온이다. 본 발명에 따른 화합물(xxv)은 용매 중, 팔라듐 촉매존재 하에서, 2-아미노-5-할로게노니코티노니트릴 유도체(xxiv)와 제조법 5에서 얻어진 알릴주석 시약을 작용시키고, (xxiv)의 피리딘환 5위에 방향족기를 도입함으로써 제조할 수 있다[공정 9-(6)]. 사용하는 팔라듐 촉매는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 아세트산팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ) 등이다. 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다
제조법 10
Figure 112003004528398-pct00023
상기 식에서, R3a, R4a, 및 X4는 상기 정의와 동의의를 나타내고, R 2b는 치환되어 있을 수도 있는 알킬기, Y는 저급 알킬기를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xxxⅲ)은 (xxvi) 및 (xix)로부터 공정 10-(1) 내지 l0-(7)[중간체 (xxⅶ) 내지 (xxxⅱ)]를 거쳐 제조할 수 있다. 화합물(xxⅶ)은 염기 존재 하에서 (xxvi) 및 (xix)의 축합에 의해 제조할 수 있다[공정 10-(1)]. 반응에 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 칼륨 tert-부톡사이드 등이고, 또, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 tert-부탄올이 다. 반응 온도는 실온 내지 120℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 실온 부근이다. 화합물(xxxvⅲ)은 염기 존재 하에서 (xxⅶ)를 메틸할라이드에 의해 알킬화함으로써 제조할 수 있다(공정 10-(2)]. 반응에 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산칼륨 등의 무기 염기이며, 메틸할라이드에서의 바람직한 예로서는 요오드화메틸이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류이다. 반응 온도는 실온 내지 120℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 실온 부근이다. 2-옥소1,2-디하이드로-3-피리딜카르보니트릴 유도체(xxix)는(xxvⅲ)을 염기 존재 하에서 2-시아노아세트아미드와 반응시켜 제조할 수 있다(공정 10-(3)]. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨이소프로폭시도, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 알칼리 금속의 알콕시드이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N-디메틸포름아미드 N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 이소프로판올 등이다. 반응 온도는 0℃ 내지 120℃가 바람직하다. 화합물(xxx)은 염기 존재 하에서 (xxix)의 2위의 산소 원자를 2-할로게노아세트아미드로 알킬화함으로써 제조할 수 있다[공정 10-(4)]. 이용하는 2-할로게노아세트아미드로는 2-클로로아세트아미드가 바람직하고, 보다 바람 직한 것은 요오드화나트륨을 추가로 첨가하여 행하는 반응이다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨이며, 또한 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류나, N-디메틸포름아미드디메틸설폭사이드, 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 0 내지 100℃이다. 화합물(xxxi)은 용매 중, 염기 존재 하에서, 2-아미노카르보닐메틸옥시-3-시아노피리딘 유도체(xxx)의 아미노기 전이에 의해 제조할 수 있다[공정 10-(5)]. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이고, 사용하는 용매는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올프로판올, 부탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류을 비롯하여, N,N-디메틸포름아미드디메틸설폭사이드 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다. (xxⅱ)는 2-아미노니코티노니트릴 유도체(xxxi)의 피리딘환 5위를 용매 중에서 할로겐화제에 의 해 할로겐화하여 제조할 수 있다[공정 10-(6)]. 사용하는 할로겐화제는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드, 브롬 등이고, 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 -20℃ 내지 실온이다. 본 발명에 따른 화합물(xxxⅲ)은 용매 중, 팔라듐 촉매 존재 하에서, 2-아미노-5-할로게노니코티노니트릴 유도체(xxxⅱ)와 제조법 5에서 얻어진 알릴주석 시약을 작용시키고, (xxxⅱ)의 피리딘환 5위에 방향족기를 도입함으로써, 제조할 수 있다[공정 10-(7)]. 사용하는 팔라듐 촉매로는, 예를 들면, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ), 아세트산팔라듐(lI), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ) 등이 바람직하다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드 1-메틸피롤리디논 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다.
제조법 11
Figure 112003004528398-pct00024
상기 식에서, R2a 및 R4a는 상기 정의와 동의의를 나타내고, R10은 C 1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 등을, 환 A1은 피리디닐기, 피리미딜기 또는 피라지닐기를, 환 A2는 디하이드로옥소피리디닐기, 디하이드로옥소피리미딜기, 디하이드로피라지닐기 또는 테트라하이드로피라지닐기를 나타낸다. 피리딘환 5위에 α-하이드록시 질소 함유 방향족 복소환기를 가지는 화합물(xxxv)은 α-알콕시 질소 함유 방향족 복소환 화합물(xxxiv)의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 본 반응에 있어서 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등의 미네랄산의 수용액 중 또는 상기 미네랄산 수용액과 아세트산과의 혼합 용매이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 100℃이다.
제조법 12
Figure 112003004528398-pct00025
상기 식에서, R2b, R4a, 환 A1 및 환 A2는 각각 상기 정의와 동의의를, R10은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 등을 나타낸다. 피리딘환 5위에 α-하이드록시 질소 함유 방향족 복소환기를 가지는 화합물(xxxⅶ)은 α-알콕시 질소 함유 방향족 복소환 화합물(xxxvi)의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 본 반응에 있어서 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 등의 미네랄산의 수용액, 또는 상기 미네랄산 수용액과 아세트산과의 혼합 용매이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 100℃이다.
제조법 13
Figure 112003004528398-pct00026
상기 식에서, R2c는 수소 원자, 수산기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, R3c는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, R4a 및 X4는 상기 정의와 동의의를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xxvⅲ)은 용매 중, 팔라듐 촉매 및 염기 존재 하에서, 2-아미노-5-할로게노니코티노니트릴 유도체(xxxix)와 알릴붕소 시약 또는 알릴주석 시약을 작용시키고, (xxxix)의 피리딘환 5위에 방향족기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 사용하는 팔라듐 촉매는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(lI), 아세트산팔라듐(Ⅱ), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 트리스(디벤질리덴아세톤디팔라듐(O)), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(Ⅱ) 등이다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산칼륨이나 인산칼륨 등의 무기 염기 또는 에테르디이소프로필아민 등의 유기 아민류이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 톨루엔, 자일렌, N,N-디메틸포 름아미드 1-메틸피롤리디논 등이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다.
제조법 14
Figure 112003004528398-pct00027
상기 식에서, R3d는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 비방향족 복소환식 기를, R2c 및 R4a는 상기 정의와 동의의를 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xli)은 용매 중, 염기 존재 하에서, 화합물(xl)의 시아노기를 가수분해함으로써 제조할 수 있다. 사용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 무기 염기이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 또는 이들과 물과의 혼합물이다. 반응 온도는 통상 실온 내지 150℃이다.
제조법 15
Figure 112003004528398-pct00028
상기 식에서, R1b는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 카르바모일기를, R2c, R3d 및 R4a는 상기 정의와 동의의를 나타낸다. 본 발명에 따른 카르바모일 유도체(xlⅱ)는 용매 중, 축합제의 존재 하에서, 카르본산 유도체(xli)와 아민을 탈수축합함으로써 제조할 수 있다. 사용하는 축합제로는 3-(3--디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드 등이 바람직하다. 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸 등을 첨가함으로써 가속된다. 또, 카르복시산에 축합시키는 아민이 염화수소 등으로 염을 형성하고 있는 경우에는, 적당량의 트리에틸아민 등의 3급 아민을 첨가한다. 사용하는 용매로는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥시산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리디논 등이 바람직하다. 반응 온도는 통상 0 내지 50℃이고, 보다 바람직하게는 실온 부근이다.
제조법 16
Figure 112003004528398-pct00029
상기 식에서, R2d는 수소 원자, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알콕시 기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, 환 A3는 피리디닐기, 피리미딜기, 피라지닐기를, R11은 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C2-6 알키닐기를, X5는 할로겐 원자, 치환기를 가지고 있을 수도 있는 설포네이트기 등의 탈리기를, R4a 및 환 A2는 상기 정의와 동의의를 각각 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xliv) 및(xlv)은 용매 중, 염기 존재하, 화합물(xlⅲ)과 R9-X5를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응에 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨로 대표되는 무기 염기이다. 사용하는 용매로 통상 이용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류이다. 반응 온도는 실온 내지 100℃가 적절하지만, 더욱 바람직하게는 65℃ 부근이다.
제조법 17
Figure 112003004528398-pct00030
상기 식에서, R12는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 C6-14 방향족 탄화수소환식 기 또는 치환기를 가지고 있을 수도 있는 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를, R2c, R4a 및 환 A2는 상기 정의와 동의의를 각각 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물(xlⅶ)은 용매 중, 염기 및 구리 촉매의 존재 하, 화합물(xlvi)과 알릴붕소 시약을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응에 이용하는 염기는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민이다. 이용하는 구리 촉매는 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않는 한에 있어서 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세트산구리, 브롬화구리, 유산동 등의 2가의 구리이며, 보다 바람직하게는 아세트산구리이다. 사용하는 용매는 출발 원료, 시약 등에 따라 다르고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세트산에틸 등이다. 반응 온도는 실온 부근이 적절하다.
이상이 본 발명에 따른 화합물(I)의 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명 화 합물의 제조에서의 원료 화합물은 염이나 수화물을 형성하고 있을 수도 있고, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또, 본 발명에 따른 화합물(1)이 프리체로서 얻어지는 경우, 상기의 화합물(I)이 형성되어 있을 수도 있는 염의 상태로 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물(I)에 대해 얻어지는 여러 가지 이성체(예를 들면, 기하이성체, 부제탄소에 기초하는 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체 등)은 보통의 분리 수단, 예를 들면, 재결정, 부분 입체이성질염법, 효소분할법, 여러 가지 크로마토그래피(예를 들면, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)을 이용함으로써 정제하여 단리할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 수화물은 관용되는 방법에 의해 제제화하는 것이 가능하고, 바람직한 제형으로는 정제, 가루약, 미립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등을 들 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상의 방법에 의해 제제화 가능하다. 이들 성분으로는, 예를 들면, (1) 대두유, 우지, 합성 글리세라이드 등의 동식물유; (2) 유동 파라핀, 스쿠알랜, 고형 파라핀 등의 탄화수소; (3) 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; (4) 세토스테아릴알콜, 베헤닐알콜 등의 고급 알콜; (5) 실 리콘 수지; (6) 실리콘유; (7) 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르, 솔비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; (8) 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; (9) 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알콜; (10) 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 솔비톨 등의 다가 알콜; (11) 글루코스, 자당 등의 당; (12) 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기 분체; (13) 정제수 등을 들 수 있다. ① 부형제로는, 예를 들면, 유당, 옥수수 녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비트, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등; ② 결합제로는, 예를 들면, 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜ㆍ폴리옥시에틸렌ㆍ블록폴리머, 메글루민, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴 등; ③ 붕괴제로는 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸 셀룰로오스ㆍ칼슘 등; ④ 활택제로는, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등; ⑤ 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이면, 어떠한 것이라도 되고; ⑥ 교미교취제로는 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌(龍腦), 계피말 등; ⑦ 항산화제로는 아스코르빈산, α-토코페롤 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 각각 이용된다.
① 경구제제는 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염에 부형제, 또 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 가루약, 미립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다. ② 정제, 과립제의 경우에는 당의, 젤라틴의, 기타 필요에 의해 적절한 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. ③ 시럽제, 주사용 제제, 점안제 등의 액제의 경우는 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제, 완충제, 현탁화제, 항산화제 등을 가하여 통상의 방법에 의해 제제화한다. 상기 액제의 경우, 동결건조물로 만들 수도 있고, 또 주사제는 정맥, 피하, 근육 내에 투여할 수 있다. 현탁화제에서의 바람직한 예로서는, 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 용해 보조제에서의 바람직한 예로서는, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리소르베이트80, 니코틴신아미드, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노라우레이트 등; 안정화제에서의 바람직한 예로서는, 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르 등; 보존제에서의 바람직한 예로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 등을 들 수 있다. 또, ④ 외용제의 경우는 특히 제법이 한정되지 않고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료로서는 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하고, 예를 들면, 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가 알콜류, 수용성 고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한 필요에 따라 분화유도 작용을 가지는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여형태ㆍ염의 종류, 약제에 대한 감수성 차이, 질환이 구체적인 종류 등에 따라서 다르지만, 통상 성인의 경우는 1일당 경구투여로 약 30 ㎍ 내지 10g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5g, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 100 mg을, 주사투여로 약 30 ㎍ 내지 1g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 100 ㎍ 내지 30 mg을 각각 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.
본 발명에 의해, 신규한 2-아미노피리딘 화합물을 제공할 수 있었다. 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염은 아데노신 수용체(아데노신 A1, A2A, A2B 또는 A3 수용체)에 대한 우수한 길항작용을 나타내고, 특히 아데노신 A2 수용체, 그중에서도 특히 아데노신 A2B 수용체의 길항제로서 우수하다. 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염은 아데노신 수용체(아데노신 A1, A2A, A2B 또는 A3 수용체)가 관여하는 질환, 및 상기 수용체의 길항제가 유효한 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염은 변비증,과민성 장증후군, 과민성 장증후군에 수반되는 변비증, 기질성 변비증, 장관마비성 장폐색에 따르는 변비증, 선천성 소화관기능 이상에 수반하는 변비증, 장폐색에 따르는 변비증, 당뇨병, 당뇨병성 합 병증, 당뇨병성 망막증, 비만증, 천식 등의 치료제, 예방제 또는 개선제로서 유용할 뿐 아니라, 혈당강하제, 내당능 장애 개선제, 인슐린감수성 증강제, 강압제, 이뇨제, 골다공증 치료약, 항파킨슨약, 알츠하이머병약, 염증성 장질환 치료약, 클론병 치료약 등으로서도 유용하다.
이하에 나타내는 참고예, 실시예 및 시험예는 예시적인 것이고, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체적인 예에 제한되지 않다. 당업자는 이하에 나타내는 실시예뿐 아니라 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 여러 가지 변경을 가하여 본 발명을 최대한 실시할 수 있으며, 이러한 변경은 본원 명세서에 따른 특허청구의 범위에 포함된다.
참고예 1
1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)-1-에타논
Figure 112003004528398-pct00031
4-피콜린(4.6g, 49.4 mmol) 및 2-푸란카르복시산에틸(7.7g, 54.9 mmol)의 테트라하이드로푸란(40 ml) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(100 ml, 100 mmol)을 질소 분위히 하에, 0℃에서 1시간에 걸쳐 적하한 후, 그대로 2시간 교반했다. 반응액에 헥산(140 ml)을 가하고 생성된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 에틸아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액에 녹였다. 유기층을 포화 염화암 모늄 수용액(×2) 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔사에 헥산을 가하여 생성된 침전물을 여과 채취하고 헥산으로 세정하여 표기 화합물(6.5g, 70%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00032
Figure 112003004528398-pct00033
참고예 2
3-(디메틸아미노)-1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온
Figure 112003004528398-pct00034
1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)-1-에타논(2.0g, 10.7 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(5 ml)을 가하고 100℃에서 2시간 교반했다. 방냉 후, 반응액을 에틸아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액에 희석했다. 수층을 에틸아세테이트(×6)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 표기 화합물(2.5g, 97%)을 적갈색 유상(油狀) 물질로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00035
참고예 3
6-(2-푸릴)-2-옥소-5-(4-피리딜)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00036
3-(디메틸아미노)-1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)-2-프로펜-1-온(2.27g, 9.37 mmol) 및 2-시아노아세트아미드(950 mg, 11.3 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 나트륨메톡사이드(1.20g, 22.2 mmol)을 가하고, 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 교반했다. 방냉 후, 반응액을 농축하고 물로 희석했다. 6N 염산으로 중화한 후, 생성된 고형물을 여과 채취하고 물로 세정하여 표기 화합물(1.78g, 72%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00037
참고예 4
2-클로로-6-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00038
6-(2-푸릴)-2-옥소-5-(4-피리딜)-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴(21.0g, 79.8 mmol)의 옥시염화인(90 g) 현탁액을 질소 분휘기 하에 110℃에서 교반했다. 4시간 후 옥시염화인(50 g)을 추가하고 다시 5시간 가열 교반했다. 방냉 후 반응액을 농축했다. 잔사에 얼음을 가한 후, 포화 탄산수소나트륨으로 중화하였다. 에틸아세테이트(2리터)-테트라하이드로푸란(1리터)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축했다. 잔사에 디에틸에테르를 가한 후, 생성된 고형물을 여과 채취하고 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(13.6g, 61%)을 암황색(暗黃色) 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00039
참고예 5
3-(디메틸아미노)-1-(2-푸릴)-2-프로펜-1-온
Figure 112003004528398-pct00040
2-아세틸푸란(25.0g, 0.227 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(40 ml)의 혼합물을 100℃에서 9시간 교반했다. 반응액을 방냉 후 농축했다. 잔사에 디에틸에테르 및 헥산을 가하고, 생성된 고형물을 여과 채취하고 헥산으로 세정하여 표기 화합물(36.5g, 97%)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00041
참고예 6
6-(2-푸릴)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00042
3-(디메틸아미노)-1-(2-푸릴)-2-프로펜-1-온(15.0g, 90.9 mmol), 2-시아노아세트아미드(8.5g, 101 mmol) 및 탄산칼륨(38.0g, 275 mmol)의 디메틸설폭사이드(80 ml) 현탁액을 120-140℃에서 21시간 교반했다. 방냉 후, 반응액을 물로 희석했다. 진한 염산으로 pH=3으로 조정한 후, 생성된 고형물을 여과 채취하고 물로 세정하여 표기 화합물(13.0g, 77%)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00043
참고예 7
2-[[3-시아노-6-(2-푸릴)-2-피리딜]옥시]아세트아미드
Figure 112003004528398-pct00044
6-(2-푸릴)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴(6.0g, 32.3 mmol), 2-클로로아세트아미드(3.0g, 37.3 mmol)의 아세톤(100 ml) 현탁액을 60℃에서 6시간 교반했다. 방냉 후, 반응액을 에틸아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(×2) 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔사에 디에틸에테르를 가하고 생성된 침전을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(4.2g, 54%)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00045
참고예 8
2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00046
2-[[3-시아노-6-(2-푸릴)-2-피리딜]옥시]아세트아미드(8.0g, 32.9 mmol) 및 탄산칼륨(9.1g, 65.9 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(80 ml) 현탁액을 120℃에서 1.5시간 교반했다. 방냉 후 반응액을 물과 에틸아세테이트로 희석하고 불용물을 여과 제거했다. 여과액의 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(×2)으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 농축했다. 잔사를 메탄올로 현탁하고, 생성된 고형물을 여과 채취하고 메탄올로 세정하여 표기 화합물(3.81g, 63%)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00047
참고예 9
2-아미노-5-브로모-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00048
2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴(4.0g, 21.6 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(60 ml)에 질소 분위기 하에 1-2℃에서 N-브로모숙신이미드(3.5g, 19.7 mmol)를 가하고, 그대로 교반했다. 30분 후, 반응액을 에틸아세테이트 및 포화 탄산칼륨 수용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산칼륨 수용액 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 농축했다. 잔사에 메탄올을 가하고, 생성된 고형물을 여과 채취하고 메탄올로 세정하여 표기 화합물(3.02g, 53%)을 갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00049
참고예 10
5-브로모-2-메톡시피리딘
Figure 112003004528398-pct00050
나트륨(10g, 0.435 mmol)을 메탄올(500 ml)에 용해한 후, 2,5-디브로모피리딘(50g, 0.211 mol)을 가하고, 2일간 가열 환류시켰다. 반응액을 방냉 후, 농축한 다음 잔사를 에틸아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하였다. 유기층 을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 표기 화합물(33g, 83%)을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00051
참고예 11
2-메톡시-5-(1,1,1-트리부틸스태닐)피리딘
Figure 112003004528398-pct00052
5-브로모-2-메톡시피리딘(5.0g, 26.6 mmol)의 테트라하이드로푸란(100 ml) 용액에 질소 분위기 하에 -70℃에서 2.5M n-부틸리튬의 헥산 용액(12.0 ml, 30.0 mmol)을 30분에 걸쳐 적하했다. 이어서, 염화트리부틸 주석(10.4 ml, 32.0 mmol)의 테트라하이드로푸란(20 ml) 용액을 1시간에 걸쳐 적하한 후, 반응액을 실온까지 온도 상승시키고 그대로 교반했다. 30분 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸아세테이트로 희석했다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산, 헥산:에틸아세테이트=40:1)로 처리하여 표기 화합물(7.9g, 75%)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00053
참고예 12
(E)-1,3-디(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
Figure 112003004528398-pct00054
3-플루오로벤즈알데히드(7.63 ml, 72.4 mmol), 3-플루오로아세토페논(10g, 72.4 mmol), 수산화칼륨(5.18g, 92.6 mmol), 에탄올(23 ml), 및 물(47 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후, 고형물을 여과 채취하고 에탄올 및 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(16.4g, 93%)을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00055
참고예 13
4,6-디(3-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00056
(E)-1,3-디(3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온(16.4g, 73.9 mmol), 및 칼륨 t-부톡사이드(30.2g, 269 mmol)의 디메틸설폭사이드(131 ml) 용액을 산소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물(300 ml)과 6N 염산(390 ml)을 가했 다. 고형물을 여과 채취하고, 물로 세정하여 표기 화합물(17.4g, 84%)을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00057
참고예 14
이소프로필 3-(2-푸릴)-3-옥소프로판티오에이트
Figure 112003004528398-pct00058
이소프로필 (메틸설파닐)메탄티오에이트(7.0g, 46.7 mmol), 2-아세틸푸란(5.14g, 46.7 mmol), 칼륨 t-부톡사이드(10.5g, 93.5 mmol), 및 t-부탄올(35 ml)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 열음을 가한 후, 5N 염산으로 산성이 되도록 하였다. 고형물을 여과 채취하고, 물로 세정하여 표기 화합물(3.7g, 37%)을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00059
참고예 15
(Z)-1-(2-푸릴)-3-이소프로폭시-3-(메틸설파닐)-2-프로펜-1온
Figure 112003004528398-pct00060
이소프로필 3-(2-푸릴)-3-옥소프로판티오에이트(3.7g, 17.5 mmol), 탄산칼륨(7.3g, 52.4 mmol), 및 아세톤(15 ml)의 혼합물을 1시간 가열 환류시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 요오드화메틸(2.17 ml, 34.9 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석한 후, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 에틸아세테이트/헥산=1:1)로 정제하여 표기 화합물(3.2g, 81%)을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00061
참고예 16
6-(2-푸릴)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00062
나트륨(309 mg, 13.4 mmol)을 이소프로판올(46 ml)에 용해한 후, (Z)-1-(2-푸릴)-3-이소프로폭시-3-(메틸설파닐)-2-프로펜-1온(3.03g, 13.4 mmol) 및 2-시아노아세트아미드(1.13g, 13.4 mmol)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 얼음물을 가한 후, 고형물을 여과 채취하고, 물과 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(2.3g, 70%)을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00063
실시예 1
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
2-클로로-6-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴(200 mg, 0.710 mmol)에 암모니아의 에탄올 용액 30 ml(0℃에서 에탄올에 암모니아 가스를 포화시켜 조정한 것)을 가한 후, 스텐레스제의 오토클레이브에 봉관(封管)하고, 100℃로 가열 교반하였다. 24시간 후, 반응액을 방냉하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매; 헥산, 헥산:에틸아세테이트=2:1, 1:1, 1:2)로 처리한 후, 디에틸에테르에 현탁하고 생성된 침전물을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(50 mg, 27%)을 옅은 오랜지색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00064
실시예 2
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
뒤에 기재된 실시예 18 내지 20과 동일하거나 이에 준한 방법으로 합성하였다.
Figure 112003004528398-pct00065
MS m/e (ESI) 291 (MH+)
실시예 3
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
2-아미노-5-브로모-6-(2-푸릴)니코티노니트릴(1.80 g, 6.82 mmol), 2-메톡시-5-(1,1,1-트리부틸스태닐)피리딘(5.20 g, 13.1 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(480 mg, 0.634 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(18 ml) 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 에틸아세테이트 및 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(×2)으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산, 헥산:에틸아세테이트=8:1, 4:1)로 처리한 후, 디에틸에테르에 현탁하고 생성된 고형물을 여과 채취하고 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(1.12 g, 56%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00066
실시예 4
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴(1.0 g, 3.42 mmol)의 아세트산(6 ml)-진한 브롬화수소산(10 ml) 용액을 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 5N 수산화나트륨으로 pH=12-13으로 조정하고 에틸아세테이트로 세정했다. 유기층을 1N 수산화나트륨(×2)으로 추출한 후, 합하여 수 층을 5N 염산으로 중화했다. 생성된 고형물을 여과 채취하여 표기 화합물(760 mg)을 황색 조결정(粗結晶)으로서 얻었다. 이것을 메탄올에 현탁한 후, 4N HCl/에틸아세테이트를 가하여 용해시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄, 디클로로메탄:메탄올=40:1, 20:1, 10:1)로 처리하였다. 얻어진 조품 목적물을 물에 현탁한 후, 5N 수산화나트륨으로 중화하고 고형물을 여과 채취하고, 물로 세정하여 표기 화합물(486 mg, 51%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00067
실시예 5
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴(400 mg, 1.44 mmol)의 메탄올(8 ml) 현탁액에 질소 분위기 하에 실온에서 나트륨 메톡사이드(155 mg, 2.87 mmol)를 가하고 교반했다. 15분 후, 요오도에탄(0.35 ml, 4.38 mmol)을 가하고, 그대로 교반했다. 15시간 후, 요오도에탄(0.35 ml, 4.38 mmol)을 추가하고, 다시 교반했다. 24시간 후, 반응액을 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산, 헥산:에틸아세테이트=2:1, 1:2, 1:5)로 처리했다. 얻어진 조품 목적물을 디에틸에테르에 현탁한 후, 고형물을 여 과 채취하고 디에틸에테르로 세정하여 표기 화합물(149 mg, 34%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00068
MS m/e (ESI) 307 (MH+)
실시예 6
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
실시예 30과 동일한 방법으로 합성하였다.
Figure 112003004528398-pct00069
실시예 7
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
실시예 21 내지 29와 동일한 방법으로 합성하였다.
Figure 112003004528398-pct00070
실시예 8
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴을 사용하여 실시예 30과 동일한 방법으로 합성하였다.
Figure 112003004528398-pct00071
실시예 9
2-아미노-5-(4-시아노페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00072
2-아미노-5-브로모-6-(2-푸릴)니코티노니트릴(20 mg, 75.7 μmol), 4-시아노페닐보론산(30 mg, 204 μmol), 디클로로비스(아세토니트릴)발라듐(II)(2 mg, 7.71 μmol), 및 2M 탄산칼륨 수용액(150 ㎕, 300 μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.6 ml) 용액을 80℃에서 14시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여액의 유기층을 농축하였다. 잔사의 절반량을 역상계(逆相系) 칼럼에서 용출 용매로서 물-아세토니트릴-트리플루오로아세트산계를 사용한 HPLC로 정제하여 표기 화합물(3.33 mg)을 얻었다.
MS m/e (ESI) 401 (MH+)
이하의 실시예 10 내지 76의 표제 화합물을 실시예 3 또는 실시예 9와 동일한 방법 또는 이들에 준한 방법으로 제조하였다.
실시예 10
2-아미노-5,6-디(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 11
2-아미노-5-(4-시아노페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 12
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-페닐니코티노니트릴
실시예 13
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메틸페닐)니코티노니트릴
실시예 14
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3-메틸페닐)니코티노니트릴
실시예 15
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(2-메틸페닐)니코티노니트릴
실시예 16
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메톡시페닐)니코티노니트릴
실시예 17
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3-메톡시페닐)니코티노니트릴
실시예 18
2-아미노-5-(2,4-디메톡시페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 19
2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 20
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)니코티노니트릴
실시예 21
2-아미노-5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 22
2-아미노-5-[4-(벤질옥시)페닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 23
2-아미노-5-[3-(벤질옥시)페닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 24
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-페녹시페닐)니코티노니트릴
실시예 25
2-아미노-5-(3-에톡시페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 26
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]니코티노니트릴
실시예 27
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]니코티노니트릴
실시예 28
2-아미노-5-(4-디메틸아미노페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 29
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[4-(메틸설파닐)페닐]니코티노니트릴
실시예 30
2-아미노-5-(4-플루오로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 31
2-아미노-5-(3-플루오로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 32
2-아미노-5-(2-플루오로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 33
2-아미노-5-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 34
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)니코티노니트릴
실시예 35
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코티노니트릴
실시예 36
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]니코티노니트릴
실시예 37
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]니코티노니트릴
실시예 38
2-아미노-5-[3,5-디(트리플루오로메틸)페닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 39
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-니트로페닐)니코티노니트릴
실시예 40
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3-니트로페닐)니코티노니트릴
실시예 41
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메틸-3-니트로페닐)니코티노니트릴
실시예 42
2-아미노-5-(2-플루오로-4-비페닐릴)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 43
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메틸설포닐페닐)니코티노니트릴
실시예 44
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메틸설피닐페닐)니코티노니트릴
실시예 45
2-아미노-5-(4-비페닐릴)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 46
2-아미노-5-(3-비페닐릴)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 47
2-아미노-5-(3-시아노페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 48
5-(4-아세틸페닐)-2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 49
5-(3-아세틸페닐)-2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 50
5-(2-아세틸페닐)-2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 51
2-아미노-5-(3-포르밀페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 52
2-아미노-5-(2-포르밀페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 53
2-아미노-5-(3-클로로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 54
2-아미노-5-(2-클로로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 55
2-아미노-5-(2,4-디클로로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 56
2-아미노-5-(3,4-디클로로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 57
2-아미노-5-(2,5-디클로로페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 58
2-아미노-5-(4-tert-부틸페닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 59
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(1-나프틸)니코티노니트릴
실시예 60
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(2-나프틸)니코티노니트릴
실시예 61
2-아미노-5-벤조[b]푸란-2-일-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 62
2-아미노-5-디벤조[b,d]푸란-4-일-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 63
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3-푸릴)니코티노니트릴
실시예 64
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(2-티에닐)니코티노니트릴
실시예 65
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3-티에닐)니코티노니트릴
실시예 66
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(5-메틸-2-티에닐)니코티노니트릴
실시예 67
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메틸-2-티에닐)니코티노니트릴
실시예 68
5-(5-아세틸-2-티에닐)-2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 69
2-아미노-5-(2-포르밀-3-티에닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 70
2-아미노-5-(3-포르밀-2-티에닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 71
2-아미노-5-(5-클로로-2-티에닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 72
2-아미노-5-벤조[b]티오펜-2-일-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 73
2-아미노-5-벤조[b]티오펜-3-일-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 74
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(3-피리딜)니코티노니트릴
실시예 75
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(2-피리딜)니코티노니트릴
실시예 76
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-비닐페닐)니코티노니트릴
실시예 77
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴산
Figure 112003004528398-pct00073
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴(308 mg, 1.01 mmol)에 에탄올(5 ml) 및 5N 수산화나트륨 수용액(10 ml)을 가하고, 4시간 가열 환류시켰다. 반응액을 방냉 후, 5N 염산으로 중화했다. 생성된 고형물을 여과하여 채취한 후, 물로 세정하여 표기 화합물(320 mg, 98%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00074
이하의 실시예 78 및 79의 표재 화합물을 상기 실시예 77과 동일하거나 이에 준한 방법으로 얻었다.
실시예 78
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코틴산
실시예 79
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)니코티노니트릴
실시예 80
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
Figure 112003004528398-pct00075
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴산(20 mg. 61.5 μmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(28 mg, 183 μmol), 3-(3'-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드(29 mg, 187 μmol), 염화암모늄(16 mg, 299 μmol), 및 트리에틸아민(43 ㎕, 309 μmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml) 현탁액을 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 물로 희석한 후, 생긴 고형물을 여과하여 채취하고 물로 세정하여 표기 화합물(9 mg, 45%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00076
이하의 실시예 81 내지 102의 표제 화합물을 상기 실시예 80과 동일하거나 이에 준한 방법으로 얻었다.
실시예 81
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)니코틴아미드
실시예 82
N-(2-하이드록시에틸)-2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코틴아미드
실시예 83
N-사이클로프로필-2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코틴아미드
실시예 84
N,N-디메틸-2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코틴아미드
실시예 85
N-사이클로프로필메틸-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 86
N-(2-플루오로에틸)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 87
N-사이클로프로필-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 88
N-(3-디에틸아미노)프로필-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 89
N-메틸-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 90
N-페닐-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 91
N-알릴-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 92
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 93
N-이소부틸-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 94
N-(5-시아노펜틸)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)- 6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 95
N-[3-(2-옥소테트라하이드로-1H-1-피롤릴)프로필]-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 96
N-(2-피리딜메틸)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 97
N-(3-피리딜메틸)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 98
N-[2-(4-피리딜)에틸]-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 99
N-[2-(2-피리딜)에틸]-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 100
N-(2-프로피닐)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 101
N-(3-하이드록시프로필)-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 102
N-에틸-2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코틴아미드
실시예 103
103-(a) :
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00077
103-(b) :
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-프로필-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00078
반응용기에 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴(20 mg, 0.072 mmol), 탄산칼륨(30 mg, 0.22 mmol)을 가하고, N,N-디메틸포름아미드(1 ml)에 용해하고, 요오드화프로필(52 mg, 0.31 mmol)을 가 하여 70℃에서 18시간 교반했다. 반응 종료 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층을 제거한 후, 유기층을 농축하고 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 표기 생성물을 각각 황색 고체(2.6 mg, 11%, 1.8 mg, 7.8%)로서 얻었다.
103-(a): 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1-프로필-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00079
s): MS (ESI) m/e 321 (MH+).
103-(b): 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-프로필-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00080
실시예 104
2-아미노-5-[1-(4-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸 릴) 니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00081
반응용기에 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴(20 mg, 0.071 mmol)과 4-시아노페닐보론산(35 mg, 0.24 mmol) 및 초산동ㆍ1수화물(3.0 mg, 0.015 mmol), 피리딘(0.015 ml, 0.19 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)를 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조한 후, 디메틸설폭사이드(1.0 ml)에 용해하고 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물을 황색 고체(8.32 mg, 62%)로서 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00082
Figure 112003004528398-pct00083
이하의 실시예 105 내지 146의 표제 화합물을 상기 실시예 5, 103 또는 104와 동일한 방법 또는 이들에 준한 방법으로 얻었다.
실시예 105
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(3-페닐프로필)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 106
4-5-[6-아미노-5-시아노-6-(2-푸릴)-3-피리딜]-2-옥소-1,2-디하이드로-1-피리디닐부탄산에틸
실시예 107
2-아미노-5-[1-(3-시아노프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴) 니코티노니트릴
실시예 108
2-아미노-5-[1-(3-사이클로부틸프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴) 니코티노니트릴
실시예 109
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 110
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(3,4,4,-트리플루오로-3-부테닐)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 111
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 112
2-아미노-5-(1-부틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 113
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(1-헵틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
실시예 114
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(1-이소펜틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
실시예 115
5-(1-알릴-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-2-아미노-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 116
2-아미노-5-[1-(3-부테닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 117
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(4-펜테닐)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 118
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[1-(3-하이드록시프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-3- 피리디닐]니코티노니트릴
실시예 119
2-아미노-5-[1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 120
2-아미노-5-[1-(3-플루오로프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 121
2-아미노-5-[1-(3-클로로프로필)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 122
2-아미노-5-[1-(4-클로로부틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 123
2-아미노-5-[1-(5-클로로펜틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 124
2-아미노-5-[1-(사이클로헥실메틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 125
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(테트라하이드로-2H-2-피라닐메틸)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 126
2-아미노-5-(1-벤질-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 127
2-아미노-5-[1-(2-시아노에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 128
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(2-프로피닐)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 129
2-아미노-5-[1-(2-부티닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 130
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-{6-옥소-1-[3-(1,1,1-트리메틸실릴)-2-프로피닐]-1,6-디하이드로-3-피리디닐}니코티노니트릴
실시예 131
2-아미노-5-{1-[6,7-디메톡시-2-옥소-2H-4-크로메닐)메틸]-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐}니코티노니트릴
실시예 132
2-아미노-5-{1-[4-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2-이소인돌릴)부틸]-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐}-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 133
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-{1-[2-(1H-3-인돌릴)에틸]-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐}니코티노니트릴
실시예 134
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(2-옥소프로필)-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 135
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-{6-옥소-1-2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸-1,6-디하이드로-3-피리디닐}니코티노니트릴
실시예 136
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1-페닐-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 137
2-아미노-5-[1-(4-시아노페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 138
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[6-옥소-1-(4-비닐페닐)-1,6-디하이드로-3-피리디닐] 니코티노니트릴
실시예 139
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[1-(4-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 140
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
실시예 141
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[1-(4-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 142
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[1-(3-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 143
2-아미노-6-(2-푸릴)-5-[1-(2-메톡시페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]니코티노니트릴
실시예 144
2-아미노-5-[1-(4-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 145
2-아미노-5-[1-(3-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
실시예 146
2-아미노-5-[1-(2-플루오로페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐]-6-(2-푸릴)니코티노니트릴
이하의 실시예 147 내지 175의 표제 화합물을 상기 실시예 103의 방법과 동일하거나 이에 준한 방법으로 얻었다.
실시예 147
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(3-페닐프로폭시)-[3,3'-]비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 148
에틸 4-(6'-아미노-5'-시아노-2'-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-6-일옥시)부티레이트
실시예 149
6-아미노-6'-(3-시아노프로폭시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 150
6-아미노-6'-사이클로부틸메톡시-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 151
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 152
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(3,4,4-트리플루오로-3-부테닐옥시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 153
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 154
6-아미노-6'-부톡시-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 155
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-헵틸옥시-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 156
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(3-메틸부톡시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 157
6'-알릴옥시-6-아미노-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 158
6-아미노-6'-(3-부테닐옥시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 159
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(4-펜테닐옥시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 160
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(3-하이드록시프로폭시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 161
6-아미노-6'-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 162
6-아미노-6'-(3-플루오로프로폭시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 163
6-아미노-6'-(3-클로로프로폭시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 164
6-아미노-6'-(4-클로로부톡시)2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 165
6-아미노-6'-(5-클로로펜틸옥시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 166
6-아미노-6'-사이클로헥실옥시-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 167
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 168
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(2-프로필옥시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 169
6-아미노-6'-(2-부테닐옥시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 170
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(3-트리메틸실라닐-2-프로피닐옥시)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 171
6-아미노-6'-(6,7-디메톡시-2-옥소-2H-크로멘-4-일메톡시)-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 172
6-아미노-6'-[4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2-이소인돌릴)부톡시]-2-(2-푸릴)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 173
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-[2-(1H-3-인돌릴)에톡시]-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 174
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-(2-옥소프로필)-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 175
6-아미노-2-(2-푸릴)-6'-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-[3,3']비피리디닐-5-카르보니트릴
실시예 176
2-아미노-4,6-디(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00084
참고예 6 내지 9 및 실시예 3과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00085
실시예 177
2-아미노-4,6-디(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리딜)니코티노니트릴ㆍ브롬화수소산염
Figure 112003004528398-pct00086
실시예 4와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00087
실시예 178
2-아미노-6-(2-푸릴)-4-이소프로폭시-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00088
6-(2-푸릴)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카르보니트릴을 사용하여, 참고예 7 내지 9 및 실시예 3과 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00089
실시예 179
2-아미노-6-(2-푸릴)-4-하이드록시-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니 코티노니트릴ㆍ브롬화수소산염
Figure 112003004528398-pct00090
2-아미노-6-(2-푸릴)-4-이소프로폭시-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴을 사용하여 실시예 4와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00091
실시예 180
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00092
실시예 14 내지 16, 참고예 7 내지 9 및 실시예 3과 동일한 방법 또는 이들 에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00093
실시예 181
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴ㆍ브롬화수소산염
Figure 112003004528398-pct00094
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴을 사용하여, 실시예 4와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00095
실시예 182
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴
Figure 112003004528398-pct00096
참고예 7 내지 9 및 실시예 3과 동일한 방법 또는 이들에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00097
실시예 183
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00098
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴을 사용하여, 실시예 4와 동일한 방법 또는 이에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00099
실시예 184
2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴
Figure 112003004528398-pct00100
참고예 1 내지 4 및 실시예 1과 동일한 방법 또는 이들에 준한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112003004528398-pct00101
상기 실시예 1 내지 8, 10 내지 76, 78, 79, 81 내지 102, 105 내지 175의 표제 화합물의 구조식을 이하에 제시한다.
Figure 112003004528398-pct00102
본 발명에 따른 상기 식(I)으로 표기되는 화합물은 아데노신 수용체(A1, A2A, A2B 또는 A3 수용체) 길항제, 특히 A2B 수용체 길항제로서 유용하다. 본 발명 화합물의 의약으로서의 유용성을 나타내는 시험예를 이하에 나타낸다.
시험예 1
[아데노신 A1 수용체 결합능의 측정]
인간의 아데노신 A1 수용체 cDNA를 CHOK1 세포로 과잉발현시키고, 그 막 표본을 66.7㎍/m1의 단백 농도가 되도록 20mM HEPES 완충액(10mM MgC12, 100mM NaC1을 포함함; pH 7.4)를 가하고 현탁했다. 이 막 표본 현탁액 0.45 ml에 트리튬 표지한 60nM의 클로로사이클로펜틸아데노신(3H-CCPA, NEN사제) 0.025 ml와 시험 화합물 0.025 ml을 가했다. 이 혼합액을 30℃에서 120분간 정치 후, 유리 섬유 여과지(GF/B; Whatman사제) 상에서 급속 흡인 여과하고, 즉시 수냉한 5 ml의 50mM Tris-HCl 완충액으로 2회 세정했다. 그 후, 유리 섬유 여과지를 바이알 병에 옮겨, 신틸레이터를 가하고, 여과지 상의 방사능량을 액체 신틸레이션 카운터로 측정했다. 3H-CCPA의 A1의 수용체 결합에 대한 시험 화합물의 저해율의 산출은 이하의 식에 의해 구하고, 이것을 기초로 50% 저해 농도(IC50)를 산출했다(이하의 식).
저해율(%)=[1-{(시험 화합물의 존재 하에서의 결합량-비특이적 결합량)/(전체 결합량-비특이적 결합량)}]×100
또, 전체 결합량이란, 비존재 하에서의 3H-CCPA 결합 방사능량을 나타낸다; 비특이적 결합이란, 100μM RPIA([R]-[1-메틸-2-페닐에틸]아데노신) 존재 하에서의 3H-CCPA 결합 방사능량을 나타낸다; 시험 화합물 존재 하에서의 결합량이란, 각종 농도의 시험 화합물 존재 하에서의 3H-CCPA 결합 방사능량을 나타낸다. 표중의 저해상수(Ki 값)는 Cheng-Prusoff의 식에서 구했다.
시험예 2
[아데노신 A2A 수용체 결합능의 측정]
아데노신 A2A 수용체 cDNA를 과잉 발현시킨 막 표본(Receptor Biology Inc.사제)를 이용하여, 아데노신 A2A 수용체 결합 저해 실험을 행했다. 이 막 표본을 22.2㎍/m1의 단백 농도가 되도록 20mM HEPES 완충액(1OmM MgC12와 10OmM NaC1을 포함함; pH 7.4)를 가하고 현탁했다. 이 막 표본 현탁액 0.45ml에, 트리튬 표지한 500nM의 2-p-[2-카르복시에틸]페네틸아미노-5'-N-에틸카르복시아미드아데노신(3H-CGS 21680; NEN사제) 0.025ml와 시험 화합물 0.025ml를 가했다. 이 혼합액을 25℃에서 90분간 정치 후, 유리 섬유 여과지(GF/B; Whatman사제) 상에서 급속 흡인 여과하고, 즉시 빙냉한 5ml의 50mM Tris-HC1 완충액으로 2회 세정했다. 그 후, 유리 섬유 여과지를 바이알 병에 옮겨, 신틸레이터를 가하여, 여과지 상의 방사능량을 액체 신틸레이션 카운터로 측정했다. 3H-CGS 21680의 A2A의 수용체 결합에 대한 시험 화합물의 저해율의 산출은 이하의 식에 의해 구하고, 이것을 기초로 5O% 저해 농도(IC50)를 산출했다.
저해율(%)=[1-{(시험 화합물 존재 하에서의 결합량-비특이적 결합량)/(전체 결합량-비특이적 결합량)}]×100
또, 전체 결합량이란, 시험 화합물 비존재 하에서의 3H-CGS 2l680 결합 방사능량을 나타낸다; 비특이적 결합이란, 100μM RPIA 존재 하에서의 3H-CGS 21680 결합 방사능량을 나타낸다; 시험 화합물 존재 하에서의 결합량이란, 각종 농도의 시 험 화합물 존재 하에서의 3H-CGS 21680 결합 방사능량을 나타낸다. 표 중의 저해상수(Ki 값)는 Cheng-Prusoff의 식에서 구했다.
시험예 3
[아데노신 A2B 수용체 발현 세포에서의 NECA 자극 cAMP 산생에 대한 저해 실험]
인간의 아데노신 A2B 수용체를 과잉 발현시킨 CHOK1 세포, 1.5× 105 cells/well를 24Wel1의 플레이트에 균일하게 뿌리고, 하룻밤 배양 후, 실험에 사용했다. 30nM의 5'-N-에틸카르복시아미드아데노신(NECA; 시그마사제) 자극에 의해서 산생되는 cAMP 양에 대한 시험 화합물의 저해율을 A2B 수용체에 대한 친화성으로서 평가했다. 즉, 접착한 세포를 Krebs 링거 완충용액(0.1% BSA를 포함함; pH 7.4) 2 ml/wel1로 2회 세정 후, 0.5 ml/wel1로 30분간 프레인큐베이션을 행한다. 계속해서, 포스포디에스테라제 저해제인 Ro-20-1724(RBI사제) 존재 하에서, NECA와 시험 화합물을 포함하는 혼합 용액을 0.l ml/well로 가한다. 프레인큐베이션 15분 후에, 300 ㎕/wel1의 0.lN HC1로 반응을 정지시킨다. cAMP의 측정은 Amersham사제의 cAMP 효소 면역측정 키트를 이용하여 행했다. NECA 자극 cAMP 산생에 대한 시험 화합물의 저해율의 산출은 이하의 식에 의해 구했다.
저해율(%)=[1-{(NECA와 시험 화합물 공존 하에서의 cAMP 양-Krebs 링거 완충용액만의 cAMP 양)/(NECA 단독 자극의 cAMP 양-Krebs 링거 완충용액만의 cAMP 양)}]×100
본 발명에 따른 화합물의 아데노신 수용체 결합능 또는 저해능은 이하과 같았다.
표 1
피시험 화합물 Ki(nM) Ki(nM) IC50(nM) A1 A2a A2b
실시예 1 2 5 990 23 2.7 66 22 3.7 400 7 6.5

본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염은 아데노신 수용체에 대하여, 우수한 저해 활성을 나타내었다.
시험예 4
[배변 촉진작용의 평가]
시험예 1에 의해 수용체에의 결합능ㆍ저해능을 측정함으로써 동정된 아데노신 A2B 수용체 저해 화합물, 그 염, 그들의 수화물 또는 이들을 함유하여 이루어지는 의약 조성물의 배변 촉진작용을 이하의 방법에 따라 평가했다. 즉, SD IGS 래트(6주령; 찰스리버)를 1케이지마다 3마리씩 넣고, 자유 섭식 취수의 상태로 1주일 예비사육 후, 케이지 밑에 겉포장의 중량을 칭량한 흡수 시트를 설치하여, 실험 종료 시까지 절식, 자유 취수로 했다. 그 1.5시간 후에 케이지마다의 변을 회수하여, 실험 전의 변의 이상의 유무를 관찰했다. 0.5%(W/V) 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁 또는 용해한 화합물을 5 ml/kg 체중의 용량으로 경구투여하고, 한편 대조군에는 0.5%(W/V) MC만을 경구투여했다. 화합물 투여 후, 래트를 새로운 흡수 시트를 설치한 케이지에 되돌려, 투여 후 90분까지 흡수 시트 상의 변을 케이지마다 회수하여, 외관을 관찰 후 계수 칭량했다. 변의 수는 케이지마다의 값으로서 나타내었다. 또, 변을 회수한 후, 흡수 시트를 칭량하여 겉포장의 중량을 뺀 중량을 오줌의 양으로 했다.
표 2
실시예 변 펠릿의 수
대조군 - 0.50±0.29
1 1 mg/kg 1.75±1.03 3 mg/kg 7.25±1.65 10 mg/kg 22.25±2.93
2 1 mg/kg 7.80±0.20 10 mg/kg 18.00±1.30
5 1 mg/kg 7.00±1.23 3 mg/kg 14.25±3.38

본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염은 우수한 배변 촉진작용을 나타내었다.

Claims (40)

  1. 하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007065168052-pct00103
    [상기 식(I)에서,
    R1은 시아노기, 카르복시기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내고;
    R3는 각각 하기 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기, 나프틸기, 피리돈기, 피리딜기, 벤조푸라닐기 또는 벤조티오페닐기를 나타내고;
    R4는 (1)푸릴기 또는 (2)할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기를 나타내고;
    상기 치환기군 A는 할로겐 원자, 시아노기, 수산기, 카르바모일기, C3-8 사이클로알킬기, 디-C1-6-알킬아미노기, C6-14 방향족 탄화수소환식기, 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C2-6 알키닐기로 이루어진 군이고;
    상기 치환기군 B는 (1) 할로겐 원자, (2) 니트로기, (3) 포르밀기, (4) 디메틸아미노기, (5) 메틸렌디옥시기, (6) 메틸티오기, (7) 메틸설포닐기, (8) 메틸설피닐기, (9) 아세틸기, (10) 트리플루오로메틸로 치환되어 있을 수도 있는 펜아실기, (11) 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기, (12) 트리메틸실릴로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6 알키닐기, (13) 할로겐 원자, C3-8 사이클로알킬기, 시아노기, 페닐기, 히드록시기, 테트라히드로피라닐기, 인돌릴기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시로 치환되어 있을 수도 있는 쿠마리닐기, 또는 프탈이미드기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, (14) 페닐기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기, (15) C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 시아노기 또는 C2-6 알케닐기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기로 이루어진 군이고;
    단, (1) R1이 시아노기이고, R2가 수소 원자이고, 또한 R3 및 R4가 페닐기인 경우, 및 (2) R1이 시아노기이고, 또한 R2, R3 및 R4가 페닐기인 경우를 제외함].
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 시아노기인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 하기 식으로 표기되는 카르바모일기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007065168052-pct00104
    상기 식에서, R5 및 R6는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, C6-14 방향족 탄화수소환식 기, 5 내지 14원 방향족 복소환식 기를 가지고 있을 수도 있는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, 또는 C2-6 알키닐기를 나타냄.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    R2가 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    R3가 하기 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기이고, 상기 치환기군 B는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서,
    R3가 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기 또는 푸릴기인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    R3가 하기 치환기군 B로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 6-옥소-1,6-디하이드로피리딜기이고, 상기 치환기군 B는 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    하기 식으로 표기되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007065168052-pct00105
    [상기 식(Ⅱ)에서,
    R1은 시아노기, 카르복시기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있을 수도 있는 카르바모일기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기 또는 C1-6 알콕시기를 나타내고;
    R7은 하기 치환기군 B로부터 선택되는 기를 나타내고;
    R8은 (1)푸릴기 또는 (2)할로겐 원자로 치환되어 있을 수도 있는 페닐기를 나타내고;
    A 환은 하기 치환기군 B로부터 선택되는 1개 내지 4개의 기로 치환되어 있을 수도 있는 질소 함유 6원환을 나타내며;
    상기 치환기군 A 및 B는 수소 원자이거나 제1항에서 정의된 바와 같음].
  15. 제14항에 있어서,
    R1이 시아노기인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제14항에 있어서,
    R1이 카르복시기인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제14항에 있어서,
    R1이 하기 식으로 표기되는 카르바모일기인 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112007065168052-pct00106
    [상기 식에서, R5 및 R6는 제3항에서 정의된 바와 같음].
  18. 제14항에 있어서,
    R2가 수소 원자인 화합물 또는 그의 염.
  19. 삭제
  20. 제14항에 있어서,
    R7이 수소 원자; 할로겐 원자, C3-8 사이클로알킬기, 시아노기, 페닐기, 히드록시기, 테트라히드로피라닐기, 인돌릴기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알콕시로 치환되어 있을 수도 있는 쿠마리닐기, 또는 프탈이미드기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알킬기; 할로겐으로 치환되어 있을 수도 있는 C2-6 알케닐기; 또는 페닐기로 치환되어 있을 수도 있는 C1-6 알콕시기인 화합물 또는 그의 염.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물이 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴, 2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴, 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(4-메톡시-3-피리딜)-3-피리딘카르보니트릴, 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴, 2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)-6-(2-푸릴)니코티노니트릴, 2-아미노-6-(2-푸릴)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴, 2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴 및 2-아미노-6-(3-플루오로페닐)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리디닐)니코티노니트릴로부터 선택되는 1종인 화합물 또는 그의 염.
  24. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체(carrier)를 함유하는, 배변 촉진; 과민성 장증후군 또는 변비증의 치료 또는 예방; 또는 소화관 검사 시 또는 수술 전후에서의 장관 내용물 배제를 위한 의약 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 제24항에 있어서,
    상기 변비증이 기능성 변비증인 조성물.
  34. 제24항에 있어서,
    과민성 장증후군, 과민성 장증후군에 수반되는 변비증, 기질성 변비증, 장관마비성 장폐색에 따르는 변비증, 선천성 소화관 기능 이상에 수반되는 변비증 또는 장폐색에 따르는 변비증의 치료제, 예방제 또는 개선제인 조성물.
  35. 삭제
  36. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체(carrier)를 함유하는, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 당뇨병성 망막증, 비만증 또는 천식의 치료 또는 예방; 혈당 강하; 내당능(耐糖能) 장애 개선; 또는 인슐린 감수성 증강용 의약 조성물.
  37. 삭제
  38. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염 및 약리상 허용되는 담체(carrier)를 함유하는, 강압; 이뇨; 또는 골다공증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 염증성 장질환 또는 클론병의 치료용 의약 조성물.
  39. 삭제
  40. 삭제
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