WO2002014282A1 - Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments Download PDF

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furyl
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Osamu Asano
Shuhei Miyazawa
Masato Ueda
Masahiro Yasuda
Nobuyuki Yasuda
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-aminopyridine compound, a method for producing the same, and a use thereof as a medicament.
  • Adenosine is an important regulator involved in various intracellular metabolisms, such as regulation of energy and cAMP levels in the body, opening and closing potassium channels, and influx of calcium ions into cells. By interacting with a cell surface receptor, it can express its biological activity.
  • Adenosine receptors are initially classified into an A receptor and A 2 receptor based on the involvement in adenylate two Retoshi cyclase (J. Neurochem., 33, 999-1003 , (1979)), further followed , a 2 receptor has been classified into two a 2 a and a 2B, based on the affinity of the high and low for NECA and CGS- 21680 is a 2 receptor Agonisuto (Mol.
  • a 2A , A 2A The receptor is Gi /.
  • Family A protein that couples to one protein.
  • Ligand binding inhibits cAMP levels by inhibiting adenylate cyclase, and activates phospholipase C (PLC) to produce and regulate inositol-1,4,5-triphosphate (IP 3 ).
  • PLC phospholipase C
  • IP 3 inositol-1,4,5-triphosphate
  • IP 3 inositol-1,4,5-triphosphate
  • a 3 receptors like the receptors are inhibiting receptor cA MP levels, also known to promote the IP 3 production and the calcium ion release activates PLC.
  • a 2A and A 2B receptors activate adenylyl two cyclase, a receptor which promotes the production of c AMP levels.
  • a 2B to promote and conjugation with PL C for via GqZGu protein, the intracellular influx of IP 3-level production and calcium ions There is also a report (Cl in. Invest., 96, 1979-1986 (1995)).
  • Each subtype has a different manner of distribution in tissue, receptor heart, aorta, bladder etc., A 2 A receptors eyeballs, skeletal muscles etc., A 3 receptors spleen, uterus, prostate, etc., respectively relatively many distributed, whereas, a 2 B receptors relatively large proximally colon, then ocular, pulmonary, have been reported to uterus, often in the bladder (Br. J. Pharmacol., 118 , 1461- 1468 (1996)).
  • Each of the adenosine receptor subtypes can exert a unique function due to differences in distribution among tissues, differences in local adenosine concentrations and differences in affinity of each subtype for ligands. ing.
  • adenosine Physiological functions involving adenosine, such as platelet aggregation, heart rate, smooth muscle tone, inflammation, neurotransmitter release, neurotransmission, hormone release, cell differentiation, cell growth, cell death, and DNA biosynthesis are truly diverse. For this reason, it has been suggested that adenosine is associated with central nervous system diseases, cardiovascular diseases, inflammatory diseases, respiratory diseases, immune diseases, etc., and agonists of adenosine receptors for these diseases have been suggested. Is expected to be useful. On the other hand, important reports have recently been made on the relationship between the adenosine 2 receptor and the intestinal tract. For example, binding intestinal longitudinal muscle relaxant action report and the through Alpha 2 receptors (Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
  • adenosine receptors especially adenosine A2 receptor antagonists, have been shown to be useful as therapeutic or preventive agents for diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, obesity, and asthma.
  • hypoglycemic agent glucose intolerant improver, insulin sensitizer, antihypertensive, diuretic, osteoporosis treatment, antiparkinson, Alzheimer's disease, inflammatory bowel disease, Crohn's disease It is expected.
  • X represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, and the like.
  • R 5 and R 6 may be the same.
  • an optionally substituted lower alkyl group means a C 3 _ 8 cycloalkyl group also may be saturated or unsaturated optionally having a substituent.
  • R 2 represents an amino group which may be substituted with a lower alkyl group which may have a substituent or the like.
  • R 3 is optionally substituted C 3 - 8 of a cycloalkyl group, means such as good Ariru group which may have a substituent.
  • R 4 represents a lower alkyl group which may have a substituent or the like.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-263879.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, means sushi the optionally _ 8 alkyl group may be such that having a substituent,: 2 C E - may be substituted with s alkyl group or the like
  • R 3 is a halogen atom, optionally substituted with a hydroxyl group or an alkyl group optionally C 3 also - means 8 alkynyl group
  • a r is good I Ariru may have a substituent Group and heteroaryl group which may have a substituent; and Q and W are the same or different and represent N or CH.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof means sushi the optionally _ 8 alkyl group may be such that having a substituent,: 2 C E - may be substituted with s alkyl group or the like
  • A is a halogen atom, optionally substituted with a hydroxyl group or an alkyl group optionally C 3 also - means 8 alkyn
  • an object of the present invention is to provide an adenosine receptor
  • a 2 receptor is in finding explore the usefulness of receptor-inhibiting compounds as therapeutic or prophylactic agent for diseases involving. Disclosure of the invention
  • R 1 represents a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group which may have a substituent, A C 6 _i 4 aromatic hydrocarbon group which may have a substituent or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 and R 4 are the same or different, each substituent optionally C 3 _ 8 cycloalkyl Le group optionally having, C 3 _ 8 cycloalkenyl group, C 6 ⁇ 4 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5 to 14 membered
  • R 1 is a cyano group
  • R 2 is a 4-bromo-2-phenyl group
  • R 3 is 3 (4)
  • R 4 is a 2-phenyl group
  • R 1 is
  • the compound or its salt, adenosine receptors, adenosine A 2 receptor, especially, inter alia diseases adenosine A 2b receptor is involved, for example, constipation, irritable bowel syndrome Constipation associated with irritable bowel syndrome, organic constipation, constipation associated with intestinal paralytic ileus, constipation associated with congenital gastrointestinal dysfunction, bowel obstruction
  • adenosine A 2b receptor is involved, for example, constipation, irritable bowel syndrome Constipation associated with irritable bowel syndrome, organic constipation, constipation associated with intestinal paralytic ileus, constipation associated with congenital gastrointestinal dysfunction, bowel obstruction
  • a therapeutic, prophylactic or ameliorating agent for constipation diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, obesity, asthma, etc.
  • a hypoglycemic agent a glucose intolerant ameliorating agent
  • an insulin sensitizer The present invention was also found to be useful as antihypertensives, diuretics
  • the present invention provides (1) a compound represented by the formula (I) or a salt thereof, (2) a compound wherein R 1 is a cyano group in the above (1) or a salt thereof, (3) the above (1) In R 1 is the formula
  • R 5 and R 6 are the same or different and a hydrogen atom, which may have a substituent ( ⁇ -6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, which may have a substituent 'C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 6 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or may have a substituent group 5 to 14-membered
  • ⁇ -6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, which may have a substituent 'C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 6 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or may have a substituent group 5 to 14-membered
  • ⁇ -6 alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6 alkenyl group, which may have a substituent 'C 2 - 6 alkynyl group which may have a substituent C 6 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or may have a substituent
  • R 2 is a C 614 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, each of which may have a substituent;
  • R 2 is a phenyl group which may have a substituent in 1), naphthyl group, a pyridyl group, compounds which are thienyl group or furyl group, or a salt thereof,
  • the R 2 is (1) halogen A compound or a salt thereof, which is a phenyl group optionally substituted with an atom; (7) a compound or a salt thereof, wherein R 2 is a hydrogen atom in the above (1); and (8) R 3 and R 3 in the above (1).
  • a compound which is a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group, a 4- aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group or a salt thereof (the substituent group a is defined as (1 ) Hydroxyl group, (2) halogen atom, (3) nitrile group, (4) nitro group, (5) (i) hydroxyl group, (ii) nitrile group, (iii) halogen atom, 0 ⁇ ( ⁇ -6 alkyl Amino group, (di-6 alkyl) amino group, (vi) C 2 — 6 Arukeniruamino group, (vii) di (C 2 _ 6 alkenyl) amino group, (viii) C 2 _ 6 Arukiniruamino group, (ix) di (C 2 - 6 alkynyl) amino group, (x) NC 1 _ 6 alkyl - N-C 2 - 6 Arukeniruamino group
  • C 6 _ 14 which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of (iWC ⁇ s alkyl group, WCi- 6 alkoxy group, (v C ⁇ alkoxy d- 6 alkyl group and (vii) aralkyl group) aromatic hydrocarbon cyclic group, and, (20) (i) hydroxyl, (ii) a halogen atom, (iii) nitrile group, (iv) * ⁇ - 6 alkyl group, WCi- 6 alkoxy group, (v C ⁇ s alkoxy ⁇ - 6 alkyl group and shows the group consisting of 1 or more may be substituted with group 5 to 14 membered aromatic heterocyclic group selected from (vii) Ararukiru group), (12) In the above (1), R 3 and / or R 4 are a hydroxyl group, a halogen atom Child, C _ 6 alkyl groups and C i _ 6 1 or more a phenyl group which
  • R 1 represents a Shiano group, forces Rupokishiru group or may have a substituent group Cal Bamoiru group
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, which may have a substituent ( ⁇ - 6 alkoxy group may have may have a substituent ( ⁇ _ 6 alkylthio group which may have a substituent C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or an optionally substituted 5 to indicate the 14-membered aromatic heterocyclic group
  • R 7 is represented by the following substituent indicates a group selected from the group b
  • R 8 optionally C 6 _ 14 aromatic even has have a substituent hydrocarbon ring A ring represented by a formula group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group
  • ring A represents a nitrogen-containing 6-membered ring which may be substituted by 1 to 4 groups selected from the following substituent group b;
  • R 1 is a formula
  • R 5 and R 6 are as defined above.
  • R 1 represents a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group which may have a substituent, a substituent even a have shown good C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5 or may have a location substituent 14-membered aromatic heterocyclic group
  • R 3 and R 4 are the same or different and each substituent optionally 3 _ 8 may cycloalkyl Le group has, Ji 3 _ 8 cycloalkenyl group, C 6 - i 4 aromatic hydrocarbon cyclic group, 5 to 14 membered non-aromatic Represents a heterocyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, provided that (1) R 1 is a cyano group, R 2 is a 4-promo 2-phenyl group, and R 3 is a 3,4-dimetho group; in Kishif
  • ⁇ 1 is a cyano group
  • R 2 is a 4-chloro-phenyl group
  • R 3 is a phenyl group
  • R 4 is a 4- (3,4-dichloromouth phenyl).
  • R 1 is a cyano group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 4-pyridyl group
  • R 4 is a 1-piperazinyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a 4-pyridyl group
  • R 4 is a 4-diphenylmethyl-1-piperazinyl group
  • R 1 is a cyano group
  • R When 2 is a hydrogen atom, R 3 is a 4-pyridyl group, and R 4 is a 41-morph
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the formula (1) or a salt thereof, (25) a composition which is a therapeutic or preventive agent for the disease associated with adenosine receptor in the above (24), (26) the above (24) (2) a composition which is a therapeutic or preventive agent for a disease associated with adenosine A 2 receptor, (27) a composition which is a therapeutic or preventive agent for a disease associated with adenosine A 2B receptor in (24) above (28) The composition according to (24), which is an adenosine receptor antagonist; (29) the composition, which is an adenosine 2 receptor antagonist according to (24); (30) the adenosine A 2B receptor according to (24).
  • a composition which is a body antagonist (31) a composition used for promoting defecation in the above (24), (32) a composition which is a therapeutic, preventive or ameliorating agent for constipation in the above (24) (3
  • composition which is a therapeutic or prophylactic agent for diabetes, diabetic complication, diabetic retinopathy, obesity or asthma in (37) a hypoglycemic agent, an impaired glucose tolerance improver or insulin sensitivity in (24) above (38)
  • the composition according to (24) which is an antihypertensive, a diuretic, a drug for treating osteoporosis, an antiparkinson drug, a drug for Alzheimer's disease, a drug for treating inflammatory bowel disease or a drug for treating Crohn's disease, Concerning You.
  • the present invention relates to the 2-aminopyridine compound or a pharmacologically acceptable compound thereof.
  • Pharmaceutical composition comprising a salt and a pharmacologically acceptable carrier, use of the above compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with adenosine receptor and the above compound Or a method for treating or preventing a disease associated with adenosine receptors by administering to a patient a pharmacologically effective amount of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • adenosine receptors in particular having an affinity for the adenosine A 2 receptor (most preferably A 2 B receptor), and showing the agent to inactivate the receptor .
  • adenosine A receptor A 2 a receptors, A 2 b receptor or A 3 receptor means a disease involving example if various constipation Irritable bowel syndrome, irritable bowel syndrome constipation, organic constipation, constipation associated with intestinal paralytic ileus, constipation associated with congenital gastrointestinal dysfunction, constipation associated with bowel obstruction, diabetes, diabetic Complications, diabetic retinopathy, obesity, asthma, etc., hypoglycemic drugs, glucose intolerance improvers, insulin sensitivity enhancers, antihypertensive drugs, diuretics, osteoporosis drugs, anti-Parkinson drugs, Alzheimer's disease drug, inflammatory bowel disease drug, Crohn's disease drug is effective, and the like.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience.
  • all geometric isomers occurring in the structure of the compound optical isomers based on asymmetric carbon, rotation It includes isomers such as isomers, stereoisomers, and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom in the molecule, and may exist in an optically active form and a racemic form. Not included, both included.
  • polymorphism may exist, but is not limited thereto, and any one of the crystal forms may be single or a mixture of crystal forms.
  • the compound (I) or a salt thereof according to the present invention may be an anhydride or a hydrate, and both are included in the claims of the present specification. Metabolites generated by decomposing compound (I) according to the present invention in vivo, and prodrugs of compound (I) or a salt thereof according to the present invention are also included in the claims of the present specification. .
  • halogen atom used in the present specification includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • ⁇ 6 alkyl group refers to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl , 2-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methyl_2-ethylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1-propylpropyl, 1-methylbutyl Group, 2-methylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3
  • C 6 alkenyl group refers to an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Group isopropenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 3-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-2-propyl group, 3-methyl-2-propenyl group, 1-butenyl Group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-pentenyl group, 1-hexenyl group, 1,3-hexanenyl group, 1,6-hexane And an benzyl group.
  • C 2 6 alkynyl group has a carbon number shows a 2 to 6 alkynyl group, suitable groups as for example Echiniru group, 1 one-propynyl, 2-propynyl, 1 Buchiniru group , 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl-3-propyl port group, 1-pentynyl group, 1 to 1 Xinyl group, 1,3-hexanediynyl group, 1,6-hexanediynyl group, and the like.
  • suitable groups as for example Echiniru group, 1 one-propynyl, 2-propynyl, 1 Buchiniru group , 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-methyl-1-propynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 2-methyl
  • 0 ⁇ -6 alkoxy group refers to an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, sec-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, iso-pentyloxy, sec-pentyloxy, n-hexoxy, iso-hexoxy, 1, 1 —Dimethylpropyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropyloxy group, 2-ethylpropoxy group, 1-methyl-2-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group Group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 2,2 —Dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutyloxy group, 1,3-dimethylbuty
  • C 2 _ 6 Arukeniruokishi group refers to Arukeniruokishi group of 2 to 6 carbon atoms, preferred groups as, for example vinyloxy group, Ariro alkoxy group, 1 one propenyl Niruokishi group , 2-propenyloxy group, isopropyloxy group, 2-methyl_1-propenyloxy group, 3-methyl-1-propyloxy group, 2-methyl-2-propenyloxy group, 3-methyl- 2-propenyloxy group, 1-butenyloxy group, 2-butenyloxy group, 3-butenyloxy group, 1-pentenyloxy group, 1-hexenyloxy group, 1,3-hexanexenyl And a 1,6-hexanenyloxy group.
  • C 2 _ 6 alkynyloxy group refers to an alkynyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, and preferable groups include, for example, ethynyloxy, 1-propynyloxy, and 2-propynyl.
  • ( ⁇ _ 6 alkylthio group” represents a number from 1 to 6 alkoxy group having a carbon such as methylthio, Echiruchio group, n- propylthio group, iso- propylthio group, sec- propylthio group, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, iso-pentylthio, sec-pentylthio, n-hexylthio, iso-hexylthio, 1 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, 2,2-dimethylpropylthio, 2-ethylpropylthio, 1-methyl-2-ethylpropylthio, 1-ethyl-2-methyl Propylthio, 1,1,2-trimethylpropylthio, 1,1,2-trimethylpropylthio, 1,1,
  • C 2 _ 6 7 Luque two Lucio group refers to Aruke two Lucio group having 2 to 6 carbon atoms, preferred groups Examples thereof include a vinylthio group, an arylthio group, a 1-propenylthio group, a 2-propenylthio group, an isopropenylthio group, a 2-methyl-1-propenylthio group, a 3-methyl-1-propenylthio group, 2-methyl-2-propenylthio group, 3-methyl-2-propenylthio group, 1-butenylthio group, 2-butenylthio group, 3_butenylthio group, 1-pentenylthio group, A 1-hexenylthio group, a 1,3-hexanenylthio group, a 1,6-hexanedienylthio group, and the like.
  • C 2 _ 6 alkynylthio group refers to an alkynylthio group having 2 to 6 carbon atoms
  • preferable groups include, for example, ethynylthio, 1-propynylthio, and 2-propynylthio 1-butynylthio group, 2-butynylthio group, 3-butynylthio group, 3-methyl-1-propynylthio group, 1-ethynyl-2-propynylthio group, 2-methyl-3-propynylthio group, 1 A pentynylthio group, a 1-hexynylthio group, a 1,3-hexanediynylthio group, a 1,6-hexanediynylthio group, and the like.
  • a cycloalkyl group composed of 3 to 8 carbon atom, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl Group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, and the like.
  • (3 _ 8 cycloalkenyl group” refers to C 3 _ 8 Shikuroaruke two Le group composed of 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropene
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic group containing at least one hetero atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • the group include, for example, a pyrrolidinyl group, a pyrrolyl group, a pyridinyl group, a piperazinyl group, an imidazolyl group, a pyrazolidyl group, an imidazolidyl group, a morpholyl group, a tetrahydrofuryl group, a tetrahydroviranyl group, A pyrrolinyl group, a dihydrofuryl group, a dihydropyranyl group, an imidazolinyl group, an oxazolinyl group, and the like.
  • the non-aromatic heterocyclic group also includes a group derived from a pyridone ring and a non-aromatic condensed ring (for example, a group derived from a phthalimide ring, a succinimide ring, etc.).
  • rc 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group refers to an aromatic hydrocarbon cyclic group composed of 6 to 14 carbon atoms, and includes a monocyclic group and a condensed ring such as a bicyclic group and a tricyclic group. Specific examples of the group include phenyl, indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, azulenyl, heptenyl, biphenyl, indacenyl, acenaphthyl, and fluorenyl. Group, phenalenyl group, phenanthrenyl group, anthracenyl group, cyclopentyl cyclooctenyl group, benzocyclooctenyl group, and the like.
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and “heteroaryl” refer to a monocyclic ring containing at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen.
  • the term "(2 _ 7 aliphatic Ashiru group", C 2 - 7 show the aliphatic carbonic emissions atomic group obtained by removing an OH group from the force Rupokishiru group of the acid,
  • a suitable group examples include an acetyl group, a propionyl group, a ptiroyl group, and the like.
  • Alignin refers to substituted force Lupo two Le group C 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon cyclic group, the term “heteroaryl ⁇ reel ⁇ sills group”, 5 to 1 It shows a carbonyl group substituted with a 4-membered aromatic heterocyclic group.
  • (Bok 6 alkylsulfonyl group) to name a preferred example of "C 2 _ 6 alkenyl Rusuruhoniru group” and "C 2 _ 6 alkynyl sulfonyl group”, methylsulfonyl group, Echirusuruhoniru group N-propylsulfonyl group, iso-propylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, vinylsulfonyl group, arylsulfonyl group, iso-propenylsulfonyl group, iso-pentenylsulfonyl group, E Ji sulfonyl sulfonyl group, and the like.
  • ( ⁇ alkylsulfinyl group) to name a preferred example of "C 2 _ 6 alkenylsulfinyl group” and "C 2 _ 6 alkynylsulfinyl group” , Methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl iso-propylsulfinyl group, n-butylsulfinyl group, tert-butylsulfinyl group, vinylsulfinyl group, arylsulfinyl group, is 0-probenylsulfinyl group, iso-pentenylsulfinyl group, ethynylsulfinyl group, etc. Is raised.
  • amino group which may be present include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an iso-propylamino group, an n-butylamino group, an iso-butylamino group, tert —butylamino, n —pentylamino, iso—pentylamino, neopentylamino, n-hexylamino 1 monomethylpropylamino group, 1,2-dimethylpropylamino group, 2-ethylpropylamino group, 1 monomethyl-2-ethylpropylamino group, 1-ethyl-2-methylpropylamino group, 1,1, 2-trimethylpropylamino group, 1-methylbutylamino group, 2-methylbutylamino group, 1,1-dimethylbutylamin
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.
  • a hydroxyl group for example, a nitro group, a cyano Group
  • ( ⁇ -6 alkyl group for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso-propyl group, n-butyl group
  • C 2 _ 6 Arukeniruokishi group e.g. vinyloxy group, Arirokishi group, 1 one pro base two Ruoki shea group, 2-propenyl Niruokishi group, isopropenyl Niruokishi group, etc.
  • C 2 - 6 alkyl Niruokishi group e.g.
  • Echiniruokishi group 1 one propynyl O alkoxy group, 2-propylidene Niruokishi group, etc.
  • ( ⁇ _ 6 alkylthio groups e.g. methylthio, Echiruchio radical, n - propylthio, iso- propylthio group, sec- propylthio, n- butylthio, iso- butylthio, sec- butylthio, tert- Puchiruchio group, etc.
  • C 2 - 6 alkenylthio group e.g.
  • cyclopropyl group cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group cyclo, heptyl group cycloalkyl, Shikurookuchiru group, etc.
  • C 3 - 8 Shikuroa alkenyl group For example, cycloprobenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl group, etc.), 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group (for example, pyrrolidinyl group, pyrrolyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, imidazolyl group, pyrazo group) Lysyl group, imidazolidyl group, morpholyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydropyranyl group, pyrrolinyl group, dihydrofuryl group, dihydropyranyl group, imidazolinyl group, oxa
  • R 1 represents a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group which may have a substituent, and the most preferred group is not particularly limited.
  • the "substituent" in the above-mentioned “optionally substituted rubamoyl group” include an alkyl group which may have a substituent and an alkyl group which may have a substituent.
  • C 2 _ 6 alkenyl group an optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group, which may have a substituent 3 - 8 cycloalkyl group, an optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkenyl group, which may have a substituent C 6 _ 4 aromatic hydrocarbon cyclic group, or 5 may have a substituent 1 4-membered aromatic heterocyclic group, etc.
  • the nitrogen atom of the carbamoyl group may be substituted with one or two groups selected from the above substituent group.
  • a 3- to 14-membered nitrogen-containing ring for example, a pyrrolidyl group, a pyrrolinyl group, a piperidyl group, a piperazinyl group, an imidazolyl group, a pyrazolidyl group, an imidazolidyl group, a morpholinyl group, a tetrahydroyl group
  • Bilanyl group aziridinyl group, oxylanyl group, oxathiolanyl group, phthalimidoyl group, succinimidoyl group, pyrrolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyrazolyl group, etc.
  • the nitrogen-containing ring may have a substituent.
  • a suitable group for R 2 is not particularly limited, but is more preferably Suitable groups include a hydrogen atom, an alkoxy group which may have a substituent, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, virazyl, phenyl, furyl, imidazolyl group, and the like.
  • Suitable groups include a hydrogen atom, an alkoxy group which may have a substituent, phenyl, naphthyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, virazyl, phenyl, furyl, imidazolyl group, and the like.
  • a good example is the hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 each independently represent a C 3 _ 8 cycloalkyl group, a C 3 _ 8 cycloalkenyl group, or a C 6 _ 14 aromatic group which may have a substituent.
  • a hydrocarbon cyclic group, a 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, and preferred groups include C 6 ⁇ 4 aromatic hydrocarbon cyclic groups.
  • Groups eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • 5- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolinyl, virazolidinyl, imidazolidinyl, morpholinyl
  • a tetrahydropyranyl group an aziridinyl group, an oxylanyl group, an oxathiolanyl group, a 6-oxo-1,6-dihydropyridyl group optionally substituted with a nitrogen atom, etc.
  • Group heterocyclic groups e.g., pyrrolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, virazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, isoindo
  • 6-oxo-1,6-dihydropyridyl group has a substituent
  • the case where the substituent is bonded to a nitrogen atom is also included.
  • R 3 and the R 4 ' which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group "," optionally substituted C 3 - 8 cycloalkenyl group "has” substituent Tei good C 6 one 14 aromatic hydrocarbon cyclic group "," an optionally substituted 5 or group may have 1 4-membered non-aromatic heterocyclic group "and” substituent [1]
  • Preferable examples of the “substituent” in the “good 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group” include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, and a substituent.
  • substituted _ 6 may alkylthio O group, which may have a substituent C 2 _ 6 alkenylthio group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynylthio group, a substituted Karuponiru groups, substituted also an amino group which may have a substituent C ⁇ 6 alkylsulfonyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl-sulfonyl group, optionally have a substituent C 2 _ 6 alkynylsulfonyl group, optionally substituted d_ 6 alkylsulfinyl group, optionally substituted C 2
  • a hydroxyl group (2) a halogen atom, (3) cyano group, (4) nitro group, (5) (i) hydroxyl group, (ii) cyano group, (iii) halogen atom, ( ⁇ ) ⁇ alkylamino group, (di-6alkyl) amino group, (vi) C 2 - 6 Arukeniruamino group, (vii) di (C 2 - 6 alkenyl) amino group, (viii) C 2 _ 6 Arukiniruamino group, (ix) di (C 2 one 6 alkynyl) amino group, (x) N- ( ⁇ -6 alkyl - N-C 2 _ 6 Arukeniruamino group, (xi) N- C _ 6 alkyl - N- C 2 _ 6 Arukiniruamino group, (xii) N- C 2 _ 6 alkenyl N-C 2 — 6 alkyn
  • ⁇ - 6 alkyl group e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, n-hexyl
  • C 2 _ 6 alkenyl group eg, vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, isopropyl group, etc.
  • C 2 _ 6 alkynyl group eg, ethynyl group, 1-propynyl group
  • 2-propenyl pentynyl, pentynyl, hexynyl, etc.
  • C-6 alkoxy methoxy, ethoxy, n-propoxy, is
  • R 3 is a compound represented by the formula:
  • R 7 represents a group selected from the substituent group b;
  • ring A represents a nitrogen-containing 6-membered ring which may be substituted with 1 to 4 groups selected from the substituent group b; Show.
  • R 1 represents a cyano group, a carboxyl group or a carbamoyl group which may have a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group which may have a substituent, which may have a group ( ⁇ _ 6 alkylthio group which may have a substituent C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or may have a substituent group 5 to 14-membered aromatic shows the family heterocyclic group
  • R 7 is shows a group selected from the substituent group b;.
  • R 8 optionally C 6 _ 14 the aromatic hydrocarbon cyclic group optionally has have a substituent Represents a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group; and ring A represents a nitrogen-containing 6-membered ring which may be substituted by 1 to 4 groups selected from the above-mentioned substituent group b.
  • Preferred embodiments of each of R 1 R 7 and R 8 are as described in the above examples.
  • salt refers to a salt that forms a salt with the compound of the present invention, and It is not particularly limited as long as it is physically acceptable, but is preferably a halogenated hydrochloride (for example, hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, etc.), an inorganic acid Salts (eg, sulfate, nitrate, perchlorate, phosphate, carbonate, bicarbonate, etc.) Organic carboxylate (eg, acetate, trifluoroacetate, oxalate, maleate, tartrate, fumarate Acid, citrate, etc.), organic sulfonates (eg, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, camphorsulfonate, etc.), amines Phosphates (eg, as
  • R 3 a ′ has a nitrogen atom at the 4-position and may have a substituent.
  • a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group indicates, R 4 a is optionally substituted C 6 - 1 4 aromatic hydrocarbon cyclic group or optionally substituted 5 to be 1 4 membered aromatic heterocyclic group indicates, R 9 is ( ⁇ _ 8 1 as a raw material for producing the compounds appearing in the above formula according to the present invention represents an alkyl group (I), 2-biaryl -.
  • Etanon compound ( ⁇ ) ' is the presence of a base, an aromatic force carboxylic acid ester (i) wherein R 3 a' - reacted with 4 Mechiru aromatic heterocyclic compound represented by CH 3 in a solvent is prepared by dealcoholization condensation
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, etc.
  • the force S ′ is preferably a metal salt of a secondary amine, such as lithium bis (tri′methylsilyl) amide ⁇ lithium diisopropylamide.
  • the solvent to be used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to room temperature, preferably around 0 ° C.
  • R 3a is an optionally substituted C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group and the R 4 a is defined as defined above
  • X 1 is as manufacturing material of a compound represented by the above formula according to the.
  • present invention represents a halogen atom, an alkylsulfonyl O alkoxy group or Arirusu Ruhoniruokishi group (I) 1,2-Piaryl-11-ethanone compound (ii) "can be produced by the present production method 2 in addition to the aforementioned production method 1.
  • the aromatic aldehyde aromatic prepared from (iii) trialkylsilyl cyanohydrin compound of the formula R 3 a "- a C Hs X 1 compound represented by the after-engaged presence of a base condensation, by the action of fluorine compounds As a reagent for preparing an aromatic trialkylsilyl cyanohydrin from (iii), it is preferable to use a cyanated trialkylsilyl compound represented by trimethylsilyl cyanide. It is also preferable to use a metal salt such as zinc iodide (II) as a catalyst, so that the reaction can proceed promptly.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, and the like.
  • Fluorine compound used, starting It depends on the raw material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably hydrofluoric acid or hydrofluoride of amine, more preferably tetrabutylammonium. It is Floride.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol are preferable. It is.
  • the reaction temperature is
  • R 3 a and R 4 a is to 5 may have a good C 6 _ 1 4 aromatic hydrocarbon ring Shikimoto or a substituent a substituent A 14-membered aromatic heterocyclic group is shown.
  • 31- (Dimethylamino) -12-propen-1-one derivative (iv) is a raw material for producing the compound (I) according to the present invention.
  • (Iv) can be produced by reacting V, iV-dimethylformamide dimethyl acetal with the active methylene of (ii) produced by the above production method 1 or 2.
  • This reaction is most preferably carried out without a solvent, but a solvent that does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent (eg, iV-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, N, TV-methylpyrrolidone, benzene, toluene) , Etc.) can be obtained.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 120 ° C., and preferably around 100 ° C.
  • the compound (vii) according to the present invention can be produced as follows using the compounds obtained by the above production methods 1 to 3. Manufacturing method 4
  • R 3 a and R 4 a represents the definition as defined above, X 2 is a halogen atom.
  • (vii) can be produced from compound (iv) obtained in the above-mentioned Production Method 3 via intermediates (V) and (vi) in this order (Steps 4— (1) to 4- (3)).
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, or the like.
  • Alkali metal alkoxides are preferred, but favorable results can be obtained using alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc. No particular limitation is imposed as long as the starting material is dissolved to some extent without inhibiting H-methylpyrrolidone.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 120 ° C., and more preferably around 80.
  • 2-Halogeno-3-pyridyl carpoxide The tolyl derivative (vi) can be produced by converting the oxo group of (V) into a halogen atom (Step 4-1 (2)).
  • Preferred results can be obtained by suspending in a solvent such as acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, etc. which dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • a solvent such as acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, etc.
  • Halogenating agent used for halogen atom conversion of ox group Is It depends on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.Preferably, it is phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, or the like. It is preferable to carry out at a temperature of 70 to 120 ° C.
  • the 2-amino-3-pyridylcarbonitrile compound (vii) according to the present invention can be produced by reacting X 2 (octalogene atom) in (vi) with ammonia (Step 4-1 (3) ). This reaction is usually performed at 0 to 150 ° C, but is more preferably performed in an autoclave (50 to 100 ° C).
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethanediethylene glycol dimethyl ether; N, iV-dimethylformamide; 1-methylpyrrolidinone.
  • R 3 b is an optionally substituted C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or an optionally substituted 5- to 14-membered aromatic A heterocyclic group
  • X 3 represents a halogen atom
  • Y represents an alkyl group.
  • the aryl tin reagent (ix) used in “Step 6— (4)” in the production method 6 can be produced by reacting an aryl halide (viii) with halogenotrialkyltin. In the lithiation reaction, it is preferable to use an alkyl lithium such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium and the like.
  • the halogenotrialkyl tin used depends on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • trimethyl chloride such as chlorotributyltin is used. Tin, brominated triethyltin, and the like.
  • the solvent used varies depending on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. .
  • the reaction temperature is preferably from ⁇ 10 ° C. to room temperature.
  • R 3b and R 4a have the same meaning as defined above, and X 4 represents a halogen atom.
  • Compound (xiv) according to the present invention can be produced from (X) through steps 6- (1) to 6- (4) (intermediate or (xiii)).
  • Compound (xi) can be produced by alkylating the oxygen atom at the 2-position with 2-halogenoacetamide in the presence of a base (Step 6_ (1)).
  • the 2-halogenoacetamide used is the starting material Do Although it differs depending on the solvent and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, 2-chloroacetamide is preferable, and furthermore, a reaction performed by adding sodium iodide to the mixture is more preferable.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the base is sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate. , Potassium carbonate.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • ketones such as acetone and methylethyl ketone
  • alcohols such as methanol, ethanol, and the like
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and the like, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and dimethylpyrrolidinone.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.
  • Compound (xii) can be produced by transamination of 2-aminocarbonylmethyloxy3_cyanopyridine derivative (xi) in a solvent in the presence of a base (step 6- (2)).
  • the base to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the base is sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, carbonate Sodium, potassium carbonate, etc.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and methanol Alcohols such as ethanol, propanol, butanol, etc., ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc., N, V-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1-methylpyrrolidinone, etc.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C.
  • (Xiii) can be produced by halogenating the 5-position of the pyridine ring of the 2-aminonicotinottrile derivative (xii) with a halogenating agent in a solvent (step 6- (3)).
  • the halogenating agent used is preferably N-bromosuccinimide bromine, etc.
  • the solvent used is a starting material, It is not particularly limited as long as it varies depending on the reagent and the like and does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Ethers such as 1 ter, N, V-dimethylformamide, 1 methyl pyrrolidinone, and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the compound (xiv) according to the present invention is reacted with a 2-amino-5-halogenonicotinonitrile derivative (xiii) and the aryltin reagent obtained in the production method 5 in a solvent in the presence of a palladium catalyst.
  • the palladium catalyst to be used depends on the starting material, the solvent to be used, etc., and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. , Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacedone) dipalladium (0), and the like.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C.
  • R 2 , R 3 and R 4 have a hydroxyl group at the position of the nitrogen atom.
  • the compound which is a group can be produced as follows.
  • a compound ( XVi ) having an ⁇ -hydroxy nitrogen-containing aromatic heterocyclic group at the 5-position of the pyridine ring can be produced by hydrolysis of a monoalkoxy nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound (XV). Manufacturing method 7
  • R 4a represents the definition as defined above
  • R 1Q is ( ⁇ _ 6 alkyl groups, C 2 - 6 an alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, etc.
  • ring A 1 represents a pyridinyl group, a pyrimidyl group, or a pyrazinyl group
  • ring A 2 represents a dihydrooxopyridinyl group, a dihydrooxopyrimidyl group, a dihydrazolinyl group, or a tetrahydrovirazinyl group.
  • the reaction is preferably carried out in an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., or in a mixed solvent of the above-mentioned aqueous solution of mineral acid and acetic acid. .
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • R 4a and A 2 represent the same meanings as defined above, R 11 is ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, etc., X 5 is a halogen atom .
  • R 11 is ⁇ _ 6 alkyl group
  • C 2 _ 6 alkenyl C 2 _ 6 alkynyl group
  • X 5 is a halogen atom .
  • the base to be used depends on the starting materials, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the base is sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate.
  • Lithium, potassium carbonate / solvent used depends on starting materials, reagents, etc. There is no particular limitation as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. , V-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1-methylpyrrolidinone, and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100.
  • R 3a, R 4a and X 4 represents the same meanings as defined
  • R 2a is have optionally having C 6 _ 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or an optionally substituted a substituent And represents a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted.
  • Compound (XXV) according to the present invention can be produced from (xviii) and (xix) through steps 9- (1) to 91- (6) (intermediates (XX) to (xxiv)).
  • Compound (XX) can be produced by dehydration condensation of (xviii) and (xix) in the presence of a base (Step 9-1 (1)).
  • the base used in the reaction varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • it is an inorganic salt such as a hydroxide or sodium hydroxide.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to a certain extent.
  • alcohol such as ethanol and water are mixed.
  • Solvent The 2-oxo-1,1,2-dihydro-3-pyridylcarboditrile derivative (xxi) can be produced by reacting (xx) with 2-cyanoacetamide in the presence of a base (Step 9-1 ( 2)).
  • the reaction is accelerated by performing the reaction in an oxygen atmosphere.
  • the base used depends on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the alkoxide of an alkali metal such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, or the like is used.
  • favorable results can be obtained by using alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • V Preferably, V, iV-dimethylformamide, V-methyl Pyrrolidone, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol and the like.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 120 ° C., and more preferably around room temperature.
  • Compound (xxii) can be produced by alkylating the oxygen atom at the 2-position of (xxi) with 2-octanogenoacetamide in the presence of a base (Step 9- (3)).
  • the 2-halogenoacetamide used depends on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • 2-chloroacetoamide is used, and more preferably, sodium iodide is further used.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, etc., and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, Sodium carbonate and potassium carbonate Preferably, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, Sodium carbonate and potassium carbonate.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ketones such as acetone, methylethyl ketone, etc., methanol, Alcohols such as ethanol, etc., tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol And ethers such as N, iV-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and 1-methylpyrrolidinone.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C.
  • Compound (xxi ii) can be produced by transamination of 2-aminocarbonylmethyloxy-13-cyanopyridine derivative (XX ii) in a solvent in the presence of a base (Step 9— (4) ).
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • N, iV-dimethylformamide including ketones such as methyl ethyl ketone, etc., alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, etc., ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc. , Dimethyl sulfoxide, 1 Chirupirorijinon, etc. are preferable.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150.
  • Xxiv can be produced by halogenating the 5-position of the pyridine ring of the 2-aminominotinonitrile derivative (xxi ii) with a halogenating agent in a solvent (Step 9-1 (5)).
  • the halogenating agent to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the halogenating agent is V-bromosuccinimide, bromine, or the like.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, etc., tetrahydrofuran, dioxane
  • Preferred are ethers such as dimethoxyethane and ethylene glycol dimethyl ether, N, -dimethylformamide, '1-methylpyrrolidinone, and the like.
  • the reaction temperature is usually between ⁇ 20 ° C. and room temperature.
  • the compound (XXV) according to the present invention is reacted with a 2-amino-15-octylogenonicotinonitrile derivative (xxi V) and the aryl tin reagent obtained in Production Method 5 in a solvent in the presence of a palladium catalyst, Introduction of aromatic group at 5-position of pyridine ring of (xxiv) By doing so, it can be manufactured (Step 9- (6)).
  • the palladium catalyst to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, etc., tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; toluene, xylene, N, iV-dimethylformamide, and 1-methylpyrrolidinone.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C.
  • R 3a, R 4 a, and X 4 represents the same meanings as defined
  • R 2b is an optionally substituted alkyl group
  • Y represents a lower alkyl group.
  • Compound (xxxi ii) according to the present invention is produced from (xxvi) and (xix) via steps 10— (1) to 10- (7) (intermediates (xxvi i) to (xxxi i)) be able to.
  • Compound (xxvi i) can be produced by condensation of (xxvi) and (xix) in the presence of a base (Step 10— (1)).
  • the base used in the reaction varies depending on the starting material, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • potassium tert-butoxide and the like are used, and the solvent used is There is no particular limitation as long as it varies depending on the starting materials, reagents, etc., and it does not hinder the reaction and dissolves the starting substance to some extent.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 120 ° C., and more preferably around room temperature.
  • Compound (xxxviii) can be produced by alkylating (xxvii) with methyl halide in the presence of a base (Step 10- (2)).
  • the base used in the reaction varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the base is an inorganic field group such as potassium carbonate.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents and the like, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent. Preferred are ketones such as acetone, methylethylketone and the like.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 120 ° C., and more preferably around room temperature.
  • the 2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridylcarboditolyl derivative (XX ix) can be produced by reacting (xxvi ii) with 2-cyanoacetamide in the presence of a base (Step 10). — (3)).
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 120 ° C.
  • the compound (XXX) can be produced by alkylating the oxygen atom at the 2-position of (xxix) with 2-halogenoacetamide in the presence of a base (Step 10- (4)).
  • 2-halogenoacetamide to be used 2-chloroacetamide is preferable, and a reaction performed by further adding sodium iodide is more preferable.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, Potassium carbonate is used.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • acetone and methylethyl are used.
  • Ketones such as ketones, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and V, iV-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and 1-methyl Pyrrolidinone, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C.
  • the compound (xxxi) can be produced by transamination of the 2-aminoaminopropyl-3-oxopyridine derivative (XXX) in a solvent in the presence of a base (step 10- ( Five) ) .
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the solvent used depends on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Ketones alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, etc .; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, etc .; N, T-dimethylformamide, dimethyl With sulfoxide, 1-methylpyrrolidinone, etc. That.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150.
  • (Xxi i) is a halogen at the 5-position of the pyridine ring of the 2-aminominotinonitrile derivative (XXX i) in a solvent. It can be produced by halogenation with an agent (Step 10— (6)).
  • the halogenating agent used depends on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • V-bromosuccinimide, bromine, and the like are used.
  • alcohols such as methanol, ethanol, etc., tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane Ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; N, V-dimethylformamide; 1-methylpyrrolidinone;
  • the reaction temperature is usually not 120 but room temperature.
  • the compound (xxxi ii) according to the present invention is reacted with a 2-amino-5-octalogenonicotinotinitrile derivative (xxxi i) and the aryl tin reagent obtained in the production method 5 in a solvent in the presence of a palladium catalyst,
  • the compound can be produced by introducing an aromatic group into the 5-position of the pyridine ring of xxxii) (Step 10— (7)).
  • Examples of the palladium catalyst to be used include dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (11), palladium acetate (11), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis (acetonitrile) Palladium ( ⁇ ) is preferred.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.Preferably, alcohols such as methanol, ethanol, etc.
  • Ethers such as dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and the like, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidinone, and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C.
  • R 2a and R 4a represents the same meanings as defined
  • R 1Q is ( ⁇ _ 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, etc.
  • ring A 1 is pyridinyl
  • a ring A 2 represents a dihydrooxopyridinyl group, a dihydrooxopyrimidyl group, a dihydrovirazinyl group or a tetrahydropyrazinyl group
  • the compound having a nitrogen-aromatic heterocyclic group (XXXV) can be produced by hydrolysis of an ⁇ -alkoxy-containing nitrogen-containing heteroaromatic compound (xxxiv).
  • reaction temperature is generally room temperature to 100 ° C. Ltd. ⁇ 12
  • the compound (xxxvii) having an ⁇ -hydroxy nitrogen-containing aromatic heterocyclic group at the 5-position of the pyridin ring can be produced by hydrolysis of an ⁇ -alkoxy nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound (xxxvi).
  • the solvent used in this reaction depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • a mixed solvent of the aqueous mineral acid solution and acetic acid is usually from room temperature to 100 ° C. Production method 1 3
  • R 2 e represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted alkoxy group, or an optionally substituted group (: ⁇ 6 alkyl group, optionally substituted C 6 - 1 4 aromatic hydrocarbon hydrogen cyclic group or to 5 which may have a substituent 1 4-membered aromatic heterocyclic group, R 3 c may 4 aromatic which may have a substituent R 4a and X 4 have the same meanings as defined above for the hydrocarbon cyclic group or the 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • (xxvi ii) is obtained by reacting a 2-amino-5-halogenonicotinonitrile derivative (xxxix) with an aryl boron reagent or an aryl tin reagent in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base to obtain a pyridine of (xxxix) It can be produced by introducing an aromatic group at the ring position 5.
  • the palladium catalyst used is It varies depending on the raw material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. ) Palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) diparadium (0), dichlorobis (acetonitrile) palladium ⁇ ), and the like.
  • the base to be used depends on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • Organic amines The solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether, toluene, xylene, ⁇ , V-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidinone, and the like.
  • Reaction temperature Is typically between room temperature and 150.
  • R 3d good C 6 _ 14 aromatic substituted hydrocarbon cyclic group the optionally may be 5 to 14 membered aromatic heterocyclic ⁇ group or substituent having a substituent
  • the 5 to 14-membered non-aromatic heterocyclic group which may be possessed, and R 2e and R 4a have the same meaning as defined above.
  • Compound (xli) according to the present invention can be produced by hydrolyzing a cyano group of compound (xl) in a solvent in the presence of a base.
  • the base to be used varies depending on the starting material, the solvent to be used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • alcohols such as methanol, ethanol, etc.
  • water water.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to 150 ° C. Production method 15
  • R lb represents an optionally substituted carbamoyl group
  • R 2e R 3d and R 4a have the same meaning as defined above.
  • the rubamoyl derivative (xlii) according to the present invention can be produced by dehydrating and condensing a carboxylic acid derivative (xli) and an amine in a solvent in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent As the condensing agent to be used, 3- (3-dimethylaminopropyl) -111-ethylcarbodiimide and the like are preferable.
  • the reaction is 1-Hide It is accelerated by adding roxybenzotriazole or the like.
  • a tertiary amine such as triethylamine
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol, and the like, N, V-dimethylformamide, 1-methylpyrrolidinone, and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C, and more preferably around room temperature.
  • R 2d is a hydrogen atom, an optionally substituted alkoxy group, which may have a substituent ( ⁇ _ 6 alkyl group, have a substituent A C 6 14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and ring A 3 represents a pyridinyl group, a pyrimidyl group or a birazinyl group.
  • R 11 which may have a substituent C i _ 6 alkyl group, which may have an optionally substituted C '2 _ 6 alkenyl group or a substituted group C 2 _ 6 alkynyl group
  • X 5 represents respectively halogen atom, Suruhona Bokumoto be substituted, a leaving group etc.
  • the base used in the reaction varies depending on the starting materials, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but is preferably an inorganic base represented by potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and sodium carbonate.
  • Solvent to be used Usually, the solvent to be used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 100. But more preferably around 65 ° C (
  • R 12 represents a C 6 14 aromatic hydrocarbon cyclic group which may have a substituent or a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 2e , R 4a and A 2 have the same meaning as defined above, respectively.
  • the compound (xii) according to the present invention can be produced by reacting the compound (xlvi) with an aryl boron reagent in a solvent in the presence of a base and a copper catalyst.
  • the base used in the reaction varies depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and is not particularly limited as long as the reaction is not inhibited, but is preferably a tertiary amine such as pyridine, diisopropylethylamine, or triethylamine.
  • the copper catalyst used depends on the starting material, the solvent used, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.Preferably, divalent copper such as copper acetate, copper bromide, copper sulfate, or the like is used. More preferably, it is copper acetate.
  • the solvent used depends on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the reaction temperature is preferably around room temperature.
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the starting compound in the production of the compound of the present invention may be in the form of a salt or a hydrate and does not inhibit the reaction. If there is, it is not particularly limited.
  • the compound (I) according to the present invention is obtained as a free form, the compound (I) can be converted into a salt which may be formed by the compound (I) according to a conventional method.
  • various isomers for example, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotamers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • Conventional separation means such as recrystallization, diastereomeric salt methods, enzymatic resolution methods, various chromatographic methods (eg thin-layer chromatography) Purification and isolation can be carried out by using oral chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • the present invention [Such a compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof can be formulated by a commonly used method.
  • Preferred dosage forms are tablets, powders, and fine granules. Preparations, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, pills, Lotions and the like.
  • excipients for formulation, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants, and the like can be used, and components commonly used as raw materials for pharmaceutical preparations can be blended and formulated in a conventional manner.
  • components include, for example, (1) animal and vegetable oils such as soybean oil, tallow, and synthetic glycerides; (2) hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; and (3) esthetics such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate.
  • higher alcohols such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol
  • silicone resin such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol
  • silicone oil such as polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, Surfactants such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, etc .
  • Lower alcohols such as ethanol and isopropanol
  • Polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, and sorbyl
  • (11) glucose (12) inorganic powders such as silicic acid anhydride, magnesium aluminum silicate and aluminum silicate
  • (13) purified water such as cetostearyl alcohol and behenyl alcohol
  • silicone resin such
  • Excipients such as lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc .
  • Binders such as polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, ⁇ Beer gum, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol / polyoxyethylene / block polymer, medalmin, citrate lucidum, dextrin, pectin, etc .
  • lubricating agents include, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol , Silica, hydrogenated vegetable oils, etc .; (1) Any coloring agent may be used as long as it is
  • Oral preparations are prepared by adding an excipient to the compound of the present invention or a salt thereof and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc., and then dispersing the powder in a usual manner.
  • sugar coating, gelatin coating and other appropriate coatings are of course acceptable.
  • liquid preparations such as syrups, injection preparations, eye drops, etc.
  • pH adjusters, solubilizers, isotonic agents, etc. and, if necessary, dissolution aids, stabilizers, buffering agents, etc.
  • dissolution aids such as syrups, injection preparations, eye drops, etc.
  • dissolution aids such as sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium tartrate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium sulfate, sodium bicarbonate, sodium sulfate, sodium bicarbonate
  • Preferred examples of the suspending agent include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium propyloxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc .
  • Preferred examples of the stabilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like
  • Preferred examples of the stabilizer include sodium sulfite, metasulfite Sodium, ether, etc .
  • Examples include methyl xyloxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and cresol black.
  • the production method is not particularly limited, and it can be produced by a conventional method.
  • base materials to be used various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. can be used.
  • animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids , Silicone oil, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc., if necessary, pH adjuster, antioxidant Agents, chelating agents, preservatives and fungicides, coloring agents, fragrances and the like can be added.
  • a component having a differentiation-inducing action, a blood flow promoter, a bactericide, an anti-inflammatory agent, a cell activator, a vitamin, an amino acid, a humectant, a keratolytic agent, and the like can be added. .
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, gender, body weight, dosage form, type of salt, difference in sensitivity to drugs, specific type of disease, etc.
  • about 30 g to 10 g preferably 100 g to 5 g, more preferably 100 g to 100 mg by oral administration per day, and about 30 g to 10 g by injection.
  • g preferably 100 ⁇ g to 500 mg, more preferably 100 g to 300 mg, each in one or several divided doses.
  • a novel 2-aminopyridine compound can be provided.
  • Compound or salt thereof according to the present invention adenosine receptor (adenosine A "A 2 a, A 2 b, or A 3 receptor) exhibited excellent antagonistic action against, in particular adenosine A 2 receptors, particularly adenosine A among them
  • the compound of the present invention or a salt thereof is useful as an antagonist of 2 B receptor, and it is useful for a disease involving adenosine receptor (adenosine A 2 A, A 2 b or A 3 receptor)
  • the compound or a salt thereof according to the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diseases for which a receptor antagonist is effective, constipation, irritable bowel syndrome, constipation associated with irritable bowel syndrome, organic constipation Constipation associated with intestinal paralytic ileus, constipation associated with congenital gastrointestinal dysfunction, intestinal obstruction It is useful as a therapeutic, prophylactic or ameliorating agent for constipation
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (4 mL) was added to a solution of 4_picoline (4.6 g, 49.4 t) and ethyl 2-furancarboxylate (7.7 g, 54.9 t) in tetrahydrofuran (40 mL).
  • lOO niL, 100 niinol was added dropwise at 0 ° C over 1 hour under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred as it was for 2 hours.
  • Hexane 140 mL was added to the reaction solution, and the resulting crystals were collected by filtration. The obtained crystals were dissolved in ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • N-N-Dimethylformamide solution 60 ml of 2-amino-6- (2-furyl) nicotinotinitrile (40 g, 21.6 inmol) in a nitrogen atmosphere at 1-2 ° C under a nitrogen atmosphere (3.5 g, 19.7 Miol) was added and stirred as it was. After 30 minutes, the reaction solution was diluted with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of carbon dioxide. The organic layer was washed with a saturated aqueous carbonate solution and a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Methanol was added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration and washed with methanol to give the title compound (3.02 g, 53%) as a brown solid.
  • the compound was synthesized in the same manner as in Example 30.
  • the compound was synthesized in the same manner as in Example 30 by using 2-amino-6_ (3-f J-leophenyl) 5- (6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl) nicotinonitrile.
  • adenosine receptor (AA 2a, A 2b or A 3 receptor) antagonist particularly useful as A 2B receptor antagonist.
  • Test examples showing the usefulness of the compound of the present invention as a medicine are shown below.
  • Adenosine eight receptors cDNA of human Bok is overexpressed in CHOK1 cells, the membrane specimens 66. 7 L gm 1 of so that the protein concentration 2 Omm HEPES buffer (10mM MgC l 2, 10 OmM N a C 1 Including pH 7.4) Suspended. The membrane preparation suspension 0.45ml of tritiated 6 onm the chloro cyclopentyl adenosine (3 H- CCPA, NEN Co.) was added 0. 025Ml and test compound 0. 025ml.
  • Inhibition rate (%) [1 — ⁇ (Binding amount in the presence of test compound-Nonspecific binding amount) / (Total binding amount-Nonspecific binding amount)]] 100
  • the total binding, 3 shows the H-C CP A binding radioactivity in the absence;
  • the nonspecific binding, IOOM RP IA [R] - [1- methyl-_ 2 Fuenirue chill] adenosine) shows a 3 H- C CP a binding radioactivity in the presence of; binding amount and the under test compounds present, showing a 3 H- CCPA binding radioactivity of the test compound the presence of various concentrations.
  • Inhibition constants (K i values) in the table were obtained from the equation of C heng-P ruso ⁇ f.
  • the inhibition rate of the test compound with respect to the binding of A 2a to 3 H—CGS 2 1680 receptor was calculated by the following formula, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated based on the formula.
  • Inhibition rate (%) [1 1 ⁇ (binding amount in the presence of test compound-non-specific binding amount)
  • the total amount of binding refers to the amount of 3 H—CGS 21680 binding radioactivity in the absence of the test compound; non-specific binding refers to 3 H—CG in the presence of 100 RP IA.
  • the amount of S 21680-bound radioactivity means the amount of 3 H-CGS 21680-bound radioactivity in the presence of various concentrations of the test compound.
  • the inhibition constants (K i values) in the table were obtained from the Cheng-Prusoff equation.
  • Inhibition rate (%) [1 — ⁇ (cAMP amount in the presence of NEC A and test compound-cAMP amount of Krebs-Ringer buffer only) / (cAMP amount of NEC A alone stimulation-Kleps-Ringer) CAM P amount of buffer solution only) ⁇ ] X 100
  • the adenosine receptor binding ability or inhibitory ability of the compound according to the present invention was as follows.
  • the compound of the present invention or a salt thereof showed excellent inhibitory activity on adenosine receptor.
  • the defecation promoting effect was evaluated based on the following method. That is, three SDI GS rats (6 weeks old; Charles River) were placed in each cage, and preliminarily bred for 1 week under free-feeding and drinking water. A tared water-absorbent sheet was placed under the cage. Until the end of the experiment, they were fasted and had free water. 1.5 hours later, the stool of each cage was collected, and the stool was examined for abnormalities before the experiment. 0.5% (W / V) methylcellulose
  • the compound suspended or dissolved in (MC) was orally administered in a volume of 5 ml Zkg body weight, while the control group was orally administered only 0.5% (W / V) MC.
  • After administration of the compound return the rat to the cage with the new water-absorbent sheet, and place it on the water-absorbent sheet until 90 minutes after administration.
  • the stool was collected for each cage, observed for appearance, and weighed by counting. The number of flights was expressed as a value for each cage. After the stool was collected, the water-absorbent sheet was weighed, and the weight after deducting the tare was defined as urine and urine.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has an excellent defecation promoting action

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Description

明細
2 -ァミノピリジン化合物および医薬用途 発明の属する技術分野：
本発明は、 新規な 2—ァミノピリジン化合物、 その製造法およびその医薬とし ての用途に関する。
従来の技術：
アデノシンは、生体内のエネルギーレベルや c AM Pレベルの調節、カリウム - チャネルの開閉、 カルシウムイオンの細胞内流入等、 様々な細胞内代謝に関与す る重要な調節因子で、 Gタンパク質と共役した細胞表面の受容体との相互作用に より、 その生理活性を発現できる。 アデノシン受容体は、 当初、 アデ二レートシ クラーゼへの関与に基づいて A 受容体および A2受容体の 2つに分類され （J. Neurochem., 33， 999-1003, (1979)) 、 さらにその後、 A2受容体ァゴニストである NECAと CGS- 21680に対する親和性の高低に基づいて A2受容体が A2 Aおよび A 2Bの 2つに分類された （Mol. Pharmacol, 29, 331-346, (1986); J. Neurochem., 55, 1763- 1771，（1990)) 。 こうして、 現在までに A2 (A2A、 A 2A) 、 A3の 4種のサブタイプが同定されている。 受容体は、 Gi /。ファミリ 一のタンパク質と共役するタンパク質である。 リガンドの結合により、 アデニレ 一トシクラーゼを阻害して c AMPレベルを抑制し、また、ホスホリパーゼ C (P LC) を活性化してイノシトール- 1, 4， 5-三リン酸 (I P3) の産生および細 胞内カルシウムイオン放出を促進する。 A3受容体は、 受容体と同様に、 cA MPレベルを抑制する受容体であり、 また、 PLCを活性化して I P3産生およ びカルシウムイオン放出を促進することが知られている。 これに対し、 A2Aおよ び A2B受容体は、 アデ二レートサイクラーゼを活性化し、 c AMPレベルの産生 を促進する受容体である。 A2Bに関しては、 GqZGuタンパク質を介する PL Cとの共役や、 I P3レベル産生およびカルシウムイオンの細胞内流入を促進す るとの報告もある (Cl in. Inves t. , 96, 1979-1986 (1995) ) 。 各サブタイプは、 組織における分布の仕方が異なり、 受容体は心臓、 大動脈、 膀胱等に、 A 2 A 受容体は眼球、 骨格筋等に、 A 3受容体は脾臓、 子宮、 前立腺等にそれぞれ比較 的多く分布し、 一方、 A 2 B受容体は近位大腸に比較的多く、 次いで眼球、 肺、 子 宮、 膀胱に多いと報告されている (Br. J. Pharmacol. , 118, 1461-1468 (1996) ) 。 アデノシン受容体サブタイプが夫々固有の機能を発揮し得るのは、 組織間での分 布の違いのほか、 局所でのアデノシン濃度の違いおよび各サブタイプのリガンド に対する親和性の違いが理由とされている。 血小板凝集、 心拍、 平滑筋緊張、 炎 症、 神経伝達物質の放出、 神経伝達、 ホルモンの放出、 細胞分化、 細胞成長、 細 胞死、 D NA生合成等、 アデノシンが関与する生理機能は誠に多岐にわたり、 こ のため従来から、 アデノシンと中枢神経疾患、 心血管疾患、 炎症性疾患、 呼吸器 疾患、 免疫疾患等との関連が示唆され、 これらの疾患に対するアデノシン受容体 のァゴニスト Ζアン夕ゴニス卜の有用性が期待されている。 一方、 近年、 アデノ シン Α 2受容体と腸管との関連について重要な報告がなされている。 例えば、 結 腸縦走筋弛緩作用は Α 2受容体を介するとの報告や (Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. , 359, 140-146 (1999) ) 、 モルモット遠位結腸縦走筋の収縮に対する アデノシンの弛緩作用は 受容体および縦走筋自体に存在する A 2 b受容体を介 するものであるとの報告がある （Br. J. Pharmacol. , 129, 871-876 (2000) ) 。 従来から、 アデノシン受容体、 特にアデノシン A 2受容体拮抗剤は、 糖尿病、 糖 尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 肥満症、 喘息の治療剤または予防剤としての有 用性が指摘され、 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤、 インスリン感受性増強剤、 降 圧剤、 利尿剤、 骨粗鬆症治療薬、 抗パーキンソン薬、 アルツハイマー病薬、 炎症 性腸疾患治療薬、 クローン病治療薬等として有用であると期待されている。
特に A 2 B受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、例えば以下の報告 がある。
[ 1 ] 式
Figure imgf000005_0001
ェンプロフィリン 1一好ル -3-イリフ'チルキサンチン パラキサンチン 8—フエニルテ才フィリン
Figure imgf000005_0002
3-シ'ェチル—8 -フエニルキサンチン 3—シ'； (チル- 8 -（D -スルホフエ：:ル)キサンチン ァロキサジン
Figure imgf000005_0003
S- Γ4- [ [ 千ル- (¾->'ヌチルアミノエチル) -アミ )} 3 -シ' 7° Db°ルー 8 -（D-スルホフヱニル)キサンチン スルホニル 1フエニル 1 シ' Db° i»i ¾
Figure imgf000005_0004
8-f4-ffff (2—アミノエチル)ァミノ 1 ニル 1删 2.4 -シ '才キリへ'ンリ' 『gl 刊シ 'ン ォキシ 1フエニル 1 1.3 -シ' 7° Dピルキサンチン
で表わされる化合物。
[2] 式 Nク- -N
W 、N N
R 1ノ
〔式中、 R 1は （1 ) 式
Figure imgf000006_0001
(式中、 Xは水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置 換基を有していてもよい低級アルコキシ基等を意味する。 R 5および R 6は同一ま たは相異なって水素原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を 有していてもよい飽和または不飽和の C 3_ 8シクロアルキル基等を意味する。 ） または （2 ) 置換基およびへテロ原子を有していてもよい 5または 6員式芳香環 を意味する。 Wは、 式
— CH2CH2— — CH=CH— または 一 C≡C— を意味する。 R 2は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基等で置換されて いてもよいアミノ基等を意味する。 R 3は、置換基を有していてもよい C 3— 8のシ クロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基等を意味する。 R 4は、 置換基を有していてもよい低級アルキル基等を意味する。 〕 で表わされるプリン 誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物 （特開平 1 1 一 2 6 3 7 8 9号） 。
[ 3 ] —般式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 R 1は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい _ 8アルキル基等を意味すし、: 2は Cェ— sアルキル基等で置換されていてもよいァ ミノ基等を意味し、 R3はハロゲン原子、水酸基または アルキル基で置換さ れていてもよい C3— 8アルキニル基等を意味し、 A rは置換基を有していてもよ ぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基等を意味し、 Qおよ び Wは同一または異なって Nまたは CHを意味する。 〕 で表されるプリン化合物 または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
[4] Drug Development Research, 48: 95—103 (1999) および J. Med. Chem., 43: 1165-1172 (2000) に記載されている A2B受容体アン夕ゴニスト。
—方、 ピリジン化合物としては、例えば W096/24584、米国特許第 5, 686, 470号、 米国特許第 5， 916, 905号等に、 5, 6—芳香族置換 ピリジン化合物類に関する報告がある。 また、 DE4117802 A 1号公報に は、 2—ァミノ一 3—ピリジン力ルポ二トリルに関する報告、 ならびに、 ピリジ ン環の 4、 5および 6位がフエニル基で置換された化合物に関する報告がある。 しかしながら、 これらの化合物とアデノシン受容体との関連についての記載や示 唆はなく、 全く知られていない。
上記の如く、 アデノシン受容体拮抗作用を有する化合物、 特にアデノシン A2 受容体 （中でも A2b受容体）拮抗作用を有する化合物は、 医薬として優れた作用 を発揮し得ると期待されており、 その提供が切望されている。 しかしながら、 ァ デノシン受容体に対し優れた拮抗作用を示し、 且つ、 医薬としても有効に作用す る化合物は未だ見出されていない。 従って、 本発明の目的は、 アデノシン受容体
(特に A2受容体、 A2b受容体） が関与する疾患の治療剤または予防剤として有 用な該受容体阻害化合物を探索し見出すことにある。 発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑みて、 精力的に研究を重ねた。 その結果、 式
Η,Ν N、 ,
(I) 〔式中、 R1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し；； R 2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基または置 換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R3および R4は、 同一または相異なって、 それぞれ置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ ル基、 C3_8シクロアルケニル基、 C 6^ 4芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員 非芳香族複素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す；ただし、 （1) R1がシァノ基で、 R2が 4—ブロモ—2—チェニル基で、 R3が 3， 4一ジメト キシフエニル基で、 且つ、 R4が 2—チェニル基である場合、 （2) R1がシァノ基 で、 R2が水素原子で、 且つ、 R3および R4がフエニル基である場合、 （^ R1が シァノ基で、 R 2が 4—クロ口一フエニル基で、 R 3がフエニル基で、 且つ、 R4 が 4一 （3， 4—ジクロ口フエニル） 一 1—ォキソ一2 (1H) 一フ夕ラジニル 基である場合、 （4) R1がシァノ基で、 R2が水素原子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 1—ピペラジニル基である場合、 （5) R1がシァノ基で、 R2が水素原 子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 1一ピリジル基である場合、 （WR1 がシァノ基で、 R 2が水素原子で、 R 3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R4が 4ージ フエ二ルメチルー 1ーピペラジニル基である場合、 （7) R1がシァノ基で、 R2が 水素原子で、 R 3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R 4が 4一モルフオリニル基である 場合、 （8) R1がシァノ基で、 R2が 4—メチルフエニル基で、 且つ、 R3および R 4がフエニル基である場合、 ならびに、 （9) R1がシァノ基で、 且つ、 R2、 R3お よび R4がフエニル基である場合を除く。 〕 で表わされる化合物またはその塩を 合成することに初めて成功し、 予想外にも、 該化合物およびその塩 アデノシン A2受容体、 特に A2B受容体に対し優れた拮抗作用を有することを見出した。 そ して、 更なる鋭意検討の結果、 該化合物またはその塩が、 アデノシン受容体、 特 にアデノシン A2受容体、 中でもアデノシン A2b受容体が関与する疾患、例えば、 便秘症、 過敏性腸症候群、 過敏性腸症候群に伴う便秘症、 器質性便秘症、 腸管麻 痺性ィレウスに伴う便秘症、 先天性消化管機能異常に伴う便秘症、 腸閉塞に伴う 便秘症、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 肥満症、 喘息、 等の治療剤、 予防剤または改善剤として有用なほか、 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤、 インス リン感受性増強剤、 降圧剤、 利尿剤、 骨粗鬆症治療薬、 抗パーキンソン薬、 アル ッハイマー病薬、 炎症性腸疾患治療薬、 クローン病治療薬、 等としても有用であ ることを見出して、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 （1) 前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩、 (2) 前記 （1) において R1がシァノ基である化合物またはその塩、 （3) 前 記 （1) において R1が式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 R5および R6は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していても よい (^-6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を '有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C6 14芳香族 炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基 を示す。 〕 で表わされる力ルバモイル基である化合物またはその塩、 （4) 前記
(1) において R2がそれぞれ置換基を有していてもよい C 6 14芳香族炭化水素 環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物またはその塩、 （ 5 ) 前記 （1) において R2がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ナフ チル基、ピリジル基、チェニル基またはフリル基である化合物またはその塩、 （6) 前記 （1) において R2がハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基であ る化合物またはその塩、 （7) 前記 （1) において R 2が水素原子である化合物 またはその塩、 （8) 前記 （1) において R3および R4が同一または相異なって それぞれ置換基を有していてもよい C 6 _ i 4芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物またはその塩、 （9) 前記 （1) において R 3および R 4が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいフエ ニル基、 ピロリル基、 ピリジニル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジ ニル基、 チェニル基、 チアゾりル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリニル基、 ィ ソキノリニル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 インドリル基またはイソ インドリル基である化合物またはその塩、 （10) 前記 （1) において R3およ び R4がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 チェニル 基またはフリル基である化合物またはその塩、 （11) 前記 （1) において R3 および/または R 4が下記置換基群 aより選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換 されていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 4芳香族炭化水素環式 基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である化合物またはその塩 （前記置換基 群 aとは（1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)二トリル基、 （4)ニトロ基、 （5)(i)水酸基、 (ii)二トリル基、 （iii)ハロゲン原子、 0^(^— 6アルキルアミノ基、 （ ジ — 6ァ ルキル） アミノ基、 （vi)C2— 6アルケニルァミノ基、 （vii)ジ （C2_6アルケニル） アミノ基、 （viii)C2_6アルキニルァミノ基、 （ix)ジ （C2— 6アルキニル） アミノ基、 (x)N-C1_6アルキル— N— C 2— 6アルケニルァミノ基、 (xi)N一 C 一 6アルキル — N— C 2_ 6アルキニルァミノ基、 （xii)N— C 2一 6アルケニル _ N— C 2 _ 6アルキ ニルァミノ基、 （xiii)ァラルキルォキシ基、 （xiv)TBDMSォキシ基、 （x^C^ アルキルスルホニルァミノ基、 （xv C^sアルキルカルボニルォキシ基、 （xvii)C 2 _ 6ァルケ二ルカルポ二ルォキシ基、 （xviii) C 2 _ 6ァルキニルカルポニルォキシ基、 (xix)N -Cj.gアルキル力ルバモイル基、（xx)N— C 2 _ 6アルケニルカルバモイル 基および (xxi)N—（^_6アルキニルカルバモイル基から選ばれる 1個以上の基で それぞれ置換されていてもよい C i _ 6アルキル基、 C 2 _ 6アルケニル基または C 2 _6アルキニル基、（6)(i)C i_6アルキルアミノ基、 (ii)ァラルキルォキシ基および (iii) 水酸基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい 6アルコ キシ基、 C2_6アルケニルォキシ基または C2_6アルキニルォキシ基、 （7)(i)水酸 基、 （ii)二トリル基、 （iii)ハロゲン原子、 （iWC^sアルキルアミノ基、 （V)ァラル キルォキシ基、 （vi)TBDMSォキシ基、 （vii) — 6アルキルスルホニルァミノ基、 (vii Ci-sアルキルカルボニルォキシ基および ( )。 アルキル力ルバモイル 基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C i— 6アルキルチ ォ基、 C2_6アルケニルチオ基または C2_6アルキニルチオ基、（8)^(^-6アルコ キシ基、 （ii)アミノ基、 （ii^C^sアルキルアミノ基、 （iv)ジ （(^_6アルキル） ァ ミノ基、（v)C2— 6アルケニルァミノ基、（vi)ジ（C 2— 6アルケニル）アミノ基、（vii) C2一 6アルキニルァミノ基、 （vii)ジ （C2— 6アルキニル） アミノ基、 （viii)N— 一 6アルキル— N— C 2 _ 6アルケニルァミノ基、（ix)N— C — 6アルキル一 N— C 2 _ 6アルキニルァミノ基および (x)N _ C2_6アルケニル— N— C 2 _ 6アルキニルァ ミノ基から選ばれる基で置換されたカルポニル基、 )。^ 6アルキル基、 （ii) C2_6アルケニル基、 （iii)C2— 6アルキニル基、 （ C^— eアルキルスルホニル基、 (v)C2— 6アルケニルスルホニル基、 （vi)C 2— 6アルキニルスルホニル基、 （vi^C^— 6アルキル力ルポニル基、 （viii) C 2 _ 6アルケニルカルポニル基および (ix) C 2— 6ァ ルキニルカルポニル基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていてもよいァ ミノ基、 （10)13^6アルキルスルホニル基、 （11) C2_6アルケニルスルホニル基、 (12) C2— 6アルキニルスルホニル基、（13) C 6アルキルスルフィニル基、 (14) C 2 一 6ァルケニルスルフィニル基、 (15) C 2_6アルキニルスルフィニル基、 (16)ホルミ ル基、 （17)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （iv)^— 6アルキル基、 (V) C丄 _ 6アルコキシ基、 （vi) C — 6アルコキシ C — 6アルキル基および (vii)ァラル キル基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C 3 _ 8シクロ アルキル基または C 3_ 8シクロアルケニル基、 （18)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 (iii)二トリル基、 （i Ci— 6アルキル基、 W ^— 6アルコキシ基、 （v C^eアルコ キシ 6アルキル基および (vii)ァラルキル基から選ばれる 1個以上の基で置換 されていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 （19)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン 原子、 （iii)二トリル基、 （iWC^sアルキル基、 WCi— 6アルコキシ基、 （v C^ アルコキシ d— 6アルキル基および (vii)ァラルキル基から選ばれる 1個以上の基 で置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基、 ならびに、 （20)(i)水酸基、 (ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （iv)*^— 6アルキル基、 WCi— 6アルコキシ基、 (v C^sアルコキシ ^— 6アルキル基および (vii)ァラルキル基から選ばれる 1個 以上の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群を示 す） 、 （12) 前記 （1) において R3および/または R4が水酸基、 ハロゲン原 子、 C _ 6アルキル基および C i _ 6アルコキシ基から選ばれる 1個以上の基で置換 されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 チェニル基またはフリル基である化 合物またはその塩、 （13) 前記 （1) において R3または R4が置換基を有して いてもよい 6—才キソ— 1 , 6—ジヒドロピリジル基である化合物またはその塩、 (14) 前記 （1) において式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し； R 2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい（^— 6 アルコキシ基、 置換基を有していてもよい (^_6アルキルチオ基、 置換基を有し ていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5 乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R 7は下記置換基群 bから選ばれる基を示 し； R8はそれぞれ置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基また は 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； A環は下記置換基群 bから選ばれる 1 乃至 4個の基で置換されていてもよい含窒素 6員環を示す。
ぐ置換基群 b>水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換基 を有していてもよい（^—.6アルキル基、置換基を有していてもよい（： 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2 6アルキニル基、置換基を有していてもよい — 6アルコキシ基、置換基を有 していてもよい C2 6アルケニルォキシ基、置換基を有していてもよい C2 6アル キニルォキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニルチオ基、置換基を有していてもよい C2_6アルキ 二ルチオ基、 C2_7脂肪族ァシル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 ァリールァシル基、 ヘテロァリ一ルァシル基、 置換基を有していてもよいアミノ 基、 置換基を有していてもよい C 6アルキルスルホニル基、 置換基を有してい てもよい C2_6アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニルスルホニル基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキルスルフィニル基、 置換基を有していてもよい c2_6アルケニルスルフィニル基、 置換基を有してい てもよい c2_6アルキニルスルフィニル基、 ホルミル基、 置換基を有していても よい c3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい c3_8シクロアルケニル 基、 置換基を有していてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 置換基を有し ていてもよい C6— 14芳香族炭化水素環式基、および、置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群。〕で表わされる化合物またはその塩、 (15) 前記 （14) において R1がシァノ基である化合物またはその塩、 （1
6)前記 （14) において R1が力ルポキシル基である化合物またはその塩、 （1
7) 前記 （14) において R1が式
Figure imgf000013_0001
〔式中、 R5および R6は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる力ルバモイル 基である化合物またはその塩、 （18) 前記 （14) において R2が水素原子で ある化合物またはその塩、 （19) 前記 （14) において R7および R7以外の A 環の置換基が前記置換基群 aから選ばれる化合物またはその塩、 （20)前記（1 4) において R 7が水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換 基を有していてもよい C2_6アルケニル基または置換基を有していてもよい 6アルコキシ基である化合物またはその塩、 （21) 前記 （14) において R8が 置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 フリル基またはチェニル基 である化合物またはその塩、 （22) 前記 （14) において R8がハロゲン原子 でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ピリジル基、 フリル基またはチェ ニル基である化合物またはその塩、 （23) 前記 （1) において化合物が 2—ァ ミノ一 6— (2—フリル） 一5— （4一ピリジル） 一3—ピリジン力ルポ二トリ ル、 2—アミノー 6— （3—フルオロフェニル） 一 5— (4—ピリジル） 一 3— ピリジンカルボ二トリル、 2—アミノー 6— (2—フリル） 一 5— (4—メトキ シ一 3—ピリジル） 一 3—ピリジンカルボ二トリル、 2—ァミノ一 6— (2—フ リル） 一 5— （6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） ニコチノニト リル、 2—アミノー 5— （1一ェチル一6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロ一 3—ピ リジニル） 一 6— (2—フリル） 一ニコチノ二トリル、 2—アミノー 6— (2- フリル） —5— (1—メチルー 6—ォキソ一1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル、 2—アミノー 6— (3—フルオロフェニル） 一5— （6—ォ キソー 1， 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノ二トリルおよび 2—ァミノ -6- (3—フルオロフェニル） 一5— (1—メチル _ 6—ォキソ— 1， 6—ジ ヒドロー 3 _ピリジニル） ニコチノ二トリルから選ばれるいずれか 1種である化 合物またはその塩、 （24) 式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R1はシァノ基、 カルボキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し； R2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または置 換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R3および R4は、 同一または相異なって、 それぞれ置換基を有していてもよい 3_8シクロアルキ ル基、 じ3_8シクロアルケニル基、 C 6— i 4芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員 非芳香族複素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す；ただし、 （1) R1がシァノ基で、 R2が 4一プロモー 2—チェニル基で、 R3が 3, 4—ジメト キシフエニル基で、 且つ、 R4が 2—チェニル基である場合、 ） R1がシァノ基 で、 R2が水素原子で、 且つ、 R3および R4がフエニル基である場合、 ）！^1が シァノ基で、 R2が 4一クロローフエニル基で、 R 3がフエニル基で、 且つ、 R4 が 4一 （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 1一才キソー 2 (1H) 一フ夕ラジニル 基である場合、 （4) R1がシァノ基で、 R2が水素原子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 1ーピペラジニル基である場合、 （5) R1がシァノ基で、 R2が水素原 子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 1—ピリジル基である場合、 WR1 がシァノ基で、 R2が水素原子で、 R 3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R4が 4ージ フエニルメチル— 1—ピペラジニル基である場合、 （7) R1がシァノ基で、 R2が 水素原子で、 R 3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R 4が 4一モルフオリニル基である 場合、 （8)1^がシァノ基で、 R2が 4一メチルフエニル基で、 且つ、 R3および R 4がフエニル基である場合、 ならびに、 （9) R1がシァノ基で、 且つ、 R2、 R3お よび R4がフエニル基である場合を除く。 〕 で表わされる化合物またはその塩を 含有してなる医薬組成物、 （25) 前記 （24) においてアデノシン受容体が関 与する疾患の治療剤または予防剤である組成物、 （26) 前記 （24) において アデノシン A2受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である組成物、 （ 2 7) 前記 （24) においてアデノシン A2B受容体が関与する疾患の治療剤または 予防剤である組成物、 （28) 前記 （24) においてアデノシン受容体拮抗剤で ある組成物、 （29) 前記 （24) においてアデノシン 2受容体拮抗剤である 組成物、 （30) 前記 （24) においてアデノシン A2B受容体拮抗剤である組成 物、 （31) 前記 （24) において排便を促進するために用いる組成物、 （32) 前記 （24) において便秘症の治療剤、 予防剤または改善剤である組成物、 （3
3)前記（24) において便秘症が機能性便秘症である組成物、 （34)前記（2
4) において過敏性腸症候群、 過敏性腸症候群に伴う便秘症、 器質性便秘症、 腸 管麻痺性ィレウスに伴う便秘症、 先天性消化管機能異常に伴う便秘症または腸閉 塞に伴う便秘症の治療剤、 予防剤または改善剤である組成物、 （35) 前記 （2 4) において消化管検査時または手術前後における腸管内容物排除のために用い る組成物、 （36) 前記 （24) において糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網 膜症、 肥満症または喘息の治療剤または予防剤である組成物、 （37) 前記 （2 4) において血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤またはインスリン感受性増強剤であ る組成物、 （38) 前記 （24) において降圧剤、 利尿剤、 骨粗鬆症治療薬、 抗 パーキンソン薬、 アルツハイマー病薬、 炎症性腸疾患治療薬またはクローン病治 療薬である組成物、 等に関する。
即ち、 本発明は、 上記 2—ァミノピリジン化合物またはその薬理上許容される 塩および薬理上許容される担体を含有してなる医薬組成物、 上記化合物またはそ の薬理上許容される塩をアデノシン受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤 の製造に用いる用途および上記化合物またはその薬理上許容される塩の薬理上有 効量を患者に投与することによりアデノシン受容体が関与する疾患を治療または 予防する方法である。
発明の詳細な説明：
以下に、 本願明細書において記載する記号、 用語等の意義を説明し、 本発明を 詳細に説明する。
本願明細書における 「拮抗剤」 とは、 アデノシン受容体、 特にアデノシン A 2 受容体 （最も好ましくは A2 B受容体） に親和性を有し、 かつ、 受容体を不活性化 する剤を示す。
本願明細書における 「アデノシン受容体が関与する疾患」 とは、 アデノシン A 受容体、 A2 a受容体、 A2 b受容体または A 3受容体が関与する疾患を意味し、例 えば各種便秘症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、 腸管麻痺性ィレウスに伴う便秘症、 先天性消化管機能異常に伴う便秘症、 腸閉塞 に伴う便秘症、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 肥満症、 喘息、 等や、 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤、 インスリン感受性増強剤、 降圧剤、 利尿剤、 骨 粗鬆症治療薬、 抗パ一キンソン薬、 アルツハイマー病薬、 炎症性腸疾患治療薬、 クローン病治療薬が有効な疾患、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「および/または」 なる語句は、 「および」 の場合 と 「または」 の場合両者を包む意味で用いられる。
本願明細書中においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことが あるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づく 光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合 物を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体 でも混合物でもよい。 従って、 本発明化合物には、 分子内に不斉炭素原子を有し 光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、 本発明においては限定 されず、 いずれもが含まれる。 また、 結晶多形が存在することもあるが同様に限 定されず、 いずれかの結晶形が単一であつてもまたは結晶形混合物であつてもよ い。 本発明にかかる化合物 （I ) またはその塩は、 無水物であっても水和物であ つてもよく、 いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。 本発明にかかる 化合物 （I ) が生体内で分解されて生じる代謝物、 ならびに、 本発明にかかる化 合物 （I ) またはその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含さ れる。
本願明細書において用いる 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 等の原子があげられ、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子である。
本願明細書において用いる 「 ^ 6アルキル基」 とは、 炭素数が 1乃至 6個の アルキル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロ ピル基、 n _ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチ ル基、 n—ペンチル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピ ル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1—ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピ ル基、 n—へキシル基、 1 _メチル _ 2—ェチルプロピル基、 1—ェチルー 2 _ メチルプロピル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1—プロピルプロピル 基、 1一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2ージメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルプチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 3一 メチルペンチル基、 等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
本願明細書において用いる 「C 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の アルケニル基を示し、 好適な基として例えばビニル基、 ァリル基、 1一プロべ二 ル基、 2—プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチルー 1一プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—ぺ ンテニル基、 1一へキセニル基、 1 , 3—へキサンジェニル基、 1 , 6—へキサ ンジェニル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「C 2— 6アルキニル基」 とは、 炭素数が 2乃至 6個 のアルキニル基を示し、 好適な基として例えばェチニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 3—メ チルー 1—プロピニル基、 1—ェチニル— 2プロピニル基、 2—メチルー 3—プ 口ピエル基、 1一ペンチニル基、 1一へキシニル基、 1， 3—へキサンジインィ ル基、 1 , 6—へキサンジインィル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「0^ - 6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の アルコキシ基を示し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ 基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c一ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o —へキソキシ基、 1 , 1—ジメチルプロピルォキシ基、 1， 2—ジメチルプロボ キシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—ェチルプロポキシ基、 1—メ チルー 2—ェチルプロポキシ基、 1ーェチルー 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 1 _ ジメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ 基、 2 , 3—ジメチルブチルォキシ基、 1， 3—ジメチルブチルォキシ基、 2— ェチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3 ーメチルペントキシ基、 へキシルォキシ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「C 2_ 6アルケニルォキシ基」 とは、 炭素数 2乃至 6のアルケニルォキシ基を示し、 好適な基としては例えばビニロキシ基、 ァリロ キシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 2—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォ キシ基、 2 _メチル _ 1—プロぺニルォキシ基、 3—メチルー 1 _プロぺニルォ キシ基、 2—メチルー 2—プロぺニルォキシ基、 3—メチル— 2—プロべニルォ キシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1一ペンテニルォキシ基、 1二へキセニルォキシ基、 1， 3—へキサンジェニル ォキシ基、 1 , 6—へキサンジェニルォキシ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「 C 2_ 6アルキニルォキシ基」 とは、 炭素数 2乃至 6のアルキニルォキシ基を示し、 好適な基としては例えばェチニルォキシ基、 1 —プロピニルォキシ基、 2—プロピニルォキシ基、 1一プチニルォキシ基、 2 - プチニルォキシ基、 3—ブチェルォキシ基、 3—メチルー 1—プロピニルォキシ 基、 1—ェチ二ルー 2プロピニルォキシ基、 2—メチル— 3—プロピニルォキシ 基、 1—ペンチニルォキシ基、 1一へキシニルォキシ基、 1， 3—へキサンジィ ンィルォキシ基、 1， 6—へキサンジインィルォキシ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「(^ _6アルキルチオ基」 とは、 炭素数 1乃至 6個 のアルコキシ基を示し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ 基、 i s o—プロピルチオ基、 s e c—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 i s o—ブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 n—ぺ ンチルチオ基、 i s o—ペンチルチオ基、 s e c一ペンチルチオ基、 n—へキシ ルチオ基、 i s o—へキシルチオ基、 1 , 1—ジメチルプロピルチオ基、 1， 2 ージメチルプロピルチオ基、 2 , 2—ジメチルプロピルチオ基、 2—ェチルプロ ピルチオ基、 1—メチルー 2—ェチルプロピルチオ基、 1—ェチル—2—メチル プロピルチオ基、 1， 1， 2—トリメチルプロピルチオ基、 1， 1， 2—トリメ チルプロピルチオ基、 1， 1一ジメチルブチルチオ基、 1， 2—ジメチルブチル チォ基、 2 , 2—ジメチルブチルチオ基、 2 , 3 _ジメチルブチルチオ基、 1 , 3—ジメチルブチルチオ基、 2—ェチルプチルチオ基、 1 , 3—ジメチルブチル チォ基、 2—メチルペンチルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基、 等があげられ る。 本願明細書において用いる 「C 2_ 67ルケ二ルチオ基」 とは、 炭素数 2乃至 6のァルケ二ルチオ基を示し、 好適な基としては例えばビニルチオ基、 ァリルチ ォ基、 1一プロぺニルチオ基、 2—プロぺニルチオ基、 イソプロぺニルチオ基、 2—メチル— 1一プロぺニルチオ基、 3—メチルー 1—プロぺニルチオ基、 2— メチル—2—プロぺニルチオ基、 3—メチルー 2 _プロぺニルチオ基、 1—ブテ 二ルチオ基、 2—ブテニルチオ基、 3 _ブテニルチオ基、 1—ペンテ二ルチオ基、 1—へキセニルチオ基、 1 , 3—へキサンジェニルチオ基、 1 , 6—へキサンジ ェニルチオ基、 等があげられる。 本願明細書において用いる 「 C 2_6アルキニル チォ基」 とは、 炭素数 2乃至 6のアルキニルチオ基を示し、 好適な基としては例 えばェチニルチオ基、 1一プロピニルチオ基、 2—プロピニルチオ基、 1—プチ 二ルチオ基、 2—プチ二ルチオ基、 3—プチ二ルチオ基、 3—メチル—1一プロ ピニルチオ基、 1ーェチニル— 2プロピニルチオ基、 2—メチルー 3—プロピニ ルチオ基、 1一ペンチ二ルチオ基、 1—へキシニルチオ基、 1， 3—へキサンジ インィルチオ基、 1 , 6—へキサンジインィルチオ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「< 3_8シクロアルキル基」 とは、 3乃至 8個の炭 素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、 例えばシクロプロピル基、 シクロ ブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォ クチル基、 等があげられる。
• 本願明細書において用いる 「( 3_8シクロアルケニル基」 とは、 3乃至 8個の 炭素原子で構成された C 3_8シクロアルケ二ル基を示し、 例えばシクロプロペン
— 1一ィル、 シクロプロペン一 3 _ィル、 シクロブテン— 1 rル、 シクロブテ ン一 3—ィル、 1 , 3—シクロブタジエン一 1—ィル、 シクロペンテン一 1—ィ ル、 シクロペンテン一 3一^ Γル、 シクロペンテン _ 4一ィル、 1， 3—シクロべ ンタジェンー 1 _ィル、 1 , 3—シクロペン夕ジェン一 2 Γル、 1 , 3—シク 口ペン夕ジェン一 5—ィル、 シクロへキセン一 1—ィル、 シクロへキセン一 3— ィル、 シクロへキセン _ 4 rル、 1 , 3—シクロへキサジェンー 1一ィル、 1 ,
3—シクロへキサジェンー 2—ィル、 1 , 3—シクロへキサジェン— 5—ィル、 1 , 4—シクロへキサジェンー 3—^ fル、 1 , 4—シクロへキサジェンー 1一^ Γ ル、 シクロヘプテン— 1一ィル、 シクロヘプテン一 3 Γル、 シクロヘプテン一
4—ィル、 シクロヘプテン一 5—ィル、 1 , 3—シクロヘプテン一 2 _ィル、 1 , 3—シクロヘプテン _ 1一ィル、 1 , 3—シクロへブタジエン一 5—ィル、 1 , 3—シクロへブタジエン一 6—ィル、 1 , 4—シクロへブタジエン一 3 Γル、 1， 4—シクロへブタジエン二 2—ィル、 1， 4—シクロへブタジエン一 1一^ ル、 1， 4ーシクロへブタジエン一 6—ィル、 1, 3, 5—シクロヘプタトリエ ン一 3—ィル、 1, 3， 5—シクロヘプ夕トリェンー 2—ィル、 1, 3， 5—シ クロヘプタトリエン _ 1一ィル、 1, 3, 5—シクロヘプタトリエンー 7—ィル、 シクロォクテン一 1—ィル、 シクロォクテン一 3—ィル、 シクロォクテン一 4一 ィル、 シクロォクテン一 5—ィル、 1， 3—シクロォクタジェン一2—ィル、 1， 3—シクロォク夕ジェン一 1一ィル、 1, 3—シクロォク夕ジェン一 5—ィル、 1， 3—シクロォクタジェン一6—ィル、 1, 4—シクロォク夕ジェン一 3—ィ ル、 1, 4ーシクロォク夕ジェン一 2—ィル、 1, 4—シクロォクタジェン一 1 一ィル、 1， 4—シクロォクタジェン一 6—ィル、 1, 4—シクロォクタジェン —7—ィル、 1, 5—シクロォクタジェン一 3—^ fル、 1， 5—シクロォクタジ ェンー 2—ィル、 1, 3, 5—シクロォク夕トリェン一3—ィル、 1， 3， 5 - シクロォク夕トリェンー 2 Γル、 1， 3, 5—シクロォク夕トリェンー 1—ィ ル、 1, 3, 5—シクロォクタトリェン一 7—ィル、 1， 3, 6—シクロォク夕 トリェン一 2—ィル、 1， 3, 6—シクロォクタトリェン一 1一^ Γル、 1, 3, 6—シクロォクタトリェン一 5—ィル、 1， 3， 6—シクロォクタトリェン一 6 ーィル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「5乃至 14員非芳香族複素環式基」 とは、 窒素原 子、 硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んで なる単環式、 二環式または三環式の 5乃至 14員非芳香族複素環式基をいう。 当 該基における具体的な例をあげると、 例えばピロリジニル基、 ピロリル基、 ピぺ リジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリジル基、 イミダゾリジ ル基、 モルホリル基、 テ卜ラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラニル基、 ピロリ ニル基、 ジヒドロフリル基、 ジヒドロピラニル基、 イミダゾリニル基、 ォキサゾ リニル基、 等があげられる。 また、 当該非芳香族複素環式基には、 ピリドン環か ら誘導される基や、 非芳香族性の縮合環 （例えばフタルイミド環、 スクシンイミ ド環、 等から誘導される基） も含まれる。
本願明細書において用いる rc6_14芳香族炭化水素環式基」および「ァリール」 とは、 6乃至 1 4個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、 単環 式基、 ならびに、 二環式基、 三環式基等の縮合環も含まれる。 当該基における具 体的な例をあげると、 フエニル基、 インデニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチ ル基、 ァズレニル基、 ヘプ夕レニル基、 ビフエ二ル基、 インダセニル基、 ァセナ フチル基、 フルォレニル基、 フエナレニル基、 フエナントレニル基、 アントラセ ニル基、 シクロペン夕シクロォクテニル基、 ベンゾシクロォクテニル基、 等があ げられる。
本願明細書における 「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 および 「ヘテロァリー ル」 とは、 窒素原子、 硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子 を 1個以上含んでなる単環式、 二環式または三環式の 5乃至 1 4員芳香族複素環 式基をいう。 当該基における具体的な例をあげると、 ①例えば含窒素芳香族複素 環式基としてはピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピ ラジニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾ リル基、 イミダゾリル基、 ベンツイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリ ル基、 インドリジニル基、 プリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 イソキノ リル基、 キノリジル基、 フタラジル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリル基、 キ ナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダゾトリアジニル基、 ピ ラジノピリダジニル基、 ァクリジニル基、 フエナントリジニル基、 カルバゾリル 基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジニル基、 フエナント口リニル基、 フエナシニル 基、 イミダゾピリジニル基、 イミダゾピリミジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 等；②含硫黄芳香族複素環式基としてはチェニル基、 ベ ンゾチェニル基、 等；③含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、 ピラニル基、 シクロペンタビラ二ル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 等；④ 2個以 上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、 ィソチ ァゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリル基、 フエノチアジニル 基、 イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピラゾロォキ サゾリル基、 イミダゾチアゾリル基、 チェノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリ ドォキサジニル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「(： 2_7脂肪族ァシル基」 とは、 C 2— 7脂肪族カルボ ン酸の力ルポキシル基から OH基を除いた原子団を示し、 好適な基としては例え ばァセチル基、 プロピオニル基、 プチロイル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「ァリールァシル基」 とは、 C 6_1 4芳香族炭化水素 環式基で置換された力ルポ二ル基を示し、 「ヘテロァリールァシル基」 とは、 5 乃至 1 4員芳香族複素環式基で置換された力ルポ二ル基を示す。該「〇6ー1 4芳香 族炭化水素環式基」 および 「5乃至 1 4員芳香族複素環式基」 は、 それぞれ前記 定義と同意義を示す。
本願明細書において用いる 「( 卜 6アルキルスルホニル基」 、 「C 2_ 6アルケニ ルスルホニル基」 および 「C 2_6アルキニルスルホニル基」 における好適な例を あげると、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル 基、 i s o—プロピルスルホニル基、 n—プチルスルホニル基、 t e r t—ブチ ルスルホニル基、 ビニルスルホニル基、 ァリルスルホニル基、 i s o—プロぺニ ルスルホニル基、 i s o—ペンテニルスルホニル基、 ェチニルスルホニル基、 等 があげられる。 本願明細書において用いる 「(^ アルキルスルフィニル基」 、 「C 2_6アルケニルスルフィニル基」 および 「C 2_6アルキニルスルフィニル基」 における好適な例をあげると、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 n—プロピルスルフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基、 n—ブチルス ルフィニル基、 t e r t—ブチルスルフィニル基、 ビニルスルフィニル基、 ァリ ルスルフィニル基、 i s 0—プロべニルスルフィニル基、 i s o—ペンテニルス ルフィニル基、 ェチニルスルフィニル基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「置換基を有していてもよいアミノ基」 における当 該 「置換基」 としては、 例えば、 それぞれ置換基を有していてもよい アル キル基、 C 2_6アルケニル基、 C 2_ 6アルキニル基、 （： 6アルキルスルホニル基、 C 2— 6ァルケニルスルホニル基、 C 2_ 6アルキニルスルホニル基、 アルキル カルポニル基、 C 2_ 6アルケニルカルポニル基、 C 2 _ 6アルキニルカルポニル基、 等から選ばれる 1または 2個の基があげられるほか、 該置換基どうしが結合によ り一緒になつて 3乃至 8員含窒素環を形成していてもよい。 前記 アルキル 基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2_6アルキニル基、 （： 6アルキルスルホニル基、 C 2 _ 6アルケニルスルホニル基、 C 2_6アルキニルスルホニル基、 アルキル力 ルポニル基、 C 2— 6アルケニルカルポニル基および C 2_6アルキニルカルポニル基 の 「置換基」 における好適な例としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 二トリル基、 アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 等があげられる。 前記「置換基を有 していてもよいアミノ基」 における特に好適な例を具体的にあげると、 メチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、 i s o—プロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 i s o—プチルァミノ基、 t e r t —プチルァミノ基、 n —ペンチルァミノ基、 i s o—ペンチルァミノ基、 ネオペンチルァミノ基、 n— へキシルァミノ基、 1 一メチルプロピルアミノ基、 1， 2—ジメチルプロピルァ ミノ基、 2—ェチルプロピルアミノ基、 1 一メチル—2—ェチルプロピルアミノ 基、 1ーェチルー 2—メチルプロピルアミノ基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピ ルァミノ基、 1 _メチルプチルァミノ基、 2—メチルプチルァミノ基、 1， 1— ジメチルブチルァミノ基、 2， 2—ジメチルブチルァミノ基、 2—ェチルブチル アミノ基、 1 , 3—ジメチルプチルァミノ基、 2—メチルペンチルァミノ基、 3 ーメチルペンチルァミノ基、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルアミ ノ基、 N, N—ジ （n—プロピル） アミノ基、 N, N—ジ （i s o—プロピル） アミノ基、 N, N—ジ （n—プチル） アミノ基、 N， N—ジ （ i s o—プチル） アミノ基、 N， N—ジ （t e r t —プチル） アミノ基、 N， N—ジ （n—ペンチ ル） アミノ基、 N， N—ジ （i s o—ペンチル） アミノ基、 N, N—ジ （ネオべ ンチル） アミノ基、 N, N—ジ （n—へキシル） アミノ基、 N, N—ジ （1—メ チルプロピル） アミソ基、 N， N—ジ （1 , 2—ジメチルプロピル） アミノ基、 N—メチル一N—ェチルァミノ基、 N—ェチル一 N— ( n—プロピル） アミノ基、 N—メチル一 N— ( i —プロピル） アミノ基、 ビニルァミノ基、 ァリルアミノ基、 ( 1—プロべニル） アミノ基、 イソプロべニルァミノ基、 （1ーブテン一 1—ィ ル） アミノ基、 （1—ブテン— 2—ィル） アミノ基、 （1ーブテン一 3—ィル） アミノ基、 （2—ブテン一 1一ィル） アミノ基、 （2—ブテン一 2—ィル） アミ ノ基、 N, N—ジビニルァミノ基、 N， N—ジァリルアミノ基、 N, N—ジ （1 —プロべニル） アミノ基、 N, N—イソプロべニルァミノ基、 N—ビニル一 N— ァリルアミノ基、 ェチニルァミノ基、 1一プロピニルァミノ基、 2 _プロピニル アミノ基、 プチニルァミノ基、 ペンチニルァミノ基、 へキシニルァミノ基、 N， N—ジェチニルァミノ基、 N, N— ( 1—プロピニル） アミノ基、 N, N— ( 2 一プロピニル） アミノ基、 N， N—ジブチニルァミノ基、 N, N—ジペンチニル アミノ基、 N， N—ジへキシニルァミノ基、 ヒドロキシメチルァミノ基、 1ーヒ ドロキシェチルァミノ基、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、 3—ヒドロキシ一 n 一プロピル基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルァミノ基、 n—プ 口ピルスルホニルァミノ基、 i s o—プロピルスルホニルァミノ基、 n—ブチル スルホニルァミノ基、 t e r t—プチルスルホニルァミノ基、 ビニルスルホニル アミノ基、ァリルスルホニルァミノ基、 i s o—プロべニルスルホニルァミノ基、 i s o—ペンテニルスルホニルァミノ基、 ェチニルスルホニルァミノ基、 メチル 力ルポニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 n—プロピルカルポニルアミ ノ基、 i s o _プロピル力ルポニルァミノ基、 n—ブチルカルポニルァミノ基、 t e r t—プチルカルボニルァミノ基、 ビニルカルポニルァミノ基、 ァリルカル ポニルァミノ基、 i s 0—プロぺニルカルポニルァミノ基、 i s 0—ペンテニル 力ルポニルァミノ基、 ェチニルカルボニルァミノ基、 等があげられる。
本願明細書において用いる 「置換基を有していてもよい」 における当該 「置換 基」 としては、 ハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子、 等） 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 （^— 6アルキル基 （例えば例えばメ チル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i s o _プロピル基、 n—ブチル基、 i s
0—ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 n—ペンチル基、 1 ,
1—ジメチルプロピル基、 1 ,· 2—ジメチルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロ ピル基、 1一ェチルプロピル基、 2—ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1一 メチルー 2—ェチルプロピル基、 等） 、 C2_6アルケニル基 （例えばビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 2 _プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 2—メチ ルー 1一プロぺニル基、 3—メチルー 1一プロぺニル基、 2—メチル—2—プロ ぺニル基、 3—メチルー 2—プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—ペンテニル基、 1—へキセニル基、 1, 3—へキサンジェ ニル基、 1， 6—へキサンジェニル基、 等） 、 C2_6アルキニル基 （例えばェチ ニル基、 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチニル 基、 3—プチ二ル基、 3—メチルー 1一プロピニル基、 1—ェチニルー 2プロピ ニル基、 2—メチル—3—プロピニル基、 1一ペンチニル基、 1一へキシニル基、 1, 3—へキサンジインィル基、 1, 6—へキサンジインィル基、 等） 、 d— 6 アルコキシ基 （例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プ 口ポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ぺ ンチルォキシ基、 s e c—ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 等） 、 C2_6 アルケニルォキシ基 （例えばビニロキシ基、 ァリロキシ基、 1一プロべ二ルォキ シ基、 2—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 等） 、 C2— 6アルキ ニルォキシ基 （例えばェチニルォキシ基、 1一プロピニルォキシ基、 2—プロピ ニルォキシ基、 等） 、 （^_6アルキルチオ基 （例えばメチルチオ基、 ェチルチオ 基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチオ基、 s e c—プロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 i s o—ブチルチオ基、 s e c—ブチルチオ基、 t e r t— プチルチオ基、 等） 、 C2— 6アルケニルチオ基 （例えばビニルチオ基、 ァリルチ ォ基、 1一プロべ二ルチオ基、 2—プロべ二ルチオ基、 等） 、 C2— 6アルキニル チォ基（例えばェチニルチオ基、 1_プロピニルチオ棊、 2—プロピニルチオ基、 等） 、 C2— 7脂肪族ァシル基 （例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチロイル 基、 等） 、 力ルバモイル基、 ァリールァシル基、 ヘテロァリールァシル基、 アミ ノ基、 （^_6アルキルスルホニル基、 C2— 6アルケニルスルホニル基、 C2— 6アル キニルスルホニル基、 アルキルスルフィニル基、 C 2— 6アルケニルスルフィ ニル基、 C 2_6アルキニルスルフィニル基 （例えばメチルスルホニル基、 ェチル スルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s o—プロピルスルホニル基、 n —ブチルスルホニル基、 t e r t—プチルスルホニル基、 ビニルスルホニル基、 ァリルスルホニル基、 i s o—プロべニルスルホニル基、 i s o—ペンテニルス ルホニル基、 ェチニルスルホニル基、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィ二 ル基、 n—プロピルスルフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基、 n—ブ チルスルフィエル基、 t e r t—ブチルスルフィニル基、 ビニルスルフィニル基、 ァリルスルフィニル基、 i s o—プロべニルスルフィニル基、 i s o—ペンテ二 ルスルフィニル基、 ェチニルスルフィニル基、 等） 、 ホルミル基、 C 3 _ 8シクロ アルキル基 （例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 等） 、 C 3— 8シクロア ルケニル基 （例えばシクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シ クロへキセニル基、 等） 、 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基 （例えばピロリジニ ル基、 ピロリル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾ リジル基、 イミダゾリジル基、 モルホリル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒ ドロピラニル基、 ピロリニル基、 ジヒドロフリル基、 ジヒドロピラニル基、 イミ ダゾリニル基、 ォキサゾリニル基、 ピリドン環から誘導される基、 フタルイミド 環ゃスクシンイミド環から誘導される基、等）、 C 6一 1 4芳香族炭化水素環式基（例 えばフエニル基、 インデニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 ビフエニル 基、 インダセニル基、 等） 、 5乃至 1 4員芳香族複素環式基 （例えばピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ベン ツイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 プリ ニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キノリジル基、 フ夕ラ ジル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 イミダゾトりアジニル基、 ビラジノピリダジニル基、 ァクリジ ニル基、 フエナントリジニル基、 カルバゾリル基、 力ルバゾリニル基、 ペリミジ ニル基、 フエナント口リニル基、 フエナシニル基、 イミダゾピリジニル基、 イミ ダゾピリミジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 ピラゾ口ピリジニル基、 チェニル 基、 ベンゾチェ二ル基、 フリル基、 ピラニル基、 シクロペンタビラ二ル基、 ベン ゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾチ ァゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、 フエノチアジニル基、イソキサゾリル基、 フラザニル基、 フエノキサジニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾィル基、 ベン ゾォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ビラゾロォキサゾリル基、 イミダゾチ ァゾリル基、 チェノフラニル基、 フロピロリル基、 ピリドォキサジニル基、 等） 、 等の基があげられ、 これらの置換基は更に置換基を有していてもよい。
前記式 （I ) において、 R 1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有し ていてもよい力ルバモイル基を示し、最も好適な基は特に限定されない。前記「置 換基を有していてもよい力ルバモイル基」 における当該 「置換基」 の好適な例を あげると、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有していても よい C 2_6アルケニル基、置換基を有していてもよい C 2_6アルキニル基、置換基 を有していてもよい 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 3_ 8 シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい C 6 _ 4芳香族炭化水素環式基、 置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基、 等から選ばれる基が あげられ、 力ルバモイル基の窒素原子は、 前記置換基群から選ばれる 1または 2 個の基で置換されていてもよい。 更に、 前記置換基どうしが結合により一緒にな つて、 3乃至 1 4員含窒素環 （例えばピロリジル基、 ピロリニル基、 ピペリジル 基、 ピペラジニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリジル基、 イミダゾリジル基、 モ ルフオリニル基、 テトラヒドロビラニル基、 アジリジニル基、 ォキシラニル基、 ォキサチオラニル基、 フタルイミドイル基、 スクシンイミドイル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピラゾリル基、 等） を形成してもよく、 且つ更に、 該含窒素環は置換基を有していてもよい。 前記式 （I ) において、 R 2における好適な基は特に限定されないが、 より好 適な基としては、 水素原子、 それぞれ置換基を有していてもよい アルコキ シ基、 フエニル、 ナフチル、 ピリジル、 ピリダジル、 ピリミジル、 ビラジル、 チ ェニル、 フリル、 イミダゾリル基、 等があげられ、 更に好適な例としては水素原 子があげられる。
前記式 （I ) において、 R 3および R 4は、 互いに独立にそれぞれ置換基を有し ていてもよい C 3_8シクロアルキル基、 C 3_8シクロアルケニル基、 C 6 _ 1 4芳香 族炭化水素環式基、 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基または 5乃至 1 4員芳香族 複素環式基を示し、 好適な基をあげると、 C 6 ^ 4芳香族炭化水素環式基（例えば フエニル基、 ナフチル基、 等） 、 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基 （例えばピロ リジニル基、 ピロリニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 イミダゾリニル 基、 ビラゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 モルフオリニル基、 テトラヒドロ ピラニル基、 アジリジニル基、 ォキシラニル基、 ォキサチオラニル基、 窒素原子 が置換されていてもよい 6—ォキソ— 1 , 6—ジヒドロピリジル基、 等） または 5乃至 1 4員芳香族複素環式基 （例えばピロリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル 基、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 インドリ ル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 キノリジニル基、 フタラジニル基、 ナフチリジル基、 キノキサリル基、 キナゾリ ル基、 イミダゾトリアジニル基、 ピラジノピリダジニル基、 チェニル基、 ベンゾ チェニル基、 フリル基、 ピラニル基、 シクロペン夕ピラニル基、 ベンゾフリル基、 イソべンゾフリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンズチアゾリル基、 ベンズチアジアゾリル基、 フエノチアジル基、 イソキサゾリル基、 ピラゾロォキ サゾリル基、 ィミダゾチアゾリル基、 チェノフリル基、 フロピロリル基、 ピリド ォキサジニル基、等）があげられ、更にこれらの基は置換基を有していてもよレ^ R 3および R4におけるより好適な例をあげると、 例えば、 それぞれ置換基を有し ていてもよい式
Figure imgf000030_0001
等で表される基があげられる。 なお、 前記 6—ォキソー1， 6—ジヒドロピリジ ル基が置換基を有する場合には、該置換基が窒素原子に結合する場合も含まれる。
R3および R4における「置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基」、 「置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルケニル基」 、 「置換基を有してい てもよい C 6一 14芳香族炭化水素環式基」 、 「置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基」 および 「置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香 族複素環式基」 における当該 「置換基」 における [1] 好適な例をあげると、 水 酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 置換基を有していてもよい（^_6ァ ルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していて もよい C2一 6アルキニノレ基、置換基を有していてもよい Ci— 6アルコキシ基、置換 基を有していてもよい C2_6アルケニルォキシ基、置換基を有していてもよい _6アルキルチオ基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニルチオ基、 置換基 を有していてもよい C2_6アルキニルチオ基、 置換されたカルポニル基、 置換基 を有していてもよいアミノ基、 置換基を有していてもよい C ^6アルキルスルホ ニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニルスルホニル基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルキニルスルホニル基、 置換基を有していてもよい d_ 6アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニルスルフィ ニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニルスルフィニル基、 ホルミル 基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していても よい C 3_8シクロアルケニル基、 置換基を有していてもよい 5乃至 14員非芳香 族複素環式基、置換基を有していてもよい C 6— i 4芳香族炭化水素環式基および置 換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基から選ばれる 1個以上の 基があげられ、 [2] より好適には、 （1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)シァノ基、 (4)ニトロ基、 （5)(i)水酸基、 （ii)シァノ基、 （iii)ハロゲン原子、 （ΐν)^^アルキル アミノ基、（ ジ — 6アルキル）アミノ基、 （vi)C2— 6アルケニルァミノ基、（vii) ジ （C2-6アルケニル） アミノ基、 （viii)C2_6アルキニルァミノ基、 （ix)ジ （C2一 6アルキニル） アミノ基、 （x)N— (^-6アルキル— N—C2_6アルケニルァミノ基、 (xi)N- C _ 6アルキル— N— C 2_ 6アルキニルァミノ基、 （xii)N— C 2 _ 6ァルケ 二ルー N— C2— 6アルキニルァミノ基、 （xiii)ァラルキルォキシ基、 （xiv)TBDM Sォキシ基、 （XV) Ci-eアルキルスルホニルァミノ基、 （xv^C — eアルキルカルボ ニルォキシ基、（xvii)C2_6アルケニルカルポニルォキシ基、（xviii)C2_6アルキニ ルカルポニルォキシ基、 （xix)N— 6アルキル力ルバモイル基、 （xx)N— C2_6 アルケニルカルバモイル基および (xxi)N— Cx_6アルキニルカルバモイル基から 選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C i _ 6アルキル基、 C 2 _ 6アルケニル基または C2_6アルキニル基、 ^ C^eアルキルアミノ基、 （ii)ァ ラルキルォキシ基および (iii)水酸基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換さ れていてもよい — 6アルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ基または C2— 6アル キニルォキシ基、 （7)(i)水酸基、 （ii)二トリル基、 （iii)ハロゲン原子、 （iWC^ 6ァ ルキルアミノ基、 （V)ァラルキルォキシ基、 （vi)TBDMSォキシ基、 （vii) (^— 6ァ ルキルスルホニルアミノ基、 (viii) C !_6アルキル力ルポ二ルォキシ基および (ix) C _ 6アルキル力ルバモイル基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されて いてもよい C — 6アルキルチオ基、 C 2_ 6アルケニルチオ基または C 2— 6アルキニ ルチオ基、 （8)©。^ 6アルコキシ基、 （ii)アミノ基、 （iWC^eアルキルアミノ基、 (iv)ジ アルキル） アミノ基、 （v)C2一 6アルケニルァミノ基、 （vi)ジ （C2一 6アルケニル） アミノ基、 （vii) C2— 6アルキニルァミノ基、 （vii)ジ （C2— 6アルキ ニル） アミノ基、 （viii)N— — 6アルキル— N— C2— 6アルケニルァミノ基、 （ix) N— (：ぃ 6アルキル— N— C2— 6アルキニルァミノ基および (x)N— C2— 6アルケ 二ルー N— C 2_ 6アルキニルァミノ基から選ばれる基で置換されたカルボ二ル基、 じト 6アルキル基、 （ii)C2_6アルケニル基、 （iii)C2_6アルキニル基、 (i^C, _6アルキルスルホニル基、 （v)C2_6アルケニルスルホニル基、 （vi)C2_6アルキニ ルスルホニル基、（vii) アルキルカルポニル基、（viii)C2_6アルケニルカルポ ニル基および (ix)C2_6アルキニルカルポニル基から選ばれる 1または 2個の基 で置換されていてもよいアミノ基、 (10) アルキルスルホニル基、 (11)C2_6 ァルケニルスルホニル基、 （1 C 2— 6アルキニルスルホニル基、 （13)0 ^ 6アルキ ルスルフィニル基、 (14) C 2_6アルケニルスルフィニル基、 (15) C 2— 6アルキニル スルフィニル基、 （16)ホルミル基、 （17)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル 基、 （iWC^eアルキル基、 （WC^sアルコキシ基、 （v^C^— eアルコキシ C — 6ァ ルキル基および (vii)ァラルキル基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換され ていてもよい C3— 8シク口アルキル基または C 3— 8シクロアルケニル基、 （18)(i) 水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （ ；！じぃ 6アルキル基、 （ じ 6アル コキシ基、 （vi) Cュ— 6アルコキシ C _ 6アルキル基および (vii)ァラルキル基から選 ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい 5乃至 1 4員非芳香族複素環式基、 (19)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （i^C — sアルキル基、 （ じ 一 6アルコキシ基、（vi) C _ 6アルコキシ Cュ _ 6アルキル基および (vii)ァラルキル基か ら選ばれる.1個以上の基で置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基、 ならびに、 （20)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （iv)^^アルキル 基、 W ^— 6アルコキシ基、 （v C i-eアルコキシ C^— 6アルキル基および (vii)ァ ラルキル基から選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい 5乃至 1 4員芳香 族複素環式基から選ばれる 1個以上の基があげられ、 [3] 最も好適には、 水酸 基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 等） 、 シァノ基、 ニトロ基、 ^— 6アルキル基 （例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 n—ペンチル基、 i—ペンチル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基、 等） 、 C2_6アルケニル基 （例えばビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 ィ ソプロぺニル基、 等） 、 C2_6アルキニル基 （例えばェチニル基、 1一プロピニ ル基、 2—プロピエル基、 プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基、 等） 、 C -6アルコキシ基 （メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロ ポキシ基、 ' n—ブトキシ基、 等） および C2— 6アルケニルォキシ基 （ビニルォキ シ基、 ァリルォキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 等） から選ばれる 1個以上の基である。
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物またはその塩における好適な 態様は特に限定されないが、 その中でもより好適な態様をあげると、 R3が式
Figure imgf000033_0001
〔式中、 R7は前記置換基群 bから選ばれる基を示し； A環は前記置換基群 bか ら選ばれる 1乃至 4個の基で置換されていてもよい含窒素 6員環を示す。 〕 で表 わされる基である化合物またはその塩であり、 更に好適な態様をあげると、 式
Figure imgf000033_0002
〔式中、 R1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し； R 2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよい (^_6アルキルチオ基、 置換基を有し ていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5 乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R 7は前記置換基群 bから選ばれる基を示 し；. R8はそれぞれ置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基また は 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； A環は前記置換基群 bから選ばれる 1 乃至 4個の基で置換されていてもよい含窒素 6員環を示す。 〕 で表わされる化合 物またはその塩である。 R1 R 7および R 8におけるそれぞれの好適な態様は前 記例示列挙の如くである。
本願明細書における 「塩」 とは、 本発明にかかる化合物と塩を形成し、 且つ薬 理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、 好ましくはハロゲン化水 素酸塩 （例えばフッ化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等） 、 無機酸塩（例えば硫酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 リン酸塩、 炭酸塩、 重炭酸塩等） 有機カルボン酸塩 （例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン 酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩等） 、 有機スルホン酸塩 （例えばメタ ンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベン ゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等） 、 アミ ノ酸塩 （例えばァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等） 、 四級ァミン塩、 アル力 リ金属塩 （例えばナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （マグネ シゥム塩、 カルシウム塩等） 等があげられ、 当該 「薬理学的に許容できる塩」 と して、 より好ましくは塩酸塩、 シユウ酸塩、 等である。 本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物の代表的な製造法について以 下に示す。 なお、 以下に記載する 「室温」 とは、 0乃至 4 0 °C付近をいう。
製诰法 1
Figure imgf000034_0001
(i) (ϋ) '
式中、 R 3 a'は 4位に窒素原子を有し、且つ、 置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基 （例えば、 4一ピリジル基、 4—ピリミジニル基、 4— ピリダジニル基等）を示し、 R 4 aは置換基を有していてもよい C 6— 1 4芳香族炭化 水素環式基または置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を示 し、 R 9は (^_8アルキル基を示す。 本発明にかかる前記式 （I ) で現れる化合物 の製造原料としての 1 , 2—ビアリール— 1ーェタノン化合物 (ϋ)'は、塩基存在下、 芳香族力ルボン酸エステル (i)を式 R 3 a ' — C H 3で表わされる 4ーメチル芳香族 複素環化合物と溶媒中で反応させ、 脱アルコール縮合により製造することができ る。 使用する塩基は出発原料、 ·使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害し ない限りにおいて特に限定されない力 S'、 好適にはリチウム ビス （トリ'メチルシ リル） アミドゃリチウム ジイソプロピルアミドに代表される 2級ァミンの金属 塩等である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはテト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコール等のな エーテル類である。 反応温度は、 通常、 一 7 8 °C乃至室温であり、 好適には 0 °C 付近である。
製诰法 2
Figure imgf000035_0001
(ii i) (ii) "
式中、 R 3 a"は置換基を有していてもよい C 6_ 1 4芳香族炭化水素環式基または 置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を、 R 4 aは前記定義と 同意義を、 X 1はハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基またはァリールス ルホニルォキシ基を示す。 本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物の製 造原料としての 1， 2 _ピアリ一ル一 1—エタノン化合物 (ii)"は、 前記製造法 1 以外にも、 本製造法 2により製造することができる。 すなわち、 芳香族アルデヒ ド (iii)から調製される芳香族トリアルキルシリルシアノヒドリン化合物と式 R 3 a" - C Hs X 1 で表わされる化合物を塩基存在下縮合させた後に、 フッ素化合物 を作用させ、 脱シアン化トリアルキルシリル化して製造する。 （iii)から芳香族ト リアルキルシリルシアノヒドリンを調製する試薬としては、 トリメチルシリルシ ァニドに代表されるシァン化トリアルキルシリル化合物を用いるのが好ましい。 この際、 触媒としてヨウ化亜鉛 （Π) 等の金属塩を併用するのも好ましく、 速や かに反応を進行させることができる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒 等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適 にはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドゃリチウム ジイソプロピルアミ ドに代表される 2級ァミンの金属塩、 等である。 使用するフッ素化合物は、 出発 原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限 定されないが、 好適にはフッ化水素酸、 ァミンのフッ化水素酸塩であり、 より好 適にはテトラプチルアンモニゥム フロリドである。使用する溶媒は、出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキ シェタン、 ジエチレングリコール等のエーテル類である。 反応温度としては、 一
7 8 °C乃至室温が好ましい。 製造法 3
Figure imgf000036_0001
(i i) (iv) 式中、 R 3 aおよび R 4 aは置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4芳香族炭化水素環 式基または置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を示す。 3 一 （ジメチルァミノ） 一 2—プロペン一 1—オン誘導体 (iv)は、 本発明にかかる 化合物 （I ) の製造原料である。 （iv)は、 前記製造法 1または 2で製造した (ii)の 活性メチレンに V， iV—ジメチルホルムアミド ジメチルァセタールを作用させ て製造することができる。 本反応は、 無溶媒で行うのが最も好ましいが、 反応を 阻害せず出発物質をある程度溶解する溶媒 （例えば , iV—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 N, TV—メチルピロリドン、 ベンゼン、 トルエン、 等） 等で希釈して行っても好ましい結果を得ることができる。 反応温 度は、 通常、 室温乃至 1 2 0 °Cであり、 好ましくは 1 0 0 °C付近である。
本発明にかかる化合物である (vii)は、 前記製造法 1乃至 3で得られた化合物を 用いて以下のように製造することができる。 製造法 4
Figure imgf000037_0001
(iv) (v) 工程 4一 (2)
Figure imgf000037_0002
(vi) (vi i)
式中、 R 3 aおよび R 4 aは前記定義と同意義を示し、 X 2はハロゲン原子を示す。
(vii)は、 前記製造法 3で得た化合物 (iv)から中間体 (V)および (vi)を順に経由して製 造することができる （式中の工程 4— (1)乃至 4— (3)) 。 2—ォキソ—1， 2—ジ ヒドロ— 3—ピリジルカルボ二トリル誘導体 ( は、 （iv)を塩基存在下で 2—シァ ノアセトアミドと反応させてを製造することができる （工程 4— (1)) 。 使用する 塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りに おいて特に限定されないが、 好適にはナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 等のアルカリ金属のアルコキシドが好ま しいが、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 等のアルカリ金属の炭酸塩を用いても 好ましい結果を得ることができる。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異 なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定さ れないが、 好適には , V—ジメチルホルムアミド、 —メチルピロリドン、 ジ メチルスルホキシド、 メタノール、 エタノール等である。 反応温度は、 通常、 室 温乃至 1 2 0 °Cであり、 より好適には 8 0で付近である。 2—ハロゲノ— 3—ピ リジルカルポ二トリル誘導体 (vi)は、 （V)のォキソ基をハロゲン原子に変換するこ とにより製造することができる （工程 4一 (2)) 。 反応は無溶媒中で行うのが好ま しいが、 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの、 例えばァセトニトリ ル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 等の溶媒に懸濁して行っても好ましい結 果を得ることができる。 ォキッ基のハロゲン原子変換に用いるハロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特 に限定されないが、 好適にはォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リン、 等であり、 これ らのハロゲン化剤を作用させて反応温度 7 0乃至 1 2 0 °Cで行うのが好ましい。 また、 本反応系にトリプロピルアミン等の三級ァミン、 テトラェチルアンモニゥ ムクロリド等の四級ァミンの塩または iV, iV—ジメチルホルムアミド等を添加す ると反応がさらに促進され、 良好な結果を得ることができる。 本発明にかかる 2 一アミノー 3—ピリジルカルボ二トリル化合物 (vii)は、 (vi)における X 2 (八ロゲ ン原子） をアンモニアと反応させることにより製造することができる （工程 4一 (3)) 。 本反応は、 通常、 0乃至 1 5 0 °Cで行うが、 オートクレープ中 （5 0乃至 1 0 0 °C) で行うのがより好ましい。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により 異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定 されないが、 好適にはメタノール、 エタノール等のアルコール類、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタンジエチレングリコールジメチルエーテル 等のエーテル類、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリジノン等で ある。 製诰法 5
R3b— X3 R3b— SnY3
(vi i i) ux) 式中、 R 3 bは置換基を有していてもよい C 6 _ 1 4芳香族炭化水素環式基または 置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を、 X 3はハロゲン原 子を、 Yは アルキル基を示す。 製造法 6における 「工程 6— (4)」 において 使用するァリールスズ試薬 (ix)は、 ァリールハライド (viii)をリチォ化した後、 ハ ロゲノトリアルキルスズを作用させて製造することができる。 リチォ化反応にお いては、 n—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム、 t e r tーブチルリチ ゥム等のアルキルリチウムの使用が好ましい。 使用するハロゲノトリアルキルス ズは、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにお いて特に限定されないが、 好適にはクロロトリブチルスズ、 等の塩化トリメチル スズや、 臭素化トリェチルスズ、 等である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等に より異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に 限定されないが、 好適にはテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 等のエーテ ル類である。 反応温度は、 ー10 o°c乃至室温が好ましい。
前記製造法 3において、 （ii)の R3aを水素原子で置換した化合物 （式 R4a-C OCH3 で表わされるァセチル化ァリールまたはァセチル化へテロァリール） を 反応に供して得られた 3— （ジメチルァミノ） 一2—プロペン一 1—オン誘導体 をさらに製造法 4の 「工程 4ー(1)」 に供すると、 （V)の R 3 aが水素原子で置換さ れた化合物 (X)が得られる。当該化合物 (X)から本発明にかかる化合物 (xiv)を製造す る方法を以下に示す。
製 i告法 6
Figure imgf000039_0001
(x) (xi)
工程 6 -(2) 工程 6 - (4)
Figure imgf000039_0002
( iv)
式中、 R3bおよび R4aは前記定義と同意義を示し、 X4はハロゲン原子を示す。 本発明にかかる化合物 (xiv)は、 （X)から工程 6— (1)ないし 6— (4) (中間体 ない し (xiii)) を経て製造することができる。 化合物 (xi)は、 塩基存在下において ( の 2位の酸素原子を 2—ハロゲノアセトアミドでアルキル化することにより製造で きる （工程 6_(1))。 用いる 2—ハロゲノアセトアミドは、 出発原料、 使用する 溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には 2—クロロアセトアミドであり、 更に、 ヨウ化ナトリウムも添カ卩して行 う反応がより好適である。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異 なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には水素化 ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウムである。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異な り、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定され ないが、 好適にはアセトン、 メチルェチルケトン、 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシ ェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テル、 等のエーテル類や、 N, N— ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 Γ—メチルピロリジノン、 等が 好ましい。 反応温度は、 通常、 0乃至 1 0 0 °Cである。 化合物 (xii)は、 溶媒中、 塩基存在下において、 2—アミノカルポニルメチルォキシー 3 _シァノピリジン 誘導体 (xi)のァミノ基転移により製造することができる （工程 6— (2)) 。 使用す る塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限り において特に限定されないが、 好適には水素化ナトリウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 等であ る。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはアセトン、 メチルェチルケトン、 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール、 等のアルコール類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシ ェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類をはじめ、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 1 5 0 °Cである。 （xiii)は、 2—アミノニ コチノ二トリル誘導体 (xii)のピリジン環 5位を溶媒中でハロゲン化剤によりハロ ゲン化し、 製造することができる （工程 6— (3)) 。 使用するハロゲン化剤として は、 N—ブロモこはくイミド 臭素、 等が好ましく、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジ メチルェ一テル、 等のエーテル類、 N, V—ジメチルホルムアミド、 1一メチル ピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 — 2 0 °C乃至室温である。 本発明 にかかる化合物 (xiv)は、 溶媒中、 パラジウム触媒存在下で、 2—ァミノ— 5—ハ ロゲノニコチノ二トリル誘導体 (xiii)と製造法 5で得られたァリ一ルスズ試薬と を作用させ、 （xiii)のピリジン環 5位に芳香族基を導入することにより、 製造する ことができる （工程 6— (4)) 。 使用するパラジウム触媒は、 出発原料、 使用する 溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはジクロ口ビス （トリフエニルホスフィン）パラジウム (11)、酢酸パラジゥ ム (11)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0)、 トリス （ジベン ジリデンァセドン） ジパラジウム (0)、 等である。 使用する溶媒は、 出発原料、 試 薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジ メチルエーテル、 等のエーテル類、 トルエン、 キシレン、 N, Λ—ジメチルホル ムアミド、 1一メチルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 1 5 0 °Cである
本発明にかかる前記式 （I ) で表わされる化合物のうち、 R 2、 R 3およぴンま たは R 4が、 窒素原子のひ位に水酸基を有する —ヒドロキシ含窒素芳香族複素 環式基である化合物は、 以下のようにして製造することができる。
例えば、 ピリジン環 5位に α—ヒドロキシ含窒素芳香族複素環基を有する化合 物 (XVi)は、 ひ一アルコキシ含窒素芳香族複素環化合物 (XV)の加水分解により製造 できる。 製造法 7
Figure imgf000042_0001
(xv) (xvi) 式中、 R4aは前記定義と同意義を示し、 R1Qは (^_6アルキル基、 C2— 6アル ケニル基、 C2_6アルキニル基、 等を、 環 A1はピリジニル基、 ピリミジル基、 ピ ラジニル基を、 環 A2はジヒドロォキソピリジニル基、 ジヒドロォキソピリミジ ル基、ジヒド口ビラジニル基またはテトラヒドロビラジニル基を示す。本反応は、 例えば塩化水素酸、 臭化水素酸、 硫酸、 等の鉱酸の水溶液中、 あるいは、 前記鉱 酸水溶液と酢酸との混合溶媒中で行うのが好ましい。 反応温度は、 通常、 室温乃 至 100 である。
さらに、 前記製造法 7で得られた本発明にかかる化合物 (xvi)の α—ヒドロキシ 含窒素芳香族複素環には、 以下のようにして置換基を導入することができる。 製造法 8
Figure imgf000042_0002
(xvi) (XVI 1)
式中、 R4aおよび A2は前記定義に同意義を示し、 R11は ^_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 等を、 X5はハロゲン原子を示す。 本 工程によれば、 溶媒中塩基存在下において、 （xvi)をハロゲン化アルキル化合物等 と反応させることにより、 環 A2上の窒素原子に置換基を導入した化合物 (xvii)を 製造することができる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異な り、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には水素化ナ トリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウムであり/使用する溶媒は、 出発原料、試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない が、 好適にはメタノール、 エタノール、等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 等の エーテル類、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 1ーメチ ルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 0乃至 100 である。
製造法 9
R2a-CHO R 4a
Figure imgf000043_0001
( ix) (XX)
：程 9 - (2)
工程 9_(4)
Figure imgf000043_0002
(xxiii) (XXIV) 工程 9 - (6)
Figure imgf000043_0003
(XXV)
式中、 R3a、 R4aおよび X4は前記定義と同意義を示し、 R2aは置換基を有してい てもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す。 本発明にかかる化合物 (XXV)は、 （xviii)および (xix)から工程 9— (1)ないし 9一（6) (中間体 (XX)乃至 (xxiv) )を経て製造するこ とができる。 化合物 (XX)は、 塩基存在下において (xviii)および (xix)の脱水縮合 により製造できる （工程 9一（1)) 。 反応に用いる塩基は、 出発原料、使用する溶 媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好 適には水酸化力リゥムあるいは水酸化ナトリゥムなどの無機塩である。 使用する 溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはエタノールなどのアルコ ール類と水の混合溶媒である。 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一3—ピリジルカ ルポ二トリル誘導体 (xxi)は、 (xx)を塩基存在下で 2—シァノアセトアミドと反応 させてを製造することができる （工程 9一（2) ) 。反応は、酸素雰囲気下で行うこ とにより加速される。使用する塩基は、 出発原料、使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 等のアル力 リ金属のアルコキシドであり、 その他、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 等のァ ルカリ金属の炭酸塩を用いても好ましい結果を得ることができる。 使用する溶媒 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適には V, iV—ジメチルホルムアミ ド、 V—メチルピロリドン、 ジメチルスルホキシド、 メタノ一ル、 エタノール等 である。 反応温度は、 好適には室温乃至 1 2 0 °Cであり、 より好適には室温付近 である。化合物 (xxii)は、塩基存在下において（xxi)の 2位の酸素原子を 2—八口 ゲノアセトアミドでアルキルィ匕することにより製造できる （工程 9ー（3) )。用い る 2—ハロゲノアセトアミドは、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には 2—クロロアセト アミドであり、より好適には、更にヨウ化ナトリウムを添加して行う反応である。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しな い限りにおいて特に限定されないが、 好適には水素化ナトリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムで ある。 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはアセトン、 メチルェチルケトン、 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 等のアルコール 類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコー ルジメチルエーテル、 等のエーテル類や、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 ジメ チルスルホキシド、 1一メチルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 0 乃至 1 0 0 °Cである。化合物 (xxi i i)は、溶媒中、塩基存在下において、 2—アミ ノカルポニルメチルォキシ一 3—シァノピリジン誘導体 (XX i i)のァミノ基転移に より製造することができる （工程 9— (4) ) 。使用する塩基は、 出発原料、 使用す る溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には例えば水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 等であり、 また、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、 好適にはアセトン、 メチルェチルケトン、 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 等のアル コール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレング リコールジメチルエーテル、 等のエーテル類をはじめ、 N, iV—ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシド、 1一メチルピロリジノン、 等が好ましい。 反応 温度は、 通常、 室温乃至 1 5 0でである。 （xxiv)は、 2—ァミノニコチノ二トリ ル誘導体 (xxi i i )のピリジン環 5位を溶媒中でハロゲン化剤によりハロゲン化し、 製造することができる （工程 9一（5) ) 。使用するハロゲン化剤は、 出発原料、 使 用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されな いが、 好適には V—ブロモこはくイミド、 臭素、 等であり、 また、 使用する溶媒 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 等 のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコ一ルジメチルエーテル、 等のエーテル類、 N, —ジメチルホルムァ ミド、' 1一メチルピロリジノン、 等が好ましい。 反応温度は、 通常、 — 2 0 °Cな いし室温である。本発明にかかる化合物 (XXV)は、溶媒中、パラジウム触媒存在下 で、 2—ァミノ一 5—八ロゲノニコチノ二トリル誘導体 (xxi V)と製造法 5で得ら れたァリールスズ試薬とを作用させ、 （xxiv)のピリジン環 5位に芳香族基を導入 することにより、 製造することができる （工程 9— (6) ) 。 使用するパラジウム触 媒は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにお いて特に限定されないが、 好適にはジクロ口ビス （トリフエニルホスフィン） パ ラジウム（11)、 酢酸パラジウム（11)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） ノ\° ラジウム（0)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（0)、 ジクロロビ ス （ァセトニトリル） パラジウム（11)、 等である。 用いる溶媒は、 出発原料、 試 薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれ ば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジ メチルエーテル、 等のエーテル類、 トルエン、 キシレン、 N, iV—ジメチルホル ムアミド、 1—メチルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 1 5 0 °Cである 製造法 1 0
R
Figure imgf000046_0001
式中、 R 3a、 R4 a、 および X4は前記定義と同意義を示し、 R 2bは置換されてい てもよいアルキル基、 Yは低級アルキル基を示す。本発明にかかる化合物 (xxxi i i) は、 (xxvi)および (xix)から工程 1 0—（1)ないし 1 0 - (7) (中間体 (xxvi i)乃至 (xxxi i) ) を経て製造することができる。 化合物 (xxvi i)は、 塩基存在下において (xxvi)および (xix)の縮合により製造できる （工程 1 0— (1) ) 。 反応に用いる塩 基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにお いて特に限定されないが、 好適にはカリウム t e r t—ブトキシド、 等であり、 また、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出 発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には t e r t —ブ夕ノールである。 反応温度は、 室温乃至 1 2 0 °Cが好ましく、 より好ましく は室温付近である。 化合物 (xxxviii)は、 塩基存在下において (xxvi i)をメチルハ ライドによりアルキル化することにより製造できる （工程 1 0— (2) )。反応に用 いる塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されないが、 好適には炭酸カリウム、 等の無機場基であり、 メチルハライドにおける好適な例としては、 ヨウ化メチルである。 使用する溶媒 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶 解するものであれば特に限定されないが、 好適にはアセトン、 メチルェチルケト ン、 等のケトン類である。 反応温度は、 室温乃至 1 2 0°Cが好ましく、 より好ま しくは室温付近である。 2—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ _ 3—ピリジルカルポ二 トリル誘導体 (XX ix)は、 （xxvi i i)を塩基存在下で 2—シァノアセトアミドと反応 させてを製造することができる （工程 1 0— (3) ) 。使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定され ないが、 好適にはナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムィ ソプロポキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 等のアルカリ金属のアルコキ シドである。 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害 せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には V, iV-ジメチルホルムアミド、 TV-メチルピロリドン、 ジメチルスルホキシド、 イソ プロパノール、等である。反応温度は、 0 °C乃至 1 2 0 °Cが好ましい。化合物 (XXX) は、 塩基存在下において (xxix)の 2位の酸素原子を 2—ハロゲノアセトアミドで アルキル化することにより製造できる （工程 1 0— (4) )。用いる 2—ハロゲノア セトアミドとしては、 2—クロロアセトアミドが好ましく、 より好ましいのは、 ヨウ化ナトリウムを更に添加して行う反応である。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定され ないが、 好適には水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムであり、 また、使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、 好適にはアセトン、 メチルェチルケトン、 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テル、 等のエーテル類や、 V, iV-ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 1 - メチルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 0乃至 1 0 0 °Cである。 ィ匕 合物 (xxxi)は、 溶媒中、 塩基存在下において、 2—ァミノ力ルポ二ルメチルォキ シ一 3—シァノピリジン誘導体 (XXX)のァミノ基転移により製造することができ る （工程 1 0—（5) ) 。使用する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には水素化ナトリ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 等であり、 使用する溶媒は、 出発原料、 使用する溶媒等によ り異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはァ セトン、 メチルェチルケトン、 等のケトン類、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 ブ夕ノール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジ メトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テル、 等のエーテル類をは じめ、 N, T —ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチルピロ リジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 1 5 0 である。 （xxi i)は、 2—ァミノニコチノ二トリル誘導体 (XXX i)のピリジン環 5位を溶媒中でハロゲン 化剤によりハロゲン化し、 製造することができる （工程 1 0— (6) ) 。使用するハ ロゲン化剤は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない 限りにおいて特に限定されないが、 好適には V—ブロモこはくイミド、 臭素、 等 であり、 使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノ ール、 エタノール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 等のエーテル類、 N, V—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリジノン、 等である。 反応温度は、 通常、 一 2 0でないし室温である。 本発明にかかる化合物 (xxxi i i)は、 溶媒中、 パラジウム触媒存在下で、 2—アミノー 5—八ロゲノニコチノ二トリル誘導体 (xxxi i)と製造法 5で得られたァリールスズ試薬とを作用させ、 （xxxi i)のピリジ ン環 5位に芳香族基を導入することにより、 製造することができる （工程 1 0— (7) ) 。使用するパラジウム触媒としては、 例えばジクロロビス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム（11)、 酢酸パラジウム（11)、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン）パラジウム（0)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム（0)、 ジクロロビス （ァセトニトリル）パラジウム（Π)等が好ましい。使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 等のァ ルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレン グリコールジメチルエーテル、 等のエーテル類、 トルエン、 キシレン、 N, N— ジメチルホルムアミド、 1 _メチルピロリジノン等が好ましい。 反応温度は、 通 常、 室温乃至 1 5 0 °Cである
Figure imgf000049_0001
(xx iv) . (xxxv) 式中、 R2aおよび R4aは前記定義と同意義を示し、 R1Qは (^_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 等を、 環 A1はピリジニル基、 ピリミ ジル基またはビラジニル基を、 環 A2はジヒドロォキソピリジニル基、 ジヒドロ ォキソピリミジル基、 ジヒドロビラジニル基またはテトラヒドロピラジ二ル基を 示す。 ピリジン環 5位に α—ヒド口キシ含窒素芳香族複素環基を有する化合物 (XXXV)は、 α-アルコキシ含窒素芳香族複素環化合物 (xxxiv)の加水分解により製 造できる。 本反応において用いる溶 は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また 反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には塩化水素酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸の水溶液中または前記鉱酸水溶 液と酢酸との混合溶媒である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 100°Cである。 製诰法 12
Figure imgf000050_0001
式中、 R2b、 R4a、 環 A1および環 A2はそれぞれ前記定義と同意義を、 R1Gは Ci_6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 等を示す。 ピリジ ン環 5位に α—ヒドロキシ含窒素芳香族複素環基を有する化合物 (xxxvii)は、 α —アルコキシ含窒素芳香族複素環化合物 (xxxvi)の加水分解により製造できる。本 反応において用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せ ず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には塩化 水素酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸の水溶液、 または、 前記鉱酸水溶液と酢酸と の混合溶媒である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 100°Cである。 製诰法 1 3
Figure imgf000051_0001
式中、 R 2 eは水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ 基、 置換基を有していてもよい (：ぃ 6アルキル基、置換基を有していてもよい C 6 —1 4芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族 複素環式基を、 R 3 cは置換基を有していてもよい 4芳香族炭化水素環式基ま たは置換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を、 R 4 aおよび X4 は前記定義と同意義を示す。 本発明にかかる化合物 (xxvi i i)は、 溶媒中、 パラジ ゥム触媒および塩基存在下で、 2—ァミノ— 5—ハロゲノニコチノ二トリル誘導 体（xxxix)とァリールホウ素試薬あるいはァリールスズ試薬とを作用させ、 (xxxix)のピリジン環 5位に芳香族基を導入することにより、製造することができ る。 使用するパラジウム触媒は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また 反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはジクロ口ビス （卜 リフエニルホスフィン） パラジウム（11)、 酢酸パラジウム（11)、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン）パラジウム（0)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム（0)、 ジクロロビス （ァセトニトリル）パラジウム αι)、 等である。使用 する塩基は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限 りにおいて特に限定されないが、 好適には炭酸力リゥムゃリン酸カリゥムなどの 無機塩基あるいはェチルジイソプロピルァミンなどの有機アミン類である。 使用 する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をあ る程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 ェ夕ノ ール、 等のアルコール類、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、 トルエン、キシレン、 Ν, V—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリジノン、 等である。 反応温度 は、 通常、 室温乃至 150でである。
製造法
Figure imgf000052_0001
式中、 R3dは置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基、置換基を 有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素瑗式基または置換基を有していてもよ い 5乃至 14員非芳香族複素環式基を、 R2eおよび R4aは前記定義と同意義を示 す。本発明にかかる化合物 (xli)は、溶媒中、塩基存在下で、 化合物 (xl)のシァノ 基を加水分解することにより製造できる。 使用する塩基は、 出発原料、 使用する 溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、 等の無機塩基である。 使用する溶 媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定されないが、 好適にはメタノール、 エタノール、 等のアルコール類、 または、 それらと水との混合物である。 反応温度は、 通常、 室温乃至 150°Cである。 製诰法 15
Figure imgf000052_0002
(xli) (xlii) 式中、 Rlbは置換基を有していてもよい力ルバモイル基を、 R2e R3dおよび R4aは前記定義と同意義を示す。 本発明にかかる力ルバモイル誘導体 (xlii)は、 溶媒中、縮合剤の存在下で、カルボン酸誘導体 (xli)とァミンを脱水縮合すること により、製造することができる。使用する縮合剤としては、 3— (3——ジメチル ァミノプロピル） 一 1一ェチルカルポジイミド等が好ましい。 反応は、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾ一ルなどを添加することにより加速される。 また、 力ルポ ン酸に縮合させるアミンが塩ィ匕水素などと塩を形成している場合には、 適当量の 卜リエチルァミンなどの 3級ァミンを添加する。 使用する溶媒としては、 例えば テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコール、 等のエーテル類、 N, V—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリジノン、 等 が好ましい。 反応温度は、 通常、 0乃至 50°Cであり、 より好適には室温付近で ある。
Figure imgf000053_0001
(xliii) (xliv) (xlv) 式中、 R2dは水素原子、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換 基を有していてもよい (^_6アルキル基、 置換基を有していてもよい C6 14芳香 族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式 基を、 環 A3はピリジニル基、 ピリミジル基、 ビラジニル基を、 ： R11は置換基を 有していてもよい C i _ 6アルキル基、置換基を有していてもよい C'2 _ 6アルケニル 基または置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基を、 X5はハロゲン原子、 置換基を有していてもよいスルホナー卜基、等の脱離基を、 R4aおよぴ A2は前 記定義と同意義をそれぞれ示す。本発明にかかる化合物 (xliv)および (xlv)は、溶 媒中、 塩基存在下、 化合物 (xliii)と R9— X5とを反応させることにより製造す ることができる。反応に用いる塩基は、 出発原料、使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウムに代表される無機塩基である。 使用する溶媒 通常、 用いる溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発 物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 好適には V, N—ジ メチルホルムアミド、 等のアミド類である。 反応温度は室温から 100 が好適 であるが、 さらに好適には 6 5 °C付近である (
製造法 1 7
Figure imgf000054_0001
(xlvi) (xlvi i)
式中、 R 1 2は置換基を有していてもよい C 6 1 4芳香族炭化水素環式基または置 換基を有していてもよい 5乃至 1 4員芳香族複素環式基を、 R 2 e、 R 4aおよ A 2は前記定義と同意義をそれぞれ示す。 本発明にかかる化合物 (x ii)は、 溶媒 中、 塩基および銅触媒の存在下、 化合物 (xlvi)とァリールホウ素試薬とを反応さ せることにより製造することができる。 反応に用いる塩基は、 出発原料、 使用す る溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適にはピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 等の 3級 ァミンである。 用いる銅触媒は、 は、 出発原料、 使用する溶媒等により異なり、 また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、 好適には酢酸銅、 臭化 銅、 硫酸銅、 等の 2価の銅であり、 より好適には酢酸銅である。使用する溶媒は、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解す るものであれば特に限定されないが、 好適には , iV—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、等である。反応温度は室温付近が好適である。 以上が本発明にかかる化合物 （I ) の製造方法の代表例であるが、 本発明化合 物の製造における原料化合物は、 塩や水和物を形成していてもよく、 反応を阻害 しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（I ) がフリー体として得られる場合、 前記の化合物 （I ) が形成していてもよい塩の 状態に常法に従って変換することができる。 また、 本発明に係る化合物 （I ) に ついて得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、 回転異性体、 立体異性体、 互変異性体、 等） は、 通常の分離手段、 例えば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例えば薄層ク 口マトグラフィ一、 カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフィー、 等） を用いることにより精製し、 単離することができる。
本発明【こかかる前記式 （I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれら の水和物は、 慣用される方法により製剤化することが可能で、 好ましい剤形とし ては錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トロー チ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パ ップ剤、 ローション剤等があげられる。 製剤化には、 通常用いられる賦形剤、 結 合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必要により安定化剤、 乳 化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤などを使用する ことができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法によ り製剤化可能である。 これらの成分としては例えば (1)大豆油、 牛脂、 合成グリセ ライド等の動植物油；（2)流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化 水素；（3)ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミリスチン酸ィソプロピル等のエステ ル油；（4)セトステアリルアルコール、 ベへニルアルコール等の高級アルコール； (5)シリコン樹脂；（6)シリコン油；（7)ポリォキシエチレン脂肪酸エステル、 ソル ビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ひまし油、 ポリオキシエチレンポ リオキシプロピレンブロックコポリマ一等の界面活性剤；（8)ヒドロキシェチルセ ルロース、 ポリアクリル酸、 力ルポキシビ二ルポリマ一、 ポリエチレングリコ一 ル、 ポリビニルピロリドン、 メチルセルロースなどの水溶性高分子；（9)ェタノ一 ル、 イソプロパノールなどの低級アルコール；（10)グリセリン、 プロピレングリ コール、 ジプロピレングリコール、 ソルビ! ルなどの多価アルコール；（11)グ ルコース、 ショ糖などの糖；（12)無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシウム、 ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体；（13)精製水などがあげられる。 ①賦形剤と しては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビ ット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素等；②結合剤としては、 例えばポリビニル アルコール、 ポリビニルエーテル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 ァラ ビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリプロピレン グリコール ·ポリオキシエチレン ·ブロックポリマー、 メダルミン、 クェン酸力 ルシゥム、 デキストリン、 ぺクチン等；③崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸 カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 カルポキシメチルセルロース ·カルシゥ ム等；④滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリェチ レンダリコール、 シリカ、 硬化植物油、 等；⑤着色剤としては医薬品に添加する ことが許可されているものであれば、 いかなるものでもよく ；⑥矯味矯臭剤とし ては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等；⑦抗酸化剤と しては、 ァスコルピン酸、 0!—トコフエロール、 等、 医薬品に添加することが許 可されているものがそれぞれ用いられる。
①経口製剤は、 本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、 さらに必要に応 じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 ②錠剤 ·顆粒剤 の場合には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティングすることは もちろん差支えない。 ③シロップ剤、 注射用製剤、 点眼剤、 等の液剤の場合は、 p H調整剤、 溶解剤、 等張化剤、 等と、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤、 緩 衝剤、 懸濁化剤、抗酸化剤、 等を加えて、 常法により製剤化する。 該液剤の場合、 凍結乾燥物とすることも可能で、 また、 注射剤は静脈、 皮下、 筋肉内に投与する ことができる。 懸濁化剤における好適な例としては、 メチルセルロース、 ポリソ ルべ一ト 8 0、 ヒドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 力 ルポキシメチルセルロースナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ レート、 等；溶解補助剤における好適な例としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒ マシ油、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミド、 ポリオキシエチレンソルビタ ンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、 亜硫酸ナトリゥム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテル等；保存剤における好適な例としては、 パラオ キシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 ク レゾ一ル、 クロ口クレゾ一ル等があげられる。 また、 ④外用剤の場合は、 特に製 法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、 医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸 類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙げられ、 必要に応じ、 p H 調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料などを添加すること ができる。 さらに、 必要に応じて分化誘導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌 剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤、 等の成 分を配合することもできる。
本発明にかかる医薬の投与量は、 症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態 · 塩の種類、 薬剤に対する感受性差、 疾患の具体的な種類、 等に応じて異なるが、 通常、 成人の場合は 1日あたり経口投与で約 3 0 gないし 1 0 g、 好ましくは 1 0 0 gないし 5 g、 さらに好ましくは 1 0 0 gないし 1 0 O m gを、 注射 投与で約 3 0 gないし 1 g、 好ましくは 1 0 0 β gないし 5 0 O m g , さらに 好ましくは 1 0 0 gないし 3 O m gをそれぞれ 1回または数回に分けて投与す る。
本発明により、 新規な 2 -アミノピリジン化合物を提供することができた。 本 発明にかかる化合物またはその塩は、 アデノシン受容体 （アデノシン A " A2 a、 A2 bまたは A3受容体） に対する優れた拮抗作用を示し、特にアデノシン A2受容 体、 その中でも特にアデノシン A 2 B受容体の拮抗剤として優れている。 本発明に かかる化合物またはその塩は、 アデノシン受容体 （アデノシン Aい A 2 a、 A 2 b または A3受容体） が関与する疾患、 並びに、 該受容体の拮抗剤が有効な疾患の 治療剤または予防剤として有用である。 本発明にかかる化合物またはその塩は、 便秘症、 過敏性腸症候群、 過敏性腸症候群に伴う便秘症、 器質性便秘症、 腸管麻 痺性ィレウスに伴う便秘症、 先天性消化管機能異常に伴う便秘症、 腸閉塞に伴う 便秘症、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 肥満症、 喘息、 等の治療剤、 予防剤または改善剤として有用なほか、 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤、 インス リン感受性増強剤、 降圧剤、 利尿剤、 骨粗鬆症治療薬、 抗パーキンソン薬、 アル ッハイマー病薬、 炎症性腸疾患治療薬、 クローン病治療薬、 等としても有用であ る。 ， 実施例
以下に示す参考例、 実施例および試験例は例示的なものであって、 本発明にか かる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、 以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を 加えて本発明を最大限に実施することができ、 かかる変更は本願明細書にかかる 特許請求の範囲に含まれる。
参考例 1
1— ( 2—フリル） 一 2— (4—ピリジル） _ 1一エタノン
Figure imgf000058_0001
4_ピコリン（4. 6 g, 49. 4 腿 ol)および 2-フランカルボン酸ェチル (7. 7 g, 54. 9 腿 ol)のテトラヒドロフラン (40 mL)溶液にリチウム ビス（トリメチルシリル）ァ ミド（lOO niL, 100 niinol)を窒素雰囲気下、 0 °Cにて 1時間かけて滴下した後、 その まま 2時間攪拌した。 反応液にへキサン（140 mL)を加え、 生じた結晶を濾取した。 得られた結晶を酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム水溶液に溶かした。 有機 層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 および飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥し、 濃縮した。 残さにへキサンを加え、 生じた沈殿物を濾取、 へ キサンにて洗浄し、 標記化合物 (6. 5 g, 70%)を淡黄色固体として得た。
'H NM (400 MHz, 誦 - c/6) δ 顧; 4. 26 (2Η, s) , 6. 77 (1H, dd, ゾ = 2. 0, 3. 6 Hz), 7.31 (2H, dd， / = 1.6, 4.4 Hz), 7.65 (1H, dd, / = 0.8, 3.6 Hz), 8.05 (1H, dd, / = 0.8, 2.0 Hz), 8.51 (2H, dd, / = 1.6, 4.4 Hz).
参考例 2 '
3— (ジメチルァミノ） 一 1一 （2—フリル） 一 2— （4一ピリジル） 一2—プ 口ペン一 1一オン
Figure imgf000059_0001
ト (2-フリル)- 2 - (4-ピリジル エタノン（2.0 g, 10.7皿 ol)に ^ジメチル ホルムアミド ジメチルァセタール（5 mL)を加え、 100 °Cにて 2時間攪拌した。 放 冷後、 反応液を酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム水溶液にて希釈した。 水 層を酢酸ェチル (χ6)にて抽出した。 合わせた有機層を無水硫酸ナ卜リゥムにて乾 燥した後、 濃縮し、 標記化合物 (2.5 g, 97%)を赤褐色油状物として得た。
'HNMR (400 MHz, 删- 6) δ ppm; 2.80 (6H， br s) , 6.53 (1H， br), 6.60 (1H, br), 7.10 (2H, d， / = 4.0 Hz) , 7.65 (1H, br), 7.75 (1H, s)， 8.44 (2H, d, J = 4.0 Hz) .
参考例 3
6 -（2 -フリル)- 2-ォキソ - 5- (4 -ピリジル) - 1, 2-ジヒドロ- 3—ピリジンカル ポニ卜リル
H ίΓΛ
丫 γ
N
3 -（ジメチルァミノ） -1-( 2-フリル)- 2- (4-ピリジル) - 2-プロペン- 1 -才 ン （2.27 g， 9.37 mmol) および 2-シァノアセトアミド （950 mg, 11.3 nunol) の N, iV-ジメチルホルムアミド溶液にナトリウムメトキシド （1.20 g, 22.2 minol) を加え、 窒素雰囲気下、 80°Cにて 2時間攪拌した。 放冷後、 反応液を濃縮し、 水にて希釈した。 6 N塩酸にて中和した後、 生じた固形物を濾取、水にて洗浄し、 標記化合物 （1.78 g, 72¾) を淡褐色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, DMS0-4) <5ppm; 6.64 (1H, dd, / = 1.6, 4.0 Hz), 6.92 (1H, d, 7= 0 Hz), 7.24 (2H, dd， ゾ = 1.6， 4.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J=0.8, 1.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.57 (2H, dd, / = 1.6, 4.4 Hz).
参考例 4
2 -クロ口- 6— (2_フリル)- 5_(4 -ピリジル) - 3 -ピリジンカルボ二トリル
Figure imgf000060_0001
6 -（2 -フリル)- 2-ォキソ - 5- (4 -ピリジル) - 1, 2-ジヒドロ- 3 -ピリジン力 ルポ二トリル （21.0g, 79.8 mmol) のォキシ塩化リン （90 g) 懸濁液を窒素雰囲 気下、 110°Cにて攪拌した。 4時間後、 ォキシ塩化リン （50 g) を追加し、 さ らに 5時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液を濃縮した。 残さに氷を加えた後、 飽 和炭酸水素ナトリウムにて中和した。酢酸ェチル（21 ) -テトラヒドロフラン（1 1) にて抽出した後、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥し、 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加えた後、 生じた固形物を濾取、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （13.6 g, 61%) を喑黄色固体として得 た。
¾ NMR (400 MHz, DMSO- ) δρρπι; 6.62 (1Η, dd, / = 1.6, 3.6 Hz), 6.78 (1H, dd, / = 0.8, 3.6 Hz), 7.42 (2H, dd, / = 1.6， 44 Hz), 7.76 (1H, dd, 7 = 0.8, 1.6 Hz), 8.48 (1H, s)， 8.69 (2H, dd, / = 1.6, 4.4 Hz).
参考例 5
3 -（ジメチルァミノ）- 1-( 2-フリル)- 2-プロペン- 1-オン
Figure imgf000060_0002
2-ァセチルフラン （25.0 g; 0.227 mmol) および V， iV-ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール （40 ml) の混合物を 100°Cにて 9時間攪拌した。 反応液 を放冷後、 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルおよびへキサンを加え、 生じた固 形物を濾取、 へキサンにて洗浄し、 標記化合物 （36.5g， 97%) を褐色固体として 得た。
¾ NM (400 MHz, DMS0- ύ¾) δρριη; 2.88 (3Η, br s), 3.14 (3H, br s), 5.65 (1H, d, /= 12.6 Hz), 6.60 (1H, dd, / = 2.0, 3.4 Hz), 7.10 (1H, dd, / = 0.8, 3.4 Hz), 7.68 (1H, d, /= 12.6 Hz), 7.79 (1H, dd, / = 0.8, 2.0 Hz).
参考例 6
6 -（ 2 _フリル)- 2 -ォキソ- 1 , 2 -ジヒドロ- 3 -ピリジン力ルポ二トリル
Figure imgf000061_0001
3_ (ジメチルァミノ） - 1- (2-フリル)- 2—プロペン- 1-オン （15.0 g， 90.9 匪 ol) 、 2-シァノアセトアミド （8.5g, lOlmmol) および炭酸カリウム （38.0g， 275匪 ol) のジメチルスルホキシド （80 m 1 ) 懸濁液を 120— 140°Cにて 2 1時間攪拌した。 放冷後、 反応液を水にて希釈した。 濃塩酸にて: H= 3に調整 した後、 生じた固形物を濾取、 水にて洗浄し、 標記化合物 （13.0g, 77%) を褐色 固体として得た。
Ή腿 (400 MHz, DMS0- ) δ ρι; 6.75(1H, d, / = 8.0 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.6, 3.6 Hz), 7.6K1H, d, / = 3.6 Hz) , 8.02 (1H, d, / = 1.6 Hz) , 8.15 (1H, d, 7= 8.0 Hz) .
参考例 7
2_[[ 3—シァノ 6— (2-フリル)— 2—ピリジル]ォキシ]ァセトアミド
Figure imgf000061_0002
6_(2—フリル )— 2_ォキソ」1, 2—ジヒドロ— 3—ピリジン力ルポ二トリル （6.0 g, 32.3讓 ol) 、 2-クロロアセトアミド （3. Og， 37.7 mmol) 、 ヨウ化ナトリウ ム （5.7g, 38.0 mmol) および炭酸カリウム （9. Og， 56.2 mmol) のアセトン （100 ml)懸濁液を 60°Cにて 6時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸ェチルおよび水 にて希釈した。.有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （x2) および飽和塩化 アンモニゥム水溶液にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 残渣 にジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿を濾取、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （42 g, 54¾) を褐色固体として得た。
'HNM (400 MHz, 誦- 6) δρρηι; 4.87 (2Η, s), 6.75 (1H, dd, /= 2.0, 3.4 Hz), 7.26 (1H, br), 7.26 (1H, dd, /= 0.8, 3.4 Hz), 7.45 (1H, d,.7=8.0 Hz), 7.6K1H, br) , 7.96 (1H, dd, / = 0.8, 2.0 Hz) , 8.29 (1H, d, / = 8.0 Hz) .
参考例 8
2 -アミノー 6 (2-フリ^/)ニコチノ二トリリレ
Figure imgf000062_0001
2- [[3-シァノ -6- (2-フリル)— 2-ピリジル]ォキシ]ァセトアミド （8.0 g, 32.9 mmol) および炭酸カリウム （9.1 g， 65· 9丽 ol) の iV, iV-ジメチルホルムァ ミド （80nil)懸濁液を 120 にて 1.5時間攪拌した。 放冷後、 反応液を水お よび酢酸ェチルにて希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液の水層を酢酸ェチルにて抽 出した。 合わせた有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （χ2) にて洗浄、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 残渣をメタノールにて懸濁し、 生じた固 形物を濾取、 メタノールにて洗浄し、 標記化合物 （3.8ig, 63%) を褐色固体とし て得た。
Ή賺 (400 MHz, DMS0- ) <5 ρπι; 6.68 (1H, dd, / = 1.6, 3.6 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.02 (1H, d, /= 8.2 Hz), 7.13 (1H, dd, ゾ =0.8， 3.6 Hz), 7.89(1H, dd, / = 0.8, 1.6 Hz), 7.91(111 d, / = 8.2 Hz).
参考例 9 - 2 -ァミノ 5—ブロモ—6— (2—フリリレ)ニコチノ二トリル
Figure imgf000063_0001
2-ァミノ- 6- (2-フリル）ニコチノ二トリル （40 g, 21.6 inmol) の N' N -ジ メチルホルムアミド溶液 （60ml) に窒素雰囲気下、 1— 2°Cにて、 プロモコ ハク酸イミド（3.5 g, 19.7 Miol)を加え、 そのまま攪拌した。 30分後、 反応液 を酢酸ェチルおよび飽和炭酸力リゥム水溶液にて希釈した。 有機層を飽和炭酸力 リゥム水溶液および飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗狰した後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥、 濃縮した。 残渣にメタノールを加え、 生じた固形物を濾取、 メ 夕ノールにて洗浄し、 標記化合物 （3.02 g, 53%) を褐色固体として得た。
Ή腿 (400 MHz, DMS0- ) ^PPm; 6.72 (1H, dd, / = 1.8， 3.6 Hz) , 7.19 (2H, br s), 7.44 (1H, dd, 7=0.8, 3.6 Hz), 7.96 (1H, dd, ゾ =0.8, 1.8 Hz) , 8.26 (1H, s).
参考例 1 0
5 -ブロモ -2-メトキシピリジン
Figure imgf000063_0002
ナトリウム （10 g, 0.435 mol) をメタノール （500 ml ) に溶解した後、 2, 5_ジブロモピリジン （50 g, 0.211 mol) を加え、 2日間加熱還流した。 反応液 を放冷後、 濃縮した後、 残渣を酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム水溶液に て希釈した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 濃縮し、 標記化合物 （33g， 83%) を淡褐色油状物 として得た。
'Η腿 (400 MHz, DMS0 - 4) <5 ppm; 3.84 (3H, s) , 6.72 (1H， dd, /=0.8, 8.8 Hz) , 7.89 (1Η, dd, / = 2.4, 8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, / = 0.8, 2.4 Hz).
参考例 1 1 - 2—メトキシー 5— (1， 1, 1_トリブチ^/ス夕ニリレ）ピリジン
Figure imgf000064_0001
5一プロモ— 2-メトキシピリジン（5. Og, 26.6匪 ol)のテトラヒドロフラン（100 ml) 溶液に窒素雰囲気下、 一 70°Cにて 2.5M ブチルリチウムのへキサン溶 液 （12.0ml, 30.0蘭 ol) を 30分かけて滴下した。 次いで、 塩ィ匕トリプチルス ズ （10.4 ml, 32.0蘭 ol) のテトラヒドロフラン （20 ml) 溶液を 1時間かけて 滴下した後、 反応液を室温まで昇温し、 そのまま攪拌した。 30分後、 反応液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルにて希釈した。 有機層を飽和塩ィ匕 アンモニゥム水溶液および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、 濃縮した q 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン， へ キサン：酢酸ェチル =40 ： 1)に供し、 標記化合物 （7.9g, 75¾) を無色油状物 として得た。
Ή匿 (400 MHz, DMS0 - 6) δ ppm; 0.82-0.90 (9H, m) , 1.02-1.08 (6Η, m) , 1.22-1.35 (6Η, in), 1.46-1.54 (6Η, m), 3.82 (3H, s), 6.80 (1H, dd, ゾ =0.8, 8.0 Hz), 7.69 (1H, dd, / = 1.6, 8.0 Hz), 8.10 (1H, dd, / = 0.8, 1.6 Hz).
参考例 12
(E) 一 1， 3 _ジ (3—フルオロフェニル） 一2—プロペン一 1—オン
Figure imgf000064_0002
3_フルォロベンズアルデヒド（7.63 mL, 72.4腿 ol)、 3 -フルォロアセトフエノ > (10 g, 72.4丽。1)、 水酸化カリウム（5.18 g, 92.6画 1)、 エタノール（23 mL)、 および水 (47 mL)の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液を水にて希釈した後、 固形物を濾取、エタノールおよびジェチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（16.4 g, 93%)を得た。
'Η NM (400 MHz, 誦- 6) δ 訓; 7.10-7.16 (1Η， in), 7.27-7.37 (2Η, m)， 7.39-7.42' (2H, m) , 7.46 (1H, d, /= 15 Hz), 7.50 (1H, dd， /= 5.4, 7.7 Hz) , 7.68-7.73 (1H, m), 7.77 (1H， d, / = 15 Hz), 7.78-7.82 (1H, m).
参考例 13
4, 6—ジ （3—フルオロフェニル） 一 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3—ピ リジン力ルポ二トリル
Figure imgf000065_0001
( - 1,3-ジ（3-フルオロフェニル )-2-プロペン-トオン（16.4 g, 67.2蘭 ol)、 2- シァノアセトアミド（6.21 g, 73.9腿 ol)、 およびカリウム卜ブトキシド（30.2 g, 269腿 ol)のジメチルスルホキシド（131 mL)溶液を酸素雰囲気下、 室温にてー晚攪 拌した。 反応液を水（300 mL)および 6N塩酸（390 mL)を加えた。 固形物を濾取、 水 にて洗浄し、 標記化合物（17.4g， 84%)を得た。
'HNM (400 MHz, MS0- δ ppm; 6.81 (1H, s), 7.28-7.36 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.68-7.88 (2H， m).
参考例 14
イソプロピル 3— （2—フリル） _ 3—ォキソプロパンチォエート
Figure imgf000065_0002
イソプロピル （メチルスルファニル）メタンチォエー卜（7.0 g， 46.7IMO1)、 2- ァセチルフラン（5· 14 g, 46.7匪 ol)、 カリウムトブトキシド（ 5 g， 93.5腿 ol)、 および -ブタノ一ル (35 mL)の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液に氷を加え た後、 5N塩酸にて酸性にした 固形物を濾取、 水にて洗浄し、 標記化合物（3.7 & 37%)を得た。
'HNM (400 MHz, DMSO— 4) δ ppm; 1.38 (6H, d, /= 8.8 Hz), 5.58-5.69 (1H, m), 6.27 (1H, s), 6.53 (1H, dd， = 2.0, 3.3 Hz) , 7.05 (1H, dd, = 0.4, 3.3 Hz), 7.52 (IE dd, / = 0.4, 2.0 Hz).
参考例 15
(Z) 一 1一 （2—フリル） 一 3—イソプロポキシ一 3— (メチルスルファニル） 一 2一プロペン一 1一オン
Figure imgf000066_0001
イソプロピル 3 -（2-フリル) _3_ォキソプロパンチォエート（3.7g， 17.5醒 ol)、 炭酸カリウム（7.3 g， 52.4匪 ol)、 およびアセトン（15 mL)の混合物を 1時間加熱 還流した。 混合物を 0°Cまで冷却した後、 ヨウ化メチル（2.17 mL， 34.9 mmol)を加 え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈した後、不溶物を濾去 した。濾液を濃縮した後、残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； 酢酸ェチル /へキサン =1:1)にて精製し、 標記化合物 (3.2 g, 81%)を得た。
•H NMR (400 MHz, DMS0—4) δ ppm; 1.42 (6H, d, / = 6.0 Hz) , 2.28 (3H, s), 4.72-4.82 (IE m), 6.35 (1H, s), 6.49 (1H, dd, /= 1.5, 3.6 Hz), 7.10 (1H, dd, / = 1.0, 3.6 Hz), 7.47 (1H, dd, / = 1.0, 1.5 Hz).
参考例 16
6— （2_フリル） 一4—イソプロポキシ一 2—ォキソ _ 1, 2—ジヒドロ一 3 一ピリジン力ルポ二トリル
mg, 13.4 mmol)をイソプロパノール（46 mL)に溶解した後、
Figure imgf000066_0002
3-ィソプロポキシ -3- (メチルスルファニル) -2-プロペン-卜ォ > (3.03 g, 13.4腿 ol)および 2 -シァノアセトアミ ド （1.13 g, 13.4腿 ol)を加え、 室温にて一晚攪拌した。 反応液に氷水を加えた後、 固形物を濾取、 水およびジェ チルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 (2.3 g, 70%)を得た。
'HNMR (400 MHz, DMS0 - 6) δ ppm; 1.35 (6H, d, /= 6.0 Hz), 4.98-5.08 (IH, m)， 6.60-6.66 (IH, m), 6.77-6.81 (IH, m)， 7.60-7.67 (IH, m), 8.00-8.05 (IH, m).
実施例 1
2 -ァミノ 6 -(2-フリル)- 5 _ (4-ピリジル) - 3-ピリジン力ルポ二トリリレ
2—クロ口— 6— (2 フリル）— 5— (4 ピリジル） 3 ピリジンカルポ二トリル (200 mg, 0.710腿 ol) にアンモニアのエタノール溶液 30m 1 (O^にてェ夕ノ ールにアンモニアガスを飽和させて調整したもの） を加えた後、 ステンレス製の オートクレープに封管し、 100°Cにて加熱攪拌した。 24時間後、 反応液を放 冷し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； へキ サン, へキサン：酢酸ェチル =2 : 1, 1 ： 1, 1 : 2) に供した後、 ジェチル エーテルにて懸濁、 生じた沈殿物を濾取、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化 合物 （50 mg, 27%) を淡燈色固体として得た。
'Η NMR (400 MHz, DMSO— 4) PPm; 6.54 (IH, dd, / = 1.6, 3.6 Hz), 6.57 (IH, dd, 7= 0.8, 3· 6 Hz), 7.20 (2H, brs), 7.24 (2H, dd, = 1.6， 4.4 Hz), 7.64 (IH, dd, ゾ = 0.8, 1.6 Hz), 7.92 (IH, s), 8.55 (2H, dd, / = 1.6, 4.4 Hz)；
MS m/e (ESI) 263 (MH+).
実施例 2
2-ァミノ- 6 _ (3-フルオロフェニル )-5- (4-ピリジル) -3-ピリジンカルボ二 トリル
後の記載した実施例 18乃至 20と同様またはこれらに準じた方法で合成した。 Ή 匿 (400 MHz, DMS0-i6) δ ppm; 6.99-7.03 (IH, m), 7.09-7.14 (3H, m), 7.16-7.22 (IH, m) , 7.28-7.35 (3H, m) , 8.09 (IH, s) , 8.43 (2H, dd, /= 1.6, 4.4 Hz)； - MS m/e (ESI) 291 (MH+).
実施例 3
2 -ァミノ- 6 - ( 2 -フリル)- 5 - (4-メトキシ- 3 -ピリジル) - 3 -ピリジン力ルポ 二卜リル
2 -ァミノ- 5-ブロモ -6- (2-フリル)ニコチノ二トリル （1.80 g, 6.82 miol) ゝ 2 -メトキシ -5— (1， 1, 1-トリプチルス夕ニル）ピリジン （5.20 g, 13.1 腿 ol) およびジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム （Π) (480 mg, 0.634 nunol) の V, iV-ジメチルホルムアミド （18ml) 溶液を窒素雰囲気下、 80°Cに て、 2時間攪拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルおよび飽和塩化アンモニゥム 水溶液にて希釈した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （x 2) にて洗浄し た後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出溶媒；へキサン， へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1, 4 ： 1) に供した後、 ジェチルエーテルにて懸濁し、 生じた固形物を濾取、' ジェチルエー テルにて洗浄し、 標記化合物 （1.12 g, 56%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (400 MHz, DMSO- ) δρριη; 3.88 (3Η, s) , 6.38 (1Η, dd， 7=0.8, 3.6 Hz) , 6.5K1H, dd, ゾ =1.6, 3.6 Hz), 6.83 (1H, d, 7=4.6Hz), 7.08 (2H, brs), 7.54 (1H, dd, / = 2.4, 4.6 Hz) , 7.67 (1H, dd, / - 0.8, 1.6 Hz) , 7.84 (lft s)， 8.04 (1H, d, 7- 2.4 Hz) ·
実施例 4
2 -ァミノ 6— ( 2 フリ^/) 5— ( 6 -才キソ— 1， 6 ジヒドロ— 3 ピリジニリレ）ニコ チノ二トリル
2 -アミノ- 6 -（ 2 -フリリレ ) - 5 -（4-メトキシ- 3 -ピリジル) - 3 -ピリジンカル ポニトリル （1.0 g, 3:42 匪 ol) の酢酸 （6ml) -濃臭化水素酸 （1 Oml ) 溶液を 100 °Cにて 1. 5時間攪拌した。反応液を放冷後、 5 N水酸化ナトリウム にて pH=l 2-13に調整し、酢酸ェチルにて洗浄した。有機層を 1N7K酸化ナ トリウム （x2) にて抽出した後、 合わせた水層を 5 N塩酸にて中和した。 生じ た固形物を濾取し、 標記化合物 （760 mg) を黄色粗結晶として得た。 このものを メタノールに懸濁した後、 4N HC 1Z酢酸ェチルを加え溶解させ、シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ジクロロメタン， ジクロロメタン：メタ ノール =40 : 1， 20 : 1, 10 : 1) に供した。 得られた粗目的物を水にて 懸濁した後、 5 N水酸化ナトリウムにて中和し、 固形物を濾取、 水にて洗浄し、 標記化合物 （486 mg, 51%) を黄色固体として得た。
Ή腿 (400 MHz, DMS0-i6) <5ppm; 6.30 (1H, d, / = 9.6 Hz), 6.57 (1H, dd, / = 1.8, 3.4 Hz), 6.59 (1H, dd, = 0.6, 3.4 Hz), 7.02 (2H, br s), 7.20 (1H, dd, /= 2.8, 9.6 Hz) , 7.33 (1H, d, / = 2.8 Hz) , 7.75 (1H, dd, / = 0.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s)；
MS E/e (ESI) 279 (MH+).
実施例 5
2 -ァミノ— 5— (1—ェチレー 6—ォキソ— 1 , 6 ジヒドロ— 3 -ピリジニ^/) 6 -（ 2— フリル)-ニコチノ二トリル
2 -ァミノ 6_(2 フリリレ)— 5— (6—才キソ 1, 6 ジヒドロ— 3 ピリジニリレ)二 コチノ二トリル （400 mg, 1.44讓 ol) のメタノール （8ml) 懸濁液に、 窒素雰 囲気下、 室温にて、 ナトリウム メトキシド （155 mg, 2.87腿 ol) を加え、 攪拌 した。 15分後、 ョードエタン （0.35 ml, 4.38醒 ol) を加え、 そのまま攪拌 した。 15時間後、 ョ一ドエタン （0.35 ml, 4.38 腿 ol) を追加し、 さらに攪 拌した。 24時間後、 反応液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒； へキサン， へキサン：酢酸ェチル =2 : 1, 1 : 2， 1 ： 5) に供した。得られた粗目的物をジェチルエーテルにて懸濁した後、固形物を濾取、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （149 mg, 34¾) を淡黄色固体として得 た。
NM (400 MHz, 丽 SO— cQ δ ppm; 1.23(3H, t, / = 7.2 Hz) n 3.91 (2H, Q, J ΊΛ Hz), 6.34 (1H, d, / = 9.2 Hz) , 6.57 (1H, dd, / = 2.0, 3.2 Hz) , 6.62(1H, dd, / = 0.8, 3.2 Hz), 7.06 (2H, br s), 7.19 (1H, dd, / = 2.8, 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, / = 2.8 Hz) , 7.75 (1H, dd, / = 0.8, 2.0 Hz) , 7.88 (1H, s)； MS m/e (ESI) 307 (MH+).
実施例 6
2—ァミノ 6—（2—フリリレ)— 5 -（1—メチレー 6—才キソ— 1 , 6 ジヒド Π— 3—ピリ ジニル)ニコチノ二トリル
実施例 30と同様の方法で合成した。
'HNMR (400MHz,删- 4) δρρπι; 3.45 (3Η, s), 6.35 (IH, d, 7=9.2 Hz), 6.57 (IH, dd, /= 1.6, 3.6 Hz), 6.65 (IH, dd, =0.8, 3.6 Hz) , 7.06 (2H, br s), 7.17 (IH, dd, 7= 2.8, 9.2 Hz) , 7.75 (IH, d, /= 2.8 Hz), 7.76 (IH, dd, /=0.8, 1.6 Hz) , 7.84 (IH, s)；
MS m/e (ESI) 293 (MH+).
実施例 7
2 -ァミノ- 6— (3-フルオロフェニル) - 5— (6-ォキソ—1， 6—ジヒドロ— 3—ピリ ジニル）ニコチノ二トリル
実施例 21乃至 29と同様の方法で合成した。
¾ NMR (400 MHz, DMS0-i6) <5ppm; 6.19 (IH, d, / = 9.6 Hz) , 6.86 (2H, br s), 7.00 (IH, dd, ゾ = 2.8， 9.6 Hz) , 7.17-7.28 (4H, m) , 7.37-7.45 (IH, i)， 8.26 (IH, s)；
MS m/e (ESI) 307 (MH+) .
実施例 8
2-ァミノ- 6- (3-フルオロフェニル) - 5- (1-メチル- 6 _ォキソ -1, 6-ジヒド ロ- 3_ピリジニル)ニコチノ二トリル
2 -ァミノ _6_(3—フ Jレオ口フエ二リレ) 5— ( 6—ォキソ— 1， 6—ジヒドロ _ 3 ピ リジニル)ニコチノ二トリルを用い、 実施例 30と同様の方法で合成した。
'HNMR (400 MHz, MS0- 6) <5 pm; 3.40 (3H, s) , 6.17 (IH, d, /=9.6 Hz), 6.85 (IH, dd, / = 2.4, 9.6 Hz), 7.12 (2H, br s), 7.14-7.26 (3H, m) , 7.34— 7.42 (IH, m) , 7.74 (IH, d, /= 2.4 Hz), 7.98 (IH, s)；
MS m/e (ESI) 321 讓 +). - . 実施例 9
2—ァミノ一 5— (4—シァノフエニル） 一6— （2—フリル） ニコチノ二トリ ル
Figure imgf000071_0001
2 -ァミノ- 5 -ブロモ - 6-（2 -フリル）ニコチノ二トリル（20 mg， 75.7 imol), 4 - シァノフエニルボロン酸（30 mg， 204 mol)、 ジクロロビス（ァセトニトリル)パ ラジウム（II) (2 mg, 7.71 ^πιοΐ), および 2Μ炭酸カリウム水溶液（150 βί' 300 mol)の ΛίΛ^ジメチルホルムアミド（0.6mL)溶液を、 80 °Cにて、 14時間攪拌した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルおよび水にて希釈した。 不溶物を濾去した後、 濾液 の有機層を濃縮した。残さの半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水 -ァセト 二トリル-トリフルォロ酢酸系を用いた HPLCにて精製し、 標記化合物 (3.33 mg)を
MS m/e (ESI) 401 (MH+).
以下の実施例 10乃至 76の標題化合物を、 実施例 3または 9と同様の方法ま たはこれらに準じた方法で製造した。
実施例 10
2—アミノー 5， 6—ジ （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 11 ； 2—アミノー 5— （4—シァノフエニル） —6— (2—フリル） 一ニコチノ二トリル
実施例 12
2—アミノー 6— （2—フリル） _ 5—フエニルニコチノ二トリル
実施例 13
2—アミノー 6— （2—フリル） 一 5— (4—メチルフエニル） ニコチノニ卜リ ル · 実施例 14
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一 5— （3—メチルフエニル） ニコチノ二トリ ル
実施例 15
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— （2—メチルフエニル） ニコチノ二トリ ル
実施例 16
2—アミノー 6— (2—フリル） 一 5— （4ーメトキシフエ二ル） ニコチノニト リル
実施例 17
2—ァミノ 6— （2—フリル） 一5— (3—メトキシフエ二ル） ニコチノ二トリ ル
実施例 18
2—アミノー 5— （2, 4—ジメトキシフエニル） _6— （2.—フリル） ニコチ ノニ卜リル
実施例 19
2—ァミノ一 5— (3, 4—ジメトキシフエ二ル） 一6— (2—フリル） ニコチ ノニ卜リル
実施例 20
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ニコチノ二卜リル
実施例 21
2 _アミノー 5— (1, 3—ベンゾジ才キソール— 5—ィル） 一 6— （2—フリ ル） ニコチノ二トリル
実施例 22
2 _アミノー 5— [4— (ベンジルォキシ） フエニル] 一 6— （2—フリル） 二 コチノ二トリル 実施例 23
2—アミノー 5— [3— (ベンジルォキシ） フエニル] —6— （2—フリル） 二 コチノ二トリル
実施例 24
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— (4—フエノキシフエニル） ニコチノ二 トリル
実施例 25
2—ァミノ一 5— (3—エトキシフエニル） 一 6— （2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 26
2—ァミノ一6— (2—フリル） 一5— [4- (トリフルォロメトキシ） フエ二 ル] ニコチノ二トリル
実施例 27
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— [3— （トリフルォロメトキシ） フエ二 ル） ニコチノ二トリル
実施例 28
2_アミノー 5— (4—ジメチルァミノフエニル） 一 6— (2—フリル） ニコチ ノニトリル
実施例 29
2_アミノー 6_ (2—フリル） —5— [4- (メチルスルファニル） フエニル] ニコチノ二卜リル
実施例 30
2—ァミノ一 5— (4—フルオロフェニル） -6 - (2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 31
2—アミノー 5— (3—フルオロフェニル） 一 6— （2—フリル） ニコチノニト リル ' 実施例 32
2—アミノー 5— （2—フルオロフェニル） 一6— (2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 33
2_アミノー 5— (2, 4ージフルオロフェニル） 一 6— （2—フリル） ニコチ ノニトリル
実施例 34
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一5— (2, 3， 4, 5, 6_ペン夕フルォロ フエニル） ニコチノ二トリル
実施例 35
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— [4— (トリフルォロメチル） フエニル] ニコチノ二トリル
実施例 36
2—ァミノ一 6— （2—フリル） —5— [3— (トリフルォロメチル） フエニル] ニコチノ二トリル
実施例 37
2—アミノー 6— (2—フリル） 一 5— [2- (トリフルォロメチル） フエニル] ニコチノ二トリル
実施例 38
2—アミノー 5— [3, 5—ジ （トリフルォロメチル） フエニル] 一 6— (2 - フリル） ニコチノ二トリル
実施例 39
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— (4—ニトロフエニル） ニコチノ二トリ ル
実施例 40 .
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— （3—二トロフエニル） ニコチノ二トリ ル ― 実施例 41
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— （4ーメチリレ一 3—ニトロフエニル） 二 コチノ二トリル
実施例 42
2—ァミノ一 5— (2—フルオロー 4ービフエ二リル） 一6— (2—フリル） 二 コチノ二トリル
実施例 43
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— （4ーメチルスルフォニルフエニル） 二 コチノ二トリル
実施例 44
2—アミノー 6— (2—フリル） 一 5— (4—メチルスルフィニルフエニル） 二 コチノ二トリル
実施例 45
2—アミノー 5— （4—ビフエ二リル） 一6— （2—フリル） ニコチノ二トリル 実施例 46
2—アミノー 5— (3—ビフエ二リル） 一6— （2—フリル） ニコチノ二トリル 実施例 47
2—ァミノ一 5— (3—シァノフエニル） 一 6— (2—フリル） ニコチノ二トリ ル
実施例 48
5 - (4—ァセチルフエニル） 一2—ァミノ一 6— (2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 49
5 - (3—ァセチルフエニル） —2—アミノー 6— (2—フリル） ニコチノ二卜 リル
実施例 50
5- (2—ァセチルフエニル) · 一 2—ァミノ一 6— (2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 51
2—ァミノ一 5— (3—ホルミルフエニル） 一6— (2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 52
2—アミノー 5— （2—ホルミルフエニル） 一6— (2—フリル） ニコチノニト リル
実施例 53
2—アミノー 5— （3—クロ口フエニル） 一6— (2—フリル） ニコチノ二トリ ル
実施例 54
2—ァミノ一 5— (2—クロ口フエニル） 一6— (2—フリル） ニコチノ二トリ ル
実施例 55
2—アミノー 5— (2, 4—ジクロロフエニル） 一6— （2—フリル） ニコチノ 二トリル
実施例 56
2—ァミノ一 5— （3, 4—ジクロロフエニル） 一6— (2—フリル） ニコチノ 二トリル
実施例 57
2—アミノー 5— （2, 5—ジクロロフエニル） 一 6— （2—フリル） ニコチノ 二卜リル
実施例 58
2—ァミノ一 5_ (4- t e r 一ブチルフエニル） 一 6— (2—フリル） ニコ チノ二トリル
実施例 59
2—アミノー 6— （2—フリル） 一 5— (1—ナフチル） ニコチノ二トリル 実施例 60
2—ァミノ一 6— （2—フリル） ー5— （2—ナフチル） ニコチノ二トリル 実施例 61
2—アミノー 5—ベンゾ [わ] フラン一 2—ィルー 6— （2—フリル） ニコチノ 二卜リル
実施例 62
2ーァミノ— 5—ジベンゾ [ d] フラン一 4一ィル一 6— (2—フリル） 二 コチノ二トリル
実施例 63
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— (3—フリル） ニコチノ二トリル 実施例 64
2—アミノー 6— （2—フリル） 一 5_ (2—チェニル） ニコチノ二トリル 実施例 65 -
2—ァミノ _6— （2—フリル） 一5— (3—チェニル） ニコチノ二トリル 実施例 66
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— （5—メチルー 2—チェニル） ニコチノ 二卜リル
実施例 67
2—アミノー 6— (2—フリル） -5- (4一メチル 2—チェニル) ニコチノ二 トリル
実施例 68
5― (5—ァセチルー 2—チェニル） - 2—アミノー 6— (2—フリル） ニコチ ノニ卜リル
実施例 69
2—ァミノ— 5— （2—ホルミル一 3—チェニル） —6— （2—フリル） ニコ チノ二トリル
実施例 70 - 2—ァミノ _ 5— （3—ホルミル一 2—チェニル） 一 6— （2—フリル） ニコ チノ二トリル
実施例 71
2—ァミノ一 5— (5—クロロー 2—チェニル） 一 6— (2—フリル） ニコチ ノニ卜リル
実施例 72
2—ァミノ一 5—ベンゾ [&] チォフェン一 2—ィル一 6— (2—フリル） ニコ チノ二トリル
実施例 Ί 3
2—アミノー 5—べンゾ [わ] チォフェン一 3—ィル一6— (2—フリル） ニコ チノ二トリル
実施例 74
2—アミノー 6— (2—フリル） _5— （3—ピリジル） ニコチノ二トリル 実施例 75
2一アミノー 6 - (2—フリル） - 5 - (2—ピリジル） ニコチノ二トリル 実施例 76
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— （4—ビニルフエニル） ニコチノニ卜リ ル
実施例 77
2—ァミノ一 5— （1—ェチル一6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニ ル） 一 6— (2—フリル） ニコチン酸
Figure imgf000078_0001
2 -アミノ- 5 -（1 -ェチル- 6 -ォキソ -1, 6-ジヒドロ- 3-ピリジニル )ー6 -（2-フリル） ：コチノ二トリル（308 nig, じ 01腿 ol)にエタノール（5 mL)および 5 N水酸化ナト リウム水溶液（10 fflL)を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 5 N塩酸にて 中和した。 生じた固形物を濾取した後、 水にて洗浄し、 標記化合物 (320 mg， 98%) を黄色固体として得た。
Ή-Nffi (400 MHz, DMS0— 6) <5 pm; 1.22 (3H, t, / = 7.2 Hz) , 3.92 (2Η, Q, /= 7.2 Hz), 6.35 (1H, d, / = 9.2 Hz) , 6.54-6.58 (1H, m)， 6.60 (1H， dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, /= 2.4, 9.2 Hz), 7.31 (2H, br) , 7.71 (1H, d, / = 2.4 Hz) , 7.73 (1H, dd, / = 0.8, 3, 6 Hz), 7.93 (1H, s)；
以下の実施例 78および 79の標題化合物を、 前記実施例 77と同様またはこ れに準じた方法で得た。
実施例 Ί 8
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一5— (6—ォキソ一1， 6—ジヒドロ一 3— ピリジニル） ニコチン酸
実施例 79
2—ァミノ一 6— （3—フルオロフェニル） 一5— (4—ピリジル） ニコチノ二 卜リル
実施例 80
2—ァミノ一 5— （1一ェチル一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニ ル） —6— （2—フリル） ニコチンアミド
Figure imgf000079_0001
2 -ァミノ- 5- (1-ェチル -6-ォキソ - 1， 6-ジヒドロ- 3 -ピリジニル） -6- (2-フリル） ニコチン酸（20mg, 61.5 mol) 卜ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（28mg， 183 n mol)、 3- (3 '-ジメチルァミノプロピリレ) -1-ェチルカルポジイミド (29 mg, 187 mol)、塩化アンモニゥム (16 mg, 299 xmol)、およびトリェチルァミン (43 nl, 309 mol)の ジメチルホルムアミド（1.0 mL)懸濁液を、 室温にて、 18時間攪拌し た。 反応液を水にて希釈した後、 生じた固形物を濾取、 水にて洗浄し、 標記化合 物（9 mg, 45¾)を淡黄色固体として得た。
Ή-證 (400 MHz, 誦- 4) (5ppm; 1.24 (3H, t, / = 7.2 Hz) , 3.92 (2Η, Q, / = 7.2 Hz) , 6.37 (1H, d, /= 9.2 Hz), 6.53-6.56 (1H， m), 6.58 (1H, dd, J = 0.8, 3.2 Hz), 7.23 (1H, dd, / = 2.8, 9· 2 Hz), 7.37 (3H, br)， 7.67 (1H, d, / = 2.8 Hz) , 7.70 (1H, dd, = 0.8, 3.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, br)； 以下の実施例 81乃至 102の標題化合物を、 前記実施例 80と同様またはこ れに準じた方法で得た。
実施例 81
2—ァミノ一 6— (3—フルオロフェニル） 一 5— (4—ピリジル） ニコチンァ ミド
実施例 82
N— (2—ヒドロキシェチル） 一 2—ァミノ一6— (2—フリル） -5- (6— ォキソ一 1, 6—ジヒドロ— 3—ピリジニル） ニコチンアミド
実施例 83
i —シクロプロピル一2—アミノー 6 _ (2—フリル） 一 5— （6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチンアミド
実施例 84
iV— iV—ジメチル一 2—アミノー 6— （2—フリル） 一 5— （6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチンアミド
実施例 85
Λ—シクロプロピルメチル一 2—アミノ一 5— (1—ェチル一 6—ォキソー 1 , 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一6— （2—フリル） ニコチンアミド 実施例 86
N- (2—フルォロェチル) —2—アミノー 5— （1ーェチルー6—ォキソ_1， 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） 一 6— (2—フリル） ニコチンアミド 実施例 87 · V—シクロプロピル一 2—ァミノ一 5— （1—ェチル— 6—ォキソ— 1， 6—ジ ヒドロ— 3—ピリジニル） 一 6— (2—フリル） ニコチンアミド
実施例 88
N— (3—ジェチルァミノ） プロピル一 2—アミノー 5— （1—ェチル—6—ォ キソ一1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ー6— （2—フリル） ニコチンァ 5
実施例 89
V—メチル _ 2—アミノー 5— (1—ェチルー 6 _ォキソ一 1， 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） 一 6— （2—フリル） ニコチンアミド
実施例 90
—フエ二ルー 2—ァミノ一 5— (1—ェチル一6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロ 一 3—ピリジニル) —6— (2—フリル） ニコチンアミド
実施例 91
iV—ァリル一 2—ァミノ一 5— （1—ェチルー 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） —6— （2—フリル） ニコチンアミド
実施例 92
N— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） 一2—アミノー 5— （1一ェチル一6— ォキソ— 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） 一6— (2—フリル） ニコチン アミド
実施例 93
iV—イソブチル—2—ァミノ一 5— （1一ェチル一 6—ォキソ _ 1， 6—ジヒド ロー 3—ピリジニル） —6— (2—フリル） ニコチンアミド
実施例 94
N— (5—シァノペンチル） 一 2—アミノー 5— (1 _ェチル一 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロ— 3—ピリジニル） 一 6— （2—フリル） ニコチンアミド 実施例 95
N— [3- (2—ォキソテトラヒドロ — 1—ピロリル） プロピル] 一 2— アミノー 5— （1—ェチルー 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） —6— (2—フリル） ニコチンアミド
実施例 96
N— (2—ピリジルメチル） 一 2—ァミノ一 5— (1—ェチルー 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一 6— (2—フリル） ニコチンアミド 実施例 97
N— (3—ピリジルメチル） 一2—ァミノ一 5— (1—ェチル—6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一6— (2—フリル） ニコチンアミド 実施例 98
N— [2- (4—ピリジル） ェチル] 一 2—ァミノ一 5— （1ーェチルー 6—ォ キソー1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一6— (2—フリル） ニコチンァ ミド、
実施例 99
N— [2— （2—ピリジル） ェチル] —2—ァミノ一 5— (1—ェチル一6—ォ キソー1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一6— (2—フリル） ニコチンァ ミド
実施例 100
N— (2—プロピニル） 一 2—ァミノ— 5— (1—ェチルー 6—ォキソ一 1, 6 —ジヒドロ一3—ピリジニル） 一 6— (2—フリル） ニコチンアミド 実施例 101
N— (3—ヒドロキシプロピル） 一2—ァミノ一 5— (1—ェチルー 6—ォキソ 一 1, 6—ジヒ.ドロー 3 _ピリジニル） 一 6— （2—フリル） ニコチンアミド 実施例 102
V—ェチル—2—アミノー 5— (1—ェチル一6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一 6— (2—フリル） ニコチンアミド
実施例 103
103- (a) ： - 2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一 5— （6—ォキソ一 1一プロピル一 1 , 6- ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル
Figure imgf000083_0001
103- (b) ：
2—ァミノ一 6— （2—フリル） 一 5— （4—プロピル— 3—ピリジル） 一 3 ピリジン力ルポ二トリル
Figure imgf000083_0002
反応容器に 2 -ァミノ -6- ( 2—フリル) -5- (6 -ォキソ - 1, 6 -ジヒド口- 3-ピリジニ ル） ニコチノ二トリル （20 mg, 0.072腿 ol)、 炭酸カリウム （30 mg， 0.22腿 ol) を加え、 ^ジメチルホルムアミド （1 mL) に溶解し、 ヨウ化プロピル （52 mg, 0.31腿 ol) を加え 70度で 18時間攪拌した。 反応終了後、 水を加え酢酸ェチル で抽出した。 水層を除去した後、 有機層を濃縮し、 高速液体クロマトグラフィー で精製し、 標記生成物をそれぞれ黄色固体（ 2.6 mg, 11%, 1.8 mg, 7.8%) として 得た。
103- (a) ： 2—アミノー 6— （2—フリル） 一 5— （6—ォキソ一 1—プ 口ピル一 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ρπι; 0.98 (3Η, t, / = 7.4 Hz) , 1.83 (2H, Q, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, /= 7.4 Hz) , 5.50 (2H, brs) , 6.47 (1H, dd, /= 3.6, 1.8 Hz), 6.73 (1H, dd, /= 3.6, 0.8 Hz) , 6.81 (1H, d, /= 9.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.30 (1H, dd, /= 9.2, 2/4 Hz), 7.46 (1H, dd, /= 1.8, 0.8 Hz) , 7.58 (1H, s) ;
MS (ESI) m/e 321 (MH+).
103- (b) ： 2—ァミノ一 6— （2—フリル） 一 5— （4一プロピル一 3— ピリジル） 一 3—ピリジン力ルポ二トリル
1-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ρι; 1.07 (3Η, t, /=7.4 Hz), 1.85 (2H, m), 4.30 (2H, t, / = 6.6 Hz) , 6.38-6.41 (2H, m)， 6.81 (1H, dd, / = 8.8, 0.8 Hz), 7.46-7.48 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.06 (1H, d, / = 0.8 Hz) ;
MS (ESI) w/e 321 (MH+).
実施例 104
2'—アミノー 5— [1 - (4—シァノフエニル） 一 6—ォキソ一 1， 6_ジヒド ロー 3—ピリジニル] —6— (2—フリル） ニコチノ二トリル
Figure imgf000084_0001
反応容器に 2 -アミノ- 6-、1 -つリル) -5- (6 -ォキソ - 1, 6 -ジヒドロ- 3 -ピリジニル） ニコチノ二トリル（20 mg, 0.071 腿 ol) と 4 -シァノフエ二ルポロン酸 （35 mg， 0.24 mmol) および酢酸銅 · 1水和物 (3.0 mg, 0.015 mmol) 、 ピリジン (0.015 mL, 0.19 mmol)、 および ジメチルホルムアミド（1.0 mL) を加え、 室温で 20時間 攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 ジメチ ルスルホキシド（1.0 mL) に溶解し、 高速液体クロマトグラフィーにて精製し、 標 記化合物を黄色固体 （8.32 mg， 62%)として得た。
Ή-NMR (400 MHz, 删- 4) δ綱: 6.49 (1H, d， / = 9.6 Hz) , 6.61 (1H, dd, J = 1.6, 3.2 Hz) , 6.79 (1H, d, / = 3.2 Hz) , 7.07 (2H, brs) , 7.30 (1H, dd, J = 2.6, 9.6 Hz), 7.74 (1H, d, 7= 2.6 Hz), 7.76 (2H, d， /= 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, /= 1.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (2H, d， / = 8.6 Hz) ;
MS (ESI) m/e 380 (MH+) .
以下の実施例 105乃至 146の標題化合物を、 前記実施例 5、 103または 104と同様の方法あるいはこれらに準じた方法で得た。
実施例 105
2—ァミノ一 6— (2—フリル） _5— [6—ォキソ一 1— (3—フエニルプロ ピル） —1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 106
4-5- [6—ァミノ一 5—シァノ一2— (2—フリル） 一 3—ピリジル] ー2 一ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 1一ピリジニルブ夕ン酸ェチル
実施例 107
2—ァミノ一 5— [1— (3—シァノプロピル） 一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒド ロー 3—ピリジニル] -6- (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 108
2—アミノー 5— [1— (3—シクロプチルプロピル) 一 6—ォキソ一 1， 6― ジヒドロー 3—ピリジニル] -6- (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 109
2一アミノー 6 - (2—フリル） - 5 - [6—ォキソ一 1一 (4, 4, 4—トリ フルォロブチル） —1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル 実施例 110
2一アミノー 6 - (2—フリル） 一 5— [6—ォキソ _ 1― (3, 4, 4一トリ フルオロー 3—ブテニル） 一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル] ニコチノニト リル
実施例 111
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一5— [6—ォキソ一 1— (3, 3, 3—トリ フルォロプロピル） —1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル 実施例 112 - 2—アミノー 5— (1—ブチル一6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニ ル] 一 6— （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 1 1 3
2—ァミノ— 6— （2—フリル） _5— （1一へプチルー 6—ォキソ _ 1, 6— ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル
実施例 11
2—ァミノ一 6— (2—フリル） ー5— （1一イソペンチル一6—ォキソ一1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル
実施例 1 1 5
5- (1ーァリル一一 6—ォキソ一1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） —2— アミノー 6— (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 1 16
2—ァミノ一 5— [1— (3—ブテニル） ー6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3 —ピリジニル] —6— (2—フリル） 一 ニコチノ二トリル
実施例 11 Ί
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一5— [6—ォキソ一 1— (4一ペンテニル） 一 1, 6—ジヒドロ— 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 11 8
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— [1— (3—ヒドロキシプロピル） 一6 一ォキソ一 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 1 1 9
2—ァミノ一 5— [1— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一 6—ォキソ一 1,
6—ジヒドロー 3—ピリジニル] 一 6— （2—フリル） ニコチノ二トリル 実施例 120
2—アミノー 5— [1— (3—フルォロプロピル） 一 6_ォキソ一 1, 6—ジヒ ドロ一 3—ピリジニル] 一 6— （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 121 - 2—アミノー 5— [1— (3—クロ口プロピル） 一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒド ロー 3—ピリジニル] —6— （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 122
2—ァミノ一 5— [1— (4—クロロブチル） 一6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロ —3—ピリジニル] —6— （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 123
2—ァミノ一 5— [1— (5—クロ口ペンチル） 一6—ォキソ一 1, 6—ジヒド 口— 3—ピリジニル] —6— (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 124
2—アミノー 5— [1 - (シクロへキシルメチル） _6_ォキソ一1， 6—ジヒ ドロ _3—ピリジニル] - 6 - (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 125
2—ァミノ一 6— （2—フリル） 一5— [6—ォキソー1一 （テトラヒドロー 2 — 2—ピラニルメチル) — 1, 6—ジヒドロー 3_ピリジニル] ニコチノニト リル
実施例 126
2—アミノー 5— (1—ベンジル一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジ ニル） —6— （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 127
2—アミノー 5— [1— (2—シァノエチル） 一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロ 一 3—ピリジニル] —6— （2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 128
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— [6—ォキソ _1一 （2—プロピニル） — 1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 129
2—アミノー 5— [1— (2—プチニル） _ 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロー 3 —ピリジニル] 一 6— （2—フリル） ニコチノ二トリル 実施例 130
2—ァミノ一 6— （2—フリル） ー5— {6—ォキソ一 1— [3— (1， 1, 1 一トリメチルシリル） 一 2—プロピニル] — 1 , 6—ジヒドロー 3—ピリジニル } ニコチノ二トリル
実施例 131
2—アミノー 5 _ {1— [ (6, 7—ジメトキシ一 2—ォキソ一2 f — 4—クロ メニル） メチル] 一 6—ォキソ一1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル } ニコチノ 二卜リル
実施例 132
2—ァミノ一 5— {1一 [4- (1, 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 2—イソインドリル） プチル] 一 6_ォキソ一 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニ ル} -6- (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 133
2—ァミノ一 6— （2—フリル） 一 5— {1— [2- 3—インドリル） ェチル] 一 6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル } ニコチノ二トリル 実施例 134
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— [6—ォキソ一 1— (2—ォキソプロピ ル） 一 1, 6—ジヒドロー 3 _ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 135
2—アミノー 6— (2—フリル）一 5— { 6—ォキソ一 1— 2—ォキソ一 2— [4 - (トリフルォロメチル） フエニル] ェチルー 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニ ル} ニコチノ二トリル
実施例 136
2—アミノー 6_ (2—フリル） 一5— （6—ォキソ一 1一フエ二ルー 1， 6— ジヒドロ一 3—ピリジニル） 一6— (2—フリル） ニコチノ二卜リル
実施例 137
2—アミノー 5— [1— (4一シァノフエニル） 一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒド ロー 3—ピリジニル] —6— (2—フリル） ニコチノ二トリル 実施例 138
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— [6_ォキソ一1— (4一ビニルフエ二 ル） 一1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 139
2—アミノー 6— （2—フリル） _5— [1— (4一メチルフエニル） 一6—ォ キソ一1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 140
2—アミノー 6— （2—フリル） 一5— [1— (2—メチルフエニル） 一6—ォ キソ一 1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル
実施例 141
2—アミノー 6— (2—フリル） 一5— [1— (4—メトキシフエニル) —6— ォキソ— 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 142
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一5— [1— (3—メトキシフエニル） 一6— ォキソ— 1， 6—ジヒドロ一 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 143
2—アミノー 6— (2—フリル） 一 5— [1— (2—メトキシフエ二ル） _6— ォキソ— 1， 6—ジヒドロー 3—ピリジニル] ニコチノ二トリル
実施例 144
2—アミノー 5— [1— (4一フルオロフェニル） ー6—ォキソ一 1, 6—ジヒ ドロー 3—ピリジニル] 一 6— (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 145
2—ァミノ一 5— [1— (3—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一1, 6—ジヒ ドロ一 3—ピリジニル] 一 6— (2—フリル） ニコチノ二トリル
実施例 146
2—アミノー 5— [1— (2—フルオロフェニル） 一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒ ドロ一 3—ピリジニル] ー6— （2—フリル） ニコチノ二トリル 以下の実施例 147乃至 175の標題化合物を、 前記実施例 103の方法と同 様またはこれに準じた方法で得た。
実施例 147
6—ァミノ一 2— (2—フリル） 一 6， 一 （3—フエニルプロボキシ） 一 [3， 3 ' ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 148
ェチル 4一 （6， 一アミノー 5， 一シァノー 2， 一 （2—フリル） 一 [3， 3， ] ピピリジニルー 6—ィルォキシ） ブチレ一ト
実施例 149
6—アミノー 6，― (3—シァノプロボキシ） 一 2— (2—フリル） — [3, 3， ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 150
6 -アミノー 6， ーシクロブチルメトキシ一 2— (2—フリル） ― [3, 3 ' ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 151
6—アミノー 2— （2—フリル） 一6， 一 （4, 4， 4—トリフ レオロブトキシ） 一 [3, 3， ] ビビリジニルー 5—カルボ二トリル
実施例 152
6—アミノー 2— （2—フリル） 一6， - (3, 4, 4—トリフルオロー 3—ブ テニルォキシ） ― [3, 3， ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 153
6—アミノー 2— （2—フリル） 一6' - (3, 3, 3—トリフルォロプロポキ シ） 一 [3， 3' ] ビビリジニル _ 5—力ルポ二トリル
実施例 154
6—ァミノ一 6， 一ブトキシ一2— (2—フリル） 一 [3, 3， ] ビビリジニル 一 5—カルボ二卜リル · 実施例 155
6—アミノー 2— （2—フリル） _6， 一ヘプチルォキシ一 [3, 3， ] ビビリ ジニルー 5—カルボ二トリル
実施例 156
6_アミノー 2— (2—フリル） 一6， ― （3—メチルブトキシ） 一 [3, 3， ] ビビリジニルー 5—カルボ二トリル
実施例 157
6， ーァリルォキシ一6—アミノー 2— (2—フリル） 一 [3, 3， ] ビピリジ 二ルー 5—力ルポ二トリル
実施例 158
6—ァミノ— 6， - (3—ブテニルォキシ） —2— (2—フリル） 一 [3, 3， ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 159
6—アミノー 2 _ (2—フリル） ー6， 一 （4一ペンテニルォキシ） _ [3, 3， ] ビピリジニルー 5—カルボ二トリル
実施例 160
6—アミノー 2— （2—フリル） 一 6， 一 （3—ヒドロキシプロボキシ） 一 [3， 3 ' ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 161
6—アミノー 6， 一 (2, 3—ジヒドロキシプロボキシ） 一2— (2—フリル） ― [3, 3' ] ビビリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 162
6—アミノー 6 ' _ (3—フルォロプロボキシ） — 2— (2—フリル） 一 [3, 3 ' ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 163 .
6—ァミノ一 6， - (3—クロ口プロボキシ） 一 2— （2—フリル） 一 [3, 3 ' ] ビピリジニルー 5—カルボ二卜リル 実施例 164
6_アミノー 6， 一 （4一クロロブトキシ） 一2— （2—フリル） 一 [3, 3， ] ビビリジニルー 5 _力ルポ二トリル
実施例 165
6—ァミノ一 6， - (5—クロ口ペンチルォキシ） 一2— (2—フリル） 一 [3, 3 ' ] ビビリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 166
6—アミノー 6， 一シクロへキシルォキシ一 2— （2—フリル） 一 [3, 3， ] ビピリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 167
6—アミノー 2— (2—フリル） _6， 一 （2—テトラヒドロビラニルォキシ） — [3, 3' ] ビビリジニルー 5—力ルポ二トリル
実施例 168
6 _アミノー 2— (2—フリル） 一6， 一 （2—プロピニルォキシ） — [3， 3， ] ビピリジニル— 5一力ルポ二トリル
実施例 169
6—ァミノ— 6， 一 （2—プチニルォキシ） 一2— (2—フリル） 一 [3, 3， ] ビピリジニル一 5—力ルポ二トリル
実施例 170
6—ァミノ一 2— （2—フリル） -6 ' ― (3—トリメチルシラニルー 2—プロ ピニルォキシ） 一 [3， 3， ] ビピリジニル一5—力ルポ二トリル
実施例 171
6—ァミノ _6， 一 （6, 7—ジメトキシー 2—ォキソ一2J/—クロメンー 4一 ィルメトキシ) 一 2— (2—フリル） 一 [3, 3， ] ビピリジニルー 5 _力ルポ 二卜リル
実施例 172
6—アミノー 6， 一 [4- (1， 3—ジォキソ一 1, 3—ジヒドロ一 2—イソィ ンドリル） ブトキシ] 一 2— (2—フリル） 一 [3, 3 ' ] ビピリジニルー 5— カルボ二トリル
実施例 1 7 3
6—アミノー 2 _ (2—フリル） 一 6， - [2- 一 3—インドリル） エト キシ] — [3, 3， ] ビピリジニル— 5—力ルポ二トリル
実施例 1 74
6—ァミノ一 2— (2—フリル） 一6， 一 （2—ォキソプロピル） 一 [3, 3， ] ビピリジニル— 5—カルボ二トリル
実施例 1 7 5
6—アミノー 2— （2—フリル） -6 ' - [2- [4- (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 [3, 3， ] ビビリジニルー 5—力ルポ二トリル 実施例 1 7 6
2—アミノー 4, 6—ジ （3—フルオロフェニル） 一 5— (4—メトキシ一 3— ピリジル） 一 3—ピリジン力ルポ二トリル
Figure imgf000093_0001
参考例 6乃至 9および実施例 3と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題 化合物を得た。
Ή NMR (400匪 z， DMS0- ) δ 扉; 3, 81 (3Η, s), 5.43 (2H, br s), 6.4卜 6.46 (1H, m), 6.79-6.83 (1H, m), 6.88-7.04 (6H, m), 7.17 (1H, dt, / = 2.4, 5.9 Hz), 7.29 (1H， dt, / = 2.4, 5.9 Hz) , 7.53-7.57 (1H, m).
実施例 1 7 7
2—アミノー 4, 6—ジ （3—フルオロフェニル） 一 5— （6—ォキソ一 1, 6 —ジヒドロ— 3—ピリジル） ニコチノ二トリル'臭化水素酸塩
Figure imgf000094_0001
実施例 4と同様の方法またはこれに準じた方法で標題化合物を得た。
'Η NM (400 MHz, DMS0 - ο¾) δ 顧; 6.01 (1Η, d, / = 9.4 Hz) , 6.86 (1H, d,
/= 2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.4, 9, 4 Hz), 7.04-7.24 (6H, m), 7.32-7.39
(m, in), 7.40-7.47 (1H, m).
実施例 178
2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一4—イソプロポキシ一 5— （4—メトキシ一 3—ピリジル） 一 3—ピリジン力ルポ二トリル
H2N、 1 》
！^
6- (2-フリル) -4-イソプロポキシ -2-ォキソ -1, 2-ジヒドロ- 3-ピリジン力ルポ二 トリルを用い、 参考例 7乃至 9および実施例 3と同様の方法またはこれらに準じ た方法で標題化合物を得た。
Ή醒 (400 MHz, 删- 6) δ 顯; 1.12 (6Η, d, / = 8.1 Hz) , 3.98 (3H, s) , 4.58-4.65 (1Η， m)， 5.44 (2Η, br s), 5.97 (1H, d, / = 3.3 Hz) , 6.29 (1H, dd, /= 1.8, 3.3 Hz), 6.81 (1H, d, /= 8.4 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.96 (1H, d, / = 1.8 Hz) .
実施例 179
2—アミノー 6— (2—フリル） 一4—ヒドロキシ一 5— （6—ォキソ一 1， 6 ージヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル'臭化水素酸塩
Figure imgf000095_0001
2 -アミノ- 6 - (2 -フリル) -4-ィソプロポキシ - 5- (4 -メトキシ- 3 -ピリジル) -3-ピ リジン力ルポ二トリルを用い、 実施例 4と同様の方法またはこれに準じた方法で 標題化合物を得た。
Ή NMR (400 MHz,.誦- δ 扉; 6.20 (1H, d, / = 3.7 Hz) , 6.31 (1H, d, / = 9.3 Hz) , 6.61 (1H, dd， ゾ = 1.5， 3.7 Hz) , 7.01 (2H, br s), 7.08 (1H, dd, / = 2.4, 9.3 Hz), 7.12 (1H, d， /= 2.4 Hz), 7.92 (1H, d， /= 1.5 Hz), 10.79 (1H, br s). ·
実施例 180
2—アミノー 6— （3—フルオロフェニル） 一4—イソプロポキシ一5— （4一 メトキシー 3—ピリジル） 一 3—ピリジンカルボ二トリル
Figure imgf000095_0002
実施例 14乃至 16、 参考例 7乃至 9および実施例 3と同様の方法またはこれ らに準じた方法で標題化合物を得た。
¾ NMR (400腿 DMS0- <5 ppm; 1.13 (6H, d, / = 8.1 Hz) , 3.95 Η, s) , 4.44-4.58 (1Η, in) , 5.28 (2H, br s)， 6.66 (1H, d, /= 8.6 Hz) , 6.89-7.01 (3H, m), 7.16 (1H, dt， /= 5.9, 8.0 Hz), 7.28 (1H, dd, /= 1.6, 8.6 Hz), 7.79-7.81 (1H, m).
実施例 181
2—アミノー 6— （3—フルオロフェニル） 一 4—ヒドロキシー 5— (6—ォキ ソー 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジエル） ニコチノ二トリル'臭化水素酸塩
Figure imgf000096_0001
2 -ァミノ -6- (3-フルォ口フエニル) -4-ィソプロポキシ -5- (4-メトキシ- 3-ピリ ジル) -3-ピリジン力ルポ二トリルを用い、 実施例 4と同様の方法またはこれに準 じた方法で標題化合物を得た。 、
Ή醒 (400 MHz, DMS0— 4) 6 顏; 6.10 (1H, d, / = 9.6 Hz) , 6.75-6.80 (1H, in), 6.89-6.93 (1H， m), 6.99 (1H, dd, /= 2.7, 9.6 Hz), 7.12 (1H, d， 7.4 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m)， 10.95 (1H, s).
実施例 182
2—アミノー 6— (3 _フルオロフェニル) 一 5— （4—メトキシ— 3—ピリジ ル） 一 3—ピリジンカルポ二トリル
Figure imgf000096_0002
参考例 7乃至 9および実施例 3と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題 化合物を得た。
Ή NMR (400 MHz, 腿 SO - 6) <5 扉; 3.82 (3H, s), 6.71 (1H, d, / = 8.4 Hz) ,
6.99-7.04 (1Η, in), 7.08-7.20 (4H， m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.36 (1H, dd, / =
2.5， 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, /= 2.5 Hz), 8.01 (1H, s)； MS ^/e(ESI) 321 (MH+). 実施例 183
2—アミノー 6— (3—フルオロフェニル） 一 5— （6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロ一 3—ピリジニル） ニコチノ二トリル
Figure imgf000097_0001
2-ァミノ- 6 - (3-フルオロフェニル) -5- (4-メトキシ- 3-ピリジル) - 3-ピリジン力 ルポ二トリルを用い、 実施例 4と同様の方法またはこれに準じた方法で標題化合 物を得た。
Ή NMR (400 MHz, DMSO- ) δ ppm; 6.15 (IE d, / = 8.2 Hz) , 6.94-7.02 (IH m), 7.04-7.28 (6H, m), 7.34-7.44 (1H， m)， 7.97 (IH, s) ; MS /e (ESI) 307 麵 +)· 実施例 184
2—アミノー 6— (3—フルオロフェニル） 一 5— （6—ォキソー1， 6—ジヒ ドロー 3 _ピリジニル） ニコチノ二トリル
Figure imgf000097_0002
参考例 1乃至 4および実施例 1と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題 化合物を得た。
Ή匿 (400 MHz, DMS0- ) δ ppm; 2.30 (6H, s) , 6.78 (2H, s), 7.01 (IH, d, = 8.0 Hz), 7.10-7.16 (lH m), 7.17-7.23 (IH, m), 7.26 (2H, s)， 7.29- 7.35 (1H， m), 8.03 (IH, s)； MS ESI) 319 (MH+) .
前記実施例 1乃至 8、 10乃至 76、 78、 79、 81乃至 102、 105乃 至 175の標題化合物の構造式を以下に掲げる。
CH0
Η Ν0- 8 εΗΟ-Λ
Η ΝΟ- L
\=/ ο ， Η ΝΟ- 9
Η S
Η εΗΟΟ— V- Ν0-
Η £
Η ΝΟ- Ζ
Ν0- Τ
Ρ ο q e 画牽
Figure imgf000098_0001
3d
Figure imgf000099_0001
実施例番 R， MS ffl/eCESI, MHつ 八
1 0 2 - Fury 1 366
1 1 4 - Cy塞 phenyl 401
12 Phenyl 262
1 3 4-Me thyl henyl 276
14 3-Me thy Iphenyl 276
1 5 2-Me thy lphenyi 276
16 4-Me thoxypheny 1 292
1 7 3-Me thoxypheny 1 292
18 2, 4-Dime thoxypheny! 322
1 9 3, -Dime thoxypheny 1 322
20 3, 4, 5-Trimethoxyphenyl 352
21 3, 4-Me thy lenedioxyphenyl 306
22 4-Benzyloxyphenyl 368
23 3-Benzyloxyphenyl 368
24 4-Phenoxyphenyl 354
25 3-E thoxypheny 1 306
26 4-Tr if luorome thoxypheny 1 346
27 3-Tr l f luoronie thoxypheny 1 346
28 4 - D imethylaminophenyl 305
29 4-Thioraethylphenyl 308
ό ϋ 4-F luorophenyl
31 3-Fluorophenyl 280
32 2-Fluorophenyl 280
33 2, 4-Di f luorophenyl 298
34 2, 3, 4, 5-Pentaf luorophenyl 352
35 4-Tr if luorome thy Iphenyl 330
36 3-Trif luorome thylphenyl 330
37 2-Tr ifluorome thylphenyl 330
38 3, 5-Bis (trif luoromet yDphenyl 398
39 4-Ni trophenyl 307
40 3-Ni trophenyl 307 3-Ni tro-4-met ylphenyl 321
2 - Fluoro - 4- biphenylyl 356
4-Methanesul fonylphenyl 340
4-Methanesul f inylpfienyl 324
4-Biphenylyl 338
3-Biphenylyl 338
3-Cyanophenyl 287
4 - Acetyl phenyl 304
3-Acetylphenyl 304
2-Acetyl henyl 304
3-Formyl henyl 290
2-Formyl henyl 290
3-ChIorophenyl 296
2-Chlorophenyl 296
2,4-Dichlorophenyl 330
3,4-Dichlorophneyl 330
3, 5-Dichlorophneyl 330
4-tert-Butylpheyl 318
1-Naphthyl 312
2-Naphthyl 312
2-Benzofuranyl 302
4-Dibenzofuranyl 352
3-Furyl 252
2-Thienyl 268
3-Thienyl 268
5-Methyl-2-thienyl 282 -
4-Met yl-2-thienyl ' 282
5 - Aceiyト 2 - thienyl 310
2-Formyl-3-thienyl 296
3-Formyl-2-thienyl 296
5-Chloro-2-thienyl 302
2-Benzothiophenyl 318
3-Benzothiophenyl 318
3-Pyridyl 263
2-Pyridyl 263
4-Vinyl henyl 288
Figure imgf000101_0001
実施例番号 R R， MS m/e (MH+)
7 8 298 (ESI) ト 0 - ^-NH
7 9 310 (FAB)
F
Figure imgf000102_0001
実施例番号 R R, R" R，，， MS ffl/e纏 +)
O 1
o 丄 η u 11 (FAR)
F
8 2 H 341 (ESI)
0 ^ΝΗ L。H
8 3 H 337 (ESI) 产0
^ΝΗ
8 4 Me Me 325 (ESI)
^ ΝΗ
8 5 H 379 (ESI)
、
Et
8 6 H 371 (ESI)
N、
Et
8 7 H 365 (ESI)
€>。
Et
8 8 H 438 (ESI)
N-Et
Et Et'
8 9 Me H 339 (ESI)
Et
9 0 Ph H 401 (ESI)
Et
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
εοτ
Figure imgf000105_0001
d /ZO OAV 雨
Figure imgf000106_0001
d Ζ Ζη/ΙΟ OAV
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
本発明にかかる前記式 （I) で表わされる化合物は、 アデノシン受容体 （A A2a、 A2bまたは A3受容体） 拮抗剤、 特に A2B受容体拮抗剤として有用である。 本発明化合物の医薬としての有用性を示す試験例を以下に示す。
試験例 1
[アデノシン A i受容体結合能の測定]
ヒ卜のアデノシン八 受容体 cDNAを CHOK1細胞で過剰発現させ、 その 膜標本を 66. 7 L g m 1のタンパク濃度になるように 2 OmM HEPES 緩衝液 （10mM MgC l 2、 10 OmM N a C 1を含む； p H 7. 4 ) を加 え懸濁した。この膜標本懸濁液 0.45mlにトリチウム標識した 6 OnMのクロ ロシクロペンチルアデノシン （3H— CCPA、 NEN社製） 0. 025mlと試 験化合物 0. 025mlを加えた。この混合液を 30°Cで 120分間静置後、ガラ ス繊維ろ紙 （GFZB； Wh a tman社製） 上で急速吸引ろ過し、 直ちに水冷 した 5mlの 50mM T r i s—HC 1緩衝液で 2回洗浄した。 その後、 ガラ ス繊維ろ紙をバイアル瓶に移し、 シンチレ一夕一を加え、 ろ紙上の放射能量を液 体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 3H— CCPAの の受容体結合に 対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、 50% 阻害濃度 （I C5。） を算出した （以下の式） 。
阻害率 （％) = [1— { (試験化合物の存在下での結合量一非特異的結合量） / (全結合量一非特異的結合量） } ] 100
なお、 全結合量とは、 非存在下での3 H—C CP A結合放射能量を示す；非特 異的結合とは、 I O O M RP I A ( [R] — [1—メチル _ 2—フエニルェ チル] アデノシン） 存在下での3 H— C CP A結合放射能量を示す；試験化合物 存在下での結合量とは、 各種濃度の試験化合物存在下での 3 H— C C P A結合放 射能量を示す。 表中の阻害定数 （K i値） は、 C h e n g— P r u s o ί fの式 より求めた。
試験例 2
.2a受容体結合能の測定]
.221受容体じ0 八を過剰発現させた膜標本 （Re c e p t o r B i o l o gy I nc. 社製） を用いて、 アデノシン A2 a受容体結合阻害実験 を行った。この膜標本を 22. 2 UL g/m 1のタンパク濃度になるように 2 OmM 11£?£3緩衝液 （10111 MgC l 2と l O OmM N a C 1を含む； p H 7.4) を加え懸濁した。 この膜標本懸濁液 0.45mlに、 トリチウム標識した 500η Mの 2— p— [2—カルボキシェチル] フエネェチルァミノ一5' — Ν 一ェチルアルポキシアミドアデノシン （3Η— CGS 21680 ; ΝΕΝ社製） 0. 025mlと試験化合物 0: 025mlを加えた。 この混合液を 25°Cで 90 分間静置後、 ガラス繊維濾紙 (GF/B； Wha t man社製） 上で急速吸引濾 過し、 直ちに氷冷した 5m 1の 5 OmM T r i s— HC 1緩衝液で 2回洗浄し た。 その後、 ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、 シンチレ一夕一を加え、 濾 紙上の放射能量を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 3H—CGS 2 1680の A2aの受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式に より求め、 これをもとに 50%阻害濃度 (I C50) を算出した。
阻害率 （％) = [1一 { (試験化合物存在下での結合量一非特異的結合量） Z
(全結合量一非特異的結合量） } ] x l 00
なお、 全結合量とは、 試験化合物非存在下での3 H— CGS 21680結合放 射能量を示す；非特異的結合とは、 100 RP I A存在下での3 H— CG
S 21680結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、 各種濃度 の試験化合物存在下での3 H— CGS 21680結合放射能量を示す。 表中の阻 害定数 （K i値） は、 C h e n g— P r u s o f fの式より求めた。
試験例 3
2B受容体発現細胞における NE C A刺激 c AMP産生に対する ヒトのアデノシン A2B受容体を過剰発現させた CHOK1細胞、 1. 5x l 05 c e l l s/we l lを 24We 1 1のプレートに均一にまき、 一晩培養後、 実 験に使用した。 30nM の 5， 一N—ェチルカルポキシアミドアデノシン （N ECA；シグマ社製） 刺激によって産生される c AMP量に対する試験化合物の 阻害率を A2B受容体に対する親和性として評価した。 すなわち、 接着した細胞を、 クレプス一リンガー緩衝溶液 （ 0. 1 %B S Aを含む； pH7.4) 2ml /we 1 1で 2回洗浄後、 0. 5 m 1 /we 1 1で 30分間プレインキュベーションを行 う。 続いて、 ホスホジエステラーゼ阻害剤である R o -20- 1724 (RB I 社製）存在下で、 NEC Aと試験化合物を含む混合溶液を 0. lml/we 1 1で 加える。 プレインキュベーション 15分後に、 300 lZwe l lの0. 1N HC 1で反応を止める。 c AMPの測定は、 Ame r s h am社製の c AMPェ 卜を用いて行った。 NEC A刺激 c AMP産生に対 する試験化合物の阻害率の算出は、 以下の式により求めた。
阻害率 （％) = [1— { (NEC Aと試験化合物共存下での cAMP量ークレ ブス―リンガー緩衝溶液のみの c AM P量） / (NEC A単独刺激の c AM P量 —クレプス一リンガー緩衝溶液のみの cAM P量） } ] X 100
本発明にかかる化合物のアデノシン受容体結合能または阻害能は以下の如くで あった。
表 1
Ki (nM) Ki (nM) IC50(nM)
被験化合物 A 1 A2 a A2 b
実施例 1 990 23 2.7
2 66 22 3.7
5 400 7 6.5 本発明にかかる化合物またはその塩は、 アデノシン受容体に対し、 優れた阻害 活性を示した。
試験例 4
[排便促進作用の評価]
試験例 1により受容体への結合能 ·阻害能を測定することで同定されたアデノ シン A2B受容体阻害化合物、 その塩、 それらの水和物またはこれらを含有してな る医薬組成物の排便促進作用は、 以下の方法に基づいて評価した。 すなわち、 S D I GSラット （6週齢；チャールズリバ一） を 1ケージ毎に 3匹入れ、 自由 摂食摂水のもと 1週間予備飼育後、 ケージ下に風袋を秤量した吸水シートを設置 し、実験終了時まで絶食、 自由摂水とした。その 1. 5時間後にケージ毎の便を回 収し、 実験前の便の異常の有無を観察した。 0. 5% (W/V) メチルセルロース
(MC) に懸濁又は溶解した化合物を 5ml Zkg体重の容量で経口投与し、 一 方、 対照群には 0. 5% (W/V) MCのみを経口投与した。 化合物投与後、 ラッ トを新しい吸水シートを設置したケージに戻し、 投与後 90分まで吸水シート上 の便をケージ毎に回収し、 外観を観察後、 計数秤量した。 便数はケージ毎の値と して表わした。 なお、 便を回収した後、 吸水シートを秤量し、 風袋を差し引いた 重量を尿羞とした。
表 2
Figure imgf000112_0001
本発明にかかる化合物またはその塩は、 優れた排便促進作用を示した

Claims

請求の範囲
1. 式
Figure imgf000113_0001
〔式中、 R1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し； R 2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基または置 換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し；： R3および R4は、 同一または相異なって、 それぞれ置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキ ル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 C6— 14芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員 非芳香族複素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す；ただし、 （1) R1がシァノ基で、 R 2が 4一プロモー 2—チェニル基で、 R3が 3， 4—ジメト キシフエニル基で、 且つ、 R4が 2—チェニル基である場合、 （2) R1がシァノ基 で、 R2が水素原子で、 且つ、 R 3および R4がフエニル基である場合、 ^R1が シァノ基で、 R2が 4一クロローフエニル基で、 R 3がフエニル基で、 且つ、 R4 が 4— (3, 4ージクロ口フエニル） 一 1—ォキソ一2 (1H) —フタラジニル 基である場合、 （4) R1がシァノ基で、 R2が水素原子で、 R3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R4が 1ーピペラジニル基である場合、 （5) R1がシァノ基で、 R2が水素原 子で、 R3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R4が 1—ピリジル基である場合、 ^R1 がシァノ基で、 R 2が水素原子で、 R 3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R 4が 4ージ フエ二ルメチルー 1—ピペラジニル基である場合、 （7) R1がシァノ基で、 R2が 水素原 で、 R3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R4が 4—モルフオリニル基である 場合、 （8)1^がシァノ基で、 R2が 4 _メチルフエニル基で、 且つ、 R3および R 4がフエニル基である場合、 ならびに、 （9) R1がシァノ基で、 且つ、 R2、 R3お よび R4がフエニル基である場合を除く。 〕 で表わされる化合物またはその塩。
2. R 1がシァノ基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
3. R1が式
Figure imgf000114_0001
〔式中、 R5および R6は同一または相異なって水素原子、 置換基を有していても よい (^_6アルキル基、置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、置換基を 有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C6_14芳香族 炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基 を示す。 〕 で表わされる力ルバモイル基である請求項 1記載の化合物またはその
4. R 2がそれぞれ置換基を有していてもよい 4芳香族炭化水素環式基また は 5乃至 14員芳香族複素環式基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
5. R2がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ナフチル基、 ピリジ ル基、 チェニル基またはフリル基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
6. R 2がハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基である請求項 1記載 の化合物またはその塩。
7. R 2が水素原子である請求項 1記載の化合物またはその塩。
8. R3および R4が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよい C 6_14芳香族炭化水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
9. R 3および R4が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいフ ェニル基、 ピロリル基、 ピリジニル基、 ピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ビラ ジニル基、 チェニル基、 チアゾリル基、 フリル基、 ナフチル基、 キノリニル基、 イソキノリニル基、 フタラジニル基、 ナフチリジニル基、 インドリル基またはィ ソインドリル基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
10. R3および R4がそれぞれ置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル 基、 チェニル基またはフリル基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
1 1. R3および/または R4が下記置換基群 aより選ばれる 1個以上の基でそれ ぞれ置換されていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 C6_14芳香族炭ィ匕 水素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基である請求項 1記載の化合物ま たはその塩。
<置換基群 a〉（1)水酸基、 （2)ハロゲン原子、 （3)シァノ基、 （4)ニトロ基、 (5)(i) 水酸基、 （ϋ)シァノ基、 （iii)ハロゲン原子、 ^)(^— 6アルキルアミノ基、 （V)ジ （C 6アルキル） アミノ基、 （vi)C2_6アルケニルァミノ基、 （vii)ジ （C2— 6ァルケ ニル） アミノ基、 （viii)C2_6アルキニルァミノ基、 （ix)ジ （C2_6アルキニル） ァ ミノ基、 （x)N— ^-sアルキル一 N— C2_6アルケニルァミノ基、 （x N—Ci-s アルキル— N— C 2 _ 6アルキニルァミノ基、 （xii)N— C 2 _ 6アルケニル— N— C 2 _ 6アルキニルァミノ基、（xiii)ァラルキルォキシ基、（xiv)TBDMSォキシ基、（XV) Cト 6アルキルスルホニルアミノ基、 (xvi)C1_6アルキルカルポニルォキシ基、 (xvii) C2_6アルケニルカルポ二ルォキシ基、 (xviii) C2_6アルキニルカルポニルォ キシ基、 （xix)N— — 6アルキル力ルバモイル基、 （xx)N— C2_6アルケニルカル バモイル基および (xx^N— ^— 6アルキニルカルバモイル基から選ばれる 1個以 上の基でそれぞれ置換されていてもよい C — 6ァルキル基、 C2_6アルケニル基ま たは C2— 6アルキニル基、 （β)®*^ アルキルアミノ基、 （ii)ァラルキルォキシ基 および (iii)水酸基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C ト6アルコキシ基、 C2_6アルケニルォキシ基または C2— 6アルキニルォキシ基、 (7)(i)水酸基、 （ii)二トリル基、 （iii)ハロゲン原子、 （iWC^sアルキルアミノ基、 (V)ァラルキルォキシ基、 （vi)TBDMSォキシ基、 （vii) アルキルスルホニル アミノ基、 （viii) C — 6アルキル力ルポ二ルォキシ基および (ix) 02_6アルキル力ル バモイル基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C i _ 6ァ ルキルチオ基、 C2_6アルケニルチオ基または C2— 6アルキニルチオ基、 じュ
_6アルコキシ基、 （ii)アミノ基、 （iiQC^— sアルキルアミノ基、 （iv)ジ — 6アル キル） アミノ基、 （v)C2_6アルケニルァミノ基、 （vi)ジ （C2_6アルケニル） アミ ノ基、（vii) C2— 6アルキニルァミノ基、（vii)ジ（C2— 6アルキニル）アミノ基、（viii)
Figure imgf000116_0001
アルキル _ N— C 2 _ 6アルケニルァミノ基、 （ix)N -Cx_ 6アルキル一 N-C 2_6アルキニルアミノ基および (x)N— C 2— 6アルケニル— N— C 2一 6アル キニルァミノ基から選ばれる基で置換されたカルポニル基、 (9)(i) C1--6アルキル 基、 （ii)C2_6アルケニル基、 （iii)C2_6アルキニル基、 （iv)!^— 6アルキルスルホ ニル基、 （v)C2_6アルケニルスルホニル基、 （vi)C2_6アルキニルスルホニル基、 (vii)Cト6アルキルカルポニル基、 （viii)C 2_6アルケニルカルポニル基および (ix) C2— 6アルキニルカルポニル基から選ばれる 1または 2個の基で置換されていて もよぃァミノ基、 (10) C — 6アルキルスルホニル基、 (11) C2— 6アルケニルスルホ ニル基、 （12) C2_ 6アルキニルスルホニル基、 （13) Ci— 6アルキルスルフィニル基、 (14) C 2— 6アルケニルスルフィニル基、（15) C 2— 6アルキニルスルフィニル基、（16) ホルミル基、 （17)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （iWC^eアルキ ル基、 （ じ アルコキシ基、 （v Ci— sアルコキシ (^— 6アルキル基および (vii) ァラルキル基から選ばれる 1個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい C3_8 シクロアルキル基または C3_8シクロアルケニル基、 （18)(i)水酸基、 （ii)ハロゲン 原子、 （iii)二トリル基、 （iWC — 6アルキル基、 （WC -eアルコキシ基、 （v ^— 6 アルコキシ アルキル基および (vii)ァラルキル基から選ばれる 1個以上の基 で置換されていてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 （19)(i)水酸基、 （ii)ハ ロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （iv)^^アルキル基、 WC -eアルコキシ基、 （vi) アルコキシ アルキル基および (vii)ァラルキル基から選ばれる 1個以 上の基で置換されていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基、 ならびに、 （20)(i) 水酸基、 （ϋ)ハロゲン原子、 （iii)二トリル基、 （i^Ci-eアルキル基、 （v)*^^アル コキシ基、 （vi) C i— 6アルコキシ Cェ _ 6アルキル基および (vii)ァラルキル基から選 ばれる 1個以上の基で置換されていてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基から なる群。
12. R3および Zまたは R4が水酸基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基および C！― 6アルコキシ基から選ばれる 1個以上の基で置換されていてもよいフエニル 基、 ピリジル基、 チェニル基またはフリル基である請求項 1記載の化合物または その塩。
13. R3または R4が置換基を有していてもよい 6—ォキソ一1， 6—ジヒドロ ピリジル基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
14. 式
Figure imgf000117_0001
〔式中、 R1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し； R2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい アルコキシ基、 置換基を有していてもよい アルキルチオ基、 置換基を有し ていてもよい C 6 ^ 4芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい 5 乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R 7は下記置換基群 bから選ばれる基を示 し； R8はそれぞれ置換基を有していてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基また は 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； A環は下記置換基群 bから選ばれる 1 乃至 4個の基で置換されていてもよい含窒素 6員環を示す。
<置換基群 b>水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 置換基 を有していてもよい C ^6アルキル基、置換基を有していてもよい ^— 6アルキル 基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、置換基を有していてもよい（^—6アルコキシ基、置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニルォキシ基、置換基を有していてもよい C2_6アル キニルォキシ基、 置換基を有していてもよい d_6アルキルチオ基、 置換基を有 していてもよい C2_6アルケニルチオ基、置換基を有していてもよい C2— 6アルキ 二ルチオ基、 C2— 7脂肪族ァシル基、 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 ァリールァシル基、 ヘテロァリールァシル基、 置換基を有していてもよいアミノ 基、 置換基を有していてもよい Ci_6アルキルスルホニル基、 置換基を有してい てもよい C2_6アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよい C2_6アルキ ニルスルホニル基、 置換基を有していてもよい アルキルスルフィニル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニルスルフィニル基、 置換基を有してい てもよい c2_6アルキニルスルフィニル基、 ホルミル基、 置換基を有していても よい C3_8シクロアルキル基、置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルケニル 基、 置換基を有していてもよい 5乃至 14員非芳香族複素環式基、 置換基を有し ていてもよい C6_14芳香族炭化水素環式基、 および、置換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基からなる群。 〕 で表わされる請求項 1記載の化合 物またはその塩。
15. R1がシァノ基である請求項 14記載の化合物またはその塩。
16. R1が力ルポキシル基である請求項 14記載の化合物またはその塩。
17. R1が式
Figure imgf000118_0001
〔式中、 R5および R6は前記定義と同意義を示す。 〕 で表わされる力ルバモイル 基である請求項 14記載の化合物またはその塩。
18. R2が水素原子である請求項 14記載の化合物またはその塩。
19. R 7および R 7以外の A環の置換基が前記置換基群 aから選ばれる請求項 1 4記載の化合物またはその塩。
20. R7が水素原子、置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有 していてもよい C2— 6アルケニル基または置換基を有していてもよい Ci— 6アル コキシ基である請求項 14記載の化合物またはその塩。
21. R8が置換基を有していてもよいフエニル基、 ピリジル基、 フリル基また はチェニル基である請求項 14記載の化合物またはその塩。
22. R 8がハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ピリジ ル基、 フリル基またはチェニル基である請求項 14記載の化合物またはその塩。
23. 化合物が 2—アミノー 6— （2—フリル） _5— （4一ピリジル） —3— ピリジンカルボ二トリル、 2—アミノー 6—（3—フルオロフェニル） _5—（4 一ピリジル） 一3—ピリジン力ルポ二トリル、 2—ァミノ一 6— (2—フリル） 一 5— （4ーメトキシー 3—ピリジル） 一 3—ピリジン力ルポ二トリル、 2—ァ ミノー 6— （2—フリル） 一5— (6—ォキソ一 1, 6—ジヒドロ一 3—ピリジ ニル） ニコチノ二トリル、 2—アミノー 5— （1一ェチル一6—ォキソ一 1， 6 ージヒドロ— 3—ピリジニル） ー6— （2—フリル） 一ニコチノ二トリル、 2— ァミノ一 6— （2—フリル） 一 5— （1一メチル一 6—ォキソ一 1, 6—ジヒド 口 _3—ピリジニル） ニコチノ二トリル、 2—ァミノ一 6— （3—フルオロフェ ニル） 一 5— (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノニト リルおよび 2—ァミノ— 6— (3—フルオロフェニル） —5— (1—メチル一6 —ォキソ一 1, 6—ジヒドロー 3—ピリジニル） ニコチノ二トリルから選ばれる いずれか 1種である請求項 1記載の化合物またはその塩。
24. 式
Figure imgf000119_0001
〔式中、 R1はシァノ基、 力ルポキシル基または置換基を有していてもよいカル バモイル基を示し； R2は水素原子、 水酸基、 置換基を有していてもよい 0 6 アルコキシ基、置換基を有していてもよい C6一 14芳香族炭化水素環式基または置 換基を有していてもよい 5乃至 14員芳香族複素環式基を示し； R3および R4は、 同一または相異なって、 それぞれ置換基を有していてもよい C 3_ 8シクロアルキ ル基、 3_8シクロアルケニル基、 C 6— i 4芳香族炭化水素環式基、 5乃至 14員 非芳香族複素環式基または 5乃至 14員芳香族複素環式基を示す；ただし、 （1) R1がシァノ基で、 R2が 4—プロモー 2—チェニル基で、 R3が 3, 4—ジメ卜 キシフエニル基で、 且つ、 R4が 2—チェニル基である場合、 （2) R1がシァノ基 で、 R2が水素原子で、 且つ、 R 3および R4がフエニル基である場合、 （3) Riが シァノ基で、 R2が 4—クロローフエニル基で、 R3がフエニル基で、 且つ、 R4 が 4一 (3, 4ージクロ口フエニル） 一 1一ォキソ一2 (1H) 一フ夕ラジニル 基である場合、 （4) R1がシァノ基で、 ： R2が水素原子で、 R3が 4—ピリジル基で、 且つ、 R4が 1—ピペラジニル基である場合、 （5) R1がシァノ基で、 R2が水素原 子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 1_ピリジル基である場合、 （^R1 がシァノ基で、 R2が水素原子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 4ージ フエ二ルメチルー 1—ピペラジニル基である場合、 （7) R1がシァノ基で、 R2が 水素原子で、 R3が 4一ピリジル基で、 且つ、 R4が 4—モルフオリニル基である 場合、 （8) R1がシァノ基で、 R2が 4—メチルフエニル基で、 且つ、 R3および R 4がフエニル基である場合、 ならびに、 （9) R1がシァノ基で、 且つ、 R2、 R3お よび R4がフエニル基である場合を除く。 〕 で表わされる化合物またはその薬理 上許容される塩および薬理上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
25. アデノシン受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項 24 記載の組成物。
26. アデノシン A2受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項 24記載の組成物。
27. アデノシン A2B受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項 24記載の組成物。
28. アデノシン受容体拮抗剤である請求項 24記載の組成物。
29. アデノシン 2受容体拮抗剤である請求項 24記載の組成物。
30. アデノシン A2B受容体拮抗剤である請求項 24記載の組成物。
31. 排便を促進するために用いる請求項 24記載の組成物。
32. 便秘症の治療剤、 予防剤または改善剤である請求項 24記載の組成物。
33. 便秘症が機能性便秘症である請求項 24記載の組成物。
34. 過敏性腸症候群、 過敏性腸症候群に伴う便秘症、 器質性便秘症、 腸管麻痺 性ィレウスに伴う便秘症、 先天性消化管機能異常に伴う便秘症または腸閉塞に伴 う便秘症の治療剤、 予防剤または改善剤である請求項 24記載の組成物。
35. 消化管検査時または手術前後における腸管内容物排除のために用いる請求 項 24記載の組成物。
36. 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖尿病性網膜症、 肥満症または喘息の治療剤ま たは予防剤である請求項 2 4記載の組成物。
3 7 . 血糖降下剤、 耐糖能障害改善剤またはインスリン感受性増強剤である請求 項 2 4記載の組成物。 。
3 8 . 降圧剤、 利尿剤、 骨粗鬆症治療薬、 抗パーキンソン薬、 アルツハイマー病 薬、炎症性腸疾患治療薬またはクローン病治療薬である請求項 2 4記載の組成物。
3 9 . 請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩をアデノシン受容体 が関与する疾患の治療剤または予防剤の製造に用いる用途。
4 0 . 請求項 1記載の化合物またはその薬理上許容される塩の薬理上有効量を患 者に投与することによりアデノシン受容体が関与する疾患を治療または予防する 方法。
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IL153995A IL153995A (en) 2000-08-11 2003-01-16 History of 2-aminopyridine and pharmaceutical preparations containing them
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Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016605A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
WO2005040151A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
ES2241496A1 (es) * 2004-04-15 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
WO2007045705A2 (es) 2005-10-14 2007-04-26 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos para el tratamiento de la fibrilación auricular
JP2009502837A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ アデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピラジン誘導体
EP2044940A2 (en) 2002-01-28 2009-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Methods of treating patients suffering from movement disorders
US7855202B2 (en) 2005-10-06 2010-12-21 Laboratorios Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as A2B adenosine receptor antagonists
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP2015523347A (ja) * 2012-06-12 2015-08-13 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジノンおよびピリダジノン誘導体
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP2016500671A (ja) * 2012-10-05 2016-01-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP2016523902A (ja) * 2013-06-27 2016-08-12 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
WO2017146129A1 (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
JP2018506557A (ja) * 2015-02-25 2018-03-08 パロビオファルマ、ソシエダッド、リミターダＰａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ Ｓ．Ｌ アデノシンａ２ｂ受容体拮抗薬およびメラトニンｍｔ３受容体のリガンドとしての２−アミノピリジン誘導体
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2020135195A1 (zh) 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
JP2021515036A (ja) * 2018-02-27 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (ja) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
CA2585279A1 (en) * 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. 2-aminopyridine compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
DE102004061288A1 (de) * 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
ES2524922T3 (es) 2005-05-10 2014-12-15 Intermune, Inc. Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP3495359A1 (en) * 2013-02-04 2019-06-12 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
CN105980392A (zh) 2013-12-10 2016-09-28 艾伯维公司 溴区结构域抑制剂
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
KR102254660B1 (ko) 2017-09-28 2021-05-24 씨스톤 파마슈티컬즈 (상하이) 컴퍼니 리미티드 Ａ2ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN111018858B (zh) * 2018-10-10 2022-11-18 复旦大学 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN111035638A (zh) * 2019-06-24 2020-04-21 南开大学 一种具有腺苷a1/a2a受体选择性的腺苷a1受体拮抗剂
CA3207302A1 (en) * 2021-01-06 2022-07-14 The Penn State Research Foundation Methods and materials for treating bone loss

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287260A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DE4117802A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
WO1999021555A2 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
US6030969A (en) * 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287260A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DE4117802A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
WO1999021555A2 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
US6030969A (en) * 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARCH. PHARM., vol. 327, no. 1, 1994, WEINHEIM. GER., pages 33 - 40 *
COLLECT. CZECH- CHEM. COMMUN., vol. 58, no. 8, 1993, pages 1937 - 1943 *
DATABASE CAPLUS [online] "Synthesis of substituted 2-aminonicotinonitriles", XP002946460, Database accession no. 1994:435267 *
DATABASE CAPLUS [online] AKADEMIE DER WISSENSCHAFTEN DER DDR, FED. REP. GER.; "Preparation of 2-amino-3-cyano-5(4-pyridyl)pyridines as cardiovcascular agents", XP002946459, Database accession no. 1991:492088 *
DATABASE CAPLUS [online] EL-FARARGY A., YASSIN F., HAFEZ T.: "Behavior of 1-(4-(3',4'-dichlorophenyl)-1-(2H)-phthalazinone-2-yl)-3-(4-chlorophenyl)-2-propen-1-one towards different nucleophiles", XP002946461, Database accession no. 1994:191650 *
QUINTEIRO M. ET AL.: "Conversion of 4,5,6-triaryl-2-pyranamines and 4,6-diaryl-5-benzoyl-2-pyranamines into pyrones, pyridones and pyridines", HETEROCYCLES, vol. 24, no. 6, 1986, pages 1675 - 1682, XP002946234 *
SUGAMA N. ET AL.: "Cyclization reaction of N-silyl--1-azaallyl anions with Michael acceptors as a new synthetic method 2,3,5,6-tetra and 2,3,6-trisubstituted pyridines", HETEROCYCLES, vol. 55, no. 2, 2 January 2001 (2001-01-02), pages 313 - 322, XP002946233 *

Cited By (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2044940A2 (en) 2002-01-28 2009-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Methods of treating patients suffering from movement disorders
EP2942082A2 (en) 2002-01-28 2015-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd A2A receptor antogonists for use in the treatment of movement disorders
EP2260850A2 (en) 2002-01-28 2010-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd A2A receptor antogonists for use in the treatment of movement disorders
WO2004016605A1 (en) * 2002-08-19 2004-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
WO2004022540A3 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
JP4650419B2 (ja) * 2003-10-27 2011-03-16 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
JP2007510620A (ja) * 2003-10-27 2007-04-26 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
WO2005040151A1 (en) * 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
ES2241496A1 (es) * 2004-04-15 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
JP2009502837A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ アデノシン受容体アンタゴニストとして有用なピラジン誘導体
US7790728B2 (en) 2005-07-29 2010-09-07 Laboratorios Almirall, S.A. Pyrazine derivatives useful as adenosine receptor antagonists
US7855202B2 (en) 2005-10-06 2010-12-21 Laboratorios Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as A2B adenosine receptor antagonists
WO2007045705A2 (es) 2005-10-14 2007-04-26 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos para el tratamiento de la fibrilación auricular
US9266834B2 (en) 2006-03-15 2016-02-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US8841323B2 (en) 2006-03-15 2014-09-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors
US9067891B2 (en) 2007-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors
US8906939B2 (en) 2007-03-07 2014-12-09 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9132122B2 (en) 2007-09-14 2015-09-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
US11071729B2 (en) 2007-09-14 2021-07-27 Addex Pharmaceuticals S.A. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US9737533B2 (en) 2009-05-12 2017-08-22 Janssen Pharmaceuticals. Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8937060B2 (en) 2009-05-12 2015-01-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9226930B2 (en) 2009-05-12 2016-01-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders
US9085577B2 (en) 2009-05-12 2015-07-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10071095B2 (en) 2009-05-12 2018-09-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP2015523347A (ja) * 2012-06-12 2015-08-13 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジノンおよびピリダジノン誘導体
JP2015523354A (ja) * 2012-06-12 2015-08-13 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジノンおよびピリダジノン誘導体
JP2016500671A (ja) * 2012-10-05 2016-01-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
JP2019048841A (ja) * 2012-10-05 2019-03-28 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
US10106542B2 (en) 2013-06-04 2018-10-23 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
US10584129B2 (en) 2013-06-04 2020-03-10 Janssen Pharmaceuticals Nv Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP2016523902A (ja) * 2013-06-27 2016-08-12 エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッドＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体
US9708315B2 (en) 2013-09-06 2017-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US12048696B2 (en) 2014-01-21 2024-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US10537573B2 (en) 2014-01-21 2020-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11369606B2 (en) 2014-01-21 2022-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
US11103506B2 (en) 2014-01-21 2021-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
JP2018506557A (ja) * 2015-02-25 2018-03-08 パロビオファルマ、ソシエダッド、リミターダＰａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ Ｓ．Ｌ アデノシンａ２ｂ受容体拮抗薬およびメラトニンｍｔ３受容体のリガンドとしての２−アミノピリジン誘導体
WO2017146129A1 (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
JP2021515036A (ja) * 2018-02-27 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
JP7474709B2 (ja) 2018-02-27 2024-04-25 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
CN113166109A (zh) * 2018-12-28 2021-07-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
WO2020135195A1 (zh) 2018-12-28 2020-07-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN113166109B (zh) * 2018-12-28 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030637D0 (no) 2003-02-07
IL153995A0 (en) 2003-07-31
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US20040006082A1 (en) 2004-01-08
CA2417846A1 (en) 2003-01-30
DE60140126D1 (de) 2009-11-19
KR100804111B1 (ko) 2008-02-18
US6750232B2 (en) 2004-06-15
KR20030022382A (ko) 2003-03-15
NO20030637L (no) 2003-04-10
EP1308441A1 (en) 2003-05-07
CN1446202A (zh) 2003-10-01
NO325873B1 (no) 2008-08-11
EP1308441A4 (en) 2004-03-03
JPWO2002014282A1 (ja) 2004-06-10
TWI298064B (en) 2008-06-21
IL153995A (en) 2008-03-20
RU2250898C2 (ru) 2005-04-27
ZA200300482B (en) 2004-05-10
NZ523998A (en) 2005-07-29
ATE444752T1 (de) 2009-10-15
MXPA03001136A (es) 2003-06-24
EP1308441B1 (en) 2009-10-07
JP4251868B2 (ja) 2009-04-08
AU7774101A (en) 2002-02-25

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