TWI298064B - 2-amimopyridine and the medical use of the same - Google Patents

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TWI298064B
TWI298064B TW090119669A TW90119669A TWI298064B TW I298064 B TWI298064 B TW I298064B TW 090119669 A TW090119669 A TW 090119669A TW 90119669 A TW90119669 A TW 90119669A TW I298064 B TWI298064 B TW I298064B
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amino
compound
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phenyl
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Hitoshi Harada
Asano Osamu
Shuhei Miyazawa
Masato Ueda
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

1298064 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 發明.領域. 本發明係關於新穎的2-胺基吡啶化合物，及製造方 法及其作為醫藥之用途。 -習知.技術- 腺嘌呤核苷為參與生物體内能量位階及cAMP濃度 的調節、鉀通道的開閉、鈣離子的細胞内流入作用等各 式各樣的細胞内代謝之重要調節因子，藉由與G-蛋白質 及共輛之細胞表面的受體之相互作用，可發現其生理活 性。腺嘌呤核苷受體最初係基於參與腺嘌呤核苷酸環化 酶，分類成八!受體及A2受體（J. Neurochem.，33, 999-1003, (1979))，更進一步地，於A2受體激動劑中，基於對NECA 及CGS-21680之親合力的高低，A2受體係分類為a2a及A2B 體（Mol. Pharmacol.，29，331-346，（1986); J. Neurochem·， 55, 1763-1771，（1990))。再者，直至目前已鑑定出Al、 A2 ( A2A、A2B )及A3等4種亞型。A!受體為與Gi/()族系之 蛋白質共輛的蛋白質。經由配位基結合，抑制該抑制腺 嘌呤核苷酸環化酶之cAMP濃度，且促進活化磷脂酶c (PLC)之肌醇-1，4,5_三填酸（IP3)之產生及細胞内妈 離子放出。A3受體係與Ai受體相同地，為抑制camp濃度 的受體，且已知可促進活化PLC之IP3及鈣離子之放出。 相對地，A2A及A2B受體為促進腺嘌呤核苷酸環化酶活化 之cAMP濃度產生之受體。關於A2b，據報告（Clin.. Invest.， 96, 1979-1986 (1995))係經由 Gq/Gu蛋白質與PLC共軛， 且促進IP3濃度產生及鈣離子之細胞内流入作用。然而， (請先MA讀背於之注意事項再頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1298064
7 7 A B 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各亞型在組織内分佈之方式不同，各自分佈較多處如 下：八1受體分佈於心臟、大動脈、膀胱等處，a2A受體分 佈於眼球、骨骼肌等處，及a3受體分佈於脾臟、子宮、 刖列腺等處。另一方面’據報告（Br. J. Pharmacol.，118， 1461-1468 (1996)) A〗b受體在大腸前端處分佈較多，其 次為眼球、肺、子宮及膀胱等處較多。為了使腺ϋ票呤核 苷受體亞型各自固有的機能獲得發揮，故組織間内的分 佈不同，局部的腺嘌呤核苷濃度的差異及對各亞型位體 的親和力不同。血小板凝集、心跳、平滑肌緊張、炎症、 神經傳導物質之放出、神經傳導、贺爾蒙放出、細胞分 化、細胞成長、細胞死亡及DNA生合成等與腺嘌呤核苷 有關的生理機能係涉及多方面，因此自習知技術領域中 已教示腺嘌呤核苷與中樞神經疾病、心血管疾病、炎症 性疾病、呼吸器官疾病及免疫疾病有關。對於此等疾病， 期望腺嘌呤核苷受體之激動劑/拮抗劑的有用性。另一 方面，近年來，已有重要的報告指出腺嘌呤核苷Α2受體 與腸道之關係。例如，報導以Α2受體為媒介之結腸外縱 肌弛緩作用的報告（Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol·，359, 140-146 (1999))，報導對於天竺鼠結腸 外縱肌末端的收縮，腺嘌呤核苷之弛緩作用係以、受體 及外縱肌自體中存在之A2B受體為媒介的報告（BI^J· Pharmacol” 129, 871-876 (2000))。習知技術領域已指出 腺σ票呤核苷受體’特別是腺嗓呤核苷A2受體拮抗劑可有 效作為糖尿病、糖尿病性併發症、糖尿病性網膜症、肥 (請先r讀背*-之注意事項再頁) 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
發明説明（ h3c
ο 八 I ch3 h3c
〇/、N,、N I CHb ^症、氣喘等治療劑或預防劑，期待該受體可有用地作 為降灰_、_能力障礙改善劑、胰島純受性增強 .降血壓劑、利尿劑、骨質疏鬆症治療藥劑、抗帕金 森氏症藥劑、阿兹海默氏症藥劑、炎症性腸疾病治療藥 劑、克羅恩症治療藥劑等。 特別地，對A〗b受體具有拮抗作用的化合物例如下述 之報告所示之化合物。 〔1〕式 0¾ ο (請先k讀背命之注意事項再頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4h3 am-丙某釜嘌岭 签鼇鹼 ch3 1.3-二丙某普嘌岭
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 1298064 A7 B7 五、發明説明（
H3Hk>~V CH3 1.3-二两某-8-(釾-碚某裟某） 杳嘌岭
8-14-「mC2-胺乙基)胺基1羰基1甲基1 2, 4-二氧代苽甲臬「g~l螵啶 〔2〕下式所表示之嘌呤衍生物或藥理學上容許之鹽 類或其水合物（特開平11-263789號）。 R1
〔式中，R1意指⑴式 X R5〆 R6 (請先，閱讀背Φ-之注意事項再頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，X意指氫原子、羥基、有取代基也可以之低 級烷基、有取代基也可以之低級烷氧基等。R5及R6為相 同或不同地意指氫原子、有取代基也可以之低級烷基、 有取代基也可以之飽和或不飽和的C3-8環烷基等。）或（2) 有取代基及雜原子也可以之5或6元芳香環。W意指式 —CH2CH2— 、 一CH=CH— 或 一C三C— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7- 1298064 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一 I 、發明説明（ (請先C讀背和之注意事項再^11^4頁) R2意指經有取代基也可以之低級烷基取代也可以的胺 基。R3意指經有取代基也可以之C3_8環烷基取代也可以的 環烷基、有取代基也可以之芳基等。R4意指有取代基也 可以之低級烷基。〕 〔3〕下式所表示之嘌呤衍生物或藥理學上容許之鹽 類或其水合物。 R2 Q f R3 〔式中，R1意指氫原子、羥基、鹵素原子、有取代基也 可以之Cw烷基，R2意指經Cy烷基等取代也可以之胺 基，R3意指鹵素原子、羥基或經CN4烷基取代也可以之C3_8 炔基，Ar意指有取代基也可以之芳基、有取代基也可以 之雜芳基，Q及W相同或不同地意指N或CH。〕 [4] Drug Development Research, 48: 95-103 (1999) 及J· Med· Chem·，43: 1165-1172 (2000)中記載A2B受體拮 抗劑。 另一方面，就吡啶化合物而言，例如WO 96/24584、 美國專利第5,686,470號及美國專利第5,916,905號等，揭 露關於5,6-芳族取代之吡啶化合物類。再者，DE 4117802 A1號公報係揭露關於2-胺基-3-扯啶腈，以及揭露關於口比 啶環在4、5及6之位置上經苯基取代的化合物。然而，該 等習知文獻中未記載或教示此種化合物與腺嘌呤核苷受 尽、，、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1298064 五、發明説明（j 體的關連性，且全都不知曉。 如上所述，具有腺嘌呤核苷受體拮抗作用的化合 物，尤其是具有腺嘌呤核苷A2受體（特別是A2b受體）拮 抗仙之化合物，可期待發揮作為醫藥的優良效果 切希望能提供此種化合物。然而，對於腺嘌呤核苷受體 顯示出優異的拮抗作用，且可有效地作為醫藥的化合物 尚未發現。因此，本發明之目的為探索發現作為腺。票吟 核苷受體（特別SA2受體、a2B受體）參與之疾病的治療 劑或防止劑之有用的抑制該受體的化合物。 扣本發明之發明人有鑑於上述事實，傾全力地反覆研 究，首次成功地合成下式表示之化合物或其鹽類，
R2 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 〔式中R表示氰基'綾基或有取代基也可以之胺基甲 醯基，R2表不氫原子、羥基、有取代基也可以之C16烷氧 基有取代基也可以之C6_H芳族烴環基或有取代基也可 以之5至14元芳族雜環；R3及R4仙同或不同地表示各自 具有取代基也可以之〜環烧基、c3_8環烯基、c6_14芳族 煙環基、5至14元非芳族雜環或5至14元㈣雜環；但下 述情況除外：（〇 Rl為氰基，R2為4备2-喧嗯基，R3 為3,4-一曱氧基笨基，且R4為2·噻嗯基的情況，（2) ri 為氰基，R2為氫原子，且R3及R4為苯基的情況，（3) R1
-9- 1298064 、發明説明（ 為氰基，R2為‘氯-苯基，R3為笨基，且R4為4-(3,4-二氯 =土）1氧代-2(1H)-二氮雜萘基的情況，（4)化丨為氰基， R為氫原子，R3為4-咄啶基，且R4為卜哌嗪基的情況，（5) Rl為氰基，R2為氫原子，R3為4_,比啶基，且R4為比啶基 的If况（6)R為氰基，R2為氫原子，R3為4_町b。定基， 且2尺為4_二苯基甲基_丨-哌嗪基的情況，（7) R1為氰基， R為氫原子，R3為4-α比啶基，且R4為冬嗎啉基的情況，（8) Rl為氰基，R2為4_曱基苯基，且RjR4為苯基的情況， 以及（9) R1為氰基，且R2、R3及R4為苯基的情況。〕 出乎預料地，發現該化合物及其鹽類對於腺嘌呤核苷心 又體，特別是Αα受體，具有優良的拮抗作用。然後，經 k更專心地檢讨的結果，發現該化合物或其鹽類除了可 用於作為與腺嘌呤核苷受體（特別是腺嘌呤核苷、受 體，尤其是腺嗓呤核苷a2b受體）有關之疾病的治療劑、 防止劑或改善劑之外，該疾病例如：便秘症、過敏性腸 症，群、伴隨過敏性腸症候群之便秘症、器質性便秘症、 伴隨腸管麻痒性腸塞之便秘症、伴隨先天性消化道機能 異常的便秘症、伴隨腸閉塞之便秘症、糖尿病、糖尿病 ί*生併發症、糖尿病性網膜症、肥胖症及氣喘，亦可用於 作為降血糖劑、耐糖能力障礙改善劑、胰島素感受性增 強，、降血壓劑、利尿劑、骨質疏鬆症治療藥劑、抗帕 麵氏症藥劑、阿兹海默氏症藥劑、炎症性腸疾病治療 樂劑、克羅恩症治療藥劑等，進而完成本發明。 亦即，本發明係關於⑴上述式⑴表示之化合 C請先·聞讀背务之注意事¾再頁} 、π 11 I -
I- - I- I I - - 1-- -10-
1298064 匆或其鹽類；（2)上述U)中R1為氰基之化合物或其 孤類’ （3)上述（！）中r1為下式表示之胺基甲醯基或 其鹽類： 〔式中，R及R6係相同或不同地表示氫原子、有取代基 也可以之Ci-6烷基、有取代基也可以之C2_6烯基、有取代 基也可以之Cw炔基、有取代基也可以之C6_14芳族烴環基 或有取代基也可以之5至14元芳族雜環基。〕；（4)上 述（1 )中R2為各自具有取代基也可以之C6 i4芳族烴環基 或5至14元芳族雜環基之化合物或其鹽類；（5)上述（1) 中R2為各自具有取代基也可以之苯基、萘基、吡啶基、 噻嗯基或呋喃基之化合物或其鹽類；（6)上述（丨）中 R2為經鹵素原子取代也可以之苯基的化合物或其鹽類； (7)上述（1)中r2為氫原子之化合物或其鹽類；（8) 上述（1 )中R3及R4係相同或不同地為各自具有取代基也 可以之CVh芳族烴環基或5至14元芳族雜環基之化合物 或其鹽類；（9)上述（1)中R3及R4係相同或不同地為 各自具有取代基也可以之苯基、响嘻基、σ比咬基、噠嘻 基、嘧啶基、咄嗪基、噻嗯基、嘍唑基、呋喃基、萘基、 喳啉基、異喳啉基、2,3-二氮雜萘基、ι，5-二氮雜萘基、 吲嘌基或異吲嘌基之化合物或其鹽類；（1〇)上述 中R3及R4為各自具有取代基也可以之苯基、萘基、吡咬 基、噻嗯基或呋喃基之化合物或其鹽類；（丨丨）上述（j ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) 一 - -------
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-11 - 1298064 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（） 中R3及/或R4為經由自下述取代基組群&中選出之1個以 上的基團各自進行取代也可以之5至14元非芳族雜環 基、C6_14芳族烴環基或5至14元芳族雜環基之化合物或其 鹽類（上述取代基組群a表示由下述基團組成之組群：（1) 羥基，⑺i素原子，（3)腈基，（4)硝基，（5)經由1個以上 選自於⑴羥基、⑼腈基、素原子、（ivKu烷胺基、 (v) 二(Cu烷基)胺基、（vi) C2_6烯胺基、（νϋ)二(c2_6烯基） 胺基、（viii) C2-6炔胺基、（ix)二(C2_6炔基)胺基、(wn-Ck 烷基-N-C2_6烯胺基、（xi) N-Cw烷基_N-C2_6炔胺基、（xii) N-C2_6烯基-N_C2_6炔胺基、（xiii)芳烷氧基、（xiv)TBDMS 氧基、（xv) C1-6烧基續醢胺基、（xvi) Cu烧基羧基、（xvii) C2-6烯基羧基、（xviii) C2-6炔基羧基、（xix) N-Cw烷基胺 基甲醯基、（XX) N_C2-6浠基胺基甲醯基及(xxi) C2-6快基胺 基甲醯基之基團各自進行取代也可以之Cw烷基、C2_6烯 基或C2_6炔基，（6)經由自（i)C K烷胺基、（ii)芳烷氧基及(出) 羥基中選出之1個以上的基團各自進行取代也可以之CK6 烷氧基、C2_6烯氧基或C2_6炔氧基，⑺經由自⑴羥基、（ii) 腈基、（iii)鹵素原子、（ivjCu烷胺基、⑺芳烷氧基、 (vi) TBDMS氧基、（vii)CN6烷基磺醯胺基、（viiDCw烷基 羧基、及（ix^lCu烷基胺基曱醯基中選出之1個以上的基團 各自進行取代也可以之<^-6硫代烷基、C2-6硫代烯基或C2_6 硫代炔基，（8)經由自OOCw烷氧基、（ii)胺基、（iii)CK6烷 胺基、（iv)二(Ci-6 烧基）胺基、（v)C2-6烯胺基、（vi)二(C2-6 烯基）胺基、（vii)C2-3^胺基、（vii)二（<：2_6炔基）胺基、 ^張又度適用中^^標準（(：奶）八4規格（210'/297公釐） (讀先' 閱讀背务之注意事項再頁)
、1T
-12- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (viiDN-Cw烷基-N_C2-6烯胺基、（ix) N-C!_6烷基-义€：2_6炔 胺基及（x)N-C2_6烯基-N-C2_6炔胺基選出之基團取代的羰 基，（9)(i)經由自（i)Cb6烷基、（ii) C2_6烯基、（iii)C2_6炔基、 (ivfw烷基磺醯基、（v)C2_6烯基磺醯基、（vi)C2-6炔基磺 醯基、（viDCu烷基羰基、（viii)C2.6烯基羰基、及（ix) C2.6 炔基羰基中選出之1個或2個基團取代也可以之胺基， (10) C!_6烷基磺醯基，（11)C2.6烯基磺醯基，（12)C2_6炔基 磺醯基，（13)(^_6烷基亞磺醯基，（14)C2-6烯基亞磺醯基， (15)C2_6炔基亞磺醯基，（16)甲醯基、（17)經由自⑴羥基、 (11) 鹵素原子、（iii)腈基、（hOCw烷基、烷氧基、 (vi)Cu6烷氧基Ck烷基及（vii)芳烷基中選出之1個以上的 基團各自進行取代也可以之C3_8環烷基或C3_8環烯基，（18) 經由自⑴羥基、（ii)鹵素原子、（iii)腈基、（hOCw烷基、 COCk烷氧基、（νί)(^_6烷氧基Ci-6烷基及(vii)芳烷基中選 出之1個以上的基團取代也可以之5至14元非芳族雜環 基，（19)經由自⑴羥基、（ii)鹵素原子、（iii)腈基、（iv)cN6 烷基、（v)Cw烷氧基、（vi)CN6烷氧基Cu烷基及(Vii)芳烷 基中選出之1個以上的基團取代也可以之C6_14芳族烴環 基，以及（20)(i)羥基、（ii)鹵素原子、（iii)胯基、（iv)Ci6 烷基、（V)C!-6烷氧基、（vi)^6烷氧基Ci_6烷基及(vii)芳烷 基中選出之1個以上的基團取代也可以之5至14元芳族雜 環基）’（12)上述（1)中，R3及/或R4為經由自經基、 鹵素原子、Cw烷基及Cw烷氧基中選出之丨個以上的基團 取代也可以之苯基、吡啶基、嘍嗯基或呋喃基的化合物 (請先Η讀背®-之注意事項再13^4頁)
、1T • m. m -13- 1298064 A7 B7 五、發明説明（a 或其鹽類，（13)上述（丨）中，R34R4為有取代基也可 以6氧代-一氫0比σ疋基之化合物或其鹽類，（14 )上述（1 ) 中’下式所表示之化合物或其鹽類，
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔式中，R表示氰基、緩基或有取代基也可以之胺基甲 醯基；R2表示氫原子、有取代基也可以之Ci 6烷氧基、有 取代基也可以之心·6硫代烷基、有取代基也可以之C6 i4 芳族fe環基或有取代基也可以之5至14元芳族雜環基；R7 表示由下述取代基組群b中選出之基團；R8表示各自具有 取代基也可以之C6_M芳族烴環基或5至14元芳族雜環 基；A環表示經由自下述取代基組群b中選出之1至4個基 團取代也可以之含氮6元環。〕 〈取代基組群b〉由下述基團組成之組群：氮原子、_素 原子、羥基、硝基、氰基、有取代基也可以之Cu烧基、 有取代基也可以之C2-6烯基、有取代基也可以之C2_6炔 基、取代基也可以之Cw烷氧基、有取代基也可以之c2_6 烯氧基、有取代基也可以之C2-6炔氧基、取代基也可以之 Ck梳代院基、有取代基也可以之C2-6硫代浠基、有取代 基也可以之C：2·6硫代炔基、C2_7脂族醯基、有取代基也可 以之胺基甲醯基、芳基醯基、雜芳基醯基、有取代基也 可以之胺基、有取代基也可以之C1 -6院基項醯基、有取代 基也可以之C2_6烯基磺醯基、有取代基也可以之C2-6炔基 (請先•閱讀背®-之注意事項再^^4頁)
L Ϊ紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 濟部智慧財產局員工消費合作社印製
磺醯基、有取代基也可以之c1-6烷基亞磺醯基、有取代基 也可以之C2·6烯基亞磺醯基、有取代基也可以之c26炔基 亞磺醯基、曱醯基、有取代基也可以之環烷基、有取 代基也可以之C3_8環烯基、有取代基也可以之5至14元非 芳族雜環基、有取代基也可以之c614芳族烴環基以及有 取代基也可以之5至14元芳族雜環基。〕，（15)上述（14) 中，R1為氰基之化合物或其鹽類，（16)上述（14)中， R1為魏基之化合物或其鹽類，（17)上述（14)中，R1 為下式所示之胺基曱醯基的化合物或其鹽類： /R5 ! C0N、r6 〔式中，R5及R6與上述定義相同。〕，（18)上述（14) 中’ R2為氫原子之化合物或其鹽類，（丨9)上述（14) 中，R7及R7之外的A環的取代基係由上述取代基組群艸 選出的化合物或其鹽類，（20)上述（14)中，R7為氫 原子、有取代基也可以之Cw烷基、有取代基也可以之c26 烯基、或有取代基也可以之。〗·6烧氧基的化合物或其鹽 類，（21)上述（14)中，R8為有取代基也可以之苯基、 吡啶基、呋喃基或噻嗯基的化合物或其鹽類，（22 )上 述（14)中，R8為經由鹵素原子各自進行取代也可以之 苯基、吡啶基、呋喃基或噻嗯基的化合物或其鹽類，（23) 上述（1)中，化合物為任一種自2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-咄啶基)_3』比啶腈、2_胺基·6-(3-氟苯基)_5_(4_,比啶基)冬 比°定腈、2-胺基-6-(2-吱喃基）-5-(4_甲氧基-3·^比。定基）-3_ 本紙張尺^?iiSi77NS) A4規格（2K)X297公釐）
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五、發明説明（么 口比ϋ定腈、2-胺基-6-(2·呋喃基）_5-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡唆 基）煙醯腈、2-胺基·5_(1-乙基-6-氧代-1，6_二氫比口定 基>6-(2-呋喃基)-煙醯腈、2-胺基-6-(2-呋喃基)-5_(1_甲基 -6-氧代_1，6_二氫-3』比唆基）煙驢腈、2-胺基-6-(3-氟苯 基）_5-(6-氧代_ι，6-二氳_3_ α比ϋ定基）煙醯腈以及2_胺基 _6_(3-氟苯基）-5-(1-甲基—6-氧代-1，6-二氫-3_吡啶基）煙醯 腈中選出之化合物或其鹽類，（24)含有下式所表示之 化合物或其鹽類的醫藥組成物·· H2NN^N\/R4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(I) R2 〔式中，R1表示氰基、羧基或有取代基也可以之胺基甲 醯基，R表不氫原子、羥基、有取代基也可以之Cu烷氧 基、有取代基也可以之CV〗4芳族烴環基或有取代基也可 以之5至14元芳族雜環；R3及R4係相同或不同地表示各自 具有取代基也可以之C3_8環烷基、Cw環烯基、C6 i4芳族 烴環基、5至14元非芳族雜環或5至14元芳族雜環；但下 述情況除外：（1) Ri為氰基，R2為‘溴_2_噻嗯基，R3 為3,4-二甲氧基苯基，且R4為2_噻嗯基的情況，（2) r1 為氰基，R2為氫原子，且R3&R4為苯基的情況，（3)r1 為氣基，R2為4_氯-苯基，R3為苯基，且以4為4-(3,4_二氯 苯2基)-1-氧代_2(1H>二氮雜萘基的情況，（4);^為氰基， V為氫原子，R3為4♦定基，且^辰嗓基的情況，⑴ R1為氰基，R、*料，R、4__基，且作卜比絲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2H)X297公釐） (請先¾讀背於之注意事項再13^1^4頁)
-16- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 的情況’ （6) R1為氰基，R2為氫原子，R3為4-吼啶基， 且R4為4-二苯基甲基_ι_哌嗪基的情況，（？）r1為氰基， R2為氫原子，R3為4-吐啶基，且R4為4-嗎啉基的情況，（8) R1為氰基，R2為4-曱基苯基，且R3及R4為苯基的情況， 以及（9)R〖為氰基，且R2、R3及R4為苯基的情況。〕， (25)上述（24)中’與腺嗓呤核苷有關之疾病的治療 劑或預防劑組成物，（26)上述（24)中，與腺嘌呤核 苷A2受體有關之疾病的治療劑或預防劑組成物， 上述（24)中，與腺嘌呤核苷a2B受體有關之疾病的治療 劑或預防劑組成物，（28)上述（24)中，腺嘌呤核苷 文體拮抗劑組成物，（29)上述（24)中，腺嘌呤核苷 A2受體拮抗劑組成物，（3〇)上述（24)中，腺嘌呤核 苷體拮抗劑組成物，（η)上述（24)中，用於促 進排便之組成物，（32)上述（24)中，便秘症之治療 劑、預防劑或改善劑組成物，（33)上述（24)中，便 秘症為機能性便秘症的組成物，（34)上述（24)中， 過敏性腸症候群、伴隨過敏性腸症候群之便秘症、器質 性便秘症、伴隨腸管麻痺性腸塞之便秘症、伴隨先天性 /肖化道機能異常的便秘症或伴隨腸閉塞之便秘症的治療 劑、預防劑或改善劑組成物，（35)上述（24)中，在 消化道檢查時或手術前後用於排除腸内物質之組成物， (35) 上述（24)中，糖尿病、糖尿病性併發症、糖尿 病性網膜症、肥胖症或氣喘之治療劑或預防劑組成物， (36) 上述（24)中，降血糖劑、耐糖能力障礙改善劑、
ΐ紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4· (Τϊ〇^297^^ (請先C讀背*-之注意事項再頁}
-17- 1298064 五、發明説明（ 姨島素感受性增強劑之組成物，（37)上述（24)中， 降亡壓劑、利尿劑、骨質疏鬆症治療藥劑、抗帕金森氏 症樂劑、阿茲海默氏症藥劑、炎症性腸疾病治療藥劑、 克羅恩症治療藥劑組成物。 換口之本發明係揭露含有上述2-胺基υ比啶化合物 或其藥理學上容許之鹽類及藥理學上容許之載劑的醫藥 組成物，將上述化合物或其藥理學上容許之鹽類用於作 為與腺嗓吟核苷相關之疾病的治療劑或預轉之用途， 以及藉由將有效量之上述化合物或其藥理學上容許的鹽 類投藥至患者以治療或預防與腺^核苷相關之 方法。 潑1明夕詳細說 於下文中將說明本說明書中記載的符號、用語的意 義，以詳細地說明本發明。 本案說明書中「拮抗劑」—詞意指對腺嗓呤核替受 體’特別是腺嗓吟核苷八2受體（最好是“受體）有親合 力且不活化受體的劑體。 本案說明書中「與腺嗓吟核苷有關之疾病」一詞音 指與腺W核苷Al顿，A2a受體、A2B受體或A3受财 關的疾病，例如各種便秘症、過敏性腸症候群、伴隨過 敏性腸症候群之便秘症、器質性便秘症、伴隨腸管麻痒 性腸塞之便秘症、伴隨先天性消化道機能異常的便秘 症、伴隨Μ塞之便秘症、糖尿病、糖尿病性併發症、 糖尿病性賴症'肥胖症及氣喘等，以及可由降血_、 1298064 五 、發明説明（ A7 B7 I糖犯力P平礙改善劑、胰島素感受性增強劑、降血壓劑、 ^ K ^ a處疏鬆症治療藥劑、抗帕金森氏症藥劑、阿 錄，默氏症藥劑、炎症性腸疾病治療藥劑、克羅恩症治 療藥劑等有效治療的疾病。 本案說明書中「及/或」之用語係意指包含「以及」 之情況及「或者」之情況二者。 一〜於本案說明書中，化合物之結構式係基於方便表示 :定的異構物，本發明包含化合物之結構上產生的所有 幾何異構物，以不對稱碳原子為主的光學異構物、旋轉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物混 合物，基於方便之上式的記載不受限制，可以包含任一 種異構，也可以包含混合物。因此，對本發明化合物而 a，可得到具有分子内不對稱之碳原子的光學活性體及 外消旋體，本發明不受限制而可包含任一種。且，本發 明同樣地不受限於多種結晶態的限制，可為單一結晶態 也可為結晶態之混合物。本發明揭示之化合物（ι )或 其鹽類，可為無水物也可為水合物，本案說明書之申請 專利範圍中包含其中任—者。本發明揭示之化合物（工） 或其鹽類可在生物體内分解生成代謝物，以及本發明揭 示之化合物（I )或其鹽類的；；。卜5 ”夕 說明書之申請專利範圍中。 一本案 斤本案說明書中「齒素原子」一詞意指例如氣原子、 氣原子、漠原子、蛾原子等原子，較佳為氟原子、氯原 子及溴原子。 ’、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 A7 _B7 五、發明説明（> 本案說明書中「C!·6烷基」一詞表示碳數為1至6的烷 基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、1，1_二曱基丙基、丨，2_ 二甲基丙基、2,2-二曱基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、 正己基、1-甲基_2_乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2,2-二曱基丁基、ι，3-二 甲基丁基、2,3-二曱基丁基、2-乙基丁基、2_甲基戊基、 3-甲基戊基等直鏈或分支烷基。 本案說明書中rC2_6烯基」一詞表示碳數為2至6的烯 基’適當之基團例如乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、丙烯 基、異丙烯基、2-曱基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙浠基、1-丁烯基、2_丁烯基、 3-丁烯基、1·戊浠基、1-己浠基、ι，3_己二稀基及1，6_已 二稀基等。 本案說明書中「CM炔基」一詞表示碳數為2至6的炔 基，適當之基團例如乙炔基、1-丙炔基、2•丙炔基、^ 丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3_曱基_丨_丙炔基、卜乙炔 基-2-丙炔基、2_甲基_3_丙炔基、丨-戊炔基、丨_己炔基、 1，3-己二炔基及ι，6_己二炔基等。 本案說明書中「Cw烷氧基」一詞表示碳數為丨至6 的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊 氧基、異戊氧基、第二戊氧基、正己氧基、異己氧基、 (請先*閲讀背和之注意事項再頁) 訂
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五、 發明説明（4 經 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 U-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2,2_二曱基丙氧 基、2_乙基丙氧基、丨_曱基_2_乙基丙氧基、丨·乙基_2_曱 基丙氧基、1，1，2-三曱基丙氧基、ιΐ-二甲基丁氧基、n 二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、 1，3-二曱基丁氧基、2-乙基丁氧基、][，3_二曱基丁氧基、 2- 曱基戊氧基、3-甲基戊氧基及己氧基等。 本案5兒明書中「C2·6烯氧基」一詞表示碳數為2至6 的烯氧基，適當之基團例如乙烯氧基、烯丙氧基、丨_丙 烯氧基、2-丙烯氧基、異丙烯氧基、曱基_丨_丙烯氧基、 3- 甲基-1_丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-曱基-2-丙烯 氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、；[_戊烯氧 基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基及1，6-己二烯氧基等。 ——中「C2:6^氧基」一詞表示^為2至6 的快氧基’適當之基團例如乙快氧基、丙快氧基 丙炔氧基、1-丁炔氧基、2_丁快氧基、3-丁炔氧基、 基-1-丙炔氧基、1-乙炔基-2-丙炔氧基、2·甲基-3-丙炔氧 基、1-戊炔氧基、1-己炔氧基、1，3_己二炔氧基及丨，6_己 二炔氧基等。 本案說明書中「Cw硫代烷基」一詞表示碳數為丨至6 的硫代烷基，例如硫甲基、硫乙基、硫正丙基、硫異 基、硫正丁基、硫異丁基、硫第二丁基、硫第三丁基 硫正戊基、硫異戊基、硫第二戊基、硫正己基、硫異 基、1，1-二曱基硫丙基、1，2-二甲基硫丙基、2,2_二甲基 硫丙基、2-乙基硫丙基、1-甲基-2-乙基硫丙基、丨_乙基1 .2-一甲 丙 己 (請先"閲讀背如之注意事項再1^|^4頁) 冒裝_ -訂 • 21 - 1298064
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甲基硫丙基、1，1，2-三甲基硫丙基、ι，ΐ-二甲基硫丁基、 1，2-二甲基硫丁基、2,2-二甲基硫丁基、2,3-二曱基硫丁 基、1，3-二甲基硫丁基、2_乙基硫丁基、13-二甲基硫丁 | 基、2-曱基硫戊基及3-甲基硫戊基等。本案說明書中r C2 6 | 硫代烯基」一詞表示碳數為2至6的硫代烯基，適當之基 ^ 團例如硫乙烯基、硫烯丙基、丨-硫丙烯基、2_硫丙烯基、 | 硫異丙烯基、2-甲基-1-硫丙烯基、3-甲基-1-硫丙浠基、 f 2-甲基-2-硫丙烯基、3-甲基-2-硫丙烯基、1-硫丁烯基、 f 2-硫丁烯基、3-硫丁烯基、1-硫戊烯基、；μ硫己烯基、丨，弘 一 硫己二烯基及1，6-硫己二烯基等。本案說明書中rC26硫 代炔基」一詞表示碳數為2至ό的硫代炔基，適當之基團 例如硫乙炔基、1 -硫丙炔基、2-硫丙快基、1-硫丁快基、 2_硫丁炔基、3-硫丁炔基、3-甲基-1-硫丙炔基、丨_乙炔基 -2-硫丙炔基、2-甲基-3-硫丙炔基、ι_硫戊炔基、ι_硫己 快基、1，3-硫己二快基及ι，6-硫己二快基等。 本案說明書中「C3·8環烧基」一詞表示由3至§個碳原 鲁 子構成之環烧基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基等。 本案說明書中「Cw環烯基」一詞表示由3至8個碳原 子構成之CM環烯基，例如環丙烯_ι_基、環丙稀_3_基、 ， 環丁烯-1-基、環丁烯-3-基、1，3-環丁烯“―基、環戊烯_1β 基、環戊烯_3_基、環戊烯基、1，3_環戊二烯+基、丨，3_ 裱戊二烯-2-基、1，3-環戊二烯-5-基、環己烯-卜基、環己 烯_3_基、環己烯-4-基、1，3-環己二烯_丨_基、u_環己二
本紙張尺度適用中酬家標準（CNS) A4規格（21Gx297公i -22- 1298064
、發明説明（J f ·2-基、1，3_環己二烯_5_基、M-環已二烯j基、1 4 =己基、環庚料基、環庚㈣、環庚婦:4_ 土、，庚烯-5-基、u_環庚稀_2_基、u_環庚稀小基、 ，-%庚二烯-5-基、U.環庚二婦冬基、m-環 基、環庚二烯環庚二烯小基、m=3_-^基、u，5_環庚三稀_3·基、u，5_環庚三心基: 其3,5,庚三稀小基、u，5_環庚三m環小 基、環辛稀_3-基、環辛料基、環辛婦-5-基、α環辛 二:-:㈣辛二婦…义環辛二咐^ 衣辛一烯_6_基、Μ•環辛二私基、μ•環辛 =環辛二稀小基、Μ環辛二料基、Μ環辛 婦二稀…，5-環辛二叫丨，冰 ；" 从環辛三稀1基、⑶-環辛三烯小基、 ，，5_壤辛二稀_7_基、u，6_環辛三秦2_基 稀]-基、U，6.環f…咖環辛瑪^辛等， 本案說明書中「5至14元非芳族雜環基」一詞表示含 有一個以上自氮原子、硫原子及氧原子組成之組群中選 =之雜原子的單環、二環或三環之5至㈣非芳族雜環 土。该基團之具體例例如吡咯烷基、吡咯基、哌啶基、 哌嗪基、咪唑基、吡唑烷基、咪唑烷基、嗎啉基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、二氫呋喃基、二氫吡 喃基、咪唑啉基及噁唑啉基等。再者，該非芳族雜環基 可含有自吡啶酮衍生之基團或非芳族性稠環（例如由對 苯二甲醯亞胺環及2,5-二氧化吡咯烷等衍生之基團）。 意 頁 訂 1298064 Α7 Α7 Β7
五、發明説明（A 本案說明書中「c6_14芳族烴環基」及「芳基」等詞 語表示由6至14個碳原子構成之芳族烴環基，單環基及也 可含有二環基、三環基等稠環。該基團之具體例如苯基、 茚基、1-萘基、2-萘基、奠基、環庚三烯、聯苯基、苯并 二茚基、厄烯基、芴基、吩嗪基、菲基、蒽基、環戊并 環辛烯基及苯并環辛基等。 本案說明書中「5至14元芳族雜環基」及「雜芳基」 等詞語意指含有1個以上之選自於氮原子、硫原子及氧原 子組成之組群的雜原子之單環、二環或三環之5至14元芳 族雜環基。該基團之具體例如：①例如含氮芳族雜環基可 為比洛基、0比咬基、噠嘻基、嘴咬基、°比嘻基、三σ坐基、 四嗤基、苯并三唾基、σ比唆基、味唾基、苯并味σ坐基、 吲，基、異吲嘴基、吲嘴嗓基、嘌呤基、吲嗤基、σ奎琳 基、異喳啉基、喹啉二基、2,3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜 萘基、喳喔啉基、喳唑啉基、1，2-二氮雜萘基、蝶啶基、 咪唾三嗪基、吼嘻并噠嘻基、吖唆基、菲°定基、咔嗤基、 六氫咔唑基、咱啶基、菲繞啉基、吩嗪基、咪唑吡嗪基、 口米嗤嘴ϋ定基及α比u坐并0比嗓基等；②含硫芳族雜環基可為 噻嗯基及苯并噻嗯基等；③含氧芳族雜環基可為呋喃 基、吼喃基、環戊响喃基、苯并呋喃基及異苯并呋喃基 等；④含有2個以之雜原子的芳族雜環基可為雜氮基、異 噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、異噁 唾基、吹咱基、吩σ惡嗓基、°惡坐基、異°惡ϋ坐基、苯并嗯 唾基、σ惡二°坐基、吼喃并惡嗤基、味唆σ塞唆基、嗔嗯吱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -------— (請先' 閱讀背於之注意事項再111^4頁) 、? Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24. 1298064 五、發明説明（ 喃基、σ比略基及吼琳并定基等。 本案說明書中「c：2_7脂族醯基」一詞意指由Cw脂族 羧酸之羧基去除OH基的原子團，較佳之基團例如乙醯 基、丙醯基及丁醯基等。 本案說明書中「芳基醯基」一詞意指以C014芳族烴 裱基取代羰基，「雜芳基醯基」意指以5至14元芳族雜環 基取代羰基。該「C^h芳族烴環基」及「5至14元芳族雜 環基」係與前述定義之意義相同。 本案說明書中所用之「Cw烷基磺醯基」、「〇26稀 基石頁醯基」及「C2_6炔基磺醯基」中，較佳之例子例如曱 基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、 正丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、乙烯基磺醯基、烯丙 基磺醯基、異丙烯基磺醯基、異戊烯基磺醯基及乙炔基 磺醯基等。本案說明書中所用之「Ci6烷基亞磺醯基」、 「CM烯基亞磺醯基」及rC26炔基亞磺醯基」中，較佳 之例子例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺 醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、第三丁基亞 磺醯基、乙烯基亞磺醯基、烯丙基亞磺醯基、異丙烯基 亞石κ醯基、異戊烯基亞磺醯基及乙炔基亞續醢基等。 本案說明書中所用之作為「有取代基也可以之胺基」 中的「取代基」為例如除了自下述基團組成之組群中選 出的1或2個基團：各自具有取代基也可以之c1-6烷基、c26 烯基、CM炔基、C!·6烧基磺醯基、c2_6烯基磺醯基、c2-6 炔基磺醯基、烷基羰基、C2_6烯基羰基及c2_6炔基羰基 i紙張尺度適用中關家標準（CNS) A4規格(21Gx297公幻 I--------鮝衣II (請先•閲讀背Φ-之注意事項頁)
、1T -25- 1298064 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2) 等之外，經由與該取代基結合一起形成3至8元含氮環也 可以。在上述Ci-6炫基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6烧基石黃 醯基、C2-6烯基磺醯基、C2-6炔基磺醯基、Cw烷基羰基、 C2-6烯基羰基及C2_6炔基羰基之「取代基」中，較適當的 例子為羥基、鹵素原子、腈基、Cw烷氧基、Cw硫代烷 基等。上述「有取代基也可以之胺基」中特別適當之例 子為曱胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、 異丁胺基、第三丁胺基、正戊胺基、異戊胺基、新戊胺 基、正己胺基、1-曱基丙胺基、1，2-二甲基丙胺基、2-乙 基丙胺基、1-曱基-2-乙基丙胺基、1-乙基-2-曱基丙胺基、 1，1，2-三甲基丙胺基、1-曱基丁胺基、2-甲基丁胺基、1，1-二曱基丁胺基、2,2-二曱基丁胺基、2-乙基丁胺基、1，3-二甲基丁胺基、2-甲基戊胺基、3-曱基戊胺基、N，N-二曱 胺基、N，N-二乙胺基、N，N-二（正丙基）胺基、N，N-二（異 丙基）胺基、N，N-二（正丁基）胺基、N，N-二（異丁基）胺基、 N，N-二（第三丁基）胺基、N，N-二（正戊基）胺基、N，N-二（異 戊基）胺基、N，N_二（新戊基）胺基、N，N_二（正己基）胺基、 N，N-二（1-曱基丙基）胺基、N，N-二（1，2-二曱基丙基）胺 基、N-甲基-N-乙基胺基、N-乙基-N-(正丙基）胺基、N_ 曱基-N_(異丙基）胺基、乙烯胺基、烯丙基胺基、（1-丙烯 基）胺基、異丙烯胺基、（1-丁烯-1基)胺基、（丨-丁烯基) 胺基、（1-丁烯-3-基）胺基、（2-丁烯·1_基）胺基、（2-丁烯-2-基）胺基、Ν，Ν·二乙烯胺基、Ν，Ν-異丙烯胺基、Ν，Ν-二（1-丙烯基）胺基、Ν，Ν-異丙烯胺基、Ν-乙烯基-Ν-烯丙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1298064 A7 B7 五、發明說明（洳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、乙炔胺基、1-丙炔胺基、2-丙炔胺基、丁炔胺基、戊 炔胺基、己炔胺基、N，N-二乙炔胺基、N，N-(1-丙炔基） 胺基、N，N-(2-丙炔基）胺基、ν,Ν-二丁炔胺基、N，N-二戊 炔基胺基、N，N-二己炔基胺基、羥甲基胺基、：μ羥乙基 胺基、2-羥乙基胺基、3-羥丙基胺基、甲基磺醯胺基、乙 基磺醯胺基、正丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、正丁 基石黃醯胺基、第三丁基績醯胺基、乙烯基績醯胺基、烯 丙基磺醯胺基、異丙烯基磺醯胺基、異戊烯基磺醯胺基、 乙炔基磺醯胺基、甲醯胺基、乙醯胺基、正丙醯胺基、 異丙醯胺基、正丁醯胺基、第三丁醯胺基、乙烯醯胺基、 烯丙醯胺基、異丙烯醯胺基、異戊烯醯胺基及乙炔醯胺 基等。 本案說明書中所用之「有取代基也可以」一詞中作 為「取代基」之基團如下：鹵素原子（例如氟原子、氯 原子、溴原子及峨原子等）、羥基、硝基、氰基、c16 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、丨，卜二甲基丙基、 1，2·二甲基丙基、2,2_二甲基丙基、丨_乙基丙基、2_乙基 丙基、正己基及1-甲基-2-乙基丙基等）、C2-6烯基（例如 乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2_丙烯基、異丙烯基、2_ 甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2_甲基_2_丙烯基、3_ 甲基-2-丙烯基、丨-丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基、丨_戊烯 基、1-己烯基、U-己二烯基及丨，6_已二烯基等）、 炔基（例如乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、丨_丁炔基、2_ (請也閱讀背_面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
—訂---------. -27 - 1298064 A7
-28 - 1298064 Α7 Β7 五、發明説明（λ — (請I閱讀背赴之注意事項再頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環 辛基等）、c3_8環烯基（例如環丙烯基、環丁浠基、環戊 烯基及環己烯基等）、5至14元非芳族雜環基（例如吼咯 烧基、吼洛基、旅σ定基、旅嘻基、味唾基、°比嗤烧基、 咪唑烧基、嗎琳基、四氫咬喃基、四氫ΰ比喃基、σ比嘻琳 基、二氫咬喃基、二氫。比喃基、咪唑琳基、噁唑琳基、 自吡啶酮衍生之基團、由對苯二甲醯亞胺環及2,5-二氧化 吡咯烷等衍生之基團）、C6_14芳族烴環基（例如苯基、 茚基、1-萘基、2-萘基、聯苯基及苯并二茚基等）、5至 14元芳族雜環基（例如111比洛基、0比ϋ定基、噠嗔基、嘴°定 基、0比嘻基、三π坐基、四嗤基、苯并三ϋ坐基、0比ϋ坐基、 咪唑基、苯并咪唑基、吲缔基、異吲嘴基、吲秦基、 嘌呤基、吲唾基、σ奎琳基、異σ奎琳基、σ奎琳二基、2,3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喳喔啉基、喳唑啉基、1，2-二氮雜萘基、蝶σ定基、咪嗤三嗪基、吼嗔并噠嗔基、吖 啶基、菲啶基、咔唑基、六氫咔唑基、咱啶基、菲繞啉 基、吩嗔基、味α坐α比ϋ秦基、味σ坐嘴τι定基、α比ϋ坐并0比嘻基 σ塞嗯基、苯并嚐嗯基、咬喃基、。比喃基、環戊响喃基、 苯并呋喃基、異苯并呋喃基、雜氮基、異嘍唑基、苯并 喧嗤基、苯并σ塞二ϋ坐基、吩11 塞嘻基、異噁唑基、吱咱基、 吩喔σ秦基、嚼σ坐基、異喔σ坐基、苯并^惡嗤基、σ惡二峻基、 口比喃并σ惡吐基、咪唾嗔ϋ坐基、嗔嗯吱喃基、11比Π各基及°比 啉并噁啶基等）。 上述式（I )中，R1表示氰基、羧基或有取代基也 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -29- 1298064 A7 B7 五、發明説明（2》 可以之胺基甲醯基，未限定最適當之基團。上述「有取 代基也可以之胺基曱醯基」中之該「取代基」的適當例 子例如自下述基團組成之組群中選出之基團：有取代基 也可以之Cw烷基、有取代基也可以之C2_6烯基、有取代 基也可以之C2-6快基、有取代基也可以之C3-8¾烧基、有 取代基也可以之c3_8環烯基、有取代基也可以之c6_14芳族 烴環基及有取代基也可以之5至14元芳族雜基等，胺基甲 醯基也可以經由自上述取代基組成之組群中選出之1或2 個基團來取代。再者，也可經由與上述取代基結合並一 起形成3至14元含氮環（例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶 基、σ底嘻基、味嗤基、0比°坐烧基、味唾烧基、嗎琳基、 四氫吡喃基、氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、噁四氫噻吩 基、酞醯亞胺基、丁二醯亞胺基、吡咯基、吡啶基、噠 嗉基、嘧啶基、吡嗉基及吡唑基）也可以，且該含氮環 有取代基也可以。 經濟部--標準局C*貝工消費合作社印製 (請t閲讀背面之注意事項再頁) 上述式（I )中，R2未特別限定最適當之基團，較 佳的基團例如氫原子、各自具有取代基也可以之Cu烷氧 基、苯基、萘基、吡啶基、噠嗉基、嘧啶基、吡嗉基、 嗟嗯基、咬喃基及咪11坐基等，更佳之例子例如為氫原子。 上述式（I )中，R3及R4係表示彼此獨立地各自具 有取代基也可以之C3_8環烷基、C3_8環烯基、C6_14芳族烴 環基、5至14元非芳族雜環基或5至14元芳族雜環基，較 適當之基團例如C6_14芳族烴環基（例如苯基及萘基等）、 5至14元非芳族雜環基（例如吡咯烷基、吡咯啉基、哌°定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 1298064 A7 B7 五、發明說明（2令 基、σ底嘻基、味σ坐基、°比吐烧基、味唾烧基、嗎琳基、 四氫呋喃基、氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、噁四氫噻吩 基、氮原子經取代也可以之6-氧代-1，6-二氫吡啶基等） 或5至14元芳族雜環基（例如吡咯基、吡啶基、噠嗪基、 。密咬基、0比嘻基、°比°坐基、咪ϋ坐基、吲嘴基、異吲缔基、 0弓卜亲嗔基、4琳基、異°奎琳基、11 奎琳二基、2,3-二氮雜萘 基、1，5-二氮雜萘基、4喔琳基、4唑琳基、咪唑三嗪基、 口比嘻并噠唤基、嗔嗯基、苯并嗔嗯基、吱喃基、吼喃基、 環戊α比喃基、苯并吱喃基、異苯并吹喃基、雜氮基、異 噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、異噁 唑基、比喃并噁唑基、咪唑噻唑基、噻嗯σ夫喃基、°比嘻 基及扯啉并噁啶基等），此等取代基進一步地有取代基 也可以。R3及R4較適當之例子例如各自具有取代基也可 以之下式表示的基團： ------------裝--------訂---- (請知閱讀背*面之注意事項本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 再者，在上述6-氧代-1，6-二氫σ比喃基具有取代基的情形 下，該取代基亦可包含與氮原子結合的情形。 R3及R4中，「有取代基也可以之C3_8環烷基」、「有 取代基也可以之C3_8環烯基」、「有取代基也可以之C6_14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 A7 B7 五、發明說明（、 芳族烴環基」、「有取代基也可以之5至14元非芳族雜環 基」及「有取代基也可以之5至14元芳族雜環基」中，於 該「取代基」中：〔1〕較適當之例子例如由下述基團組 成之組群中選出1個以上的基團··羥基、鹵素原子、氰基、 硝基、有取代基也可以之Ci-6烷基、有取代基也可以之C2_6 稀基、有取代基也可以之C2-6快基、有取代基也可以之Cl-6 烷氧基、有取代基也可以之c2_6烯氧基、有取代基也可以 之Cu硫代烷基、有取代基也可以之C2_6硫代烯基、有取 代基也可以之C2_6硫代炔基、有取代基也可以之羰基、有 取代基也可以之胺基、有取代基也可以之Cl-6烷基磺醯 基、有取代基也可以之c2_6烯基磺醯基、有取代基也可以 之C2-6炔基續醯基、有取代基也可以之C 1 -6烧基亞績醯 基、有取代基也可以之c2_6烯基亞磺醯基、有取代基也可 以之C2_6炔基亞磺醯基、甲醯基、有取代基也可以之C3-8 環烷基、有取代基也可以之C3_8環烯基、有取代基也可以 之5至14元非芳族雜環基、有取代基也可以之芳族烴 環基或有取代基也可以之5至14元芳族雜環基，〔2〕較 佳地，由下述基團組成之組群中選出之1個以上的基團： (1)羥基，（2)鹵素原子，（3)腈基，（4)硝基，（5)經由1個以 上選自於⑴羥基、（ii)腈基、（iii)鹵素原子、（iv)Ci_6烧胺 基、⑺二(Cw烷基)胺基、（Vi) C2.6烯胺基、（vii)二(C2-6 浠基）胺基、（viii) 02_6炔胺基、（ix)二（C2-6炔基）胺基、 (xjN-Cw烷基-1^(^6烯胺基、（xi) N_C!_6烷基-N-C2_6炔胺 基、（xii) N_C2-6烯基_N_C2_A胺基、（xiii)芳烷氧基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---- (請先閱讀背6之注意事項本頁) 訂--- S! -32- 1298064 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ (xiv)TBDMS氧基、（xv) Ck烷基磺醯胺基、（xvi) Ck烷 基羧基、（xvii) C2.6烯基羧基、（xviii) C2.6炔基羧基、（xix) N-Cw烷基胺基曱醯基、（XX) N-C2_6烯基胺基甲醯基及 (xxi) C2_6炔基胺基曱醯基之基團各自進行取代也可以之 Cu烷基、C2_6烯基或C2-6炔基，（6)經由自（丨)(^_6烷胺基、 (ii)芳烷氧基及（iii)羥基中選出之1個以上的基團各自進 行取代也可以之Cw烷氧基、02_6烯氧基或C2_6炔氧基，（7) 經由自⑴經基、（ii)腈基、（iii)鹵素原子、（ivfu院胺基、 (v)芳烷氧基、（vi)TBDMS氧基、烷基磺醯胺基、 (viiDCw烷基羧基、及(ίχ)(^_6烷基胺基甲醯基中選出之1 個以上的基團各自進行取代也可以之Ci_6硫代烷基、 C2_6硫代烯基或C2_6硫代炔基，（8)經由自（i)C!-6烷氧基、 (ii)胺基、（出)(^.6烷胺基、（iv)二（CN6烷基）胺基、（v)C2_6 烯胺基、（vi)二（C2_6烯基）胺基、（vii)C2.6炔胺基、（vii)二 (〇2_6炔基）胺基、（viiDN-Cu烧基-N-C2_6烯胺基、（ix) N_Ci_6烷基-N-C2_6炔胺基及（x)N-C2_6烯基_N-C2_6炔胺基 選出之基團取代的羰基，（9)(i)經由自（DCw烷基、（ii) C2_6 烯基、（iii)C2.6炔基、（hOC^烷基磺醯基、（v)C2_6烯基磺 醯基、（vi)C2_6炔基磺醯基、（viDCw烷基羰基、（viii)C2_6 烯基羰基、及(ix) C2_6炔基羰基中選出之1個或2個基團取 代也可以之胺基，（1〇)(^_6烷基磺醯基，（11)C2_6烯基磺醯 基，（12)C2-6炔基磺醯基，（13)(^_6烷基亞磺醯基，（14)C2-6 烯基亞磺醯基，（15)(：2_6炔基亞磺醯基，（16)甲醯基、（17) 經由自⑴羥基、（ii)鹵素原子、（iii)腈基、（hOCw烷基、 裝--------訂---- (請也閱讀背'面之注意事項本頁)
-33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1298064 COCk烷氧基、f η lVl)ci-6烷氧基Ci-6烷基及(vii)芳烷基中選 出之i個以上的其_ a 卷團各自進行取代也可以之(：3_8環烷基或 C3_8環浠基，（18Ut<山上 乂、、二由自⑴羥基、（ii)鹵素原子、（iii)腈基、 (ιν)<^·6烷基、（ν)Γ J Μ燒氧基、（vijCu烧氧基CN6烷基及(νϋ) 方烧基中選出之〗μ ^ ^ 個以上的基團取代也可以之5至14元非 芳”襄基（19)每由自⑴羥基、（ii)鹵素原子、（iii)腈基、 L ) 1 6、元基（V)Cl_6燒氧基、（vi)Ci_6烧氧基Cu烧基及(νϋ) 方烧基中選出之1個以上的基團取代也可以之C6_14芳族 ^ 基’以及(2G)(i)經基 ' ⑼鹵素原子、（iii)腈基、(iv)C 烧基g(V)Cl-6燒氧基、（vi)Cl_6燒氧基Cl·6烧基及(vii)芳烷 ，中選出之1個以上的基團取代也可以之5至Μ元芳族雜 5 衣基’ 〔3〕最適當之例子例如由下述基團組成之組群 中遠出之1個以上的基團：羥基、_素原子（例如氟原子、 虱原子、溴原子及碘原子等）、氰基、硝基、ci 6烷基（例 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 一丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及正己基 等）、烯基（例如乙烯基、丨_丙烯基及異丙烯基等）、 CM快基（例如乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基、丁炔基、 戍快基及己炔基等）、Cl 6烷氧基（例如曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基等）及c2_6烯氧基（例如 乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基及異丙烯氧基等）。 本發明並不特別受限於上述式（I )表示之化合物 或其鹽類的較佳態樣，惟，其中較佳的態樣例如具有R3 為下式表示之基團的化合物或其鹽類： 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱）
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1298064 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（ 、機羧酸鹽（例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、順丁 、^ /酉石酸鹽、反丁稀一酸鹽及棒檬酸鹽等）·， 無機確酸鹽（例如甲確酸鹽、三氟甲續酸鹽、乙碍酸鹽、 苯磺酸鹽、甲笨磺酸鹽及莰磺酸鹽等）；胺基酸鹽^例 如天門冬胺酸鹽及谷胺酸鹽等）；四級銨鹽；鹼金屬鹽 ^例如鈉鹽及鉀鹽等）；鹼土金屬鹽（例如鎂鹽及鈣鹽 :)，就「藥理學上容許之鹽」而言，更佳為；酸鹽： 草酸鹽等。 〔製造方法〕 關於本發明之上述式（I)化合物之代表製造方法 如下所示。再者，於下文中記載之「室溫」意指0至40。0 左右之溫度。 R--COOR» -^LCHV R4M〇 ⑴ （ii)， 式中，R3a’表示在第4個位置上具有氮原子，且有取 代基也可以之5至14元芳族雜環基（例如4_吡啶基、各嘧 啶基及4-噠嗪基等），R4a表示有取代基也可以之C6 Μ芳 族烴環基或有取代基也可以之5至14元芳族雜環基，Μ 表示Cw烷基。作為本發明之上述式（丨）所示之化合物 的製造原料1，2-二烯丙基_ι_乙酮化合物⑴)，係在鹼存在 下，將芳族叛酸醋⑴與式表示之4·甲基芳族雜環 化合物在溶劑中反應，經由脫醇縮合來製造。使用之鹼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 -----------·裝 (請知閱讀背δ之注意事項本頁) tr--------- -36- 1298064 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（》4 為隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而 無特別限定，較佳者為例如鋰雙（三曱基矽烷）胺基化 鋰或二異丙基胺基化鋰所代表之二級胺的金屬鹽等。使 用之溶劑，隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應 之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳者為四氫 呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷及一縮二乙二醇等醚類。 反應溫度一般為-78°C至室溫，較佳為0°C左右。 製，造.方...法2
R4a-CHO R3b-CH2X1 R4ai R3b (iii) (ii)" 式中，R3a”表示有取代基也可以之c6_14芳族烴環基或 有取代基也可以之5至14元芳族雜環基，R4a之意義與上 述定義相同，X1表示鹵素原子、烷基磺醯氧基或芳基磺 醯氧基。作為本發明之上述式（I )所示之化合物的製 造原料1，2-二烯丙基-1-乙酮化合物（ii)’除了可依上述製 造方法1製備之外，亦可利用此製造方法2來製備。亦即 由芳族醛（iii)調製成之芳族三烷基甲矽烷基氰醇及式 表示之化合物在鹼存在下縮合後，與氟化合物 作用，經脫氰化三烷基甲矽烷基化來製造。作為調製來 自（iii)之芳族三烷基甲矽烷基氰醇的試劑，較佳為使用以 氰化三甲基曱矽烷為代表之氰化三烷基甲矽烷化合物。 在此時，較佳為併用作為催化劑之碘化鋅（II)等金屬鹽， 可加速反應之進行。使用之鹼為隨起始原料、使用溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請知閱讀背®之注意事項本頁) -裝 訂---- s'. -37- 1298064 A7 A7 B7 五、發明說明（h 之不同及不抑制反應之限度而無特別限定，較佳者為例 如鋰雙（三甲基矽烷）胺基化鋰或二異丙基胺基化鋰所 代表之二級胺的金屬鹽等。使用之氟化合物係隨起始原 料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 定，較佳者為氫氟酸及氫氟酸銨鹽，更佳者為氟化四丁 基銨。使用之溶劑，隨起始原料、試劑等之不同，及不 抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳 者為四氫吱喃、二噁烷、二曱氧基乙烷及一縮二乙二醇 等醚類。反應溫度較佳為-78°C至室溫。 製造_.农法二 ------------•裝------ (請先閱讀背©之注意事項本頁)
(ϋ) (ίν) 訂---- 式中，R3a及114&表示有取代基也可以之C6_14芳族烴環 基或有取代基也可以之5至14元環芳族雜環基。3-(二甲基 胺基)-2-丙-1-酮衍生物（iv)為本發明之化合物（I )的製 造原料。（iv)可藉由將上述製造方法1或2製造之(ii)上的 活性亞甲基與N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛作用來製 造。本反應較佳係在無溶劑下進行，但經由不抑制反應 之溶解起始物質的溶劑（例如N，N-二曱基甲醯胺、四氫 呋喃、二噁烷、N，N-曱基吡咯烷酮、苯及甲苯等）稀釋 來進行反應亦可得到好的結果。反應溫度一般為室溫至 120°C，較佳為l〇〇°C左右。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 1298064 A7 五、發明說明（知 ，本發明之化合物⑽可藉由利用上述製造方法⑴ 得到的化合物，利用下述之製造方法來製備。 氣方法4 Ο R4a
R3a NC； (iv) 步騍4-⑴
NCT "^"、R3a (V) 步騍 4-(2) R4® 步騍4-(3) 、R3a (vi) (vii) 式中’R及R之意義與上述之定義相同，χ2表示齒 素原子。(vii)係藉由將來自上述製造方法3得到之化合物 (W)的中間產物⑺及(vi)，接著製造而得（式中之步驟 至4-(3))。2-氧代]，2_二氫士比咬腈衍生物⑺係藉由將 (π〇在驗存在下，與2氰基乙醯胺反應來製造（步驟 心⑴）。使用之驗隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑 制反應之限度而無特舰定，較佳為甲_、乙醇納及 第三丁醇料鹼金相絲化物，湘碳酸鉀、碳酸納 等驗金屬碳酸鹽亦可得到較佳的結果。使用之溶劑，隨 、，始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料的 解知度等而無特別限定，較佳為Ν,Ν-二甲基甲醯胺、 、田甲基比口各貌嗣、二子基磺酿胺、甲醇及乙醇等。反應 二，-般為室溫至12〇。〇，較佳為贼左右。2__素冬 比2少丁生物⑽係經由將⑺之氧代基變換成齒素原子 * iLie (步驟4_(2))。反應較佳係在無溶劑下進行，但 1 本紙張尺-财 ------------•裝------ (請先閱讀背®之注音？事項本頁)
1111111> ΜΦ----- -39- 1298064 A7 ----------Β7____ 五、發明說明（3> 經由懸浮於不抑制反應之溶解起始物質的溶劑，例如乙 醯腈、二噁烧、及四氫吱喃等溶劑中進行反應亦可得到 好的結果。用於變換氧代基成_素原子之鹵化劑係隨起 始原料 '使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別 限定’較佳為鹽酸鱗、氫溴酸鱗等，此等鹵化劑之作用 較佳係在反應溫度7〇至120°C下進行。再者，本反應系中 三丙基胺等三級胺、氣化四乙基銨等四級銨鹽或二 甲基甲醯胺等添加可促進反應，得到良好的結果。本發 明之2-胺基_3_°比咬腈化合物（vii)可經由將（vi)中的X2(鹵 素原子）與氨反應來製造（步驟4-(3))。本反應通常係在 0至150°C下進行，較佳於高壓釜中（50至1〇〇。〇進行。使 用之溶劑，隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應 之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為甲酵、 乙醇等醇類，四氫呋喃，二噁烷，二曱氧基乙烷、一縮 二乙二醇及曱醚等醚類，N，N-二甲基甲醯胺、卜甲基α比 咯烷等。 製造方法5 R3b—X3 -^ R3b—SnY3 (viii) (ix) 式中，R3b表示有取代基也可以之C6_14芳族烴環基或 有取代基也可以之5至14元環芳族雜環基，X3表示鹵素原 子，Y表示Cw烷基。製造方法6申「步驟6-(4)」中使用 之芳基錫試劑（ix)係將芳基鹵化物（viii)經鋰化後，作用齒 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------•裝---- (請先閱讀背_面之注咅？事項本頁) tr---------^#1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 1298064 A7 A7 _B7 _ 五、發明說明（扣 化三烷基錫而製造。鋰化反應中較佳係使用正丁基鋰、 第二丁基鋰及第三丁基鋰等烷基鋰。使用之鹵化三烷基 錫係隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度 而無特別限定，較佳為氯化三丁基錫、氯化三曱基錫及 溴化三乙基錫等。使用之溶劑，隨起始原料、試劑等之 不同，及不抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特別 限定，較佳四氳呋喃、乙醚等醚類。反應溫度較佳為-100 °c至室溫。 上述製造方法3中，（ii)之1^係經由氫原子取代之化 合物（式R4a-COCH3表示之乙醯化芳基或乙醯化雜芳基） 係經反應得到3-(二曱胺基）-2-丙-1 -酮衍生物係進一步地 於製造方法4之「步驟4-(1)」中供給，（v)之113&係由經氫 原子取代之化合物（X)所獲得。依下述方法可自該化合物 (X)製造本發明之化合物（xiv)。 製造方_法..6 ------------裝--------訂--- (請‘閱讀背，面之注意事項本頁) ^•1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 1298064 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（知
(xiv) 式中，R3b&R4a之意義與上述定義相同，X4表示鹵素 原子。本發明之化合物（xiv)可由（X)經步驟6-(1)至6-(4) (形成中間產物（xiii))來製造。化合物（xi)係在鹼存在 下，經由將（X)之第2位置上的氧原子以2-_化乙醯胺來烷 化而製造（步驟6-(1))。使用之2-鹵化乙醯胺係隨起始 原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 定，較佳為2-氯乙醯胺，更佳地，也可添加磁化鈉來進 行反應。使用之驗隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑 制反應之限度而無特別限定，較佳為氫化鈉、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等。使用之溶劑， 隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料 的溶解程度等而無特別限定，較佳為丙酮、甲乙酮等酮 類，曱醇、乙醇等醇類，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基 乙烷、一縮二乙二醇及甲醚等醚類，N，N-二甲基曱醯胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·&------ (請t閱讀背"面之注意事項本頁) 訂---------· -42- l298〇64
五、 發明說明（如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基亞颯及1-曱基吡咯烷等。反應溫度通常為〇至1〇〇 υ。化合物（Xii)可在溶劑中，在鹼存在下，經由孓胺基羰 基甲基羥基-3-氰基吡啶衍生物（xi)之胺基移轉來製造（步 驟6-(2))。使用之鹼隨起始原料、使用溶劑之不同及不 抑制反應之限度而無特別限定，較佳為氫化鈉、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等。使用之 溶劑，隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起 始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為丙酮、甲乙 酮等_類’甲醇、乙醇等醇類，四氫吱喃，〉惡烧，二 甲氧基乙烷、一縮二乙二醇及甲醚等醚類，N，N_二甲基 甲醯胺、一甲基亞颯及!_甲基咣咯烷等。反應溫度通常 為室溫至150°C。（xiii)可由2_胺基煙醯腈衍生物㈣之吼 啶環第5位置在溶劑中經由齒化劑齒化來製造（步驟 6-(3))。使用之齒化劑較佳為冰溴化琥珀醯胺及溴等， 使用之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應 之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為甲醇、 乙醇等醇類，四氫。夫喃，二魏，二甲氧基乙烧、一縮 二乙二醇及甲醚等醚類，N，小二甲基甲醯胺、卜甲基吡 咯烷等。反應溫度通常為_2(rc至室溫。本發明之化合物 ㈣可在溶射，把催化劑存在下，將^胺基士齒化煙 酿腈衍生物（xiii)與利用製造方法5得到之芳基錫試劑作 用，經由將芳族基導入(xiii)之吡啶環第5位置中來製造 (步驟6-(4))。使用之催化劑隨起始原料、使用溶劑之 不同及不抑航應之限度而純靠定，較佳為二氯雙 1 本紙張尺^ (CNi^格（2ιρ χ挪公髮 二 請 先- 閱 讀 背 之 注 意 事 項 ♦ t t I I 訂 •t -43- A7 1298064 五、發明說明（ (三苯基膦)把(II)、乙酸把⑻、肆（三苯基膦)把⑼及私二 苯甲基又丙酮）二㈣喂。使用之溶劑隨起始原料、試劑 等之不同，&不抑制反應之起始原料的溶解程度等而無 特別限定’較佳為甲醇、乙醇等醇類，四氫味喃，二嚼 烷，一甲氧基乙烷、一縮二乙二醇及甲醚等醚類，N，N_ 一甲基甲醯胺、1_甲基"叫烧等。反應溫度通常為室溫 至 150〇c。 本發明之上述式（I )表示之化合物中，R2、R3及/ 或R4為氮原子之α位置上具有羥基之…羥基含氮芳族雜 環基化合物係可經由下述方法製造。 例如’吡啶環第5位置上具有α_羥基含氮芳族雜環基 的化合物（xvi)可經由α_烷氧基含氮芳族雜環化合物（χν) 之加水分解來製造。 馨·诗方法7.
式中，R4a之意義與上述定義相同，R10表示Cl_6烧基、 C2·6烯基及CM炔基等，環Αι表示咄啶烷基、嘧啶基、咄 嗔基，環A2表示二羥基吡啶烷基、二羥基嘧啶基、二氳 口比嘻基或四氫吡嗪基。本反應係在例如氫氯酸、氫溴酸、 硫酸等無機酸中進行，較佳係在上述無機酸水溶液及乙 酸的混合溶劑中進行。反應溫度一般為室溫至1〇〇〇c。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請知閱讀背©之注意事項本頁)
--------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 1298064 A7 B7 五、發明說明（知 .製.造方法8
(xvi) (xvii) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，R4a及環A2之意義與上述定義相同，R"為Cu 烷基、C2_6烯基及C2_6炔基等，X5表示鹵素原子。若經由 本步驟，可在溶劑中及在驗存在下，經由將（xvi)與鹵化 烷反應，於環A2上的氮原子處導入取代基來製造化合物 (xvii)。使用之驗隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制 反應之限度而無特別限定，較佳為氫化鈉、氫氧化鈉、 氫氧化鉀、礙酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等。使用之溶劑 隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料 的溶解程度等而無特別限定，較佳為甲醇、乙醇等醇類， 四氫咬喃，二噁烧，二甲氧基乙烷、一縮二乙二醇及曱 醚等醚類，N，N-二甲基曱醯胺、二曱基亞颯及1-甲基吡 咯烷等。反應溫度一般為0至l〇〇°C。 製造方法..a ------------童 (請先閱讀背*面之注意事項本頁) 訂---------線蠢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -45- 1298064 A7 A7 B7 五、發明說明（
(XXV) ------------ (請知閱讀背®之注意事項本頁) 式中，Rh、Rh及X4之意義與上述定義相同，Rh為 有取代基也可以之C6_14芳族烴環基或有取代基也可以之 5至14元環芳族雜環基。本發明之化合物（xxv)係由（xviii) 及（xix)經步驟9-( 1)至步驟9-(6)(中間產物（XX)至（xxiv)的 脫水縮合來製造（步驟9-(1))。反應所用之鹼，隨起始原 料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 定，較佳為氫氧化鉀及氫氧化鈉等無機鹽。使用之溶劑 隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料 的溶解程度等而無特別限定，較佳為乙醇等醇類與水的 混合溶劑。2-氧代-1，2-二氫定基腈衍生物（xxi)可由 (XX)在鹼存在下，與2-氰基乙醯胺反應來製造（步驟 9-(2))。反應藉由在氮氣環境下進行可加速。使用之驗隨 起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -46- 1298064 A7 __B7 五、發明說明（）4 別限定，較佳為甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬 烧氧化物’使用其他碳酸鉀、碳酸鈉等鹼金屬碳酸鹽亦 可獲得良好的結果。使用之溶劑隨起始原料、試劑等之 不同，及不抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特別 限定’較佳為N，N-二曱基甲醯胺、甲基吡咯烷酮、二 甲基亞颯、甲醇及乙醇等。反應溫度較佳為室溫至；12〇 C ’更佳為至 左右之溫度。化合物（χχϋ)係在驗存在 下，經由將（xxi)之第2位置上的氧原子以2_鹵化乙醯胺烷 基化來製造（步驟9-(3))。所使用之2__化乙醯胺係隨起始 原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 定’較佳為2-氣乙醯胺，更佳地，添加碘化鈉來進行反 應。使用之鹼隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反 應之限度而無特別限定，較佳為氫化鈉、氫氧化納、氫 氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸納及碳酸卸等。使用之溶劑隨 起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料的 溶解程度等而無特別限定，較佳為丙_、甲乙_等酮類， 曱醇、乙醇等醇類，四氫吱喃，二η惡燒，二曱氧基乙烧、 一縮二乙二醇及曱鱗等醚類，Ν，Ν-二曱基甲醯胺、二曱 基亞楓及1-甲基咬π各烧等。反應溫度一般為〇至1〇〇。〇。 化合物（xxiii)係在溶劑中，在驗存在下，經由2_胺基魏基甲 氧基-3-氰吼。定基衍生物(xxii)的胺基轉移來製造。使用之 驗隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而 無特別限定，較佳為氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸鉀等。使用之溶劑隨起始原料、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------曹 (請知閲讀背©之注意事項本頁) 訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •47· 1298064 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（4> 試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料的溶解程度等 而無特別限疋，較佳為丙酿J、甲乙_等酮類，曱醇、乙 醇等醇類，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷、一縮二 乙二醇及曱醚等醚類，N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯 及1-甲基吡咯烷等。反應溫度一般為室溫至15〇〇c Q(xxiv) 可由2-胺基煙酿勝衍生物（χχϋί)的0比唆環的第$位置在溶 劑中，經由鹵化劑_化來製造（步驟9_(5))。使用之_化劑 隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無 特別限定，較佳為N-溴化號珀醯胺及漠等。且，使用之 溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始 原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為甲醇、乙醇等 醇類，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷、一縮二乙二 醇及甲醚等醚類，N，N-二甲基曱醯胺、二曱基亞颯及^ 甲基吡咯烷等。反應溫度一般為_20。(：至室溫。本發明之 化合物（xxv)可藉由在溶劑中，在把催化劑存在下，將2_ 胺基-5-鹵化煙醯腈衍生物（xxiv)及製造方法5得到的芳基 錫試劑作用，於(xxiv)之吡啶環的第5位置中導入芳族基 團來製造（步驟9-(6))。使用之催化劑隨起始原料、使用溶 劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限定，較佳為二 氯雙（二苯基膦）鈀（II)、乙酸鈀（π)、肆（三苯基膦）鈀（〇) 及銮（一苯甲基叉丙酮）二鈀（〇)等。使用之溶劑隨起始原 料、试剤專之不同，及不抑制反應之起始原料的溶解程 度#而無特別限定，較佳為甲醇、乙醇等醇類，四氫吹 喃，一噁烧，二甲氧基乙烷、一縮二乙二醇及甲醚等醚 ---------------------訂---------線血 (請先閱讀背，面之注意事項本頁) <
-48- 1298064 A7 B7 五、發明說明（4> 類，甲苯、二甲苯、Ν，Ν·二甲基曱醯胺、二甲基亞颯及 1-甲基吡咯烷等。反應溫度一般為室溫至150°C。 製造方.法」ft R2b〇__^
S SMe (xxvi) (xix) R2b〇^\X^R4a (xxvii) SY o 护噼 10-(2) L 11 步噼 10-(3) - 一
R2b〇^\^R4a (xxviii) O 护噼 1 0 -⑷ 丫R ㈣ 1 〇 -(5) Ν〇ν OR2b (xxix) Η2Ν
OR2b (XXX)
OR2b (xxxi) R43 步噼 l o-(e) H2NYNTR4a H2NYNyR4a NC^V^X4 ^ OR2b
NC' 丫、R3a OR2b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (xxxii) (xxxiii) 式中，R3a、R4a及X4之意義與上述定義相同，尺213表 示有取代基也可以之烷基，Y表示低級烷基。本發明之化 合物（xxxiii)係由（xxvi)及（xix)經由步驟10-(1)至10-(7)(中 間產物（xxvii)至（xxvi))來製造。化合物（xxvii)在驗存在 下，經由（xxvi)及（xix)之縮合來製造（步驟10-(1))。反應 所用之鹼隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之 限度而無特別限定，較佳為第三丁醇鉀。再者，使用之 溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始 原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為第三丁醇。反 應溫度較佳為室溫至120°C，更佳為室溫左右。化合物 --------------------訂---------線· (請先閱讀背，面之注意事項本頁) | 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 1298064 A7 B7 五、發明説明（d (xxxviii)係在驗存在下，將（xxvii)經由鹵化甲烧烧基化來 製造（步驟10-(2))。反應所用之鹼隨起始原料、使用溶劑 之不同及不抑制反應之限度而無特別限定，較佳為碳酸 鉀等無機鹽。再者，i化甲烷之較佳例子為碘曱烷。使 用之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之 起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為丙酮、甲 乙酮等酮類。反應溫度較佳為室溫至120°C，更佳為室溫 左右。2-氧代-1,2-二氫-3-咕咬腈衍生物（xxix)可藉由將 (xxviii)在驗存在下，與2-氰基乙醯胺反應來製造（步驟 10-(2))。使用之鹼隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑 制反應之限度而無特別限定，較佳為曱醇鈉、乙醇鈉、 丙醇鈉及第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物。使用之溶劑隨 起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料的 溶解程度等而無特別限定，較佳為N，N-二甲基甲醯胺、 N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞颯及異丙醇等。反應溫度較 佳為0至120°C。化合物（XXX)係在驗存在下，將之第 2位置上的氧原子經由2- i化乙醯胺烷化來製造（步驟 1〇-(4))。使用之i化乙醯胺較佳為2-氣乙醯胺，更佳地， 在添加碘化鈉下進行反應。使用之鹼隨起始原料、使用 溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限定，較佳為 氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳 酸鉀。且，使用之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及 不抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較 佳為丙酮、甲乙酮等酮類，甲醇、乙醇等醇類，四氫吱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------II (請t閲讀背Φ-之注意事項再頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -50- 1298064 Α? Β7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 喃’二σ惡烧’ 一甲氧基乙烧、一縮二乙二醇及甲等鱗 類，N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯及1-曱基吡咯境等。 反應溫度一般為〇至100°C。化合物（xxxi)係在溶劑中，在 鹼存在下，經由2-胺基羰基甲氧基-3-氰基吡啶衍生物 (XXX)之胺基轉移來製造（步驟10-(5))。使用之驗隨起始原 料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 定，較佳為氫化納、氫氧化納、氫氧化鉀、碳酸氫納、 碳酸鈉及碳酸鉀。使用之溶劑隨起始原料、試劑等之不 同，及不抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特別限 定，較佳為丙酮、甲乙酮等酮類，甲醇、乙醇等醇類， 四氮σ夫喃’ 一°惡烧’ 一甲氧基乙烧、一縮二乙二醇及甲 醚等醚類，Ν，Ν-一甲基甲醯胺、二甲基亞楓及1·甲基口比 咯烷等。反應溫度一般為室溫至150°C。（xxii)可藉由將 2-胺基煙醯腈衍生物（xxxi)的吡啶環的第5位置，在溶劑 中經由鹵化劑鹵化來製造（步驟10-(6))。使用之_化_ 隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無 特別限定，較佳為N-溴化琥珀醯胺及填等。使用之容巧 隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原= 的溶解程度等而無特別限定，較佳為甲醇、乙醇等醇类員， 四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷、一縮二乙二醇及甲 酸等鍵類’ N，N-· —甲基甲酿胺及1_甲基。比洛烧等。反廉 溫度一般為-20 C至至Μ。本發明之化合物（χχχϋΐ)可藉由 在溶劑中，在把催化劑存在下，將2-胺基_5_齒化煙^賸 與由製造方法5付到之务基錫作用’故由在(^乂⑴之σ比咬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -51- 1298064 δ7 Α7 Β7
五、發明説明（A 環的第5位置上導入芳族基團來製備（步驟10·(7))。使用之 鈀催化劑隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之 限度而無特別限定，較佳為二氣雙（三苯基膦）鈀（II)、乙 酸鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀(〇)及銮（二苯甲基叉丙_)二I巴 (〇)等。使用之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑 制反應之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為 甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃，二噁烷，二曱氧基乙烷、 ~縮二乙二醇及曱醚等醚類，Ν，Ν-二甲基曱醯胺、二曱 基亞楓及1 -甲基。比咯炫等。反應溫度一般為室溫至120 °C。 法JO· (請Α閱讀背*-之注意事項再頁)
4T» Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，R2a&R4a之意義與上述定義相同，R1G表示C!_6 烷基、C2_6烯基及C2_6炔基等，環A1表示吡啶烷基、嘧啶 基、咄嗪基，環A2表示二羥基吡啶烷基、二羥基嘧啶基、 二氫1^比嗔基或四氫吼嗓基。。比°定環第5位置中具有α -經 基含氮芳族雜環基之化合物（χχχν)可經由α -烷氧基含氮 方族雜環化合物（xxiv)之加水分解來製造。本反應係在例 如氫氯酸、氫溴酸、硫酸等無機酸中進行，較佳係在上 述無機酸水溶液及乙酸的混合溶劑中進行。反應溫度一 般為室溫至100°c。 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -52- 1298064 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（4
(xxxvi) (xxxvii) 式中，R2a、R4a、環A1及環A2之各自意義與上述定義 相同，R1G表示C!_6烷基、C2_6烯基及C2_6炔基等。吡啶環 第5位置中具有α _羥基含氮芳族雜環基之化合物（xxxvii) 可經由α -烧氧基含氮芳族雜環化合物（xxxvi)之加水分 解來製造。本反應係在例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸等無 機酸中進行，較佳係在上述無機酸水溶液及乙酸的混合 溶劑中進行。反應溫度一般為室溫至l〇〇°C。 製造方法.11
H2N N^R4a NC^V^X4 R2c (xxxv i i i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^衣-- (請t閱讀背&-之注意事項再11^4頁) 式中，R2e表示氫原子、羥基、有取代基也可以之Cu 烷氧基、有取代基也可以之Cw烷基、有取代基也可以之 C6_14芳族烴環基或有取代基也可以之5至14元環芳族雜 環基，R3e表示有取代基也可以之C6_14芳族烴環基或有取 代基也可以之5至14元環芳族雜環基，R4a&X4之意義與 上述定義相同。本發明之化合物（xxviii)可藉由在溶劑 中，在鈀催化劑及鹼存在下，將2-胺基-5-鹵化煙醯腈衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- H2N N^R4a NC^V^R3d
R3d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 A7 B7 五、發明説明（λ 生物（xxxix)與芳基侧或芳基錫試劑作用，於(xxxix)之口比 啶環的第5位置上導入芳族基團來製造。使用之鈀催化劑 隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無 特別限定，較佳為二氯雙（三苯基膦）鈀（II)、乙酸鈀（II)、 肆（三苯基膦）鈀（0)、叁（二苯曱基叉丙酮）二鈀（0)及二氯 雙（乙醯腈）鈀（II)等。使用之鹼隨起始原料、使用溶劑之 不同及不抑制反應之限度而無特別限定，較佳為碳酸鉀 及磷酸鉀等無機鹽或乙基二異丙基胺等有機胺類。使用 之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應之起 始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為甲醇、乙醇 等醇類，四氫呋喃，二噁烷，二曱氧基乙烷、一縮二乙 二醇及甲醚等醚類，N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯及 1-甲基吡咯烷等。反應溫度較佳為室溫至150°C。 製造方法1 4 (xl) 式中，R3d為有取代基也可以之C6_14芳族烴環基、有 取代基也可以之5至14元芳族雜環基或有取代基也可以 之5至14元非芳族雜環基，R2e&R4a之意義係與上述定義 相同。本發明之化合物（xli)係在溶劑中，在驗存在下， 經由化合物（xl)之胺基加水分解來製造。使用之驗隨起始 原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------— (請t閱讀背&*之注意事項再頁) 訂 -54- 1298064 A7 A7 B7 五、發明説明（i 定，較佳為氫氧化鈉或氫氧化鉀。使用之溶劑隨起始原 料、試劑等之不同，及不抑制反應之起始原料的溶解程 度等而無特別限定，較佳甲醇、乙醇等醇類或其與水之 混合物。反應溫度通常為室溫至150°C。
製，造方HS h2n R1b
R4a R3d (xli i) H2N N^R4a H0TT^R3d o r2c (xli) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，Rlb為有取代基也可以之胺基甲醯基，R2e、 R3d及R4a之意義係與上述定義相同。本發明之胺基甲醯基 衍生物（xlii)可藉由在溶劑中，在縮合劑存在下，將叛酸 衍生物（xli)與胺脫水縮合來製造。使用之縮合劑較佳為 3-(3-二甲基胺基丙基）-1·乙醯胺。反應經由添加1-羥基苯 并三唑可加速進行。且，在羧酸中經縮合之胺基係可與 氫氯酸等形成鹽類的情形下，可添加適量的三乙基胺等 三級胺。使用之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不 抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳 為四氫呋喃，二噁烷，二曱氧基乙烷、一縮二乙二醇及 甲醚等醚類，N，N-二甲基曱醯胺、二曱基亞颯及1-曱基 吡咯烷等。反應溫度通常為〇至50°C，較佳為室溫左右。 製造方表J,6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 1298064 A7 B7 五、發明説明（
(xlii i)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中，R2d表示氫原子、有取代基也可以之C〖_6烷氧 基、有取代基也可以之Cu烷基、有取代基也可以之C6-14 芳族烴環基或有取代基也可以之5至14元環芳族雜環 基，環A3為吼啶烷基、嘧啶基或吡嗪基，Rii為有取代基 也可以iCw烷基、有取代基也可以之C2 6烯基及有取代 基也可以之C2_6炔基，X5為鹵素原子，有取代基也可以之 石頁酸鹽等脫離基，R4a及環A2之意義與上述定義相同。本 發明之化合物（xliv)及（xlv)可在溶劑中，在鹼存在下，經 由化合物（xliii)與r9_X5反應來製造。使用之鹼隨起始原 料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限度而無特別限 疋較佳為碳酸鉀、破酸氫鈉及碳酸鈉等代表之無機鹽。 使用之溶劑隨起始原料、試劑等之不同，及不抑制反應 之起始原料的溶解程度等而無特別限定，較佳為N，N-二 甲基甲醯胺等醯胺類。反應溫度較佳為為室溫至l〇〇°C， 更佳為65°C左右。 請 先- 閲 讀 背 面， 之 注 意 事 項 再
Η頁I 訂
(xlvi) 本紙張尺度適用中國瓦—__ 衛^ ( CNS ) A4規格（210X297公釐
-56- 1298064 A7 B7 五、發明説明（5)4 式中，R12表示有取代基也可以之(：6-14芳族烴環基或 有取代基也可以之5至14元芳族雜環基，R2e、R4a及環A2 之意義係與上述定義相同。本發明之化合物（xlvii)可在溶 劑中，在鹼及銅催化劑存在下，藉由將化合物（xlvi)與芳 基硼反應來製造。反應使用之鹼隨起始原料、使用溶劑 之不同及不抑制反應之限度而無特別限定，較佳為吡 啶、二異丙基乙基胺、三乙基胺等三級胺。使用之銅催 化劑係隨起始原料、使用溶劑之不同及不抑制反應之限 度而無特別限定，較佳為乙酸銅、溴化銅及硫酸銅等二 價銅，較佳為乙酸銅。使用之溶劑隨起始原料、試劑等 之不同，及不抑制反應之起始原料的溶解程度等而無特 別限定，較佳為N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃及乙酸乙 酯等，較佳為N，N-二甲基甲醯胺。反應溫度較佳為室溫 左右。 以上為本發明化合物（I )之製造方法的代表例， 本發明化合物之製造所用的原料化合物為鹽或水合物的 形式也可以，只要不抑制反應的話並未特別限制。再者， 於本發明中，關於化合物（I )以游離態形式得到的情 形下，上述化合物（I )依一般習用方法變換成鹽的狀 態也可以。再者，於本發明中得到之關於化合物（I ) 的各種異構物（例如幾何異構物、基於不對稱碳原子之 光學異構物、旋轉異構物、立體異構物及互變異構物 等），可經由一般的分離方法，例如再結晶、非對掌異 構物鹽法、酵素分割法、各種層析法（例如薄層層析法、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再
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管柱層析法及氣體層析法等）來精製及分離。 本發明上述式（！）表示之化合物或其鹽類或其水 5物，可藉由f用的方法製成M，較佳之 散劑、細粒劑、顆粒劑、被覆捉劑、膠囊、糖聚=、、 片劑、吸入劑、坐劑、注射劑、軟膏劑、眼軟膏劑、點 眼劑、點鼻劑、點耳劑、泡狀劑及乳劑等。進行製劑時’， :使用-般常用的賦形劑、結合劑、崩壞劑、潤滑劑、 著色劑、調味去臭劑及必要時可使用安定化劑、乳化劑、 吸收促進劑、界面活性劑、PH調整劑、防腐劑、抗氧化 劑等。藉由習用方法可配合-般作為醫藥品原料的成分 製成製劑。此等成分例如⑴大豆油、牛脂、合成甘油醋 等動植物性油；⑺流動性謂、三十钱及固態石蝶等 烴類；（3)肉豆蔻酸辛基月桂自旨、肉豆_異_等醋類 油，（4)鯨蠟烯丙基醇、二十二烷醇等高級醇；（乃矽樹脂； ⑹石夕油，⑺聚氧乙烯脂肪酸乙酯、山梨糖醇酐脂肪酸乙 酯、甘油脂肪酸乙酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸乙酯、 聚氧乙烯硬化篦麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等 界面活性劑；（8)羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚 合物、聚乙烯二醇、聚乙烯基吼咯烷酮、甲基纖維素等 水溶性聚合物，（9)醚類、異丙醇等低級醇類；（1〇)甘油、 丙二醇、一縮二丙二醇及山梨糖醇等多價醇類；（ιι)葡萄 糖、蔗糖等糖類，（12)無水矽酸、矽酸銨鎂、矽酸錢等無 機粉末；（13)精製水等。①對賦形劑而言，例如乳糖、: 米澱粉、白糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、結晶纖維
本紙張尺度細巾國國家標準（CNsi)Z4規格（210 X 297公爱-
• _裝--------訂---- (請先閲讀背面之注意事項·寫本頁) 1 I 奉 -58· 1298064 、發明説明（ 智 員 工 消 費 印 氧化矽等，②對結合劑而言，例如聚乙烯二醇、聚 、醚、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃f :月膠1膠、髮丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、 ^乙^基料烧酮、聚㈣二醇，聚氧乙烯散段共聚 w豕酸舞、糊精及笨胂酸納等；③對崩壞劑而言， t】如殿粉、洋菜膠、日轉粉末、結域維素、礙_、 反i氫鈉、知檬酸飼、糊精及苯胂酸納、叛甲基纖維素· 鈣等含；，對潤滑劑而言，例如硬脂酸鎮、滑石、聚乙烤 -醇、氧化石夕、硬化植物油等；⑤對著色劑而言，任何 容准許添加至醫藥品者皆可；⑥對調味去臭劑而言，例 ，可可粉、薄荷腦、芳香散、薄荷油、龍腦及桂皮粉末 等；⑦對抗氧彳b#丨而言’抗壞血酸、α•生育时容許添 加至醫藥品中者。 ，①經口製劑係於本發明之化合物或其鹽類中添加賦 形劑’視需要添加結合劑、崩壞劑、潤滑劑、著色劑、 調味去臭劑後，係習用方法製成散劑、細粒劑、錠劑、 被覆錠劑、膠囊等。②錠劑.顆粒劑的情形♦，糖衣、 明膠衣、在;^妨礙的情況下，其妹視需要的適當内容 物。③對糖漿劑而言，注射用製劑、點眼劑等液劑的情 況中，pH調整劑、溶解劑、等張化劑等，視需要添加= 解助劑、女疋化劑、緩衝劑、懸浮劑、抗氧化劑等，經 由％用方法製成樂劑。該液劑的情況中，可能製成A、東 乾燥物，且注射劑可經由靜脈、皮下及肌肉内投藥:懇 浮劑之較佳例子為曱基纖維素、聚山梨酸酯8〇、羥乙^ 1 頁 訂 ^氏張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（2T^^7公着丁 -59-
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 纖維素、阿拉伯膠、 婦山梨糖醇單糊等;對溶解=纖維素及聚氧乙 乙烯硬化海松油、聚山梨酸酯80、煙醯：、::？為聚承 梨糖醇單月桂s旨等；對安定化劑而言1 4乙烯山 =灿等:對保存_，:為=、 =Γ。基安息香酸W、笨二 4。且，④在外用劑的情形中，未特別限定製法， :經由習用方法來製造。對使用 品、非處方藥、化粧品等通當使用之各種原料皆可岸用樂 -夂類、石夕油、界面活性劑、碟脂質類、醇類、多價醇類、 水溶性聚合物類、黏土無機物類、精製水等原料，視需 要時’可添加pH調整劑、抗氧化劑、f合劑、防腐防徵 劑、著色劑、香料等。再者’視需要時可配合添加具有 分化衍生作用的成分、血流促進劑、㈣劑、消炎劑、 、、、田胞賦活劑、維生素類、保濕劑、角質溶解劑等成分。 本發明之醫藥組成物的投藥量係依症狀的程度、年 齡、性別、體重、投藥形式、鹽的種類、對藥劑的敏感 性差異及疾病的具體種類等因素而有不同，一般而言， 成人之每曰劑量為經口投藥為約30/zg至10 g，較佳為 l〇〇/Zg至5 g，更佳為l〇〇#g至5 mg ;經注射投藥為約30 # g至1 g ’較佳為100 /z g至5〇〇 mg，更佳為100/zg至30 mg，可分別為一次投藥或分成數次投藥。 本發明可提供新穎的2-胺基吡啶化合物。本發明之
ί _裝 訂---- (請先閲讀背面之注意事項limit寫本頁) βι ** 歷 S. -60- 1298064 A7 B7 五、發明説明（58) 化合物或其鹽類對於腺嘌呤核苷受體（特別是A!、A2A、 A2B受體），特別是A2B受體，具有優良的拮抗作用，其中 可作為A2B受體的良好拮抗劑。本發明之該化合物或其鹽 類可用於作為與腺嘌呤核苷受體（特別是腺嘌呤核苷 Ai、A2A、A2B及A3受體）有關之疾病及該受體之拮抗劑 為有效的疾病之治療劑或防止劑，例如可作為便秘症、 過敏性腸症候群、伴隨過敏性腸症候群之便秘症、器質 性便秘症、伴隨腸管麻痺性腸塞之便秘症、伴隨先天性 消化道機能異常的便秘症、伴隨腸閉塞之便秘症、糖尿 病、糖尿病性併發症、糖尿病性網膜症、肥胖症及氣喘 等之治療劑、預防劑或改善劑，亦可用於作為降血糖劑、 耐糖能力障礙改善劑、胰島素感受性增強劑、降血壓劑、 利尿劑、骨質疏鬆症治療藥劑、抗帕金森氏症藥劑、阿 茲海默氏症藥劑、炎症性腸疾病治療藥劑、克羅恩症治 療藥劑。 實施-例- 以上所示之比較例、實實施例及試驗例皆係供例 示，本發明之化合物在任何情況下皆不受到以下之具體 例的限制。熟習是項技術者可在本發明最大限制之實施 範圍内，對下述實實施例未顯示之本發明之申請專利範 圍内增加各種各樣的變化，該等變化係包含於本案申請 專利範圍内。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先， 閱 讀 背 面· 之 注 意 事 項 Η 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -61 - 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 59 比較例1 1 -(2-σ夫喃基）-2-(4-atbβ定基）_ 1 -乙酉同
於4-甲基°比咬（4.6 g，49.4 mmol)及2-吱喃魏酸乙酯 (7.7 g，54.9 mmol)之四氫σ夫喃溶液(40 mL)溶液中，在氮氣 環境中，在〇°C下，在1小時内滴下雙（三甲基甲矽烷基） 胺基鋰（1〇〇 mL，100 mmol)後，接著在此狀態下擾拌2小 時。於反應液中添加己烷（140 mL)，過濾取得產生之結晶。 將所得之結晶溶於乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液中。利用 飽和氣化銨水溶液水溶液（χ2)及飽和食鹽水洗淨有機層， 以無水硫酸鎂乾燥，得到淡黃色固體之標題化合物（6_5 g， 70%) 〇 lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm; 4.26 (2H, s)? 6.77 (1H，dd，J = 2.0, 3·6 Hz)，7·31 (2H，dd，/ = 1.6, 4.4 Hz)，7·65 (1H，dd，= 0.8, 3.6 Hz)，8.05 (1H，dd，/ = 0.8, 2.0 Hz)，8.51 (2H，dd，《/= 1.6, 4.4 Hz)· 請 先. 閲 讀 背 之 注 意 事 項 Η 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較例2 3-(二曱胺基)_1-(2-呋喃基)-2-(4-0比啶基)-2-丙-1-酮
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- 1298064 A7 __B7 五、發明説明（μ )
oU 於 1-(2_吱喃基）-2_(4-σ比咬基）-1-乙酮（2.0 g，10.7 mmol) 中添加N，N-二甲基曱醯胺二曱基縮醛（5 mL)，在100°C下攪 拌2小時。冷卻後，於反應液中添加乙酸乙酯及氯化銨水溶 液來稀釋。以乙酸乙酯（χ6)萃取出水層。以無水硫酸鎂乾 燥合併之有機層後，濃縮，得到赤褐色油狀物之標題化合 物（2.5 g，97%)。 lR NMR (400 MHz? DMSO-t/6) δ ppm; 2.80 (6Η, br s)5 6·53 (1H，br)5 6.60 (1H，br)，7.10 (2H，d，/ = 4.0 Hz)，7.65 (1H，br)，7.75 (1H，s)，8_44 (2H，d，/= 4.0 Hz). 比較例3 6-(2-呋喃基)-2-氧代-5-(4-咣啶基)-l，2-二氫-3-吡啶腈 丨 ^^衣_ I (請t閱讀背K之注意事項再本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於3-(二甲胺基）-1-(2-呋喃基）-2-(4•吡啶基）-2-丙-1-酮 (2.27 g，9.37 mmol)及2-氰基乙醯胺（950 mg，11.3 mmol)之 N，N-二曱基曱醯胺溶液中添加曱醇鈉（1·2〇 g，22.2mmol)， 在氮氣環境下及8〇°C下攪拌2小時。冷卻後，濃縮反應液’ 以水稀釋。以6 N鹽酸中和後，過濾取得生成之固形物，以 水洗淨，得到淡褐色固體之標題化合物（1.78 g，72%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm; 6.64(1H5 dd5 J = 1.6, 4·0 Hz)，6·92(1Η，d，/ = 4.0 Hz)，7·24(2Η，dd，/ = 1.6, 4·4 Hz)，7·75(1Η，dd，/= 0.8, 1·6 Hz)，8·21 (1H，s)，8·57(2Η， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -63- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 61 dd，J = 1.6, 4.4 Hz)· 比較例4 2-氯-6-(2夫喃基）-5-(4-σ比σ定基σ定晴
請 先- 閱 讀 背 面， 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6-(2-呋喃基）_2_氧代-5-(4_吡咬基）_1，2_二氫-3_吡啶 腈（21.0 g，79_8 mmol)之氯氧化鱗（90 g)之懸浮液在氣氣環 境下，在110°C下攪拌。4小時後，追加氯氧化鱗（50 g) ’接 著加熱攪拌5小時。冷卻後，濃縮反應液。於殘餘物中添加 冰後，以飽和碳酸氫納中和。以乙酸乙S旨（2 L)-四氫吹喃（1 L)萃取後，以飽和食鹽水清淨有機層，以無水硫酸鎂乾燥， 濃縮。於殘餘物中添加乙醚後，過濾取得生成之固形物’ 以乙醚洗淨，得到暗黃色固體之標題化合物（13·6 g，61 %)。 lU NMR (400 MHz5 DMSO-J6) δ ppm; 6.62(1Η? dd? J -1.65 3.6 Hz)? 6.78(1H5 dd? J = 0.8, 3.6 Hz), 7.42(2H5 dd, J = 1.6, 4·4 Hz)，7·76(1Η，dd，J = 0.8，1.6 Hz)，8.48(1H，s)， 8.69(2H，dd，·/= 1.6, 4·4 Hz)· 比較例5 3-(二甲胺基)-1 -(2夫喃基)-2-丙-1 ·酉同
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Η 訂 -64- 1298064 A7 B7 五、發明説明（62 ) 將2-乙醯呋喃（25.0 g，0.227 mmol)及N，N_二甲基曱醯 胺二甲基縮醛(40 ml)之混合物在l〇〇°c下攪拌9小時。冷卻 反應液後，濃縮。於殘餘物中添加乙醚及己烷後，過濾取 得生成之固形物，以己烷洗淨，得到褐色固體之標題化合 物（36·5 g，97%)。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) (5 ppm; 2.88(3H, br s)5 3·14(3Η，br s)，5·65(1Η，d，/= 12·6 Hz)，6·60(1Η，dd，J = 2.0, 3·4 Hz)，7·10(1Η，dd，= 0.8, 3.4 Hz)，7.68(1H，d，J = 12.6 Hz)，7·79(1Η，dd，/= 0.8, 2.0 Hz). 比較例6 6-(2-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氫-3_吡啶腈 丨.一 ^衣-- (請t閱讀背以之注意事項再1||^41)
、1T
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 3-(二曱胺基）-1-(2-σ夫喃基）-2-丙-1-嗣（15.0 g, 90.9 mmol)、2-氰基乙醯胺（8.5 g，101 mmol)及碳酸鉀（38.0g， 275 mmol)之二甲基曱醯胺（80 ml)之懸濁液在120-140°C下 擾拌21小時。冷卻後，以水稀釋。以濃鹽酸調整至ρΗ=3， 過濾取得之固形物，以水洗淨，得到褐色固體之標題化合 物（13·〇 g，77〇/〇)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm; 6.75(1H5 d5 J = 8·0 Hz)，6.78(1H，dd，J = 1·6, 3.6 Hz)，7.61(1H，d，= 3.6 Hz)，8·〇2(1Η，d，·/= 1·6 Hz)，8.15(1H，d，/= 8.0 Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） 65- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ — 比較例7 2-[[3-氰基-6-(2_π失喃基)_2^比唆基]氧代]乙醯胺
請 先- 閱 讀 背 面· 之 注 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將6-(2_呋喃基）_2_氧代-1，2_二氫_3_吡啶腈（6.0 g，32.3 mmol)、2-氣乙酉篮胺（3 〇 g，37·7 mm〇1)、溴化鈉（5·7 g，“ ο mmol)及碳酸鉀（9·〇 g，56.2 mmol)之丙酮（100 ml)懸浮液在 60°C下攪拌6小時。冷卻後，以乙酸乙酯及水稀釋反應液。 以飽和碳酸氫鈉（x 2)及飽和氣化銨水溶液洗淨有機層，以 無水硫酸鈉乾燥，濃縮。於殘餘物中添加乙_，過濾取得 生成之沈澱’以乙醚洗淨，得到褐色固體之標題化合物（4.2 g，54%) 〇 H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) § ppm; 4.87(2H, s), 6.75(1H5 dd5 / = 2.0, 3.4 Hz)? 7.26(1H5 br)5 7.26(1H5 dd5 J =0.8, 3.4 Hz)，7.45(1H，d，/= 8.0 Hz)，7.61(1H，br)，7.96(1H， dd5 J = 0.8? 2.0 Hz)5 8.29(1H, d, J = 8.0 Hz). 比較例8 2-胺基-6-(2-呋喃基)煙醯腈
本紙張尺度適用中國鬮家檩準（CNS )八4規格（210X297公釐） 項
頁 訂
-66- 1298064 A7 _______Β7__ 五、發明説明（64 ) ^ ^ 將2-[[3-氰基-6-(2-吱喃基)-2-吼咬基]氧代]乙醯胺（8.〇 g，32.9 mmol)及碳酸鉀（9.1 g，65.9 mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺（80 ml)之懸浮液在120°C下攪拌1.5小時。冷卻後，以 水及乙酸乙酯稀釋反應液，過濾去除不溶物質。以乙酸乙 酯萃取濾液的水層。以飽和之氯化銨水溶液(X 2)洗淨合併 之有機層，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮。以甲醇懸浮殘餘物， 過濾取得生成之固形物，以甲醇洗淨，得到褐色固體之標 題化合物（3.81 g，63%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) ^ ppm; 6.68(1H, dd, J ^ 1.6, 3·6 Hz)，6.96(2H，br s)，7·02(1Η，d，J = 8.2 Hz) 7·13(1Η，dd，0.8, 3.6 Hz)，7·89(1Η，dd，0.8, 1.6 Hz) 7·91(1Η，d，/= 8.2 Hz). 比較例9 2-胺基-5-溴-6-(2-呋喃基)煙醯腈
H2N
Br 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
NC 2-胺基-6-(2-呋喃基）煙醯腈（4.0 g，21·6 mm〇1)tNN_ 二甲基曱醯胺溶液(6〇 ml)在氮氣環境下，在1-2它下，添力 N•溴琥珀醯胺（3.5 g，19.7 mmol)，在此狀態下授拌。3〇分 鐘後，於反應液中添加乙酸乙酯及飽和碳酸鉀水溶液來稀 釋。以飽和碳酸鐸水溶液及飽和氣化銨水溶液洗淨有機層 後，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮。於殘餘物中添加曱醇，二
-67- 1298064 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ ) 〇J 濾取得生成之固形物，以甲醇洗淨，得到褐色固體之標題 化合物（3.02 g，53%)。 lU NMR (400 MHz? DMSO-J6) δ ppm; 6.72(1Η, dd, J = 1.8, 3.6 Hz)，7.19(2H，br s)，7.44(1H，dd，/= 0.8, 3·6 Hz)， 7.96(1H，dd，《/= 0-8, 1.8 Hz)，8·26(1Η，s)· 比較例1 05-溴-2-曱氧基吡啶 N OMe 將鈉（10 g，0.435 mol)溶於曱醇（500 ml)中後’添加2-二溴啦唆（50 g，〇·211 mol)，加熱迴流2天。冷卻反應液 後，濃縮，以乙酸乙酯及飽和氣化銨水溶液稀釋殘餘物。 以飽和氣化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層後’以無水 硫酸鎂乾燥，濃縮，得到淡褐色油狀物之標題化合物（33g， 83%) 〇 NMR (400 MHz, DMSO-J6) 5 ppm; 3.84(3H5 s)? 6.72(1H，dd，/= 0.8, 8.8 Hz)，7.89(1H，dd，2.4, 8.8 Hz)， 8.29(1H，dd，/= 0.8, 2.4 Hz). 比較例1 12-曱氧基_5-(1,1，1·三丁基錫）吡啶
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再
訂 -68- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 66 XI N OMe 將5-溴-2-甲氧基吡啶（5.0 g，26.6 mmol)之四氫呋喃 (100 ml)溶液在氮氣環境下，-70°C下，在30分鐘内滴下2.5 Μ正丁基鋰的己烷溶液（12.0 m 1，30.0 mmol)。接著，在 在1小時内滴下氯化三丁基錫（10.4 ml，32·0 mmol)之四氫 呋喃（20 ml)溶液後，將反應液回溫至室溫，在此狀態下攪 拌。於30分鐘後，以飽和氣化銨水溶液及乙酸乙S旨稀釋反 應液。以飽和氣化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，以 無水硫酸鎂乾燥。使殘餘物進行矽膠管柱層析（析出溶劑： 己烷，己烷：乙酸乙酯=40:1)，得到無色油狀物之標題化 合物（7.9 g，75%) 〇 lU NMR (400 MHz, DMSO-J6) ά ppm; 0.82-0.90(9H? m)，1.02—1.08(6H，m)，1.22-1.35(6H，m)，1.46- 1.54(6H，m)， 3.82(3H，s)，6.80(1H5 dd，/ = 0.8, 8.0 Hz)，7.69(1H，dd，J = 1.6, 8.0 Hz)，8.10(1H，dd，0.8, 1.6 Hz)· 請 先· 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 比較例1 2 (E)-1，3·二（3-氣苯基）-2 -丙-1-酉同
將3-氟苯甲酸（7.63 mL，72.4 mmol)、3-氟乙醯苯（10 g， 72.4 mmol)、氫氧化鉀（5·18 g，92.6 mmol)、乙醇（23 mL) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69- 1298064 A7 B7 五、發明説明（） 0/ 及水(47 mL)之混合物在室溫下攪拌一夜。以水稀釋反應液 後，過濾取得固形物，以乙醇及乙醚洗淨，得到標題化合 物（16.4 g，93%)。 NMR (400 MHz, DMS0-J6) δ ppm; 7.10-7.16 (1Η5 m)，7.27-7.37 (2Η，m)，7.39-7.42 (2Η，m)，7.46 (1Η，d，/ = 15 Hz)，7.50 (1H，dd，/= 5.4, 7.7 Hz)，7·68-7·73 (1H，m)， 7.77 (1H，d，/= 15 Hz)，7.78-7.82 (1H，m). 比較例1 3 4,6-二（3·氟苯基)-2-氧代-1，2_二氫-3-啦啶腈 (請先閱讀背面之注意事項再
頁)
F 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將（E)-l，3-二（3_ 氟苯基）-2-丙-1-酮（16.4 g，67·2 mmol)、2-氰基乙酿胺（6·21 g，73·9 mmol)、及第二丁醇舒 (30.2 g，269 mmol)之二甲基甲醢胺（131 mL)之溶液在氧氣 環境下，在室溫下擾拌一夜。於反應液中添加水（300 mL) 及6 N鹽酸(390 mL)。過濾取得固形物，以水洗淨，得到標 題化合物（17.4g，84%)。 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm; 6.81 (1Η5 s)5 7·28-7·36 (1Η，m)，7·50·7·58 (1Η，m)，7.68-7.88 (2Η，m). 比較例1 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2S>7公釐） 一 -70- 1298064 A7 B7 五、發明説明（α ) 00 異丙基3-(2-呋喃基）-3-氧代丙硫醚 人 將異丙基（甲基磺胺醯基）曱硫醚(7.0 g，46.7 mmol)、2-乙醢吹喃（5·14 g，46.7 mmol)、第三丁醇卸（10·5 g，93·5 mmol)及第三丁醇（35 mL)之混合物在室溫下攪拌一夜。於 反應液中添加冰後，以5 N鹽酸調整成酸性。過濾取得固形 物，以水洗淨，得到標題化合物（3.7 g，37%)。 lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm; 1.38 (6Η5 d, J =8·8 Hz)，5.58-5.69 (1H，m)，6.27 (1H，s)，6.53 (1H，dd，/ = 2.0? 3.3 Hz)5 7.05 (1H5 dd5 J = 0.45 3.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J =0.4, 2.0 Hz). 比較例1 5 (Z)-l-(2-呋喃基)-3-異丙氧基-3-(甲基磺胺醯基)-2-丙-1酮 m^衣— (請L閲讀背®*之注意事項再本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將異丙基3-(2-0夫喃基）-3-氧代丙硫鍵（3.7g，17.5 mmol)、碳酸鉀（7·3 g，52.4 mmol)及丙酉同（15 mL)之混合物 加熱迴流1小時。將混合物冷卻至〇°c後，添加溴化甲烷 (2.17 mL，34.9 mmol)，於室溫下擾拌2小時。以乙酸乙酯 稀釋反應液，過濾去除不溶物質。濃縮濾液後，使殘餘物 進行矽膠管柱層析（析出溶劑：乙酸乙酯：己烷=1:1)，得 到標題化合物（3.2 g，81%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -71- 1298064 A7 B7 五、發明説明（69 ) lH NMR (400 MHz5 DMSO-J6) δ ppm; 1.42 (6Η5 d5 J =6.0 Hz)，2.28 (3H，s)，4.72-4.82 (IH，m)，6·35 (1H，s)， 6.49 (1H5 dd5 J = 1.5? 3.6 Hz)5 7.10 (1H, dd5 J = 1.0? 3.6 Hz)，7.47 (1H，dd，1.0, 1.5 Hz). 比較例1 6 6-(2-呋喃基)-4-異丙氧基-2-氧代-1，2-二氫-3-吼啶腈
將納（309 mg，13.4 mmol)溶於異丙醇(46 mL)中後’添 加（Z)-1 -(2-σ夫喃基）-3 -異丙氧基- 3-(甲基績胺酿基）-2 -丙-1 酮（3.03 g，13.4 mmol)及 2·氰基曱醯胺（1.13 g，13.4 mmol)，在室溫下擾摔一夜。於反應液中添力口冰後’過渡 取得固形物，以水及乙醚洗淨，得到標題化合物（2·3 g， 70%) 〇 lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm; 1.35 (6H? d? J =6.0 Hz)，4.98-5.08 (1H，m)，6.60-6.66 (1H，m)，6.77-6.81 (1H，m)，7·60-7·67 (1H，m)，8·00·8·05 (1H，m). 實施例1 2·胺基-6-(2-呋喃基）-5-(4 ^比啶基)-3-吼啶腈 於2-氯_6-(2·呋喃基）-5-(4j比啶基）·3-响啶腈（200 mg， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — -72- (請先閲讀背面之注意事項再.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 A7 B7 五、發明説明（70 ) 0.710 mmol)中添加氨之乙醇溶液30 ml(0°C下使氨氣注入 乙醇中調整達到飽和）後，於不銹鋼製之高壓釜中封管，在 100°C下加熱攪拌。24小時後，使反應液冷卻，濃縮。使殘 餘物進行石夕膠管柱層析（析出溶劑··己院，己烧：乙酸乙酯 二2 : 1，1 : 1，1 : 2)，於乙醚中形成懸浮液，過濾取得生 成之固形物，以乙醚洗淨，得到淡橙色固體之標題化合物 (50 mg，27%) 〇 NMR (400 MHz? DMSO-J6) δ ppm; 6.54(1Η? dd, J = 1.6, 3_6 Hz)，6·57(1Η，dd，J = 0·8, 3·6 Hz)，7·20(2Η，br s)， 7·24(2Η，dd，/= 1.6, 4.4 Hz)，7.64(1H，dd，/= 0.8, 1.6 Hz)， 7.92(1H，s)，8.55(2H，dd，《/= 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 263 (MH+). 實施例2 2-胺基-6-(3-氟苯基)-5-(4-0比啶基）-3-吼啶腈 下文中記載之實施例18至20係以相同之方法或以此方 法為基礎來合成。 lR NMR (400 MHz, DMSO-t/6) ^ ppm; 6.99-7.03(1Η5 m)，7.09-7·14(3Η，m)，7·16-7·22(1Η，m)，7·28-7·35(3Η，m)， 8.09(1H，s)，8·43(2Η，dd，·/= 1.6, 4.4 Hz); MS m/e (ESI) 291 (MH+). 實施例3 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲氧基-3-0比啶基)-3-0比啶腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -73- (請先閱讀背面之注意事項 衣-- 再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 Α7 ____Β7 五、發明説明（71 ) 將2-胺基-5-溴-6-(2-呋喃基）煙醯腈（1.80 g，6·82 mmol)、2_ 曱氧基 _5-(1，1，1-三丁基錫）咄啶（5.20 g，13·1 mmol)及二氯化雙（第三苯基膦）鈀(11)(480 mg，0.634 mmol) 之N，N-二甲基甲醯胺（18 ml)之之溶液在氮氣環境下，在80 它下，攪拌2小時。冷卻反應液後，以乙酸乙酯及飽和氯化 銨水溶液稀釋。以飽和氯化銨水溶液(X 2)洗淨有機層，以 無水硫酸鎂乾燥，濃縮。使殘餘物進行矽膠管柱層析（析出 溶劑··己烷，己烷··乙酸乙酯=8 : 1，4 ·· 1)，於乙醚中形 成懸浮液，過濾取得生成之固形物，以乙醚洗淨，得到黃 色固體之標題化合物（1.12 g，56%)。 NMR (400 MHz, DMSO-J6) 5 ppm; 3.88(3H5 s)5 6·38(1Η，dd，0.8, 3·6 Hz)，6.51(1H，dd，1.6, 3.6 Hz)， 6.83(1H，d，/ = 4.6 Hz)，7.08(2H，br s)，7·54(1Η，dd，/ = 2.4, 4.6 Hz)，7·67(1Η，dd，J= 0.8, 1.6 Hz)，7·84(1Η，s)，8.04(1H， d，= 2.4 Hz). 實施例4 2-胺基-6-(2-吹喃基）_5-(6-氧代-1，6-二氫-3 -甲氧基-3·^比u定 烧基)煙酿腈 將2-胺基-6-(2-吹喃基)-5-(4-甲氧基_3-。比唆基)_3-τι比σ定 腈（1·〇 g，3.42 mmol)之乙酸(6 ml)-濃氫漠酸（1〇 ml)溶液在 100°C下攪拌1.5小時。冷卻反應液後，以5 N之氫氧化鈉調 整至ρΗ^ΐ2·13，以乙酸乙酯洗淨。以1 N氫氧化鈉以2)萃 取有機層後，以5 Ν鹽酸中和合併之水層。過濾取得生成之
-74- 1298064 A7 B7 五、發明説明（73) 取得固形物，以乙醚洗淨，得到淡黃色固體之標題化合物 (149 mg，34%) 〇 NMR (400 MHz5 DMSO-J6) 5 ppm; 1.23(3H, U J = 7·2 Hz)，3.91(2H，q，/ = 7.2 Hz)，6.34(1H，d，J = 9.2 Hz)， 6.57(1H，dd，= 2.0, 3.2 Hz)，6.62(1H，dd，《7 = 0.8, 3.2 Hz)， 7.06(2H，br s)，7.19(1H，dd，= 2.8, 9·2 Hz)，7·71(1Η，d， =2.8 Hz)，7.75(1H，dd，《/= 0.8, 2.0 Hz)，7·88(1Η，s); MS m/e (ESI) 307 (MH+). 實施例6 2 -胺基- 6-(2夫喃基）-5-(1-甲基-6-氧代-1，6 -二氮- 3-11比σ定烧 基）煙醯腈 利用與實施例30相同之方法合成。 lU NMR (400 MHz5 DMSO-i/6) δ ppm; 3.45(3H, s)5 6.35(1H，d，J = 9.2 Hz)，6.57(1H，dd，J = 1.6，3.6 Hz)， 6.65(1H，dd，《/= 0.8, 3.6 Hz)，7.06(2H，br s)，7·17(1Η，dd， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =2.8, 9.2 Hz)，7.75(1H，d，= 2.8 Hz)，7·76(1Η，dd，= 0.8, 1.6 Hz)，7.84(1H，s); MS m/e (ESI) 293 (MH+). 實施例7 2-胺基-6-(3·氟苯基)-5-(6-氧代-1，6-二氫-3-咕啶烷基）煙醯 腈 利用與實施例21至29相同之方法合成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -76- 1298064 Α7 Β7 五、發明説明（74) !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) (5 ppm; 6.19(1H, d? J = 9.6 Hz)，6.86(2H，br s)，7.00(1H，dd，J = 2.8，9.6 Hz)， 7·17—7.28(4H，m)，7.37—7.45(1H，m)，8.26(1H，s); MS m/e (ESI) 307 (MH+). 實施例8 2-胺基- 6_(3_說苯基)-5-(1-曱基-6-氧-1，6-二氮- 比°定烧基） 煙醯腈 利用2 -胺基·6·(3-氣苯基）-5-(6 -氧代-1，6_二氮- 定 烷基）煙醯腈，藉由與實施例30相同之方法合成。 lR NMR (400 MHz5 DMSO-J6) δ ppm; 3.40(3H5 s)? 6.17(1H，d，J = 9·6 Hz)，6·85(1Η，dd，= 2.4, 9.6 Hz)， 7.12(2H， br s)， 7.14—7.26(3H， m)， 7.34—7.42(1H， m)， 7.74(1H, d, 2.4 Hz)5 7.98(1H, s); MS m/e (ESI) 321 (MH+). 實施例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-5-(4-氛苯基)-6-(2-吹喃基)煙酿勝
將2-胺基_5_溴-6-(2-呋喃基）煙醯腈（20 mg，75.7 // mol)、4-氰苯基硼酸(30 mg，204 /z mol)、二氯雙（乙醯腈) 把（11)(2 mg，7.71 //mol)及2 Μ碳酸鉀水溶液（150 //L， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " " •77- 1298064 A7 B7 五、發明説明（75 ) 300 //mol)之N，N-二甲基曱醯胺（0.6 Ml)溶液，在80°C下， 攪拌14小時。冷卻反應液後，以乙酸乙酯及水稀釋。過濾 去除不溶物質後，濃縮濾液之有機層。將一半之殘餘物藉 由逆相系管柱，使用水-乙醯腈-三氟乙酸系作為析出溶 劑，以HPLC精製，得到標題化合物（3.33mg)。 MS m/e (ESI) 401 (MH+). 以下之實施例10至76的標題化合物係利用與實施例3 或9相同之方法或以該等方法為基礎來製造。 實施例1 0 2-胺基-5,6-二(2-呋喃基）煙醯腈 實施例1 1 2-胺基-5-(4-氰苯基)-6-(5-呋喃基)煙醯腈 實施例1 2 2·胺基-6-(2-呋喃基)-5-苯基煙醯腈 實施例1 3 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-曱苯基）煙醯腈 實施例1 4 2-胺基_6-(2-呋喃基)-5-(3-甲苯基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -78- 1298064 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（76) 實施例1 5 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(2-甲苯基)煙醯腈 實施例1 6 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲氧苯基）煙醯腈 實施例1 7 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(3-甲氧苯基)煙醯腈 實施例1 8 2-胺基-5-(2,4-二甲氧苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例1 Θ 2-胺基-5-(3,4-二曱氧苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例2 0 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(3,4,5-三甲氧苯基)煙醯腈 實施例2 1 2-胺基-5-( 1，3-苯并二氧代-5-基)-6-(2-块喃基)煙贐腈 實施例2 2 2-胺基-5-[4-(苯甲基氧代）笨基]-6-(2-呋喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
-79- 1298064 A7 B7 五、發明説明（77 ) 實施例2 3 2-胺基_5-[3-(苯甲基氧代）苯基]-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例2 4 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-苯曱氧基苯基)煙醯腈 實施例2 5 2-胺基-5-(3-乙氧苯基)-6_(2-呋喃基)煙醯腈 實施例2 6 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-[4-(三氟曱氧基）苯基]煙醯腈 實施例2 7 2_胺基-6_(2-呋喃基)-5-[3-(三氟甲氧基）苯基]煙醯腈 實施例2 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-5-(4-二曱基胺基苯)-6-(2-呋喃基)煙酸腈 實施例2 9 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-[4-(曱基磺胺醯基）苯基]煙醯腈 實施例3 0 2-胺基-5-(4-氟苯基)-6-(2-咬喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -80- 1298064 A7 B7 五、發明説明（78 ) 實施例3 1 2-胺基-5-(3-氟苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例3 2 2_胺基_5-(2-氟苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例3 3 2-胺基-5-(2,4-二氟苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例3 4 2-胺基- 6-(2-ϋ夫喃基）-5-(2,3，4,5，6 -五氣本基）煙酿勝 實施例3 5 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-[4-(三氟甲基）苯基]煙醯腈 實施例3 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-[3-(三氟甲基）苯基]煙醯腈 實施例3 7 2-胺基-6-(2夫喃基)-5-[2-(二氣曱基）本基]煙醢睛 實施例3 8 2-胺基-5-[3,5-二（三氟甲基）苯基]-6-(2·吹喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -81- 1298064 A7 B7 五、發明説明（79 ) 實施例3 9 2-胺基-6_(2-吹喃基)-5-(4-确苯基)煙酿勝 實施例4 0 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(3-硝苯基)煙醯腈 實施例4 1 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲基-3-硝苯基)煙醯腈 請 先- 閲 背 面0 之 注
I 實施例4 2 2-胺基-5-(2-氟-4-聯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例4 3 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲磺醯基苯基)煙醯腈 實施例4 4 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-甲亞磺醯基苯基)煙醯腈 實施例4 5 2-胺基-5-(4-聯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例4 6 2-胺基-5-(3-聯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -82- 1298064 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（80)實施例4 7 2_胺基-5-(3-氰苯基)-6_(2-呋喃基)煙醯腈 實施例4 8 5-(4-乙酿苯基）-2-胺基)-6-(2-。夫ϋ南基）煙酿勝 實施例4 9 5-(3-乙醯苯基）-2-胺基)-6-(2-呋喃基）煙醯腈 實施例5 0 5-(2-乙醯苯基)-2-胺基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 1 2-胺基-5-(3·甲醯基苯基)-6-(2-呋喃基）煙醯腈 實施例5 2 2-胺基-5-(2-曱醯基苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 3 2-胺基-5-(3-氯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 4 2-胺基-5-(2-氯苯基)-6-(2-吱喃基)煙醯腈 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ••衣_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -83- 1298064 A7 B7 五、發明説明（81 ) 實施例5 5 2-胺基-5-(2,4-二氯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 6 2-胺基_5_(3,4_二氯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 7 2-胺基-5-(2,5-二氯苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 8 2-胺基-5-(4-第三丁基苯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例5 9 2-胺基-5-(4 -第三丁基苯基)-6-(2-吹喃基）煙酿勝 實施例6 0 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(1-萘基)煙醯腈 實施例6 1 2-胺基-6-(2-决喃基)-5-(2-萘基)煙醯腈 實施例6 2 2-胺基-5-苯弁[b]吹喃-2-基-6-(2-吹喃基)煙酿睛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 1298064 A7 B7 五、發明説明（82 ) 實施例6 3 2_胺基-5-二苯并[b，d]呋喃-4-基-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例6 4 2-胺基夫喃基)-5-(2·α塞嗯基）煙酿勝 實施例6 5 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(3-噻嗯基）煙醯腈 實施例6 6 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(5-曱基-2-噻嗯基)煙醯腈 實施例Θ 7 2-胺基-6-(2-呋喃基)·5·(4-甲基-2-噻嗯基)煙醯腈 實施例6 8 5·(5-乙醯基-2-噻嗯基)_2_胺基-6_(2_呋喃基）煙醯腈 實施例6 9 2-胺基-5-(2-甲醯基-3-噻嗯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例7 0 2-胺基-5-(3-曱醯基-3-噻嗯基)-6-(2-呋喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 衣-- (請t閲讀背"面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85- 1298064 A7 B7 五、發明説明（83 ) 實施例7 1 2-胺基-5-(5-氯-2-噻嗯基)-6_(2-呋喃基)煙醯腈 實施例7 2 2_胺基-5-苯并[b]噻吩-2-基-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例7 3 2-胺基-5-苯并[b]噻吩-3-基-6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例7 4 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-(3-0比啶基）煙醯腈 實施例7 5 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(2-0比啶基）煙醯腈 實施例7 6 2-胺基-6-(2-呋喃基)-5-(4-乙烯基苯基)煙醯腈 實施例7 7 2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氫-3-吡啶烷基）-6-(2-呋喃 基）煙酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請Λ-閲讀背面之注意事項再本頁) -0衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -86- 1298064 A7 B7 五、發明説明（85 )
將2-胺基-5_(1-乙基_6_氧代-1，6_二氫-3-吡啶烷 基)-6-(2-呋喃基）煙酸(20 mg，61.5 //mol)、1·羥苯并三氮 雜茂（28 mg，183 /z mol)、3-(3’-二甲基胺丙基）-1-乙亞醯胺 基（29 mg，187 # mol)、氯化銨（16 mg，299 // mol)及三乙 胺（43 //L，309 //mol)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0 Ml)的懸 浮液在室溫下攪拌18小時。以水稀釋反應液後，過濾取得 生成之固形物，以水洗淨，得到淡黃色固體之標題化合物 (9 mg，45%) 〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6) 5 ppm; 1.24 (3H5 t5 J =7.2 Hz), 3.92 (2H? q, /= 7.2 Hz)5 6.37 (1H, d5 J= 9.2 Hz), 6.53-6.56 (1H，m)，6.58 (1H，dd，0.8, 3.2 Hz)，7.23 (1H， dd，《/= 2.8, 9.2 Hz)，7.37 (3H，br)，7·67 (1H，d，/= 2.8 Hz)， 7.70 (1H，dd，J = 0.8, 3.2 Hz)，7.93 (1H，s)，7·99 (1H，br); 下文中之實施例81至102的標題化合物係以與上述實 施例80相同之方法或以該方法為基礎所製得。 實施例8 1 2_胺基-6-(3-氟苯基）-5-(4-0比啶基）煙醯胺 實施例8 2 N-(2-羥乙基）_2_胺基-6-(2-呋喃基）-5-(6-氧代-1，6-二氫-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -88- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •.衣 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 A7 B7 五、發明説明（86) 口比咬烧基）煙醯胺 實施例8 3 N-環丙基-2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶 烷基）煙醯胺 實施例8 4 N，N_二甲基-2-胺基_6-(2-吹喃基）-5-(6-氧代-1，6-二氫-3-口比 啶烷基）煙醯胺 實施例8 5 N-環丙基甲基-2-胺基- 5-(1-乙基-6_乳代-1，6-二鼠-3-0比°定 烷基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例8 6 N-(2-氟乙基）-2-胺基-5-(1-乙基-6·氧代-1，6-二氫-3-咄啶烷 基)-6-(2-呋喃基）煙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例8 7 N-環丙基-2-胺基-5- (1 -乙基-6-乳代_ 1，6·-一鼠-3- ”比σ疋烧 基)-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例8 8 N-(3-二乙胺基）丙基-2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 -89- 1298064 A7 B7 五、發明説明（87) 吡啶烷基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例8 9 N_曱基-2-胺基-5_(1-乙基-6_氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷 基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 0 N_苯基-2-胺基_5_(1_乙基-6-氧代-1，6-二氫-3,0比ϋ定烧 基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 1 N·稀丙基-2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吼0定烧 基)-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 2 N-(2-胺基-2-氧乙基)-2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 3 N-異丁基-2_胺基-5_(1-乙基-6-氧代_1，6_二氫-3-吡啶烷 基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 4 N_(5-氰戊基)-2-胺基-5-(1-乙基-6_氧代_1，6_二氫-3』比啶烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 衣.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -90- 1298064 Α7 Β7 五、發明説明（ 88 基)-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 5 N-[3-(2-氧代四氯_1Η-1-σ比11各基）丙基]-2-胺基乙烏6 氧代-1，6-二氮-3-0比σ定烧基)-6-(2-咬喃基）煙酿胺 實施例9 6 Ν-(2-口比σ定基甲基）-2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二备 比 啶烷基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例9 7 N_(3-tf比咬基曱基）-2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代_1，6、 咬烧基)-6-(2-咬喃基）煙醯胺 請 閲 面- 5
I
ft 頁 I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例9 8 Ν-[2_(4_°Λσ定基）乙基]-2-胺基-5_(1-乙基氧代1 ^ -3-吼咬烧基）-6-(2-吹喃基）煙醯胺實施例9 9 N-[2_(2-%b°定基）乙基]-2-胺基-5·(1-乙基-6-氧代1 6 -3-吼咬烧基）-6-(2-吹喃基）煙醢胺 氫 氫 實施例1 0 0 N-(2-丙烯基）-2·胺基_5-(1_乙基冬氧代_1，6_二氣_3 σ比定广 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） -91 1298064 A7 B7 五、發明説明（89 ) 基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例101 N-(3-羥丙基）·2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氫-3_吡啶烷 基）-6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例1 0 2 N-乙基-2-胺基-5·( 1 -乙基乳代_ 1，6- —鼠-3-。比唆烧 基）_6-(2-呋喃基）煙醯胺 實施例1 0 3 103-(a)： 2-胺基-6-(2_成喃基）-5-(6-氣代-1-丙基，丄，6-二氮-3-°比g定您· 基）煙醯膝 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .1^衣- 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 103-(b)： 2-胺基_6-夫喃基）_5_(4_丙基，3_吼咬基）-3:0比咬勝
於反應容器中添加2-胺基-6-(2-吹喃基）-5-(6-氧代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- 1298064 A7 B7 五、發明説明（90 ) -1，6-二氫-3-吡啶烷基)煙醯腈（20 mg，0.072 mmol)、碳酸鉀 (30 mg，0.22 mmol)，並溶解於N，N-二曱基甲醯胺（1 mL)， 添加峨丙烧（52 mg，0.31 mmol)，在70°C下撥拌18小時。於 反應終了後，添加水並以乙酸乙酯萃取。除去水層後，濃 縮有機層，藉由高性能液相層析法精製，得到之標題生成 物各自為黃色固體(2.6 mg，11%，1.8 mg，7.8%)。 103-(a): 2-胺基--6-(2-吹喃基）-5-(6-氧代-1 _丙基-1，6·-二氫-3, 0比p定烧基）煙醮，胺· ^-NMR (400 MHz5 CDC13) 5 ppm; 0.98 (3H? t, J = 7.4 Hz)5 1.83 (2H, q, J = 7.4 Hz)5 3.99 (2H, UJ = 7.4 Hz), 5.50 (2H，brs)，6·47 (1H，dd，J = 3.6, 1·8 Hz)，6·73 (1H，dd， J = 3.6, 0.8 Hz)，6.81 (1H，d，J = 9.2 Hz)，7.26 (1H，m)， 7.30 (1H，dd，J = 9.2，2.4 Hz)，7.46 (1H，dd，= 1.8，0.8 Hz), 7.58 (1H, s); MS (ESI) m/e 321 (MH+). 103-(b) · 2-胺.基-6_(2:_吹喃基）-5-(4-丙基:3_g比?定基）,-3··-。比p定 春 ^-NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm; 1.07 (3H, t, J = 7.4 Hz)，1·85 (2H，m)，4.30 (2H，t，c/ = 6.6 Hz)，6.38-6.41 (2H，m)，6.81 (1H，dd，/ = 8.8, 0.8 Hz)，7.46-7.48 (2H，m)， 7.62 (1H，s)，8.06 (1H，d，0.8 Hz); MS (ESI) m/e 321 (MH+). 實施例1 0 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 93- 1298064
五、發明説明（ 91 2-胺基-5-[l-(4-氰苯基）_6_氧代_ι，6_ 基]-6-(2-吱喃基）煙醮腈
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於反應容器中添加2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-(6-氧代 -1，6·二氫-3-咣啶烷基)煙醯腈（2〇 mg，0.071 mmol)及4-氰 苯基硼酸(35 mg，0·24 mmol)及乙酸銅· 1水合物（3.〇 mg， 0.015 mmol)、吡啶（〇·〇15 mL，0.19 mmol)及N，N-二曱基曱 醯胺（1_0 mL)，於室溫下攪拌2〇小時。於反應中添加水並 利用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層後，溶解於二甲基亞楓（1〇 mL)，藉由高性能液相層析法精製，得到之標題生成物各 自為黃色固體之標題化合物（8.32 mg，62%)。 iH-NMRGOO MHz，DMSO-A) δ ppm: 6·49 (1H，d，J = 9·6 Hz)，6·61(1Η，dd，J = 1.6, 3.2 Hz)，6·79 (1H，d，J = 3 2 Hz)，7.07 (2H，brs)，7.30 (1H，dd，2·6, 9.6 Hz)，7.74 (ih d，J= 2.6 Hz)，7.76 (2H，d，/= 8.6 Hz)，7.82 (1H，d，J = 1 6 Hz)，7.98 (1H，s)，8.02 (2H，d，/= 8.6 Hz); MS (ESI) m/e 380 (MH+). 下文中之實施例105至146的標題化合物係以與上述實 施例5、103或104相同之方法或以該方法為基礎所製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請A-閲讀背面之注意事項再本頁) _1^衣_
、1T • In n · -94- 1298064 Α7 Β7 92 五、發明説明（ 實施例1 0 5 氫 氫 2-胺基-6-(2-吱喃基>5-[冬氧代·叩-苯基丙基 烧基]煙醯腈 實施例1 0 6 4-5-[6_胺基-5-氰基-2_(2-吱喃基)心比啶基]_2_氧代 氫-1-吡啶烷基丁醯腈 ’ 實施例1 0 7 2-胺基-5-[1-(3_氰丙基）-6-氧代小仏苯基丙基）]，& -3-吡啶烷基]-6-(2-呋喃基）煙驢产 實施例1 Ο 8 2-胺基-5-[1-(3·環丁基丙基氣代_；μ(弘苯基丙基分匕^二 氫-3-0比咬烧基]-6-(2-吹喃基）煙驢晴 實施例1 0 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-胺基-6-(2-呋喃基）·5-[6-氧代-丨气七七冬三氟丁基兴丨^一二 氫-3-吡啶烷基]煙醯腈 實施例1 1 0 2-胺基-6_(2-咬喃基）-5-[6-氧代1(3,4，‘三氟-3_ 丁稀 基)-1，6-二氫-3-啦°定烧基]煙醢腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐)' -95- 1298064 A7 B7 五、發明説明（93 ) 實施例111 2-胺基_6_(2_吹喃基）-5_[6-氧代_1 -(3,3,3_三氟丙基）-1，6-二 氫-3-吡啶烷基]煙醯腈 實施例112 2-胺基-5-(1-丁基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷基）-6-(2-呋喃 基)煙醯膾 實施例113 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5·(1·庚基-6-氧代_1，6_二氫-3-吡啶烷 基)煙醯腈 實施例114 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-(1-異戊基-6-氧代-1，6-二氫-3-吼啶 烷基）煙醯腈 實施例115 5-(1-吹喃基-6_氧代-1，6-二氫_3-0比咬烧基）-2-胺基-6-(2-口夫 喃基)煙醯腈 實施例116 2-胺基·5-[1-(3- 丁烯基）_6_氧代-1，6-二氫-3-扯啶烧 基]-6-(2-呋喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) ^衣· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 1298064 A7 B7 五、發明説明（94 ) 實施例117 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-[6-氧代-1-(4-戊烯基）-1，6-二氫-3- 吡啶烷基]煙醯腈 實施例118 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-[1-(3-羥丙基）-6-氧代-1，6-二氫-3- 口比。定烧基]煙醢腈 實施例119 2-胺基-5-[l-(2,3-二羥丙基）-6-氧代-1，6-二氫-3-咄啶烷基] -6-(2-呋喃基）煙醯腈 實施例1 2 0 2-胺基-5-[l-(3-氟丙基）-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷基] -6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例1 2 1 2-胺基-5-[卜(3-氯丙基）-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷基] -6_(2-呋喃基)煙醯腈 實施例1 2 2 2-胺基-5-[l-(4-氯丙基）-6-氧代-1，6-二氫-3-咕啶烷基] -6-(2-呋喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -97- 1298064 Α7 Β7 五、發明説明（95 ) 實施例1 2 3 2·胺基-5-[l-(5-氯丙基）-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷基] -6-(2-呋喃基)煙醯腈 實施例1 2 4 2-胺基-5-[1-(環己基甲基）-6-氧代-1，6-二氫-3-咕啶烷基] -6-(2_呋喃基）煙醯腈 實施例1 2 5 2_胺基-6_(2-呋喃基）-5·[6-氧代小（四氫-2H-2-吡喃基甲 基）-1，6-二氫·3-ΰ比啶烷基]煙醯腈 實施例1 2 6 2-胺基-5-(1_苯甲基-6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶烷基）-6-(2-呋 喃基)煙醯腈 實施例1 2 7 2-胺基-5-[l-(2-氰乙基）-6-氧代-1，6-二氫-3 j比啶烷基]-6_ (2-呋喃基）煙醯腈 實施例1 2 8 2_胺基-6-(2-吹喃基）-5-[6-氧代·1-(2_丙烯基）-1，6_二氫-3- 吡啶烷基]煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再Φ本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -98- 1298〇64 ^----__B7 五、發明説明（％ ) ^^ 實施例1 2 9 2·胺基-5-[1·(2· 丁烯基)_6_氧代],6-二氫如比咬烧基]-6- .(2_呋喃基)煙醯腈 實施例1 3 0 厶胺基-6-(2-呋喃基）-5-{[6-氧代三曱基曱矽烷 基)-2-丙烯基]-1，6-二氫-3-吡啶烷基]煙醯腈 實施例131 孓胺基-5-{1-[6,7_二曱氧基-2-氧代_2h_4_對氧萘酮基]甲 基卜6-氧代-1，6-二氫·3-吼唆烧基}煙醯腈 實施例1 3 2 2-胺基-5-{l-[4-(l，3-二氧代-1H-2-異吲嘌基）丁基]-6-氧代 -1，6-二氫-3-吼啶烧基}-6- (2-咬喃基）煙醯腈 實施例1 3 3 2_胺基-6_(2-吱喃基）_5-{1-[2-(111-3-異,嘴基）乙基]-6、氣 代-1，6-二氫-3-吡啶烷基}煙醯腈 實施例1 3 4 2 -胺基-6· (2-α夫喃基）-5-[6 -乳代-1-(2 -氧丙基）_ι，6-二氧 咄啶烷基]煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董Ί"一、〜 -99- 請 先0 閱 % 面 之 注 意 事 hi 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 A7 B7 五、發明説明（97 ) 實施例1 3 5 2 -胺基-6-(2-吹喃基）-5-{6-氧代-1-2-氧代-2-[4-(二氣曱基） 苯基]乙基-1，6-二氫-3-0比啶烷基}煙醯腈 實施例1 3 6 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-(6-氧代-1-苯基-1，6-二氫-3-吡啶烷 基)-6-(2-呋喃基）煙醯膾 實施例1 3 7 2-胺基-5-[l-(4-氰苯基）-6·氧代-1-苯基-1，6·二氫-3-吼啶烷 基]-6-(2-呋喃基）煙醯腈 實施例1 3 8 2-胺基-6-(2-吹喃基）-5-[6-氧代-1-(4-乙稀基本基）-1，6-« —鼠 -3-吡啶烷基]煙醯腈 實施例1 3 9 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-[1 -(4-甲基苯基）-6-氧代-1，6-二氫 定烧基]煙醯腈 實施例1 4 0 2-胺基-6-(2-呋喃基）-5-[1-(2-甲基苯基）-6-氧代-1，6-二氫 -3-。比咬烧基]煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請七閲讀背面之注意事項再本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -100- 1298064 A7 B7 五、發明説明（98 ) 實施例1 4 1 2-胺基-6-(2-吹喃基)-5_[1·(4-甲氧基苯基)_6_氧代^ ，_—^ 氧 -3-吡啶烷基]煙醯腈 實施例1 4 2 2-胺基-6-(2-吱喃基)-5-[1_(3-甲氧基苯基)_6_氧代_ι6 _ ^ 5〇·—'氧 -3-0比啶炫基]煙醯腈 實施例1 4 3 2-胺基-6-(2-吹喃基)-5-[1-(2-甲氧基苯基氧代·丨，6_二氯 -3-。比。定烧基]煙醮腈 實施例1 4 4 2-胺基-5-[l_(4-氟苯基）-6-氧代_1，6_二氫比啶烷基] -6-(2-吹喃基)煙醯腈 實施例1 4 5 2_胺基-5-[l_(3-氟苯基）·6·氧代·ι，6_二氫_3_σ比啶烷基] -6-(2-决哺基)煙醯腈 實施例1 4 6 2_胺基-5_[l-(2- II苯基）冬氧代_ι，6_二氫_3_。比啶烷基] -6-(2-呋喃基)煙醯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^Jy (請先閱讀背面之注意事項再Β本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -101- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 99 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 下文中之實施例147至175的標題化合物係以與上述實 施例103相同之方法或以該方法為基礎所製得。實施例1 4 72-胺基·6_(2-σ夫喃基)-6’-(3-苯基丙氧基）_[3,3’]聯二u比π定基 -5-勝實施例1 4 8 乙基4-(6’ -胺基-5’ -胺基-2’-(2-σ夫喃基）-[3,3’]聯二。比定美 -6-氧代）丁酸酯實施例1 4 9 6-胺基-6’-(3_氰丙氧基）-2-(2-吹喃基)-[3,3’]聯二。比咬基_5_ 腈實施例1 5 06-胺基·6’·環丁基曱氧基-2-(2-咬喃基）_[3,3’]聯二响σ定美 -5-睛 實施例151 6-胺基-2-(2-呋喃基）-6’·(4,4,4-三氟丁氧基Η3,3，]聯二吡 ϋ定基-5-勝 實施例1 5 2 6_胺基呋喃基）-6’-(3,4,4-三氟丁烯氧基）_[3,3，]聯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請七閲讀背面之注意事項再本頁) •衣· -、11- -102- 1298064 A7 B7 五、發明説明（1ω ) 二。比°定基-5-腈 實施例1 5 3 6-胺基-2-(2-呋喃基）-6’-(3,3,3-三氟丙氧基）-[3,3’]聯二口比 0定基-5-勝 實施例1 5 4 6-胺基-6，-丁氧基-2-(2-呋喃基)·[3,3’]聯二吼啶基·5·腈 實施例1 5 5 6-胺基-2-(2-呋喃基)_6’_庚氧基_[3,3’]聯二吼啶基-5-腈 實施例1 5 6 6-胺基-2-(2-呋喃基）-6，-(3-甲基丁氧基）-[3,3’]聯二扯咬基 -5-腈 實施例1 5 7 6’-稀丙氧基_6-胺基-2-(2_0矢喃基)-[3,3]聯一0比13定基-5-睛 實施例1 5 8 6-胺基-6，-(3-丁烯氧基）-2-(2-吱喃基）-[3,3’]聯二咕咬基-5- 腈 實施例1 5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) if.
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -103- 1298064 A7 B7 五、發明説明（皿） 6-胺基·2·(2-呋喃基）-6’-(4-庚烯氧基）_[3,3’]聯二吼啶基-5- 腈 實施例1 6 0 6-胺基-2_(2·呋喃基）-6’_(3-羥丙氧基）-[3,3’]聯二吼啶基-5- 腈 實施例1 6 1 6-胺基-6，-(2,3-二羥丙氧基）_2-(2_呋喃基）-[3,3’]聯二咕咬 基-5-睛 實施例1 6 2 6-胺基-6’-(3·^丙氧基）-2_(2-吹喃基)-[3,3 ]聯一。比°疋基-5-腈 實施例1 6 3 6-胺基_6，-(3-氯丙氧基）-2-(2-呋喃基）-[3,3’]聯二吼咬基-5- 腈 實施例1 6 4 6-胺基-6，-(4·氯丙氧基)-2-(2_呋喃基M3,3’]聯二批咬基-5-腈 實施例1 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -104 - (請Α閲讀背面之注意事項再本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1298064 Α7 Β7 五、發明説明（102) 6-胺基-6’-(5-氣丙氧基）_2_(2_呋喃基）_[3,3，]聯二。比啶基-5- 腈 實施例1 6 6 6-胺基-6’-環己氧基_2_(2_呋喃基)-[3,3，]聯二吡啶基腈 實施例1 6 7 6-胺基-2-(2-呋喃基）·6，_(2_四氫。比喃氧基）_[3,3’]聯二"比"定 基-5-勝 實施例1 6 8 6-胺基-2-(2-吹喃基>6，_(2_丙氧基)_[3,3，]聯二吼啶基-5-腈 實施例1 6 9 6-胺基-6’-(2-丁烯氧基)_2_(2_呋喃基）_[3,3，]聯二吼啶基_5_ 腈 實施例1 7 0 6-胺基-2-(2-ϋ夫喃基）-6’-(3-三甲基曱碎烧基-2-丙稀氧 基)_[3,3’]聯二吼^定基-5-晴 實施例1 7 1 6-胺基-6’-(6,7-二曱氧基-2-氧代-211-對氧萘@同冰基曱氧 基)-2-(2-呋喃基)_[3,3’]聯二吼啶基-5-腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -105- 1298〇64 五、 發明説明（ 103 A7 B7 實施例1 *7 2 卜胺基-6’-[4-(l，3-二氧代二氫冬異吲嘌基）丁氧 基]_2_(2_吹喃基)_[3,3’]聯二吼。定基_^腈 實施例1 7 3 6-胺基-2-(2-呋喃基)-6’-[2-(iH-3-異吲嘌基）乙氧基]-[3,3，] 聯二吡啶基-5-腈 實施例1 7 4 6-胺基-2-(2-呋喃基)-6’_(2-氧丙基)_[3,3，]聯二吡啶基巧_腈 實施例1 7 5 6-胺基-2-(2-呋喃基）-6’-[2-[4-(三氟甲基）苯基]甲氧基 3’]聯二吡啶基-5-腈 土 ’ -— (請ι閱讀背"面之注意事項再¥本頁) -訂 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 2-胺基-4,6·二(3-氟苯基)_5-(4-甲氧基_3_ 實施例1 7 6
°比啶基)-3-咣啶腈 利用與比較例6至9及實施例3相同之 、 為基礎來製得標題化合物。 去或以該方法 本紙張尺度適财關家標準（CNS) M規格（21GX297公餐 '106- 1298064 A7 B7 五、發明説明（104)lR NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm; 3581 (3Η5 s)? 5.43 (2Η，br s)，6·41·6·46 (1Η，m)，6.79-6.83 (1Η，m)， 6.88-7.04 (6H，m)，7·17 (1H，dt，2.4, 5.9 Hz)，7·29 (1H， dt，= 2.4, 5.9 Hz)，7.53-7.57 (1H，m). 實施例1 7 7 2_胺基-4,6-二（3-氟苯基）-5-(6-氧代-1，6-二氫-3』比咬基）煙 醢腈·氫溴酸鹽
(請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用與實施例4相同之方法或以該方法為基礎來製得 標題化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-J6) δ ppm; 6.01 (1Η? d? J =9.4 Ήζ), 6.86 (1H，d，J = 2·4 Hz)，6·93 (1H，dd，J = 2·4, 9·4 Hz)，7·04-7·24 (6H，m)，7.32-7.39 (1H，m)，7.40-7.47(1H，m). 實施例1 7 8 2-胺基-6-(2-呋喃基）-4-異丙氧基-5-(4-曱氧基-3-0比咬 基)-3-吼啶腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -107- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ 105
OMe 利用6-(2_吹喃基）-4•異丙氧基-2-氧代-1，2-二氫-3-ϋ比 啶腈，利用與比較例7至9及實施例3相同之方法或以該方法為基礎來製得標題化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm; 1.12 (6Η, d5 J =8·1 Hz)，3·98 (3H，s)，4.58-4.65 (1H，m)，5.44 (2H，br s)， 5·97 (1H，d，= 3.3 Hz)，6.29 (1H，dd，/ = 1.8, 3·3 Hz)， 6.81 (1H，d，= 8.4 Hz)，7.37-7.43 (2H，m)，7.96 (1H，d，J = 1.8 Hz). 實施例1 7 9 2-胺基-6-(2-咬喃基）-4-經基_5_(6-氧代-1，6-二氫-3』比唆基）煙醯腈·氫溴酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •衣. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
•HBr
使用2-胺基-6-(2-吱喃基）-4-異丙氧基-5-(4-曱氧基-3-吡啶基）-3-吡啶腈，利用與實施例4相同之方法或以該方法為基礎來製得標題化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm; 6.20 (1Η5 d? J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） >108- 1298064
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =3·7 Hz)，6.31 (1H，d，/ = 9.3 Hz)，6.61 (1H，dd，/ = 1.5, 3·7 Hz)，7·01 (2H，br s)，7.08 (1H，dd，2.4, 9·3 Hz)，7·12 (1H，d，/ = 2·4 Hz)，7.92 (1H，d，/ = 1·5 Hz)，10.79 (1H，br s)· 實施例1 8 0 2-月女基-6-(3-氣本基）-4·異丙氧基-5-(4-甲氧基-3- 口比°定 基）-3-0比啶腈
利用與實施例14至16,比較例7至9及實施例3相同之方 法或以該方法為基礎來製得標題化合物。 !H NMR (400 MHz? DMSO-J6) 5 ppm; 1.13 (6H, d5 / =8·1 Hz)，3·95 (3H，s)，4·44-4·58 (1H，m)，5·28 (2H，br s)， 6.66 (1H，d，J = 8·6 Hz)，6.89-7.01 (3H，m)，7.16 (1H，dt，J =5.9, 8.0 Hz)，7·28 (1H，dd，《/= 1.6, 8.6 Hz)，7.79-7.81 (1H， m). 實施例1 8 1 2-胺基-6-(3_氟苯基)-4-羥基-5-(6-氧代-1，6-二氫-3-扯啶基） 煙醯腈·氫溴酸鹽 本紙張尺度適用(CNS) A4規格（21GX297公羡) "" 噯-------1T (請h閲讀f,面之注意事項再本頁) -109- 1298064 A7 B7 五、發明説明（1〇7
'HBr 使用2-胺基-6-(3-氟苯基）-4-異丙氧基-5-(4-甲氧基_3_ 口比咬基）-3-0比唆腈，利用與實施例4相同之方法或以該方法 為基礎來製得標題化合物。 ^ NMR (400 MHz? DMSO-i/6) δ ppm; 6.10 (1H5 d5 / =9.6 Hz)，6·75-6·80 (1H，m)，6.89-6.93 (1H，m)，6.99 (1H， dd，= 2.7, 9.6 Hz)，7.12 (1H，d5 J = 7.4 Hz)，7.22-7.29 (2H， m)，7.41-7.48 (1H，m)，10.95 (1H，s). 實施例1 8 2 2-胺基-6_(3_^苯基)-5-(4-曱氧基_3-1?比唆基)-3-°比°定勝
(請先閲讀背面之注意事項本頁) 士 訂- 利用與比較例7至9及實施例3相同之方法或以該方法 為基礎來製得標題化合物。 NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm; 3.82 (3Η5 s), 6.71 (1Η，d，《/= 8·4 Ηζ)，6.99-7.04 (1Η，m)，7.08-7.20 (4Η， m)，7.28-7.35 (1H，m)，7.36 (1H，dd，/ = 2.5, 8.4 Hz)，7.95 (1H5 d? J= 2.5 Hz)? 8.01 (1H? s); MS m/e(ESl) 321 (MH+). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -110· 1298064 A7 __B7__ 五、發明説明（霞） 實施例1 8 3 2 -胺基- 6-(3 -說苯基）-5-(6 -氧代-1，6-二氯-3-^比11定烧基）煙酿 腈
使用2-胺基-6-(3 -氣丙基）-5-(4-甲氧基-3-。比ϋ定基）-3-0比 啶腈，利用與實施例4相同之方法或以該方法為基礎來製得 標題化合物。 !H NMR (400 MHz5 DMSO-i/6) δ ppm; 6.15 (1Η? d5 7 =8.2 Ηζ)，6.94-7.02 (1Η m)，7.04-7.28 (6Η，m)，7·34-7·44 (1H5 m)5 7.97 (1H, s); MS m/e(ESI) 307 (MH+). 實施例1 8 4 2-胺基-6 - (3 -亂苯基）-5-(6 -乳代-1，6_二鼠-3-。比11定烧基）煙酿 腈 (請先閱讀背面之注意事項本頁)
-口 I
利用與比較例1至4及實施例1相同之方法或以該方法 為基礎來製得標題化合物。 lR NMR (400 MHz5 DMSO-J6) δ ppm; 2.30 (6Η5 s)5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -111- 1298064 A7 ___B7_ 五、發明説明（109 ) 6.78 (2H，s)，7·01 (1H，d，J = 8.0 Hz)，7.10-7.16 (1H m)， 7.17-7.23 (1H，m)，7.26 (2H，s)，7.29-7.35 (1H，m)，8.03 (1H，s); MS m/e(ESI) 319 (MH+). 上文中實施例1至8、10至76、78、79、81至102及105 至175的標題化合物的構造式如下。
實施例 a b c d 1 卜CN 2 含CN J-H 'XX 3 <-CN ?"hG^〇chs 4 <-CN 5 <-CN 卜H ^CHa 6 <-CN hH 7 笔-CN 卜H V^X 8 ξ - CN 卜H 丨分 、CHi 'JX (請先閲讀背面之注意事項本頁) 士 .訂丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） •112- 1298064 A7B7
實施例編號 R， MS m/e(ESI，ΜΗ+) 10 2-σ夫喃基 366 11 4-亂苯基 401 12 苯基 262 13 4-曱苯基 276 14 3-甲苯基 276 15 2-曱苯基 276 16 4-甲氧苯基 292 17 3-甲氧苯基 292 18 2,4-二甲氧苯基 322 19 3,4-二曱氧苯基 322 20 3,4,5-二曱氧苯基 352 21 3,4-工甲基二氧苯基 306 22 4-苯甲氧基苯基 368 23 3-苯甲氧基苯基 368 24 4-苯氧基苯基 354 25 3-乙氧基苯基 306 26 4-三氟甲氧基苯基 346 27 3-三氣甲氧基苯基 346 (請先閲讀背面之注意事項 •…： 本頁) 訂— •t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -113- 1298064 A7B7 五、發明説明（ii2 ) 51 3-甲醯基苯基 290 52 2-曱醯基苯基 290 53 3-氣苯基 296 54 2-氯苯基 296 55 2,4-二氯苯基 330 56 3,4-二氣苯基 330 57 3,5-二氯苯基 330 58 4·第三丁基苯基 318 59 1-萘基 312 60 2-秦基 312 61 2-苯并吹喃基 302 62 4-二苯并吹喃基 352 63 3-吹喃基 252 64 2-噻嗯基 268 65 3-噻嗯基 268 66 5 -甲基-2 -ϋ塞嗯基 282 67 4-曱基-2-噻嗯基 282 68 5-乙醯基-2-噻嗯基 310 69 2-甲醯基-2-噻嗯基 296 70 3-甲醯基-2-噻嗯基 296 71 5-氣-2-噻嗯基 302 72 2-苯并苯硫基 318 73 3-苯弁苯硫基 318 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 士 訂丨 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -115- 1298064 A7B7 五、發明説明（113 ) 74 3-吼唆基 263 75 2 _ 口比σ定基 263 76 4-乙烯基苯基 288
〇 貲铱例蹁珑 R， MS 〇f/c (ΜΙΠ 7 8 ^NH 298 (ESI) 7 9 F \〇 310 (FAB)
(請先閲讀背面之注意事項 崚…： 本頁) 訂— f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 116- 1298064 A7 B7 五、發明説明（Π4 ) 實铱例编珑 R ft， R，， R，，， ms iB/em) 8 1 F δ H 309 (FAB) 8 2 ^0=° ^VOH n 341 (ESI) 8 3 Hdf。 H 337 (ESI) 8 4 Me He 325 (ESI) 8 5 Π 379 (ESI) 8 6 丨tf。 Et H 371 (RSI) 8 7 }€t〇 H 365 (ESI) B 8 丨 丨' H-EX Et’ H 438 (ESI) 8 9 Et He H 339 (ESI) 9 0 K3 Ph [{ 40] (RSi) (請先閲讀背面之注意事項本頁) 士 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） 1298064 A7B7 五、發明説明（us ) 9 1 ^ 0^° Et ^Λζ= H 365 (ESI) 9 2 丨 ^ c^° ' Et H 382 (ESI) 9 3 丨 丨-分。 Et s> H 381 (ESI) 9 4 l~Q=o Et H 420 (ESI) 9 5 卜·^>=〇 Et H 450 (ESI) 9 6 卜〇=ο Et H 416 (ESI) 9 7 丨 卜〇=〇 Et '飞 H 416 (ESI) 9 8 丨-〇 r c^° Et ^o H 430 (ESI) 9 9 丨分0 % Et H 430 (ESI) 10 0 丨-〇=〇 \ Et % H 363 (ESI) 10 1 卜0=° Et OH H 383 (ESI) 10 2 丨乂3 ^Q=° Et Et H 353 (ESI) (請先閲讀背面之注意事項 -餐…： 本頁) 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -118- 1298064 A7 B7 五、發明説明（Μ )
實铱例蹁珑 R MS tB/e (ESI,Ml!4) 10 5 (CH2)aPh 397 10 6 (CHy),C00Et 393 10 7 {l：IL),CN 316 1 〇 a (i；H〇)ac C,H：1 347 丄ϋ 9 (CHy):1CF, 389 110 (C[[,),CF=CF, 387 111 (CH2)2(：F3 375 丄1 2 335 113 377 1.1 4 349 1 1 B 319 1:6 333 117 347 (請先閲讀背面之注意事項 ,f! 本頁) 訂— 118 K^〇H 337 1 1 9 KY^OH OH 353 12 0 339 12 1 355 12 2 m 1 2 3 m 12 4 375 1 2 δ 卜o 377 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -119- 1298064 A7 B7 五、發明説明（in ) 12 6 369 12 7 332 12 8 317 12 9 331 13 0 丨'觀 389 •13 1 OMe 〇 497 13 2 °vQ 0 480 13 3 .ί1Ν rSO 422 1 3 4 335 13 5 ^〇rCF3 0 465 13 6 355 13 7 !^Q~cn 380 13 8 '~JOr\ 381 13 9 369 14 0 Me ^-o 369 (請先閲讀背面之注意事項
本頁)
、可I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -120- 1298064 A7 B7 五、發明説明（ns ) 14 1 385 14 2 OMe 385 14 3 MeO 380 14 4 373 14 5 373 14 6 373
(請先閲讀背面之注意事項本頁) 士 、可| f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -121- 1298064 Α7Β7 五、發明説明（ii9 ) 货铱例蹁蚝 R MS tn/c (ESI,MHO 14 7 (CH,)sPh 397 1 48 (ClU.CODEt 393 149 (CHJSCN 346 15 0 (CH2)s(M:A 347 15 1 (ch,)3cf3 389 1 5 2 (CHJ,CF=CF? 387 15 3 (CH〇) 3CF3 375 15 4 335 15 5 377 1 55 6 340 丄5 7 319 15 8 333 15 9 347 16 0 K"^〇h 337 16 1 OH 353 16 2 K^r 339 1 e 3 355 16 4 369 1 6 5 爹〆、 m (請先閲讀背面之注意事項 Φ— 本頁) 、^τ— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐） -122- 1298064 A7 B7 五、發明説明（l2〇 ) 16 6 375 16 7 no 377 16 8 317 16 9 Γχ 331 17 0 389 17 1 OMe Jv^OMe 0 497 17 2 0 480 17 3 422 1 74 335 17 5 O 465 (請先閲讀背面之注意事項本頁) 士 -、可| ·# 本發明之上述式（I )表示之化合物可用於作為腺嘌 呤核苷受體(Ai、A2a、A2b及A3受體）的拮抗劑，特別是可 用於作為A2B受體之拮抗劑。本發明化合物作為醫藥組成物 的有用性可由下列試驗例顯示。 試驗例1 〔腺嘌呤核苷Ai受體結合能的測定〕 取發現人類的腺嘌呤核苷A!受體cDNA過剩的CHOK1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -123- 1298064 A7 _B7 五、發明説明（121 ) 細胞’添加20 mM HEPES緩衝液（含有1〇 mM MgCl2、10 mM NaCl ; pH 7·4)使該細胞之膜樣本形成66 7 μ§/ιη1蛋白 質濃度之懸浮液。於此膜樣本懸浮液〇·45 ml中添加經標識 之6〇 nM的氯環戊基腺嗓呤核苷（3h_CCPA，NEC公司 製）0.025 ml及受測化合物。將此混合液在3〇°C下靜置120 分鐘後，接著以玻璃纖維濾紙（GF/B; WHATMAN公司製） 快速吸引通過，立即以5 ml之冷50 mM Tris-HCl緩衝液沖 洗2次。之後，將玻璃纖維濾紙自管形瓶移開，增設閃燦器， 藉由液體之閃光測定濾紙上放射能量。算出與3H-CCPA之 Α!受體結合的受測化合物的抑制率，經由下式計算，同時 亦算出50%抑制濃度(IC50)。 抑制率=[1-{(受測化合物存在下的結合量-非專一性結 合量）/(全部結合量-非專一性結合量）} 再者，全部結合量表示受試化合物未存在下之 3h-ccpa之結合放射能量；非專一性結合量表示在1〇〇 μΜ RPIA ([R]-[l-曱基·2-苯基乙基]腺嘌呤核苷）存在下， 3H-CCPA之結合放射能量；受測化合物存在下之結合量係 在各種濃度之受測化合物存在下，3H-CCPA之結合放射能 量。表中的抑制常數（Ki值）係經由Cheng-Prusoff式求出。 試驗例2 〔腺嘌呤核苷A2a受體結合能的測定〕 使用人類的腺嘌呤核苷A2a受體cDNA過剩的膜樣本 (Biology Inc·製），進行腺嗓呤核苷A〗a受體結合抑制试
驗。添加20 mM HEPES緩衝液(含有 10 mM MgCl2、10 mM 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） -124- (請先閲讀背面之注意事項本頁) Φ 士 -訂— 麯 1298064 A7 _______B7_____ 五、發明説明（122 )
NaCl ; pH 7.4)使該膜樣本形成22.2 pg/ml蛋白質濃度之懸 浮液。於此膜樣本懸浮液0.45 ml中添加經標識之500 nM的 2-對-[2-羧乙基]苯乙基胺-5，-N-乙基白醯胺腺嘌呤核苷 (3H-CGS21680，NEN公司製）〇.〇25 ml及受測化合物。將此 混合液在25 °C下靜置90分鐘後，接著以玻璃纖維濾紙 (GF/B; WHATMAN公司製）快速吸引通過，立即以5 ml 之冷50 mM Tris-HCl緩衝液沖洗2次。之後，將玻璃纖維濾 紙自管形瓶移開，增設閃爍器，藉由液體之閃光測定濾紙 上放射能量。算出與3H-CGS21680之A2a受體結合的受測化 合物的抑制率，經由下式計算，同時亦算出50%抑制濃度 (IC50)。 抑制率=[1- {(受測化合物存在下的結合量-非專一性結 合量）/(全部結合量-非專一性結合量）} 再者，全部結合量表示受試化合物未存在下之 3H-CGS21680之結合放射能量；非專一性結合量表示在100 μΜ RPIA存在下，3H_CGS21680之結合放射能量；受測化 合物存在下之結合量係在各種濃度之受測化合物存在下， 3H-CGS21680之結合放射能量。表中的抑制常數（幻值） 係經由Cheng-Prusoff式求出。 試驗例3 〔於發現腺嗓呤核苷An受體之細胞中，對nec A刺激 cAMP產生之抑制實驗〕 取發現人類的腺嘌呤核苷Ai受體cDNA過剩的CH〇K1 細胞，以1·5χ 105細胞/井之濃度均一地培植於24井的微量 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210X297公釐^ " ' ' -125 - (請先閲讀背面之注意事項本頁) .、tr丨 麴 1298064 A7 B7 五、發明説明（⑵ 滴盤中，經培養一夜後，用於進行實驗。以對於經由3〇 nM 之5’-Ν·乙醯胺腺嘌呤核苷(NECA，SHIGUMA公司製）刺激 產生之cAMP量之受測化合物的抑制率評估對A2b受體親合 力。亦即，接著以夕b 7、、只一y >力、、一緩衝溶液（含有 0.1%BSA ; Ph 7.4)以2 ml/井之量洗淨2次，以〇 5 mi/井，3〇 分鐘，進行預培養。接著，在磷二醋酶抑制劑r〇_2〇_1724 (RBI公司製）存在下，以〇·ι mi/井之量添加含及 受測化合物的混合物。預培養15分鐘後，以3〇〇 " 井之 里添加0· 1 N HC1來終止反應。cAMP之測定係利用 Amersham公司製之CAMP分析儀組來進行。受測化合物對 NECA刺激之cAMP產生的抑制率的計算係依下式求出。 抑制率（％) =[1-{(NECA及受測化合物共存下 的cAMP量-夕b 7、、只一p y力、、一緩衝溶液中 cAMP量）/(NECA單獨刺激之cAMP量-夕w 7、、 只一!^力、、-緩衝溶液中cAMP量）}]x 1〇〇 本發明化合物的腺嘌呤核苷受體結合能或抑制能如下 所示。 表1 受測化合物 Κ ί (nM) A1 Ki(nM) Λ 2 a I (nH) A2b 實施例 1 990 23 2.7 2 66 Tl 3,7 5 •100 7 本發明之化合物或其鹽類對於腺嘌呤核: 良好的抑制活性。 本紙張尺度適用中國國家標準（_) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項
本頁} 、一-T— -126- 1298064 A7 B7 五、發明説明（124 ) 試驗例4 〔排便促進作用的評估〕 經由試驗例1測定具有受體結合能·抑制能的腺嗓呤 核苷A2B受體抑制化合物、其鹽類及其水合物或含有其等之 醫藥組成物係依下述方法評估其促進排便的作用。亦即， 將SDIGS鼠（6週大)於每一籠放3隻，使其自由地攝食食物 及水來預備飼育1週後，於籠下設置秤重袋子的吸水片，至 實驗終了時予以絕食，僅可自由攝食水。於每1.5小時收集 籠中的糞便，在實驗前觀察有無異常。懸浮或溶解於 0.5%(W/V)甲基纖維素(MC)中之化合物以5 ml/kg體重的劑 量經口投藥，另一方面對照組係以〇.5%(W/V)甲基纖維素 (MC)經口投藥。投藥化合物後，使鼠回到盤上已重新設置 吸水片的籠内，投藥90分鐘後，收集由籠回收之吸水片上 的糞便，觀察外觀後，計數秤量。糞便數以每一籠的值表 示。且，收集糞便後，秤量吸水片，與袋的重量差為尿量。 表2 實施例 糞便>粒的數目 對照組 一 0·50±0·29 1 1 mg/kg 1·75±1·03 3 mg/kg 7.25±L65 10 mff/kR 22,25±2,93 2 1 mg/kg 7，抑±0.20 10 mg/kg 18,00±1.30 5 1 mg/kg 7.00±1.23 3 mg/kg 14_25±3·38 本發明之化合物或其鹽類具有良好的促進排便作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁)
、可I f -127-

Claims (1)

  1. η Θ669號專利申請案申請專||範圍替換本 申請專利範圍 曰期：97年3月 種如下式表示之化合物或其鹽類， Η2ΝΆ /R4 R1/ ’\R3
    (I) 經濟部U夹標渫為員工消費合作社印裝 智慧財產局 〔式中，R1表示氰基、羧基或_c〇NR5R6，在此R5 及R6係相同或不同地分別表示（1)氫原子、（2)可任 擇地經⑴羥基、（ii)氰基、（iii)鹵素原子、（iv)吼啶 基、（v)胺基甲醯基、（vi)二乙基胺基、（vii)吼咯烷 酮、或（viii)環丙基取代之Cl_6烷基、〇3_6環烷基、 C2_6烯基或C2-6炔基、（3)苯基； R2表示（1)氫原子、（2)羥基、（3)可任擇地經鹵素取 代之苯基或（ACw烷氧基； R3係可任擇地以下述取代基組群取代之 苯基、呋喃基、°塞吩基、萘基、π比啶酮基、^比啶基、 苯并吱σ南基或苯并嗔吩基； <取代基組群> (1).鹵素原子、（2)硝基、（3)甲醯基、（4)二曱基胺基、 (5)亞甲二氧基、（6)甲基硫基、（7)甲烷磺醯基、（8) 曱烷亞磺醯基、（9)乙醯基、（10)可任擇地以三氟甲 基取代的苯醯甲基、（11)可任擇地以鹵素取代的 C2-6烯基、（12)可任擇地以三甲基曱矽烷基取代的 C2_6炔基、（13)可任擇地以香豆素基或酞醯亞胺基 取代的Ci_6烧基，且該香豆素基或酞醢亞胺基可任 擇地以i素原子、c3_8環烷基、氰基、苯基、羥基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -128- Ϊ298064 A8 B8 C8 D8 '申請專利範圍 四II吡喃基、吲哚基、Cl_6烷氧基羰基、Cw烷氧 基所取代、(14)可任擇地以苯基取代的Cl_6烷氧 基、（15)可任擇地以Cl 6烷基、鹵素原子、ci 6烷 氧基、氰基或C2_6烯基取代的苯基； r4係（1)呋喃基或（2)可任擇地以鹵素原子取代的苯 基； 但下述情況除外：（l)R1為氰基，R2為氫原子，且 R3及R4為苯基的情況，及（2)111為氰基，且R2、 R3及R4為苯基的情況。〕。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 Rl為氰基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 Rl為下式表示之胺基甲醯基： \ /R5 h〇N、6。 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 R2為可各自任擇地具有取代基之苯基。 經濟部D央棣琅扃員工消費合作社印製 智慧財產局 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 R為可任擇地經_素原子取代之苯基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中 R為氮原子。 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中該 化合物為選自2-胺基-6-(2_吱喃基）_5_(4-响咬 基）-3-啦咬腈、2-胺基-6-(3-氟苯基）_5_(4_呢咬 ( CNS ) ( 210X297^* )--~--—___ -129- 經濟部Θ*樣率爲負工消費合作社印裝 智慧財產局 1298064 BS8 D8 六、申請專利範圍 基）-3-0比啶腈及2-胺基-6-(2-呋喃基）_5-(4-甲氧基 -3-°比°定基）-3-吨唆腈中之任一種。 8. —種如下式所示之化合物或其鹽類：
    〔式中，R1表示氰基、羧基4_CONR5r6，在此R5 及R6係相同或不同地分別表示（1)氫原子、（2)可任 擇地經⑴經基、（ii)氰基、（iii)鹵素原子、（iv)吼咬 基、（v)月女基曱酿基、（vi)二乙基胺基、（νϋ)ρ比π各烧 酮、或（viii)環丙基取代之Ci_6烷基、〇3_6環烷基、 C2_6烯基或C2_6炔基、（3)苯基； R2表示（1)氫原子、（2)羥基、（3)可任擇地經鹵素取 代之苯基或（4)(^_6烷氧基； R8表示吱喃基或可任擇地經鹵素原子取代的苯基； R7表示（1)可任擇地以三氟甲基取代的苯醯甲基、 (2)可任擇地以鹵素取代的c2_6烯基、（3)可任擇地 以三甲基甲矽烷基取代的C2_6炔基、（4)可任擇地 以香豆素基或酜醯亞胺基取代的Ci_6烧基，且該香 豆素基或酞醯亞胺基可任擇地以鹵素原子、C3_8環 烧基、氰基、苯基、經基、四氫σ比喃基、叫丨嗓基、 Cw烷氧基羰基、Cw烷氧基所取代、（5)可任擇地 以c〗·6烷基、_素原子、Cl_6烷氧基、氰基或c2 6 烯基取代的苯基； 本紙張尺度適用€國國家標準（〇叫人4胁（210\297公董) 一 "—一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -130- 1298064
    經濟、ΐi·夭棣準局員工消費合作社印製 智慧財產局 A環為含氮六元環〕。 9_如申請專利範圍第8項之化合物或其鹽類，其中 R為氮基。 1〇·ίϋ申請專利範圍第8項之化合物或其鹽類，其中 R為叛基。 11·如申請專利範圍第8項之化合物或其鹽類，其中 R3為可任擇地具有取代基的6-氧代-二氫σ比淀基。 12·如申請專利範圍第8項之化合物或其鹽類，其中該 化合物係選自2_胺基-6_(2-呋喃基）-5_(6•氧代_丨，6_ 二氫-3·σ比。定基）煙醯腈、2-胺基-5-(1-乙基-6-氧代 -1，6-一鼠-3-°比0定基）-6-(2-咬喃基）《煙醯腈、2-胺基 6-(2_呋喃基）_5_(1_甲基_6_氧代'卜二氫|呢咬 基）煙醯腈、2-胺基-6-(3_氟苯基）-5-(6-氧代-1，6_二 氫-3-吡啶基）煙醯腈以及2-胺基_6_(3_氟笨 基）-5_(1-甲基氧代-1，6-二氫-3』比σ定基）煙醯腈中 之任一種。 13.—種如下式所示之化合物或其鹽類：
    〔式中’R1表示氰基、羧基或-C〇NR5r6，在此R5 及R6係相同或不同地分別表示（丨）氳原子、（2)可任 擇地經⑴私基、（ii)氰基、（iii)鹵素原子、（iv)口比0定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
    -131- 1298064 A8 B8 C8 D8 經濟部口央棣準局員工消費合作社印製 智慧財產局 夂、申請專利範圍 基、（V)胺基甲醯基、（vi)二乙基胺基、（vii)吼咯烷 酮、或（viii)環丙基取代之Ci-6烷基、c3_6環烷基、 C2-6烯基或C2_6炔基、（3)苯基； 泛2表示（1)氫原子、（2)羥基、（3)可任擇地經鹵素取 代之苯基或（4)Ci_6烷氧基； R4表示吱喃基或可任擇地經鹵素原子取代的苯基； R2G表示（1)可任擇地經下述⑴至（xii)中之1個或2 個以上取代的Cu烧基、C2_6烯基、c2_6快基：（i) 苯基、（ii)COOEt、（iii)CN、（iv)鹵原子、（v)〇H、 (vi)環己基、（vii)SiMe3、（viii)羰基、（ix)吲哚基、 (X)可任擇地經1個或2個以上之甲氧基取代的香 豆素、（xi)酜醯亞胺基或（xii)四氫π比喃基；或（2)可 任擇地經_化甲基取代之苯醯甲基；但，r2〇非為 可任擇地經苯基取代之Cw烷基〕。 14· 一種用於治療或預防與腺嘌呤核苷受體有關之疾 病的醫藥組成物，係包含如申請專利範圍第1、8 或13項之化合物作為有效成分。 15.如申請專利範圍第μ項之醫藥組成物，其中該腺 嗓呤核苷受體係腺嘌呤核苷A2受體。 如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該腺 嗓呤核苷受體係腺嘌呤核苷A2B受體。 17·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用作 腺嘌呤核苷受體拮抗劑者。 8 ·如申明專利範圍弟17項之醫藥組成物，其中該腺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----
    -132- 1298064 A8 B8 C8 D8 腸 以 ▽、申請專利範圍 嗓呤核苷受體係腺嘌呤核苷a2受體。 19·如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該腺 σ票呤核苷受體係腺嘌呤核苷a2B受體。 20· i申請專利範圍第1、8或13項之化合物或其鹽， 其係用於促進排便。 21·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該疾 病係便秘症。 22·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該疾 病係機能性便秘症。 23·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該疾 病係過敏性腸症候群、伴隨過敏性腸症候群之便秘 症、器質性便秘症、伴隨腸管麻痺性腸塞之便秘 症、伴隨先天性消化道機能異常的便秘症或伴隨 閉塞之便秘症。 24·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用 在消化道檢查時或手術前後排除腸内物質者'。 乃.如申請專利範圍f 14項之醫藥組成物，、其中該疾 病係糖尿病、糖尿病性併發症、糖尿雜網膜症、、 肥胖症或氣喘。 ' 26.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其係用作 ::糖劑、耐糖能力障礙改善劑或胰島素感受性增 27·如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，㈣用作 降血塵劑、利尿劑、骨質疏鬆症治療藥劑、抗帕金 尺反適用家標準(CNS ) A4胁(21〇 x;97公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
    -133- 1298064 部 C8 D8 六、申請專利範圍 森氏症藥劑、阿茲海默氏症藥劑、炎症性腸疾病治 療藥劑或克羅恩症治療藥劑。 28.如申請專利範圍第1、8或13項之化合物或其鹽 类k，係用於製造與腺嘌呤核苷受體相關之疾病的治 療藥劑或預防劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 經濟部τρ夬標準局負工消費合作社印製 智慧財產局 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -134-
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