CN108349976A - TGFβ受体拮抗剂 - Google Patents

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V·巴里加
H·拉哈曼
J·S·沃瑞尔
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Abstract

本发明大体上涉及调节TGFβR‑1及TGFβR‑2活性的式(I)化合物、含有所述化合物的药物组合物及使用本发明化合物治疗增殖性病症及细胞凋亡失调性病症诸如癌症的方法。

Description

TGFβ受体拮抗剂
对相关申请的交叉参考
本申请要求2015年8月25日提交的美国临时申请62/209,531的优先权，将其全部内容以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及调节TGFβR-1及TGFβR-2活性的化合物、含有所述化合物的药物组合物及使用本发明化合物治疗增殖性病症及细胞凋亡失调性病症例如癌症的方法。
背景技术
TGFβ为多功能细胞激素，其调节包括细胞增殖及分化、迁移及黏附、胞外基质修饰(包括肿瘤基质及免疫抑制)、血管生成及结缔组织生成在内的众多生物过程(Ling andLee,Current Pharmaceutical Biotech.2011,12:2190-2202)、支持肿瘤进程及晚期疾病的程序。
TGFβ活化型为通过形成分别由丝氨酸苏氨酸1型及2型受体、TGFβR-1(ALK5)及TGFβR-2构成的膜结合异源四聚体来传递信号的二聚体。当两个1型及两个2型受体结合时，2型组成型活化受体使1型受体的富含甘氨酸及丝氨酸的“GS区域”磷酸化，从而通过胞内信号传递效应分子(Smad2或Smad3)活化信号级联。TGFβR-1磷酸化受体Smad2和/或Smad3(RSmads)，其与Smad4形成复合物(Shi and Massague,Cell 2003,113:685-700)。此等复合物随后移动至细胞核，其中其诱发导致基因表达改变的多种转录反应(Weiss andAttisano,WIREs Developmental Biology,2013,2:47-63)。TGFβ蛋白质为哺乳动物中相关因子大家族的原型成员，其中此等蛋白中有若干种亦在其它门类中被识别。通常，已表征两个群组即TGFβ样及BMP样配体。此外，在脊椎动物中，已识别七种1型受体及五种2型受体。配体/受体结合的另一层面复杂性为促进配体结合至1型及2型受体复合物的称为3型的辅助受体的潜能。此等3型受体(亦称为β聚糖及内皮糖蛋白)由大型胞外结构域与短细胞质尾构成且结合不同TGFβ家族成员(Bernabeu等人,Biochem Biophys Acta 2009,1792:954-73)。尽管3型受体促进信号传递，但胞外结构域的裂解可产生隔离配体的可溶性蛋白质及可潜在抑制信号传递(Bernabeu等人,Biochem Biophys Acta 2009,1792:954-73)。尽管此大家族的多重冗余性对鉴别选择性抑制剂造成挑战，但TGFβR-1及-2为TGFβ配体接合的相对选择性标靶。
TGFβ信号传递的改变与多种人类病症(包括纤维化、炎症、骨骼、肌肉及心血管病症及癌症)有关(Harradine等人,2006,Annals of Medicine 38:403-14)。在人类癌症中，TGFβ信号传递改变可发生在生殖系中或在各种癌症类型中自发产生。TGFβ亦为血管生成的强有力诱导物，其提供实体肿瘤的关键支持系统及用于肿瘤细胞传播的机制(Buijs等人,2011,Curr Pharmaceutical Biotech,12:2121-37)。因此，已在多种疾病症态中采用多种抑制TGFβ信号传递的策略。
发明内容
在本发明的第一方面，提供式(I)化合物：
其中：
A为CRz或N；
Rz为氢或卤素；
R1为芳基或杂芳基，其取代有0-5个R5；
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素、(C1-C6)烷基或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供包含本发明化合物或其药用盐及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，提供用于治疗的本发明化合物或其药用盐。具体地，用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病症。
在另一方面，提供治疗癌症、纤维化、炎症、骨骼、肌肉及心血管病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的TGFβR拮抗剂。
具体实施方式
在本发明的第一方面，提供式(I)化合物：
其中：
A为CRz或N；
Rz为氢或卤素；
R1为芳基或杂芳基，其取代有0-5个R5；
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素、(C1-C6)烷基或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明第一方面范围内的第二方面，提供式(II)化合物：
其中：
R1为芳基或杂芳基，其取代有0-3个R5；
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素、(C1-C6)烷基或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明前述方面范围内的第三方面，提供式(III)化合物：
其中：
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在本发明前述方面范围内的第四方面，提供式(III)化合物：
其中：
R2为氢或NHCOR6；
R3为氢或卤素；
Rx为–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供选自在第一方面范围内的示例实施例的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
在另一方面，提供选自在任何上述方面范围内的化合物的任何子列表的化合物。
II.本发明其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体及治疗有效量的至少一本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防多种类型癌症的方法，其包括向有此治疗和/或预防需要的患者单独给药治疗有效量的一种或多种本发明化合物或任选其与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防多种类型癌症的方法，该癌症包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、神经母细胞瘤、其它实体肿瘤或其它血液癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防多种类型癌症的方法，该癌症包括但不限于小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、T-急性淋巴母细胞性白血病或AML。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防与TGF-β表达异常有关的马凡氏(Marfan’s)综合征及相关疾病、病症及病症的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防纤维化例如肝或肺纤维化的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依次用于治疗的本发明化合物与额外治疗剂的组合制剂。
III.治疗应用
本发明式(I)化合物为TGFβR拮抗剂及在治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病及症状方面具有潜在效用。
在一个实施方案中，提供治疗有此需要的个体中的TGFβR拮抗剂适用的疾病或病症的方法，其包括给药治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中，提供治疗有此需要的个体中的慢性自体免疫和/或炎症病症的方法，其包括给药治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中，提供治疗有此需要的个体中的癌症的方法，其包括给药治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施方案中，有此需要的个体为哺乳动物，具体为人类。
据信TGFβR拮抗剂可用于治疗与系统或组织炎症、对感染或缺氧的炎症响应、细胞活化及增殖、脂质代谢、纤维化有关的各种疾病或病症及预防和治疗病毒感染。
TGFβR拮抗剂可用于治疗纤维化病症，例如特发性肺纤维化、肾纤维化、术后狭窄、瘢瘤形成、硬皮症及心脏纤维化。
TGFβR拮抗剂可用于治疗癌症，包括血液、上皮(包括肺、乳腺及结肠)癌、中线癌、间叶、肝、肾及神经肿瘤。
术语“TGFβR拮抗剂适用的疾病或病症”意在包括任何或全部上述疾病症态。
当可用于治疗时，式(I)化合物及其药用盐可作为该化合物本身给药，其更通常作为药物组合物存在。
药物组合物可按每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂型存在。优选单位剂量组合物为含有日剂量或子剂量或其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。因此，可一天超过一次地给药此等单位剂量。优选单位剂量组合物为含有如本文上文指出的日剂量或子剂量(用于一天给药超过一次)或其适当部分的活性成分的那些单位剂量组合物。
可由本发明化合物治疗的癌症类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血癌、肺癌及骨癌。此等癌症类型的实例包括神经母细胞瘤、肠癌(例如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌及遗传性非息肉结肠直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓质癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑肿瘤(例如神经胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑脊髓膜瘤、神经管胚细胞瘤及周围神经外胚层母细胞瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤及浆细胞瘤。
除在肿瘤中发现的细胞凋亡缺陷外，据信在消除由于抗细胞凋亡引起的免疫系统的自身反应细胞能力方面的缺陷在自体免疫疾病的发病机制方面具有重要作用。自体免疫疾病的特征在于免疫系统细胞产生对抗其自身器官及分子的抗体或直接攻击组织，导致后者受破坏。彼等自身反应细胞未能经历细胞凋亡导致表现出疾病。在自体免疫疾病(例如系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎)中已确定细胞凋亡调节方面的缺陷。
本发明化合物本身或与其它治疗剂或放射治疗组合或共同给药以用于治疗特定类型癌症。因此，在一个实施方案中，本发明化合物与放射治疗或具有抑制细胞生长或抗赘生活性的第二治疗剂共同给药。适宜抑制细胞生长化疗化合物包括但不限于(i)抗代谢物、(ii)DNA断裂剂、(iii)DNA交联剂、(iv)嵌入剂、(v)蛋白质合成抑制剂、(vi)拓扑异构酶I毒物例如喜树碱或拓扑替康、(vii)拓扑异构酶II毒物、(viii)微管定向剂、(ix)激酶抑制剂、(x)混杂研究剂、(xi)激素及(xii)激素拮抗剂。考虑本发明化合物可与任何落在以上12类中的已知药物及任何当前在开发中的未来药物联用。具体地，考虑本发明化合物可与当前护理标准及在可预见的未来形成的任何护理标准联用。特定剂量及给药方案应基于医师的进化知识及本领域一般技术。
本文进一步提供治疗方法，其中本发明化合物连同一种或多种免疫-肿瘤剂给药。本文使用的免疫-肿瘤剂(亦称为癌症免疫治疗)可有效在个体中增强、刺激和/或上调免疫反应。在一方面，连同免疫-肿瘤剂给药本发明化合物在抑制肿瘤生长方面具有协同功效。
在一方面，在给药免疫-肿瘤剂前依序给药本发明化合物。在另一方面，与免疫-肿瘤剂同时给药本发明化合物。在另一方面，在给药免疫-肿瘤剂后依序给药本发明化合物。
在另一方面，本发明化合物可与免疫-肿瘤剂共同调配。
免疫-肿瘤剂包括例如小分子药物、抗体或其它生物或小分子。生物免疫-肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体及细胞激素。在一方面，该抗体为单克隆抗体。在另一方面，该单克隆抗体为人源化或人类抗体。
在一方面，该免疫-肿瘤剂为(i)刺激(包括辅助刺激)受体的促效剂或(ii)T细胞上抑制(包括辅助抑制)信号的拮抗剂，其二者均导致放大抗原特异性T细胞反应(通常称为免疫检查点调节器)。
某些刺激及抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至辅助刺激或辅助抑制受体的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)及B7-H6。结合至辅助刺激或辅助抑制受体的膜结合配体的另一个家族为结合至同源TNF受体家族成员的TNF分子家族，包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为抑制T细胞活化的细胞激素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF或其它免疫抑制细胞激素)或刺激T细胞活化以刺激免疫反应的细胞激素。
在一方面，T细胞反应可通过本发明化合物与以下一或多者的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质激动剂，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
可与本发明化合物组合用于治疗癌症的其它药物包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上活化受体的激动剂。例如，本发明化合物可与KIR拮抗剂例如利利单抗组合。
用于组合治疗的其它药物包括抑制或减少巨噬细胞或单核细胞的药物，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在另一方面，本发明化合物可与以下一或多者联用：拼接正向共同刺激受体的激动剂，通过抑制受体、拮抗剂减弱信号传递的封端剂及一种或多种系统增加抗肿瘤T细胞频率的药物、在肿瘤微环境中克服独特免疫抑制路径的药物(例如阻断抑制受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、减少或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过体外抗CD25珠粒减少)、抑制代谢酶例如IDO或逆转/阻止T细胞无反应性或衰竭)及在肿瘤部位引发先天免疫活化和/或炎症的药物。
在一方面，该免疫-肿瘤剂为CTLA-4拮抗剂，例如拮抗CTLA-4抗体。适宜CTLA-4抗体包括例如YERVOY(易普利姆玛)或曲美木单抗。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为PD-1拮抗剂，例如拮抗PD-1抗体。适宜PD-1抗体包括例如OPDIVO(尼沃单抗)、KEYTRUDA(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。该免疫-肿瘤剂亦可包括皮地珠单抗(CT-011)，但其对PD-1结合的特异性已受到质疑。靶向PD-1受体的另一途径为由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白质，其称为AMP-224。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为PD-L1拮抗剂，例如拮抗PD-L1抗体。适宜PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、杜拉鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)及MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为LAG-3拮抗剂，例如拮抗LAG-3抗体。适宜LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为CD137(4-1BB)激动剂，例如激动CD137抗体。适宜CD137抗体包括例如乌瑞鲁单抗及PF-05082566(WO12/32433)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为GITR激动剂，例如激动GITR抗体。适宜GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)及MK-4166(WO11/028683)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为IDO拮抗剂。适宜IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚西莫或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为OX40激动剂，例如激动OX40抗体。适宜OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为OX40L拮抗剂，例如拮抗OX40抗体。适宜OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为CD40激动剂，例如激动CD40抗体。在另一个实施方案中，该免疫-肿瘤剂为CD40拮抗剂，例如拮抗CD40抗体。适宜CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为CD27激动剂，例如激动CD27抗体。适宜CD27抗体包括例如瓦利路单抗。
在另一方面，该免疫-肿瘤剂为MGA271(结合至B7H3)(WO11/109400)。
该组合治疗意在包括以依序方式给药此等治疗剂，即其中各个治疗剂在不同时间给药及以大体上同时的方式给药此等治疗剂或该等治疗剂中的至少二者。可例如通过向个体给药具有固定比例的各个治疗剂的单一剂型或各个治疗剂的多个单一剂型达成大体上同时给药。可通过包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径且通过黏膜组织直接吸收的任何适当途径实现依序或大体上同时给药各个治疗剂。可通过相同途径或通过不同途径给药该等治疗剂。例如，可通过静脉注射给药经选择的组合的第一治疗剂，而该组合的其它治疗剂可口服给药。可选择地，全部治疗剂均可例如口服给药或可通过静脉注射给药全部治疗剂。组合治疗亦可包括与其它生物活性成分及非药物治疗(例如手术或辐射治疗)进一步组合给药上述治疗剂。当该组合治疗还包括非药物治疗时，只要达成获自该治疗剂与非药物治疗组合的共同作用的有利功效，可在任何适宜时间进行该非药物治疗。例如，在适当情形下，当从给药该治疗剂暂时除移该非药物治疗(或许数日或甚至数周)时，仍可达成有利功效。
可按其它具体形式实施本发明而不脱离其范围或主要属性。本发明包括本文指出的全部本发明优选方面的组合。应理解本发明任何及全部实施方案可与任何其它实施方案组合以描述额外实施方案。亦应理解实施方案的各个独立元素为其本身独立实施方案。此外，实施方案的任何元素意在与获自任何实施方案的任何及全部其它元素组合以描述额外实施方案。
IV.药物组合物及给药
本发明亦提供包含与一种或多种药用载体(添加剂)和/或稀释剂及任选的一种或多种上述其它治疗剂一起调配的治疗有效量的一种或多种式I化合物的药用组合物。如下文详细描述，可具体调配本发明药物组合物用于以固体或液体形式给药，包括适用于下列给药方式的那些：(1)口服给药，例如灌剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如用于口腔、舌下及系统吸收的那些)、丸剂、粉剂、颗粒、应用于舌的糊状物；(2)非经肠给药，例如作为例如无菌溶液或混悬液或持续释放制剂通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；(3)局部应用，例如作为应用于皮肤的乳霜、软膏或控制释放贴片或喷雾；(4)经阴道或直肠，例如作为子宫托、乳霜或发泡体；(5)经舌下；(6)经眼；(7)经皮；或(8)经鼻。
本文使用的短语“药用”是指在合理范围的医药判断下适于与人体及动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且符合合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所使用的短语“药用载体”意指药用材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制备助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或空间酸)或参与将主体化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一个器官或部分的溶剂包封材料。各种载体必须在与制剂的其它成分相容且对患者不会造成伤害方面是“可接受的”。可充当药用载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其它用于药物制剂的无毒相容物质。
湿润剂、乳化剂及润滑剂例如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂亦可存在于组合物中。
药用抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-维生素E等；及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二氨四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明制剂包括适宜口服、经鼻、局部(包括口腔及舌下)、直肠、阴道和/或非经肠给药的那些。制剂可便利地以单位剂型存在及可通过药物技术中已知的任何方法制备。可与载体材料组合以制备单一剂型的活性成分的用量将根据所治疗的患者及具体给药模式而变化。可与载体材料组合来制备单一剂型的活性成分的用量一般应为产生治疗功效的化合物用量。通常，就百分比而言，此用量可介于约0.1％至约99％的活性成分，优选地约5％至约70％，更优选地约10％至约30％。
在某些实施方案中，本发明制剂包含选自以下的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、成胶束剂(例如胆汁酸)及可聚合载体(例如聚酯及聚酐)；及本发明化合物。在某些实施方案中，上述制剂得到具有口服生物利用度的本发明化合物。
制备此等制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体及任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，可通过使本发明化合物与液体载体或经细分散的固体载体或二者均匀且紧密结合且随后按需使产物成型来制备制剂。
本发明适宜口服的制剂可呈胶囊、锭剂、丸剂、片剂、含片(使用调味基质且通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒的形式或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液或作为水包油或油包水液体乳液或作为酏剂或糖浆或作为片剂(使用惰性基质例如明胶或甘油或蔗糖及阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，其各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物亦可作为推注剂、舐剂或糊状物给药。
在用于口服的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭、粉剂、颗粒、锭剂等)中，活性成分与一种或多种药用载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或下列任一者混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如四级铵化合物及表面活性剂，例如聚羟亚烃及月桂基硫酸钠；(7)湿润剂，例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯及非离子表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土黏土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；及(11)控制释放剂，例如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂及丸剂的情形下，药物组合物亦可包含缓冲剂。相似类型固体组合物亦可在使用例如乳糖或乳糖及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软及硬壳明胶胶囊中用作填充剂。
可通过压制或模压任选使用一种或多种辅助成分来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适宜机器中模压经惰性液体稀释剂润湿的化合物粉末的混合物来制备模压片剂。
本发明药物组合物的片剂及其它固体剂型例如糖锭、胶囊、丸剂及颗粒可任选加刻痕或制备有包衣及外壳(例如肠溶包衣或药物调配技术中已知的其它包衣)。其亦可使用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来调配以缓慢或控制释放其中的活性成分以提供期望释放曲线。其可经调配以用于快速释放，例如冷冻干燥。其可如下灭菌：例如通过细菌截留过滤器过滤或通过在使用前立即并入呈可溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂。此等组合物亦可任选含有乳浊剂及可为仅或优先在胃肠道特定位置任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括可聚合物质及蜡。活性成分亦可呈(若适当)具有一种或多种上述赋形剂的微囊封形式。
用于口服给药本发明化合物的液体剂型包括药用乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆及酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有通常用于本领域的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物亦可包括辅料例如湿润剂、乳化剂及助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂及防腐剂。
除活性化合物外，混悬液可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂及黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可作为栓剂存在，其可通过混合一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜无刺激性赋形剂或载体来制备，适宜无刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温为固体，但在人体温度为液体且由此可在直肠或阴道内融化并释放活性化合物。
适合阴道给药的本发明制剂亦包括含有在本领域中已知适当的载体的子宫托、棉塞、乳霜、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾制剂。
用于局部或经皮给药本发明化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊状物、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴片及吸入物。活性化合物可在灭菌条件下与药用载体及与任何需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏、贴片、乳霜及凝胶除本发明活性化合物外可含有赋形剂，例如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨润土、硅酸、滑石及氧化锌或其混合物。
粉末及喷雾剂除本发明化合物外可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末或此等物质的混合物。喷雾剂可额外含有常规推进剂，例如氯氟烃及挥发性未经取代的烃例如丁烷及丙烷。
经皮贴片具有提供本发明化合物至人体的可控递送的额外优点。此等剂型可通过在适当介质中溶解或分散化合物来制备。吸收促进剂亦可用于增加穿过皮肤的化合物通量。此通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼膏、粉末、溶液等亦在本发明范围内。
适宜非经肠给药的本发明药物组合物包括与一种或多种药用灭菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液或可在使用前复溶得到无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末组合的一种或多种本发明化合物，其可含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的适宜水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜混合物、植物油(例如橄榄油)及可注射有机酯(例如油酸乙酯)。适度流动性的维持方法为例如通过使用例如卵磷脂的包衣材料、在分散液的情况下通过维持所需的粒径且通过使用表面活性剂。
此等组合物亦可含有辅料，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。预防微生物作用于本申请化合物可通过包含多种抗细菌及抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等确保。亦期望在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝及明胶达成。
在一些情形下，为了延长药物功效，期望减缓从皮下或肌肉注射剂吸收药物。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬液达成。吸收药物的速率则取决于其溶解速率，继而可取决于晶体尺寸及结晶形式。可选择地，延迟吸收非经肠给药的药物形式通过将药物溶解或分散在油性媒剂中达成。
可注射储库形式可通过在生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本申请化合物的微囊封基质来制备。可根据药物与聚合物的比例、使用的特定聚合物的特性控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。储库式可注射制剂亦通过将药物包封在与人体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
当将本发明化合物作为药品给药至人类及动物时，其本身可给予或作为含有与药用载体组合的例如0.1至99％(更优选10至30％)活性成分的药物组合物给予。
无论所选择的给药途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将可按适宜水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物调配为药用剂型。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得活性成分有效达到针对特定患者、组合物及给药模式的期望治疗反应但对患者无毒性的量。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括使用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性及给药途径、给药时间，使用的特定化合物的排泄或代谢速率，吸收速率及程度、治疗持续时间、与使用的特定组合物联用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康及先前医学病史及医药领域中已知的类似因素。
本领域医师或兽医可容易地确定及开具所需要的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可按低于达成期望治疗功效所需要的水平开始用于药物组合物中的本发明化合物的剂量并逐渐增加剂量直至达成期望功效。
通常，本发明化合物的适宜每日剂量可为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物含量。此有效剂量一般将取决于上述因素。通常，用于患者的本发明化合物的口服、静脉内、脑室内及皮下剂量可为约0.01至约50mg/千克体重/日。
活性化合物的有效每日剂量可按需作为以适宜间隔分开给药的二、三、四、五、六或更多个亚剂量给药，任选呈单位剂型。在本发明某些方面，剂量每天给药一次。
虽然可单独给药本发明化合物，但优选作为药物制剂(组合物)给药所述化合物。
定义
除非本文另作具体说明，否则对单数的提及亦可包括复数。例如，“一个”可指一个或一或多个。
除非另作说明，否则推定任何具有不满足价数的杂原子具有足够使价数满足的氢原子。
在说明书和所附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本申请范围内。在所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体且所有上述稳定异构体均涵盖于本申请内。本申请描述了本申请化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本申请化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。光学活性形式可如下制备：拆分外消旋形式或从光学活性原料合成。用于制备本申请化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本申请部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本申请最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本申请范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本申请异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本申请化合物、其游离形式和盐可按多种互变异构体形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本申请内。
除非另作定义，否则当取代基注明为“任选取代”时，取代基选自例如取代基例如烷基、环烷基、芳基、杂环、卤素、羟基、烷氧基、氧代、酰基、芳基氧基、酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、经二取代的胺(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)、酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、经取代的酰基氨基、经取代的芳基氨基、经取代的芳烷酰基氨基、硫醇、烷基硫基、芳基硫基、芳基基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、磺酰氨基(例如-SO2NH2)、经取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基(例如-CONH2)、经取代的氨甲酰基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基)或其中氮上具有两个选自烷基、芳基或芳基烷基的取代基的情形、烷氧基羰基、芳基、经取代的芳基、胍基、杂环基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)及取代的杂环基。
出于明确的目的并依照本领域标准惯例，符号用于式及表中以显示部分或取代基与结构母核/核心的连接键。
此外，出于明确的目的，其中取代基具有未在两个字母或符号间之破折号(-)；此系用于表明取代基之连接点。例如，-CONH2系通过碳原子连接。
此外，出于明确的目的，当在实线末端未显示取代基时，此表明具有连接至该键之甲基(CH3)。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有特定数目碳原子的支链及直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1至C6烷基”指具有1至6个碳原子的烷基。实例烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。
术语“烯基”指含有一或多个双键及通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2至C8烯基”含有二至八个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”指含有一或多个叁键及通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2至C8炔基”含有二至八个碳原子。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。实例烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。相似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥连接的如上文定义的具有指定数目碳原子的烷基，例如甲基-S-及乙基-S-。
术语“芳基”，单独或作为较大部分例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”的一部分，指总共具有5至15个环成员的单环、双环及三环系统，其中该系统中至少一个环为芳族及其中该系统中各个环含有三至七个环成员。在本发明某些实施方案中，“芳基”指芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯、二氢茚基、1-萘基、2-萘基及四氢萘基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”指连接至芳环的烷基残基。非限制性实例包括苄基、苯乙基等。稠合芳基可在环烷基环或芳族环上的适宜位置连接至另一个基团。例如：
从环系统画出的带箭头线表明键可连接至任何适宜环原子。
本文使用的术语“苄基”指其上一个氢原子由苯基代替的甲基。
术语“环烷基”指环化烷基。C3-6环烷基意在包括C3、C4、C5及C6环烷基。实例环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降莰烷基。支链环烷基例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”指环化烯基。C4-6环烯基意在包括C4、C5及C6环烯基。实例环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
术语“环烷基烷基”指键接至连接至化合物核心的烷基的环烷基或经取代的环烷基。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意在包括经1或多个卤素取代的具有特定数目碳原子的支链及直链饱和脂肪族烃基。卤代烷基实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟代烷基”，其意在包括经1或多个氟原子取代的具有特定数目碳原子的支链及直链饱和脂肪族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上文定义的具有指定数目碳原子的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。相似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上文定义的具有指定数目碳原子的卤代烷基，例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定3-、4-、5-、6-或7-员单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-员多环杂环，其为饱和、部分不饱和或全部不饱和且其含有碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O及S的杂原子；及包括其中上述任何杂环稠合至苯环的任何多环基团。可任选氧化氮及硫杂原子(即N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可经取代或未经取代(即N或NR，其中R为H或另一个取代基(若定义))。杂环在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本文描述的杂环的碳或氮原子可经取代。可任选季铵化在杂环中的氮。优选地，当在杂环中S及O原子的总数超过1时，此等杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S及O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其意在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基喋啶基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及呫吨基。亦包括含有例如上述杂环的稠合环及螺环化合物。
本文使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基团”意指含有两个稠合环且由碳原子及1、2、3或4个独立选自N、O及S的杂原子构成的稳定9-或10-员杂环系统。在两个稠合环中，一个环为5-或6-员单环芳族环，包括5-员杂芳族环、6-员杂芳族环或苯环，其各自稠合至第二个环。第二个环为5-或6-员单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和且包括5-员杂环、6-员杂环或碳环(条件是当第二个环为碳环时，第一个环不为苯环)。
双环杂环基团在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本文描述的双环杂环基团的碳或氮原子可经取代。优选地，当杂环中S与O原子的总数超过1时，此等杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中S与O原子的总数不超过1。
双环杂环基团的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基及1,2,3,4-四氢喹唑啉基。
本文使用的术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的稳定单环及多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二噁烷。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即N或NR，其中R为H或另一个取代基(若定义))。可任选氧化氮及硫杂原子(即N→O及S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环亦包括在杂环的定义中。当一或多个(优选一至三个)原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意桥总是将单环转化为三环。当环为桥接时，针对该环引述的取代基可存在于桥上。
术语“杂环基烷基”指键接至连接至化合物核心的烷基的杂环基或经取代的杂环基。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
术语“吸电子基团”(EWG)是指使键极化的取代基，其向自身吸引电子密度并远离其它相连原子。EWG实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤素、卤代烷基、NO2、砜、亚砜、酯、磺酰胺、甲酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、杂芳基、-O-苯基及-O-杂芳基。EWG的优选实例包括但不限于CF3、CF2CF3、CN、卤素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及杂芳基。EWG的更优选实例包括但不限于CF3及CN。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任何基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.and Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis,4th Edition,Wiley(2007)和ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,Academic Press,New York(1981)中列举的那些，通过引用的方式将其内容并入本文。胺保护基团的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
本文所用的术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本申请化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本申请其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立选自R的定义。此外，可允许取代基和/或变量的组合，只要此等组合产生稳定化合物。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。可允许取代基和/或变量的组合，只要此等组合产生稳定化合物。
本文所用的“药用盐”是指本申请化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；及酸性基团(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，上述常规无毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺氨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本申请药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nd Edition,Allen,L.V.Jr.,Ed.；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)，通过引用的方式将其内容并入本文。
此外，式I化合物可具有前药形式。本申请范围和主旨内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物。前药的各种形式是本领域中已知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),and Widder,K.etal.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs,"ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J(Editor).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods andPrinciples in Medicinal Chemistry),Vol 47,Wiley-VCH,2011。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在身体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它已知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。前药制法为本领域中所已知且参见例如King,F.D.,ed.,Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The RoyalSociety of Chemistry,Cambridge,UK(2nd edition,reproduced,2006)；Testa,B.etal.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry andEnzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,ThePractice of Medicinal Chemistry,3rd edition,Academic Press,San Diego,CA(2008)。
本发明意欲包括本发明化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氚及氘。氢的同位素可表示为1H(氢)、2H(氘)及3H(氚)。亦通常将其表示为D(氘)及T(氚)。在本申请中，CD3表示其中全部氢原子为氘的甲基。碳同位素包括13C及14C。通常，可通过本领域技术人员已知的常规技术或与本文所述类似的方法使用适当同位素标记试剂代替在其它情况下使用的非标记试剂来制备本发明同位素标记化合物。
术语“溶剂化物”意指本申请化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则配置和/或无序配置存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域已知的。
本文使用的术语“患者”指待通过本发明方法治疗的生物。此等生物优选包括但不限于哺乳动物(例如鼠类、猴、马、牛、猪、犬、猫等)且最优选指人类。
本文使用的术语“有效量”意指可引发例如由研究者或医师寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的药物或医药试剂(即本发明化合物)的含量。此外，术语“治疗有效量”意指与未接受此量的对应个体相比产生改良的治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用或降低疾病或病症的进展速率的任何量。可一或多次给药有效量且无意限于特定制剂或给药途径。在该术语的范围内亦包括有效增强正常生理功能的量。
本文使用的术语“治疗”包括任何功效，例如减轻、降低、调节、改善或消除，其导致改良病症、疾病、病症等或改善其症状。
本文使用的术语“药物组合物”指活性剂与使该组合物特别适宜活体内或活体外诊断或治疗用途的惰性或活性载体的组合。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨及其中W为C1-4烷基的式NW4 +化合物等。
对于治疗用途，考虑本发明化合物的盐为药用的。然而，亦发现非药用酸及碱的盐可用于例如制备或纯化药用化合物。
制备方法
可通过若干种熟习有机合成技术者已知的方法来制备本发明化合物。可使用下文描述的方法连同合成有机化学技术中已知的合成方法或由本领域技术人员据此知晓的变异形式合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文描述的那些方法。本文所引用的全部参考文献的全文以引用的方式并入本文。
可使用在此部分中描述的反应及技术制备本发明化合物。在对采用的药物及材料而言适当的溶剂中进行反应且反应适合所涉及的转化。此外，在下文描述的合成方法中，应理解全部提出的反应条件(包括溶剂选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间及处理步骤)经选择为该反应的标准条件，其可容易地被本领域技术人员所理解。熟习有机合成技术者应理解分子各部分存在的官能团必须与提出的药物及反应相容。本领域技术人员应容易地知晓对与反应条件相容的取代基的此等限制及必须随后使用替代方法。这有时将需要判断以修改合成步骤顺序或选择优于另一种方法的一种特定方法流程以获得期望的本发明化合物。亦应理解在本领域中设计任何合成途径时另一个主要考虑因素为明智选择用于保护在本发明描述的化合物中存在的反应性官能团的保护基。参见Greene and Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis,Third Edition,Wiley and Sons,1999)。
制备方法
通式(i)化合物可根据在方案i中阐述的方法制备。对NH进行保护，随后将6位上的氯原子用醇盐选择性置换，可得到醚iC。将单氯中间体iC与各种有机金属试剂进行钯介导的偶联可得到中间体iD。可使化合物iD与各种胺反应，随后移除保护基，得到通式(i)化合物。
方案i
应当注意的且对于本领域技术人员显而易见的是可以对掺入的R基团进行合成操作。一种变化涉及在允许在合成后期变化的试剂中的一种中的合成处理。这阐述于方案ii。将iD中的醇盐用经取代的氨基吡啶置换可得到卤代吡啶iiA。与含有NH的化合物进行钯介导的偶联，随后移除保护基，可得到通式ii化合物。可选择地，将卤代吡啶iiA与乙酰胺进行钯介导的偶联，随后水解，可得到氨基吡啶iiD。将氨基吡啶iiD用亲电子试剂酰化，随后移除保护基，可得到通式(ii)化合物。
方案ii
另一种变化涉及合成不同取代的嘌呤核心，如在方案iii中阐述。其允许通过使用溴作为合成处理物在8位上的变化。对中间体iC进行溴化，随后进行金属介导的偶联，可得到8-取代的中间体iiiB(方案iii)。进行钯介导的偶联，随后进行亲核芳族取代可得到取代的嘌呤iiiC。在嘌呤iiiC中移除保护基可得到通式iii化合物。
方案iv
LCMS条件:
A:Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm),1.7微米；溶剂A＝100％水，含有0.05％TFA；溶剂B＝100％乙腈，含有0.05％TFA；梯度＝2-98％B历时1分钟，然后0.5-分钟保持在98％B；流速:0.8mL/min；检测:UV，220nm.
B:Waters Acquity BEH C18(2.1x 50mm)1.7微米；缓冲液＝5mM乙酸铵pH 3.5,溶剂A＝缓冲液:乙腈(95:5),溶剂B＝缓冲液:乙腈(5:95),梯度＝5-95％B，历时1.1min,然后0.6min保持在95％B；流速:0.8mL/min.
C:Ascentis Express C18(2.1x50mm),2.7微米；溶剂A:5:95乙腈:水，含有10mMNH4OAc；溶剂B:95:5乙腈:水，含有10mM NH4OAc；温度:50℃；梯度＝0-100％B，历时3分钟；流速＝1.1mL/min；检测:UV，220nm.
D:柱:Ascentis Express C18(50x2.1mm),2.7微米；溶剂A＝5:95乙腈:水，含有0.1％TFA；溶剂B＝95:5乙腈:水，含有0.1％TFA；温度＝50℃；梯度＝0-100％B，历时3分钟；流速＝1.1mL/min.
E:Kinetex XB-C18(75x3mm)2.6微米；溶剂A＝10mM甲酸铵/水:乙腈(98:02)；溶剂B＝10mM甲酸铵/水:乙腈(02:98)；温度＝50℃；梯度＝0-100％B，历时3分钟；流速＝1.1mL/min；检测＝UV，220nm.
方案1
实施例1
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体1B:2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤
向2,6-二氯-9H-嘌呤(1.0g,5.29mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.804g,5.82mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.829g,5.29mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保完全转化(TLC和LC-MS显示区域异构体形成)。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将有机相用盐水(25mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发得到黄色半固体，将其经硅胶色谱纯化(使用20-100％乙酸乙酯/己烷)得到2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(600mg,1.941mmol,73.4％收率)和2,6-二氯-7-(4-甲氧基苄基)-7H-嘌呤(150mg,0.485mmol,18.34％收率)。LCMS:m/z 309.2(M+H)；rt 2.28min；条件E.
中间体1C:2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤
向100mL烧瓶中加入2,6-二氯-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤(4.0g,12.94mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液并搅拌。向所得的溶液中分批加入苯酚钠(2.038g,17.55mmol)并在80℃加热15h。将反应混合物的等分溶液用甲醇稀释并经LCMS分析以确保完全转化。将反应混合物浓缩。将残留物悬浮于DCM(250mL)，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(4.0g,10.91mmol,84％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 367.2；rt 3.59min；条件E.
中间体1D:9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-苯氧基-9H-嘌呤
向50mL闪烁瓶中加入2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(400mg,1.091mmol)、2-甲基-6-(三丁基甲锡烷基)吡啶(417mg,1.091mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.126g,0.109mmol)和二噁烷(10mL)。将所得的反应混合物通过使氮气鼓泡通过溶液来脱气。将小瓶用压力安全血清帽封盖并在110℃加热18h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱纯化(使用30-100％乙酸乙酯/己烷)得到9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(330mg,0.779mmol,71.5％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 424.2(M+H)；rt 3.86min；条件E.
中间体1E:N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(500mg,1.181mmol)和3-氟吡啶-4-胺(529mg,4.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入60％氢化钠在矿物油中的分散液(236mg,5.90mmol)并搅拌3h。LCMS表明反应完成。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置两小时。将所得的棕色析出物滤过并用水、随后石油醚洗涤并干燥得到N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(400mg,0.634mmol,53.7％收率)，其为棕色固体LCMS:m/z 442.2(M+H)；rt 2.28min；条件E.
将N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(400mg,0.906mmol)在TFA(10mL)中的溶液在80℃加热15h。将反应混合物浓缩。将残留物溶于甲醇并经反相HPLC纯化得到实施例1(110mg,0.906mmol,37.4％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 322.2(M+H)；rt 1.22min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(br.s.,1H),9.64(br.s.,1H),8.72(br.s.,1H),8.57(d,J＝3.01Hz,1H),8.47(s,1H),8.39-8.43(m,1H),8.15(d,J＝7.53Hz,1H),7.83(t,J＝7.53Hz,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),2.60(s,3H).
方案2
实施例2
2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体2B:2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤
在30mL微波小瓶中向氮气净化的2-溴-6-(二氟甲基)吡啶(600mg,2.88mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入六甲基二锡(0.424mL,2.045mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(79mg,0.068mmol)。将所得的溶液用氮气净化5分钟，在110℃进行微波辐射1.5h。将粗的三甲基甲锡烷基吡啶中间体经硅藻土垫滤过。将滤液用氮气净化并无需纯化即可用于下一步。在100mL密封管中向氮气净化的2-(二氟甲基)-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(842mg,2.88mmol)的溶液中加入2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(500mg,1.363mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(79mg,0.068mmol)。将所得的溶液在110℃加热15h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱纯化(使用30-100％乙酸乙酯/己烷)得到2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(350mg,0.762mmol,55.9％收率)，且灰棕色固体。LCMS:m/z 460.0(M+H)；rt4.15min；条件E.
中间体2C:2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(500mg,1.088mmol)、3-氟吡啶-4-胺(488mg,4.35mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％NaH(218mg,5.44mmol)在矿物油中的分散液，并搅拌3h。LCMS表明反应完成。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置两小时。将所得的棕色析出物滤过。将残留物用水、随后石油醚洗涤并干燥得到2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(300mg,0.628mmol,57.7％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 478.2(M+H)；rt2.55min；条件E.
实施例2,2HCl(75mg,0.169mmol,26.9％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。将产物溶于1M HCl(10mL x 3)并蒸发三次。向残留物中加入乙腈和1M HCl/水(20ml,1:1)并冻干得到相应的盐酸盐。LCMS:m/z358.2(M+H)；rt 1.47min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(br.s.,1H),9.62(br.s.,1H),9.09(d,J＝5.2Hz,1H),8.73-8.76(m,2H),8.60(d,J＝8Hz,1H),8.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.0Hz,1H),7.25-6.94(m,1H).
方案3
实施例3
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体3B:9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤
向氮气净化的2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1.5g,6.64mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入六甲基二锡(2.035mL,9.81mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.378g,0.327mmol)。将所得的溶液用氮气净化5分钟，然后在110℃进行微波辐射1.5h。将所得的粗2-(三氟甲基)-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(2.028g,6.54mmol)经硅藻土垫滤过。将滤液用氮气净化并加入2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(1.2g,3.27mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.378g,0.327mmol)。将所得的溶液在110℃加热15h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱纯化(使用30-100％乙酸乙酯/己烷)得到中间体9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤(400mg,0.838mmol,12.80％收率)，其为黄色固体。LCMS:m/z 478.2(M+H)；rt3.12min；条件E.
中间体3C:N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤(400mg,0.561mmol)和3-氟吡啶-4-胺(315mg,2.81mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％氢化钠(112mg,2.81mmol)在矿物油中的分散液，并搅拌3h。LCMS表明反应完成。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置2h。将所得的棕色析出物滤过。将残留物用水、随后石油醚洗涤并干燥得到N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg,0.505mmol,90％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 496.2(M+H)；rt2.89min；条件E.
实施例3(11mg,0.029mmol,50.4％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 376.1(M+H),rt 1.15；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.89(br.s.,1H),12.9(br.s.,1H),10.05(br.s.,1H),8.78-8.56(m,3H),8.37(br.s.,1H),8.26(t,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H).
方案4
实施例4
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体4A:9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤
向含有2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(400mg,1.091mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(0.355mL,1.091mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液的50mL闪烁瓶中加入四(三苯基膦)钯(0)(126mg,0.109mmol)。将所得的反应混合物通过使氮气鼓泡通过溶液来脱气。将小瓶用压力安全血清帽封盖并在110℃加热18h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱纯化(使用30-100％乙酸乙酯/己烷)得到9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤(320mg,0.782mmol,71.7％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 410.2(M+H)；rt3.63min；条件E.
中间体4B:N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤(800mg,1.954mmol)和3-氟吡啶-4-胺(1095mg,9.77mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％NaH(391mg,9.77mmol)在矿物油中的分散液，并搅拌3h。LCMS表明反应完成。将反应混合物小心地用水(50mL)淬灭并允许静置2h。将所得的析出物滤过。将残留物用水、随后石油醚洗涤并干燥得到N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(700mg,1.638mmol,84％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 428.2；rt 2.04min；条件E.
实施例4,2HCl(45mg,0.114mmol,48.6％)采用针对实施例2(方案2)所述的操作合成。LCMS:m/z 307.7(M+H)；rt 1.65min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(br.s.,1H)9.05(d,J＝4.02Hz,1H)8.89-9.00(m,2H)8.76-8.87(m,2H)8.62-8.72(m,2H)8.09(t,J＝6.4Hz,1H).
方案5
实施例5
2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体5B:2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤
向氮气净化的6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(0.259g,1.363mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入六甲基二锡(0.424mL,2.045mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.158g,0.136mmol)。将所得的溶液用氮气净化5分钟，然后在110℃进行微波辐射1.5h。将所得的粗的3-氟-2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)吡啶(0.560g,2.045mmol)经硅藻土垫滤过。将滤液用氮气净化并加入2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.5g,1.363mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.158g,0.136mmol)。将所得的溶液在110℃加热15h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物浓缩并将残留物经硅胶色谱纯化(使用30-80％乙酸乙酯/己烷)得到2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.21g,0.476mmol,34.9％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 442.2(M+H)；rt 2.84min；条件E.
中间体5C:2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(200mg,0.453mmol)和3-氟吡啶-4-胺(152mg,1.359mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％氢化钠(72.5mg,1.812mmol)在矿物油中的分散液，并搅拌3h。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置2h。将所得的棕色析出物滤过。将残留物用水、随后石油醚洗涤并干燥得到2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(140mg,0.305mmol,67.3％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 460.2；rt 2.68min；条件E.
实施例5(7.8mg,0.023mmol,7.39％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 340.1(M+H)；rt 1.06min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(br.s.,1H),9.66(br.s.,1H),8.68(br.s.,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.40(d,J＝5.52Hz,1H),8.23(dd,J＝8.53,3.51Hz,1H),7.76(t,J＝9.04Hz,1H),2.55(s,3H).
方案6
实施例6
N-(4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体6A:N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向中间体9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(330mg,0.779mmol)和2-溴吡啶-4-胺(539mg,3.12mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(156mg,3.90mmol)并搅拌3h。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置2h。将所得的棕色析出物滤过。将残留物用水、随后石油醚洗涤并干燥得到N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(280mg,0.557mmol,71.5％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 504.2(M+H)；rt 2.70min；条件E.
中间体6B:N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向搅拌的脱气的N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(400mg,0.796mmol)、乙酰胺(282mg,4.78mmol)、xantphos(92mg,0.159mmol)和碳酸铯(519mg,1.592mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混悬液中加入[Pd2(dba)3](72.9mg,0.080mmol)并在密封管中在110℃加热15h。反应经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫滤过。将滤液浓缩并将所得的残留物经硅胶色谱纯化(使用3-10％甲醇/氯仿)得到中间体N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(140mg,0.291mmol,36.6％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 481.0(M+1)；rt2.82min；条件E.
将N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(140mg,0.291mmol)在TFA(5mL)中的溶液在80℃加热15h。将反应混合物浓缩。将残留物溶于DMSO并经反相HPLC纯化得到实施例6(8mg,0.018mmol,6.15％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 361.2(M+H)；rt 0.95min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(s,3H),2.60(s,3H),7.35(d,J＝7.53Hz,1H),7.82(t,J＝7.53Hz,1H),7.94(br.s.,1H),8.18(d,J＝5.52Hz,1H),8.40-8.49(m,2H),8.92(br.s.,1H),10.30(s,1H),10.37(br.s.,1H),13.42(br.s.,1H).
方案7
实施例7
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体7A:N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(270mg,0.502mmol,65.8％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z538(M+H)；rt 3.90min；条件E.
中间体7B:N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(135mg,0.261mmol,40.2％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 517.0(M+H)；rt 3.11min；条件E.
实施例7(40mg,0.081mmol,29.9％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 397.2(M+H)；rt 1.34min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52(s,1H),10.44(br.s.,1H),10.33(s,1H),9.03(s,1H),8.86(d,J＝8.03Hz,1H),8.47(s,1H),8.12-8.22(m,2H),7.78-7.87(m,2H),6.93-7.24(m,1H),2.14(s,3H).
方案8
实施例8
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体8A:N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(135mg,0.102mmol,24.33％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z556.2(M+H),rt 3.31min；条件E.
中间体8B:N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(140mg,0.101mmol,44.3％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 535.2(M+H)；rt 3.35min；条件E.
实施例8(18mg,0.043mmol,42.0％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 415.0(M+H)；rt 1.19min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,3H),7.87(d,J＝4Hz,1H),8.0(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.38Hz,1H),8.23(t,,J＝8Hz,1H),8.47(s,1H),(9.25m,2H),10.34(s,1H),10.47(s,1H),13.58(br.s.,1H).
方案9
实施例9
N-(4-((2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体9A:N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(320mg,0.655mmol,67.1％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 488.0(M+H)；rt3.32min；条件E.
中间体9B:N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(130mg,0.279mmol,45.4％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z467.2(M+H)；rt 2.57min；条件E.
实施例9,2HCl(15mg,0.034mmol,12.20％)采用针对实施例2(方案2)所述的操作合成。LCMS:m/z 345.0(M-H)；rt 1.18min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13(s,3H),8.00(br.s.,1H),8.10(br.s.,1H),8.32(d,J＝6.53Hz,1H),8.49-8.54(m,2H),8.73(s,1H),8.91-8.96(m,2H),11.66(br.s.,1H),11.90(br.s.,1H).
方案10
实施例10
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
中间体10A:N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺
向2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(250mg,0.544mmol)和2-氯-5-氟吡啶-4-胺TFA盐(530mg,2.177mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(109mg,2.72mmol)并搅拌3h。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置2h。将所得的析出物滤过。将残留物用水、随后石油醚洗涤并干燥得到N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(160mg,0.313mmol,57.4％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 512.2；rt 3.21min；条件E.
中间体10B:N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
向搅拌的脱气的N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-2(6(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg,0.488mmol)、乙酰胺(87mg,1.465mmol)、xantphos(56.5mg,0.098mmol)和碳酸铯(318mg,0.977mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混悬液中加入[Pd2(dba)3](44.7mg,0.049mmol)并在密封管中在110℃加热15h。反应经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫滤过。将滤液浓缩并将所得的残留物经硅胶色谱纯化(使用3-10％甲醇/氯仿)得到N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(90mg,0.168mmol,34.5％收率)，其为黄色固体。LCMS:m/z 535.2(M+H)；rt 2.74min；条件E.
将N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(100mg,0.187mmol)在TFA(2.5mL)中的溶液在80℃加热15h。将反应混合物浓缩。将所得的残留物溶于DMSO并经反相HPLC纯化得到实施例10(8mg,0.018mmol,6.15％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 415.1(M+H)；rt 1.16min；条件D。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(br.s.,1H),10.50(br.s.,1H),9.46(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.77(d,J＝8.31Hz,1H),8.47(s,1H),8.31(d,J＝2.69Hz,1H),8.11(t,J＝7.83Hz,1H),7.78(d,J＝7.34Hz,1H),7.02(t,J＝54.2Hz,1H),2.13(s,3H).
方案11
实施例11
N-(5-氟-4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体11A:N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(130mg,0.279mmol,45.4％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 530.2(M+H)；rt 3.5min；条件E.
中间体11B:N-(5-氟-4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟-4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg,0.145mmol,51.2％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 553.3(M+H)；rt 1.11min；条件B.
实施例11,2HCl(8.6mg,0.145mmol,11.75％)采用针对实施例2(方案2)所述的操作合成。LCMS:m/z 433.0(M+H),rt 1.65min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),9.75(brs,1H),9.19(d,J＝6.53Hz,1H),8.93(d,J＝8.03Hz,1H),8.61(s,1H),8.33(d,J＝3.01Hz,1H),8.21(t,J＝8.03Hz,1H),7.99(d,J＝8.53Hz,1H),2.14(s,3H).
方案12
实施例12
N-(3-氟-4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体12A:N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
向9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤(250mg,0.524mmol)和2-氯-3-氟吡啶-4-胺TFA盐(383mg,1.571mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(105mg,2.62mmol)并搅拌3h。将反应混合物小心地用水(25mL)淬灭并允许静置2h。将所得的析出物滤过并用水、随后石油醚洗涤并干燥得到N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(220mg,0.415mmol,79％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 530.0(M+H)；rt 3.69min；条件E.
中间体12B:N-(3-氟-4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(3-氟-4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(70mg,0.127mmol,44.8％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 553.3(M+H)；rt 3.28min；条件E.
实施例12(6.9mg,0.016mmol,12.6％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 433.0(M+H)；rt 1.35min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(br.S.,1H),10.23(br.S.,1H),9.80(br.S.,1H),8.73(d,J＝7.83Hz,1H),8.51(br.S.,1H),8.24(br.S.,1H),8.16(br.S.,1H),7.99(d,J＝7.34Hz,2H),2.05(s,3H).
方案13
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺
中间体13A:N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(200mg,0.391mmol,71.8％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 512.2(M+H)；rt 3.51min；条件E.
中间体13B:N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺(70mg,0.127mmol,44.8％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 535.3(M+H)；rt 0.92min；条件B.
实施例13(1.1mg,2.65μmol,2％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 415.1(M+H)；rt 0.71min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(br.S.,1H),10.22(br.S.,1H),9.72(br.S.,1H),8.61(d,J＝8.03Hz,1H),8.49(br.S.,1H),8.15–8.29(m,3H),7.80(d,J＝7.53Hz,1H),7.08(t,J＝54.8Hz,1H),2.11(s,3H).
方案14
实施例14
N-(4-((8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体14A:8-溴-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤
在氩气下在-78℃历时30min向搅拌的2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(5.0g,13.63mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂溶液(6.54mL,16.36mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后逐滴加入1,2-二溴四氯乙烷(3.27mL,27.3mmol)在THF(20mL)中的溶液并在-78℃搅拌2h。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)并搅拌。将有机相分离。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并减压蒸发。将所得的棕色油状物经硅胶色谱纯化(使用30-40％乙酸乙酯/己烷)得到中间体8-溴-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(3.5g,7.85mmol,57.6％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 447.0(M+2),rt 3.36min；条件E.
中间体14B:2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-6-苯氧基-9H-嘌呤
向8-溴-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(2.0g,4.49mmol)、乙酰基丙酮酸铁(III)(0.792g,2.244mmol)在THF(30mL)/NMP(1.5mL)中的溶液中加入3.0M甲基溴化镁(7.48mL,22.44mmol)并在室温搅拌5h。将反应混合物倒入冰(ca.100mL)和NH4Cl溶液的混合物中并将产物用氯仿(3×100mL)萃取。将合并的有机层浓缩并将残留物经硅胶色谱纯化(使用60-100％乙酸乙酯/己烷)得到2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-6-苯氧基-9H-嘌呤(400mg,0.998mmol,12.71％收率)。LCMS:m/z 381.0(M+1)；rt 3.30min；条件E.
中间体14C:9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤
9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤(290mg,0.59mmol,56.2％)采用针对中间体3C(方案3)所述的操作合成。LCMS:m/z 492.2(M+H)；rt 3.58min；条件E.
中间体14D:N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(130mg,0.228mmol,80％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 570.0(M+H)；rt 3.45min；条件E.
中间体14E:N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(70mg,0.128mmol,56％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 549.2(M+H)；rt 2.92min；条件E.
实施例14,TFA(12.6mg,0.023mmol,16.99％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 429.2(M+H)；rt 1.24min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(br.S.,1H),10.95(br.S.,1H),8.83(d,J＝7.53Hz,1H),8.45(br.s.,1H),8.28-8.18(m,3H),8.02(d,J＝7.53Hz,1H),2.61(s,3H),2.20(s,3H).
方案15
实施例15
N-(5-氟-4-((8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体15A:N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(140mg,0.257mmol,90％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 544.2(M+H)；rt 3.61min；条件E.
中间体15B:N-(5-氟-4-((9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(5-氟-4-((9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(80mg,0.141mmol,54.9％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 567.2(M+H)；rt 2.81min；条件E.
实施例15(7.4mg,0.017mmol,23.48％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 447.2(M+H)；rt 1.33min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br.S.,1H),10.49(br.S.,1H),9.31(br.S.,1H),9.18(br.S.,1H),8.94(d,J＝8.07Hz,1H),8.30(d,J＝2.45Hz,1H),8.19(t,J＝7.83Hz,1H),7.96(d,J＝7.58Hz,1H),2.6(s,3H),2.13(s,3H).
方案16
实施例16
N-(3-氟吡啶-4-基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体16A:N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
实施例16(140mg,0.055mmol,60％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 510.2(M+H)；rt 1.22min；条件C.
N-(3-氟吡啶-4-基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺,TFA(4.3mg,0.017mmol,15.39％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 390.1(M+H)；rt 1.25min；条件D。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.73(br.s.,1H),8.83(br.s.,1H),8.57–8.64(m,3H),8.37(d,J＝5.52Hz,1H),8.26(t,J＝7.78Hz,1H),8.00(d,J＝8.03Hz,1H),2.61(s,3H).
方案17
实施例17
N-(4-((8-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体17A:2-氯-8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤
向100mL闪烁瓶中加入8-溴-2-氯-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(1g,2.244mmol)、环丙基硼酸(0.231g,2.69mmol)、磷酸钾(0.953g,4.49mmol)、二噁烷(20mL)和水(0.5mL)。将所得的反应混合物通过使氮气鼓泡通过溶液来脱气。将小瓶用压力安全血清帽封盖并在90℃加热18h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物经硅藻土垫滤过并浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化(使用0-40％乙酸乙酯/己烷)得到2-氯-8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.5g,1.229mmol,54.8％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 407.2(M+H)；rt 3.49min；条件E.
中间体17B:8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤
向40mL闪烁瓶中加入2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(0.083g,0.369mmol)、六甲基二锡(0.489mL,2.360mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.080g,0.098mmol)和二噁烷(15mL)。将所得的反应混合物通过使氮气鼓泡通过溶液来脱气。将小瓶用压力安全血清帽封盖并在100℃加热4h。然后将反应混合物加入至2-氯-8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.8g,1.966mmol)和1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.080g,0.098mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。将所得的反应混合物通过使氮气鼓泡通过溶液来脱气。将小瓶用压力安全血清帽封盖并在100℃加热18h。将反应混合物的等分溶液经LCMS分析以确保反应完成。将反应混合物浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯并经硅藻土垫滤过。将滤液浓缩并经硅胶色谱纯化(使用0-20％乙酸乙酯/己烷)得到8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤(0.5g,0.966mmol,49.1％)，其为灰白色固体。LCMS:m/z 518.2(M+H)；rt3.46min；条件E.
中间体17C:N-(2-溴吡啶-4-基)-8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
N-(2-溴吡啶-4-基)-8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(0.35g,0.587mmol,81％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 598.3(M+H)；rt 1.11min；条件A.
中间体17D:N-(4-((8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
N-(4-((8-环丙基-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.17g,0.296mmol,45.2％)采用针对中间体6B(方案6)所述的操作合成。LCMS:m/z 575.3(M+H)；rt 3.85min；条件E.
实施例17(42mg,0.091mmol,30.9％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 455.2(M+H),RT-4.58min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34-13.36(m,1H),10.34-10.23(m,2H),8.93-8.97(m,2H),8.19-8.26(m,2H),8.13-8.17(m,1H),7.96-8.00(m,1H),2.12-2.16(m,4H),1.14-1.20(m,4H).
方案18
实施例18
8-环丙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
中间体18A:8-环丙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
8-环丙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(120mg,0.224mmol,77％)采用针对中间体1E(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 536.4(M+H),rt 3.73min；条件E.
实施例18(67mg,0.154mmol,48.6％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 416.2(M+H)；rt 2.21min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34-13.36(m,1H),9.71(br.s.,1H),8.88-8.80(m,2H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),8.51(t,J＝7.9Hz,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),2.54-2.44(m,1H),1.49-1.37(m,4H).
方案19
实施例19
(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
中间体19A:(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
向氮气净化的N-(2-溴吡啶-4-基)-9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺(250mg,0.449mmol)、氨基甲酸甲酯(101mg,1.348mmol)、Xantphos(52.0mg,0.090mmol)和碳酸铯(293mg,0.899mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入[Pd2(dba)3](41.1mg,0.045mmol)并在密封管中在110℃加热15h。反应经LCMS监测。将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫滤过。将滤液浓缩并将所得的残留物经硅胶色谱纯化(使用3-10％甲醇/氯仿)得到(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(80mg,0.145mmol,32.3％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 551.3(M+1)；rt 1.28min；条件B.
实施例19(6.1mg,0.261mmol,9.75％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 431.0(M+H)；rt 1.81min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(br.s.,1H),9.98(s,1H),8.95(d,J＝7.83Hz,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.22(t,J＝7.95Hz,1H),8.08(d,J＝5.62Hz,1H),7.94(d,J＝7.58Hz,1H),7.82(d,J＝4.40Hz,1H),3.72(s,3H).
方案20
实施例20
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
中间体20A:N4-(9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2,4-二胺
向搅拌的N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(600mg,1.123mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(8419μL,16.84mmol)并将混合物加热至80℃且保持12h。反应经LCMS监测。除去溶剂得到粗残留物，将其用水稀释并搅拌3min。弃去水层。将所得的沉积物用石油醚研磨并滤过得到N4-(9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2,4-二胺(500mg,1.015mmol,90％收率)，其为棕色固体。LCMS:m/z 493.2(M+1)；rt 2.67min；条件E.
中间体20B:N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向装有N4-(9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2,4-二胺(100mg,0.203mmol)和环丙烷羧酸(17.48mg,0.203mmol)在DMF(5mL)中的溶液的50mL小瓶中加入DIPEA(0.071mL,0.406mmol)和HATU(154mg,0.406mmol)并将反应混合物在室温搅拌24h。将反应混合物用冰淬灭得到固体物质，将其滤过并真空干燥得到N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(80mg,0.143mmol,70.3％收率)，其为棕色固体。中间体20B无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:m/z 561.3(M+1)；rt 1.46min；条件B.
实施例20(24.9mg,0.057mmol,39.6％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 439.0(M-H)；rt 1.91min；条件E。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(br.s.,1H),10.71(br.s.,1H),10.46(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.49(s,1H),8.14-8.20(m,2H),8.00(d,J＝7.58Hz,1H),7.76(br.s.,1H),2.02-2.10(m,1H),0.82-0.91(m,4H).
方案21
实施例21
2-甲氧基-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体21A:2-甲氧基-N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向装有N4-(9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2,4-二胺(100mg,0.203mmol)和2-甲氧基乙酸(36.6mg,0.406mmol)在DMF(5mL)中的溶液的50mL小瓶中加入DIPEA(0.177mL,1.015mmol)和HATU(154mg,0.406mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后用冰淬灭。将所得的析出物滤过并真空干燥得到2-甲氧基-N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(90mg,0.159mmol,79％收率)，其为棕色固体。中间体21A无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:m/z 565.2(M+1)；rt 1.43min；条件B.
实施例21(16.2mg,0.035mmol,24.7％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 445.1(M+H)；rt 1.63min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(br.s.,1H),10.57(br.s.,1H),9.81(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),9.00(d,J＝7.58Hz,1H),8.50(s,1H),8.16-8.27(m,2H),8.01(d,J＝7.58Hz,1H),7.92(br.s.,1H),4.11(s,2H),3.42(s,3H).
方案22
实施例22
3-甲氧基-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙酰胺
中间体22A:3-甲氧基-N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙酰胺
向装有N4-(9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2,4-二胺(100mg,0.203mmol)和3-甲氧基丙酸(42.3mg,0.406mmol)在DMF(5mL)中的溶液的50mL小瓶中加入DIPEA(0.177mL,1.015mmol)和HATU(154mg,0.406mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后用冰淬灭。将所得的析出物滤过并干燥得到3-甲氧基-N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙酰胺(85mg,0.147mmol,72.4％收率)，其为棕色固体。中间体22A无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:m/z 579.2(M+1)；rt 2.71min；条件E.
实施例22(19mg,0.041mmol,30％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 459.1(M+H)；rt 1.56min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(br.s.,1H),10.48(br.s.,2H),9.02(d,J＝7.34Hz,2H),8.51(s,1H),8.23(t,J＝7.95Hz,1H),8.17(d,J＝5.62Hz,1H),8.02(d,J＝7.58Hz,1H),7.84(br.s.,1H),3.68(t,J＝6.11Hz,2H),3.27(s,3H),2.65-2.72(m,2H).
方案23
实施例23
4,4,4-三氟-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丁酰胺
中间体23A:4,4,4-三氟-N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丁酰胺
向装有N4-(9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)吡啶-2,4-二胺(100mg,0.203mmol)和4,4,4-三氟丁酸(57.7mg,0.406mmol)在DMF(5mL)中的溶液的50mL小瓶中加入DIPEA(0.177mL,1.015mmol)和HATU(154mg,0.406mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h，然后用冰淬灭。将所得的析出物滤过并干燥得到4,4,4-三氟-N-(4-((9-(4-甲氧基苄基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丁酰胺(90mg,0.146mmol,71.9％收率)，其为棕色固体。中间体23A无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS:m/z 617.2(M+1)；rt 3.13min；条件E.
实施例23(7.7mg,0.016mmol,10.63％)采用针对实施例1(方案1)所述的操作合成。LCMS:m/z 497.1(M+H)；rt 1.83min；条件C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(br.s.,1H),10.54(s,1H),10.50(s,1H),9.13(br.s.,1H),9.03(d,J＝7.58Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(t,J＝7.70Hz,1H),8.18(d,J＝5.62Hz,1H),8.01(d,J＝7.58Hz,1H),7.81(d,J＝5.38Hz,1H),2.59-2.78(m,4H).
方案24
实施例24
N-(4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
中间体24A:N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺
在0℃向2-溴吡啶-4-胺(0.314g,1.812mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.065g,2.72mmol)。历时10min将反应混合物在0℃搅拌并加入2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基-9H-嘌呤(0.4g,0.906mmol)。历时5min将反应混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物用冰冷的水(100mL)淬灭并搅拌20min。将形成的析出物就那个布氏漏斗滤过l得到(0.4g,85％)，其为棕色固体。LCMS:m/z 518.0(M-H)；rt3.10min；条件E.
中间体24B:N-(4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺
向搅拌的N-(2-溴吡啶-4-基)-2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-胺(0.4g,0.769mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中加入乙酰胺(0.068g,1.153mmol)和碳酸铯(0.501g,1.537mmol)。将反应混合物用氮气净化10min并加入Xantphos(0.089g,0.154mmol)，随后加入[Pd2(dba)3](0.070g,0.077mmol)。氮气鼓泡持续额外的5min。将反应混合物在100℃加热18h。将反应混合物经硅藻土垫滤过并浓缩。将所得的粗的化合物经硅胶色谱纯化(12g硅胶柱；4％-7％甲醇/DCM)得到N-(4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(90mg,23.49％)，其为棕色固体。LCMS:m/z 499.0(M+H)；rt 2.11min；条件E.
将N-(4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.09g,0.181mmol)在TFA(8ml,104mmol)中的溶液在80℃加热18h。反应经LC-MS监测。将反应混合物浓缩。将所得的残留物经反相制备性HPLC纯化得到实施例24(37.8mg,0.094mmol,52.0％收率)。LCMS:m/z 379.0(M+H)；rt 1.40min；条件C。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.49-13.35(m,1H),10.44-10.24(m,2H),9.06-8.92(m,1H),8.64-8.55(m,1H),8.48-8.37(m,1H),8.22-8.12(m,1H),7.95-7.81(m,1H),7.75-7.62(m,1H),2.62-2.54(m,3H),2.13(s,3H).
生物学测定
在1536孔板中进行测定并通过在测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35、4mM DTT及0.05mg/ml BSA)中添加HIS-TGFβR1T204D或HIS-TGFβR2WT、抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(Kd＝<100nM；koff＝<0.001s-1)及测试化合物制备2ml反应混合物。反应混合物在室温培养1小时且在Envision板读数器(Ex：340nm；Em：520nm/495nm)上测量HTRF信号。通过与对应100％抑制的无酶对照反应混合物及对应0％抑制的仅有赋形剂的反应混合物比较计算抑制数据。测定中试剂的最终浓度为1nM HIS-TGFβR1T204D或HIS-TGFβR2WT、0.2nM抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(在Kd)及0.5％DMSO。生成剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。以10mM将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)且在十一种浓度下评估。由非线性回归分析得到IC50值。
表1显示本发明实施例1-24的TGFβR1及TGFβR2IC50值。

Claims (13)

1.下式化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体
其中：
A为CRz或N；
Rz为氢或卤素；
R1为芳基或杂芳基，其取代有0-5个R5；
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素、(C1-C6)烷基或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体，其具有式II
其中：
R1为芳基或杂芳基，其取代有0-3个R5；
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素、(C1-C6)烷基或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基。
3.权利要求2的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体，其具有式III
其中：
R2为氢、卤素或NHCOR6；
R3为氢、卤素、-CONR7R8或–OR9；
Rx为氢、卤素或–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-NH2或NHSO2(C1-C6)烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或羟基(C1-C6)烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐、互变异构体或立体异构体，其具有下式
其中：
R2为氢或NHCOR6；
R3为氢或卤素；
Rx为–NHCOR6；
R4为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、-CONHR10或-NHR11R12；
Ry为氢、苄基或(C3-C8)环烷基；
R5为氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R6为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；
R7为氢或(C1-C6)烷基；
R8为氢或(C1-C6)烷基；或
R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-8元杂环基团，其任选取代有一个或多个选自–N-、-O-或–S-的额外的杂原子；
R9为(C1-C6)烷基；
R10为氢或(C1-C6)烷基；
R11为氢或(C1-C6)烷基；
R12为氢或(C1-C6)烷基。
5.化合物，选自
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；
2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；
2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-(4-((2-(6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氟-4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((2-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(4-((8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-氟-4-((8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(3-氟吡啶-4-基)-8-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；
N-(4-((8-环丙基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
8-环丙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-胺；
(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；
2-甲氧基-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
3-甲氧基-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丙酰胺；
4,4,4-三氟-N-(4-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)丁酰胺；
N-(4-((2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)吡啶-2-基)乙酰胺；
和/或其药用盐、互变异构体或立体异构体。
6.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐及一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂。
7.组合药物产品，其包含权利要求1的化合物或其药用盐连同一种或多种其它治疗活性剂。
8.权利要求1的化合物或其药用盐，其用于治疗。
9.权利要求1的化合物或其药用盐，其用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病症。
10.权利要求9的用于所述用途的化合物或其药用盐，其中该疾病或病症为癌症。
11.权利要求10的用途，其中该癌症为小细胞肺癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、多发性骨髓瘤、T-急性淋巴母细胞性白血病或AML。
12.权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病症的药物中的用途。
13.在有此需要的受试者中治疗TGFβR拮抗剂适用的疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药用盐。
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