TWI525091B - 吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮組成物類及製備和使用彼等之方法 - Google Patents
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Description
本申請案主張美國臨時申請案號61/426,749(2010年12月23日提出申請)之優先權及權益,該案之內容以參照方式整體納入本文。
本發明有關吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮組成物類及製備和使用彼等之方法。
癌症是美國第二大死因,僅次於心臟病。(Cancer Facts and Figures 2004,American Cancer Society,Inc.)雖然近來在癌診斷及治療上之發展,手術及放射線治療可治癒早期發現之癌,但是目前藥物對於轉移性疾病之治療大部分僅止於緩和性治療,很少提供長期治療。即使不斷有新的化學治療問世,仍然需要有效的新藥物以用於單一療法或與現有藥劑組合作為第一線療法,及作為治療頑固性腫瘤之第二及第三線療法。
癌細胞在定義上係異質性的。舉例來說,在單一組織或細胞類型中,多種突變「機轉」可能導致癌之發生。因此,取自不同個體但源自相同組織及相同類型之腫瘤的癌細胞之間通常存在異質性。常見之與一些癌有關之突變「機轉」可能在不同的組織類型之間有所差異(例如常見之導致
結腸癌之突變「機轉」可能與常見之導致白血病之「機轉」不同)。因此通常很難預測某種癌是否對某種化學治療劑有所反應。(Cancer Medicine,5th Edition,Bast et al.eds.,B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario)
調節正常細胞生長及分化之細胞性信號傳導途徑之成份在失調時可導致細胞性增生性疾病及癌之發生。細胞性傳訊蛋白質之突變可能造成該等蛋白質以不當之量表現或活化,或在細胞週期之不當時間點表現或活化,因此可能導致不受控制之細胞生長或細胞-細胞接觸性質改變。舉例來說,受體酪胺酸激酶因為受體及配體之突變、基因重排、基因擴增及過度表現所造成之失調已知與人類癌症之發生及進展有關。
c-Met受體酪胺酸激酶係肝細胞生長因子(HGF)(又稱分散因子)唯一已知之高親和性受體。HGF與該c-Met配體結合性胞外域之結合導致受體多聚化及c-Met胞內部分中之多個酪胺酸殘基之磷酸化。c-Met之活化導致轉接蛋白諸如Gab-1、Grb-2、Shc及c-Cb1之結合及磷酸化,隨後活化信號傳導因子諸如PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2及FAK。c-Met及HGF係表現於多種組織,彼等之表現通常分別主要局限於上皮及間質來源之細胞。在人類癌症中,c-Met及HGF的調節異常,可能造成細胞生長失調、腫瘤細胞播散及疾病惡化及轉移期間之腫瘤入侵(見例如Journal of Clinical Investigation 109:863-867(2002)and Cancer Cell pp 5-6 July 2004)。c-Met及HGF
係高度表現於多種癌(相對於周圍組織),彼等之表現與預後不良及對標準臨床治療缺乏反應有關。(見例如Journal of Cellular Biochemistry 86:665-677(2002);Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)74:301-309(1997);Clinical Cancer Research 9:1480-1488(2003);及Cancer Research 62:589-596(2002))。無意受限於理論,但c-Met及HGF可能保護腫瘤以防止DNA損害劑所誘發之細胞死亡,因此可能導致腫瘤之化學抗性及放射線抗性。無意受限於任何理論,但c-Met之抑制劑可能可作為治療劑以治療增生性疾病包括乳癌。(見例如Cancer and Metastasis Reviews 22:309-325(2003))。因此,我們需要用於調節這些因子及治療癌之新化合物及方法。本發明關於這些需求。
本發明部分地提供式Ia、Ib、Ic或Id之化合物及製備該等式Ia、Ib、Ic或Id之化合物之方法:
本發明亦提供包含一或多種式Ia、Ib、Ic或Id之化合物及一或多種醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。
本發明亦提供治療細胞增生性疾病之方法,該方法藉由投予治療有效量之式Ia、Ib、Ic或Id之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)與醫藥上可接受之載劑之組合至需要治療之個體以治療該疾病。
本發明亦提供治療癌之方法,該方法藉由投予治療有效量之式Ia、Ib、Ic或Id之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)與醫藥上可接受之載劑之組合至需要治療之個體以治療該癌。
本發明亦提供選擇性誘導癌前性或癌性細胞之細胞死亡的方法,該方法藉由使細胞和有效量之式Ia、Ib、Ic或Id之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、
類似物或衍生物)與醫藥上可接受之載劑之組合接觸,以使接觸該細胞導致選擇性誘導該癌前性或癌性細胞之細胞死亡。
除非另行定義,此處所使用之所有技術及科學用語和本發明所屬領域之一般技藝人士所通常瞭解之意義相同。在本說明書中,單數形式亦包括多數形式,除非上下文中另外清楚地指示。雖然與此處所描述之方法及材料類似或相等者可被用於實施或測試本發明,以下描述適當之方法及材料。所有此處所提及之公開資料、專利申請案、專利及其他參考文獻係以參照方式納入。此處之引證文獻並不被承認為本申請專利之發明的現有技術。若發生衝突,以本說明書(包括定義)為主。此外,該等材料、方法及實施例僅用來示例而非意圖限制。
本發明之其他特徵及優點將可自以下之詳細說明及申請專利範圍中顯見。
本發明提供新穎之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮化合物類、製備該等化合物之合成方法、含有該等化合物之醫藥組成物及該等化合物之各種用途。
本發明部分地提供式Ia、Ib、Ic或Id之化合物及製備該等式Ia、Ib、Ic或Id之化合物之方法:
或彼之醫藥上可接受之鹽或酯,其中:R1及R2獨立地係氫或-OR3;R3獨立地係氫或葡萄糖醛酸化物;X1、X2及X3係選自-CH2-、-CH(OH)-或-C(O)-,其中X1、X2或X3中僅有一者可與-CH2-不同;唯若X1=X2=X3=-CH2-,則R1係與R2不同。
本發明之化合物的所有形式皆被考慮,不論是混合形式或是純的或實質上純的形式,包括消旋混合物之結晶形式及個別異構物之結晶形式。本發明非常具體地包含具有特定活性之經分離之光學異構物。該等消旋形式可藉由物理方法拆分,諸如舉例來說分離或結晶非對映異構衍生物、以手性管柱層析或超臨界流體層析分離。個別光學異構體可藉由習用方法自該等消旋物獲得,諸如舉例來說以光活性酸或鹼形成鹽之後結晶化。
本發明之某些化合物可以互變異構形式存在。所有該等化合物之互變異構形式被認為是在本發明之範圍內,除
非另外說明。
此外,結晶多形性可能存在但不受限,任何結晶形式可為單一或結晶形式混合物,或無水或水合之結晶形式。
用語「結晶多形性」或「多形性」或「結晶形式」係指結晶結構,其中化合物(或彼之鹽或溶劑合物)可結晶成不同之結晶包裝排列,所有結構均具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同之X光繞射模式、紅外譜、熔點、密度、結晶形狀、光學特性、電學特性、穩定性及可溶性。結晶溶媒、結晶速率、儲存溫度、及其他因子可能造成以一種結晶形式為主。該等化合物之結晶多形性可藉由在不同條件下結晶加以製備。
此外,本發明之化合物,舉例來說該等化合物之鹽類可以水合或非水合(脫水)形式存在,或與其他溶劑分子形成溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
此處所使用之「烷基」、「C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基」或「C1-C6烷基」係意圖包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈(線性)飽和脂肪族烴基及C3、C4、C5或C6分支飽和脂肪族烴基。舉例來說,C1-C6烷基係意圖包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷基。烷基之實例包括具有自一個至六個碳原子之基團,諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基或正己基。
在某些實施態樣中,直鏈或分支之烷基具有六個或較少之碳原子(例如C1-C6直鏈、C3-C6分支),在另一實施態樣中,直鏈或分支烷基具有具有四個或更少碳原子。
「雜烷基」係經氧、氮、硫或磷原子取代一或多個烴主鏈碳原子之如上定義之烷基。
此處所使用之用語「環烷基」、「C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基」或「C3-C8環烷基」係意圖包括在彼等之環結構中具有三至八個碳原子之烴環。在一實施態樣中,環烷基在該環結構中具有五或六個碳。
用語「經取代之烷基」係指經取代基取代該烴主鏈之一或多個碳上之一或多個氫原子之烷基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。環烷基可另外被例如上述之取代基取代。「烷基芳基」或「芳烷基」係經芳基取代之烷基(例如苯基甲基(苯甲基))。
除非特別指明碳原子之數量,「低級烷基」包括如上定義之在彼之主鏈結構上具有一至六個(或在其他實施態樣中具有一至四個)碳原子之烷基。「低級烯基」和「低級炔基」具有例如二至六或二至四個碳原子之鏈長度。
「烯基」包括長度及可能的取代基類似上述烷基之不飽和脂肪族基團,但其包含至少一個雙鍵。舉例來說,用語「烯基」包括直鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、分支烯基、環烯基(例如脂環基)(例如環丙烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、經烷基或烯基取代之環烯基、及經環烷基或環烯基取代之烯基。在某些實施態樣中,直鏈或分支烯基在彼之主鏈上具有六個或較少之碳原子(例如C2-C6直鏈,C3-C6分支)。同樣地,環烯基在彼等之環結構上可能具有五至八個碳原子,在一實施態樣中,環烯基在該環結構上具有五或六個碳原子。用語「C2-C6」包括含有二至六個碳原子之烯基。用語「C3-C6」包括含有三至六個碳原子之烯基。
「雜烯基」包括經氧、氮、硫或磷原子取代一或多個烴主鏈碳原子之如此處定義之烯基。
用語「經取代之烯基」係指經取代基取代一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子之烯基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、
二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。
「炔基」包括長度及可能的取代基類似上述烷基之不飽和脂肪族基團,但其包含至少一個參鍵。舉例來說,「炔基」包括直鏈炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、分支炔基、及經環烷基或環烯基取代之炔基。在某些實施態樣中,直鏈或分支炔基在彼之主鏈上具有六個或較少之碳原子(例如C2-C6直鏈,C3-C6分支)。用語「C2-C6」包括含有二至六個碳原子之炔基。用語「C3-C6」包括含有三至六個碳原子之炔基。
「雜炔基」包括經氧、氮、硫或磷原子取代一或多個烴主鏈碳原子之如此處定義之炔基。
用語「經取代之炔基」係指經取代基取代一或多個烴主鏈碳原子上之一或多個氫原子之炔基。該等取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基
、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。
「芳基」包括具有芳族性之基團,包括具有至少一個芳香環之「共軛」或多環系統。實例包括苯基、苯甲基等。
「雜芳基」係指在該環結構上具有一至四個雜原子之如上定義之芳基,亦被稱為「芳基雜環」或「雜芳族」。此處所使用之用語「雜芳基」係意圖包括穩定之5元、6元、或7元單環芳香雜環或7元、8元、9元、10元、11元或12元雙環芳香雜環,該環係由碳原子及一或多個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子(例如1個或1至2個或1至3個或1至4個或1至5個或1至6個雜原子,或例如1、2、3、4、5或6個雜原子)組成。該氮原子可經取代或未經取代(即N或NR,其中R係H或其他如定義之取代基)。該氮及硫雜原子可任意選擇地經氧化(即N→O及S(O)p,其中p=1或2)。應注意的是,在該芳香雜環上之S及O原子之總數不超過1。
雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噁唑基、異惡唑基、吡啶基、吡井基、咯井基、嘧啶基及該類似
物。
另外,用語「芳基」及「雜芳基」包括多環(例如三環、雙環)芳基及多環雜芳基,例如萘、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲基二氧苯基、喹啉、異喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮嘌呤、吲哚井。
以多環芳香環而言,其中只有一環需要為芳香族(例如2,3-二氫吲哚),不過所有環皆可為芳香族(例如喹啉)。該第二環亦可為并合或架橋。
該芳基或雜芳基芳香環之一或多個環位置可經如上述之該等取代基取代,例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。芳基亦可與脂環或雜環并合或架橋,該等脂環或雜環不是芳香族因此形成多環系統(例如萘滿、亞甲基二氧苯基)。
此處所使用之「碳環(carbocylc或carbocyclic ring)」係意圖包括具有特定數量之碳原子之任何穩定單環、雙環或三環,其中任一者可為飽和、不飽和或芳香性之環。舉例來說,C3-C14碳環係意圖包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單環、雙環或三環。碳環之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、及四氫萘基。橋環亦包括於碳環之定義中,包括例如[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷、及[2.2.2]二環辛烷。橋環發生於一或多個碳原子連接二個非鄰近之碳原子時。在一實施態樣中,橋環係一或二個碳原子。應注意的是,架橋總是會將單環轉換成三環。當環被架橋時,列舉用於該環之取代基亦可存在於該架橋上。稠環(例如萘基、四氫萘基)及螺環亦被包括。
此處所使用之「雜環」包括任何包含至少一個環雜原子(例如N、O或S)之環結構(飽和或部分未飽和)。雜環之實例包括但不限於嗎啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌嗪及四氫呋喃。
雜環基之實例包括但不限於吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔
唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻井基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚井基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑啶基、噁唑基、吲哚酮基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩黃素基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡井基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、咯井基、吡啶噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並噁唑基、噻吩並咪唑基、苯硫基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、及基。
此處所使用之用語「經取代」係指在指定原子上之任一或多個氫原子係經選自該所示基團中之基團取代,惟其該
指定原子之正常效價不被超過,且該取代導致穩定之化合物。當取代基係酮基時(即=O),在該原子上之2個氫原子會被取代。酮取代基不存在於芳香族基團上。此處所使用之環雙鍵係在二個鄰近環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。「穩定化合物」及「穩定結構」係用來指足夠強健之化合物,其能自反應混合物被分離至有用程度之純度及經調製成有效治療劑。
當取代基之鍵結係顯示為跨越連接環上之二個原子的鍵結,則該等取代基可與該環上之任一原子鍵接。經列示之取代基當不指明其係經由哪一個原子與給定化學式之化合物的其他部分鍵結時,則該取代基可經由該式中之任一原子鍵結。取代基及/或可變基團之組合係被允許的,但條件是該組合必須導致穩定之化合物。
當任何可變基團(例如R1)在化合物之任何組成或化學式中出現超過一次時,彼等每次出現時之定義係與彼等在其他每次出現時之定義無關。因此,舉例來說,若一基團係顯示為經0至2個R1基團取代,則該基團可任意選擇地被最多2個R1基團取代,且每次出現之R1係獨立地選自該R1之定義。同樣地,取代基及/或可變基團之組合係被允許的,但條件是該組合必須導致穩定之化合物。
用語「羥基(hydroxy或hydroxyl)」包括具有-OH或-O-之基團。
此處所使用之「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。用語「全鹵」通常係指其中所有氫原子皆被鹵素原
子取代之基團。
用語「羰基」或「羧基」包括含有以雙鍵與氧原子連接之碳的化合物及基團。含有羰基之基團的實例包括但不限於醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。
「醯基」包括含有該醯基(-C(O)-)或羰基之基團。「經取代之醯基」包括其中一或多個氫原子係經下列取代之醯基:例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。
「芳醯基」包括具有與羰基鍵結之芳基或雜芳基之基團。芳醯基之實例包括苯基羧基、萘基羧基等。
「烷氧基烷基」、「烷胺基烷基」及「硫烷氧基烷基」包括如上所述之烷基,其中氧、氮、或硫原子取代一或多個烴主鏈碳原子。
用語「烷氧基(alkoxy或alkoxyl)」包括與氧原子共價連接之經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷氧基之
實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基。經取代之烷氧基之實例包括鹵化之烷氧基。該等烷氧基可經下列基團取代,諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、亞膦酸基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。經鹵素取代之烷氧基之實例包括但不限於氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基及三氯甲氧基。
用語「醚」或「烷氧基」包括含有與二個碳原子或雜原子鍵結之氧的化合物或基團。舉例來說,該用語包括「烷氧基烷基」,其係指與氧原子共價鍵結之烷基、烯基或炔基,且該氧原子係與烷基共價鍵結。
用語「酯」包括含有與氧原子鍵結之碳或雜原子且該氧原子與碳或羰基鍵結之化合物或基團。用語「酯」包括烷氧基羰基,諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
用語「硫烷基」包括含有與硫原子連接之烷基的化合物
或基團。該等硫烷基可經下列基團取代,諸如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烷氧基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基)、醯胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基)、脒基、亞胺基、氫硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷芳基、芳香基、或雜芳香基。
用語「硫羰基」或「硫羧基」包括含有以雙鍵與硫原子連接之碳的化合物及基團。
用語「硫醚」包括含有與二個碳原子或雜原子鍵結之硫原子的基團。硫醚之實例包括但不限於烷硫烷基、烷硫烯基及烷硫炔基。該用語「烷硫烷基」包括具有與硫原子鍵結之烷基、烯基或炔基之基團,該硫原子係與烷基鍵結。同樣地,用語「烷硫烯基」係指其中烷基、烯基或炔基係與硫原子鍵結之基團,該硫原子係與烯基共價鍵結;及「烷硫炔基」係指其中烷基、烯基或炔基係與硫原子鍵結之基團,該硫原子係與炔基共價鍵結。
此處所使用之「胺」或「胺基」包括其中氮原子係與至少一個碳或雜原子共價鍵結之基團。「烷基胺基」包括其中氮係與至少一個烷基鍵結之化合物群。烷基胺基之實例包括
苯甲基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基等。「二烷基胺基」包括其中該氮原子係與至少二個額外之烷基鍵結之群。二烷基胺基之實例包括但不限於二甲基胺基及二乙基胺基。「芳基胺基」及「二芳基胺基」包括其中該氮係分別與至少一或二個芳基鍵結之群。「烷基芳基胺基」、「烷基胺基芳基」或「芳基胺基烷基」係指與至少一個烷基和至少一個芳基鍵結之胺基。「烷胺基烷基」係指與氮原子鍵結之烷基、烯基或炔基,該氮原子亦與烷基鍵結。「醯基胺基」包括其中氮係與醯基鍵結之群。醯基胺基之實例包括但不限於烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基。
用語「醯胺」或「胺基羧基」包括含有氮原子之化合物或基團,該氮原子係與羰基或硫羰基之碳鍵結。該用語包括「烷胺基羧基」,該烷胺基羧基包括與胺基鍵結之烷基、烯基或炔基,該胺基係與羰基或硫羰基之碳鍵結。該用語亦包括「芳基胺基羧基」,該芳基胺基羧基包括與胺基鍵結之芳基或雜芳基,該胺基係與羰基或硫羰基之碳鍵結。用語「烷基胺基羧基」、「烯基胺基羧基」、「炔基胺基羧基」及「芳基胺基羧基」包括其中烷基、烯基、炔基及芳基分別與氮原子鍵結之基團,該氮原子係與羰基之碳鍵結。醯胺可經諸如直鏈烷基、分支烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環之取代基取代。在醯胺上之取代基可被進一步取代。
此處所使用之「烷基連接子」係意圖包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈(線性)飽和脂肪族烴基及C3、C4、C5
或C6分支飽和脂肪族烴基。舉例來說,C1-C6烷基連接子係意圖包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷基連接子。烷基連接子之實例包括具有一至六個碳原子之基團,諸如但不限於甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、異丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、二級丁基(-CHCH3CH2CH2-)、異丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、二級戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
本發明之含氮化合物可藉由氧化劑(例如3-氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)及/或過氧化氫)之處理被轉換成N-氧化物以產生本發明之其他化合物。因此,所有經顯示及申請專利之含氮化合物當效價及結構允許時被認為包括如該所示之化合物及彼之N-氧化物衍生物(其可被命名為N→O或N+-O-)。另外,在其他情況下,本發明之化合物中之氮可被轉換成N-羥基或N-烷氧基化合物。舉例來說,N-羥基化合物可藉由以氧化劑諸如m-CPBA氧化該主體胺加以製備。所有經顯示及申請專利之含氮化合物當效價及結構允許時亦被認為涵蓋該所示之化合物及彼之N-羥基(即N-OH)和N-烷氧基(即N-OR,其中R係經取代或未經取代之C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3至14元之碳環或3至14元之雜環)衍生物。
在本申請案中,該化合物之結構式代表在一些情況中為方便表示之特定異構物,但是本發明包括所有異構物,
諸如幾何異構物、以不對稱碳為基底之光學異構物、立體異構物、互變異構物及該類似物。此外,結晶多形性可存在於以該式表示之化合物。應注意的是,任何結晶形式、結晶形式混合物或彼之酐或水合物係包括於本發明之範圍內。另外,在活體內降解本發明之化合物所產生之所謂的代謝物係包括於本發明之範圍中。
「異構性」係指具有相同分子式但彼等之原子的鍵結順序或彼等之原子在空間中的排列不同之化合物。彼等之原子在空間中的排列不同之異構物被稱為「立體異構物」。不是另一者之鏡像的立體異構物稱為「非對映異構物」,為彼此之不可重疊鏡像之立體異構物稱為「對映異構物」或有時稱為光學異構物。含有等量之相反手性的個別對映形式之混合物被稱為「消旋混合物」。
與四個不同之取代基鍵結之碳原子被稱為「手性中心」。
「手性異構物」係指具有至少一個手性中心之化合物。具有超過一個手性中心之化合物可能以個別之非對映異構物或以非對映異構物之混合物(稱為「非對映異構物混合物」)存在。當有一個手性中心時,立體異構物可由該手性中心之絕對構型(R或S)表示。絕對構型係指與該手性中心連接之取代基在空間中之排列。與考慮中之手性中心連接之取代基係根據坎-殷高-普利洛(Cahn,Ingold and Prelog)序列法則排序。(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,
78,413;Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahn et al.,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116).
「幾何異構物」係指因為雙鍵無法旋轉而產生之非對映異構物。根據坎-殷高-普利洛法則,這些構型在彼等之名稱中以前綴順式及反式(或Z及E)區別,以表示該等基團係位於該分子之雙鍵的同側或反側。
另外,在本發明中討論之結構和其他化合物包括彼等之所有阿托(atropic)異構物。「阿托異構物」係一種立體異構物,其中二個異構物之原子係在空間中不同地排列。阿托異構物係因大型基團阻礙中心鍵之旋轉所造成之旋轉限制而產生。該等阿托異構物通常以混合物存在,然而由於近來在層析技術上之進步,已經可能在選擇之情況中分開二種阿托異構物之混合物。
「互變異構物」係平衡存在之二或多種結構異構物中之一者,其可自一種異構形式輕易地轉換成另一種。此轉變造成氫原子之正式移動並伴隨相鄰共軛雙鍵之轉換。互變異構物在溶液中以一組互變異構性之混合物存在。在固體形式中,通常以一種互變異構物為主。在有可能產生互變異構化之溶液中,互變異構物將達到化學平衡。互變異構物之確切比例將視多種因素而定,包括溫度、溶劑及pH。互變異構物可藉由互變異構化互相轉換之觀念被稱為互變異構現象。
在多種可能的互變異構現象中,最常觀察到兩種現象
。在酮-烯醇之互變異構現象中,發生電子及氫原子之同時轉移。環-鏈互變異構係因糖鏈分子中之醛基(-CHO)與該相同分子中之一個羥基(-OH)反應而產生,以得到如葡萄糖所示之環(環狀)形式。
常見之互變異構對係:酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環中之醯胺-亞胺酸互變異構(例如核鹼基諸如鳥嘌呤、胸腺嘧啶及胞嘧啶)、胺-烯胺及烯胺-烯胺。
應瞭解的是,本發明之化合物可能被描述為不同之互變異構物。亦應瞭解的是,當化合物具有互變異構形式時,所有互變異構形式係意圖被包括於本發明之範圍中,且該等化合物之命名不排除任何互變異構形式。
用語「結晶多形性」、「多形性」或「結晶形式」係指結晶結構,其中化合物(或彼之鹽或溶劑合物)可結晶成不同之結晶包裝排列,所有結構均具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同之X光繞射模式、紅外譜、熔點、密度、硬度、結晶形狀、光學特性、電學特性、穩定性及可溶性。再結晶溶媒、結晶速率、儲存溫度、及其他因子可能造成以一種結晶形式為主。該等化合物之結晶多形性可藉由在不同條件下結晶加以製備。
此外,本發明之化合物,舉例來說該等化合物之鹽類可以水合或非水合(脫水)形式存在,或與其他溶劑分子形成溶劑合物存在。水合物之非限制性實例包括一水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
「溶劑合物」係指含有化學計量之量或非化學計量之量的溶劑之溶劑添加形式。有些化合物具有捕捉固定莫耳比例之呈結晶固體狀態之溶劑分子的傾向,因此形成溶劑合物。若該溶劑係水,則該形成之溶劑合物係水合物;若該溶劑係醇,則該形成之溶劑合物係醇化物。水合物係藉由組合一或多分子之水與一分子之物質形成,其中該水維持彼之分子狀態為H2O。
此處所使用之用語「類似物」係指結構類似另一者但在組成上稍微不同之化學化合物(例如以不同元素之原子取代一原子或存在特定官能基,或以另一官能基取代一個官能基)。因此,類似物係功能及外觀上類似或可比擬該參照化合物,但在結構或來源上不同之化合物。
此處所定義之用語「衍生物」係指具有共同核心結構,並以如此處所述之各種基團取代之化合物。舉例來說,所有由式Ia所代表之化合物係經取代之吡咯並喹啉基-吡咯啶-2,5-二酮化合物,且具有式Ia作為共同核心。
用語「生物電子等排體」係指由交換一原子或一群原子與大致類似之另一原子或另一群原子所導致之化合物。生物電子等排體取代之目的係產生具有與母體化合物類似之生物特性的新穎化合物。該生物電子等排體取代可能以物理化學或拓撲學為基礎。羧酸生物電子等排體之實例包括但不限於醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸鹽及膦酸鹽。見例如Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
本發明係意圖包括出現於本化合物中之原子的所有同
位素。同位素包括該些具有相同原子數但質量數不同之原子。舉例來說但無限制之意,氫之同位素包括氚及氘,碳之同位素包括C-13及C-14。
本發明提供合成式Ia、Ib、Ic或Id之化合物之方法。本發明亦根據下列圖式及實例提供合成本發明之各種經揭示之化合物的詳細方法。
在本說明當中,當組成物被描述為具有、包括或包含特定成份時,應考慮組成物亦為由該列舉成份實質上組成或組成。類似地,當方法或過程被描述為具有、包括或包含特定程序步驟,該過程亦由該列舉之程序步驟實質上組成或組成。另外應了解的是,步驟之順序或實施某些反應之順序係無關緊要,只要本發明仍為可操作地。再者,二或多個步驟或反應可被同時進行。
本發明之合成方法可耐受廣泛種類之官能基,因此各種經取代之起始材料可被使用。該等方法通常在整個方法最後或靠近最後時提供該所欲之終化合物,不過在某些情況中可能希望進一步轉換該化合物成為彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥。
本發明之化合物可藉由採用該領域之技藝人士所知或該等技藝人士在考慮此處之揭示內容後將顯見之標準合成方法及程序,使用自商業途徑獲得之起始材料、文獻中已知之化合物、或可輕易製備之中間物以各種方式製備。用
於製備有機分子及官能基轉換及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自該領域之標準教科書取得。雖然不限於任一或多種來源,以參照方式納入此處之經典文本諸如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons:New York,2001及Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999係該領域眾所周知之有用且公認之有機合成參考教科書。下列合成方法之說明係意圖說明而非限制用於製備本發明之化合物之一般方法。
本發明之化合物可藉由該領域之技藝人士所熟悉之多種方法方便地製備。本發明之式Ia、Ib、Ic或Id之化合物可根據下列圖式及實施例,自商業途徑獲得之起始材料或可利用文獻方法製被之起始材料製備。這些方法說明本發明之代表性化合物之製備。下列表1中顯示之化合物可如下述及實施例所詳述合成。
化學反應圖式1:自商業途徑獲得之帶有經保護之羥基之吲哚醋酸諸如V係經1,1'-羰二咪唑於適當溶劑諸如四氫呋喃中處理,接著由氫氧化銨處理以產生一級醯胺VI。此中間物接著被用於環合反應,其與三環酮酯VII在鹼諸如第三丁氧化鉀存在時於非質子溶劑如四氫呋喃中反應。該形成之順丁烯二醯亞胺接著在介於室溫及該溶劑沸點之間的溫度下(通常為回流溫度)以劑諸如鎂金屬於質子
溶劑諸如甲醇中還原。該還原產物IX(消旋)呈現相對反式之立體化學。當R1或R2係羥基且由諸如苯甲基保護時,該保護基係利用標準去保護條件諸如10% Pd/C於氫氣中移除以提供X。成對之對映異構物可經由逆相手性HPLC分離。
在介於室溫及該溶劑沸點之間的溫度下(通常為回流溫度),利用N-溴琥珀醯胺作為溴之來源及偶氮二異丁腈作為自由基引發劑,於適當溶劑諸如四氯化碳中進行自由基引發之VII之苯甲基溴化,以產生溴化物XI。該溴化物在介於0至100℃之溫度下(通常為0℃),利用試劑諸如醋酸銀於極性非質子溶劑諸如二甲基甲醯胺中,經由置換反應被轉換成醋酸中間物XII。此中間物接著被用於如前所述之類似步驟。該三環酮酯XII與經適當取代之吲
哚-3-乙醯胺VI偶合提供中間物XIII。在此處使用之條件下,該醋酸基係經移除並釋放該醇。如前所述以鎂金屬還原該雙鍵提供消旋中間物XIV,其具有反式之相對立體化學。
化學反應圖式3:葡萄糖醛酸共軛物XVII係如化學反應圖式3中所述合成。以三氟化硼乙醚絡化物活化三-O-乙醯基-α-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙醯亞胺酸酯,並與XV偶合以產生該經乙醯基保護之糖苷XVI。在標準條件諸如於四氫呋喃中之水性氫氧化鈉中移除保護基以提供葡萄糖醛酸化物XVII。
化學反應圖式4:製備環狀醯胺XXIV之混合物,藉由於溶劑諸如DMF中以NaH環化酯類XXIII。
本發明提供用於治療需要治療之個體的細胞增生性疾病之方法,該方法藉由投予需要該治療之個體治療有效量之本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物。該細胞增生性疾病可為癌或癌前性狀況。本發明另提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接
受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物於製備供治療細胞增生性疾病之藥物之用途。
本發明亦提供用於預防需要預防之個體的細胞增生性疾病之方法,該方法藉由投予需要該治療之個體治療有效量之本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物。該細胞增生性疾病可為癌或癌前性狀況。本發明亦提供本發明之化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物於製備供預防細胞增生性疾病之藥物之用途。
此處所使用之「需要治療/預防之個體」係具有細胞增生性疾病之個體,或相較於一般大眾具有增加之發生細胞增生性疾病的風險之個體。需要治療/預防之個體可具有癌前性狀況。較佳地,需要治療/預防之個體具有癌。「個體」包括哺乳動物。該哺乳動物可為例如任何哺乳動物,例如人、靈長動物、鳥、小鼠、大鼠、雞、狗、貓、牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地,該哺乳動物係人。
此處所使用之「細胞增生性疾病」係指其中未經調節或異常生長或二者之細胞可導致非所欲之狀況或疾病發生之狀況,該狀況可能是癌性或不是癌性。本發明之示範性細胞增生性疾病包含多種其中細胞分裂係經失調之狀況。示範性細胞增生性疾病包括但不限於腫瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀況、原位腫瘤、有包膜之腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、固體腫瘤、免疫性腫瘤、血液性腫瘤、癌(cancers)、癌(carcinomas)、白血病、淋巴瘤、肉瘤及快
速分裂之細胞。此處所使用之用語「快速分裂之細胞」係定義為任何以超過或高於在該相同組織內之鄰近或鄰接細胞中所預期或觀察到之速率分裂之細胞。細胞增生性疾病包括前癌(precancer)或癌前性狀況。細胞增生性疾病包括癌。此處提供之方法係較佳地用於治療或緩和癌之症狀。用語「癌」包括實質腫瘤以及血液性腫瘤及/或惡性腫瘤。「前癌細胞」或「癌前細胞」係表現前癌或癌前狀況之細胞增生性疾病之細胞。「癌細胞」或「癌性細胞」係表現癌之細胞增生性疾病之細胞。任何可再現性之測量方法可被用於識別癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣本(例如活體檢查樣本)之組織學分類或分級加以識別。癌細胞或癌前細胞可經由使用適當之分子標誌加以識別。
示範性非癌狀況或疾病包括但不限於類風濕性關節炎、發炎、自體免疫性疾病、淋巴增生性狀況、肢端肥大症、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風、其他關節狀況、敗血症、敗血性休克、內毒素休克、革蘭氏陰性敗血症、中毒休克症候群、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、發炎性腸病、克隆氏病、牛皮癬、濕疹、潰瘍性結腸炎、胰纖維化、肝纖維化、急性及慢性腎病、刺激性腸症候群、發燒、再狹窄、腦性瘧疾、中風及缺血性損害、神經外傷、阿茲海默症、亨丁頓氏病、巴金森氏症、急性及慢性疼痛、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性心臟衰竭、急性冠狀動脈症候群、惡病質、瘧疾、痲瘋
、利什曼病、萊姆病、萊特氏症候群、急性滑膜炎、肌肉退化、滑液囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、椎間盤突出、破裂或脫垂症候群、骨硬化病、血栓症、再狹窄、矽肺病、肺肉瘤病、骨再吸收病諸如骨質疏鬆症、移植物抗宿主反應、多發性硬化症、狼瘡、纖維肌痛、AIDS及其他病毒性疾病(諸如帶狀皰疹、第一或第二型單純皰疹、流感病毒及巨細胞病毒)及糖尿病。
示範性癌包括但不限於腎上腺皮質癌、AIDS相關性癌、AIDS相關性淋巴瘤、肛門癌、肛直腸癌、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌、尿道膀胱癌、骨關節癌、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹神經膠瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、視神經膠質瘤、下視丘膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、癌樣瘤、胃腸道癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、結直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴樣腫瘤、蕈狀肉芽腫、西澤里症候群、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、
卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金氏淋巴瘤、咽下癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰島細胞腫瘤(內分泌胰臟)、卡波濟氏肉瘤、腎癌、腎臟癌、腎癌、喉癌、急性淋巴胚細胞白血病、急性骨髓樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛樣細胞白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、沃爾丹斯特倫巨球蛋白血症、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、口癌、舌癌、多發性內分泌腺瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低惡性腫瘤、胰癌、島細胞胰癌、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、成松果體細胞瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、腦垂體腫瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺胚細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、視網膜胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤因家族肉瘤腫瘤、卡波濟氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、梅克爾細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、
喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管及其他泌尿器官之移行細胞癌、妊娠滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜性子宮癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰門癌及威爾姆斯腫瘤。
「血液系統之細胞增生性疾病」係涉及血液系統之細胞的細胞增生性疾病。血液系統之細胞增生性疾病可包括淋巴瘤、白血病、骨髓性腫瘤、肥胖細胞腫瘤、骨髓發育不良、良性單株球蛋白症、淋巴瘤樣肉芽腫病、淋巴瘤樣丘疹病、真性紅血球增多症、慢性骨髓細胞白血病、原因不明骨髓樣化生及原發性血小板增多症。「血液系統之細胞增生性疾病」可包括血液系統之細胞的增生、發育不良及化生。較佳地,本發明之組成物可被用於治療選自本發明之血液癌之癌或本發明之血液細胞增生性疾病。本發明之血液癌可包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、兒童淋巴瘤及淋巴細胞與皮膚來源之淋巴瘤)、白血病(包括兒童白血病、毛樣細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓細胞白血病、慢性骨髓性白血病及肥胖細胞白血病)、骨髓性腫瘤及肥胖細胞腫瘤。
「肺之細胞增生性疾病」係涉及肺之細胞的細胞增生性疾病。肺之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響肺細胞之細胞增生性疾病。肺之細胞增生性疾病可包括肺癌、肺之前癌或癌前狀況、肺之良性生長或良性病灶、肺之惡性生長或惡性病灶及體內除肺以外之組織及器官中之轉移
性病灶。較佳地,本發明之組成物可被用於治療肺癌或肺之細胞增生性疾病。肺癌可包括所有形式之肺的癌。肺癌可包括惡性肺腫瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。肺癌可包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、非鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌及間皮瘤。肺癌可包括「斑痕癌」、支氣管肺泡癌、巨大細胞癌、紡錘狀細胞癌及大細胞神經內分泌癌。肺癌可包括具有組織學及超微結構異質性(例如混合細胞類型)之肺腫瘤。
肺之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響肺細胞之細胞增生性疾病。肺之細胞增生性疾病可包括肺癌、肺之癌前狀況。肺之細胞增生性疾病可包括肺之增生、化生及發育不良。肺之細胞增生性疾病可包括石綿誘發性增生、鱗狀上皮化生及良性反應性間皮細胞化生。肺之細胞增生性疾病可包括以複層鱗狀上皮取代柱狀上皮及黏膜發育不良。暴露於吸入性有害環境劑諸如香菸及石綿之個體可能具有發生肺之細胞增生性疾病之較高風險。可能使個體易於發生肺之細胞增生性疾病的先前肺病可包括慢性間質性肺病、壞死性肺病、硬皮病、類風濕性疾病、類肉瘤病、間質性肺炎、結核病、重複肺炎、自發性肺纖維化、肉芽腫、石綿沉著病、纖維性肺泡炎及霍奇金氏病。
「結腸之細胞增生性疾病」係涉及結腸之細胞的細胞增生性疾病。較佳地,該結腸之細胞增生性疾病係結腸癌
。較佳地,本發明之組成物可被用於治療結腸癌或結腸之細胞增生性疾病。結腸癌可包括所有形式之結腸的癌。結腸癌可包括散發性及遺傳性結腸癌。結腸癌可包括惡性結腸腫瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。結腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞癌及腺鱗狀細胞癌。結腸癌可與選自遺傳性非息肉結直腸癌、家族性腺瘤息肉病、加特納綜合徵、普-杰二氏綜合徵、特柯特氏綜合徵或幼年性息肉症之遺傳性綜合徵有關。結腸癌可由選自遺傳性非息肉結直腸癌、家族性腺瘤息肉病、加特納綜合徵、普-杰二氏綜合徵、特柯特氏綜合徵或幼年性息肉症之遺傳性綜合徵造成。
結腸之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響結腸細胞之細胞增生性疾病。結腸之細胞增生性疾病可包括結腸癌、結腸之癌前狀況、結腸之腺瘤息肉及結腸之異時病灶。結腸之細胞增生性疾病可包括腺瘤。結腸之細胞增生性疾病可具有結腸之增生、化生及發育不良之特徵。可能使個體易於發生結腸之細胞增生性疾病的先前結腸疾病可包括先前結腸癌。可能使個體易於發生結腸之細胞增生性疾病的目前疾病可包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎。結腸之細胞增生性疾病可與選自p53、ras、FAP或DCC之基因的突變有關。個體可因選自p53、ras、FAP或DCC之基因的突變存在而具有較高之發生結腸的細胞增生性疾病之風險。
「胰臟之細胞增生性疾病」係涉及胰臟之細胞的細胞
增生性疾病。胰臟之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響胰臟細胞之細胞增生性疾病。胰臟之細胞增生性疾病可包括胰臟癌、胰臟之前癌或癌前狀況、胰臟之增生、胰臟之發育不良、胰臟之良性生長或良性病灶、胰臟之惡性生長或惡性病灶及體內除胰臟以外之組織及器官中之轉移性病灶。胰臟癌包括所有形式之胰臟的癌。胰臟癌可包括管腺癌、腺鱗癌、多形性巨大細胞癌、黏液腺癌、破骨細胞樣巨大細胞癌、黏液性囊腺癌、腺泡細胞癌、未分類之大型細胞癌、小細胞癌、胰母細胞瘤、乳頭狀腫瘤、黏液性囊腺瘤、乳頭囊狀瘤及漿液性囊腺瘤。胰臟癌亦可包括具有組織學及超微結構異質性(例如混合細胞類型)之胰臟腫瘤。
「前列腺之細胞增生性疾病」係涉及前列腺之細胞的細胞增生性疾病。前列腺之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響前列腺細胞之細胞增生性疾病。前列腺之細胞增生性疾病可包括前列腺癌、前列腺之前癌或癌前狀況、前列腺之良性生長或良性病灶、前列腺之惡性生長或惡性病灶及體內除前列腺以外之組織及器官中之轉移性病灶。前列腺之細胞增生性疾病可包括前列腺之增生、化生及發育不良。
「皮膚之細胞增生性疾病」係涉及皮膚之細胞的細胞增生性疾病。皮膚之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響皮膚細胞之細胞增生性疾病。皮膚之細胞增生性疾病可包括皮膚之前癌或癌前狀況、皮膚之良性生長或良性病灶
、黑色素瘤、皮膚之惡性黑色素瘤及其他惡性生長或惡性病灶、及體內除皮膚以外之組織及器官中之轉移性病灶。皮膚之細胞增生性疾病可包括皮膚之增生、化生及發育不良。
「卵巢之細胞增生性疾病」係涉及卵巢之細胞的細胞增生性疾病。卵巢之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響卵巢的細胞之細胞增生性疾病。卵巢之細胞增生性疾病可包括卵巢之前癌或癌前狀況、卵巢之良性生長或良性病灶、卵巢癌、卵巢之惡性生長或惡性病灶、及體內除卵巢以外之組織及器官中之轉移性病灶。卵巢之細胞增生性疾病可包括卵巢的細胞之增生、化生及發育不良。
「乳房之細胞增生性疾病」係涉及乳房之細胞的細胞增生性疾病。乳房之細胞增生性疾病可包括所有形式之影響乳房細胞之細胞增生性疾病。乳房之細胞增生性疾病可包括乳癌、乳房之前癌或癌前狀況、乳房之良性生長或良性病灶、乳房之惡性生長或惡性病灶、及體內除乳房以外之組織及器官中之轉移性病灶。乳房之細胞增生性疾病可包括乳房之增生、化生及發育不良。
乳房之細胞增生性疾病可為乳房之癌前狀況。本發明之組成物可被用於治療乳房之癌前狀況。乳房之癌前狀況可包括乳房之非典型增生、腺管原位癌(DCIS)、腺管內癌、小葉原位癌(LCIS)、小葉腫瘤、及乳房之零期或零級生長或病灶(例如零期或零級乳癌或原位癌)。乳房之癌前狀可根據由美國癌症聯合委員會(AJCC)所接受之TNM分期
標準分期,其中原發性腫瘤(T)已被歸類為T0或Tis之期;且其中區域性淋巴結(N)已被歸類為N0之期;其中遠處轉移(M)已被歸類為M0之期。
乳房之細胞增生性疾病可為乳癌。較佳地,本發明之組成物可被用於治療乳癌。乳癌包括所有形式之乳房的癌。乳癌可包括原發性上皮細胞乳癌。乳癌可包括其中乳房被其他腫瘤諸如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤所牽連之癌。乳癌可包括乳房之癌、乳房之腺管癌、乳房之小葉癌、乳房之未經分化之癌、乳房之葉狀囊性肉瘤、乳房之血管肉瘤、及乳房之原發性淋巴瘤。乳癌可包括第I、II、IIIA、IIIB、IIIC及IV期乳癌。乳房之腺管癌可包括侵入性癌、以腺管內成分為主之侵入性原位癌、發炎性乳癌、及具有選自粉刺性、黏液性(膠狀)、髓狀、淋巴細胞浸潤性髓狀、乳突狀、硬癌或管狀之組織學類型的乳房腺管癌。乳房之小葉癌可包括以原位成分為主之侵入性小葉癌、侵入性小葉癌及浸潤性小葉癌。乳癌可包括佩吉特氏病、具有腺管內癌之佩吉特氏病及具有侵入性腺管癌之佩吉特氏病。乳癌可包括具有組織學及超微結構異質性(例如混合細胞類型)之乳房腫瘤。
較佳地,本發明之化合物可被用於治療乳癌。將被治療之乳癌可包括家族性乳癌。將被治療之乳癌可包括散發性乳癌。將被治療之乳癌可發生於男性個體。將被治療之乳癌可發生於女性個體。將被治療之乳癌可發生於絕經前女性個體或絕經後女性個體。將被治療之乳癌可發生於
30歲或超過30歲之個體,或不到30歲之個體。將被治療之乳癌已發生於50歲或超過50歲之個體,或不到50歲之個體。將被治療之乳癌可發生於70歲或超過70歲之個體,或不到70歲之個體。
將被治療之乳癌可被分類以識別BRCA1、BRCA2或p53之家族性或自發性突變。將被治療之乳癌可被分類為具有HER2/neu基因擴增、過度表現性HER2/neu、或具有低、中或高量之HER2/neu表現。將被治療之乳癌可根據選自雌激素受體(ER)、助孕素受體(PR)、人表皮生長因子受體2、Ki-67、CA15-3、CA27-29或c-Met之標誌進行分類。將被治療之乳癌可被分類為ER未知、ER高量或ER缺乏。將被治療之乳癌可被分類為ER陰性或ER陽性。乳癌之ER分類可藉由任何可再現之方法進行。乳癌之ER分類可如Onkologie 27:175-179(2004)所述加以實施。將被治療之乳癌可被分類為PR未知、PR高量或PR缺乏。將被治療之乳癌可被分類為PR陰性或PR陽性。將被治療之乳癌可被分類為受體陽性或受體陰性。將被治療之乳癌可被分類為與CA 15-3或CA 27-29或二者之血液量上升有關。
將被治療之乳癌可包括乳房之局部腫瘤。將被治療之乳癌可包括與陰性前哨淋巴結(SLN)活體檢查有關之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可包括與陽性前哨淋巴結(SLN)活體檢查有關之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可包括與一或多個陽性腋窩淋巴結有關之乳房腫瘤,其中該腋窩淋巴結已
藉由任何適合方法被分期。將被治療之乳癌可包括已被分期為具有淋巴結陰性狀態(例如淋巴結陰性)或淋巴結陽性狀態(例如淋巴結陽性)之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可包括已轉移至身體其他位置之乳房腫瘤。將被治療之乳癌可經分類為已轉移至選自骨、肺、肝或腦之位置。將被治療之乳癌可根據選自轉移性、局部性、區域性、局部區域性、局部晚期、遠處、多中心、雙側、同側、對側、新診斷、復發或不可手術之特徵加以分類。
本發明之化合物可被用在相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體以治療或預防乳房之細胞增生性疾病,或治療或預防乳癌。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有乳癌家族史或個人病史之女性個體。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有BRCA1或BRCA2或二者之種系突變或自發性突變之女性個體。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有乳癌家族史及BRCA1或BRCA2或二者之種系突變或自發性突變之女性個體。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指超過30歲、超過40歲、超過50歲、超過60歲、超過70歲、超過80歲、或超過90歲之女性。相較於一般大眾具有較高之乳癌發病風險之個體係指具有乳房之非典型增生、原位腺管癌(DCIS)、腺管內癌、原位小葉癌(LCIS)、小葉增生、或乳房之零期生長或病灶(例如零期或零級乳癌或原位癌)之個體。
將被治療之乳癌可根據施-伯-李氏(Scarff-Bloom-
Richardson)系統進行組織學分級,其中乳房腫瘤被分級為1、2或3分之有絲分裂;1、2或3分之核多形性;1、2或3分之腺管形成;及介於3至9分之施-伯-李氏總分。將被治療之乳癌可根據乳癌治療國際共識小組之腫瘤分級被分級為第1級、第1至2級、第2級、第2至3級或第3級。
將被治療之癌可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)之TNM分期系統分期,其中該腫瘤(T)被分成TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d之期;其中該區域性淋巴結(N)被分成NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c之期;及其中遠處轉移(M)被分成MX、M0或M1之期。將被治療之癌可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)之分期分成第I期、第IIA期、第IIB期、第IIIA期、第IIIB期、第IIIC期或第IV期。將被治療之癌可根據AJCC之分期分成第GX級(例如無法被檢測之級)、第1級、第2級、第3級或第4級。將被治療之癌可根據AJCC病理分期(pN)被分成pNX、pN0、pN0(I-)、pN0(I+)、pN0(mol-)、pN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、PN2、PN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。
將被治療之癌可包括經測定之直徑小於或等於大約2公分之腫瘤。將被治療之癌可包括經測定之直徑自約2公分至約5公分之腫瘤。將被治療之癌可包括經測定之直徑大於或等於大約3公分之腫瘤。將被治療之癌可包括經測
定之直徑大於5公分之腫瘤。將被治療之癌可藉由顯微外觀分類為分化良好、中度分化、分化不良或未分化。將被治療之癌可就有絲分裂數量(例如細胞分裂數量)或核多形性(例如細胞中之變化)方面之顯微外觀加以分類。將被治療之癌可藉由與壞死區域(例如死亡或退化細胞之區域)有關之顯微外觀加以分類。將被治療之癌可分類為具有異常之核型、具有異常數目之染色體或具有一或多個外觀異常之染色體。將被治療之癌可被分類為非整倍體、三倍體、四倍體或具有經改變之倍數性。將被治療之癌可被分類為具有染色體轉位,或整個染色體之刪除或複製,或部份染色體之刪除、複製或放大之區域。
將被治療之癌可藉由DNA細胞計數、流式細胞分析或細胞圖像分析評估。將被治療之癌可被分類為具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之細胞處於細胞分裂之合成期(例如細胞分裂之S期)。將被治療之癌可被分類為具有低S期細胞比率或高S期細胞比率。
此處所使用之「正常細胞」係指無法被分類為「細胞增生性疾病」之一部分的細胞。正常細胞缺乏未經調節之生長或異常之生長或二者,該等狀況可導致非所欲之狀況或疾病之發生。較佳地,正常細胞具有正常功能性細胞週期檢查點控制機轉。
此處所使用之「與細胞接觸」係指一種狀況,其中化合物或其他物質之組成物係與細胞直接接觸,或足夠近到可誘發細胞中所欲之生物效應。
此處所使用之「單一治療」係指對需要治療之個體投予單一活性或治療性化合物。較佳地,單一治療將涉及投予治療有效量之活性化合物。舉例來說,對需要治療癌之個體投予本發明之化合物中之一者(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)之單一癌治療。單一治療和組合治療形成對比,在組合治療中多種活性化合物之組合係經投予,較佳地該組合中之各成分以治療有效量存在。在一態樣中,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)的單一治療相較於組合治療更能有效地誘發所欲之生物效應。
此處所使用之「治療(treating或treat)」描述對病患之處理及照顧以達到打擊疾病、狀況或病狀之目的,包括投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物),以緩和疾病、狀況或病狀之症狀或併發症,或消除該疾病、狀況或病狀。
本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)亦可被用於預防疾病、狀況或病狀。此處所使用之「預防(preventing或prevent)」描述減少或消除該疾病、狀況或病狀之症狀或併發症之開始。
此處所使用之用語「緩和」係用於描述一種過程,藉由該過程可使疾病之徵候或症狀之嚴重性降低。重要的是,徵候或症狀可被緩和但不被消除。在較佳之實施態樣中,投予本發明之醫藥組成物導致徵候或症狀之消除,然而該
消除並非所需。有效劑量被預期可降低徵候或症狀之嚴重性。舉例來說,疾病諸如可發生於多重部位之癌若在該多重部位中之至少一處的嚴重性係經降低,則該癌之徵候或症狀係經緩和。
此處所使用之用語「嚴重性」係意圖描述癌從癌前或良性狀態轉化成惡性狀態之潛力。選擇性地或另外地,嚴重性係意圖用來根據例如TNM系統(國際抗癌聯盟(UICC)及美國癌症聯合委員會(AJCC)認可)或其他公認方法描述癌分期。癌分期係指癌的範圍或嚴重性,根據諸如原發性腫瘤之位置、腫瘤大小、腫瘤數量及淋巴結牽連(癌擴散至淋巴結)之因素。選擇性地或另外地,嚴重性係用來藉由公認方法描述腫瘤分級(見美國國家癌症研究所,www.cancer.gov)。腫瘤分級係一種用來區別癌細胞在顯微鏡下之異常外觀程度及腫瘤生長及擴散之快速程度之系統。決定腫瘤分級時考慮許多因子,包括細胞之結構及生長模式。用來決定腫瘤分級之特定因子隨各種類型之癌而異。嚴重性亦描述組織學分級(又稱為分化),其係指腫瘤細胞與該相同組織類型之正常細胞的相似程度(見美國國家癌症研究所,www.cancer.gov)。另外,嚴重性描述核分級,其係指腫瘤細胞之核的大小和形狀及分裂中之腫瘤細胞的百分比(見美國國家癌症研究所,www.cancer.gov)。
在本發明之另一態樣中,嚴重性描述腫瘤分泌生長因子、降解胞外基質、變成血管化、失去與鄰接組織之黏附
或轉移之程度。另外,嚴重性描述原發性腫瘤轉移至多少位置(數目)。最後,嚴重性包括各種類型及位置之腫瘤治療的困難性。舉例來說,無法手術之腫瘤、該些能進入多重身體系統之癌(血液學及免疫學腫瘤)及該些對於慣用治療最具抗性者被認為是最嚴重的。在這些情況中,延長個體之生命期及/或減少疼痛、降低癌細胞之比例或限制癌細胞於一系統及改善癌分期/腫瘤分級/組織學分級/核分級被認為是緩和癌之徵候或症狀。
此處所使用之用語「症狀」係經定義為疾病、疾患、傷害或身體有不適之處之跡象。症狀係由經歷該症狀之個體所感覺或注意到,但可能不會輕易地被他人注意到。他人係指非健康照護專業人士。
此處所使用之用語「徵候」亦經定義為身體有不適之處之跡象。但徵候係經定義為可由醫生、護士或其他健康照護專業人士所見之事物。
癌係一群疾病,它們可能造成幾乎任何徵候或症狀。該等徵候及症狀將依該癌之位置、該癌之大小、及其影響鄰近器官或結構之程度而定。若癌擴散(轉移),則症狀可能出現在身體之不同部分。
當癌生長時,其開始推擠鄰近器官、血管及神經。此壓力產生癌之一些徵候及症狀。若該癌位於重要區域諸如腦之特定部位,即使最小的腫瘤都會造成早期症狀。
但有時癌始於不會造成任何症狀之位置直到該癌生長到相當大。舉例來說,胰癌通常不會長到能從體外感覺之
大小。有些胰癌不會造成症狀,除非它們開始沿著鄰近神經生長(此造成背痛)。有些沿著膽管生長,造成膽汁流動受阻及導致皮膚發黃稱為黃疸。等到胰癌造成這些徵候或症狀,它們通常已經到達末期。
癌亦可造成諸如發燒、疲倦或體重減輕之症狀。此可能是因為癌細胞用盡身體大部分之能量供應或釋放改變身體代謝之物質。或該癌可能造成免疫系統以產生這些症狀之方式反應。
有時,癌細胞釋放物質至血流中,其造成通常不會想到是由癌所造成之症狀。舉例來說,有些胰癌可釋放在腿部靜脈造成血塊發生之物質。有些肺癌製造荷爾蒙樣物質,該些物質影響血鈣量、影響神經及肌肉及造成虛弱及暈眩。
癌呈現當各種癌細胞之子型存在時會發生之多種一般性徵候或症狀。大部分癌病人在疾病的某個階段會減輕體重。無法解釋(非刻意)之體重減輕10磅或更多可能是癌之第一徵候,特別是胰癌、胃癌、食道癌或肺癌。
發燒係非常常見於癌,但通常較常出現於末期疾病。幾乎所有癌病人將在某個時間點出現發燒,尤其是若該癌或彼之治療影響免疫系統而使身體難以抵抗感染。較不常見的,發燒可能是癌之早期徵候,諸如白血病或淋巴瘤。
疲倦可能是當癌惡化時出現之重要症狀。不過此症狀可能在癌諸如白血病之早期出現,或者若該癌造成血液之持續流失,例如在一些結腸癌或胃癌之病例中。
疼痛可能是一些癌諸如骨癌或睪丸癌之早期症狀。不過,疼痛是末期疾病之最常見症狀。
除了皮膚之癌(見下一段),一些體內之癌可造成會被看見之皮膚徵候。這些變化包括皮膚看起來變暗(色素沉澱)、變黃(黃疸)或變紅(紅斑)、發癢、或毛髮過度生長。
選擇性地或另外地,癌之子型呈現特定之徵候或症狀。排便習慣或排尿功能改變可能暗示癌。長期便祕、下痢或糞便大小改變可能是結腸癌之徵候。排尿時疼痛、血尿或排尿功能改變(諸如排尿次數增加或減少)可能與膀胱癌或前列腺癌有關。
皮膚狀況改變或出現新的皮膚狀況可能暗示癌。皮膚癌可能出血或看起來像不會癒合之瘡。維持長時間之口部瘡傷可能是口癌,特別是抽菸、嚼菸葉或經常飲酒之病人。在陰莖或陰道之瘡可能是感染或早期癌之徵候。
不尋常之出血或分泌物可能暗示癌。不尋常之出血可發生於早期或末期之癌。在痰中有血可能是肺癌之徵候。糞便中有血(或暗色或黑色之糞便)可能是結腸癌或直腸癌之徵候。子宮頸或子宮內膜(子宮內襯)之癌可造成陰道出血。尿中之血液可為膀胱癌或腎臟癌之徵候。自乳頭流出血液分泌物可為乳癌之徵候。
乳房或身體其他部位增厚或結塊可能暗示癌之存在。許多癌可經由皮膚摸到,大部分在乳房、睪丸、淋巴結(腺體)、及身體之軟組織。結塊或增厚可能是癌之早期或晚期徵候。任何結塊或增厚可能暗示癌,特別是如果是新
形成或大小變大。
消化不良或吞嚥困難可能暗示癌。雖然這些症狀通常具有其他原因,但是消化不良或吞嚥困難可能是食道癌、胃癌或咽(喉)癌之徵候。
疣或痣之近期變化可能暗示癌。任何顏色、大小或形狀改變之疣、痣或雀斑,或喪失彼之確切邊緣暗示癌之可能發展。舉例來說,該皮膚病灶可能是黑色素瘤。
長期咳嗽或聲音嘶啞可能暗示癌。不會消失之咳嗽可能是肺癌之徵候。聲音嘶啞可為喉頭(聲帶)癌或甲狀腺癌之徵候。
雖然以上列舉之徵候及症狀是在癌中較常見者,但有許多其他徵候及症狀係較不常見而未列於此。然而,所有公認之癌的徵候及症狀係經考慮並包含於本發明中。
治療癌可導致腫瘤大小之減少。腫瘤大小之減少亦被稱為「腫瘤消退」。較佳地,在治療後,腫瘤大小相較於彼之治療前之大小係減少5%或5%以上;更佳地,腫瘤大小係減少10%或10%以上;更佳地減少20%或20%以上;更佳地減少30%或30%以上;更佳地減少40%或40%以上;甚至更佳地減少50%或50%以上;及最佳地減少75%以上或更多。腫瘤大小可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤之大小可被測量為該腫瘤之直徑。
治療癌可導致腫瘤體積之減少。較佳地,在治療後,腫瘤體積相較於彼之治療前之大小係減少5%或5%以上;更佳地,腫瘤體積係減少10%或10%以上;更佳地減少
20%或20%以上;更佳地減少30%或30%以上;更佳地減少40%或40%以上;甚至更佳地減少50%或50%以上;及最佳地減少75%以上或更多。腫瘤體積可藉由任何可再現之測量方法測量。
治療癌導致腫瘤數量之減少。較佳地,在治療後,腫瘤數量相較於治療前之數量係減少5%或5%以上;更佳地,腫瘤數量係減少10%或10%以上;更佳地減少20%或20%以上;更佳地減少30%或30%以上;更佳地減少40%或40%以上;甚至更佳地減少50%或50%以上;及最佳地減少75%以上。腫瘤數量可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤數量可藉由計算肉眼可見或特定倍數下可見之腫瘤加以測量。較佳地,該特定倍數係2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治療癌可導致在原發性腫瘤部位遠處之其他組織或器官中之轉移病灶數量減少。較佳地,在治療後,該轉移病灶之數量相較於治療前之數量係減少5%或5%以上;更佳地,該轉移病灶之數量係減少10%或10%以上;更佳地減少20%或20%以上;更佳地減少30%或30%以上;更佳地減少40%或40%以上;甚至更佳地減少50%或50%以上;及最佳地減少75%以上。該轉移病灶之數量可藉由任何可再現之測量方法測量。該轉移病灶之數量可藉由計算肉眼可見或特定倍數下可見之轉移病灶加以測量。較佳地,該特定倍數係2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或50倍。
治療癌可導致接受治療之個體的族群之平均存活時間
相較於僅接受載劑之族群增加。較佳地,該平均存活時間係增加超過30天;更佳地超過60天;更佳地超過90天;及最佳地超過120天。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之方法測量。族群之平均存活時間之增加可藉由例如計算從開始活性化合物之治療後,該族群之平均存活時間加以測量。族群之平均存活時間之增加亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後,該族群之平均存活時間加以測量。
治療癌可導致接受治療之個體的族群之平均存活時間相較於未經治療之個體的族群增加。較佳地,該平均存活時間係增加超過30天;更佳地超過60天;更佳地超過90天;及最佳地超過120天。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之方法測量。族群之平均存活時間之增加可藉由例如計算從開始活性化合物之治療後,該族群之平均存活時間加以測量。族群之平均存活時間之增加亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後,該族群之平均存活時間加以測量。
治療癌可導致接受治療個體之族群的平均存活時間相較於接受非本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)之藥物的單一治療之族群增加。較佳地,該平均存活時間係增加超過30天;更佳地超過60天;更佳地超過90天;及最佳地超過120天。族群之平均存活時間之增加可藉由任何可再現之方法測量。族群之平均存活時間之增加可藉由例如計算從開始活
性化合物之治療後,該族群之平均存活時間加以測量。族群之平均存活時間之增加亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後,該族群之平均存活時間加以測量。
治療癌可導致接受治療之個體的族群之死亡率相較於僅接受載劑之族群降低。治療癌可導致接受治療之個體的族群之死亡率相較於未經治療之族群降低。治療癌可導致接受治療個體之族群的死亡率相較於接受非本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)之藥物的單一治療之族群降低。較佳地,該死亡率係降低超過2%;更佳地降低超過5%;更佳地降低超過10%;及最佳地降低超過25%。經治療之個體的族群之死亡率的降低可藉由任何可再現之方法測量。族群之死亡率的降低可藉由例如計算在開始活性化合物之治療後,該族群每單位時間之疾病相關性死亡之平均數加以測量。族群之死亡率的降低亦可藉由例如計算在完成活性化合物之第一輪治療後,該族群每單位時間之疾病相關性死亡之平均數加以測量。
治療癌可導致腫瘤生長速度之減少。較佳地,在治療後,腫瘤生長速度相較於治療前之速度減少至少5%;更佳地腫瘤生長速度減少至少10%;更佳地減少至少20%;更佳地減少至少30%;更佳地減少至少40%;更佳地減少至少50%;甚至更佳地減少至少50%;及最佳地減少至少75%。腫瘤生長速度可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤生長速度可根據每單位時間腫瘤直徑之變化加以測量
。
治療癌可導致腫瘤再生之減少。較佳地,在治療後,腫瘤再生係少於5%;更佳地腫瘤再生係少於10%;更佳地少於20%;更佳地少於30%;更佳地少於40%;更佳地少於50%;甚至更佳地少於50%;及最佳地少於75%。腫瘤再生可藉由任何可再現之測量方法測量。腫瘤再生係藉由例如測量在先前經治療之腫瘤縮小後腫瘤直徑之再增加加以測量。腫瘤再生之減少係由治療停止後腫瘤不再發生所示。
治療或預防細胞增生性疾病可導致細胞增生之速度降低。較佳地,在治療後,該細胞增生之速度係減少至少5%;更佳地減少至少10%;更佳地減少至少20%;更佳地減少至少30%;更佳地減少至少40%;更佳地減少至少50%;甚至更佳地減少至少50%;及最佳地減少至少75%。該細胞增生之速度可藉由任何可再現之測量方法測量。該細胞增生速度係藉由例如測量每單位時間組織樣本中之分裂細胞數量加以測量。
治療或預防細胞增生性疾病可導致增生性細胞之比例降低。較佳地,在治療後,該增生性細胞之比例係減少至少5%;更佳地減少至少10%;更佳地減少至少20%;更佳地減少至少30%;更佳地減少至少40%;更佳地減少至少50%;甚至更佳地減少至少50%;及最佳地減少至少75%。該增生性細胞之比例可藉由任何可再現之測量方法測量。較佳地,該增生性細胞之比例係藉由例如定量組織
樣本中分裂細胞之數量相對於非分裂細胞之數量加以測量。該增生性細胞之比例可等於有絲分裂指數。
治療或預防細胞增生性疾病可導致細胞增生之範圍或區域的大小減少。較佳地,在治療後,細胞增生之範圍或區域的大小相較於彼之治療前的大小係減少至少5%;更佳地減少至少10%;更佳地減少至少20%;更佳地減少至少30%;更佳地減少至少40%;更佳地減少至少50%;甚至更佳地減少至少50%;及最佳地減少至少75%。該細胞增生之範圍或區域的大小可藉由任何可再現之測量方法測量。該細胞增生之範圍或區域的大小可被測量為該細胞增生之範圍或區域的直徑或寬度。
治療或預防細胞增生性疾病可導致具有異常外觀或形態學之細胞的數量或比例減少。較佳地,在治療後,該具有異常形態學之細胞的數量相較於彼在治療前的數量係減少至少5%;更佳地減少至少10%;更佳地減少至少20%;更佳地減少至少30%;更佳地減少至少40%;更佳地減少至少50%;甚至更佳地減少至少50%;及最佳地減少至少75%。異常之細胞外觀或形態學可藉由任何可再現之測量方法測量。異常之細胞形態學可藉由顯微鏡測量,例如使用倒置組織培養顯微鏡。異常之細胞形態學可呈現核多形性之形式。
此處所使用之用語「選擇性」係指傾向以較高之頻率發生於一族群而非另一族群。該互相比較之族群可為細胞族群。較佳地,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之
鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)選擇性地作用於癌或癌前細胞,但不作用於正常細胞。較佳地,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)選擇性地作用以調節一分子標的(例如標的激酶),但不顯著地調節另一分子標的(例如非標的激酶)。本發明亦提供一種用於選擇性抑制酶(諸如激酶)之活性之方法。較佳地,若一事件以高於族群B二倍之頻率發生於族群A,則該事件選擇性地發生於族群A而非族群B。若一事件以高出五倍之頻率發生在族群A,則該事件係選擇性地發生。若一事件以高於族群B十倍、更佳地高於50倍、甚至更佳地高於100倍、及最佳地高於1000倍之頻率發生在族群A,則該事件係選擇性地發生。舉例來說,若細胞死亡以高於正常細胞2倍之頻率發生在癌細胞,則細胞死亡被稱為選擇性地發生在癌細胞。
本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可調節分子標的(例如標的激酶)之活性。調節係指刺激或抑制分子標的之活性。較佳地,若本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)刺激或抑制分子標的之活性至少2倍(相較於該分子標的在相同條件下但僅缺乏該化合物存在時之活性),則該化合物調節該分子標的之活性。更佳地,若本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)刺激或抑制分子標的之活性至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50
倍、至少100倍(相較於該分子標的在相同條件下但僅缺乏該化合物存在時之活性),則該化合物調節該分子標的之活性。分子標的之活性可藉由任何可再現之方法進行。分子標的之活性可於活體外或活體內測量。舉例來說,分子標的之活性可於活體外以酶催化活性試驗或DNA結合試驗加以測量,或分子標的之活性可於活體內藉由分析報告基因之表現加以測量。
若添加本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)不刺激或抑制分子標的之活性超過10%(相較於該分子標的在相同條件下但僅缺乏該化合物存在時之活性),則該化合物不顯著調節該分子標的之活性。
此處所使用之用語「異構酶選擇性」係指優先抑制或刺激酶之第一異構體而非酶之第二異構體(例如優先抑制或刺激α激酶異構酶而非β激酶異構酶)。較佳地,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)在達成生物效應所需之劑量上顯示最少4倍之差異、較佳地10倍之差異、更佳地50倍之差異。較佳地,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)顯示抑制範圍之差異,該差異係以受到關注之分子標的之IC50(即50%抑制)為例。
投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)至有需要之細胞或個體
可導致調節(即刺激或抑制)受到關注之激酶的活性。
本發明提供評估本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)之生物活性之方法。在一方法中,可利用以酶催化活性為基底之試驗。在一特定之酶催化活性試驗中,該酶催化活性係來自激酶。此處所使用之「激酶」係指一大類之酶,該類酶催化ATP上之γ-磷酸酯轉移至蛋白質及肽之Ser/Thr或Tyr之側鏈上的羥基,且與各種重要細胞功能之控制有密切關係,也許最重要的是信號傳導、分化及增生。據估人體內大約有2,000種不同的蛋白質激酶,雖然每一種會磷酸化特定之蛋白質/肽受質,但它們皆與高度保守性口袋中之相同的第二受質ATP結合。大約50%之已知致癌基因產物係蛋白質酪胺酸激酶(PTK),彼等之激酶活性已被顯示會導致細胞轉形。較佳地,該用於檢測之激酶係酪胺酸激酶。
由本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)所造成之酶催化活性改變可在該揭示之試驗中測量。酶催化活性之改變可藉由某些受質磷酸化程度之變化加以特徵化。此處所使用之「磷酸化」係指添加磷酸基團至受質(包括蛋白質及有機分子),此在調節蛋白質之生物活性上扮演重要角色。較佳地,該經檢測及測量之磷酸化涉及添加磷酸基團至酪胺酸殘基。該受質可為肽或蛋白質。
一些試驗使用免疫性試劑例如抗體及抗原。螢光可被
用來測量一些試驗中之酶催化活性。此處所使用之「螢光」係指一種過程,其中分子因為吸收該相同分子之高能量之入射光子而經由該過程發射光子。用於測定該揭示之化合物的生物活性之特定方法係描述於實施方式。
此處使用之c-Met之活性係指任何由c-Met所進行之生物功能或活性。舉例來說,c-Met之功能包括下游標的蛋白質之磷酸化。c-Met之其他功能包括自體磷酸化、與轉接蛋白(諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cb1)結合、及活化信號傳導因子(諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2及FAK)。
投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)至有需要之細胞或個體導致調節(即刺激或抑制)細胞內標的(例如受質)之活性。多種細胞內標的可受到本發明之化合物調節,包括但不限於轉接蛋白(諸如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2及c-Cb1)、及信號傳導因子(諸如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2及FAK)。
活化係指使物質之組成物(例如蛋白質或核酸)處於適合進行所欲生物功能之狀態。能被活化之物質的組成物亦具有不活化之狀態。經活化之物質的組成物可能具有抑制性或刺激性或二者之生物功能。
上升係指物質之組成物(例如蛋白質或核酸)的所欲之生物活性增加。上升可能經由物質之組成物的濃度增加而發生。
此處所使用之「細胞週期檢查點途徑」係指涉及細胞週期檢查點之調節的生化途徑。細胞週期檢查點途徑可能對於一或多種包含細胞週期檢查點之功能具有刺激效應或抑制效應或二者兼具。細胞週期檢查點途徑係由至少二種物質之組成物(較佳地蛋白質)組成,該二者皆造成細胞週期檢查點之調節。細胞週期檢查點途徑可經由活化該細胞週期檢查點途徑之一或多個成員加以活化。較佳地,細胞週期檢查點途徑係生化傳訊途徑。
此處所使用之「細胞週期檢查點調節物」係指可作用於(至少部份地)細胞週期檢查點之調節的物質之組成物。細胞週期檢查點調節物可能對於一或多種包含細胞週期檢查點之功能具有刺激效應或抑制效應或二者兼具。細胞週期檢查點調節物可為蛋白質或不是蛋白質。
治療癌或細胞增生性疾病可導致細胞死亡,且較佳地,細胞死亡導致族群中之細胞數量減少至少10%。更佳地細胞死亡代表減少至少20%,更佳地減少至少30%,更佳地減少至少40%,更佳地減少至少50%,最佳地減少至少75%。族群中之細胞數量可藉由任何可再現之方法測量。族群中之細胞數量可藉由螢光激活細胞分選(FACS)、免疫螢光顯微鏡檢及光學顯微鏡檢測量。測量細胞死亡之方法係顯示於Li et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5):2674-8,2003。在一態樣中,細胞死亡藉由細胞凋亡發生。
較佳地,有效量之本發明之化合物(或彼之醫藥上可
接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)對正常細胞不具有顯著之細胞毒性。若以治療有效量投予化合物不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡,則該治療有效量之化合物對該正常細胞不具有顯著之細胞毒性。若以治療有效量投予化合物不誘發超過10%之正常細胞的細胞死亡,則該治療有效量之化合物不顯著影響該正常細胞之存活性。在一態樣中,細胞死亡藉由細胞凋亡發生。
使細胞與本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)接觸可選擇性地誘發或活化癌細胞之細胞死亡。對於需要投藥之個體投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可選擇性地誘發或活化癌細胞之細胞死亡。使細胞與本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)接觸可選擇性地誘發一或多種受到細胞增生性疾病影響之細胞的細胞死亡。較佳地,對於需要投藥之個體投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)選擇性地誘發一或多種受到細胞增生性疾病影響之細胞的細胞死亡。
本發明關於一種治療或預防癌之方法,該方法藉由對於需要投藥之個體投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物),其中投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)導致下列一或多者:細胞累積
於細胞週期之G1及/或S期、細胞毒性(使癌細胞之細胞死亡但對正常細胞不造成顯著量之細胞死亡)、抗腫瘤活性(在動物中之治療指數至少2)、及活化細胞週期檢查點。此處所使用之「治療指數」係指最大耐受劑量除以有效劑量。
該領域之技藝人士可參照一般性參考書目有關此處所討論之已知技術或相等技術之詳細說明。這些書目包括Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005)、Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)、Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.;Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.;Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。當實施或使用本發明之態樣時,當然也可以參照這些書目。
此處所使用之「組合療法」或「共同療法」包括投予本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)與至少一種第二劑以作為特定治療計畫之一部分,其意圖為自這些治療劑之共同作用提供有益效用。組合療法之有益效用包括但不限於治療劑之組合所導致之藥物動力學或藥物藥效學之共同作用。組合投予這
些治療劑通常在經定義之時間期間內實施(通常為數分鐘、數小時、數天或數週,依該選擇之組合而定)。「組合療法」可意圖包含(但通常不包含)投予二或多種作為分開之單一療法計畫之一部分的這些治療劑,以不經意地及任意地導致本發明之組合。
「組合療法」係意圖包括以依序方式投予這些治療劑(其中每種治療劑係於不同時間投予),以及以實質上同時之方式投予這些治療劑或該等治療劑中之至少二者。實質上同時投予可藉由例如投予該個體含有固定比例之各種治療劑之單一膠囊完成,或投予多顆各含有一種治療劑之單一膠囊完成。依序或實質上同時投予各種治療劑可藉由任何適當之途徑完成,包括但不限於經口途徑、靜脈注射途徑、肌肉注射途徑、及經由黏膜組織直接吸收。該治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投予。舉例來說,該經選擇之組合的第一治療劑可藉由靜脈注射投予,而該組合之其他治療劑可能經口投予。另外舉例來說,所有治療劑可經口投予或所有治療劑可經靜脈注射投予。該些治療劑之投予順序並不具有狹義地重要性。
「組合療法」亦包括投予如上述之治療劑與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或放射線治療)之進一步組合。當該組合療法另外包含非藥物治療時,該非藥物治療可能在任何適當之時間點進行,只要來自該治療劑與非藥物治療之共同作用的有益效應可被達成。舉例來說,在適當之病例中,當該非藥物治療係自該治療劑之投予暫時移
除時(可能數天或數週),該有益效應仍可達成。
本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)可與第二化學治療劑組合投予。該第二化學治療劑(亦稱為抗腫瘤劑或抗增生劑)可為烷化劑、抗生素、抗代謝物、解毒劑、干擾素、多株或單株抗體、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、荷爾蒙、有絲分裂抑制劑、MTOR抑制劑、多激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、VEGF/VEGFR抑制劑、紫杉烷或紫杉烷衍生物、芳香酶抑制劑、蒽環類、微管標的藥、拓撲異構酶毒藥、分子標的或酶之抑制劑(例如激酶抑制劑)、胞苷類似藥或任何列示於www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp中之化學治療劑、抗腫瘤劑或抗增生劑。
示範性烷化劑包括但不限於環磷醯胺(賽多新(Cytoxan);尼歐賽(Neosar))、氯氨布西(chlorambucil)(瘤克寧(Leukeran))、美法崙(melphalan)(威克瘤(Alkeran))、卡莫司汀(carmustine)(BiCNU)、白消安(busulfan)(補束剋(Busulfex))、洛莫司汀(lomustine)(CeeNU)、氮烯唑胺(dacarbazine)(DTIC-Dome)、草酸鉑(oxaliplatin)(益樂鉑定(Eloxatin))、卡莫司汀(格立得(Gliadel))、依弗醯胺(ifosfamide)(依弗克斯(Ifex))、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)(莫斯他基(Mustargen))、白消安(邁樂寧(Myleran))、卡鉑(carboplatin)(佳鉑帝(Paraplatin))、順氯氨鉑(cisplatin)(CDDP;順鉑(Platinol))
、替莫唑胺(temozolomide)(替莫達(Temodar))、塞替派(thiotepa)(塞普勒克斯(Thioplex))、苯達莫司汀(bendamustine)(曲安達(Treanda))、或鏈脲佐菌素(streptozocin)(贊諾薩(Zanosar))。
示範性抗生素包括但不限於多柔比星(doxorubicin)(阿黴素(Adriamycin))、多柔比星微脂體(doxorubicin liposomal)(多星(Doxil))、米托蒽醌(mitoxantrone)(能滅瘤(Novantrone))、博來黴素(bleomycin)(博來諾斯(Blenoxane))、柔紅比星(daunorubicin)(思如比定(Cerubidine))、柔紅比星微脂體(daunorubicin liposomal)(道諾星(Dauno Xome))、更生黴素(dactinomycin)(可美淨(Cosmegen))、表阿黴素(epirubicin)(愛蘭斯(Ellence))、伊達比星(idarubicin)(伊達黴素(Idamycin))、普卡黴素(plicamycin)(光輝黴素(Mithracin))、絲裂黴素(mitomycin)(突變黴素(Mutamycin))、噴司他丁(pentostatin)(尼噴(Nipent))或戊柔比星(valrubicin)(泛斯塔(Valstar))。
示範性抗代謝物包括但不限於氟尿嘧啶(fluorouracil)(阿祖西(Adrucil))、卡培他濱(capecitabine)(截瘤達(Xeloda))、羥基脲(hydroxyurea)(愛治(Hydrea))、巰嘌呤(mercaptopurine)(巰基嘌呤(Purinethol))、培美曲塞(pemetrexed)(愛寧達(Alimta))、氟達拉濱(fludarabine)(福達樂(Fludara))、奈拉濱(nelarabine)(阿侖恩(Arranon))、克拉屈濱(cladribine)(克拉屈濱諾維普勒斯(Cladribine
Novaplus))、克羅拉濱(clofarabine)(克羅拉(Clolar))、阿糖胞苷(cytarabine)(賽德薩-U(Cytosar-U))、地西他濱(decitabine)(達柯基(Dacogen))、阿糖胞苷微脂體(cytarabine liposomal)(狄波賽(DepoCyt))、羥基脲(hydroxyurea)(多西亞(Droxia))、10-脫氮胺基蝶呤(pralatrexate)(弗樂丁(Folotyn))、氟苷(floxuridine)(FUDR)、吉西他濱(gemcitabine)(健擇(Gemzar))、克拉屈濱(cladribine)(祿斯得停(Leustatin))、氟達拉濱(fludarabine)(歐弗坦(Oforta))、甲胺喋呤(methotrexate)(MTX;盧瑪崔克斯(Rheumatrex))、甲胺喋呤(崔克索(Trexall))、硫鳥嘌呤(thioguanine)(泰博洛依(Tabloid))、TS-1或阿糖胞苷(cytarabine)(他拉濱PFS(Tarabine PFS))。
示範性解毒劑包括但不限於阿米福汀(amifostine)(艾實優(Ethyol))或美司鈉(mesna)(美司奈克斯(Mesnex))。
示範性干擾素包括但不限於干擾素α-2b(因治隆A(Intron A))或干擾素α-2a(羅飛龍A(Roferon-A))。
示範性多株或單株抗體包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))、奧伐單抗(ofatumumab)(阿席拉(Arzerra))、貝伐單抗(bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin))、利妥昔單抗(rituximab)(利妥薩(Rituxan))、西妥昔單抗(cetuximab)(爾必得舒(Erbitux))、帕尼單抗(panitumumab)(維克替比(Vectibix))、托西莫單抗(tositumomab)/碘131托西莫單抗(百克沙(Bexxar))、
阿來組單抗(alemtuzumab)(坎帕斯(Campath))、伊莫單抗(ibritumomab)(澤娃靈(Zevalin)、銦-111、釔-90澤娃靈)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)(麥洛塔(Mylotarg))、艾庫組單抗(eculizumab)(索力里斯(Soliris))、或迪諾單抗(denosumab)。
示範性EGFR抑制劑包括但不限於吉非替尼(艾瑞莎(Iressa))、拉帕替尼(lapatinib)(泰嘉(Tykerb))、西妥昔單抗(爾必得舒)、埃羅替尼(erlotinib)(得舒緩(Tarceva))、帕尼單抗(維克替比)、PKI-166、卡拉替尼(canertinib)(CI-1033)、馬妥珠單抗(matuzumab)(Emd7200)或EKB-569。
示範性HER2抑制劑包括但不限於曲妥珠單抗(賀癌平)、拉帕替尼(泰嘉)或AC-480。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包括但不限於伏立諾他(vorinostat)(索黎沙(Zolinza))。
示範性荷爾蒙包括但不限於它莫西芬(tamoxifen)(索塔莫士(Soltamox)、諾瓦得士(Nolvadex))、雷洛昔芬(raloxifene)(鈣穩(Evista))、甲地羥孕酮(megestrol)(梅格施(Megace))、柳菩林(leuprolide)(柳普隆(Lupron)、柳普隆緩釋劑(Lupron Depot)、艾力佳(Eligard)、維德(Viadur))、氟維司群(fulvestrant)(氟斯洛德士(Faslodex))、來曲唑(letrozole)(緋瑪拉(Femara))、曲普瑞林(triptorelin)(曲斯塔LA(Trelstar LA)、曲斯塔緩釋劑)、依西美坦(exemestane)(諾曼癌素(Aromasin))、戈舍瑞林(goserelin)(諾雷德(Zoladex))、比卡魯胺(bicalutamide)(
可蘇多(Casodex))、阿那曲唑(anastrozole)(安美達(Arimidex))、富美特龍(fluoxymesterone)(安祖西(Androxy)、氟羥甲睪酮(Halotestin))、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)(普維拉(Provera)、普維拉緩釋劑(Depo-Provera))、雌莫司汀(estramustine)(安西特(Emcyt))、氟他胺(flutamide)(優來辛(Eulexin))、托瑞米芬(toremifene)(弗瑞斯(Fareston))、地加瑞利(degarelix)(弗瑪共(Firmagon))、尼魯米特(nilutamide)(尼蘭阻(Nilandron))、阿巴瑞克(abarelix)(普來納西(Plenaxis))或睪內酯(testolactone)(泰斯拉(Teslac))。
示範性有絲分裂抑制劑包括但不限於太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(Taxol)、昂克素(Onxol)、阿布克士(Abraxane))、多西紫杉醇(docetaxel)(剋癌易(Taxotere))、長春新鹼(vincristine)(安可平(Oncovin)、維卡薩PFS(Vincasar PFS))、長春花鹼(vinblastine)(維本(Velban))、依托泊苷(etoposide)(托普薩(Toposar)、依托泊復(Etopophos)、滅必治(VePesid))、鬼臼噻吩甙(teniposide)(威猛(Vumon))、伊沙匹隆(ixabepilone)(伊沙普(Ixempra))、噻氨酯噠唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine)(溫諾平(Navelbine))、喜樹鹼(camptothecin)(CPT)、伊立替康(irinotecan)(開普拓(Camptosar))、拓撲替康(topotecan)(癌康定(Hycamtin))、安吖啶(amsacrine)或片螺素D(lamellarin D)(LAM-D)。
示範性MTOR抑制劑包括但不限於依維莫司
(everolimus)(艾復尼特(Afinitor))或替西羅莫司(temsirolimus)(特癌適(Torisel)、雷帕鳴(rapamune)、理達弗洛莫司(ridaforolimus)或AP23573。
示範性多激酶抑制劑包括但不限於索拉非尼(雷莎瓦)、舒尼替尼(紓癌特)、BIBW 2992、E7080、Zd6474、PKC-412、莫替沙尼或AP24534。
示範性絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括但不限於魯伯斯塔(ruboxistaurin)、依立盧(eril)/鹽酸法舒地爾(fasudil hydrochloride)、夫拉平度(flavopiridol)、沙立希克(seliciclib)(CYC202、羅斯克維群(Roscovitrine))、SNS-032(BMS-387032)、Pkc412、苔蘚蟲素(bryostatin)、KAI-9803、SF1126、VX-680、Azd1152、Arry-142886(AZD-6244)、SCIO-469、GW681323、CC-401、CEP-1347及PD 332991。
示範性酪胺酸激酶抑制劑包括但不限於埃羅替尼(得舒緩)、吉非替尼(艾瑞莎)、伊馬替尼(基立克)、索拉非尼(雷莎瓦)、舒尼替尼(紓癌特)、曲妥珠單抗(賀癌平)、貝伐單抗(阿瓦斯汀)、利妥昔單抗(利妥薩)、拉帕替尼(泰嘉)、西妥昔單抗(爾必得舒)、帕尼單抗(維克替比)、依維莫司(艾復尼特)、阿來組單抗(坎帕斯)、吉妥珠單抗(麥洛塔)、替西羅莫司(特癌適)、帕唑帕尼(pazopanib)(伏曲安(Votrient))、達沙替尼(柏萊)、尼洛替尼(泰息安(Tasigna))、瓦他拉尼(Ptk787、ZK222584)、CEP-701、SU5614、MLN518、XL999、VX-322、Azd0530、BMS-
354825、SKI-606、CP-690、AG-490、WHI-P154、WHI-P131、AC-220或AMG888。
示範性VEGF/VEGFR抑制劑包括但不限於貝伐單抗(阿瓦斯汀)、索拉非尼(雷莎瓦)、舒尼替尼(紓癌特)、蘭尼單抗、哌加他尼或凡德他尼。
示範性微管標的藥包括但不限於太平洋紫杉醇、多西紫杉醇、長春新鹼、長春花鹼、噻氨酯噠唑、埃博黴素及溫諾平。
示範性拓撲異構酶毒藥包括但不限於鬼臼噻吩甙、依托泊苷、阿黴素、喜樹鹼、柔紅比星、更生黴素、米托蒽醌、安吖啶、表阿黴素及伊達比星。
示範性紫杉烷或紫杉烷衍生物包括但不限於太平洋紫杉醇及多西紫杉醇。
示範性一般化學治療劑、抗腫瘤劑及抗增生劑包括但不限於六甲蜜胺(altretamine)(克瘤靈(Hexalen))、視黃酸(isotretinoin)(阿古泰因(Accutane)、安涅斯汀(Amnesteem)、克萊拉維(Claravis)、索曲特(Sotret))、全反視黃酸(tretinoin)(凡善能(Vesanoid))、氨基呋喃核糖基三嗪酮(azacitidine)(維達扎(Vidaza))、硼替左米(bortezomib)(萬珂(Velcade))、天冬醯胺酶(asparaginase)(愛施巴(Elspar))、左旋四咪唑(levamisole)(爾加米索(Ergamisol))、米托坦(mitotane)(來蘇捐(Lysodren))、甲基苄腁(procarbazine)(馬圖蘭(Matulane))、培門冬酶(pegaspargase)(昂卡司帕(Oncaspar))、地尼白介素
(denileukin diftitox)(恩塔克(Ontak))、卟吩姆(porfimer)(福得靈(Photofrin))、阿地白介素(aldesleukin)(普留淨(Proleukin))、來那度胺(lenalidomide)(雷利米得(Revlimid))、蓓薩羅丁(bexarotene)(塔格雷丁(Targretin))、沙利竇邁(thalidomide)(沙勒米(Thalomid))、替西羅莫司(特癌適)、三氧化二砷(萃森諾克斯(Trisenox))、維替泊芬(verteporfin)(維速達爾(Visudyne))、含羞草鹼(mimosine)(留先諾(Leucenol))、(1M呋氟尿嘧啶(tegafur)-0.4M 5-氯-2,4-二羥嘧啶-1M氧嗪酸鉀)或樂瓦司他汀(lovastatin)。
在另一態樣中,該第二化學治療劑可為細胞介素諸如G-CSF(顆粒球集落刺激因子)。在另一態樣中,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)可與放射線治療組合投予。放射線治療亦可與本發明之化合物及此處所述之另一化學治療劑組合投予以作為多劑治療之一部分。在另一態樣中,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物)可與標準化學療法組合一起投予,諸如但不限於CMF(環磷醯胺、甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶)、CAF(環磷醯胺、阿黴素及5-氟尿嘧啶)、AC(阿黴素及環磷醯胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表阿黴素及環磷醯胺)、ACT或ATC(阿黴素、環磷醯胺及太平洋紫杉醇)、利妥昔單抗、截瘤達(卡培他濱)、順氯氨鉑(CDDP)、卡鉑、TS-1(莫耳比1:0.4:1之呋氟尿嘧啶、吉美司特(gimestat)及奧達斯塔鉀
鹽(Otastat potassium)、喜樹鹼-11(CPT-11、依瑞替肯或開普拓(CamptosarTM))或CMFP(環磷醯胺、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶及強的松(prednisone))。
在較佳之實施態樣中,本發明之化合物(或彼之醫藥上可接受之鹽、前藥、代謝物、多晶形或溶劑合物)可與酶諸如受體或非受體激酶之抑制劑一起投予。本發明之受體及非受體激酶舉例來說係酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。本發明之激酶抑制劑係小分子、多核酸、多肽或抗體。
示範性激酶抑制劑包括但不限於貝伐單抗(目標VEGF)、BIBW 2992(目標EGFR及Erb2)、西妥昔單抗/爾必得舒(目標Erb 1)、伊馬替尼/基立克(Gleevic)(目標Bcr-Abl)、曲妥珠單抗(目標Erb2)、吉非替尼/艾瑞莎(目標EGFR)、蘭尼單抗(Ranibizumab)(目標VEGF)、哌加他尼(Pegaptanib)(目標VEGF)、埃羅替尼/得舒緩(目標Erb1)、尼洛替尼(Nilotinib)(目標Bcr-Abl)、拉帕替尼(目標Erb 1及Erb2/Her2)、GW-572016/二甲苯磺酸拉帕替尼(目標HER2/Erb2)、帕尼單抗/維克替比(目標EGFR)、凡德他尼(Vandetinib)(目標RET/VEGFR)、E7080(多目標包括RET及VEGFR)、賀癌平(目標HER2/Erb2)、PKI-166(目標EGFR)、卡拉替尼/CI-1033(目標EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/紓癌特(Sutent)(目標EGFR及FLT3)、馬妥珠單抗/Emd7200(目標EGFR)、EKB-569(目標EGFR)、Zd6474(目標EGFR及VEGFR)、PKC-412(目標VEGR及
FLT3)、瓦他拉尼(Vatalanib)/Ptk787/ZK222584(目標VEGR)、CEP-701(目標FLT3)、SU5614(目標FLT3)、MLN518(目標FLT3)、XL999(目標FLT3)、VX-322(目標FLT3)、Azd0530(目標SRC)、BMS-354825(目標SRC)、SKI-606(目標SRC)、CP-690(目標JAK)、AG-490(目標JAK)、WHI-P154(目標JAK)、WHI-P131(目標JAK)、索拉非尼/雷莎瓦(Nexavar)(目標RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3及RET)、達沙替尼(Dasatinib)/柏萊(Sprycel)(BCR/ABL及Src)、AC-220(目標Flt3)、AC-480(目標所有HER蛋白、泛HER)、二磷酸莫替沙尼(Motesanib diphosphate)(目標VEGF1-3、PDGFR及c-kit)、迪諾單抗(目標RANKL,抑制SRC)、AMG888(目標HER3)及AP24534(多目標包括Flt3)。
示範性絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括但不限於雷帕鳴(目標mTOR/FRAP1)、地弗洛莫司(Deforolimus)(目標mTOR)、卓定康(Certican)/依維莫司(Everolimus)(目標mTOR/FRAP1)、AP23573(目標mTOR/FRAP1)、依立盧(Eril)/鹽酸法舒地爾(Fasudil hydrochloride)(目標RHO)、夫拉平度(Flavopiridol)(目標CDK)、沙立希克(Seliciclib)/CYC202/羅斯克維群(Roscovitrine)(目標CDK)、SNS-032/BMS-387032(目標CDK)、魯伯斯塔(Ruboxistaurin)(目標PKC)、Pkc412(目標PKC)、苔蘚蟲素(Bryostatin)(目標PKC)、KAI-9803(目標PKC)、
SF1126(目標PI3K)、VX-680(目標極光激酶)、Azd1152(目標極光激酶)、Arry-142886/AZD-6244(目標MAP/MEK)、SCIO-469(目標MAP/MEK)、GW681323(目標MAP/MEK)、CC-401(目標JNK)、CEP-1347(目標JNK)及PD 332991(目標CDK)。
本發明亦提供醫藥組成物,其包含式Ia、Ib、Ic或Id之化合物與至少一種醫藥上可接受之賦形劑或載劑之組合。
「醫藥組成物」係一種調製劑,其包含呈現適合用於投予至個體之形式的本發明之化合物。在一實施態樣中,該醫藥組成物係呈散裝或單位劑量形式。單位劑量形式係任何種類之形式,包括例如膠囊、靜脈輸液袋、錠劑、在氣霧機上之單一泵或小瓶。在組成物之單位劑量中之活性成分(例如該揭示化合物或彼之鹽、水合物、溶劑合物或異構物之調製劑)之量係有效量,且根據該涉及之特定治療而異。該領域之技藝人士將了解,依照病患之年齡及狀況的不同,有時必須對該劑量做出例行性的調整。該劑量亦將取決於投予途徑而定。各種途徑皆被考慮,包括經口、經肺、經直腸、非經腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、吸入、經頰、舌下、胸膜內、脊椎鞘內、鼻內及該類似途徑。用於局部或經皮投予本發明之化合物的劑量形式包括粉末、噴霧、軟膏、糊料、乳膏、乳液、膠體、
溶液、貼片及吸入劑。在一實施態樣中,該活性化合物係於無菌狀態下與醫藥上可接受之載劑以及任何需要之保存劑、緩衝劑或推進劑混合。
此處所使用之用語「醫藥上可接受」係指在經深思熟慮的醫學判斷之範圍內,適合用於與人類及動物之組織接觸,而無過多毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症,且具有合理之利益/風險比之該些化合物、物質、組成物、載劑及/或劑量形式。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指一種賦形劑,其可被用於製備通常為安全、無毒性、不是生物非所欲也不是其他方式非所欲之醫藥組成物,其包括獸醫用途及人醫用途可接受之賦形劑。在說明書及申請專利範圍內所使用之「醫藥上可接受之賦形劑」包括一種及一種以上之該等賦形劑。
本發明之醫藥組成物係經調製為與彼之意圖投予途徑相容。投予途徑之實例包括非經腸(例如靜脈內、皮內、皮下)、經口(例如吸入)、經皮(局部)、及經黏膜投予。用於非經腸、皮內或皮下投予之溶液或懸浮液可包括下列成份:無菌稀釋劑諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑;抗細菌劑諸如苄醇或甲基苯甲酸酯;抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑諸如伸乙二胺四乙酸;緩衝劑諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調整張力之劑諸如氯化鈉或葡萄糖。pH可以酸或鹼調整,諸如鹽酸或氫氧化鈉。非經腸製劑
可被包封於安瓿、丟棄式針筒或以玻璃或塑膠製成之多劑量小瓶中。
本發明之化合物或醫藥組成物可利用目前用於化學治療性治療之許多眾所周知之方法對個體投予。舉例來說,以治療癌而言,本發明之化合物可被直接注射至腫瘤中、注射至血流或體腔中,或經口服或以貼布經由皮膚施用。該經選擇之劑量應足以構成有效治療,但不至於高到造成無法接受之副作用。該疾病狀況(例如癌、前癌及類似狀況)之狀態及該病患之健康應較佳地在治療期間及治療後之合理期間予以密切監測。
此處所使用之用語「治療有效量」係指治療、改善或預防經識別之疾病或狀況,或展現可檢測之治療或抑制效應之醫藥劑之量。該效應可藉由該領域中任何已知之測定方法檢測。用於個體之精準有效量將取決於該個體之體重、大小及健康;該狀況之性質及範圍;及該經選擇以用於投予之治療劑或治療劑之組合而定。用於給定情況之治療性有效量可藉由例行性實驗決定,該例行性實驗係屬於臨床醫師之技藝及判斷範疇之內。在較佳之態樣中,將被治療之疾病或狀況係癌。在另一態樣中,將被治療之疾病或狀況係細胞增生性疾病。
以任何化合物而言,該治療有效量最初可在細胞培養試驗(例如腫瘤細胞)或動物模式(通常為大鼠、小鼠、兔、狗或豬)中預測。該動物模式亦可被用於測定適當之濃度範圍及投予途徑。該等資訊接著可被用於決定用於人之
有效劑量及投予途徑。治療性/預防性療效及毒性可藉由在細胞培養或實驗動物中所進行之標準藥物檢驗測定,例如ED50(對50%之族群有治療效果之劑量)及LD50(對50%之族群致死之劑量)。該毒性效應及治療效應之間的劑量比係治療指數,可由LD50/ED50之比表示。展現高治療指數之醫藥組成物係為較佳。該劑量在此範圍內依所採用之劑量形式、病患之敏感性及投予途徑而不等。
劑量及投藥係經調整以提供足夠量之活性劑或維持該所欲之效應。可能要顧及之因子包括疾病狀態之嚴重性、個體之整體健康、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療之耐受性/反應。長效醫藥組成物可能每3至4天、每週或每二週投予一次,視該特定調製劑之半衰期及廓清率而定。
包含本發明之活性化合物之醫藥組成物可藉由普遍已知之方式製造,例如利用習知之混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、磨粉、乳化、膠囊化、包封、或冷凍乾燥過程。醫藥組成物可利用一或多種醫藥上可接受之載劑以習知方式調製,該載劑包含有助於將活性化合物加工成可供醫藥使用之製劑的賦形劑及/或助劑。當然,適當之調製劑係取決於所選擇之投予途徑而定。
適用於注射用途之醫藥組成物包括無菌水性溶液(其為水溶性)或分散劑及供立即製備無菌注射溶液或分散劑之無菌粉末。就靜脈投予而言,適當載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF,新澤西州帕西帕尼)或
磷酸緩衝鹽水(PBS)。在所有情況中,該組成物必須為無菌且應呈容易灌注之流體程度。該組成物必須在製造及儲存條件下維持穩定,且必須以防止微生物諸如細菌及真菌之汙染作用的方式保存。載劑可為溶劑或分散介質,包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及該類似物)、及彼等之適當混合物。藉由例如使用包覆劑諸如卵磷脂、藉由維持在分散液中需要之顆粒大小及藉由使用界面活性劑可維持適當之流動性。防止微生物之作用可藉由使用各種抗細菌劑及抗真菌劑達成,例如苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及該類似物。於許多情況下,較佳的是該組成物包括等滲劑,例如糖、多元醇諸如甘露醇、山梨醇或氯化鈉。延長注射型組成物之吸收可藉由在該組成物中包含延長吸收之劑質達成,例如一硬脂酸鋁及明膠。
無菌注射溶液之製備可藉由將所需量之活性化合物及視需要之一或多種上述成分納入適當溶劑,接著經過過濾滅菌。通常,製備分散液係藉由將該活性化合物併入無菌載體中,該無菌載體含有基本之分散媒質和取自上述列舉成分之其他所需成分。以用於製備無菌注射溶液之無菌粉末而言,製備之方法係真空乾燥和冷凍乾燥,以自彼等先前經過濾滅菌之溶液產生該活性成分以及任何額外所欲之成分之粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食性醫藥上可接受之載劑。該等成份可被包封於明膠膠囊中或壓製成錠劑
。就經口治療性投予之目的而言,該活性化合物可與賦形劑併用,並以錠劑、口含片或膠囊之形式使用。口服組成物亦可利用流體載劑製備以用來作為漱口藥,其中在該流體載劑中之化合物係施用於口且用於漱口,然後吐掉或吞下。醫藥相容性結合劑及/或佐劑物質可被包括為該組成物之部分。錠劑、丸劑、膠囊、口含片及該類似物可包含下列成份之任一者或具有類似性質之化合物:結合劑諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠;賦形劑諸如澱粉或乳醣;崩解劑諸如藻酸、普摩膠(Primogel)或玉米澱粉;潤滑劑諸如硬脂酸鎂或硬脂酸類潤滑黏結劑(Sterotes);助流劑諸如膠體二氧化矽;甜味劑諸如蔗糖或糖精;或調味劑諸如薄荷、柳酸甲酯或橘子香料。
以藉由吸入之投予而言,該化合物係以氣體噴霧之形式自加壓容器或分配器中遞送,該加壓容器或分配器包含適當之推進劑(例如氣體諸如二氧化碳)或噴霧器。
系統性投予亦可藉由經黏膜或經皮裝置進行。以經黏膜或經皮投予而言,適用於穿透障壁之穿透劑被用於該調製劑。該等穿透劑通常為該領域已知,且包括例如用於經黏膜投予之洗滌劑、膽鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投予可經由使用鼻噴霧劑或栓劑達成。以經皮投予而言,該活性化合物係經調製為該領域所廣為週知之軟膏、藥膏、凝膠或乳膏。
該活性化合物可與防止該化合物自體內快速排出之醫藥上可接受之載劑一起製備,諸如控制釋放之調製劑,包
括植入物及微膠囊釋放系統。可使用可生物降解、生物相容性之聚合物,諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、及聚乳酸。用於製備該等調製劑之方將為該領域之技術人士所顯而易知。該等物質亦可購自愛爾沙公司(Alza)及諾威製藥(Nova Pharmaceuticals,Inc)。脂質體懸浮液(包括以抗病毒抗原之單株抗體辨識受感染之細胞之脂質體)亦可被用來作為醫藥上可接受之載劑。這些調製劑可根據該領域之技藝人士已知之方法製備,例如於美國專利第4,522,811號中所述。
特別有利的是將經口或非經腸組成物調製成劑量單位形式,以易於投予及統一劑量。此處所使用之劑量單位形式係指適合作為個體治療之統一劑型之物理分離單位;各單位包含經計算以產生該所欲治療效果之預先決定量之活性化合物以及該所需之醫藥載劑。本發明之劑量單位型式之規格係取決於且直接依賴該活性化合物之獨特特徵及想要達成之特定治療效果而定。
在治療性應用中,本發明所使用之醫藥組成物的劑量將視該劑、該接受病患之年齡、體重及臨床狀況及投予該治療之臨床醫師或開業醫師的經驗及判斷等其他會影響該選擇劑量之因素而定。一般來說,該劑量應足以導致該腫瘤之生長延緩及較佳地消退,亦較佳地造成該癌之完全消退。劑量可介於約每天0.01毫克/公斤至約每天5000毫克/公斤。在較佳之態樣中,劑量可介於約每天1毫克/公斤至約每天1000毫克/公斤。在一態樣中,該劑量將介於
約0.1毫克/天至約50克/天、約0.1毫克/天至約25克/天、約0.1毫克/天至約10克/天、約0.1毫克/天至約3克/天、或約0.1毫克/天至約1克/天之單一、分開或連續劑量(該劑量可根據病患之公斤體重、平方米之體表面積及年齡歲數調整)。該藥劑之有效量係指提供由臨床醫師或其他符合資格之觀察者所注意到之客觀可識別之改善之量。舉例來說,病患之腫瘤消退可用腫瘤之直徑測量。腫瘤直徑減少表示消退。消退亦可由治療停止後腫瘤不再發生所示。此處所使用之用語「劑量有效方式」係指可在個體或細胞中產生該所欲之生物效應之活性化合物之量。
該醫藥組成物可隨投予說明一起被包括於容器、包裝或分配器中。
本發明之化合物可另外形成鹽類。所有這些形式亦被包括於本申請專利之發明的範圍內。
此處所使用之「醫藥上可接受之鹽」係指本發明之化合物的衍生物,其中該母體化合物係藉由製備彼之酸式或鹼式鹽加以改質。醫藥上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基諸如胺之礦物或有機酸式鹽、酸性殘基諸如羧酸之鹼性或有機鹽及該類似物。該醫藥上可接受之鹽包括該母體化合物自例如非毒性無機或有機酸形成之慣用非毒性鹽類或四級銨鹽類。舉例來說,該慣用之非毒性鹽類包括但不限於該些衍生自選自下列之無機和有機酸者:乙醯水楊酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、
1,2-乙二磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩酸、乙醇酸、阿散酸、己基雷鎖辛酸、海巴酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多半乳糖醛酸、丙醯酸、水楊酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、胺磺酸、磺胺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、及該些常見之胺酸例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
其他醫藥上可接受之鹽類之實例包括己酸、環戊基丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、黏康酸、及該類似物。本發明亦包含當存在於母體化合物中之酸性質子被金屬離子取代(例如鹼性金屬離子、鹼土離子或鋁離子)或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡糖胺及該類似物)配位所形成之鹽類。
應了解的是,所有指稱涉及之醫藥上可接受之鹽類包括該相同鹽之如此處所定義之溶劑添加形式(溶劑合物)或結晶形式(多晶形)。
本發明之化合物亦可被製備為酯類,舉例來說醫藥上可接受之酯類。舉例來說,化合物之羧酸官能基可被轉換成彼之對應酯,例如甲酯、乙酯或其他酯。類似地,化合
物之醇基可被轉換成彼之對應酯,例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
本發明之化合物亦可被製備為前藥,舉例來說醫藥上可接受之前藥。該用語「前藥」(原文之pro-drug及prodrug在此處可交換使用)係指在活體內釋放活性主體藥物之任何化合物。由於前藥係以增進藥物之多種所欲性質見長(例如可溶性、生物利用性、製造性等),本發明之化合物可以前藥形式遞送。因此,本發明係意圖涵蓋本申請專利之化合物之前藥、遞送該相同物之方法,及遞送含有該相同物之組成物之方法。「前藥」係意圖包括任何共價鍵結之載劑,當該前藥被投予至個體時,其於活體內釋放本發明之活性主體藥物。本發明中之前藥係藉由修飾該化合物中存在之官能基製備,以使該等修飾在經例行操作或活體內時被切割以產生該主體化合物。前藥包括其中羥基、胺基、氫硫基、羧基或羰基係與任何會在活體內被切割以分別形成游離羥基、游離胺基、游離氫硫基、游離羧基或游離羰基之基團鍵結之本發明之化合物。
前藥之實例包括但不限於本發明之化合物中之羥基官能基之酯類(例如乙酸酯、二烷胺乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯及苯甲酸酯衍生物)及胺基甲酸酯(例如N,N-二甲胺羰基)、羧基官能基之酯類(例如乙基酯、嗎啉基乙醇酯)、胺基官能基之N-醯基衍生物(例如N-乙醯基)、N-曼尼希鹼(N-Mannich base)、希夫鹼及烯胺酮、酮及醛官能基之肟、縮醛、縮酮及烯醇酯類、及該類似物。見
Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,p1-92,Elesevier,New York-Oxford(1985)。
該化合物或彼之醫藥上可接受之鹽、酯或前藥係經口、經鼻、經皮、經肺、經吸入、經頰、經舌下、經腹膜內、經皮下、經肌肉內、經靜脈內、經直腸、經胸膜內、脊椎鞘內及非經腸投予。在一實施態樣中,該化合物係經口投予。該領域之技藝人士將了解特定投予途徑之優點。
利用該等化合物之給藥方案係根據各種因素選擇,包括病患類型、物種、年齡、體重、性別及醫學狀況、將被治療之狀況的嚴重性、投予途徑、該病患之腎功能及肝功能、及採用之特定化合物或彼之鹽。具有一般技藝之醫師或獸醫師可輕易地決定及開立用於預防、反制或停止該狀況之進展所需之該藥物的有效量。
用於調製及投予本發明所揭示之化合物之技術可見Remington:the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一實施態樣中,此處所描述之化合物及彼之醫藥上可接受之鹽係用於與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑組合之醫藥製劑。適當之醫藥上可接受之載劑包括惰性固體填料或稀釋劑及無菌水性或有機溶液。該化合物將以足以提供此處所述之範圍內之所欲劑量之量存在於該等醫藥組成物中。
此處所使用之所有百分比及比例除非另外標示否則皆以重量計算。本發明之其他特徵及優點係顯見於不同的實施例。以下提供之實施例示範可用於實施本發明之不同的
成份及方法。該等實施例不限制本申請專利之發明。根據本揭示內容,技藝人士可識別及採用可用於實施本發明之其他成份及方法。
實施例1:製備(rac)-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(1)。
步驟1:製備5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)側氧乙酸甲酯。
在5,6-二氫-4H-吡咯并喹啉(15g,95.5毫莫耳)之無水四氫呋喃(225 mL)0℃溶液中,在30分鐘內逐滴添加草醯氯(9.15 mL)。於0℃攪拌該混合物2小時,接著將其降溫至-78℃。緩慢添加甲氧化鈉(150 mL之0.5M於甲醇中),使該混合物回溫至室溫。以乙酸乙酯(600 mL)稀釋該混合物,以水(100 mL)及飽和水性氯化鈉(50 mL)清洗該混合物。用無水硫酸鈉乾燥該有機層,並蒸發至乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脫以得到呈亮紅色固體之5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)側氧乙酸甲酯(21.9g,94%)。熔點:105-108℃;1H NMR(CDCl3)400 MHz δ:8.30(s,1H),8.14(d,J=7.8 Hz,1H),7.26(m,2H),7.06(d,J=7.0 Hz,1H),4.22(t,J=5.4 Hz,2H),3.94(s,3H),3.0(t,J=6.2 Hz,2H),2.25(t,J=5.9 Hz,2H);LCMS[M+H]:244。
步驟2:製備2-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙醯胺。
在6-苯甲氧基吲哚-乙酸(4.72g,16.7毫莫耳)之四氫呋喃(100 mL)溶液中添加羰基二咪唑(2.85 g,17.6毫莫
耳)。該形成之溶液在室溫中攪拌1.5小時。添加氫氧化銨(14 mL),允許該反應在室溫下攪拌18小時。將該混合物濃縮至½體積,過濾該形成之固體,以冷甲醇清洗後,得到淡白色固體之2-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙醯胺(4.7g,定量)。熔點:189-192℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:10.65(brs,1H),7.46(d,J=7.4 Hz,2H),7.37-7.35(m,2H),7.31(m,1H),7.26(brs,1H),7.14(d,J=2.3 Hz,1H),7.12(d,J=2.3 Hz,1H),6.79(m,2H),5.04(s,2H),3.39(s,2H);LCMS[M+H]:281。
步驟3:製備3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。
在5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)側氧乙酸甲酯(1.04 g,4.11毫莫耳)及2-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]乙醯胺(1g,3.57毫莫耳)之無水四氫呋喃0℃溶液中,在10分鐘內逐滴添加第三丁氧化鉀溶液(8.46 mL,1M於THF中)。該混合物於0℃攪拌1.5小時。添加濃縮鹽酸(7.9 mL),在室溫中攪拌該混合物1小時。以乙酸乙酯(200 mL)稀釋該混合物,以水(2x50 mL)、飽和水性氯化鈉溶液(50 mL)清洗該混合物,用無水硫酸鈉乾燥該有機層。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用乙酸乙酯/己烷(10-60%)洗脫以得到呈紫色固體之3-(5,6-二氫-4H-吡咯并
[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2,5-二酮(1.2 g,80%)。熔點:119-122℃;1H NMR(CDCl3)400 MHz δ:8.38(brs,1H),7.72(s,1H),7.51(d,J=2.3 Hz,1H),7.30-7.38(m,5H),6.99(d,J=8.9 Hz,1H),6.86(d,J=2.3 Hz,1H),6.82(d,J=6.66 Hz,1H),685-6.70(m,2H),6.58(dd,Ja=8.9 Hz,Jb=2.3 Hz,1H),5.0(s,2H),4.17(t,J=5.4 Hz,2H),2.96(t,J=5.8 Hz,2H),2.22(t,J=5.8 Hz,2H);LCMS[M+H]:474。
步驟4:製備(rac)-反-3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮。
在3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2,5-二酮(7.26g,15.36毫莫耳)之無水甲醇溶液(200 mL)中添加鎂(7.3 g,30.7毫莫耳)。將該溶液加熱至80℃ 4小時。在冷卻至室溫之後,在減壓下移除甲醇,以10% HCl(50 mL)稀釋該混合物並以二氯甲烷萃取(3 x 50 mL)。用飽和無水氯化鈉溶液(50 mL)清洗該經組合之有機層,以無水硫酸鈉乾燥,並蒸發至乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用乙酸乙酯/己烷(10-60%)洗脫以得到呈淡白色固體之(rac)-反-3-[6-(苯甲氧基)-1H-
吲哚-3-基]-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(575 mg,8%)。熔點:145-148℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:8.70(brs,1H),8.0(brs,1H),7.41-7.43(m,2H),7.37(t,J=7.0 Hz,2H),7.31(d,J=6.6 Hz,1H),6.94-6.97(m,3H),6.80-6.82(m,3H),5.03(s,2H),4.48(d,J=5.8 Hz,2H),4.03(s,2H),2.94(s,2H),2.16(s,2H);LCMS[M+H]:476。
步驟5:製備(rac)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(1)。
使(rac)-反-3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(500 mg,1.05毫莫耳)及10% Pd/C(10 mg)於1大氣壓之氫氣下之甲醇(200 mL)中,在室溫下攪拌24小時。該反應混合物係經Celite矽藻土床過濾,該過濾物經蒸發至乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用1至7%甲醇於二氯甲烷中洗脫以得到呈淡白色固體之(rac)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(117 mg,28%)。熔點:167-170℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:11.50(bs,1H),10.62(s,1H),
7.32(s,1H),7.13-7.17(m,3H),6.83-6.89(m,2H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.48-6.52(m,1H),4.46(d,J=6.6Hz,1H),4.37(d,J=6.6Hz,1H),4.01(s,2H),2.89(s,2H),2.09(s,2H);LCMS[M+H]:386。
經由手性分離化合物1以製備化合物4及5。
化合物1之混合物(350 mg)係藉由逆相手性HPLC(Chiralpak AD-H)分離,使用IPA:己烷(20:80)作為移動相以得到紫色固體狀之化合物4(138 mg)(滯留時間=7.85分鐘)。1H NMR(DMSO)400 MHz δ:11.50(bs,1H),10.62(s,1H),8.93(s,1H),7.32(s,1H),7.13-7.17(m,3H),6.84-6.89(m,2H),6.71(d,1H,J=1.9Hz),6.51(dd,1H,J=1.9Hz,2.3Hz),4.46(d,1H,J=6.6Hz),4.37(d,1H,J=6.6Hz),4.08-4.10(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.08-2.11(m,2H)。MS[M+H]386;熔點:170-172℃;及紫色固體狀之5(157 mg)(滯留時間=11.30分鐘)。1H NMR(DMSO)400 MHz δ:11.50(bs,1H),10.62(s,1H),8.9s(s,1H),7.32(s,1H),7.13-7.17(m,3H),6.84-6.89(m,2H),6.71(d,1H,J=1.9Hz),6.51(dd,1H,J=1.9Hz,2.3Hz),4.46(d,1H,J=6.6Hz),4.37(d,1H,J=6.6Hz),4.08-4.10(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.08-2.11(m,2H)。MS[M+H]386;熔點:173-175℃。
實施例2:製備(2S,3S,4S,5R)-6-((3-((rac)-反-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2,5-二噁吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-羧酸
。
步驟1:製備(3R,4S,5S,6S)-2-((3-((rac)-反-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2,5-二噁吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯。
在經冷卻至0℃之(rac)-反-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(6-羥基-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(82 mg,0.212毫莫耳)及2,3,4-三-O-乙醯基-α-D-葡萄糖醛酸甲酯三氯乙醯亞胺酸酯(112mg,0.234毫莫耳)之乾二氯甲烷攪拌溶液中,逐滴添加BF3:Et2O(60uL,0.53毫莫耳)。使該反應混合物回溫至室溫,經1小時後
,將其倒在冰水漿上(50mL)。該有機層係經分離、以二氯甲烷稀釋(3 x 10mL)、以鹽水清洗並濃縮得到(3R,4S,5S,6S)-2-((3-((rac)-反-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2,5-二噁吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯(51 mg,34%),此產物不經純化而被立刻用於下一步驟。
步驟2:製備(2S,3S,4S,5R)-6-((3-((rac)-反-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2,5-二噁吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-羧酸。
在(3R,4S,5S,6S)-2-((3-((rac)-反-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2,5-二噁吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-6-(甲氧基羰基)四氫-2H-哌喃-3,4,5-三基三乙酸酯(51mg,0.07毫莫耳)於四氫呋喃(1 mL)之攪拌溶液中,在室溫中逐滴添加1M NaOH(5 mL)。將該形成之溶液攪拌1小時,用乙酸乙酯(2 mL)稀釋。該有機相係經分離,該水性相係以10% HCl酸化至pH 6。該酸性溶液被冷卻至-78℃,並置於冷凍乾燥機上隔夜以產生絮狀白色固體之(2S,3S,4S,5R)-6-((3-((rac)-反-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-2,5-二噁吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-哌喃-2-羧酸(20mg,50%)。
熔點:194-196℃;1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ:11.53(bs,1H),10.99(bs,1H),7.34(s,1H),7.26-7.29(m,2H),7.17(d,J=7.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.84-6.90(m,2H),6.72-6.76(m,1H),5.36(brs,1H),5.15(brs,1H),4.48(d,J=6.6Hz,1H),4.44(d,J=6.6Hz,1H),4.10(s,2H),2.89(s,2H),2.11(s,2H);LCMS[M+H]:562。
實施例3:手性分離(rac)-反-3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮之對映異構物以得到4及5。
(rac)-反-3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-4-(5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮之混合物(350 mg)係藉由逆相手性HPLC(Chiralpak AD-H)分離,使用異丙醇:己烷(20:80)作為移動相以得到紫色固體狀之第一對映異構物(滯留時間=7.85分鐘)(138 mg)。熔點:170-172℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:11.50(bs,1H),10.62(s,1H),8.93(s,1H),7.32(s,1H),7.13-7.17(m,3H),6.84-6.89(m,2H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.51(dd,Ja=2.3Hz,Jb=1.9Hz,1H),4.46(d,J=6.6Hz,1H),4.37(d,J=6.6Hz,1H),4.08-4.10(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.08-2.11(m,2H);LCMS[M+H]:386;及呈紫色固體狀之第二對映異構物(滯留時間=11.30分鐘)(157mg)。熔點:173-175℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:11.50(bs,1H),10.62(s,1H),8.9s(s,1H),7.32(s,1H),7.13-7.17(m,3H),6.84-6.89(m,2H),6.71(d,J
=1.9Hz,1H),6.51(dd,Ja=2.3Hz,Jb=1.9Hz,1H),4.46(d,J=6.6Hz,1H),4.37(d,J=6.6Hz,1H),4.08-4.10(m,2H),2.88-2.91(m,2H),2.08-2.11(m,2H);LCMS[M+H]:386。
實施例4:製備(rac)-反-3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(3)。
步驟1:製備甲基(6-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)(側氧基)乙酸酯。
在5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)側氧乙酸甲酯(2.86g,11.7毫莫耳)於三氯化碳之溶液中(250 mL)添加N-溴基琥珀醯亞胺(3.13g,17.55毫莫耳)及偶氮二
異丁腈(192 mg,1.17毫莫耳)。該反應混合物被放在預熱至85℃之油浴中。在經1.5小時後,該混合物被冷卻至室溫,以水(50 mL)稀釋並以二氯甲烷(3 x 80 mL)萃取。用飽和無水氯化鈉溶液(50 mL)清洗該經組合之有機層,以無水硫酸鈉乾燥,並蒸發至乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用乙酸乙酯/己烷(10-60%)洗脫以得到呈黃色固體之甲基(6-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)(側氧基)乙酸酯(1.12 g,29%)。熔點:120-122℃;1H NMR(CDCl3)400 MHz δ:8.4(s,1H),8.27(d,J=7.4 Hz,1H),7.29-7.31(m,2H),5.62(t,J=3.1 Hz,1H),4.56-4.59(m,1H),4.41-4.43(m,1H),3.96(s,3H),2.66-2.68(m,2H);LCMS[M+H]:323。
步驟2:製備甲基[6-(乙醯氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基](側氧基)乙酸酯。
在乙基(6-溴-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)(側氧基)乙酸酯(890 mg,2.76毫莫耳)之二甲基甲醯胺(20 mL)0℃溶液中添加醋酸銀(458 mg,2.76毫莫耳)。允許該反應混合物回溫至室溫,並攪拌2小時。使該混合物過濾通過矽藻土,用乙酸乙酯(100 mL)潤洗。該過濾物係以水(100 mL)稀釋,並用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。用飽和無水氯化鈉溶液(50 mL)清洗該經組合之有機層,
以無水硫酸鈉乾燥,並蒸發至乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用乙酸乙酯/己烷(10-60%)洗脫以得到呈黃色固體之甲基[6-(乙醯氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基](側氧基)乙酸酯(326mg,39%)。熔點:165-168℃;1H NMR(CDCl3)400 MHz δ:8.39(s,1H),8.29(d,J=7.4 Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),6.22(t,J=3.5 Hz,1H),4.33-4.36(m,2H),4.41-4.43(m,1H),3.95(s,3H),2.44-2.47(m,1H),2.36-2.39(m,1H);LCMS[M+H]:302。
步驟3:製備3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮。
在甲基[6-(乙醯氧基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基](側氧基)乙酸酯(632 mg,2.09毫莫耳)及吲哚-3-乙醯胺(328 mg,1.88毫莫耳)於無水四氫呋喃(25 mL)0℃溶液中,在30分鐘內逐滴添加第三丁氧化鉀之溶液(9.3 mL,9.3毫莫耳,1M於THF中)。該混合物係於0℃攪拌,允許其回溫至室溫並攪拌2小時。添加濃縮鹽酸(1 mL),在室溫中攪拌該混合物1小時。該混合物係以水(25 mL)稀釋,並用乙酸乙酯(2x25 mL)萃取。用飽和無水氯化鈉溶液(50 mL)清洗該經組合之有機層,以無水硫酸鈉乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用甲醇/二氯甲烷(1-
5%)洗脫以得到呈亮紅色固體之3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(293 mg,36%)。熔點:165-168℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:11.62(brs,1H),10.89(brs,1H),7.85(s,1H),7.65(s,1H),7.38(d,J=8.2 Hz,1H),6.96-6.94(m,3H),6.71(t,J=7.4 Hz,1H),6.59(d,J=7.4 Hz,1H),6.49(d,J=8.2 Hz,1H),5.41(d,J=5.0 Hz,1H),4.89(brs,1H),4.26(s,2H),3.33(s,2H);LCMS[M+H]:384。
步驟4:製備(rac)-反-3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(3)。
在裝有3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(293 mg,0.76毫莫耳)於無水甲醇(15 mL)溶液中之該40 mL反應小瓶中添加鎂屑(300 mg,15.2毫莫耳)。將該混合物加蓋並置於80℃油浴中加熱。經過4小時後,使該反應物冷卻至室溫,在減壓下移除甲醇。該混合物係以二氯甲烷(20 mL)稀釋,並用10% HCl(20 mL)清洗。該水性層係以二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取、以鹽水清洗、在硫酸鈉上乾燥並
濃縮至乾燥。該殘餘物藉由矽膠層析法純化,用甲醇/二氯甲烷(1-5%)洗脫以得到呈淡白色固體之(rac)-反-3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(42 mg,14%)。熔點:153-155℃;1H NMR(DMSO-d6)400 MHz δ:11.54(bs,1H),11.04(bs,1H),7.42-7.35(m,4H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),7.04-7.08(m,2H),6.98-6.93(m,2H),5.34(brs,1H),4.88(brs,1H),4.55(d,J=6.6Hz,1H),4.49(d,J=6.6Hz,1H),4.13(s,2H),2.10(s,2H);LCMS[M+H]:386。
實施例5:手性分離(3R,4R)-3-((S)-6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(10)及(3R,4R)-3-((R)-6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮(11)。
化合物3之非對映異構性混合物(9.1 g)係藉由正常相手性HPLC(Chiralpak AD-H,4.6×250 mm)分離,使用正己烷:乙醇(65:35,1 mL/min)作為移動相以得到紫色固體狀之10(第一對映異構物,滯留時間=10.8分鐘)(1.6 g)、紫色固體狀之11(第二對映異構物,滯留時間=12.7分鐘)(1.7 mg)、紫色固體狀之12(第三對映異構物,滯留時間=17.2分鐘)(1.8 mg)、及紫色固體狀之13(第四對映異構物,滯留時間=23.8分鐘)(1.7 mg)。各經分離之立體異構物的手性HPLC層析圖係顯示於圖1。由HPLC測定之10、11、12及13立體異構物之化學純度係
分別>98%、>98%、>95%及>95%。
實施例6:製備(3R,4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(6-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(14)及(3S,4S)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(6-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(8)之混合物。
將(3R,4R)-3-(6-羥基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2,5-二酮3(25 mg)溶解於二氯甲烷中。在室溫中攪拌此溶液並添加41 mg(1.5當量)之戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑,接著再攪拌該混合物15分鐘。藉由添加水性稀釋碳酸氫鈉溶液將該反應溶液分成水性及有機層,該水性層接著以二氯甲烷萃取。該經組合之有機層係以水清洗,接著在無水硫酸鎂上乾燥,並經過濾,該過濾物接著在減壓下濃縮。該得到之殘餘物
(固體)係以醚清洗以得到17 mg之8(產率:70%)。
實施例7:手性分離(8)以得到(3R,4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(6-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(14)及(3S,4S)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(6-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(15)。
混合物8(900 mg)係藉由正常相手性HPLC(Chiralpak IA,4.6×250 mm)分離,使用正己烷:四氫呋喃(40:60,1 mL/min)作為移動相以得到橘色固體狀之14(第一對映異構物,滯留時間=4.4分鐘)(460 mg)及橘色固體狀之15(第二對映異構物,滯留時間=6.0分鐘)(420 mg)。各經分離之立體異構物的手性HPLC層析圖係顯示於圖2。由HPLC測定之各經分離之對映異構物的化學純度係>98%。
實施例8:合成(3R,4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧
基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-一一酮及(3S,4S)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(9)之混合物。
步驟1:合成2(E)-甲基3-(1H-吲哚-7-基)丙烯酸酯。
將7-溴吲哚(5.0 g,25.5毫莫耳)、甲基丙烯酸酯
(4.6 ml,51.1毫莫耳)、三苯基膦(0.55 g,2.10毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(5.8 ml,42.3毫莫耳)及乙酸鈀(II)(0.25 g,1.11毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(50 ml),在氮氣下於70℃攪拌該混合物18小時。在冷卻至室溫之後,將甲基丙烯酸酯(4.6 ml,51.1毫莫耳)、三苯基膦(0.55 g,2.10毫莫耳)、及乙酸鈀(II)(0.25 g,1.11毫莫耳)添加至該反應混合物中,在氮氣下於75℃攪拌該混合物47小時。在冷卻至室溫之後,將甲基丙烯酸酯(7.0 ml,77.7毫莫耳)、三苯基膦(0.88 g,3.36毫莫耳)、及乙酸鈀(II)(0.40 g,1.78毫莫耳)添加至該反應混合物中,在氮氣下於100℃攪拌該混合物95小時。在冷卻至室溫後,該反應混合物係於減壓下濃縮。為了得到殘餘物,添加己烷/乙酸乙酯混合溶液(1:1,300 ml),用水清洗該有機層。該得到之水性層接著用己烷/乙酸乙酯(1:1)混合溶液萃取,該經組合之有機層係以飽和鹽水清洗。該得到之有機層係於無水硫酸鎂上乾燥,接著在減壓下濃縮。該得到之殘餘物藉由矽膠層析法純化(洗脫液;己烷:乙酸乙酯=6:1)以得到呈淡黃棕色固體之2(E)-甲基3-(1H-吲哚-7-基)丙烯酸酯(3.46 g,67%)。ESI-MS:m/z 202[M+H]+。1H-NMR(CDCl3)δ:3.85(3H,s),6.52(1H,d,J=16.0 Hz),6.62(1H,dd,J=2.9,2.0 Hz),7.16(1H,t,J=7.6 Hz),7.28(1H,t,J=2.9 Hz),7.43(1H,d,J=7.6 Hz),7.71(1H,d,J=7.6 Hz),8.04(1H,d,J=16.0 Hz),8.59(1H,br s)。
步驟2:合成3-(3-(2-甲氧基-2-側氧乙醯基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯。
將2(E)-甲基3-(1H-吲哚-7-基)丙烯酸酯(1.0 g,4.79毫莫耳)溶解於甲醇中(100 ml)。接著在此溶液中添加5%鈀碳(水含量:大約50%,0.25 g),該混合物係於氫氣下(1大氣壓)、室溫中攪拌2小時。該反應混合物係經過濾以移除不可溶之物質。接著,該過濾物係於減壓下濃縮。該獲得之殘餘物被溶解於四氫呋喃(20 ml)中。接著在此溶液中,在氮氣及冰冷溫度下逐滴添加草醯氯(1.1 ml,13.0毫莫耳)。該得到之反應混合物於室溫中攪拌1.5小時,接著在減壓下濃縮。該獲得之殘餘物被溶解於四氫呋喃(30 ml)中。接著在此溶液中,在氮氣及室溫下添加甲醇(30 ml)。該混合物係於室溫中隔夜攪拌,該反應混合物接著在減壓下濃縮。該獲得之殘餘物藉由矽膠層析法純化(洗脫液;二氯甲烷:甲醇=100:1)。該獲得之固體用甲醇清洗,以獲得呈棕色粉末之3-(3-(2-甲氧基-2-側氧乙醯基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯(1.08 g,75%)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.78(2H,t,J=7.0 Hz),3.20(2H,t,J=6.3 Hz),3.67(3H,s),3.96(3H,s),7.11(1H,d,J=6.3 Hz),7.25-7.31(1H,m),8.32(1H,d,J=8.2 Hz),8.50(1H,d,J=3.1 Hz),10.06(1H,br s)。
步驟3:合成3-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯。
將3-(3-(2-甲氧基-2-側氧乙醯基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯(3.05 g,10.5毫莫耳)及吲哚-3-乙醯胺(1.9 g,10.9毫莫耳)溶解於四氫呋喃(100 ml)中。在此溶液中,在氮氣及冰冷溫度下逐滴添加第三丁氧化鉀於四氫呋喃(1 M,55 ml,55毫莫耳)中之溶液。該得到之反應混合物在室溫中攪拌2小時。接著,添加四氫呋喃(50 ml),該混合物繼續攪拌1小時,之後添加四氫呋喃(50 ml)。該得到之反應混合物在室溫中攪拌3小時。接著,逐滴添加經濃縮之鹽酸(90 ml),該混合物在室溫中隔夜攪拌。在該得到之反應混合物中添加二氯甲烷,用水清洗該有機層。該得到之水性層接著用二氯甲烷/四氫呋喃(1:1)混合溶液萃取,該經組合之有機層係以飽和鹽水清洗。該得到之有機層係於無水硫酸鎂上乾燥,接著在減壓下濃縮。該獲得之殘餘物被溶解於甲醇(500 ml)中。接著逐滴添加硫酸(1 ml)至該溶液,使該混合物在室溫中隔夜攪拌。該得到之反應混合物係於減壓下濃縮。在此殘餘物中添加二氯甲烷,用碳酸氫鈉飽和水性溶液清洗該有機層。該得到之水性層接著用二氯甲烷萃取,該經組合之有機層係以飽和鹽水清洗。
該得到之有機層係於無水硫酸鎂上乾燥,接著在減壓下濃縮。該獲得之殘餘物藉由矽膠層析法純化(洗脫液;二氯甲烷:甲醇=50:1)。若需要,可利用矽膠層析進一步純化(洗脫液;己烷:乙酸乙酯=5:1→4:1)以獲得3-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯(2.66 g,61%)ESI-MS:m/z 414[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.69(2H,t,J=7.8 Hz),3.09(2H,t,J=7.8 Hz),3.58(3H,s),6.56(1H,t,J=7.7 Hz),6.61-6.69(2H,m),6.78-6.85(2H,m),6.98(1H,tm,J=7.7 Hz),7.36(1H,d,J=7.7 Hz),7.67-7.72(2H,m),10.90(1H,s),11.63(1H,br d,J=2.7 Hz),11.71(1H,br d,J=2.3 Hz)。
也獲得呈黑紅棕色油狀之4-氯丁基3-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸酯(0.223 g,4.5%)。ESI-MS:m/z 490,492[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ:1.59-1.74(4H,m),2.69(2H,t,J=7.6 Hz),3.09(2H,t,J=7.6 Hz),3.60(2H,t,J=6.3 Hz),3.99-4.06(2H,m),6.56(1H,dd,J=7.8,7.0 Hz),6.61-6.70(2H,m),6.81(2H,t,J=7.8 Hz),6.98(1H,tm,J=7.8 Hz),7.36(1H,d,J=7.8 Hz),7.68-7.72(2H,m),10.90(1H,s),11.64(1H,br d,J=2.0 Hz),11.71(1H,br d,J=2.3 Hz)。
步驟4:合成3-(3-((3R,4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯及3-(3-
((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯。
將3-(3-(4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯(2.61 g,6.31毫莫耳)及化合物5(0.223 g,0.476毫莫耳)溶解於甲醇(360 ml)中。在氮氣下添加鎂(3.3 g,136毫莫耳)至此溶液,在70℃(外部溫度)攪拌該混合物30分鐘。在冷卻至室溫後,添加額外之鎂(3.3 g,136毫莫耳)至該反應混合物,在氮氣下及70℃(外部溫度)攪拌該混合物30分鐘。在冷卻至室溫後,添加鎂(1.9 g,78.2毫莫耳)至該反應混合物,在氮氣下及70℃(外部溫度)攪拌該混合物30分鐘。在冷卻至室溫後,添加鎂(1.4 g,57.6毫莫耳)至該反應混合物,在氮氣下及70℃(外部溫度)攪拌該混合物30分鐘。在冷卻至室溫後,該反應混合物被倒進2 N鹽酸/二氯甲烷混合物(500 ml:500 ml)中,將該混合物於室溫中攪拌,接著分離成水性及有機層。該水性層接著用二氯甲烷萃取,該經組合之有機層係進一步以飽和鹽水清洗。該得到之有機層係於無水硫酸鎂上乾燥,接著在減壓下濃縮。該獲得之殘餘物藉由矽膠層析法純化(洗脫液;己烷:乙酸乙酯=1:1→1:2)以獲得呈亮棕色油狀之3-(3-
((3R,4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯及3-(3-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯之混合物(2.06 g,73%)。ESI-MS:m/z 416[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.69(2H,t,J=7.7 Hz),3.08(2H,t,J=7.7 Hz),3.59(3H,s),4.54(2H,s),6.86-7.00(3H,m),7.08(1H,tm,J=7.4 Hz),7.25(1H,dd,J=6.8,2.2 Hz),7.33-7.43(4H,m),11.03(1H,br d,J=2.0 Hz),11.10(1H,br d,J=2.0 Hz),11.53(1H,br s)。
步驟5:合成(3R,4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮及(3S,4S)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(9)之混合物。
將3-(3-((3R,4R)-4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯及3-(3-((3S,4S)-4-(1H-吲哚-3-基)-2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)丙酸甲酯之混合物(2.31g,5.56毫莫耳)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(107 ml)。在此溶液中,在氮氣及冰冷溫度下另外添加氫化鈉(大約63%油,0.54 g,14.2毫莫耳)。在室溫中攪拌該混合物2小時,接著在冰上冷卻該獲得之反應混合物。添加己烷/乙酸乙酯混合溶液(1:1,200 ml),接著添加氯化銨之飽和水性溶液(300 ml)。為了得到混合物,添加己烷/乙酸乙酯混合溶液(1:1,200 ml),接著將該混合物分離成水性及有機層。該獲得之有機層以水清洗,該水性層以己烷/乙酸乙酯(1:1)混合溶液萃取。該組合之有機層係以飽和鹽水清洗,進一步於無水硫酸鎂上乾燥,接著在減壓下濃縮。該獲得之殘餘物利用二氯甲烷凝固,接著以二氯甲烷/醚(1:1)混合液清洗以獲得淡棕色固體。將該獲得之固體溶解於甲醇/二氯甲烷混合液中,此溶液接著在減壓下被濃縮。該獲得之殘餘物以甲醇清洗以獲得9,呈淡棕色粉末之(3R,4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮及(3S,4S)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮之混合物(0.98 g,46%)。FAB-MS:m/z 384[M+H]+。1H-NMR(DMSO-D6)δ:2.94(2H,t,J=7.3 Hz),3.21(2H,t,J=7.3 Hz),4.69(1H,d,J=7.8 Hz),4.72(1H,d,J=7.8 Hz),6.97(1H,
tm,J=7.5 Hz),7.08(1H,tm,J=7.5 Hz),7.13-7.18(2H,m),7.32-7.39(2H,m),7.44(1H,d,J=2.2 Hz),7.47(1H,d,J=8.2 Hz),7.89(1H,s),11.06(1H,br d,J=2.2 Hz),11.61(1H,br s)。
實施例9:手性分離(3R,4R)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(16)及(3S,4S)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(4-側氧基-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)吡咯啶-2,5-二酮(17)之混合物。
消旋混合物9(900 mg)係藉由正常相手性HPLC(Chiralpak IC,4.6×250 mm)分離,使用100%乙腈(1 mL/min)作為移動相以得到白色固體之第一對映異構物16
(滯留時間=4.9分鐘)(410 mg)及白色固體之第二對映異構物17(滯留時間=5.8分鐘)(400 mg)。各經分離之立體異構物的手性HPLC層析圖係顯示於圖3。由HPLC測定之各經分離之對映異構物的化學純度係>98%。
c-Met自體磷酸化抑制試驗係根據Journal of Biological Chemistry 286(23),20666-20676(June 10,2010)實施。
細胞存活性係藉由MTS試驗測定。簡言之,細胞以每孔2,000至10,000細胞被接種至96孔盤,在完全生長培養基中培養24小時,接著以各種藥物及藥物組合處理72小時。添加MTS後培養4小時,接著利用微量盤讀取儀在570 nm評估細胞存活性。資料經正常化至未經處理之對照組並加以分析。表2顯示本發明之化合物的生物活性。
圖1:本申請案之化合物的經分離之對映異構物的HPLC。(A)第一對映異構物(化合物10)、(B)第二對映異構物(化合物11)、(C)第三對映異構物(化合物12)、及(D)第四對映異構物(化合物13)。
圖2:本申請案之化合物的經分離之對映異構物的HPLC。(A)第一對映異構物(化合物14)、及(B)第二對映異構物(化合物15)。
圖3:本申請案之化合物的經分離之對映異構物的HPLC。(A)第一對映異構物(化合物16)、及(B)第二對映異構物(化合物17)。
Claims (14)
- 一種式Ia、Ib、Ic或Id之化合物:
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X1、X2及X3中一者係-CH(OH)-。
- 如申請專利範圍第2項之化合物,其中X1係-CH(OH)-。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中X1、X2及X3中一者係-C(O)-。
- 如申請專利範圍第4項之化合物,其中X1係-C(O)-。
- 如申請專利範圍第4項之化合物,其中X3係-C(O)-。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1係H且R2係H。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1係H且R2係-OR3。
- 如申請專利範圍第8項之化合物,其中R3係H。
- 如申請專利範圍第8項之化合物,其中R3係,且其中在環位置上標示“*”之碳原子係與-OR3之氧連接。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自:
- 一種醫藥組成物,其包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物或彼之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種如申請專利範圍第1項之化合物或彼之鹽於製備供治療個體之細胞增生性疾病的藥物之用途。
- 如申請專利範圍第13項之用途,該藥物另包含第二抗增生劑。
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