DE60309848T2 - Purinderivate als kinaseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die Glycogensynthasekinase 3 (GSK-3) ist eine Serin/Threoninproteinkinase, die zuerst als eine von mehreren Kinasen entdeckt wurde, die zur Phosphorylierung und Inaktivierung der Glycogensynthase fähig sind, dem regulatorischen Enyzm der Glycogensynthese bei Säugern (Embi et al. Eur. J. Biochem. 107, 519–527 (1980)). Als zwei Isoformen, nämlich GSK-3α und GSK-3β vorkommend, phosphoryliert die GSK-3 eine große Vielzahl an Proteinen in vitro. Die Diversität dieser Proteine legt eine Rolle für GSK-3 bei der Kontrolle des zellulären Metabolismus, des Wachstums und der Entwicklung nahe.
  • Typ I Diabetes ist durch das Fehlen von Insulin charakterisiert, das durch die Zerstörung von Insulin-bildenden Zellen im Pankreas resultiert. Typ II Diabetes ist durch eine defekte Insulinsekretion und Insulinwirkung charakterisiert. Die Bindung von Insulin an den Rezeptor initiiert eine Kaskade an Ereignissen, die zur Phosphorylierung und Hemmung von GSK-3 führen, was zur Insulin-induzierten Stimulierung der Glycogen- und Proteinsynthese beiträgt. Von Inhibitoren der GSK-3 wurde gezeigt, dass sie die Wirkungen von Insulin (Coghlan, et al., Chem. Biol., 7, 793–803 (2000)) nachahmen, einschließlich der Fähigkeit zur Verringerung der Blutglucosespiegel in vivo (Norman, Drug News Perspect., 14, 242–247 (2001)). Diese kürzlichen Feststellungen legen nahe, dass die Inhibitoren der GSK-3 eine potentielle Rolle bei der Behandlung von Diabetes haben.
  • Die Alzheimersche Erkrankung ist durch das Mikrotubulus-assoziierte Protein Tau charakterisiert, das in einem abnormal hyperphosphorylierten Zustand vorkommt (Cohen und Frame, Nature Reviews: Molecular Cell Biology, 2, 769–776 (Oktober 2001) www.nature.com/reviews/molcellbio). Die GSK-3 phosphoryliert viele der hyperphosphorylierten Stellen in Tau in vitro, was dessen Bindung an die Mikrotubuli verhindert und es verfügbar für eine irrtümliche Filamentzusammensetzung macht, die der neuronalen Degeneration zugrunde liegen kann, die bei der Alzheimerschen Erkrankung und anderen neurologischen Störungen beobachtet wird. Von Inhibitoren von GSK-3, wie Insulin und Lithiumionen ist gezeigt worden, dass sie eine partielle Dephosphorylierung von Tau in neuronalen Zellen induziert (Cross et al., J. Neurochem., 77, 94–102 (2001)). Diese Feststellungen legen nahe, dass die Inhibitoren von GSK-3 eine potentielle Rolle bei der Behandlung von degenerativen neurologischen Störungen haben, wie der Alzheimerschen Erkrankung.
  • Die WO 98 16 528 A beschreibt Purinderivate, die WO 99 65 897 A beschreibt Pyrimidin- und Pyridinderivate, die WO 00 38 675 A beschreibt Maleimide und die WO 01 56 567 A beschreibt Diaminothiazolderivate, die Inhibitoren der GSK-3 sein sollen. Zusätzliche GSK-3 Inhibitoren sind erforderlich, um Behandlungen für endokrine und neurologische Störungen bereitzustellen, die durch GSK-3 vermittelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Inhibitoren von GSK-3.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
    Figure 00020001
    worin
    R1 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl steht,
    m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    R für -(CH2)n-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-Q1-CH2- oder -CH(OH)-CH(OH)-CH2- steht,
    Q1 für CH(OH) oder Carbonyl steht,
    n für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    W-X-Y für -CH2-CH2-CH2-, -CH(R3')-N(R2)-CH(R3)-, -N(R4)-C(O)-CH2-, -C(O)-Q2-CH2-, -CH(R3')-O-CH2- oder -CH(R3')-N(R4)-C(O)- steht,
    Q2 für -N(R4)- oder -CH2- steht,
    R2 steht für Wasserstoff, -(C1-C4 Alkylen)-R5, C5-C7 Cycloalkyl, Tetrahydropyran-4-yl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, das optional substituiert ist mit Amino, Benzothiazol-2-yl, -C(S)-(Morpholin-4-yl oder C1-C4 Alkoxy), -C(NR16)R17, -C(O)R6, -CO2R7, -CO(NR8R9), -SO2(NR8R9), -SO2(C1-C4 Alkyl) oder einen Aminosäurerest,
    R3 und R3' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl, mit der Maßgabe, dass nur eines von R3 und R3' für C1-C4 Alkyl stehen kann,
    R4 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht,
    R5 steht für Wasserstoff, Pentahalogenethyl oder Trihalogenmethyl, Cyano, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, das optional mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist, für C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen und C1-C4 Alkoxy, für Pyridinyl, Imidazolyl, das optional an einem Stickstoffatom substituiert ist mit C3-C6 Cycloalkyl, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, -CO2H, -CO(C1-C4 Alkoxy), -CO(NR8R9), -NR8R9 oder -(Morpholin-4-yl)carbonyl,
    R6 steht für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, das optional mit bis zu 3 Halogensubstituenten substituiert ist, für 1-Amino-2-methoxyeth-1-yl, C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, das optional mit C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder (C1-C4 Alkoxy)carbonyl substituiert ist, Pyridinyl-N-oxid, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Morpholin-4-yl, das optional mit bis zu 2 C1-C4 Alkylgruppen substituiert ist, für [1,4]-Oxazepin-4-yl, Azetidin-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 3-Methyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-a]imidazol-6-yl, Piperazin-4-yl, das optional an der Position 4 mit Phenyl oder C1-C4 Alkyl substituiert ist, für Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, das optional an der Position 4 mit Oxo oder geminalem Dimethyl substituiert ist, Piperidin-4-yl, das optional an der Position 1 mit (C1-C4 Alkoxy)carbonyl oder C1-C4 Alkyl substituiert ist oder für -(C1-C4 Alkylen)-R10,
    R7 steht für C1-C6 Alkyl, das optional mit Halogen substituiert ist, für 2-Methoxyeth-1-yl, -(C1-C2 Alkylen)(morpholin-4-yl oder pyrrolidin-2-on-1-yl) oder Phenyl, das optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy und Trifluormethyl,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, das optional mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist,
    R9 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, das optional mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist,
    R10 steht für -OCH2CH2OCH3, -NR14R15, C3-C6 Cycloalkyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, das optional an der Position 1 mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, oder für Imidazolyl, das optional mit Nitro substituiert ist,
    Ar steht für Benzofur-4-yl, Benzofur-7-yl, Benzothien-4-yl, Benzothien-7-yl, 1-(R11)Benzimidazol-4-yl, 1-(R11)-Indol-4-yl, Indol-7-yl, Isochinolin-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofur-4-yl, 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl, 1,3-Dihydroisobenzofur-4-yl, 1,3-Dihydroisobenzofur-5-yl, Benzo[1,3]dioxol-4-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 2',2'-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-yl oder 2',2'-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl, das jeweils optional im Phenylring mit den Substituenten R12 und R13 substituiert ist oder Ar für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das optional mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Amino; C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy, Cyano und Trifluormethyl, aus 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl, das optional mit Amino substituiert ist, Imidazo[1,2-c]pyrimidin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl, Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl, Imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl, Thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-yl, Furo[3,2-c]pyridin-7-yl, das optional mit Halogen oder -NR14R15 substituiert ist, für Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl, Pyrazolo[2,3-a]pyridin-3-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl,
    R11 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder -(CH2)p-G steht,
    R12 für Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4 Alkoxy, -NHC(O)(C1-C4 Alkyl) oder -O-(CH2)p-G steht,
    R13 für Halogen steht,
    p für 2, 3, 4 oder 5 steht,
    G für Hydroxy oder NR14R15 steht,
    R14 und R15 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff und C1-C5 Alkyl,
    R16 für Wasserstoff oder Cyano steht,
    R17 für -NR8R9, C1-C4 Alkyl, Morpholin-4-yl oder Piperidin-1-yl steht,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass wenn n für 0 steht, W-X-Y nicht für -CH(R3')-N(R2)-C(O)- steht.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Hemmung der GSK-3 bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Stimulierung der Knochenablagerung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines GSK-3 Inhibitors an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Stimulierung der Knochenablagerung bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  • Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von GSK-3. Zusätzlich liefert die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die zur Behandlung von Diabetes angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I umfasst. Ferner liefert die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes. Die Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung. Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Formulierung, die zur Stimulierung der Knochenablagerung bei Säugern angepasst ist, die eine Verbindung der Formel I enthält. Die vorliegende Erfindung liefert ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung der Knochenablagerung.
  • Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die in den obigen Formeln verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "C1-C6 Alkyl", Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Neopentyl- und Hexylreste. Der Ausdruck "C1-C4 Alkoxy" soll eine C1-C4 Alkylgruppe bezeichnen, die an das Ausgangsmolekül über ein Sauerstoffatom gebunden ist und umfasst die Gruppen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen. Ähnlich soll der Ausdruck "C1-C4 Alkylthio" eine C1-C4 Alkylgruppe bezeichnen, die über ein Schwefelatom an das Ausgangsmolekül gebunden ist und umfasst Methylthio, Ethylthio, Isobutylthio und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "(C1-C4 Alkylen)-R5" soll eine lineare oder verzweigte Alkylenkette bezeichnen, die an einem beliebigen Kohlenstoffatom mit der Variablen R5 substituiert ist und umfasst beispielsweise lineare oder verzweigte Alkylketten, Benzyl- und α-Methylbenzylreste.
  • Ähnlich wird der Ausdruck "(C1-C4 Alkylen)-R10" verwendet, um eine lineare oder verzweigte Kette zu bezeichnen, die an einem beliebigen Kohlenstoffatom mit der Variablen R10 substituiert ist und umfasst beispielsweise lineare oder verzweigte Alkylketten, Benzyl- und α-Methylbenzylreste.
  • Der Ausdruck "Aminosäurerest" wird verwendet, um einen Aminosäurerest zu bezeichnen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Alanyl, Arginyl, Asparaginyl, Aspartyl, Cysteinyl, Glutaminyl, Glutamyl, Glycyl, Histidyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Tryptophanyl, Tyrosyl und Valyl, und über ein Säurecarbonyl gebunden ist.
  • Der Ausdruck "GSK-3" wird verwendet, um GSK-3α und/oder GSK-3β zu bezeichnen.
  • Der Ausdruck "Diabetes" wird verwendet, um Typ I und/oder Typ II Diabetes zu bezeichnen.
  • Der Fachmann erkennt, dass bestimmte Verbindungen der Formel I zumindest ein chirales Zentrum enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst alle einzelnen Enantiomere oder Diastereomere, wie auch Gemische der Enantiomere und Diastereomere dieser Verbindungen, einschließlich Razemate. Es ist bevorzugt, dass die Verbindungen der Formel I, die zumindest ein chirales Zentrum enthalten, als einzelne Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Die einzelnen Enantiomere oder Diastereomere können ausgehend von chiralen Reagenzien oder durch stereoselektive oder stereospezifische Synthesetechniken hergestellt werden. Alternativ dazu können die einzelnen Enantiomere oder Diastereomere aus Gemischen durch chirale Chromatographie- oder Kristallisationsstandardtechniken isoliert werden.
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass die meisten oder alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Bildung von Salzen fähig sind. In allen Fällen sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze aller Verbindungen in ihren Namen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Amine und können demnach mit jeder einer Vielzahl an anorganischen und organischen Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen reagieren. Bevorzugte pharmazeutische Salze sind jene, die mit Chlorwasserstoffsäure oder Methansulfonsäure gebildet werden.
  • Während alle Verbindungen der Formel I brauchbare Inhibitoren von GSK-3 sind, sind bestimmte Verbindungsklassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschreiben solche bevorzugten Klassen:
    • aa) W-X-Y steht für -CH2-CH2-CH2-,
    • ab) W-X-Y steht für -CH(R3')-N(R2)-CH(R3)-,
    • ac) W-X-Y steht für -CH(R3')-O-CH2-,
    • ad) R steht für -(CH2)n-,
    • ae) R steht für -C(CH3)2-,
    • af) m steht für 0, 1 oder 2,
    • ag) m steht für 0,
    • ah) n steht für 0, 1, 2 oder 3,
    • ai) n steht für 1,
    • aj) n steht für 3,
    • ak) R1 steht für H,
    • al) R1 steht für Halogen,
    • am) R1 steht für Chlor,
    • an) R1 steht für Fluor,
    • ao) R2 steht für H,
    • ap) R2 steht für -CO2R7,
    • aq) R7 steht für C1-C6 Alkyl,
    • ar) R7 steht für Ethyl,
    • as) R7 steht für Isopropyl,
    • at) R7 steht für Isobutyl,
    • au) R7 steht für tert-Butyl,
    • av) R7 steht für 2-Methoxyeth-1-yl,
    • aw) R7 steht für (C1-C2 Alkylen)morpholin-4-yl,
    • ax) R7 steht für (Morpholin-4-yl)methyl,
    • ay) R7 steht für (C1-C2 Alkylen)pyrrolidin-2-on-1-yl,
    • az) R7 steht für (Pyrrolidin-2-on-1-yl)methyl,
    • ba) R2 steht für (C1-C4 Alkylen)-R5,
    • bb) R5 steht für Wasserstoff,
    • be) R2 steht für Methyl,
    • bd) R2 steht für Isopropyl,
    • be) R2 steht für Cyano,
    • bf) R2 steht für Cyanomethyl,
    • bg) R2 steht für Phenyl, das optional substituiert ist mit Halogen,
    • bh) R2 steht für Benzyl,
    • bi) R2 steht für 4-Fluorbenzyl,
    • bj) R5 steht für Pyridinyl,
    • bk) R5 steht für Pyridin-3-yl,
    • bl) R2 steht für (Pyridin-3-yl)methyl,
    • bm) R5 steht für C3-C6 Cycloalkyl,
    • bn) R2 steht für Cyclopropyl,
    • bo) R2 steht für (Cyclopropyl)methyl,
    • bp) R5 steht für C1-C4 Alkoxy,
    • bq) R5 steht für Methoxy,
    • br) R2 steht für 2-(Methoxy)eth-1-yl,
    • bs) R5 steht für morpholin-4-yl,
    • bt) R2 steht für 2-(Morpholin-4-yl)eth-1-yl,
    • bu) R5 steht für 1-(Cyclohexyl)imidazol-5-yl,
    • bv) R2 steht für (1-(cyclohexyl)imidazol-5-yl)methyl,
    • bw) R2 steht für -C(O)R6,
    • bx) R6 steht für C1-C10 Alkyl, das optional substituiert ist mit bis zur drei Halogensubstituenten,
    • by) R6 steht für Methyl,
    • bz) R6 steht für Ethyl,
    • ca) R6 steht für Propyl,
    • cb) R6 steht für Isopropyl,
    • cc) R6 steht für 3-Methylbut-1-yl,
    • cd) R6 steht für Difluoromethyl,
    • ce) R6 steht für 3,3,3-Trifluoroprop-1-yl,
    • cf) R6 steht für Heptyl,
    • cg) R6 steht für Morpholin-4-yl, das optional substituiert ist mit bis zu 2 C1-C4 Alkylsubstituenten,
    • ch) R6 steht für Morpholin-4-yl,
    • ci) R6 steht für cis-2,6-Dimethylmorpholin-4-yl,
    • cj) R6 steht für Piperidin-1-yl,
    • ck) R6 steht für Piperidin-4-on-1-yl,
    • cl) R6 steht für Tetrahydropyran-4-yl,
    • cm) R6 steht für 4-Phenylpiperazin-1-yl,
    • cn) R6 steht für [1,4]Oxazepin-4-yl,
    • co) R6 steht für C3-C6 Cycloalkyl,
    • cp) R6 steht für Cyclopropyl,
    • cq) R6 steht für Pyridinyl, das optional substituiert ist C1-C4 Alkyl oder Trifluormethyl,
    • cr) R6 steht für Pyridin-3-yl,
    • cs) R6 steht für 2-Trifluoromethylpyridin-4-yl,
    • ct) R6 steht für 2-Methylpyridin-5-yl,
    • cu) R6 steht für (C1-C4 Alkylen)-R10,
    • cv) R10 steht für C3-C6 Cycloalkyl,
    • cw) R10 steht für Cyclopentyl,
    • cx) R6 steht für (Cyclopentyl)methyl,
    • cy) R10 steht für Thiomorpholin-4-yl,
    • cz) R6 steht für (Thiomorpholin-4-yl)methyl,
    • da) R2 steht für -C(O)(NR8R9),
    • db) R8 und R9 stehen beide für Wasserstoff,
    • dc) Eines von R8 und R9 steht für Wasserstoff und das andere steht für Methyl,
    • dd) R8 und R9 stehen beide für Methyl,
    • de) R8 und R9 stehen beide für Ethyl,
    • df) R8 und R9 stehen beide für Propyl,
    • dg) R8 und R9 stehen beide für Isopropyl,
    • dh) R8 und R9 stehen beide für Butyl,
    • di) R8 und R9 stehen beide für Isobutyl,
    • dj) R2 steht für C3-C6 Cycloalkyl,
    • dk) R2 steht für Cyclopentyl,
    • dl) R2 steht für Pyrimidin-2-yl,
    • dm) R2 steht für Pyridin-2-yl,
    • dn) R2 steht für Tetrahydropyran-4-yl,
    • do) R2 steht für -C(S)-(Morpholin-4-yl),
    • dp) R3 steht für H und R3' steht für C1-C4 Alkyl,
    • dq) R3 steht für C1-C4 Alkyl und R3' steht für H,
    • dr) R3 und R3' stehen beide für H,
    • ds) R3 steht für Methyl,
    • dt) R3' steht für Methyl,
    • du) Ar steht für Benzofur-4-yl,
    • dv) Ar steht für Benzofur-7-yl,
    • dw) Ar steht für 2,3-Dihydrobenzofur-4-yl,
    • dx) Ar steht für 1-(R11)-Indol-4-yl,
    • dy) Ar steht für 1-(R11)-Benzimidazol-4-yl,
    • dz) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das optional substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Halogen, C1-C4 Alkyl und C1-C4 Alkoxy,
    • ea) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • eb) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit Halogen substituiert ist,
    • ec) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit Fluor substituiert ist,
    • ed) Ar steht für 8-Fluoroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • ee) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit Chlor substituiert ist,
    • ef) Ar steht für 7-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • eg) Ar steht für 8-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • eh) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit Brom substituiert ist,
    • ei) Ar steht für 6-Bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • ej) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit C1-C4 Alkyl substituiert ist,
    • ek) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit Methyl substituiert ist,
    • el) Ar steht für 2-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • em) Ar steht für 6-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • en) Ar steht für 7-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • eo) Ar steht für 8-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • ep) Ar steht für 6,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • eq) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist,
    • er) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das mit Methoxy substituiert ist,
    • es) Ar steht für 7-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • et) Ar steht für 8-Methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl,
    • eu) Ar steht für Imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl,
    • ev) Ar steht für Furo[3,2-c]pyridin-3-yl,
    • ew) Ar steht für Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl,
    • ex) Ar steht für 6-Methylimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl,
    • ey) Ar steht für Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl,
    • ez) Ar steht für 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl,
    • fa) R11 steht für Wasserstoff,
    • fb) R11 steht für -(CH2)p-G,
    • fc) p steht für 3,
    • fd) G steht für Hydroxy,
    • fe) R12 steht für Halogen,
    • ff) R12 steht für Fluor,
    • fg) R12 steht für Hydroxy,
    • fh) R12 steht für C1-C4 Alkoxy,
    • fi) R12 steht für Methoxy,
    • fj) R12 steht -NHC(O)(C1-C4 Alkyl),
    • fk) R12 steht für -NHC(O)CH3,
    • fl) R13 steht für Fluor,
    • fm) Die Verbindung ist eine freie Base,
    • fn) Die Verbindung ist ein Salz,
    • fo) Die Verbindung ist das Hydrochloridsalz.
  • Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlichen bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren von GSK-3. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Hemmung von GSK-3 bei einem Säuger, das die Verabreichung einer GSK-3 hemmenden Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der einer Behandlung bedarf. Die vorliegenden Verbindungen dürften bei der Behandlung von Typ I und/oder Typ II Diabetes brauchbar sein. Ferner dürften die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von neurologischen Störungen brauchbar sein, wie Demenzen, speziell der Demenz vom Alzheimertyp. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dürften zur Behandlung einer bipolaren Störung brauchbar sein.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Inhibitoren von GSK-3 zur schnellen Knochenablagerung. Diese Fähigkeit zur Stimulierung der schnellen Knochenablagerung liefert ein neues Mittel zur Behandlung einer Vielzahl an Krankheiten und Zuständen, wo es nützlich wäre, neuen Knochen wachsen zu lassen. Diese Krankheiten umfassen Osteoporose und Gebrechlichkeit wie auch Knochenverlust aufgrund einer Periodontalerkrankung. Verbindungen, die diese Aktivität zeigen, sind auch bei der Förderung der Wundheilung und Knochenfrakturreparatur brauchbar. Es ist ebenfalls berücksichtigt, dass die durch den GSK-3 Inhibitor vermittelte Knochenablagerung das Patientenergebnis bei Gelenksersatzoperationen durch die Förderung der Anbindung einer Gelenksprothese an den Knochen des Patienten verbessert. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Induktion einer schnellen Knochenablagerung ist bevorzugt. Es ist auch bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der Verbindungen der Formel I zu behandelnde Säuger ein Mensch ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl an Verfahren hergestellt werden, von denen einige im folgenden Schema gezeigt sind. Es ist dem Fachmann bekannt, dass die einzelnen Schritte beim Befolgen der Schemata variiert werden können, um die Verbindungen der Formel I bereitzustellen. Die genaue Abfolge an Schritten, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderlich sind, hängt von der bestimmten zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Labilität der substituierten Reste ab. Einige Substituenten wurden in den folgenden Schemata aus Gründen der Übersichtlichkeit eliminiert und sollen die Beschreibung der Schemata in keiner Weise beschränken.
  • Die Verbindungen der Formel I werden aus einem geeignet substituierten Oxoessigsäureester und einem geeignet substituierten Acetamid hergestellt, wie dies in Schema I beschrieben ist und im wesentlichen von Faul et al., J. Org. Chem. 63, 6053–6058 (1998) beschrieben ist, worin der als "A" bezeichnete Ring den annelierten Ringen der Formel I entspricht.
  • Schema I
    Figure 00100001
  • Die Oxosäureester der Formel (i) oder (iv) werden jeweils mit einem Acetamid der Formel (ii) oder (iii) in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer geeigneten Base, vorzugsweise Kalium-tert-Butoxid umgesetzt. Die Kondensationsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur ausgeführt und die Reaktanden werden für 1 bis 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, behandelt, wonach das Gemisch etwa bei Raumtemperatur für 1 bis 24 Stunden gerührt wird. Das entstehende Maleimid kann durch Standardtechniken isoliert und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist.
  • Die erforderlichen Oxoessigsäureester der Formeln (iv) werden aus geeignet substituierten Ar Gruppen durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt, wie dies in Schema II gezeigt ist, worin X für Brom oder Iod steht.
  • Schema II
    Figure 00100002
  • Ein geeignet substituiertes Ar wird mit einem Oxalylhalogenid, wie Oxalylchlorid, in Gegenwart einer organischen Base, wie 2,6-Lutidin oder Triethylamin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan oder Diethylether unter Bildung des entsprechenden Ar-Oxalylhalogenids umgesetzt. Die Umsetzung wird von 0°C bis zum Rückfluss für 1 bis 24 Stunden ausgeführt. Das Gemisch wird auf etwa –78°C gekühlt und eine Alkoxidquelle, wie Natriummethoxid, wird in ein geeignetes Lösemittel gegeben, wie Methanol. Der entstehende Oxoessigsäureester kann durch Standardtechniken isoliert und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Alternativ dazu wird eine Verbindung der Formel Ar-X einem Lithium-Halogen-Austausch unterzogen, wonach das Lithiumanion durch ein geeignetes Dialkyloxalat unter Bildung des gewünschten Oxoessigsäureesters abgefangen wird. Alternativ dazu können die entsprechenden Oxoessigsäureester hergestellt werden, indem zuerst eine Verbindung der Formel Ar-X mit Magnesium umgesetzt wird und das entstehende Grignard Reagenz mit einem Dialkyloxalat unter Standardbedingungen abgefangen wird.
  • Die erforderlichen Acetamide der Formel (ii) können aus dem entsprechenden Oxoessigsäureester der Formel (iv) hergestellt werden, wie dies in Schema III gezeigt ist.
  • Schema III
    Figure 00110001
  • Der Oxoessigsäureester (iv) wird mit Ammoniak oder Ammoniumhydroxid in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether umgesetzt. Die Umsetzung wird bei etwa 0°C für 1 bis 12 Stunden ausgeführt, wonach das Reaktionsgemisch sich auf etwa Umgebungstemperatur erwärmen kann. Das entstehende Ketoamid kann durch Standardtechniken isoliert werden und durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Das Ketoamid wird dann durch Umsetzung mit einem Metallkatalysator, wie Palladium und Natriumhypophosphit in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid reduziert. Die Umsetzung wird unter Stickstoff bei etwa Rückflussbedingungen für etwa 1 bis 12 Stunden ausgeführt. Das entstehende Acetamid wird durch Standardtechniken isoliert und kann durch Kristallisation oder Chromatographie gereinigt werden, wie dies erforderlich oder erwünscht ist.
  • Alternativ dazu können die erforderlichen Acetamide aus einem geeigneten Ar-X durch dem Fachmann gut bekannte Standardfunktionsgruppenumwandlungen hergestellt werden, wie dies in Schema IV gezeigt ist (siehe Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Ausgabe, John Wiley & Sons, New York, Seiten 1988–1989 (1999)).
  • Schema IV
    Figure 00120001
  • Die Verbindungen der Formel Ar-X können in das entsprechende Aldehyd durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkyllithium unter Standardbedingungen und dem Stoppen mit N,N'-Dimethylformamid umgewandelt werden. Dieses Aldehyd wird dann in das entsprechende Acetonitril über ein phsophoryliertes Cyanohydrin umgewandelt, das durch Umsetzung von Diethylcyanophosphonat und Lithiumcyanid in einem geeigneten Lösemittel wie Tetrahydrofuran in situ gebildet wird. Für ähnliche Beispiele dieser Umwandlung siehe Yoneda et al., Tetrahedron Lett., 30, 3681–3684 (1989), Yoneda et al., J. Org. Chem. 56, 1827–1832 (1991). Die Basenhydrolyse des Acetonitrils liefert die gewünschten Acetamide (ii). Alternativ dazu kann Ar-X mit 2-Ethoxy-2-oxoethylzinkbromid mit einem Palladiumkatalysator in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung eines entsprechenden Arylessigsäureesters umgesetzt werden. Dieser Ester kann mit Ammoniak direkt in einem verschlossenen Röhrchen mit einem geeigneten Lösemittel bei erhöhter Temperatur unter Bildung des erforderlichen Acetamids umgesetzt werden. Alternativ dazu wird der Arylessigsäureester einer Basenhydrolyse unter Bildung der entsprechenden Arylessigsäure unterzogen und die Säure wird Standardpeptidkupplungsreaktionen in Gegenwart einer Ammoniakquelle unterzogen, wie Ammoniumhydroxid oder Ammoniakgas. Geeignete Kupplungsreagenzien umfassen N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1-(3-(1-Pyrrolidinyl)propyl)-3-ethylcarbodiimid (PEPC). Geeignete optionale Katalysatoren für die Kupplungsreaktion umfassen N,N-[Dimethyl]-4-aminopyridin (DMAP). Alle Reagenzien werden in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Dichlormethan, Chlorform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether vereinigt und für 1 bis 72 Stunden bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels kombiniert. Das gewünschte Produkt kann durch Extraktions- und Kristallisationsstandardtechniken isoliert und durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist.
  • Die annelierten Indoloxoessigsäureester (i) und die annelierten Indolacetamide (iii) können ähnlich aus den entsprechenden annelierten Indolen der Formel (v) hergestellt werden:
    Figure 00130001
    worin der als "A" bezeichnete Ring dem annelierten Ring der Formel I entspricht.
  • Die erforderlichen Arylzwischenprodukte zur Bildung der Verbindungen der Formel (ii) oder (iv) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die erforderlichen Benzofurane können beispielsweise hergestellt werden, wie dies in Schema V beschrieben ist.
  • Schema V
    Figure 00130002
  • Geeignet substituierte Phenole werden mit Bromacetaldehyddimethyl- oder -diethylacetal und einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, O-alkyliert. Die Cyclisierung wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Chlorbenzol bei Rückflusstemperaturen erreicht.
  • Die erforderlichen Indole sind entweder im Handel erhältlich oder können durch in der Technik gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Indolsynthesen sind in Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York (1983), Hamel et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 (1994) und Russell et al., Organic Präparations und Procedures International 17, 391 (1985) beschrieben.
  • Die erforderlichen annelierten Indole werden durch eine Vielzahl an Methoden in Abhängigkeit der spezifischen Struktur des Ringsystems hergestellt. Synthesemethoden, die zu verschiedenen annelierten Indolen führen, sind in den folgenden Schemata erläutert und in den folgenden Abschnitten diskutiert. Die Präparationen und Beispiele erläutern ferner die zugrunde liegenden Routen wie auch Modifikationen dieser Routen zur Herstellung von bestimmten erforderlichen substituierten Varianten. Die Substituenten wurden von den Strukturen in den folgenden Schemata wegen der Übersichtlichkeit entfernt und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3.2.1-ij]chinoline
    Figure 00140001
  • Ein geeignet substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin wird mit Ethylbrompyruvat in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 1 bis 30 Stunden gerührt. Das Produkt aus dieser Reaktion wird durch Standardtechniken isoliert und dann mit einem geeigneten Magnesiumhalogenid, typischerweise Magnesiumchlorid, und einem geeigneten Alkohol, wie Methoxyethanol in einem geeigneten Co-Lösemittel umgesetzt, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Der Fachmann erkennt, dass die Zugabe langsam und vorsichtig ausgeführt werden muss, wonach das Reaktionsgemisch für 1 bis 12 Stunden bei Rückfluss gerührt wird. Der entstehende Carbonsäureester wird durch Standardtechniken isoliert. Der Ester wird dann hydrolysiert und unter Standardbedingungen unter Bildung der Verbindungen der Formel (vi) decarboxyliert.
  • 6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole
    Figure 00140002
  • Ein geeignet substituiertes Indol-7-carboxaldehyd in einem geeigneten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan, wird mit einem geeignet substituierten Aminosäuremethylester und Essigsäure umgesetzt. Die Reaktion wird unter Stickstoff bei etwa Umgebungstemperatur in Gegenwart eines milden Reduktionsmittels ausgeführt, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 24 Stunden gerührt und der entstehende Aminoester wird durch Standardtechniken isoliert. Der Esterrest wird durch die Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, typischerweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Tetrahydrofuran oder Diethylether zum entsprechenden Alkohol reduziert. Der sekundäre Aminrest wird dann mit einem geeigneten Reagenz zur Einführung einer geeigneten Aminoschutzgruppe "Pg" umgesetzt, wie einer Formylgruppe, einer Acetylgruppe oder vorzugsweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe. Techniken zur Einführung dieser Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt. Eine Lösung dieser Verbindung in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan oder Diethylether, wird mit einem geeigneten Reagenz umgesetzt, um den Hydroxyrest unter Bildung einer Abgangsgruppe ("Lg") zu aktivieren. Der Fachmann erkennt, dass geeignete Abgangsgruppen Halogenide, Oxoniumionen, Alkylperchlorate, Ammonioalkansulfonatester, Alkylfluorsulfonate, Nonaflate, Tresylate, Triflate und Sulfonsäureester, vorzugsweise das Mesylat oder Tosylat, umfassen. Techniken zur Einführung der Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt (siehe beispielsweise: March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley und Sons, New York, N. Y. 1992, Seiten 352–362). Die aktivierte Verbindung wird dann in einem geeigneten Lösemittel gelöst, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder N,N-Dimethylformamid und wird mit einer starken Base umgesetzt, wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid. Die Reaktion wird bei etwa 0°C unter Stickstoff ausgeführt und für 30 bis 120 Minuten gerührt. Die Verbindung der Formel (vii) wird isoliert und durch Standardtechniken gereinigt. Der Fachmann erkennt, dass die Stickstoffschutzgruppen an jeder bequemen Stelle der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen abgespalten werden können. Verfahren zur Entfernung einer Aminoschutzgruppe sind in der Technik gut bekannt (siehe beispielsweise: T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley und Sons, New York, N. Y., 1991, Kapitel 7).
  • 5,6,7,8-Tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indole
    Figure 00150001
  • Ein geeignet substituiertes Indol-7-carboxaldehyd in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, wird mit einem geeigneten Methylenierungsreagenz etwa bei Umgebungstemperatur umgesetzt. Geeignete Methylenierungsmittel umfassen Tebbe-Reagenz (μ-Chlor-μ-methylen[bis-(cyclopentadienyl)titanium]dimethylaluminium) und geeignete Wittig-Reagenzien, wie Methyltriphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Kalium-tert-butoxid. Das Reaktionsgemisch wird für 1 bis 6 Stunden gerührt, wonach das entstehende Vinylindol unter Standardbedingungen isoliert wird. Diese Verbindung wird dann hydroboriert und unter Standardbedingungen unter Bildung des entsprechenden Hydroxyethylindols oxidiert. Dieser Alkohol wird dann wie vorher beschrieben aktiviert und mit Ethanolamin oder einem geeigneten Aminosäureester umgesetzt. Wenn Aminoethanol verwendet wird, wird der entstehende Alkohol aktiviert und die Verbindung wird cyclisiert, wie dies vorher beschrieben ist. Wenn ein Aminosäureester verwendet wird, wird der entstehende Ester zuerst reduziert und dann aktiviert und die Verbindung wird wie vorher beschrieben unter Bildung der Verbindungen der Formel (xiii) kristallisiert. Der Fachmann erkennt, dass die Stickstoffschutzgruppen an jeder bequemen Stelle in der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung entfernt werden können.
  • Pyrrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azacyclooctan
    Figure 00160001
  • Ein geeignet substituiertes 7-Vinylindol wird mit einem entsprechenden Bromalken unter Standardbedingungen alkyliert und das entstehende Dien wird mit Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidenruthenium-(IV)-dichlorid (Grubb's Katalysator) bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, umgesetzt. Nach etwa 24 Stunden wird das cyclisierte Alken durch Standardtechniken isoliert. Die Doppelbindung kann dann unter Standardhydrierungsbedingungen unter Bildung der Verbindungen der Formel (ix) reduziert werden.
  • [1,5]-Diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indole
    Figure 00170001
  • Ein geeignet substituiertes Indol-7-carboxaldehyd wird reduktiv mit Allylamin in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, und einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid in einem geeigneten Lösemittel aminiert, wie 1,2-Dichlorethan. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für etwa 24 Stunden gerührt und das entstehende Amin wird durch Standardtechniken isoliert und gereinigt. Das Amin wird dann geschützt, wie dies vorher beschrieben ist, und der Indolstickstoff wird mit Allylbromid unter Standardbedingungen alkyliert. Das Dien wird dann unter Bildung des cyclischen Alkens cyclisiert, wie dies vorher beschrieben ist. Die Doppelbindung kann dann unter Standardhydrierungsbedingungen unter Bildung der Verbindungen der Formel (x) reduziert werden. Die Doppelbindung kann auch zur Einführung der Diolfunktionalität oxidiert werden.
  • Der Fachmann erkennt, dass die allgemeinen Syntheseschemata, die in den vorhergehenden Abschnitten beschrieben wurden, durch in der Technik gut bekannte Verfahren modifiziert werden können, um die annelierten Indole bereitzustellen, die erforderlich sind, um die erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen.
  • Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur Inhibitoren von GSK-3, sondern auch brauchbare Zwischenprodukte zur Herstellung von zusätzlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Beispielsweise können sekundäre Amine acyliert, alkyliert oder mit Carbonsäuren oder Aminosäuren unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt werden. Ferner können Esterreste zu den entsprechenden Alkoholen reduziert oder unter Standardbedingungen zu Amiden umgewandelt werden. Alkohole können aktiviert und von vielen Nukleophilen unter Bildung von anderen Verbindungen der Erfindung verdrängt werden. Solche Abgangsgruppen sind unter anderem Halogenide, Oxoniumionen, Alkylperchlorate, Ammonioalkansulfonatester, Alkylfluorsulfonate, Nonaflate, Tresylate, Triflate und Sulfonsäureester, vorzugsweise Mesylat oder Tosylat. Techniken zur Einführung dieser Gruppen sind dem Fachmann auch gut bekannt, siehe beispielsweise March Advanced Organic Chemistry, 5. Ausgabe, John Wiley und Sons, New York, Seiten 445–449 (2001).
  • Dem Fachmann ist bekannt, dass nicht alle Substituenten der Verbindungen der Formel I bestimmte Reaktionsbedingungen tolerieren, die zur Synthese der Verbindungen verwendet werden. Diese Reste können an einer bequemen Stelle der Synthese eingeführt werden oder können angebracht und dann abgespalten werden, wie dies erforderlich oder gewünscht ist. Der Fachmann erkennt, dass die Schutzgruppen an jeder bequemen Stelle in der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen entfernt werden können. Verfahren zur Einführung und Entfernung von Stickstoff- und Sauerstoffschutzgruppen sind in der Technik gut bekannt, siehe beispielsweise Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, John Wiley
  • Präparation 1
  • 5-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • 5-Fluorchinolin
  • Zu einer Suspension aus 5-Aminochinolin (50 g, 347 mmol) in 48% HBF4 (200 ml) bei 0°C wird portionsweise Natriumnitrit gegeben. Diese wird für 1 Stunde gerührt und dann in 1:1 Diethylether/Ethylacetat (500 ml) gegossen. Die entstehende Suspension wird filtriert und der Feststoff wird getrocknet. Dieser Feststoff (82,5 g, 338 mmol) wird portionsweise zu auf Rückfluss erhitztem Xylol (1 l) gegeben und für 2 Stunden gerührt und kann dann abkühlen. Das Xylol wird abdekantiert und der Rückstand wird in 1 N Chlorwasserstoffsäure (600 ml) gelöst. Nach der Neutralisation mit Natriumcarbonat wird mit Ethylacetat (10 × 500 ml) extrahiert, die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 10–20% Diethylether in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung (28,1 g, 55%) konzentriert.
    MS (EI, m/z) C9H6FN (M + 1) 148,0.
  • Reduktion
  • Ein Gemisch aus 5-Fluorchinolin (28,1 g) und 5% Palladium auf Kohle (5,6 g) in Methanol wird über Nacht bei 40°C unter 60 psi Wasserstoff geschüttelt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 5–10% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (22,5 g, 78%) konzentriert.
    MS (EI, m/z) C9H10FN (M + 1) 152,0.
  • Präparation 2
  • 6-Fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Ausgehend von 6-Aminochinolin wird die Titelverbindung im wesentlichen hergestellt, wie dies in Präparation 1 beschrieben ist.
    MS (EI, m/z) C9H10FN (M + 1) 152,0
  • Präparation 3
  • 5-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin
  • Ein Gemisch aus 5-Chlorchinolin (10,0 g) und Platinoxid (50 mg) in Essigsäure wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 4 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird mit Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat (3 × 300 ml) aufgeteilt. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird über Silicagel gereinigt und die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 7,0 g (69%) der gewünschten Verbindung konzentriert.
  • Präparation 4
    Figure 00190001
    5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin
  • 3-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxopropionsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (75,5 ml, 0,59 mol) in Tetrahydrofuran (300 ml) wird Bromethylpyruvat (40 ml, 0,29 mol) tropfenweise über 30 Minuten gegeben. Es wird für 24 Stunden gerührt, das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Filterkuchen wird gut mit Tetrahydrofuran (100 ml) gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als rotes Öl (79,7 g) konzentriert.
  • 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-carbonsäureethylester
  • Magnesiumchlorid (27,7 g, 0,29 mol) wird zu 2-Methoxyethanol (400 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Eine Lösung aus 3-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-2-oxopropionsäureethylester (0,29 mol) in 2-Methoxyethanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) wird langsam zu dem MgCl2 Gemisch über 1 Stunde gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch für 5 Stunden am Rückfluss gerührt und dann im Vakuum unter verringertem Druck konzentriert. Das konzentrierte rohe Gemisch wird mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (500 ml) behandelt und mit Dichlormethan (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 20% Ethylacetat/Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als oranger Feststoff (31,6 g, 48%) konzentriert.
    MS (IS, m/z) C14H15NO2 (M+ + 1) = 230.
  • 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-carbonsäureethylester (31 g, 0,14 mol) in Ethanol (200 ml) und Wasser (70 ml) wird 5 N wässriges Natriumhydroxid (60 ml, 0,3 mol) gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20–24°C gekühlt, mit Wasser (2 l) verdünnt und nacheinander mit Dichlormethan (2 × 200 ml) und Diethylether (1 × 200 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird mit konzentrierter HCl (25 ml) angesäuert, um das Produkt auszufällen. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellgelber Feststoff (23,2 g, 85%) getrocknet.
    MS (IS, m/z) C12H11NO2 (M+ + 1) = 202.
  • Decarboxylierung
  • Zu einer Lösung aus 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-carbonsäure (3,7 g, 18,4 mmol) in 20 ml Chinolin wird Kupferchromit (1,5 g, 4,8 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 185°C für 4 Stunden gerührt und dann auf 20–24°C gekühlt, mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 50 ml) und 2 N wässrigem Natriumhydroxid (25 ml) gewaschen. Die verbleibende organische Phase wird unter verringertem Druck konzentriert und dann wird der Rückstand unter Elution mit 5% EtOAc/Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (1,67 g, 58%) konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31–7,29 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,28–7,27 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 6,9–6,86 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,82–6,8 (dd, 1H, J = 6,8, 1,0 Hz), 6,33–6,32 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 4,15–4,12 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,92–2,89 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,15–2,08 (m, 2H).
  • Die Verbindungen der Präparationen 5–8 werden im wesentlichen wie in Präparation 4 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00200001
  • Präparation 9
    Figure 00210001
    9-Methyl-6-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • 5-Methyl-1H-indol-7-carboxaldehyd
  • 5-Methyl-2-nitrobenzaldehyd (7,84 g, 47,52 mmol), 1-Butanol (10,55 g, 142,6 mmol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,5 g, 2,6 mmol) werden in Toluol (200 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter konstanter Entfernung des Wassers (Dean-Stark Falle) am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden weiter erhitzt. Wasser wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (1% V/V Triethylamin gepuffertes Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung des Dibutylacetalderivats als farbloses Öl (14 g, 99%) gereinigt.
  • 2-Dibutylmethyl-4-methyl-1-nitrobenzol (13,957 g, 47,373 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (474 ml) wird unter Stickstoff gelöst und die Lösung wird auf –40°C gekühlt. Vinylmagnesiumbromid (190 ml, 190 mmol, 1,0 M in Tetrahydrofuran) wird bei –40°C unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 40 Minuten gerührt und gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran (160 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Wässrige 0,5 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (200 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 10,10 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H).
  • N-[2-Hydroxyeth-1-yl](5-methyl-1H-indol-7-yl)methylamin
  • 5-Methyl-1H-indol-7-carboxaldehyd (4,036 g, 25,384 mmol) wird in absolutem Methanol (200 ml) gelöst und 2-Aminoethanol (3,1 g, 50,767 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (0,4 g) werden zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde unter Stickstoff gerührt und dann unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Es wird filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchroma tographie (Silicagel, 90/9/1, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak) unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
    MS (ES, m/z) = 203 (M – 1).
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[2-hydroxyeth-1-yl[(5-methyl-1H-indol-7-yl)methylamin
  • N-[2-Hydroxyeth-1-yl](5-methyl-1H-indol-7-yl)methylamin (3,0 g, 14,706 mmol) wird in Tetrahydrofuran (120 ml) gelöst und die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Wässriges Kaliumcarbonat (30 ml, 29,41 mmol, 0,98 M Lösung) und Di-tert-butyldicarbonat (3,53 g, 16,18 mmol) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden bei 0°C gerührt, Wasser wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzchromatographie (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (4,12 g, 92%) gereinigt.
    MS (ES, m/z): (M – 1) = 303.
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[2-(methansulfonyloxy)eth-1-yl](5-methyl-1H-indol-7-yl)methylamin
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[2-hydroxyeth-1-yl](5-methyl-1H-indol-7-yl)methylamin (1,15 g, 3,78 mmol) wird in Tetrahydrofuran (22 ml) unter Stickstoff gelöst und die Lösung wird auf 0°C gekühlt. Triethylamin (1,91 g, 18,88 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (0,72 g, 4,15 mmol) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 9,93 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,45 (t, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,44 (s, 3H, CH3Ar), 1,51 (s, 9H, 3CH3).
  • Ringschluss
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[2-(methansulfonyloxy)eth-1-yl](5-methyl-1H-indol-7-yl)methylamin (1,22 g, 3,19 mmol) wird in wasserfreiem Dimethylformamid (32 ml) unter Stickstoff gelöst und auf 0°C gekühlt. Natriumhydrid (0,15 g, 3,83 mmol, 60% in Öl) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Wasser wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 10% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,31 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,90 und 6,80 (2 Singlets, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,85 und 4,78 (2 Singlets, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,43 und 2,41 (2 Singlets, 3H, CH3Ar), 1,45 und 1,44 (2 Singlets, 9H, 3CH3).
  • Präparation 10
    Figure 00230001
    6-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • Ausgehend von Indol-7-carboxaldehyd und DL-Alaninmethylesterhydrochlorid (0,72 g, 5,16 mmol) wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
    MS (ES, m/z) (M + 1) = 287,0
  • Präparation 11
    Figure 00230002
    6-(tert-Butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • Ausgehend von Indol-7-carboxaldehyd und Ethanolamin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
    MS (IS, m/z) C16H20N2O2 (M+ + 1) = 273.
  • Präparation 12
  • 9-Fluor-6-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • Ausgehend von 5-Fluorindol-7-carboxaldehyd und Ethanolamin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
    MS (ES, m/z) 291 (M + 1).
  • Präparation 13
  • 8-Fluor-6-(tert-butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • Ausgehend von 6-Fluorindol-7-carboxaldehyd und Ethanolamin wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
  • Präparation 14
    Figure 00240001
    6-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-6H-[1,4]diazocino-[7,8,1-hi]indol
  • 7-vinylindol
  • Kalium-tert-butoxid (1 M in Tetrahydrofuran, 14,1 ml, 14,1 mmol) wird zu einer Lösung aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (5,05 g, 14,1 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 7-Formylindol (1,00 g, 6,89 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird zugegeben und für 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt, nacheinander mit einem 8:1 Gemisch aus Wasser und 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als braunes Öl konzentriert.
    MS (IS, m/z) C10H9N (M+ + 1) = 144.
  • Hydroborierung/Oxidation
  • Ein 1 M Boran-tetrahydrofurankomplex in Tetrahydrofuran (9,95 ml, 9,95 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus 7-Vinylindol (0,95 g, 6,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Natriumhydroxid (25 ml) und 30% Wasserstoffperoxid (35 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (50 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (2 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als gelbes Öl (0,60 g, 56%) vereinigt.
    MS (ES, m/z) C10H11NO (M+ + 1) = 162.
  • Alkoholaktivierung
  • Eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (0,29 ml, 3,68 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird tropfenweise über 30 Minuten zu einer Lösung aus 7-(2-Hydroxyeth-1-yl)indol (0,54 g, 3,34 mmol) und Triethylamin (2,3 ml, 16,7 mmol) in Dichlormethan (45 ml) gegeben. Das Gemisch wird für weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (30 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (2 × 30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert.
  • Nucleophile Verdrängung
  • Ethanolamin (5 ml, 82 mmol) wird zu einer Lösung aus 7-(2-(Methansulfonyloxy)eth-1-yl)indol (0,79 g, 3,3 mmol) in Ethanol (50 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss über Nacht gerührt. Es wird mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (3 × 50 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (2 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 7-(2-(N-[2-Hydroxyeth-1-yl]amino)eth-1-yl)indol als hellbrauner Feststoff (0,57 g, 85%) konzentriert.
    MS (IS, m/z) C12H16N2O (M+ + 1) = 205.
  • Ringbildung
  • Ausgehend von 7-(2-N-[2-Hydroxyeth-1-yl]amino)eth-1-yl)indol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
    MS (IS, m/z) C17H22N2O2 (M+ + 1) = 287.
  • Präparation 15
    Figure 00250001
    7-(tert-Butoxycarbonyl)-[1,6]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol
  • Ausgehend von 7-(2-N-[3-Hydroxyprop-1-yl]amino)eth-1-yl)indol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
    MS (ES): m/z = 301,2 (M+ + 1).
  • Präparation 16
    Figure 00260001
    6-(tert-Butoxycarbonyl)-[1,7]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol
  • Ausgehend von 7-(3-N-[2-Hydroxyeth-1-yl]amino)prop-1-yl)indol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 9 beschrieben, hergestellt.
  • Präparation 17
    Figure 00260002
    4,5,6,7-Tetrahydroazepino[3,2,1-hi]indol
  • 3,4-Dihydro-2H-naphthalin-1-onoxim
  • Zu einer Lösung aus α-Tetralon (100,0 g, 0,68 mol) in 300 ml Methanol wird Hydroxylaminhydrochlorid (71,0 g, 1,03 mol) gegeben und die entstehende Lösung wird am Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch kann sich auf 20–24°C abkühlen und wird unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Gemisch wird mit 1 l Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Bildung von 70,0 g (63%) der gewünschten Verbindung als nicht ganz weißer Feststoff kristallisiert.
    MS (FIA, m/z) C10H11NO (M+ + 1) = 162,4.
  • 1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on
  • Ein 1 l fassender Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, wird mit reiner Polyphosphorsäure (100 g) befüllt und die Säure wird unter Rühren unter Stickstoff auf 125°C erhitzt. 3,4-Dihydro-2H-naphthalin-1-onoxim (15,0 g, 93 mmol) wird vorsichtig zur Kontrolle der Exothermie zugegeben, wobei die Temperatur unter 175°C gehalten wird. Nach 10 Minuten Erhitzen wird das Gemisch auf 20–24°C gekühlt und die Reaktion wird mit Eis und Wasser unter Bildung eines Niederschlags gestoppt. Die wässrige Suspension wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, bis das Filtrat neutral ist. Der Filterkuchen wird unter Vakuum unter Bildung der gewünschten Verbindung als nicht ganz weißer Feststoff (12,8 g, 85%) getrocknet.
    MS (ES, m/z) C10H11NO (M+ + 1) = 161,9.
  • 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepin
  • Zu einer Lösung aus 1,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on (12,9 g, 80,0 mmol) in 720 ml Tetrahydrofuran werden 80 ml Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 3 Stunden gerührt und auf 0°C gekühlt. Die Reaktion wird durch die folgende Zugabe von 3 ml Wasser, 3 ml an 15% Natriumhydroxid und 9 ml Wasser gestoppt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert und der Filterkuchen wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als oranger Feststoff (10,0 g, 85%) konzentriert.
    MS (FIA, m/z) C10H13N (M+ + 1) = 148,2.
  • 2-Oxo-3-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-1-yl)propionsäureethylester
  • Zu einer 0°C Suspension aus 60% Natriumhydrid (3,0 g, 0,12 mol) in 300 ml Dimethylformamid wird 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzo[b]azepin in kleinen Mengen gegeben. Nach der vollständigen Zugabe des Amins wird das Eisbad entfernt und die Reaktion wird bei 20–24°C für 40 Minuten gerührt. Ethylbrompyruvat (22,6 ml, 0,16 mol) wird dann zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei 20–24°C für 6 Stunden gerührt. Zusätzliche 5 ml Ethylbrompyruvat werden zugegeben und das Gemisch wird für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 50 ml Wasser gefolgt von der Verdünnung mit 1,5 l Dichlormethan gestoppt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 × 500 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck bei 60°C konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat (500 ml) gelöst und nacheinander mit Wasser (3 × 100 ml) und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 5–10% EtOAc/Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung als nicht ganz weißer Feststoff (7,0 g, 40%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (FID, m/z) C15H19NO3 (M+) = 261,13.
  • 4,5,6,7-Tetrahydroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carbonsäureethylester
  • Magnesiumchlorid (2,55 g, 26,8 mmol) wird zu 30 ml an 2-Methoxyethanol gegeben und das Gemisch wird am Rückfluss erhitzt. Eine Lösung aus 2-Oxo-3-(2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b]azepin-1-yl)propionsäureethylester (7,0 g, 26,8 mmol) in 2-Methoxyethanol (20 ml) wird langsam über 1 Stunde zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 6 Stunden am Rückfluss gerührt, auf 20–24°C gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 400 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Dieser Rückstand wird unter Elution mit 20% EtOAc in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als gelbes Öl (3,1 g, 48%) konzentriert.
    MS (FIA, m/z) C15H17NO2 (M+ + 1) = 244,4.
  • 4,5,6,7-Tetrahydroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 4,5,6,7-Tetrahydroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carbonsäureethylester (2,0 g, 8,22 mmol) in Ethanol (13 ml) und Wasser (9 ml) wird pulverisiertes Natriumhydroxid (0,71 g, 17,8 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Suspension wird filtriert und der gewonnene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung (1,59 g, 90%) als weißer Feststoff getrocknet.
    MS (FIA, m/z) C13H13NO2 (M+ + 1) = 216,3.
  • Decarboxylierung
  • Zu einer Lösung aus 4,5,6,7-Tetrahydroazepino[3,2,1-hi]indol-1-carbonsäure (1,4 g, 6,5 mmol) in 7,5 ml Chinolin wird Kupferchromit (0,55 g, 1,77 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 185°C für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 25 ml) und 2 N Natriumhydroxid (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit 5% EtOAc/Hexan unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (0,85 g, 76%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (EI, m/z) C12H13N (M+) = 171,4.
  • Präparation 18
    Figure 00280001
    Pyrrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azacyclooctan
  • 7-Vinyl-1H-indol
  • Zu 7-Brom-1H-indol (6,0 g, 30,6 mmol) in 150 ml Dimethylformamid werden Tributyl(vinyl)zinn (9,8 ml, 33,7 mmol), Triphenylphosphin (0,4 g, 1,53 mmol), Diphenylpalladium(II)dichlorid (1,07 g, 1,53 mmol) und Lithiumchlorid (4,0 g, 94,4 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20–24°C gekühlt und in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat (3 × 100 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 5–10% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als klares Öl (3,5 g, 80%) konzentriert.
    MS (FIA, m/z) C10H9N (M+ + 1) = 144,2.
  • 1-(Pent-4-en-1-yl)-7-vinyl-1H-indol
  • Zu einer 0°C Lösung aus 7-Vinylindol (5,0 g, 34,9 mmol) in 140 ml Dimethylformamid wird Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) (3,5 g, 87,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 20–24°C erwärmt und für zusätzliche 30 Minuten gerührt. 5-Brom-1-penten (20 ml, 175 mmol) wird tropfenweise zugegeben und für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 5–10% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als klares Öl (5,39 g, 73%) konzentriert.
    MS (ES, m/z) C15H17N (M+ + 1) = 212.
  • Ringschluss
  • Zu einer Lösung aus 1-(Pent-4-en-1-yl)-7-vinyl-1H-indol (4,4 g, 20,8 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3,0 l) werden 1,4 g Bis(tricyclohexylphosphin)benzylidinruthenium(IV)dichlorid (Grubb's Katalysator) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 20–24°C für 24 Stunden gerührt. Zusätzliche 1,0 g an Grubb's Katalysator werden zugegeben und für 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit 2–5% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 8,9-Dehydropyrrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azacyclooctan als braunes Öl (3,0 g, 79%) konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41–7,39 (dd, 1H, J = 7,81, 0,98 Hz), 7,22–7,21 (d, 1H, J = 3,42 Hz), 6,94–6,9 (d, 1H, J = 7,57 Hz), 6,81–6,8 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,36–6,35 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 5,69–5,62 (m, 1H), 4,45–4,3 (bs, 2H), 2,19–2,14 (m, 2H), 1,75–1,55 (bs, 2H).
  • Reduktion
  • Eine Lösung aus 8,9-Dehydropyrrolo[3,2,1-kl]benzo[b]azacyclooctan (0,66 g, 3,6 mmol) in Ethanol (130 ml) wird in Anwesenheit von Platinoxid (100 mg) unter einem Ballondruck für drei Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, der Feststoff wird mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als hellgelbes Öl (0,65 g, 97%) konzentriert.
    MS (ES, m/z) C13H15N (M+ + 1) = 186.
  • Präparation 19
    Figure 00300001
    8-(tert-Butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol
  • N-Allyl-N-[(1H-indol-7-yl)methyl]amin
  • Zu einer Lösung aus Indol-7-carboxaldehyd 1 (4,00 g, 27,6 mmol) in 1,2-Dichlorethan (120 ml) bei 20–24°C werden Allylamin (2,50 ml, 33,1 mmol), Essigsäure (3,4 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (5,85 g, 27,6 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 20–24°C für 5 Stunden gerührt. Zusätzliche 1,5 g (7,1 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt, sorgfältig mit wässrigem Natriumbicarbonat (100 ml) gewaschen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser (100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 10–30% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung (4,21 g, 82%) als hellgelbes Öl konzentriert.
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-allyl-N-[(1-H-indol-7-yl)methyl]amin
  • Zu einer 0°C Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (4,93 g, 22,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wird eine 0°C Lösung aus N-Allyl-N-[(1H-indol-7-yl)methyl]amin (4,21 g, 22,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und das Gemisch wird für zwei Stunden gerührt, während es sich auf 20–24°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit Wasser (2 × 150 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl (6,5 g, 100%) konzentriert.
    MS (ES, m/z) C17H22N2O2 (M+ + 1) = 287,2.
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-allyl-N-[(1-allyl-1H-indol-7-yl)methyl]amin
  • Zu einer 0°C Lösung aus N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-allyl-N-[(1H-indol-7-yl)methyl]amin (6,6 g, 23 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid wird langsam Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 1,75 g, 43,7 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 20–24°C erwärmt, für 30 Minuten gerührt, Allylbromid (4,0 ml, 46 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 20–24°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (450 ml) verdünnt, nacheinander mit Wasser (2 × 100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 10% Ethylacetat in Hexan einer Silicagelchromatographie unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellbraunes Öl (6,8 g, 91%) konzentriert.
    MS (ES, m/z) C20H26N2O2 (M+Na) = 349,2.
  • Ringschluss
  • Ausgehend von N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-allyl-N-[(1-allyl-1H-indol-7-yl)methyl]amin wird der Ringschluss im wesentlichen wie in Präparation 17 beschrieben ausgeführt.
    MS (ES, m/z) C18H22N2O2 (M+ + Na) = 321,2.
  • Reduktion
  • Ausgehend von dem im vorherigen Absatz hergestellten Alken wird die Doppelbindung unter Bildung der Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 18 beschrieben, ausgeführt.
    MS (ES, m/z) C18H25N2O2 (M+) = 301,2.
  • Präparation 20
  • 7-Bromfuro[3,2-c]pyridin
  • 7-Brom-5H-furo[3,2-c]pyridin-4-on
  • N-Bromsuccinimid (63,16 g, 354,9 mmol) wird als Lösung in wasserfreiem Acetonitril (480 ml) zu einer Suspension aus 5H-Furo[3,2-c]pyridin-4-on (36,9 g, 273 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (740 ml) bei 0°C über 1 Stunde gegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, wasserfreier Methylalkohol (1,5 l) wird zugegeben und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Es wird mit Wasser (20 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) gestoppt, auf ein Volumen von 1,3 Liter konzentriert und in Wasser (1,3 l) gegossen. Ein Sammeln des Niederschlags durch Filtration und Trocknen (Vakuumofen 2 Tage 40–60°C) ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    ESMS: (m/z) = 213,9, 215,9 (M+ + 1).
  • 4,7-Dibromfuro[3,2-c]pyridin
  • 7-Brom-5H-furo[3,2-c]pyridin-4-on (16,16 g, 75,5 mmol), Dichlorethan (160 ml) und Phosphoroxybromid (100 g, 348,8 mmol) werden vereinigt und am Rückfluss für etwa 2 Stunden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (1 l) gegossen. Der pH wird mit 5 N NaOH auf 8 eingestellt, in Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    HRMS: 274,8581 (M+).
  • Reduktion
  • 4,7-Dibromfuro[3,2-c]pyridin (14,5 g, 52,3 mmol), wasserfreies Dimethylformamid (250 ml), Natriumformiat (10,67 g, 156,9 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3,021 g, 2,61 mmol) werden unter Stickstoff vereinigt. Es wird für 3 bis 24 Stunden bei 100°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, durch Celite® filtriert und konzentriert (Hochvakuum 0,7 mm Hg, 40°C). Es wird mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    MS (m/z) = 197,9, 199,9 (M+ + 1).
  • Präparation 21
  • 5-Bromimidazo[1,2-a]pyridin
  • 2-Brom-1,1-diethoxyethan (3,64 g, 18,48 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Brompyridin-2-ylamin (1,0 g, 5,77 mmol) in n-Butanol (40 ml) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Eine Filtration des Reaktionsgemisches ergibt 5-Bromimidazo[1,2-a]pyridinhydrobromid als weißen Feststoff.
    ESMS: (m/z) = 198,9 (M+ + 1).
  • Gesättigtes Natriumbicarbonat (300 ml) wird zu einer Suspension aus 5-Bromimidazo[1,2-a]pyridinhydrobromid (13,0 g, 46,96 mmol) in Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
  • Präparation 22
  • 5-Bromisochinolin
  • Eine Lösung aus Natriumitrit (9,6 g, 139 mmol) wird in Wasser (50 ml) vorsichtig zu 5-Aminoisochinolin (20 g, 139 mmol) in Bromwasserstoffsäure (48%, 100 ml) bei 0°C gegeben. Dieses Gemisch wird in ein Gefäß überführt, das CuBr (25 g, 174 mmol) in Bromwasserstoffsäure (48%, 200 ml) bei 75°C enthält. Nach der vollständigen Zugabe wird das Gemisch bei 75°C für eine Stunde gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in ein Eisbad gegeben, Eis wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird eine wässrige Natriumhydroxidlösung (20%, 250 ml) zugegeben. Die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird mit Diethylether extrahiert. Der Feststoff wird vereinigt und der Extrakt wird für eine Stunde in Chloroform ultrabeschallt. Die Suspension wird durch ein Kissen aus Celite® filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Chloroform einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 208,0 (M+(79Br) + 1), 210,0 (M+(81Br) + 1).
  • Präparation 23
  • (5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl]oxoessigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin (1,67 g, 10,6 mmol) in 150 ml wasserfreiem Diethylether wird bei 0°C tropfenweise Oxalylchiorid (1,05 ml, 12,08 mmol) gegeben und die entstehende Lösung wird bei 0°C für 40 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann auf –78°C gekühlt und Natriummethoxid (42 ml, 21 mmol, 0,5 M in Methanol) wird langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Trockeneisbad entfernt und die Reaktion kann sich über 2 Stunden auf 20–24°C erwärmen. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser (100 ml) gewaschen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rück stand wird in Ethylacetat (100 ml) gelöst, durch ein 2 Inch Kissen aus grobem Silicagel filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,16 g (84%) der Titelverbindung als gelber Feststoff konzentriert.
    MS (EI, m/z) C14H13NO3 (M+ – 59) = 184.
  • Die Verbindungen der Präparationen 24–35 werden im wesentlichen wie in Präparation 22 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Präparation 38
  • (Imidazol[1,2-a]pyridin-5-yl)oxoessigsäureethylester
  • Es werden Mg Späne (0,25 g, 9,95 mmol) zu einer Lösung aus 5-Bromimidazo[1,2-a]pyridin (1,5 g, 7,65 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Die Reaktion wird auf 60°C erhitzt und Bromethan (1,2 ml, 11,1 mmol) wird zugegeben. Es wird für weitere 0,5 Stunden am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mittels eine Kanüle tropfenweise in eine Lösung aus Diethyloxalat (5 ml) in Tetrahydrufuran (5 ml) bei –15°C gegeben. Es wird für 0,5 Stunden bei –15°C und für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von pH 7 Puffer gestoppt, in Ethylacetat extrahiert, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magensiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von Ethylacetat:Hexan:Methanol ergibt die Titelverbindung als hellbraunes Öl.
  • Die Verbindungen der Präparationen 39–47 werden im wesentlichen wie in Präparation 38 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Präparation 48
  • (Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)oxoessigsäuremethylester
  • Es wird Oxalylchlorid (2,13 g, 1,46 ml, 16,8 mmol) zu einer Lösung aus Imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 8,47 mmol) in Toluol (75 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 15 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und Methanol wird sanft zugegeben. Das entstehende Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und zwischen heißem Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird in Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,75 g) behandelt.
    ESMS: m/z = 204,9 (M+ + 1).
  • Die Verbindungen der Präparationen 49–54 können im wesentlichen wie in Präparation 48 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00350002
  • Präparation 55
  • (1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)prop-1-yl]-1H-indol-4-yl)oxoessigsäuremethylester
  • Es wird tert-Butyllithium (88,1 ml, 149,8 mmol, 1,7 M in Hexan) zu einer Lösung aus 4-Brom-1-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)propyl]-1H-indol (22,0 g, 59,92 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 20 min gerührt. Das Gemisch wird in eine Lösung aus Dimethyloxalat (24,8 g, 209,72 mmol) in Tetrahydrofuran (400 ml) bei –40°C mittels einer Trockeneis gekühlten Kanüle gegeben. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird die Reaktion bei –78°C für 15 Minuten gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Amoniumchlorid gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Hexan (100% Hexan bis 15% Ethylacetat:Hexan über 90 Minuten) ergibt die Titelverbindung als hellbraunes Öl.
    ESMS: m/z = 376,2 (M+ + 1).
  • Die Verbindungen der Präparationen 56–58 werden im wesentlichen wie in Präparation 55 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00360001
  • Präparation 59
  • 1-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)prop-1-yl]-1H-indol-4-carboxaldehyd
  • Es wird tert-Butyllithium (27,07 ml, 46,03 mmol, 1,7 M in Pentan) zu einer Lösung aus 4-Brom-1-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)prop-1-yl]-1H-indol (6,76 g, 18,41 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C gegeben. Die Reaktion wird bei –78°C für 30 min gerührt, mit N,N-Dimethylformamid (4,7 ml, 64,45 mmol) gestoppt, auf 0°C erwärmt, mit pH = 7 Puffer gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Hexan (100% Hexan bis 50% Ethylacetat:Hexan über 45 Minuten) ergibt die Titelverbindung als klares Öl.
    ESMS: (m/z) = 318,2 (M+ + 1)
  • Die Verbindungen der Präparationen 60–63 werden im wesentlichen wie in Präparation 59 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00370001
  • Präparation 64
  • Benzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd
  • Es wird 7-Bromthiophen (5,0 g, 23,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) unter Stickstoff gelöst und Magnesiummetallspäne (712 mg, 29,3 mmol) werden zugegeben. Es wird gerührt und die Reaktion wird zur Initiierung der Grignard Reagenzbildung auf 50°C erwärmt. Nachdem die exotherme Reaktion nachläßt wird für 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Tetrahydrofuran (15 ml) verdünnt und auf 25°C gekühlt. Das Grignard Reagenz wird tropfenweise mittels einer Kanüle zu einer gerührten Lösung aus N,N-Dimethylformamid (10,2 g, 139 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) bei –78°C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt und mit wässrigem gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Es wird mit Diethylether verdünnt und mit destilliertem Wasser und wässrigem gesättigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten aus reinem Hexan bis 50% Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    HRMS: 162,0138.
  • Die Verbindungen der Präparationen 65–71 können im wesentlichen wie in Präparation 64 beschrieben hergestellt werden.
  • Figure 00370002
  • Figure 00380001
  • Präparation 72
  • Benzo[b]thiophen-7-acetonitril
  • Benzo[b]thiophen-7-carboxaldehyd (2,34 g, 14,4 mmol) und Lithiumcycanidtetrahydrofurankomplex (LiCN × 1,5 Tetrahydrofuran, 204 mg, 1,44 mmol) werden zu Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff gegeben. Es wird tropfenweise reines Diethylcyanophosphonat (2,8 ml, 18,4 mmol) zu dem gerührten Reaktionsgemisch gegeben. Es wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 60 Stunden gerührt. 2-Methyl-2-propanol (1,4 ml, 14,6 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mittels einer Kanüle zu einer gerührten 0,1 M Lösung aus Samarium(II)iodid in Tetrahydrofuran (360 ml, 36,0 mmol) bei 25°C unter Stickstoff gegeben. Wenn das entstehende Reaktionsgemisch nicht tiefblau ist, wird zusätzliche Samarium(II)iodidlösung zugegeben, bis die tiefblaue Farbe bestehen bleibt. Die Reaktion wird bei 25°C für 1 Stunde gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat und Diethylether (1:1) verdünnt, mit wässriger 0,1 M Chlorwasserstoffsäure und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten aus reinem Hexan bis 25% Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    HRMS: 173,0289 (M+).
  • Die Verbindungen der Präparationen 73–85 können im wesentlichen wie in Präparation 72 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Präparation 86
  • (Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)acetonitril
  • Furo[3,2-c]pyridin-7-carbonitril
  • 7-Bromfuro[3,2-c]pyridin (4,673 g, 23,5 mmol), Kupfercyanid (4,21 g, 47,1 mmol), Kupferiodid (8,96 g, 47,1 mmol) und wasserfreies Dimethylformamid (100 ml) werden für 30 Stunden bei 130°C vereinigt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether verdünnt und mit 15% wässrigem Ammoniumhydroxid gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 15% wässrigem Ammoniumhydroxid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    ESMS: (m/z) = 145,1 (M+ + 1).
  • Furo[3,2-c]pyridin-7-carbonsäure
  • Furo[3,2-c]pyridin-7-carbonitril (1,5 g, 10,4 mmol) und 28–30% wässriges Ammoniumhydroxid (50 ml) werden zu einem Hochdruckreaktor gegeben. Es wird für 18 Stunden auf 150°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gefriergetrocknet.
    ESMS: (m/z) = 164,0 (M+ + 1).
  • (Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)methanol
  • Boran (1,0 M in Tetrahydrofuran, 0,61 ml, 0,61 mmol) wird zu einer Lösung aus Furo[3,2-c]pyridin-7-carbonsäure (0,100 g, 0,61 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben und für 1 Stunde gerührt. Zusätzliches Boran (0,61 ml) wird zugegeben und für 30 Minuten gerührt, zusätzliches Boran (0,61 ml) wird zugegeben, mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt und für 15 Minuten gerührt. Wässriges Ammoniumhydroxid (28–30%, 3 ml) wird zugegeben, mit Diethylether extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff konzentriert.
    ESMS: (m/z) = 150,1 (M+ + 1)
  • Umwandlung des Alkohols zu Nitril
  • (Furo[3,2-c]pyridin-7-yl)methanol (0,40 g, 2,68 mmol) und 1 N HCl (1,0 M in Diethylether, 3 ml) werden vereinigt. Es wird auf 0°C gekühlt und Thionylchlorid (5 ml) wird zugegeben. Es wird am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und zu einem weißen festen 7-(Chlormethyl)furo[3,2-c]pyridinhydrochlorid konzentriert. Es wird in Ethanol (4,4 ml) und Wasser (1,7 ml) gelöst und eine Lösung am Rückfluss aus Natriumcyanid (0,656 g, 13,4 mmol) in Ethanol (5,4 ml) und Wasser (1 ml) werden tropfenweise über 40 Minuten zugegeben. Es wird für 40 Minuten am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung.
    ESMS: (m/z) = 159,0 (M+ + 1).
  • Präparation 87
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)acetonitril
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)methanol
  • 2,3-Dihydroxybenzaldehyd (25 g, 181 mmol) und 1,2-Dibromethan (34 g, 181 mmol) werden in N,N-Dimethylformamid (500 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (118 g, 362 mmol) wird zugegeben, gerührt und am Rückfluss unter Stickstoff für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf 20°C gekühlt, mit absolutem Ethanol (250 ml) verdünnt und Natriumborhydrid (6,8 g, 181 mmol) wird zugegeben. Es wird bei 20°C für 1 Stunde gerührt und unter Hochvakuum unter Entfernung des Ethan als und Dimethylformamids konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verdünnt und mit destilliertem Wasser, 0,25 M wässrigem Natriumhydroxid und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten von 75% Hexan, 25% Ethylacetat bis 25% Hexan, 75% Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    HRMS: 166,0621 (M).
  • Halogenierung/Verdrängung
  • Ausgehend von (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)methanol (1,8 g, 10,8 mmol) wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präapration 75 beschrieben, hergestellt.
    HRMS: 175,0624 (M+).
  • Präparation 88
  • (5-Hydroxybenzofur-7-yl)acetonitril
  • 7-Brom-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)benzofuran
  • 7-Brom-5-hydroxybenzofuran (5,0 g, 0,0235 mol) wird mit Pyridinium-para-toluolsulfonat (0,59 g, 0,1 Äquivalente) vereinigt und in 60 ml Dichlormethan unter Stickstoff gelöst. Mittels einer Spritze wird 3,4-Dihydro-2H-pyran (3,2 ml, 1,5 Äquivalente) zugegeben und bei 20°C über Nacht gerührt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt, dann mit 1 N Natriumhydroxid extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 5,31 (t, J = 3,17 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,20 Hz, 1H).
  • [5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofur-7-yl]acetonitril
  • 5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofuran-7-carboxaldehyd (3,75 g, 0,015 mol) wird mit Lithiumcyanidtetrahydrofuran (1:1,5 Komplex, 0,215 g, 0,1 Äquivalente) in Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoff vereinigt. Diethylcyanophosphonat (3,0 ml, 1,3 Äquivalente) werden zugegeben und bei 20°C für 2 Tage gerührt. tert-Butanol (1,6 ml, 1,1 Äquivalente) und dann SmI2 in Tetrahydrofuran (0,1 M Lösung, etwa 400 ml) werden zugegeben. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, dann in einer Lösung aus Ethylacetat Diethylether (etwa 3:1, 100 ml) rückgelöst. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben und für 20 Minuten gerührt, bis die Freisetzung des Cyanwasserstoffs vollständig ist. Es wird zur Entfernung des unlöslichen Materials filtriert und dann gegen 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch eine Kissensäule (4:1 Hexan Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 6H), 3,54 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 5,34 (t, J = 3,17 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,20 Hz, 1H).
  • Schutzgruppenabspaltung
  • Es wird [5-(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofur-7-yl]acetonitril (3,89 g, 0,015 mol) in Methanol (100 ml) gelöst und para-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,288 g, 0,1 Äquivalente) wird zugegeben. Nach 20 Minuten wird mit Ethylacetat gegen Wasser extrahiert und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Eine Konzentration im Vakuum ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
    HRMS: Berechnet: 173,0465. Gefunden: 173,0477.
  • Präparation 89
  • (4-Hydroxybenzofur-7-yl)acetonitril
  • Ausgehend von 4-(Tetrahydropyran-2-yloxy)benzofuran-7-carboxaldehyd wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 87 beschrieben, hergestellt.
    ESMS: m/z = 172,0 (M – 1)
  • Benzo[b]thiophen-7-acetamid
  • Benzo[b]thiophen-7-acetonitril (1,9 g, 11,0 mmol) wird zu 2-Methyl-2-propanol (20 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt und Kaliumhydroxidpellets (7,4 g, 132 mmol) werden zugegeben. Es wird gerührt und unter Stickstoff am Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird von dem überschüssigen Kaliumhydroxid abgegossen und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird mit einem 1:1 Gemisch aus wässrigem gesättigtem Natriumchlorid und wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Feststoff wird mit kaltem Diethylether gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    HRMS: 192,0483 (M+ + H)
  • Die Verbindungen der Präparationen 91–106 können im wesentlichen wie in Präparation 90 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00420001
  • Präparation 107
  • (5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)acetamid
  • (5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)oxoacetamid
  • Konzentriertes Ammoniumhydroxid (2 ml) wird zu einer Lösung aus (5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)oxoessigsäuremethylester (0,50 g, 2,06 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 20 ml Wasser verdünnt und die Suspension wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit 10 ml Wasser gefolgt von 10 ml Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellgelber Feststoff (0,403 g, 86%) getrocknet.
    MS (IS, m/z) C13H12N2O2 (M+ + 1) = 229.
  • Reduktion
  • Es wird 10% Palladium auf Kohle (0,060 g) gefolgt von der vorsichtigen Zugabe von NaH2PO2 × H2O (0,060 g, 5,67 mmol) zu einer Lösung aus (5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)oxoacetamid (0,30 g, 1,31 mmol) in Dioxan (6 ml) und Wasser (2 ml) gegeben und die Reaktion wird am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Nach 3 Stunden werden 0,60 g an NaH2PO2 × H2O zugegeben und am Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, durch Celite filtriert und mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit Wasser (20 ml) behandelt. Die entstehende Suspension wird filtriert und der gewonnene Rückstand wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,27 g, 96%) getrocknet.
    MS (IS, m/z) C13H14N2O1 (M+ + 1) = 215.
  • Präparation 108
  • 2-(6-(tert-Butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)acetamid
  • Ausgehend von (2-(6-(tert-Butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)oxoessigsäuremethylester (5,0 g, 13,95 mmol) wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 107 beschrieben, hergestellt.
    MS (ES, m/z): C18H23N3O3: 330,3 (M+ + 1), 328,4 (M+ – 1)
  • Präparation 109
  • 2-(Benzofur-4-yl)acetamid
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,3 g, 14,2 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-(Benzofur-4-yl)essigsäure (2,5 g, 14,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) unter Stickstoff gegeben und bei 20°C für 4 Stunden gerührt. Wasserfreier Ammoniak wird durch die Lösung geblasen, es wird mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) verdünnt und bei 20°C für 18 Stunden gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, der Feststoff wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfat gewaschen mit Wasser destilliert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als blassgelber Feststoff getrocknet.
    ESMS: m/z = 176,1 (M+ + 1)
  • Präparation 109
  • 2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Ethyl(E)oxybutenoat (14,3 g, 111,66 mmol) wird zu 2-Aminopyridin (10,0 g, 106,4 mmol) in Acetonitril (270 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 6 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten von 100% Hexan bis 95% Ethylacetat:Methanol unter Bildung von Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-essigsäureethylester (10,95 g, 50,0%) als brauner Feststoff gereinigt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Es wird Ammoniak durch die Lösung aus (Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)essigsäureethylester (10,0 g, 48,96 mmol) in Methanol (30 ml) bei 0°C geblasen. Das Reaktionsgemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 100°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Es wird mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff behandelt.
    ESMS: m/z = 176,1 (M+ + 1).
  • Die Verbindungen der Präparationen 111–114 können im wesentlichen wie in Präparation 110 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00440001
  • Präparation 115
  • 2-(Imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetamid
  • Ausgehend von Methyl-2-(Imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat kann die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 110 beschrieben, hergestellt werden.
    HRMS: m/z = 373,1756 (M+ + 1)
  • Präparation 116
  • 2-(Thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-yl)acetamid
  • Methyl-3-oxo-4-(([1,2,4]triazol-3-yl)sulfanyl)butyrat
  • Kalium-tert-butoxid (11,4 g, 101,8 mmol) in 30 ml N,N-Dimethylformamid (30 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus [1,2,4]Triazol-3-thiol (10,3 g, 101,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Methyl-4-chloracetoacetat (15,3 g, 101,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wird tropfenweise zugegeben und für 3 Stunden gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung (18,3 g, 83%) als gelbes Öl einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    HRMS: m/z = 216,0443 (M+ + 1).
  • Ringbildung/Amidbildung
  • Ein Gemisch aus Methyl-3-oxo-4-(([1,2,4]triazol-3-yl)sulfanyl)butyrat (16,4 g, 76,2 mmol) und 85% Polyphosphorsäure (140 g) wird für 30 Minuten bei 120°C erhitzt. Es wird in ein gerührtes Gemisch aus destilliertem Wasser (1,4 l) und Ethylacetat (600 ml) gegossen. Die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung eines gelben Öls einer Silicagelchromatographie unterzogen. Das Öl wird in 7 M Ammoniak in Methanol gelöst. Nach 72 Stunden wird das Gemisch auf –10°C gekühlt. Die entstehende Suspension wird filtriert. Der Feststoff wird mit Diethylether, der 20% Methanol enthält, gewaschen und dann unter verringertem Druck unter Bildung von 1,25 g der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff getrocknet.
    HRMS: m/z = 183,0351 (M+ + 1)
  • Ausgehend von Methyl-2-(imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl)acetat wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 110 beschrieben, hergestellt.
    HRMS: m/z = 373,1756 (M+ + 1)
  • Präparation 117
  • 5-Oxo-6-propyl-5,6-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • (1H-Indol-7-ylmethyl)propylamin
  • Propylamin (3,66 g, 62,77 mmol) wird zu einer Lösung aus Indol-7-carboxaldehyd (3,0 g, 20,68 mmol) und Essigsäure (2,65 ml, 41,3 mmol) in Toluol (100 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss unter konstantem Entfernen des Wassers mit einer Dean Stark Apparatur erhitzt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck konzentriert und in Methanol rückgelöst. Es wird Natriumborhydrid (0,39 g, 10,34 mmol) vorsichtig zugegeben. Es wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organischen Phasen werden unter verringertem Druck konzentriert. Die Verbindung wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,9 (bs, 1H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,1 (dd, J = 8,06, < 1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 2,5 (t, H = 7 Hz, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,8 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Ringbildung
  • Chloracetylchlorid (1,7 ml, 21,71 mmol) und Diisopropylethylamin (10,38 ml, 62,04 mmol) werden zu einer Lösung aus (1H-Indol-7-ylmethyl)propylamin (3,89 g, 20,68 mmol) in Methylenchlorid gegeben. Es wird für 2 Stunden gerührt, mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von N-(1H-Indol-7-yl)methyl-N-propyl-2-chloracetamid (5,47 g, 20,68 mmol) konzentriert.
  • Es werden 5,47 g (20,68 mmol) an N-(1-Indol-7-yl)methyl-N-propyl-2-chloracetamid zu einer Suspension aus Natriumhydrid (10 g, 60% Dispersion in Mineralöl) in 350 ml Dimethylformamid gegeben und die Reaktion wird unter verringertem Druck konzentriert. Wenn das Ausgangsmaterial verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Er wird einer Silicagelchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (3,15 g, 69%) unterzogen.
    ESMS: 229,1 (M+ + 1).
  • Präparation 118
  • 4-Brom-1-[2-(tert-butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl]-1H-indol
  • Natriumhydrid (4,89 g, 122,4 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) wird zu einer Lösung aus 4-Brom-1H-indol (12 g, 61,2 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) gegeben. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und (2-Brom-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethan (17,04 g, 67,32 mmol) wird zugegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,48 (d, J = 8, 1H), 7,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,9 (Quintuplett, 2H), 0,82 (s, 9H), 0,0 (s, 6H).
  • Die Verbindungen der Präparationen 119–122 können im wesentlichen wie in Präparation 118 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00460001
  • Präparation 123
  • (6-Methansulfonyl-5,6-dihydro-[1,4]}diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)oxoessigsäuremethylester
  • 6-Methansulfonyl-5,6-dihydro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • Triethylamin (3,19 g, 31,56 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-[(1H-Indol-7-ylmethyl)amino]ethan-1-ol (2,0 g, 10,52 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei 0°C gegeben. Es werden langsam 1,75 ml (22,09 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Natriumhydrid (0,8416 g, 21,04 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) wird zu dem entstehenden Öl in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, auf etwa 10 ml konzentriert und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit gesättigtem Ammoniumchlorid, Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus Ethylacetat:Hexan ergibt die Titelverbindung als nicht ganz weißen Feststoff.
  • Oxoessigsäurebildung
  • Ausgehend von 6-Methansulfonyl-5,6-dihydro[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol (1,47 g, 5,89 mmol) wird die Titelverbindung (1,1 g, 56%) im wesentlichen wie in Präparation 23 beschrieben, hergestellt.
    ESMS (M+ + 1): 337,1
  • Präparation 124
  • 2-(4-(Acetylamino)benzofur-7-yl)acetamid
  • 2-(2,2-Dimethoxyethoxy)-1-methyl-4-nitrobenzol
  • Bromacetaldehyddimethylacetal (30,3 g, 179 mmol) wird zu 2 Methyl-5-nitrophenol (25 g, 163 mmol) und Kaliumcarbonat (50 g, 362 mmol) in Dimethylformamid (200 ml) gegeben. Es wird gerührt und am Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Es wird auf 20°C Temperatur gekühlt und wässriges Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wird zugegeben. Das Gemisch wird mit Hexan, Diethylether (1:1) verdünnt, mit 0,2 M wässrigem Natriumhydroxid, wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt wird aus Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellbrauner gefärbter Feststoff mit 30,6 g (77%) umkristallisiert.
  • 7-Methyl-4-nitro-benzofuran
  • Amberlyst® 15 Ionenaustauschharz (36 g) wird zu Chlorbenzol (700 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss erhitzt und Wasser wird azeotrop entfernt, um das Harz zu trocknen. Es wird 2-(2,2-Dimethoxyethoxy)-1-methyl-4-nitrobenzol (34,8 g, 144 mmol) in Chlorbenzol (125 ml) gelöst und tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch am Rückfluss unter Stickstoff über 15 Minuten gegeben. Das Erhitzen wird für 1,5 Stunden am Rückfluss fortgesetzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, zur Entfernung des Harzes filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Hexan und Diethylether (1:1) gelöst, mit 0,5 M wässrigem Natriumhydroxid, wässrigem gesättigtem Natri umchlorid gewaschen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels Hexan, Ethylacetat (9:1) und Umkristallisation aus Hexan, Toluol (1:1) ergibt die gewünschte Verbindung als gelben Feststoff (9,7 g, 42%).
  • N,N-[Dimethyl](2-(4-nitrobenzofur-7-yl)vinyl)amin
  • 7-Methyl-4-nitro-benzofuran (3,5 g, 19,7 mmol) wird zu tert-Butoxybis(dimethylamino)methan (10,3 g, 59,1 mmol) gegeben. Es wird unter Stickstoff für 40 Minuten erhitzt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert. Es wird in Xylol (50 ml) gelöst, unter verringertem Druck konzentriert und unter Vakuum unter Bildung der gewünschten Verbindung als dunkelrot-brauner Feststoff (4,9 g, 100%) getrocknet.
    HRMS: 233,0928 (M + H).
  • (4-Nitrobenzofur-7-yl)acetonitril
  • N,N-[Dimethyl](2-(4-nitrobenzofur-7-yl)vinyl)amin (4,8 g, 20,6 mmol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (4,6 g, 40,6 mmol) werden zu Dimethylformamid (45 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Es wird bei 100°C unter Stickstoff für 1 Stunde erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Diethylether verdünnt, mit Wasser, wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels 85% Hexan, 15% Ethylacetat ergibt die gewünschte Verbindung als hellbraunen Feststoff (2,9 g, 64%).
    ESMS: m/z = 200,9 (M – 1).
  • N-[7-(Cyanomethyl)benzofur-4-yl]acetamid
  • (4-Nitrobenzofur-7-yl)acetonitril (600 mg, 2,96 mmol), Essigsäureanhydrid (600 mg, 5,88 mmol) und 5% Palladium auf Kohle (300 mg) werden zu Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben. Es wird unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 45 Minuten gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt, durch ein Kissen aus Celite® filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und auf Blitzsilica mittels 75% Ethylacetat, 25% Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung als nicht ganz weißer Feststoff (0,43 g, 67%) erhalten.
    HRMS: 215,0816 (M + H).
  • Nitrilhydrolyse
  • N-[7-(Cyanomethyl)benzofur-4-yl]acetamid (300 mg, 1,40 mmol) wird in 2-Methyl-2-propanol (15 ml) gelöst. Es wird am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt und Kaliumhydroxidpellets (1,50 g, 26,7 mmol) werden zugegeben. Es wird gerührt und unter Stickstoff für 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird aus dem überschüssigen Kaliumhydroxid abgegossen und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird mit wässrigem gesättigtem Natriumchlorid und wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (3:1) gewaschen, die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Feststoff wird mit kaltem Ethylacetat, kaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (160 mg, 49%) getrocknet.
    HRMS: 255,0733 (M + H).
  • Präparation 125
  • 2-(Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)acetamid
  • 7-Brom-thieno[3,2-b]pyridin
  • Phosphorsäureoxybromid (145,00 g, 0,50 mol) wird unter Bildung einer Schmelze auf 60°C erhitzt. Thieno[3,2-b]-7-pyridinol (14,73 g, 97,43 mmol) wird unter Rühren zugegeben und die Hitze wird für 2 Stunden auf 100°C erhöht. Die Reaktionsinhaltsstoffe werden über Eis (1,0 kg) gegossen. Die Aufschlämmung wird mit Eis und Wasser auf etwa 3 l verdünnt. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform (4 × 500 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit 2 N Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 10–11) und mit Chloroform (3 × 400 ml) rückextrahiert. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und konzentriert. Der rohe Feststoff wird in Dichlormethan (100 ml) rückgelöst und die Lösung wird auf Silica (300 g) geladen. Es wird mit 2 l an 30% Ethylacetat/Dichlormethan eluiert. Der Eluent wird unter Bildung der gewünschten Verbindung als kristalliner Feststoff (18,68 g, 89,5%) konzentriert.
  • 2-Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl-malonsäurediethylester
  • Es wird ein Kolben, der Natriumhydrid (17,45 g, 0,44 mol) enthält, mit wasserfreiem Dioxan (500 ml) beladen, während bei 0°C gekühlt wird. Diethylmalonat (69,88 g, 0,44 mol) wird tropfenweise über eine Stunde zugegeben. Während Umgebungstemperatur erreicht wird, wird Kupfer(I)bromid (62,59 g, 0,44 mol) zugegeben. 7-Bromthieno[3,2-b]pyridin (18,68 g, 87,26 mmol) wird als eine Lösung in Dioxan (50 ml) zugegeben. Die Reaktion wird für 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf ~175 ml konzentriert. Das Konzentrat wird in konzentriertes Ammoniumhydroxid (2,5 l) gegossen. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (6 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden ausgiebig mit 2 N Natriumhydroxid gewaschen, bis die blaue Farbe verschwindet. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung auf Silica mittels einer Lösung aus 1:1:3 an Ether, Ethylacetat und Hexan als Eluent ergibt die gewünschte Verbindung (14,6 g, 57%).
  • (Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)essigsäureethylester
  • 2-(Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)malonsäurediethylester (12,90 g, 44,0 mmol) wird in Dimethylsulfoxid (295 ml) gelöst. Wasser (0,79 ml) und Lithiumchlorid (3,73 g, 87,9 mmol) werden zugegeben. Die Lösung wird für 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Die Reaktion wird mit gesättigter Kochsalzlösung (3 l) gestoppt und mit Ethylacetat (3 × 1 l) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung (1 l) erneut gewaschen. Die organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silica mittels 25% Ethylacetat/Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung (5,25 g, 54%) gereinigt.
  • 2-(Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)acetamid
  • In einem Hochdruckkolben wird (Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl)essigsäure (3,02 g, 13,65 mmol) in absolutem Ethanol (100 ml) gelöst. Ammoniumchlorid (1,09 g, 20,38 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird auf –78°C gekühlt. Ammoniakgas wird in die Lösung durch Einblasen (15 Minuten bei 10 psi) kondensiert. Der Kolben wird verschlossen und langsam auf Umgebungstemperatur gebracht. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgefäß wird auf –78°C gekühlt. Der Kolben wird geöffnet und kann wieder langsam auf Umgebungstemperatur zurückkehren. Die Inhaltsstof fe werden filtriert und mit Wasser (10 ml) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (1,46 g) gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird mit Diethylether behandelt. Er wird filtriert und mit Wasser (5 ml) unter Bildung des zusätzlichen reinen Produkts (0,46 g) gewaschen.
  • Präparation 126
    Figure 00500001
    6-(tert-Butoxycarbonyl)-7-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[2-hydroxyeth-1-yl]-7-(1-aminoeth-1-yl)indol
  • 7-Formylindol (2,5 g, 17,2 mmol), 2-Aminoethanol (1,31 g, 21,4 mmol), und Eisessig (1,29 g, 21,4 mmol) werden in Toluol (250 ml) gelöst. Es wird für 30 Minuten am Rückfluss erhitzt und das Wasser wird mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Etwas Toluol (200 ml) wird aus dem Reaktionsgemisch destilliert und die Reaktion wird auf 0°C gekühlt. Zu der gerührten Reaktion bei 0°C wird tropfenweise ein 1,5 M Methyllithium-Lithiumbromidkomplex in Diethylether (57 ml, 85,5 mmol) unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird bei 0°C für 15 Minuten gerührt und durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (125 ml) gestoppt. Ein Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (7,52 g, 34,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird zugegeben und bei 20°C für 18 Stunden gerührt. Wässriger Ammoniak (29%, 15 ml) wird zugegeben, die Reaktion wird mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase wird nacheinander mit destilliertem Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert unter verringertem Druck konzentriert und unter Bildung von 2,5 g (47%) der gewünschten Verbindung als farbloses Öl einer Chromatographie auf Blitzsilica mittels Ethylacetat in Hexan unterzogen.
    HRMS: m/z = 327,1677 (M + Na)
  • Ringbildung
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[2-hydroxyeth-1-yl]-7-(1-aminoeth-1-yl)indol (2,5 g, 8,21 mmol) wird zu einer Lösung aus Triethylamin (2,5 g, 24,7 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (40 ml) gegeben und unter Stickstoff auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Methansulfonsäuranhydrid (1,80 g, 10,3 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird tropfenweise zugegeben und bei 0°C für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem (0°C) wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) und Hexan (50 ml) verdünnt. Eine 60% Natriumhydriddispersion in Mineralöl (1,97 g, 49,2 mmol) wird zu dem gerührten Reaktionsgemisch unter Stickstoff gegeben und die Reaktion kann sich langsam auf 20°C erwärmen. Es wird für 18 Stunden bei 20°C gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wird durch die Zugabe von 50% wässriger Essigsäure (20 ml) gestoppt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether und Ethylacetat (1:1) verdünnt, mit destilliertem Wasser, 0,5 M wässrigem Natriumhydrogencarbo nat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels Ethylacetat in Hexan ergibt 2,2 g (94%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    HRMS: m/z = 309,1579 (M + Na)
  • Präparation 127
  • 6-(tert-Butoxycarbonyl)-7-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)oxoessigsäuremethylester
  • Ausgehend von 6-(tert-Butoxycarbonyl)-7-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 23 beschrieben, hergestellt.
    HRMS: m/z = 373,1749 (M + H).
  • Das razemische Material wird auf einer ChiralPak® AD 4,6 × 250 mm Säule einer Chiralchromatographie unter Elution mit Methanol bei einer Flussrat von 1,0 ml/min unterzogen.
  • Das zuerst eluierende Isomer (5,1 Minuten) ist (+)-6-(tert-Butoxycarbonyl)-7-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)oxoessigsäuremethylester
    [α]589 (DMSO, c = 10 mg/ml) = +98°.
    HRMS: m/z = 373,1766 (M + H).
  • Das zweite eluierende Isomer (7,2 Minuten) ist (–)-6-(tert-Butoxycarbonyl)-7-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)oxoessigsäuremethylester.
    [α]589 (DMSO, c = 10 mg/ml) = –94,9°
    HRMS: m/z = 373,1756 (M + H)
  • Präparation 128
  • 1-Iod-2-oxo-2-(morpholin-4-yl)ethan
  • Es werden 1-Chlor-2-oxo-2-(morpholin-4-yl)ethan (7,0 g, 42,8 mmol) und Natriumiodid (8,0 g, 53,4 mmol) in 2-Butanon (150 ml) gelöst und am Rückfluss für 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Es wird mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und auf einer Blitzsilica mittels reinem Ethylacetat unter Bildung von 9,4 g (86%) der Titelverbindung als gelbes Öl chromatographiert.
    HRMS: m/z = 255,9837 (M + H).
  • Präparation 129
  • 2-(2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)acetamid
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)methanol
  • 2,3-Dihydroxybenzaldehyd (25 g, 181 mmol) und 1,2-Dibromethan (34 g, 181 mmol) werden in N,N-Dimethylformamid (500 ml) gelöst. Cäsiumcarbonat (118 g, 362 mmol) wird zugegeben, gerührt und am Rückfluss unter Stickstoff für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf 20°C gekühlt, mit absolutem Ethanol (250 ml) verdünnt und Natriumborhydrid (6,8 g, 181 mmol) wird zugegeben. Es wird bei 20°C für 1 Stunde gerührt und unter Hochvakuum unter Entfernung des Ethanols und Dimethylformamids konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether verdünnt und mit destilliertem Wasser, 0,25 M wässrigem Natriumhydroxid und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten aus 75% Hexan, 25% Ethylacetat bis 25% Hexan, 75% Ethylacetat ergibt 8,1 g (27%) der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff.
    HRMS: m/z = 166,0621 (M)
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)chlormethan
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)methanol (1,8 g, 10,8 mmol) wird in Dichlormethan (15 ml) gelöst. Reines Thionylchlorid (2 ml, 27,4 mmol) wird tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch bei 25°C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2,0 g (100%) der gewünschten Verbindung als gelbes Öl konzentriert.
    HRMS: m/z = 184,0290 (M)
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)acetonitril
  • (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)chlormethan (1,9 g, 10,2 mmol) und Natriumcyanid (655 mg, 13,3 mmol) werden zu Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben. Es wird unter Stickstoff bei 65°C für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,1 M wässrigem Natriumcarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten aus reinem Hexan bis 50% Ethylacetat in Hexan ergibt 1,23 g (68%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff.
    HRMS: m/z = 175,0624 (M)
  • Nitrilhydrolyse
  • Ausgehend von (2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)acetonitril (1,1 g, 6,2 mmol) werden 850 mg (70%) der Titelverbindung als weißer Feststoff im wesentlichen wie in Präparation 79 beschrieben, hergestellt.
    HRMS: m/z = 194,0810 (M + H).
  • Präparation 130
  • 5-Fluor-1H-indol-7-carboxaldehyd
  • (5-Fluor-2-nitrophenyl)methanol
  • 5-Fluor-2-nitrobenzoesäure (15 g, 81,08 mmol) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst und eine 1 M Lösung aus Boran in Tetrahydrofuran (243 ml, 243 mmol) wird tropfenweise unter Rühren bei 20°C zugegeben. Das Gemisch wird bei 20°C für 72 Stunden gerührt und dann wird Methanol (200 ml) zugegeben. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 10–30% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 13,92 g (100%) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 8,14 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 4,98 (s, 3H), 2,04 (s, 1H).
  • 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd
  • (5-Fluor-2-nitrophenyl)methanol (13,92 g, 81,08 mmol) wird in Dichlormethan (284 ml) gelöst. 4 Å Molekularsiebe (73 g) und Pyridiniumdichromat (36,58 g, 97,3 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird bei 20°C für 6 Stunden gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wird durch eine kurze Silicagelsäule filtriert. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 10–20% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 9,43 g (69%) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 10,44 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,41 (ddd, 1H).
  • 2-Dibutoxymethyl-4-fluor-1-nitrobenzol
  • 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd (9,43 g, 55,81 mmol), 1-Butanol (12,41 g, 167,4 mmol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,9 g, 4,7 mmol) werden in Toluol (84 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss unter Entfernung des Wassers mittels einer Dean Stark Apparatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden weiter erhitzt. Es wird Wasser zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert, unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie (1% V/V Triethylamin gepuffertes Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 15,8 g (95%) der Titelverbindung als farbloses Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,90 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,12 (ddd, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,64 (t, 1H), 3,62 (t, 1H), 3,54 (t, 1H), 3,52 (t, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,38 (s, 4H), 0,92 (t, 6H).
  • Ringbildung/Schutzgruppenabspaltung
  • 2-Dibutoxymethyl-4-fluor-1-nitrobenzol (15,8 g, 52,84 mmol) wird in Tetrahydrofuran (528 ml) unter Stickstoff gelöst und die Lösung wird auf –40°C gekühlt. Unter Rühren wird eine 1 M Lösung aus Vinylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran (211 ml, 211 mmol) unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von –40°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –40°C für 40 Minuten gerührt und dann wird wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran (160 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. 0,5 N wässrige Chlorwasserstoffsäure (20 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Wässriges gesättigtes Natriumhydrogencarbonat (200 ml) wird zugegeben und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie (Silicagel, 5% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 4,76 g (55%) der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 10,07 (s, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,60 (t, 1H).
  • Präparation 131
  • 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Ein Gemisch aus 2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid (0,64 g) und 0,158 g Platinoxid in 200 ml Ethanol, das mit Chlorwasserstoff bei 60 psi für 2 Stunden bei Raumtemperatur gesättigt ist, wird hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,58 g an Ethyl-2-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat konzentriert. Eine Lösung dieses Esters in 40 ml an 2 M Ammoniak in Methanol wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 100°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 5 ml konzentriert. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und der entstehende Feststoff wird unter Bildung der Titelverbindung filtriert.
    MS (ES): m/z = 180,1 (M+ + 1).
  • Präparation 132
  • 2-(Pyrazolo[2,3-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Ausgehend von 2-(Pyrazolo[2,3-a]pyridin-3-yl)acetonitril wird die Titelverbindung im wesentlichen wie in Präparation 90 beschrieben, hergestellt.
  • Präparation 133
  • 2-(4-Chlorfuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetamid
  • 7-(Hydroxymethyl)furo[3,2-c]pyran-4-on
  • Lithiumdiisopropylamin (0,454 mol) wird als eine Lösung in Tetrahydrofuran (100 ml) zu einer Lösung aus 3-Furancarbonsäure (23,36 g, 0,208 mol) bei –78°C über 30 Minuten gegeben und für 1 Stunde bei –78°C gerührt. Zu dem entstehenden Dianion wird 1,3-Bistriisopropylsilanyloxypropan-2-on als eine Lösung in Tetrahydrofuran (250 ml) über 30 Minuten gegeben und bei –78°C für 1 Stunde gerührt und kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt, in Ethylacetat (1 l) gegossen, 1 N HCl (1 l) wird zugegeben und die zwei Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Öl wird in 50% Tetrahydrofuran und 50% an 3 N HCl (1 l) gelöst und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Tetrahydrofuran wird abdestilliert, unter verringertem Druck konzentriert und Acetonitril wird unter verringertem Druck zur azeotropen Entfernung des restlichen Wassers entfernt. Das entstehende rohe Öl wird in Acetonitril (250 ml) gelöst und die Lösung wird zu einer Lösung aus Toluol gegeben, die eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure am Rückfluss enthält, die mit einer Dean Stark Falle über 30 Minuten ausgestattet ist. Toluol wird zugegeben, um das Acetonitril zu entfernen und Wasser wird durch Destillation und Azeotropbildung (500 ml) entfernt. Die Lösung wird am Rückfluss erhitzt, bis kein weiteres Wasser entfernt werden kann. Die heiße Lösung wird in einen Erlenmeyerkolben gegeben und kann abkühlen. Der braune verbleibende Rückstand wird mit Ethylacetat und Methanol behandelt und mit einer Toluollösung vereinigt und konzentriert. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines nicht ganz weißen Feststoff konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit Hexan Ethylacetat ergibt 13,27 g (42%) der Titelverbindung als weißer Feststoff. MS (ES): m/e = 167,0 (M+ + 1).
  • Methyl-(4-oxo-4,5-dihydrofuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetat
  • 7-(Hydroxymethyl)furo[3,2-c]pyran-4-on (8,28 g, 49,8 mmol), Ammoniumacetat (76,8 g, 996 mmol) und Eisessig werden vereinigt und am Rückfluss für 3,5 Stunden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat gegossen, mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 4,42 g (42%) der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 11,5 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2 Hz), 7,41 (s, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 2,00 (s, 3H).
  • (4-Oxo-4,5-dihydrofuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetonitril
  • Methyl-(4-oxo-4,5-dihydrofuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetat (4,42 g, 21,3 mmol), Natriumcyanid (5,22 g, 106 mmol) und Dimethylsulfoxid (44 ml) werden vereinigt und bei 80°C für 1 Stunde erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, in Ethylacetat gegossen, nacheinander mit Wasser, gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung der gewünschten Verbindung (3,63 g, 63%) konzentriert.
    MS (ES): m/z = 173,1 (M– – 1).
  • Chlorierung
  • Phosphorsäureoxychlorid (150 ml) wird zu (4-Oxo-4,5-dihydrofuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetonitril (2,363 g, 13,5 mmol) gegeben und am Rückfluss erhitzt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird in tert-Butanol (35 ml) gelöst und am Rückfluss erhitzt. KOH (85%) Pellets werden zugegeben und am Rückfluss für 15 Minuten erhitzt. Die Reaktion wird gekühlt und in Ethylacetat gegossen. Die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rückstand wird einer Blitzchromatographie unterzogen, wobei mit Ethylacetat:Methanol unter Bildung der Titelverbindung (858 mg, 31%) als nicht ganz weißer Feststoff eluiert wird.
    MS (ES): m/e = 210,9 (M+).
  • Präparation 134
  • (2-(4-Dimethylaminofuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetamid
  • 2-(4-Chlorfuro[3,2-c]pyridin-7-yl)acetamid (850 mg, 4,21 mmol), Dimethylformamid (5 ml) und Ethanolamin (0,76 ml, 12,63 mmol) werden vereinigt. Die Reaktion wird bei 130°C über Nacht erhitzt. Zusätzliches Ethanolamin (0,25 ml) wird zugegeben und bei 130°C über Nacht erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, konzentriert und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und konzentriert. Es wird unter Elution mit Ethylacetat:Methanol unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (400 mg, 43%) einer Blitzchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/e = 220,1 (M+ + 1).
  • Präparation 135
  • 2-(7-Cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Es werden 100 ml Ammoniumhydroxid zu einem verschlossenen Röhrchen gegeben, das 12,5 g (90,21 mmol) an 2-Chlor-3-cyanopyridin enthält. Das Röhrchen wird verschlossen und die Suspension wird bei 120°C für 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) gefolgt von 70:30 Ethylacetat:n-Butanol (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 2-Amino-3-cyanopyridin konzentriert.
  • 2-Amino-3-cyanopyridin wird wie in Präparation 110 beschrieben unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.
    MS (ES): m/e = 230 (M+ + 1)
  • Präparation 136
    Figure 00560001
    Methyl-(5,6-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolanyl)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)oxoacetat
  • Oxidation
  • Osmiumtetraoxid (9 mg, 0,035 mmol) in Butanol (1,5 ml) wird zu einer Lösung aus dem in Präparation 18 (0,5 g, 1,75 mmol) hergestellten Alken in 9:1 Tetrahydrofuran:Wasser gegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit NaHSO3 gestoppt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit einem Gradienten aus 3:1–0:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung des gewünschten Diols unterzogen.
  • Diolschutzgruppenanbringung
  • Das Diol (0,22 g, 0,66 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (25 mg) werden in 5 ml Aceton gelöst und das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan, das 0–33% Ethylacetat enthält unter Bildung des geschützten Diols (150 mg, 61%) einer Silicagelchromatograhie unterzogen.
  • Oxoessigsäurebildung
  • Ausgehend von dem geschützten Diol wird die Titelverbindung als gelber Feststoff im wesentlichen wie in Präparation 23 (60 mg) beschrieben, hergestellt.
    MS (ES): m/z = 459 (M+ + H).
  • Präparation 137
  • 3-(8-tert-Butoxycarbonyl-[1,5]diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Es wird Kalium-tert-butoxid (2,19 ml, 2,19 mmol, 1 M Lösung in Tetrahydrofuran) zu einer Suspension aus 2-(Benzofur-7-yl)acetamid (0,13 g, 0,73 mmol) und (8-tert-Butoxycarbonyl-[1,5]diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)oxoessigsäuremethylester (0,283 g, 0,73 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden gerührt, mit 1 N HCl gestoppt und in Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Elution mit einem Gradienten aus reinem Hexan bis 100% Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als orangen Feststoff (0,19 g, 51%).
    MS (ES): m/z = 512,1 (M+ + 1).
  • Die Verbindungen der Präparationen 138–150 werden im wesentlichen wie in Präparation 137 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Präparation 151
  • 6-Methyl-8-bromimidazo[1,2-a]pyridin
  • Chloracetaldehyd (2,51 g, 32,08 mmol) wird zu einer Lösung aus 2-Amino-3-brom-5-methylpyridin (2,0 g, 10,69 mmol) in Acetonitril (200 ml) gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der weiße Feststoff wird zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (300 ml) und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff konzentriert.
    MS (ES) m/z = 211,0 (M+ + 1).
  • Präparation 152
  • 6,8-Dimethylimidazo[1,2-a]pyridin
  • Ein Gemisch aus 6-Methyl-8-bromidmidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g, 4,76 mmol), Tetramethylzinn (2,0 g, 11,2 mmol) und Palladiumtetrakis(triphenylphosphin) (0,28 g, 0,024 mmol) wird bei 120°C für 10 Minuten bei 300 Watt in einer Mikrowelle behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Bildung einer quantitativen Ausbeute der Titelverbindung als hellbraunes Öl einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen.
  • Präparation 153
  • R-6-(tert-Butoxycarbonyl)-5-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • N-[(1H-Indol-7-yl)methyl]-R-2-aminopropan-1-ol
  • D-Alaninol (2,9 ml, 37,39 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (8,7 g, 41,09 mmol) und Essigsäure (0,8 ml, 13,7 mmol) werden zu einer Lösung aus 1H-Indol-7-carboxaldehyd (2,0 g, 13,7 mmol) in Dichlorethan (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt und dann bei 60°C für 1 Tag. Es wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,87 g, 31%) als gelbes Öl konzentriert.
    MS (ES): m/z = 205 (M+ + 1).
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[(1H-indol-7-yl)methyl]-R-2-aminopropan-1-ol
  • N-[(1H-Indol-7-yl)methyl]-R-2-aminopropan-1-ol (0,500 g, 2,45 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (0,640 g, 2,94 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) werden unter Stickstoff für 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan unter Bildung der Titelverbindung (0,680 g, 96%) als klares Öl einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 305,0 (M + 1)
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[(1H-indo1-7-yl)methyl]-R-2-amino-1-methansulfonyloxypropan
  • Eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (0,237 g, 0,16 ml, 2,07 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[(1H-indol-7-yl)methyl]-R-2-aminopropan-1-ol (0,600 g, 2,07 mmol) und Triethylamin (1,44 ml, 1,045 g, 10,33 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff für 1 Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit konzentriertem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10,20 (s, br, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,53 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
  • Ringschluss
  • Natriumhydrid (0,124 g, 3,11 mmol, 60% Suspension in Öl) wird zu einer Lösung aus N-[tert-Butoxycarbonyl]-N-[(1H-indol-7-yl)methyl]-R-2-amino-1-methansulfonyloxypropan in Dimethylformamid bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt und dann zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 1:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (0,367 g, 66%) als weißer Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 287,0 (M + 1)
  • Präparation 154
  • 6-(tert-Butoxycarbonyl)-4-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • (Indol-7-yl)methylamin
  • Hydroxylaminhydrochlorid (2,87 g, 41,37 mmol) und Ammoniumacetat (4,78 g, 62,06 mmol) werden zu einer Lösung aus Indol-7-carboxaldehyd (3,0 g, 20,68 mmol) in Ethanol:H2O (3:1) (120 ml) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Ammoniumhydroxid (25 ml, 0,72 mmol) und Zink (11,0 g, 8,1 mmol) werden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit 1 N HCl extrahiert. Die wässrige Phase wird durch die Zugabe von 1 N NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung (2,69 g, 89%) als weißer Feststoff konzentriert.
    MS (ES): m/z = 147 (M+ + 1)
  • N-[(Indol-7-yl)methyl]-2-brompropionamid
  • 2-Brompropionylchlorid wird zu einer Lösung aus (Indol-7-yl)methylamin und Triethylamin (0,49 g, 47,6 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C gegeben. Es wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,62 g, 46%) als gelber Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 281,0 (M+ + 1).
  • 4-Methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-on
  • Natriumhydrid (0,03 g, 1,59 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) wird zu einer Lösung aus N-[(Indol-7-yl)methyl]-2-brompropionamid (0,6 g, 2,12 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,3 g, 94%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 201,1 (M+ + 1).
  • Reduktion
  • 4-Methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-on (1,0 g, 4,99 mmol) wird zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,194 g, 4,99 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C gegeben und für 1 Stunde gerührt. Es wird nacheinander Wasser, wässriges Natriumhydroxid und Wasser unter kräftigem Rühren zugegeben. Di-tert-butyldicarbonat (1,30 g, 5,99 mmol) wird zugegeben und bei Raumtemperatur unter Bildung der Titelverbindung (0,62 g, 44%) als weißer Feststoff gerührt.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,4 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 5,1–3,6 (m, 5H), 1,4–1,2 (m, 12H).
  • Präparation 155
  • 6-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4,4-dimethyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol
  • N-[(Indol-7-yl)methyl]-2,4-dimethoxybenzylamin
  • 2,4-Dimethoxybenzylamin (27,64 g, 165,3 mmol) wird zu einer Lösung aus Indol-7-carboxaldehyd (20,0 g, 137,7 mmol) und Essigsäure (8,26 ml, 137,7 mmol) in Toluol (250 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt und mittels einer Dean-Stark Falle gesammelt, während es mit frischem wasserfreiem Toluol ersetzt wird. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird in Methanol gelöst und Natriumborhydrid wird portionsweise zugegeben. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als braunes Öl konzentriert.
  • N-[2,4-Dimethoxybenzyl]-N-[indol-7-ylmethyl]-2-brompropionamid
  • 2-Brompropionylchlorid (3,25 g, 18,96 mmol) wird zu einer Lösung aus N-[(Indol-7-yl)methyl]-2,4-dimethoxybenzylamin (5,0 g, 17,24 mmol) und Triethylamin (3,49 g, 64,48 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Es wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Elution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan unter Bildung der gewünschten Verbindung (4,72 g, 63%) unterzogen.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,2 und 10,7 (bs, 1H, Rotamere), 7,5–6,5 (m, 8H), 5,2–4,0 (m, 6H), 3,7 (d, 3H, Rotamere), 1,8–1,5 (m, 2H, Rotamere).
  • 6-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-on
  • Natriumhydrid (0,08 g, 3,47 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) wird zu einer Lösung aus N-[2,4-Dimethoxybenzyl]-N-[indol-7-ylmethyl]-2-brompropionamid (1,0 g, 2,32 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,74 g, 91%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 350,7 (M+ + 1).
  • 6-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4,4-dimethyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-on
  • n-Butyllithium (15,9 ml, 1,6 M in Hexan) wird zu einer Lösung aus Diisopropylamin (2,74 g, 27,16 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) bei –15°C gegeben und für 30 Minuten gerührt. Es wird auf –78°C gekühlt und 6-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-on (5,95 g, 16,97 mmol) wird zugegeben. Es wird für 30 Minuten gerührt, mit Methyliodid (6,5 g, 23,1 mmol) gestoppt und sanft auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,844 g, 75%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 6,95–6,82 (m, 3H), 6,5–6,35 (m, 3H), 4,85 (bs, 2H), 4,55 (bs, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 1,83 (s, 6H).
  • Reduktion
  • Boran (1 M in Tetrahydrofuran, Überschuß) wird zu einer Lösung aus 6-(2,4-Dimethoxybenzyl)-4,4-dimethyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-3-on in Tetrahydrofuran (60 ml) gegeben. Es wird für 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und mit Ethylacetat verdünnt. Es wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der Titelverbindung einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,49 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,48–6,44 (m, 2H).
  • Präparation 156
  • Alternative Synthese von 2-(Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Ethyl-4,4-dimethoxybut-2-enoat
  • Dimethoxyacetaldehyd (97 g, 0,635 mol, 60% in Wasser) und Triethylphosphonoacetat (142 g, 0,633 mmol) werden in 7:1 Tetrahydrofuran:Wasser gelöst. Kaliumcarbonat (100 g, 0,723 mol) wird zugegeben und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird in Ethylacetat (500 ml) gegossen und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als klares Öl konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,6 (dd, 1H), 6,1 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,13 (q, 2H), 1,2 (t, 3H).
  • Ethyl-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat
  • Ethyl-4,4-dimethoxybut-2-enoat (2,0 g, 11,48 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (katalytisch) werden zu 4:1 Acetonitril:Wasser gegeben. Es wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und 2-Aminopyridin (1,08 g, 11,48 mmol) wird zugegeben. Es wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als braunes Öl konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,3 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,1 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H).
  • Amidbildung
  • Ammoniak wird durch eine Lösung aus Ethyl-2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat (10,0 g, 48,96 mmol) in Methanol (30 ml) bei 0°C geblasen. Das Reaktionsgemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 100°C für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Ethylacetat wird zu dem Rückstand unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gegeben.
    ESMS: m/z = 176,1 (M+ + 1).
  • Ausgehend von dem geeignet substituierten Aminopyridin, Aminopyrimidin, Aminopyrazin oder Aminopyridazin können die Verbindungen der Präparationen 157 bis 171 im wesentlichen wie in Präparation 156 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Präparation 172
  • 6-Fluorindol-7-carboxaldehyd
  • 2,3-Dihydro-6-fluorindol
  • Natriumcyanoborhydrid (5,57 g, 88,78 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-Fluorindol (10 g, 73,99 mmol) in Essigsäure (100 ml) gegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 5 N Natriumhydroxid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung als farbloses Öl (7,69 g, 76%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 138,1 (M+ + 1).
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-6-fluorindol
  • Di-tert-butyldicarbonat (12,35 g, 56,62 mmol) wird zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-6-fluorindol (7,67 g, 56,06 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff (13,2 g, 55,6 mmol) konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,4 (bs, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,7 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 1,45 (s, 9H).
  • 2,3-Dihydro-6-fluorindol-7-carboxaldehyd
  • tert-Butyllithium (21,13 ml, 35,93 mmol, 1,7 M Lösung in Heptan) wird zu einer Lösung aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-6-fluorindol (3,28 g, 13,82 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C gegeben. Es wird für 20 Minuten gerührt, mit überschüssigem Dimethylformamid gestoppt und für 1 Stunde bei –78°C gerührt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wird zugegeben und es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung als hellgelber Feststoff (0,91 g, 42%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,1 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,75 (t, 2H), 2,98 (t, 2H) (dd, 1H), 6,7 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 1,45 (s, 9H).
  • Oxidation
  • Mangan(IV)oxid (3,0 g) wird zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-6-fluorindol-7-carboxaldehyd (350 mg, 2,11 mmol) in Dichlormethan gegeben und am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff (240 mg, 68%) konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,7 (s, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,15 (m, 1H), 5,75 (s, 1H).
  • Präparation 173
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Pyridinhydrochlorid (1 g, 8,36 mmol) wird zu einem Teströhrchen gegeben, das 3-(6-(2,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,25 g, 0,445 mmol) enthält. Es wird bei 150°C für 1 Stunde erhitzt. Es wird in Wasser gegossen, festes Natriumbicarbonat wird zugegeben und es wird in Ethylacetat extrahiert. Der Rückstand wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,143 g, 0,347 mmol) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
  • Präparation 174
  • 2-Amino-3-fluorpyridintrifluoracetat
  • Lithium-3-fluorpyridin-2-carboxylat
  • n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 200 ml) wird zu einem Gemisch aus Diethylether (1,5 l) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (34,26 g, 305 mmol) bei –78°C unter Stickstoff gegeben. Eine Lösung aus 3-Fluorpyridin (29,6 g, 305 mmol) in Diethylether (150 ml) wird tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird auf –70 bis –68°C erwärmt und für 45 Minuten gerührt. Trockenes Kohlendioxidgas wird in das Gemisch für ~1 Stunde geblasen und dann wird auf Raumtemperatur erwärmt. Die Suspension wird filtriert, der Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck bei 40°C über Nacht unter Bildung der gewünschten Verbindung (43,3 g) als weißer Feststoff getrocknet.
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]-2-amino-3-fluorpyridin
  • Lithium-3-fluorpyridin-2-carboxylat (1 g, 6,88 mmol), Diphenylphosphorylazid (3,72 ml, 17,5 mmol) und 2-Methyl-2-propanol (3,72 ml) werden vereinigt. Es wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Es wird gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,714 g) als weißer Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
  • Schutzgruppenabspaltung
  • Ein Gemisch aus N-[tert-Butoxycarbonyl]-2-amino-3-fluorpyridin (0,714 g) und Trifluoressigsäure (7 ml) wird für 30 Minuten gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird bei 40°C unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 7,80–7,75 (m, 2H), 6,78–6,73 (m, 1H).
  • Präparation 175
  • 1-Methyl-3-((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)imidazol-1-iumiodid
  • 3-((4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)imidazol
  • N-[tert-Butoxycarbonyl]piperazin (1,14 g, 6,15 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wird zu einer Lösung aus N,N'-Carbonyldiimidazol (1,0 g, 6,15 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung (1,35 g, 78%) als weißer Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    HRMS: m/z = 281,1606 (M+ + 1).
  • Alkylierung
  • Iodmethan (1,2 ml, 18,5 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-((4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)imidazol (1,3 g, 4,6 mmol) in Acetonitril (25 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird mit Hexan gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (1,84 g, 93%) als weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
  • Präparation 176 7-Methyl-6-oxa-4,5-dihydro-3-azabenzo[cd]azulen
    Figure 00650001
  • 1-(Indol-7-yl)ethan-1-ol
  • 7-Formylindol (1,0 g, 6,89 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 1,4 M Methyllithium in Diethylether (12,2 ml, 17,1 mmol) bei –78°C gegeben. Nach 15 Minuten wird gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (15 ml) zugegeben. Es wird mit 1:1 Ethylacetat Diethylether verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung (1,05 g, 94%) als weißer Feststoff konzentriert.
    MS (ES): m/z = 160,4 (M+ – 1)
  • 7-(1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl)indol
  • Es wird tert-Butyldimethylsilylchlorid (16,4 g, 108 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) zu 1-(Indol-7-yl)ethan-1-ol (10,7 g, 66,4 mmol) und Imidazol (11,8 g, 173 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Es wird bei 20°C für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Hexan (400 ml) verdünnt. Dann wird mit 0,25 M wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 10–25% Ethylacetat enthält, unter Bildung der gewünschten Verbindung (16 g, 87%) als farbloses Öl einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    HRMS: m/z = 275,1701 (M+).
  • 1-(2-tert-Butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl)-7-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl)indol
  • Es wird Natriumhydrid (2,75 g, 24 mmol, 35% in Mineralöl) zu 1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl)indol (5,5 g, 20 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben und für 15 Minuten bei 20°C gerührt. (2-Bromethoxy)-tert-butyldimethylsilan wird zugegeben und bei 20°C für 4 Stunden gerührt. Es wird mit Hexan verdünnt. Es wird mit 0,25 M wässrigem Natriumbicarbonat gefolgt von gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 30% Ethylacetat enthält unter Bildung der gewünschten Verbindung (8,0 g, 89%) als farbloses Öl einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 433,36 (M+).
  • Ringbildung
  • Es wird ein Gemisch aus Tetrahydrofuran (100 ml) und 1 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) zu einer gerührten Lösung aus 1-(2-tert-Butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl)-7-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)eth-1-yl)indol (8,0 g, 17,9 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei 15°C gegeben. Es wird bei 20°C für 3 Stunden gerührt. Es wird 37%iger wässriger Ammoniak und festes Natriumchlorid zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Alle organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan, das 10–50% Ethylacetat enthält, unter Bildung der Titelverbindung (0,65 g, 19%) als Öl einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    HRMS: m/z = 188,1078 (M+ + H).
  • Präparation 177
  • 2-Amino-5-methoxypyridin
  • 2-Amino-5-brompyridin (5,0 g, 29 mmol) wird zu einer frisch hergestellten Lösung aus Natriummethoxid (1,3 g, 58 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben und dann wird Kupferpulver (1,8 g, 2,9 mmol) zugegeben. Es wird erhitzt und das Gemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen bei 160°C für 3 Tage gerührt. Es wird abgekühlt, durch Celite filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und dann mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird unter Elution mit Hexan/Ethylacetat 3:1 bis 0:1 unter Bildung der Titelverbindung (1,5 g) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 125 (M+ + H).
  • Präparation 178
  • 2-(6-Ethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetamid
  • Ethyl-2-(6-vinylimidazopyridin[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat
  • Es wird Stickstoff in ein Gemisch aus Ethyl-2-(6-bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat (2,0 g, 7,0 mmol), Vinyltributylzinn (3,3 g, 11 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin) Pd(0) (0,25 mg) in einem wiederverschließbaren Röhrchen in Toluol für 3 Minuten durchblasen. Es wird erhitzt und bei 110°C für 16 Stunden gerührt. Es wird abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1 bis 0:1 unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,90 g, 55%) einer Silicagelchromatographie unterzogen.
    MS (ES): m/z = 231 (M+ + H).
  • Ethyl-2-(6-ethylimidazopyridin[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-(6-vinylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat (0,89 g, 3,9 mmol) und 5% Palladium auf Aktivkohle (80 mg) wird in Ethylacetat (50 ml) bei Umgebungstemperatur und 1 Atmosphäre für 16 Stunden hydriert. Es wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung von 0,80 g der gewünschten Verbindung konzentriert.
    MS (ES): m/z = 233 (M+ + H).
  • Amidbildung
  • Es wird Ethyl-2-(6-ethylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)acetat (0,8 g) in 7,0 N Ammoniak in Methanol in einem verschlossenen Röhrchen bei 95°C für 16 Stunden erhitzt. Es wird abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol und Diethylether unter Bildung der Titelverbindung (0,25 g, 35%) umkristallisiert.
    MS (ES): m/z = 204 (M+ + H).
  • Präparation 179
  • 2-Amino-5-isopropylpyridin
  • N-[Benzyl]-2-amino-5-isopropylpyridin
  • 2-Chlor-5-isopropylpyridin (5 g, 0,032 mol), Benzylamin (6,8 g, 0,064 mol), Biphenyl-2-yl-dicyclohexylphosphin (0,46 g, 1,3 mmol), Pd(OAc)2 (0,14 g, 0,64 mmol) und Natrium-tert-butoxid (4,3 g, 0,045 mol) werden in 60 ml Toluol gelöst. Es wird dreimal desoxygeniert. Es wird bei 100°C für 18 Stunden erhitzt. Es wird gekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 1:1 Hexan:Ethylacetat unter Bildung von 5,5 g der gewünschten Verbindung einer Silicagelchromatographie unterzogen.
  • Debenzylierung
  • N-[Benzyl]-2-amino-5-isopropylpyridin (5 g, 0,022 mol) und 95% Schwefelsäure werden bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Sie werden in Eis gegossen, mit 15% wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter verringertem Druck unter Bildung von 2,5 g der Titelverbindung konzentriert.
  • Präparation 180
  • 5,6-Dihydropyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-6-on
  • 1,2,5,6-Tetrahydropyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-6-on
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,5 ml, 63 mmol) in Dichlorethan (30 ml) wird zu N,N-Dimethylacrylamid (6,4 ml, 63 mmol) in Dichlorethan (100 ml) bei 0°C tropfenweise unter kräftigem Rühren über 5 Minuten gegeben. Indolin (5,6 ml, 50 mmol) in Dichlorethan (30 ml) wird tropfenweise über 5 Minuten zugegeben. Es wird aus dem Kühlbad entfernt und am Rückfluss für 3,5 Stunden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird mit Diethylether (600 ml) verdünnt. Es wird mit wässrigem Kaliumcarbonat (400 ml) gewaschen, mit wässrigem Natriumbicarbonat (2 × 300 ml) und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid (300 ml) verdünnt. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit 19:1 Dichlormethan/Ethylacetat unter Bildung der gewünschten Verbindung (2,65 g, 31%) einer Chromatographie (vorgepacktes Silicagel) unterzogen.
  • Oxidation
  • DDQ (5,9 g, 26,0 mmol) wird zu 1,2,5,6-Tetrahydropyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-6-on (1,8 g, 10,4 mmol) in Dioxan (40 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat (200 ml) und 1 N Natriumhydroxid (100 ml) mit Eis aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (100 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (1:1) unter Bildung der Titelverbindung (460 mg, 25,8%) als blassgelber Feststoff einer Chromatographie unterzogen.
  • Präparation 181
  • 6-Methyl-4,5-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on und 7-Methyl-4,5-dihydro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-on
  • 1,2,4,5-Tetrahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on und 1,2,4,5-Tetrahydro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-on
  • 1,2,5,6-Tetrahydropyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-6-on (15,49 g, 89,43 mmol) wird zu Polyphosphorsäure (512 g) bei 67–70°C gegeben und kräftig gerührt. Drei Portionen Natriumazid 2,43 g (37,4 mmol), 2,42 g (37,2 mmol) und 2,42 g (37,2 mmol) werden bei 20 Minutenintervallen zugegeben und dann auf 90°C erhitzt und für 3,5 Stunden gerührt. Sie werden in Eis gegossen (511,6 g). Unter Kühlen wird 50% wässriges Natriumhydroxid (500 ml) über 40 Minuten zugegeben. Es wird mit Chloroform (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (500 ml) und gesättigtem wässrigem Natri umchlorid (500 ml) gewaschen. Sie werden über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten aus 98:2–97:3–96:4 Chloroform/Methanol unter Bildung von 1,2,4,5-Tetrahydro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-on (2,95 g, 18%) und 1,2,4,5-Tetrahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on (11,51 g, 68%) als beige Feststoffe einer Chromatographie unterzogen.
  • 6-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on
  • Natriumhydrid (0,78 g, 1,9 mmol, 60% in Mineralöl) wird zu 1,2,4,5-Tetrahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on (3,05 g, 1,62 mmol) in trockenem Dimethylformamid (77 ml) gegeben. Es wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wird Iodmethan (2,0 ml, 3,2 mmol) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 134 Minuten gerührt. Dann wird zwischen Ethylacetat (1 l) und Wasser (500 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit einem Gradienten von 1:0–9:1 Ethylacetat/Methanol unter Bildung der gewünschten Verbindung (2,42 g, 74%) als nicht ganz weißer Feststoff einer Chromatographie (vorgepacktes Silicagel) unterzogen.
  • Oxidation
  • DDQ (2,29 g, 1,01 mmol) wird zu 6-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on (2,04 g, 1,01 mmol) in Dioxan (19 ml) bei 11°C gegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 3 Stunden und 51 Minuten gerührt. Es wird zwischen Ethylacetat (1000 ml) und 2 N wässrigem Natriumhydroxid (500 ml) mit Eis aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Wasser (500 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (500 ml) gewaschen. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird unter Elution mit Ethylacetat unter Bildung von 6-Methyl-4,5-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7-on (1,67 g, 84,7%) als nicht ganz weißer Feststoff einer Silicagelchromatographie unterzogen.
  • Ausgehend von 1,2,4,5-Tetrahydro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-on kann 7-Methyl-4,5-dihydro-7H-[1,4]diazepino[3,2,1-hi]indol-6-on im wesentlichen wie oben beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Präparationen 182–183 können im wesentlichen wie in Präparation 181 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00690001
  • Die Verbindungen der Beispiele 1–63 können im wesentlichen wie in Präparation 137 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00690002
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Beispiel 64
  • 3-([1,5]Diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid
  • Es wird Ethanthiol (1,0 g, 31,2 mmol) zu einem Kolben gegeben, der 3-(8-tert-Butoxycarbonyl[1,5]diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,95 g, 1,86 mmol) enthält. 4 N HCl in Dioxan (10 ml, 40 mmol) wird zu dem Kolben gegeben und für 12 Stunden gerührt. Der entstehende Feststoff wird filtriert und mit einem geeigneten Lösemittel (geeignete Lösemittel umfassen Ethylacetat, Diethylether und Dioxan) gewaschen. Der Feststoff wird unter Hochvakuum bei 45°C unter Bildung der Titelverbindung als helloranger Feststoff (0,83 g, 92%) getrocknet.
    MS (ES): m/z = 412,2 (M+ + 1)
  • Das Hydrochloridsalz kann zu der freien Base durch Lösen des Salzes in Methanol, Passage der Lösung durch eine Varian® BondElutTM SCX Säule unter Elution der Säule mit 2 M Ammoniak in Methanol und Konzentration unter verringertem Druck umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Beispiele 65–146 können im wesentlichen wie in Beispiel 64 beschrieben, hergestellt werden.
    Figure 00730002
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    • *1H NMR (DMSO-d6): δ 11,05 (bs, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1–7,18 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 7, < 1 Hz, 1H), 6,0 (m, 2H), 4,5 (t, J = 1 Hz, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 147–152 können im wesentlichen wie in Beispiel 64 beschrieben hergestellt werden, mit der Ausnahme, dass die Zugabe von Ethanthiol weggelassen wird.
  • Figure 00770002
  • Figure 00780001
  • Beispiel 153
  • 3-(5,6-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinazolin-1-yl)-4-(isochinolin-5-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-indol
  • Trifluoressigsäure (250 μl) wird zu (3-(5-(tert-Butoxycarbonyl)-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinazolin-1-yl)-4-(isochinolin-5-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-indol (0,400 g, 0,830 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und vorsichtig mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gestoppt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit Wasser (1 × 75 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (1 × 75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    MS (ES): m/z = 383,1 (M+ + 1).
  • Die Verbindung von Beispiel 154 kann im wesentlichen wie in Beispiel 153 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00780002
  • Beispiel 155
  • 3-(5,6-Dihydroxy-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von Methyl-(5,6-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolanyl)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)oxoacetat und 2-Benzofur-7-yl)acetamid wird 3-(5,6-(2,2-Dimethyl-[1,3]-dioxolanyl)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol im wesentlichen wie in Beispiel 120 beschrieben hergestellt. Dieses Material wird mit Trifluoressigsäure wie in Beispiel 117 beschrieben unter Bildung der Titelverbindung hergestellt.
    MS (ES): m/z 444 (M+ + H)
  • Beispiel 156
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(indol-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Aluminiumchlorid (0,014 g, 0,1 mmol) wird zu einem Kolben gegeben, der 3-(6-(tert-Butoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(indol-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,05 g, 0,1 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) enthält. Die Reaktion wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, in Ethylacetat extrahiert, die vereinigten Phasen werden mit gesättigtem wässrigem Natrium chlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Chromatographie auf Blitzsilica mittels eines Gradienten von reinem Ethylacetat bis 10% Methanol:Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als orangen Feststoff (10 mg, 26%).
    MS (ES): m/z = 383,0 (M+ + 1).
  • Beispiel 157
  • 3-(6-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,4-dioxopyrrol
  • 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (140 mg, 0,35 mmol), Paraformaldehyd (264 mg, 8,8 mmol), Kaliumacetat (104 mg, 1,0 mmol), Natriumcyanoborhydrid (220 mg, 3,5 mmol) und Eisessig (1,5 ml) werden zu 2-Methoxyethanol (13,5 ml) gegeben. Es wird gerührt und am Rückfluss unter Stickstoff langsam erhitzt. Nach 30 Minuten wird mit 1:1 Diethylether Ethylacetat verdünnt. Es wird nacheinander mit wässrigem 0,5 M Natriumhydrogencarbonat und destilliertem Wasser gewaschen und die organische Phase wird durch eine Varian® BondElutTM SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit absolutem Methanol gewaschen. Es wird mit 2 M Ammoniak in Methanol eluiert, unter verringertem Duck konzentriert, filtriert und der Feststoff wird mit kaltem Methanol gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (115 mg, 79%) konzentriert.
    HRMS: 412,1663 (M + H)
  • Die Verbindungen der Beispiele 158–237 können im wesentlichen wie in Beispiel 157 beschrieben, hergestellt werden.
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Beispiel 237
  • 3-(5-Methyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinazolin-1-yl)-4-(isochinolin-5-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Eine Lösung aus 3-(5,6-Dihydro-1H-pyrrolo[3,2-1-ij]chinazolin-1-yl)-4-(isochinolin-5-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,300 g, 0,7853 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (1,5 ml) wird zu Formalin (37% Lösung in Wasser, 0,750 ml) in 2 ml Eisessig gegeben und bei 65°C für 2 Stunden gerührt. Sie wird in Eiswasser gegossen und mit 5,0 N Natriumhydroxid neutralisiert. Sie wird mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser (1 × 75 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid (1 × 75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 150 ml an 2,0 M Ammoniak in Methanol gelöst und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, konzentriert und durch Säulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff gereinigt.
    MS (ES): m/z = 395,2 (M+ + 1).
  • Beispiel 238
  • 3-(6-Formyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (312 mg, 0,74 mmol) und Natriumformiat (130 mg, 1,91 mmol) werden zu Formamid (12 ml) gegeben und unter Stickstoff bei 140°C für 30 Minuten gerührt. Es wird mit Ethylacetat:Diethylether (1:1) verdünnt, nacheinander mit wässriger 0,25 M Chlorwasserstoffsäure, wässrigem 0,5 M Natriumhydrogencarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (285 mg, 93%) getrocknet.
    HRMS: 412,1324 (M + 1)
  • Beispiel 239
  • 3-(6-(Phenoxycarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Eine Lösung aus 0,17 g (0,44 mmol) an 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol in 5 ml Methanol, worin 0,12 ml (0,88 mmol) Triethylamin enthalten sind, wird gekühlt. Es werden 0,10 g (0,66 mmol) Phenylchlorformiat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird einer Blitzsilicagelchromatographie unterzogen, wobei mit einem Gradienten aus Hexan eluiert wird, der 50% bis 0% Ethylacetat enthält. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,096 g der Titelverbindung konzentriert.
    MS (ES): m/z = 504,2 (M+ + 1)
  • Die Verbindungen der Beispiele 240–447 können im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 239 beschrieben ist.
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Beispiel 448
  • 3-(6-Glycyl-[1,7]diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrroltrifluoracetat
  • 3-([1,7]-Diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (90 mg, 0,22 mmol), N-[tert-Butoxycarbonyl]glycin (40 mg, 0,22 mmol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (10 mg), Triethylamin (0,091 ml, 0,66 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (63 mg, 0,33 mmol) in Dichlormethan (5 ml) werden vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird direkt auf eine 10 g SCX® Variansäule aufgetragen und nacheinander mit Methanol und 2,0 M Ammoniak in Methanol gewaschen. Die Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan (5 ml) aufgeschlämmt, Trifluoressigsäure (1 ml) wird zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert, der Rückstand wird mit Diethylether behandelt und die Suspension wird unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff filtriert.
    HRMS: 469,1891
  • Die Verbindungen der Beispiele 449–482 können hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 448 beschrieben ist.
  • Figure 00960002
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Beispiel 483
  • R-3-(6-((1-Methylpyrrolidin-1-yl)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (175 mg, 0,38 mmol), N-[Methyl]-L-Prolin (242 mg, 1,92 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (259 mg, 1,92 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (496 mg, 3,84 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (386 mg, 1,92 mmol) in Dimethylformamid (7 ml) werden vereinigt und für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat (110 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird, worin 2 bis 15% Methanol enthalten sind.
    MS (ES): m/z = 495 (M+ + 1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 484–493 können hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 483 beschrieben ist.
  • Figure 00990001
  • Beispiel 494
  • 3-(6-((2-(Morpholin-4-yl)eth-1-yl)oxy)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (79 mg, 0,60 mmol), Dihydroxysuccinimidylcarbonat (228 mg, 0,90 mmol) und Triethylamin (182 mg, 1,80 mmol) in Acetonitril (4 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff für 40 Minuten gerührt. Triethylamin (1 ml) und 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (274 mg, 0,60 mmol) werden zugegeben und für 30 Minuten gerührt. Es wird in gesättigtes, wässriges Natriumbicarbonat (110 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (250 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird, worin 1 bis 10% Methanol enthalten sind.
    MS (ES): m/z = 541 (M+ + 1)
  • Die Verbindung in der folgenden Tabelle kann im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 494 beschrieben ist.
  • Figure 01000001
  • Beispiel 496
  • 3-(6-((Piperazin-1-yl)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)2,5-dioxopyrrol
  • 1-Methyl-3((4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)carbonyl)imidazol-1-iumiodid (0,925 g, 0,218 mmol) wird zu 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (0,50 g, 1,09 mmol) und Triethylamin (0,66 g, 6,58 mmol) in N,N-Dimethylformamid gegeben. Es wird für 6 Stunden bei 20°C gerührt. Es wird 2 M Ammoniak in Methanol (50 ml) zugegeben und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Ethylacetat unter Bildung eines orangen Feststoffs eluiert wird. Der Feststoff wird in Ethylacetat (20 ml) gelöst und Ethanthiol (0,5 ml), gefolgt von 4 M Chlorwasserstoff in p-Dioxan (20 ml) wird zugegeben. Es wird 1 Stunde bei 20°C gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer präparativen Umkehrphasenhochdruckflüssigchromatographie unterzogen (Kromasil KR100-10C18-250P2), wobei mit 5 bis 65% Acetonitril in 0,03% Chlorwasserstoffsäure unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff eluiert wird.
    HRMS: m/z = 496,2097 (M+ + H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 497 bis 501 können hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 496 beschrieben ist.
  • Figure 01000002
  • Figure 01010001
  • Beispiel 502
  • 3-(6-(Aminosulfonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-y)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid (300 mg, 0,714 mmol) und Sulfamid (1,0 g, 10,4 mmol) wird zu Pyridin (20 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt und unter Stickstoff für 20 Minuten gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 0,25 M Chlorwasserstoffsäure und wässrigem, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (125 mg, 37%) ausgefällt.
    MS (ES): m/z = 463,1 (M + 1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 503 bis 506 können im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 502 beschrieben ist.
  • Figure 01010002
  • Beispiel 507
  • 3-(6-((1-Methylimidazol-4-yl)sulfonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (300 mg, 0,714 mmol), Triethylamin (263 mg, 2,63 mmol) und (1-Methylimidazol-4-yl)sulfonylchlorid werden in Methanol (15 ml) vereinigt. Es wird in einem verschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der gewonnene Feststoff wird mit Methanol gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (242 mg, 70%) als oranger Feststoff getrocknet.
    MS (ES): m/z = 528 (M + 1).
  • Beispiel 508
  • 3-(6-(N,N-[Dimethyl]amino)sulfonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Es wird Dimethylaminosulfonylchlorid (0,181 g, 1,26 mmol) zu 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (0,577 g, 1,26 mmol) und Triethylamin (0,8 ml) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) und Dichlormethan (10 ml) gegeben. Es wird für 18 Stunden bei 20°C gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer präparativen Umkehrphasenhochleistungschromatographie (Kromasil KR100-10C18-250P2) unterzogen, wobei mit 5 bis 70% Acetonitril in 0,03% Chlorwasserstoffsäure eluiert wird, gefolgt von einer Chromatographie auf einer Varian® BondElut® SCX Säule, die mit 2 M Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung (370 mg, 59%) als oranger Feststoff eluiert wird.
    HRMS: m/z = 491,1502 (M+ + H)
  • Beispiel 509
  • 3-(6-(N-[Methyl]aminocarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(furo[3,2-c]pyridin-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Es wird 1,3-Dimethylharnstoff (3 g) zu 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(furo[3,2-c]pyridin-7-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (50 mg, 0,1 mmol) gegeben und für 20 Minuten auf 140°C erhitzt. Die Heizung wird entfernt und es wird mit Wasser (10 ml) und 1 N HCl (2 ml) verdünnt. Der Rückstand wird einer Umkehrphasenhochleistungschromatographie unterzogen und es werden Fraktionen unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (31 mg, 63%) gefriergetrocknet.
    MS (ES): m/z = 455,48 (M+ + 1).
  • Die Verbindungen der Beispiele 510–520 können im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 509 beschrieben ist.
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Beispiel 521
  • 3-(6-(2-(Methoxy)ethoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5dioxopyrrol
  • 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (150 mg, 0,38 mmol) und Triethylamin (250 mg, 2,4 mmol) werden in absolutem Methanol (20 ml) gerührt. Es wird eine Lösung aus 2-Bromethylchlorformiat (141 mg, 0,75 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) langsam tropfenweise zugegeben und dann für 1 Stunde bei 20°C gerührt. Es wird Morpholin (2 ml, 22,9 mmol) zugegeben, für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und unter verringertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch präparative Umkehrphasenhochleistungschromatographie gereinigt, wonach eine Chromatographie auf einer Varian® BondElut® SCX Säule erfolgt, wobei mit Ammoniak in Methanol unter Bildung von 115 mg (55%) der Titelverbindung als oranger Feststoff eluiert wird.
    HRMS: m/z = 555,2245 (M + H).
  • Beispiel 522
  • 3-(6-(2-Morpholin-4-yl)acetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Es wird eine Lösung aus Bromacetylchlorid (0,185 g, 1,17 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) langsam zu einer Lösung aus 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-6H-[1,4]diazocino[7,8,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,15 g, 0,38 mmol) und Triethylamin (0,23 g, 2,27 mmol) in absolutem Methanol (25 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wird Morpholin (2 ml, 22,9 mmol) zugegeben. Es wird für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt, unter verringertem Druck konzentriert und einer Varian® BondElut® SCX Chromatographie unterzogen, wobei mit Ammoniak in Methanol eluiert wird. Das gewünschte Produkt wird in 1 M Chlorwasserstoffsäure gelöst und einer präparativen HPLC unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (0,13 g, 61%) unterzogen.
    HRMS: 525,2113 (M + H)
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels kann im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 522 beschrieben ist.
  • Figure 01040001
  • Beispiel 524
  • 3-(8-(Cyanomethyl)-[1,5]diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Bromacetonitril (0,1 g, 0,96 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-([1,5]Diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (0,2 g, 0,48 mol) in Methanol (15 ml) und Triethylamin (0,49 g, 4,8 mmol) gegeben. Es wird bei 60°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt, in Ethylacetat extrahiert und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird durch präparative Umkehrphasenchromatographie gereinigt, mit Acetonitril und Wasser eluiert und die reinen Fraktionen werden unter Bildung der Titelverbindung als roter Feststoff (0,050 g, 23%) gereinigt.
    MS (ES): m/z = 451,2 (M+ + 1)
  • Die Verbindungen der Beispiele 525–541 können im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 524 beschrieben ist.
  • Figure 01040002
  • Figure 01050001
  • Beispiel 542
  • 3-(6-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid (300 mg, 0,714 mmol), 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyltrifluoracetat (462 mg, 1,64 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (508 mg, 3,94 mmol) werden vereinigt. Das verschlossene Gefäß wird für 16 Stunden auf 85°C erhitzt. Es wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (96 mg, 28%) als oranger Feststoff eluiert wird, worin 0 bis 10% Methanol enthalten sind.
    MS (ES): m/z = 516 (M + 1).
  • Beispiel 543
  • 3-([1,5]Diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl-4-(5-hydroxybenzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Pyridinhydrochlorid (5,4 g, 46,7 mmol) und 3-(8-(tert-Butoxycarbonyl)-[1,5]diazoperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(5-methoxybenzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (325 mg, 0,60 mmol) werden gemischt. Es wird erhitzt und das Gemisch wird bei 190–200°C unter Stickstoff für 40 Minuten gerührt. Es wird auf 25°C abgekühlt, in destilliertem Wasser verdünnt und auf pH = 7,0 mittels wässrigem 3 M Natriumcarbonat eingestellt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wässrigem, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird auf einer präparativen Umkehrphasenhochleistungschromatograpiesäule chromatographiert und mit Acetonitril, worin 0,01% Chlorwasserstoffsäure enthalten sind, unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff (185 mg, 66%) eluiert.
    HRMS: 428,1610 (M + H)
  • Die Verbindungen der Beispiele 544–548 werden im wesentlichen hergestellt, wie dies in Beispiel 543 beschrieben ist.
  • Figure 01060001
  • Beispiel 549
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)-4-(4-(3-(diethylamino)propoxy)benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)-4-(4-(3-(brom)propoxy)benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)-4-(4-(3-(hydroxy)propoxy)benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,1 g, 0,232 mmol) wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Es werden Tetrabromkohlenstoff (0,077 g) und Triphenylphosphin (0,061 g) zugegeben. Es wird für 10 Minuten gerührt und es wird ein weiteres Äquivalent beider Reagenzien zugegeben. Es wird für 10 Minuten gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gefolgt von gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit 2% Methanol in Dichlormethan unter Bildung der gewünschten Verbindung (0,116 g) eluiert wird.
    MS (ES): m/z = 506,2 (M + 1)
  • Aminierung
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]chinolin-1-yl)-4-(4-(3-(brom)propoxy)benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,058 g, 0,118 mmol) wird in 1,5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst und es wird Diethylamin (2 M in Tetrahydrofuran, 0,3 ml) zugegeben und für 16 Stunden auf 60°C erhitzt. Es erfolgt eine Aufteilung zwischen Ethylacetat und Wasser und die organische Phase wird konzentriert. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge an Methanol gelöst und auf eine SCX® Variansäule (vorbehandelt mit 5% Essigsäure: Methanollösung) aufgetragen. Die Säule wird mit Methanol und Ethylacetat gewaschen und mit 2 M Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung eluiert.
    MS (ES): 498,2 (M + 1).
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels kann hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 549 beschrieben ist.
  • Figure 01070001
  • Beispiel 551
  • 3-(6-(2-(Morpholin-4-yl)acetyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Es wird Bromacetylchlorid (0,084 g, 0,54 mmol) zu einem Gemisch aus 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid (0,15 g, 0,36 mmol) und Triethylamin (0,18 g, 1,78 mmol) in Methanol (15 ml) gegeben. Es wird für 3 Stunden gerührt, es wird Morpholin (1 ml) zugegeben und für 1 Stunde auf 50°C erhitzt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat, gefolgt von gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen. Es wird 2 M HCl in Diethylether zum Reaktionsgemisch gegeben und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff konzentriert (100 mg, 51%).
    MS (ES): m/z = 545,2 (M– – 1).
  • Beispiel 552
    Figure 01070002
    [1-(4-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl][morpholin-4-yl]methylencyanamid
  • Diphenylcyanocarbonimidat (0,26 g, 1,09 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrrol-2,5-diondihydrochlorid und Triethylamin (0,28 g, 2,79 mmol) in Isopropanol (20 ml) gegeben. Es wird für 30 Minuten am Rückfluss unter Bildung von [1-(4-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl][phenoxy]methylencyanamid erhitzt. Es wird Morpholin (0,142 g, 1,64 mmol) zugegeben und für 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer präparativen Umkehrphasenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff unterzogen.
    MS (ES): m/z = 528,1 (M+ + 1).
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels kann im wesentlichen hergestellt werden, wie dies in Beispiel 552 beschrieben ist.
  • Figure 01080001
  • Beispiel 554
    Figure 01080002
    1-(4-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-carboxamidinhydrochlorid
  • {tert-Butoxycarbonylimino-[7-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxopyrrol-3-yl)-6,7-dihydro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl]methyl]carbaminsäure-tert-butylester
  • (tert-Butoxycarbonyliminopyrazol-1-ylmethyl)carbaminsäure-tert-butylester (0,25 g, 0,81 mmol) wird zu 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,26 g, 0,67 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6,7 ml) gegeben und für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es erfolgt eine Aufteilung zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (250 ml). Die organische Phase wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer präparativen Hochleistungsflüssigchromatographie (vorgepacktes Silicagel) unterzogen, die mit 9:1 CH2Cl2/MeOH unter Bildung der gewünschten Verbindung als dickes, rotes Öl eluiert wird.
  • Schutzgruppenabspaltung
  • Es werden 5,86% HCl/Dioxan (50 ml) zu {tert-Butoxycarbonylimino-[7(4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxopyrrol-3-yl)-6,7-dihydro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl]methyl}carbaminsäure-tert-butylester (0,26 g, 0,42 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert. Es wird Diethylether zugegeben und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird Diethylether (25 ml) zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Diethylether (25 ml) unter Bildung der Titelverbindung (0,16 g, 73%) als orange-roter Feststoff gewaschen.
    HRMS: m/z = 426,1712 (M+ + 1).
  • Beispiel 555
    Figure 01090001
    3-(6-(1-Iminoeth-1-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Es wird Methylacetimidathydrochlorid (0,072 g, 0,66 mol) und Kaliumcarbonat (0,18 g, 1,3 mmol) zu 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,25 g, 0,66 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6,6 ml) gegeben und in einem Eisbad gekühlt. Es wird für 25 Minuten bei 0°C und dann bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Es wird Methylacetimidathydrochlorid (0,072 g, 0,66 mmol) und Kaliumcarbonat (0,18 g, 1,3 mmol) zugegeben. Es wird über Nacht auf 50°C erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Chromatographie (Varian Mega Bond Elut SCX Säule) unterzogen und mit einem Gradienten eluiert: MeOH – 2 M NH3/MeOH). Es wird eine Umkehrphasen HPLC ausgeführt und das HCl Salz wird unter Bildung der Titelverbindung (0,42 g, 14%) hergestellt.
    HRMS: m/z = 425,1722 (M+ + 1).
  • Beispiel 556
    Figure 01090002
    N-[Methyl]-1-(4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-3,4-dihydro-1H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-carboxamidindihydrochlorid
  • Es wird Natriumhydrid (137,7 mg, 3,44 mmol, 60% Dispersion in Mineralöl) zu 1,3-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-2-thiopseudoharnstoff (1,0 g, 3,44 mmol) in Dimethylformamid und für 1 Stunde gerührt. Es wird Iodmethan (0,235 ml, 3,78 mmol) zugegeben und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird über Eis gegossen und zwischen Ethylacetat (200 ml) und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid (100 ml) aufgeteilt. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Chromatographie unterzogen, wobei mit Hexan/Ethylacetat (8:2) unter Bildung von 1,0 g eines gelben Öls eluiert wird. Es wird 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (300 mg, 0,78 mmol) zum gelben Öl (238 mg, 0,78 mmol) in Dimethylformamid (8,0 ml) gegeben und 4 Tage bei Umgebungstemperatur ge rührt. Es wird für 2 Stunden bei 100°C erhitzt, abgekühlt und zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Chromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan/Methanol (9:1) unter Bildung von 130 mg (26%) des BOC-geschützten Zwischenprodukts als blass-oranger Feststoff eluiert wird. Wasserfreies 4 M HCl/Dioxan (20 ml) wird zum Boc-geschützten Zwischenprodukt (120 mg, 0,187 mmol) in p-Dioxan (20 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Es wird Diethylether (50 ml) zugegeben und unter Bildung der Titelverbindung (95 mg, 99%) als oranger Feststoff filtriert.
    MS (ES): m/z = 513,8 (M+ + 1).
  • Beispiel 557
  • 3-(6-(5-Amino-1,2,4-triazol-3-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Es wird Hydrazinhydrat zu einer Lösung aus [1-(4-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-6-yl][phenoxy]methylencyanamid und Triethylamin (0,28 g, 2,79 mmol) in Methanol (15 ml) gegeben. Es wird für 20 Minuten gerührt. Es wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mit 4:1 Ethylacetat:n-Butanol (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird einer präparativen Umkehrphasenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (0,075 g) als kastanienbrauner Feststoff unterzogen.
    MS (ES): m/z = 466,1 (M+ + 1).
  • Beispiel 558
  • 3-(6-Pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Ein Gemisch aus 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrrol-2,5-diondihydrochlorid (0,10 g, 0,22 mmol), Triethylamin (0,1 ml, 0,73 mmol) und 2-Fluorpyridin (1 ml, 10,29 mmol) wird in einem Mikrowellenreaktor bei 160°C für 5 Minuten bei 300 Watt erhitzt. Es wird mit Etylacetat verdünnt, mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (0,025 g, 24%) als roter Feststoff unterzogen.
    MS (ES): m/z = 461,2 (M+ + 1).
  • Die Verbindung des folgenden Beispiels kann hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 558 beschrieben ist.
  • Figure 01100001
  • Beispiel 560
  • 3-(6-(Pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 2-Chlorpyrimidin (0,24 g, 2,07 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)pyrrol-2,5-diondihydrochlorid (0,90 g, 1,97 mmol) und Triethylamin (1,0 ml) in n-Butanol (50 ml) gegeben. Es wird für 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und das Lösemittel wird auf ein Volumen von 15–20 ml destilliert. Die entstehende Suspension wird filtriert und der Feststoff wird mit großen Mengen an Methanol unter Bildung der Titelverbindung (0,58 g, 1,26 mmol) gewaschen.
    MS (ES): m/z = 462,2 (M+ + 1).
  • Die Verbindung der Beispiele 561–563 kann hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 560 beschrieben ist.
  • Figure 01110001
  • Beispiel 564
  • Auftrennung von 3-(7-Methyl-6-oxa-4,5-dihydro-3-azabenzo[cd]azulen-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(7-Methyl-6-oxa-4,5-dihydro-3-azabenzo[cd]azulen-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol wird einer chiralen Chromatographie auf einer ChiralPak® AD, 8 cm × 30 cm Säule unterzogen, die mit 3A Ethanol bei einer Flussrate von 350 ml/min eluiert wird.
  • Das zuerst eluierende Isomer ist (+)-3-(7-Methyl-6-oxo-4,5-dihydro-3-azabenzo[cd]azulen-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
    [α]589 (DMSO, c = 10 mg/ml) = +34,8°
    HRMS: m/z = 399,1466 (M + H)
  • Das als zweites eluierende Isomer ist (–)-3-(7-Methyl-6-oxo-4,5-dihydro-3-azabenzo[cd]azulen-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
    [α]589 (DMSO, c = 10 mg/ml) = –28,1°
    HRMS: m/z = 399,1437 (M + H)
  • Beispiel 565
  • (+)- und (–)-3-(5-Hydroxy-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 5-Hydroxy-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol
  • Es wird 5,6-Dehydro-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol (5,7 g, 19 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei –78°C gelöst. Es wird BH3 × THF (1,0 M, 200 ml) zugegeben. Es wird gerührt und das Gemisch wird auf Umgenungstemperatur erwärmt. Nach 1,5 Stunden wird mit Wasser tropfenweise bei 0°C gestoppt. Man gibt Wasserstoffperoxid (2,2 ml, 30%) und wässriges 0,1 N Natriumhydroxid (2,2 ml) zu. Es wird für 16 Stunden gerührt. Es wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit wässrigem Natriumhydrogensulfit gewaschen und auf Blitzsilicagel (Hexan/EtOAc 3:1 bis 0:1) unter Bildung der gewünschten Verbindung (3,5 g) als Feststoff chromatographiert.
  • 5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol
  • 5-Hydroxy-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol (3,5 g, 11 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,3 g, 22 mmol) und Imidazol (1,9 g, 28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) werden bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Es wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der gewünschten Verbindung (4,9 g) konzentriert.
  • Methyl-2-(5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino-[8,9,1-hi]indol-1-yl)oxoacetat
  • Ausgehend von 5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol wird die gewünschte Verbindung im wesentlichen wie in Präparation 22 beschrieben hergestellt (1,3 g).
    MS (ES): m/z = 518 (M+ + H).
  • 3-(2-(5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol und 3-(2-(5-(Hydroxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von Methyl-2-(5-tert-butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)oxoacetat und 2-(Benzofur-7-yl)acetamid werden die gewünschten Verbindungen im wesentlichen wie in Präparation 120 beschrieben hergestellt:
    3-(2-(5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (180 mg)
    MS (ES): m/z = 642 (M+ + H) und
    3-(2-(5-(Hydroxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino-[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (280 mg)
    MS (ES): m/z = 528 (M+ + H).
  • Schutzgruppenabspaltung
  • 3-(2-(5-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (180 mg, 0,28 mmol) und Trifluoressigsäure (3 ml) in Dichlormethan (3 ml) werden bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Es wird unter verringertem Druck konzentriert und man unterzieht den Rückstand einer chiralen Chromatographie (Chiralpak AD Säule, die mit 60% Ethanol/40% Heptan/0,2% Dimethylethylamin eluiert wird) unter Bildung der Titelverbindungsisomere.
    MS (ES): m/z = 428 (M+ + H).
  • Beispiel 566
  • 3-(5-Oxo-[1,5]diazaperhydroinino[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Es wird Dess-Martin Periodinan (110 mg, 0,25 mmol) zu 3-(2-(5-(Hydroxy)-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydoonino-[8,9,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (90 mg, 0,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird mit 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan/EtOAc 1:1 bis 0:1 unter Bildung von 3-(2-(5-Oxo-8-(tert-butoxycarbonyl)-[1,5]diazaperhydroonino[8,9,1-hi]-indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol (70 mg, 80%) eluiert wird. Es wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichlormethan (2 ml) bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde behandelt, um die Titelverbindung bereitzustellen.
    MS (ES): m/z = 426 (M+ + H).
  • Beispiel 567
  • 3-(6-((Methoxy)thiocarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,2 g, 0,44 mmol), 1,1-Thiocarbonyldiimidazol (95 mg, 0,48 mmol) und Triethylamin (0,2 ml) in Methanol (10 ml) werden bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan/EtOAc 1:1 bis 0:1 unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird.
    MS (ES): m/z = 458 (M+ + H).
  • Beispiel 568
  • 3-(6-((Morpholin-4-yl)thiocarbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • 1,1-Thiocarbonyldiimidazol (100 mg, 0,50 mmol) wird mit Morpholin (50 mg, 0,56 mmol) in Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten gerührt. 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino(6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol (0,10 g, 0,22 mmol) und Triethylamin in Methanol (10 ml) werden zugegeben. Es wird auf 80°C erhitzt und für 4 Stunden gerührt. Es wird gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Hexan/EtOAc 1:1 bis 0:1 unter Bildung der Titelverbindung eluiert wird (40 mg).
    MS (ES): m/z = 513 (M+ + H).
  • Beispiel 569
  • 3-(6-(Pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Es wird 4-Chlorpyridinhydrochlorid (0,036 g, 0,24 mmol) und Triethylamin (0,049 g, 0,48 mmol) zu 3-(6,7-Dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(benzofur-7-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid (0,05 g, 0,12 mmol) in 2 ml Dimethylformamid gegeben. Es wird für 60 Stunden auf 100°C erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Silicagelchromatographie unterzogen, wobei mit Dichlormethan eluiert wird, worin 5% Methanol und 2 N Ammoniak enthalten sind, um die Titelverbindung (10 mg) bereitzustellen.
    MS (ES): m/z = 461 (M+ + H).
  • Beispiel 570
  • 3-(7-Oxo-6-methyl-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Die Titelverbindung kann hergestellt werden, wie dies im wesentlichen in Beispiel 1 beschrieben ist.
    HRMS: m/z = 412,1421 (M+ + 1).
  • Beispiel 571
  • 3-(6-(3-(Cyclopentyl)propion-1-yl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 239 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 494,1 (M+ + 1).
  • Beispiel 572
  • 3-(6-(2-(Morpholin-4-yl)acetyl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 522 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 511 (M+ + 1).
  • Beispiel 573
  • 3-(6-(2-(Thiomorpholin-4-yl)acetyl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 522 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 527 (M+ + 1).
  • Beispiel 574
  • 3-(6-(2-((2,3,4,5-Tetrahydrothiazol-4-yl)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrroldihydrochlorid
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 64 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 499 (M+ + 1).
  • Beispiel 575
  • 3-(6-(3,3,3-Trifluorprop-1-yl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 157 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 480 (M+ + 1).
  • Beispiel 576
  • 3-(6-(3,3,3-Trifluorprop-1-yl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 157 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 494 (M+ + 1).
  • Beispiel 577
  • 3-(6-((1-Methylimidazol-5-yl)methyl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 157 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 478 (M+ + 1).
  • Beispiel 578
  • 3-(6-(2-(Piperidin-4-yl)eth-1-yl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 524 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 495 (M+ + 1).
  • Beispiel 579
  • 3-(6-(((2-(Piperidin-1-yl)eth-1-yl)oxy)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrol
  • Ausgehend von 3-(6,7-Dihydro-6H-[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-2,5-dioxopyrrolhydrochlorid wird die Titelverbindung hergestellt, wie dies im wesentlichen in Beispiel 494 beschrieben ist.
    MS (ES): m/z = 539 (M+ + 1).
  • Kinasehemmtest
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Aktivität des GSK-3β Enzyms wird gemäß einem Standardprotokoll gemessen (Carol J. Fiol et al., A Secondary Phosphorylation of CREB314 at Ser129 Is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression: A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression, J. Biol. Chem., 269, 32187–32193 (1994)). Kurz gesagt wird die Katalyse der Reaktion KRREILSRRP(pS)YR + AT33P → KRREIL(33pS)RRP(pS)YR[gemessen] + ADP durch GSK-3β in einem Reaktionsgemisch gemessen, das folgendes enthält: 50 mM MOPS (4-Morpholinpropansulfonsäure) pH 7,0, 50 μM PhosphoCREB Peptid, 50 μM ATP, 0,5 μCi ATP [γ-33P], 12,5 mM MgCl2, 0,03% Triton-X, 4% DMSO und 1 nM rekombinantes humanes GSK-3beta. Die Reaktion wird durch die Zugabe des Enzyms gestartet. Das Endreaktionsvolumen beträgt 100 μl. Die Reaktion kann für 60 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen und wird durch die Zugabe von 75 μl an 10% Phosphorsäure gestoppt. Um KRREIL(33pS)RRP(pS)YR, das in der Reaktion gebildet wird, zu fangen und nicht reagiertes AT33P zu entfernen, werden 160 μl des gestoppten Reaktionsgemisches in eine vorbenetzte (0,75% Phosphorsäure) Phosphocellulosemikrofiltrationsplatte [Millipore Katalognummer MAPH NOB 50] überführt und nach 90 Minuten Inkubation auf der Platte passiert das gestoppte Reaktionsgemisch den Filter mittels eines Titertek Map Extractors. Der das gefangene KRREIL(33pS)RRP(pS)YR enthaltende Filter wird mit 220 μl an 0,75% Phosphorsäure gewaschen. Die Filterplatten werden geblottet, um Tröpfchen von der Unterseite zu entfernen. Die Unterseite wird aus dem Filter entfernt und das Filter wird in eine durchsichtige Plattenauskleidung gegeben (Wallac, Inc.). Zu jeder Vertiefung werden 100 μl Microscint 20 (Packard) gegeben.
  • Nach dem Stehen für mindestens 6 Stunden (vorzugsweise über Nacht) werden die Platten in einem Trilux Scintillationszähler (Wallac, Inc.) gezählt. Die Fähigkeit einer Verbindung zur Hemmung von GSK-3β wird durch die Einarbeitung von verschiedenen Konzentrationen der Verbindung in das Reakti onsgemisch und dem Vergleich des gebildeten Signals zum Signal bestimmt, das in einem Reaktionsgemisch ohne der Verbindung gebildet wird.
  • Der Test ergibt die molare Konzentration der Testverbindung, die eine 50% Hemmung der GSK-3β Enzymaktivität bildet (HK50). Je geringer der Wert in diesem Test ist, desto aktiver ist die Testverbindung. Die beispielhaft aufgeführten Verbindungen zeigen eine HK50 ≤ 0,2 μM.
  • In der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren bevorzugt, die 50% Hemmkonzentrationen (HK50) von etwa 200 nM oder weniger zeigen. Ferner sind auch die bevorzugt, die 50% Hemmkonzentrationen von 50 nM oder weniger zeigen, noch bevorzugter jene, die 50% Hemmkonzentrationen von 20 nM oder weniger zeigen und vor allem jene, die 50% Hemmkonzentrationen von 10 nM oder weniger zeigen. Es ist bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung auch bevorzugt, dass der GSK-3 Inhibitor Plasmaexpositionen von > 1000 ng × h/ml erreicht. Zusätzlich stellen die GSK-3 Inhibitoren, die einen geringen HK50 Wert, wie unter 10 nM, und Plasmaexpositionen < 1000 ng × h/ml zeigen, eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Glycogensynthesetest
  • Der Glycogensynthesetest misst die Zunahme bei der Bildung von Glycogen sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit von Insulin in den Zellen. Dieser Test wird gemäß Standardprotokollen ausgeführt (J. Berger und N. S. Hayes, Anal. Biochem, 261, 159–163 (1998)). Kurz gesagt werden 3T3-L1 Adipozyten in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit 25 000 Zellen/Vertiefung plattiert und differenziert. Die Platte wird über Nacht bezüglich Serum ausgehungert. Das Serumaushungerungsmedium wird direkt vor dem Test entfernt und die Platte wird mit 100 μl/Vertiefung mit Krebs-Ringer Hepes Puffer (KRBH) gewaschen. Der KRBH wird entfernt und 50 μl der Verbindung (zweimal die Menge der Endkonzentration) werden zur Testplatte gegeben. Als nächstes werden 50 μl an 14C-markierte Glucose zur Testplatte bei 0,1 μCi/Vertiefung gegeben. Die Platte wird dann bei 37°C für 2 Stunden inkubiert.
  • Die Platte wird mit 100 μl/Vertiefung an PBS gewaschen und die Zellen werden mit 75 μl/Vertiefung an 1 N NaOH lysiert. Die Platte wird für 20 Minuten auf 70°C erhitzt. Ein Aliquot (50 μl) des Überstands wird von der Testplatte in eine Millipore FC Filterplatte gegeben, die 120 μl/Vertiefung an eiskaltem Ethanol enthält. Die Platte kann für 2 Stunden bei 4°C stehen, um die Ausfällung zu erleichtern. Das Ethanol wird von der Filterplatte über eine Vakuumvorrichtung entfernt und die Platte wird mit 100 μl/Vertiefung an eiskaltem 70% Ethanol gewaschen. Die Platte kann über Nacht trocknen und 75 μl/Vertiefung an Microscint 20 werden zur Filterplatte gegeben. Die Platte wird dann auf einem Packard Topcount gezählt. Die Verbindung von Beispiel 121 wird in diesem Test getestet und erhöht die Glycogensynthese um das 3,7 fache bei 0,1 μM in Abwesenheit von Insulin und erhöht die Glycogensynthese um das 6,4 fache bei 0,1 μM in Gegenwart von Insulin.
  • Glucosesenkungstest
  • Der Glucosesenkungstest ist ein in vivo Test, der den Effekt der Testverbindung auf die Blutglucose und Triglyceride relativ zu Insulin misst. H. Eldar-Finkelman et al., Expression und Characterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants und Their Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells, Proc. Nat. Acad. Sci., 93, 10228–10233 (1996)). Kurz gesagt werden ZDF Ratten (Charles River Inc.) mit einem Alter von 6 Wochen einzeln mit freiem Zugang zu Futter und Wasser gehalten. Die Ratten erhalten das Arzneimittel einmal am Tag durch orale Gabe, wobei die Verbindung als Suspension in 1% Carboxymethylcellusolve/0,25% Tween 80 (CMC-Tween) präpariert wird. Die Trägerkontrollen werden nur mit CMC-Tween dosiert. Die Dauer der Studie variiert gemäß dem verwendeten Protokoll, wobei Akutdosierungsstudien einen Tag dauern und Dosiseskalationsstudien 7 Tage dauern. Körpergewichte und Futterkonsummessungen werden für 7 Tage Studien ebenfalls einmal pro Woche ausgeführt. Zur Messung von Blutglucose und Triglyceriden werden Blutproben mit 600 μl durch das Schwanzschnittverfahren gewonnen. (Der Schwanzschnitt für die Blutentnahme läuft folgendermaßen: 1–2 mm des Schwanzes werden mit einer scharten Klinge abgeschnitten. Nach der Gewinnung von Blut bildet sich ein Grind an der Stelle der Wunde. Der Grind wird entfernt und der Schwanz wird sanft für weitere Blutungen massiert.) Glucose und Triglyceridmessungen werden auf einem Hitachi 912 Metabolismusanalysegerät mit einem Kit ausgeführt, der das Trinder-Verfahren verwendet. Bei der Beendigung der Studie werden spezifische Gewebe (beispielsweise Herz, Pankreas, Fettgewebe und Leber) ausgeschnitten, um den Effekt dieser Arzneimittel auf die metabolischen Funktionen zu untersuchen. Die Verbindung von Beispiel 121 wird in diesem Test getestet und verringert die Glucose um 56% bei einer Dosis von 10 mg/kg.
  • Ex vivo Hirntest
  • Der ex vivo Hirntest untersucht die GSK-3β Kinaseaktivität der Testverbindung im Hirncortexgewebe gemäß Standardprotokollen (Wang et al., Anal. Biochem., 220, 397–402 (1994)).
  • Die ex vivo GSK-3β Kinaseaktivität einer Verbindung wird nach einer oralen Dosierung von 2 bis 3 Monate alten PDAPP oder CD-1 Mäusen getestet. Nach einer 20 mg/kg Dosis für 24 Stunden, gefolgt von einer zusätzlichen 3 Stundendosis wird das Hirncortexgewebe herausgeschnitten und in frisch hergestelltem Lysepuffer homogenisiert (10 mM K2HPO4 pH 7,2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 50 mM β-Glycerophosphat, 1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1 μM Mikrocystin, Complete Proteaseinhibitortablette, kein Detergenz). Nach einer dreißigminütigen Inkubation auf Eis werden die Cortexhomogenatproben für 30 Minuten bei 4°C (N. N. Ahmed et al., Oncogene, 8, 1957 (1983)) zentrifugiert (100 000 × g). Die Gesamtproteinkonzentration des Homogenats wird mittels der BCA Methode (Pierce) bestimmt. Die GSK-3β Aktivität im cytosolischen Homogenat aus Mäusen, die mit Träger und Verbindung behandelt wurden, wird dann getestet. Die Kinasereaktion findet in 50 μl Gesamtvolumen statt, worin 20 mM MOPS pH 7,4, 25 mM β-Glycerinphosphat, 5 mM EGTA, 1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 15 mM MgCl2, 100 μM kaltes ATP, 200 μM CREB Peptid, 10 μl cytosolisches Cortexhirnhomogenat und 5 μCi γ-33P-ATP enthalten sind. Die Reaktionen werden für 30 Minuten bei 30°C mittels einer Costarrundbodenplatte aus Polypropylen mit 96 Vertiefungen inkubiert. Die Reaktionen werden dann unter Zugabe von 10% H3PO4 gestoppt und in eine Millipore MAPH-NOB Phosphocelluloseplatte mit 96 Vertiefungen überführt. Als nächstes wird die Reaktion für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert, filtriert und mit 320 μl an 0,75% H3PO4 gewaschen, filtriert und mit 160 μl H3PO4 mit derselben Konzentration unter Verwendung einer Vakuumvorrichtung gewaschen. Die Filterplatte wird dann in eine Trägerplatte gegeben und 100 ml Microscint 20 werden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Platte wird mit Klebeband abgeklebt und über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert. Am folgenden Tag wird die Filterplatte auf 33P auf Top Count (Packard) ausgelesen. Schließlich werden die Cpm auf Cpm pro μg Gesamtprotein normalisiert. Die Verbindung von Beispiel 121 wird in diesem Test getestet und hemmt die Kinaseaktivität um 30% bei einer Dosis von 20 mg/kg.
  • Beta-Cateninschutztest
  • Der beta-Catenintest ist die mehrfache Induktion gegenüber dem basalen beta-Catenin und wird gemäß Standardprotokollen ausgeführt (C. M. Hedgepeth, Dev. Biol., 185, 82–91 (1997), G. Chen et al., J. Neurochem., 72, 1327–1330 (1999), M. Hong et al., J. Biol. Chem., 272, 25326–25332 (1997)).
  • Die humane, bekannte Alzheimererkrankung (FAD) Presenilin-1 AG04160C Lymphoblastenzelllinie (Coriell Cell Repository, Camden, NJ) wird als Suspensionskultur in RPMI 1640 (mit L-Glutamin) gehalten, das mit 10% fetalem Rinderserum und 1% Penicillin-Streptomycin bei einer Atmosphäre von 37°C und 5% CO2 supplementiert ist. Die AG04160C FAD Lymphoblastenzellen werden in T-25 cm2 Flaschen mit 2,5 bis 5,0 × 105 Zellen/ml in einem Gesamtvolumen von 10 ml angeimpft. Nach 16 bis 18 Stunden Wachstum werden die Zellen mit der Verbindung bei Konzentrationen von 0,1 μM, 1,0 μM und 10 μM behandelt und für zusätzliche 24 Stunden inkubiert. Nach der Vervollständigung der Inkubation für 24 Stunden werden die Zellen geerntet, mit PBS gewaschen und in frisch hergestelltem Lysepuffer lysiert (10 mM K2HPO4 pH 7,2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 50 mM β-Glycerophosphat, 1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1 μM Microcystin, 1 mM PMSF, 10 μg/ml Leupeptin, 1 μg/ml Pepstatin, 1 μg/ml Aprotinin, 1% Triton X-100). Nach einer Inkubation für 30 Minuten auf Eis werden die Zellen für 30 Minuten bei 4°C zentrifugiert (14 000 Upm) und die entstehenden Überstände werden als Ganzzellysate verwendet. Die Gesamtproteinkonzentration in Ganzzelllysatproben wird mittels der BCA Methode (Pierce) bestimmt. Als nächstes werden 15 μg Probe auf ein 10% Bis-Tris NuPage Gel aufgetragen und auf eine reine Nitrozellulosemembran überführt, wonach eine β-Catenin Immunblotanalyse mittels eines β-Catenin-spezifischen Antikörpers (Transduction Labs) erfolgt. Die β-Catenin Akkumulierung/Stabilität wird dann gefolgt von einer Densitometeranalyse der Proteinbanden quantifiziert (Kodak Digital Science). Die Endergebnisse werden als mehrfache Induktion gegenüber dem basalen β-Catenin angegeben. Die Verbindung von Beispiel 121 wird in diesem Test getestet und induziert ein 9,8 fache Erhöhung von β-Catenin bei 0,1 μM.
  • Knochenablagerung
  • Träger oder Testverbindung in Träger (1% Carboxymethylcellulose-Natrium, 0,25% Polysorbat 80 und 0,05% Dow Corning Antischaum 1510-US in gereinigtem Wasser) wird oral an weibliche Fischer 344 Ratten täglich für 4 Tage mit 3 Ratten in jeder Dosierungsgruppe verabreicht. Die Ratten werden getötet und die Schnitte an Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem Knochen werden mikroskopisch untersucht, um eine Osteoblastenproliferation und Ablagerung von Ostoid zu evaluieren.
  • Die Verbindungen in den folgenden Tabellen werden im wesentlichen getestet, wie dies oben beschrieben ist und es wird eine Hypertrophie und Proliferation von Osteoblasten entlang der Oberflächen der Medullatrabekel und des cortikalen Periosteums beobachtet, die von einer Bildung von Osteoid begleitet werden.
    Figure 01190001
    Figure 01200001
    • "+"
    = Hypertrophie und Proliferation von Osteoblasten mit der Bildung von Osteoid beobachtet
    "–"
    = Hypertrophie und Proliferation von Osteoblasten mit der Bildung von Osteoid wird bei dieser Dosis nicht beobachtet
    "Nicht getestet"
    = Verbindung bei dieser Dosis nicht getestet
  • Die Verbindung von Beispiel 365 wird erneut, wie dies oben beschrieben ist, bei 0, 3, 10 und 30 mg/kg mit 4 Ratten bei jeder Dosierung für 21 Tage getestet. Die Wirbel und die Femuren werden einer Analyse der Knochenmineraldichte (BMD), des Knochenmineralgehalts (BMC) und der Querschnittsfläche nach 21 Tagen einer täglichen Dosierung mit der Verbindung von Beispiel 365 unterzogen. Die Ergebnisse aus dieser Analyse zeigen eine signifikante Zunahme in BMD und BMC relativ zur Kontrolle (p < 0,05) ohne eine signifikante Veränderung in der Querschnittsfläche sowohl der Wirbel als auch der Femuren. Die Osteoblastenproliferation findet früh statt, gefolgt von einer Deponierung von neuem Knochen am Tag 21, aber die Osteoblastenproliferation und die Trabekelhypertrophie sind auf Ratten beschränkt, denen 30 mg/kg der Verbindung von Beispiel 365 in dieser Studie verabreicht werden.
  • Diese Daten zeigen, dass eine Kurzzeitexposition gegenüber GSK-3 Inhibitoren die Ablagerung von neuem und funktionsfähigem Knochen stimuliert.
  • Test mit ovarektomierten Ratten
  • Sechs Monate alte jungfräuliche Sprague-Dawley Ratten werden bei einem Zyklus mit 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit bei 22°C mit freiem Zugang zu Futter (TD89222 mit 0,5% Calcium und 0,4% Phosphat, Teklad, Madison, WI) und Wasser gehalten. Bilaterale oder scheinbare Ovarektomien werden bei den Ratten ausgeführt und sie können für 1 Monat Knochen verlieren. Wenn die Ratten 7 Monate alt sind, werden scheinbaren und ovarektomierten (Ovx) Kontrollen (7 Tieren pro Gruppe) oral Träger (1% Carboxymethylcellulose/0,25% Tween 80) verabreicht und einer zweiten Gruppe mit 7 Ovx Tieren wird die Testverbindung in Träger oral verabreicht. Die Dosierung wird einmal am Tag für 2 Monate ausgeführt. Am Ende der 2 Monate werden die Ratten mittels CO2 Betäubung getötet und die linken Femuren und die Wirbel werden entfernt, von Weichgewebe befreit und in 50% Ethanol/Kochsalzlösung gelagert. Die Knochen werden durch QCT analysiert, wie dies vorher beschrieben wurde (M. Sato, Comparative x-ray densitometry of bones from ovarectomized rats. Bone 17: 157S–162S (1995), M. Sato, J. Kim, L. L. Short, C. W. Slemenda, H. U. Bryant, Longitudinal and crosssectional analysis of raloxifen effects on tibiae from ovarectomized aged rats, J. Pharmacol. Exp. Ther. 272: 1252–1259 (1995)).
  • Die Ovarektomie verringert die mineralische Knochendichte (BMD) der Wirbel um 18% und die BMD des Mittelschafts der Femura um 5,1%. Die orale Verabreichung der Verbindung von Beispiel 252 mit 3 mg/kg erhöht sowohl die BMD der Wirbel als auch die BMD des Mittelschafts der Femuren zurück auf Scheinkontrollwerte (P < 0,05 im Vergleich zur Ovx Kontrolle). Daher ist die Verbindung von Beispiel 252 bei der Wiederherstellung des verlorenen Knochens sowohl an Trabekel- als auch Cortexknochenstellen wirksam.
  • Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bevorzugt. Jedoch ist die orale Verabreichung nicht der einzige Weg oder der einzig bevorzugte Weg. Beispielsweise kann eine transdermale Verabreichung für Patienten sehr erwünscht sein, die bezüglich der Einnahme von oralen Arzneimitteln vergesslich oder verärgert sind und der intravenöse Weg kann aus Komfort oder zur Vermeidung von potentiellen Komplikationen, die mit einer oralen Verabreichung verbunden sind, bevorzugt sein. Die Verbindungen der Formel I können auch unter bestimmten Umständen durch den perkutanen, intramuskulären, intranasalen oder intrarektalen Weg verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann auf jede Weise variiert werden, eingeschränkt durch die physikalischen Eigenschaften der Arzneimittel, den Komfort des Patienten und des Pflegepersonals und anderer relevanter Umstände (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Solche Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel für Kapseln oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie Povidon, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Gelatine, Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel wie: Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Dicalciumphosphat, Zerfallshilfsstoffe, wie: Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie: Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder hydriertes Pflanzenöl: Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid, Netzmittel, wie: Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80 und Süßstoffe, wie Saccharose, Aspartam oder Saccharin können zugegeben werden oder ein Geschmacksstoff, wie: Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymethacrylaten oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Sirupe können zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiede nen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Die Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise fallen Tagesdosierungen normalerweise in den Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen können Dosierungsmengen, die unter der unteren Grenze des vorher erwähnten Bereichs liegen, passender sein, während in anderen Fällen höhere Dosen ohne eine Verursachung von schädlichen Nebenwirkungen verwendet werden können und daher soll der obige Dosierungsbereich den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Es ist verständlich, dass die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung vom Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der im einzelnen verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des individuellen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01230001
    worin R1 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl steht, m für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, R für -(CH2)-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-Q1-CH2- oder -CH(OH)-CH(OH)-CH2- steht, Q1 für CH(OH) oder Carbonyl steht, n für 0, 1,2, 3 oder 4 steht, W-X-Y für -CH2-CH2-CH2-, -CH(R3')-N(R2)-CH(R3)-, -N(R4)-C(O)-CH2-, -C(O)-Q2-CH2-, -CH(R3')-O-CH2- oder -CH(R3')-N(R4)-C(O)- steht, Q2 für -N(R4)- oder -CH2- steht, R2 steht für Wasserstoff, -(C1-C4 Alkylen)-R5, C5-C7 Cycloalkyl, Tetrahydropyran-4-yl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, das optional substituiert ist mit Amino, Benzothiazol-2-yl, -C(S)-(Morpholin-4-yl oder C1-C4 Alkoxy), -C(NR16)R17, -C(O)R6, -CO2R7, -CO(NR8R9), -SO2(NR8R9), -SO2(C1-C4 Alkyl) oder einen Aminosäurerest, R3 und R3' unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl, mit der Maßgabe, dass nur eines von R3 und R3' für C1-C4 Alkyl stehen kann, R4 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, R5 steht für Wasserstoff, Pentahalogenethyl oder Trihalogenmethyl, Cyano, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, das optional mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist, für C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, das optional mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen und C1-C4 Alkoxy, für Pyridinyl, Imidazolyl, das optional an einem Stickstoffatom substituiert ist mit C3-C6 Cycloalkyl, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, -CO2H, -CO(C1-C4 Alkoxy), -CO(NR8R9), -NR8R9 oder -(Morpholin-4-yl)carbonyl, R6 steht für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, das optional mit bis zu 3 Halogensubstituenten substituiert ist, für 1-Amino-2-methoxyeth-1-yl, C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, das optional mit C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder (C1-C4 Alkoxy)carbonyl substituiert ist, Pyridinyl-N-oxid, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Morpholin-4-yl, das optional mit bis zu 2 C1-C4 Alkylgruppen substituiert ist, für [1,4]-Oxazepin-4-yl, Azetidin-4-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 3-Methyl-6,7-dihydropyrrolo[1,2-a]imidazol-6-yl, Piperazin-4-yl, das optional an der Position 4 mit Phenyl oder C1-C4 Alkyl substituiert ist, für Pyrrolidin-1-yl, Piperidin- 1-yl, das optional an der Position 4 mit Oxo oder geminalem Dimethyl substituiert ist, Piperidin-4-yl, das optional an der Position 1 mit (C1-C4 Alkoxy)carbonyl oder C1-C4 Alkyl substituiert ist oder für -(C1-C4 Alkylen)-R10, R7 steht für C1-C6 Alkyl, das optional mit Halogen substituiert ist, für 2-Methoxyeth-1-yl, -(C1-C2 Alkylen)(morpholin-4-yl oder pyrrolidin-2-on-1-yl) oder Phenyl, das optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy und Trifluormethyl, R8 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, das optional mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist, R9 für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, das optional mit C1-C4 Alkoxy substituiert ist, R10 steht für -OCH2CH2OCH3, -NR14R15, C3-C6 Cyclolalkyl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, das optional an der Position 1 mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, oder für Imidazolyl, das optional mit Nitro substituiert ist, Ar steht für Benzofur-4-yl, Benzofur-7-yl, Benzothien-4-yl, Benzothien-7-yl, 1-(R11)Benzimidazol-4-yl, 1-(R11)-Indol-4-yl, Indol-7-yl, Isochinolin-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofur-4-yl, 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl, 1,3-Dihydroisobenzofur-4-yl, 1,3-Dihydroisobenzofur-5-yl, Benzo[1,3]dioxol-4-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl, 2',2'-Difluorbenzo[1,3]dioxol-4-yl oder 2',2'-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl, das jeweils optional im Phenylring mit den Substituenten R12 und R12 substituiert ist oder Ar für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, das optional mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Amino, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Benzyloxy, Cyano und Trifluormethyl, aus 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-5-yl, Imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl, das optional mit Amino substituiert ist, Imidazo[1,2-c]pyrimidin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyrazin-3-yl, Imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl, Imidazo[2,1-b]thiazol-3-yl, Thiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-yl, Furo[3,2-c]pyridin-7-yl, das optional mit Halogen oder -NR14R15 substituiert ist, für Thieno[3,2-b]pyridin-7-yl, Pyrazolo[2,3-a]pyridin-3-yl, Pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl oder 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl, R11 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl oder -(CH2)p-G steht, R12 für Halogen, Hydroxy, Amino, C1-C4 Alkoxy, -NHC(O)(C1-C4 Alkyl) oder -O-(CH2)p-G steht, R13 für Halogen steht, p für 2, 3, 4 oder 5 steht, G für Hydroxy oder NR14R15 steht, R14 und R15 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff und C1-C5 Alkyl, R16 für Wasserstoff oder Cyano steht, R17 für -NR8R9, C1-C4 Alkyl, Morpholin-4-yl oder Piperidin-1-yl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, mit der Maßgabe, dass wenn n für 0 steht, W-X-Y nicht für -CH(R3')-N(R2)-C(O)- steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Benzofur-4-yl, Benzofur-7-yl oder 2,3-Dihydrobenzofur-7-yl steht, das optional im Phenylring mit den Substituenten R12 und R13 substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar für Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl steht, das optional mit einer oder zwei Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy ausgewählt sind.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin W-X-Y für -CH(R3')-N(R2)-CH(R3)- steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R2 für -C(O)R6 steht.
  6. 3-(9-Fluor-6-((piperidin-1-yl)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxopyrrol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  7. 3-(9-Fluor-6-((piperidin-1-yl)carbonyl)-6,7-dihydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-1-yl)-4-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-2,5-dioxopyrrol.
  8. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff umfasst.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Glycogensynthasekinase 3.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulierung von Knochenablagerung.
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