CN1639165A - 作为激酶抑制剂的嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的激酶抑制剂。

Description

作为激酶抑制剂的嘌呤衍生物
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是首先发现的能够使糖原合成酶磷酸化和钝化的激酶中的一种，所述糖原合成酶为哺乳动物中糖原合成的调节酶(见Embi等人，Eur.J.Biochem.，107，519-527(1980))。GSK-3存在两种同工型：GSK-3α和GSK-3β，GSK-3在体外使多种蛋白质磷酸化。这些蛋白质的多样性提示GSK-3在控制细胞代谢、生长和发育中的作用。
I型糖尿病的特征是胰腺中产生胰岛素的细胞被破坏而引起了胰岛素缺乏。II型糖尿病的特征是有缺陷的胰岛素分泌和作用。胰岛素与其受体结合引发一连串的问题，引起GSK-3的磷酸化作用和抑制，促进胰岛素诱导的对糖原和蛋白质合成的刺激。GSK-3抑制剂已经表现出模拟胰岛素的作用(Coghlan等人，Chem.Biol.，7，793-803(2000))，包括降低体内血糖水平的能力(Norman，Drug NewsPerspect.，14，242-247(2001))。这些最近的发现表明GSK-3抑制剂有潜在的治疗糖尿病的作用。
阿尔茨海默症的特征在于微管相关蛋白质Tau以异常高度磷酸化的状态存在(Cohen和Frame，Nature Reviews：Molecular CellBiology，2，769-776(2001年10月)<www.nature.com/reviews/mol-cellbio>。体外实验表明，GSK-3使Tau上的许多高度磷酸化位点磷酸化，防止其与微管结合，使其可能发生异常的丝体装配，这可能是阿尔茨海默症和其它神经学病症中观察到的神经元变性的原因。GSK-3抑制剂如胰岛素和锂离子已表现出诱导神经元细胞中Tau的部分去磷酸化作用(Cross等人，J.Neurochem.，77，94-102(2001))。这些发现启示GSK-3抑制剂有潜在的治疗退化性神经学病症如阿尔茨海默症的作用。
WO 98/16528描述了嘌呤衍生物，WO 99/65897描述了嘧啶和吡啶的衍生物，WO 00/38675描述了顺丁烯二酰亚胺，WO 01/56567描述了二氨基噻唑衍生物，报导它们都是GSK-3的抑制剂。需要提供另外的GSK-3抑制剂用于治疗GSK-3介导的内分泌和神经学病症。本发明提供GSK-3的抑制剂。
本发明提供式I化合物：
Figure A0380529200071
其中：
R1为氢、卤素或C1-C4烷基；
m为0、1、2、3或4；
R为(CH2)n-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-Q1-CH2-或-CH(OH)-CH(OH)-CH2-；
Q1为CH(OH)或羰基；
n为0、1、2、3或4；
W-X-Y为-CH2-CH2-CH2-、-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-、-N(R4)-C(O)-CH2-、-C(O)-Q2-CH2-、-CH(R3’)-O-CH2-或-CH(R3’)-N(R4)-C(O)-；
Q2为-N(R4)-或-CH2-；
R2为氢、-(C1-C4亚烷基)-R5、C5-C7环烷基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、嘧啶基、任选地被氨基取代的三唑基、苯并噻唑-2-基、-C(S)-(吗啉-4-基或C1-C4烷氧基)、-C(NR16)R17、-C(O)R6、-CO2R7、-CO(NR8R9)、-SO2(NR8R9)、-SO2(C1-C4烷基)或氨基酸残基；
R3和R3’独立地选自氢和C1-C4烷基，条件是R3和R3’中只有一个可以是C1-C4烷基；
R4为氢或C1-C4烷基；
R5为氢；五卤代乙基或三卤代甲基；氰基；羟基；任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；C3-C6环烷基；任选地被最多三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷氧基；吡啶基；在氮原子上任选地被C3-C6环烷基取代的咪唑基；吗啉-4-基；吡咯烷-1-基；-CO2H；-CO(C1-C4烷氧基)；-CO(NR8R9)；-NR8R9或-(吗啉-4-基)羰基；
R6为氢、任选地被最多三个卤素取代基取代的C1-C10烷基、1-氨基-2-甲氧乙-1-基、C3-C6环烷基、任选地被C1-C4烷基、三氟甲基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基取代的吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、任选地被最多两个C1-C4烷基取代的吗啉-4-基、[1，4]氧氮杂_-4-基、氮杂环丁-4-基、四氢吡喃-4-基、3-甲基-6，7-二氢吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基、在4位任选地被苯基或C1-C4烷基取代的哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、在4位任选地被氧或偕二甲基取代的哌啶-1-基、在1位任选地被(C1-C4烷氧基)羰基或C1-C4烷基取代的哌啶-4-基、或-(C1-C4亚烷基)-R10；
R7为任选地被卤素取代的C1-C6烷基、2-甲氧基乙-1-基、-(C1-C2亚烷基)-(吗啉-4-基或吡咯烷-2-酮-1-基)，或任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R8为氢或任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
R9为氢或任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
R10为-OCH2CH2OCH3、-NR14R15、C3-C6环烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、在1-位任选地被C1-C4烷基取代的吡咯烷-2-基或任选地被硝基取代的咪唑基；
Ar为苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-7-基、1-(R11)苯并咪唑-4-基、1-(R11)吲哚-4-基、吲哚-7-基、异喹啉-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，3-二氢异苯并呋喃-4-基、1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基(benzo[1，3]dioxol-4-y1)、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(dioxin)-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2’，2’-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、或2’，2’-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，每个在苯环上任选地被取代基R12和R13取代；或Ar为选自任选地被一个或两个独立地选自卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基；任选地被氨基取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-a]哌嗪-3-基；咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基；咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基；噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基；任选地被卤素或-NR14R15取代的呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基；吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基；吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；或4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基的基团；
R11为氢、C1-C4烷基或-(CH2)p-G；
R12为卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-NHC(O)(C1-C4烷基)或-O-(CH2)p-G；
R13为卤素；
p为2、3、4或5；
G为羟基或NR14R15；
R14和R15独立地选自氢和C1-C5烷基；
R16为氢或氰基；
R17为-NR8R9、C1-C4烷基、吗啉-4-基或哌啶-1-基；
或式I化合物的药学可接受盐，前提是当n为0，W-X-Y不是-CH(R3’)-N(R2)-C(O)-。
本发明另外提供抑制哺乳动物GSK-3的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物用有效量的式I化合物给药。
本发明还提供治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物用有效量的式I化合物给药。
本发明还提供治疗哺乳动物阿尔茨海默症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物用有效量的式I化合物给药。
本发明另外提供刺激哺乳动物的骨沉积的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的GSK-3抑制剂。
本发明另外提供刺激哺乳动物的骨沉积的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物用有效量的式I化合物给药。
本发明还提供一种药物制剂，包括式I化合物以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供式I化合物在制备用于抑制GSK-3的药物中的用途。另外，本发明提供了含式I化合物的治疗糖尿病的药物制剂。此外，本发明提供式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。本发明还提供式I化合物在制备用于治疗阿尔茨海默症的药物中的用途。本发明还提供了含式I化合物的用于刺激哺乳动物的骨沉积的药物制剂。本发明另外提供式I化合物在制备用于刺激骨沉积的药物中的用途。
上式中使用的通用的化学术语具有它们常用的含义。例如，术语“C1-C6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、己基。术语“C1-C4烷氧基”指通过氧原子连接到母体分子的C1-C4烷基，和包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。同样地，术语“C1-C4烷硫基”指通过硫原子连接到母体分子的C1-C4烷基，和包括甲硫基、乙硫基、异丁硫基等。术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“(C1-C4亚烷基)-R5”指在任何碳原子上被变量R5取代的直链或支链亚烷基链，和包括如直链或支链的烷基链、苄基、α-甲基苯基。
同样地，术语“(C1-C4亚烷基)-R10”指在任何碳原子上被变量R10取代的直链或支链亚烷基链，和包括如直链或支链的烷基链、苄基、α-甲基苯基。
术语“氨基酸残基”指选自通过酸羰基连接的以下的氨基酸残基：丙氨酰基、精氨酰基、天冬酰胺酰基、天冬氨酰基、半胱氨酰基、谷氨酰胺酰基、谷氨酰基、甘氨酰基、组氨酰基、异亮氨酰基、亮氨酰基、赖氨酰基、甲硫氨酰基、苯丙氨酰基、苯基甘氨酰基、脯氨酰基、丝氨酰基、苏氨酰基、色氨酰基、酪氨酰基和缬氨酰基。
术语“GSK-3”指GSK-3α和/或GSK-3β。
术语“糖尿病”指I型和/或II型糖尿病。
本领域技术人员将会理解的是，某些式I化合物含至少一个手性中心。本发明涵盖了所有的单个对映异构体或非对映异构体，以及所述化合物的对映异构体或非对映异构体的混合物，包括外消旋体。优选以单一的对映异构体或非对映异构体形式存在的含至少一个手性中心的式I化合物。单一的对映异构体或非对映异构体可从手性试剂开始制备或通过立体选择性或立体专一性合成技术制备。作为选择，单一的对映异构体或非对映异构体可通过标准手性柱色谱或结晶技术从混合物中分离。
本领域技术人员将理解的是本发明的大多数或所有化合物能够形成盐。在所有的情况中，在其名称中也包括所有化合物的药学可接受盐。本发明的化合物是胺，因此与任何的多种无机或有机酸反应形成药学可接受的酸加成盐。优选的药学可接受盐是与盐酸或甲磺酸形成的那些盐。
虽然所有的式I化合物可用作GSK-3抑制剂，但优选某些化合物。下段描述这些优选的类别：
aa)W-X-Y为CH2-CH2-CH2-；
ab)W-X-Y为-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-；
ac)W-X-Y为-CH(R3’)-O-CH2-；
ad)R为-(CH2)n-；
ae)R为-C(CH3)2-
af)m为0、1或2；
ag)m为0；
ah)n为0、1、2或3；
ai)n为1；
aj)n为3；
ak)R1为H；
al)R1为卤素；
am)R1为氯；
an)R1为氟；
ao)R2为H；
ap)R2为-CO2R7；
aq)R7为C1-C6烷基；
ar)R7为乙基；
as)R7为异丙基；
at)R7为异丁基；
au)R7为叔丁基；
av)R7为2-甲氧乙-1-基；
aw)R7为(C1-C2亚烷基)吗啉-4-基；
ax)R7为(吗啉-4-基)甲基；
ay)R7为(C1-C2亚烷基)吡咯烷-2-酮-1-基；
az)R7为(吡咯烷-2-酮-1-基)甲基；
ba)R2为(C1-C4亚烷基)-R5；
bb)R5为氢；
bc)R2为甲基；
bd)R2为异丙基；
be)R5为氰基；
bf)R2为氰基甲基；
bg)R5为任选地被卤素取代的苯基；
bh)R2为苄基；
bi)R2为4-氟苄基；
bj)R5为吡啶基；
bk)R5为吡啶-3-基；
bl)R2为(吡啶-3-基)甲基；
bm)R5为C3-C6环烷基；
bn)R5为环丙基；
bo)R2为(环丙基)甲基；
bp)R5为C1-C4烷氧基；
bq)R5为甲氧基；
br)R2为2-(甲氧基)乙-1-基；
bs)R5为吗啉-4-基；
bt)R2为2-(吗啉-4-基)乙-1-基；
bu)R5为1-(环己基)咪唑-5-基；
bv)R2为(1-(环己基)咪唑-5-基)甲基；
bw)R2为-C(O)R6；
bx)R6为任选地被最多三个卤素取代基取代的C1-C10烷基；
by)R6为甲基；
bz)R6为乙基；
ca)R6为丙基；
cb)R6为异丙基；
cc)R6为3-甲基丁-1-基；
cd)R6为二氟甲基；
ce)R6为3，3，3-三氟丙-1-基；
cf)R6为庚基；
cg)R6为任选地被最多两个C1-C4烷基取代基取代的吗啉-4-基；
ch)R6为吗啉-4-基；
ci)R6为顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基；
cj)R6为哌啶-1-基；
ck)R6为哌啶-4-酮-1-基；
cl)R6为四氢吡喃-4-基；
cm)R6为4-苯基哌嗪-1-基；
cn)R6为[1，4]氧氮杂_-4-基；
co)R6为C3-C6环烷基；
cp)R6为环丙基；
cq)R6为任选地被C1-C4烷基或三氟甲基取代的吡啶基；
cr)R6为吡啶-3-基；
cs)R6为2-三氟甲基吡啶-4-基；
ct)R6为2-甲基吡啶-5-基；
cu)R6为(C1-C4亚烷基)-R10；
cv)R10为C3-C6环烷基；
cw)R10为环戊基；
cx)R6为(环戊基)甲基；
cy)R10为硫代吗啉-4-基；
cz)R6为(硫代吗啉-4-基)甲基；
da)R2为-C(O)(NR8R9)；
db)R8和R9都是氢；
dc)R8和R9一个为氢和另一个为甲基；
dd)R8和R9都是甲基；
de)R8和R9都是乙基；
df)R8和R9都是丙基；
dg)R8和R9都是异丙基；
dh)R8和R9都是丁基；
di)R8和R9都是异丁基；
dj)R2为C3-C6环烷基；
dk)R2为环戊基；
dl)R2为嘧啶-2-基；
dm)R2为吡啶-2-基；
dn)R2为四氢吡喃-4-基；
do)R2为-C(S)-(吗啉-4-基)；
dp)R3为H且R3’为C1-C4烷基；
dq)R3为C1-C4烷基且R3’为H；
dr)R3和R3’都是H；
ds)R3为甲基；
dt)R3’为甲基；
du)Ar为苯并呋喃-4-基；
dv)Ar为苯并呋喃-7-基；
dw)Ar为2，3-二氢苯并呋喃-4-基；
dx)Ar为1-(R11)吲哚-4-基；
dy)Ar为1-(R11)苯并咪唑-4-基；
dz)Ar为任选地被一个或两个独立地选自卤素，C1-C4烷基，和C1-C4烷氧基的取代基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ea)Ar为咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
eb)Ar为被卤素取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ec)Ar为被氟取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ed)Ar为8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ee)Ar为被氯取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ef)Ar为7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
eg)Ar为8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
eh)Ar为被溴取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ei)Ar为6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ej)Ar为被C1-C4烷基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ek)Ar为被甲基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
el)Ar为2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
em)Ar为6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
en)Ar为7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
eo)Ar为8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
ep)Ar为6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
eq)Ar为被C1-C4烷氧基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
er)Ar为被甲氧基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
es)Ar为7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
et)Ar为8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；
eu)Ar为咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基；
ev)Ar为呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基；
ew)Ar为咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基；
ex)Ar为6-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基；
ey)Ar为吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；
ez)Ar为4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；
fa)R11为氢；
fb)R11为(CH2)p-G；
fc)p为3；
fd)G为羟基；
fe)R12为卤素；
ff)R12为氟；
fg)R12为羟基；
fh)R12为C1-C4烷氧基；
fi)R12为甲氧基；
fj)R12为-NHC(O)(C1-C4烷基)；
fk)R12为-NHC(O)CH3；
fl)R13为氟；
fm)化合物为游离碱；
fn)化合物为盐；
fo)化合物为盐酸盐。
可以理解上述类别可组合形成另外的优选类别。
式I化合物为GSK-3抑制剂。因此，本发明还提供抑制哺乳动物GSK-3的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物给予GSK-3抑制量的式I化合物。据信本发明的化合物可用于治疗I型和/或II型糖尿病。此外，据信本发明的化合物可用于治疗神经学病症如痴呆，特别是阿尔茨海默型痴呆。也据信本发明的化合物可用于治疗双相性精神障碍。
本发明的另一个实施方案为GSK-3抑制剂在迅速骨沉积中的应用。这种刺激迅速骨沉积的能力为治疗多种疾病和症状提供了新手段，这种方法有利于生长新的骨骼。这些疾病包括骨质疏松和骨脆症(fraility)以及由于牙周病引起的骨损失。表现出这种活性的化合物也可用于促进伤口愈合和骨折修复。预计介导骨沉积的GSK-3抑制剂可通过增强人工关节与患者骨骼的附着来改善患者在关节置换手术中的结果。本发明的化合物优选用于诱导迅速骨沉积的应用。还优选待通过给药式I化合物治疗的哺乳动物优选是人。
本发明的化合物可用多种过程制备，以下方案叙述了其中的一些。应理解为，本领域技术人员若改变以下方案中的个别步骤也可以得到式I化合物。生成式I化合物所需步骤的具体步骤顺序取决于欲合成的具体化合物、起始化合物，以及某些取代基的相对易变性。以下方案中未出现某些取代基，是为了清楚地说明，并不意味着以任何方式限制本方案的说明。
如方案I中所示，式I化合物从适当取代的氧代乙酸酯和适当取代的乙酰胺制备，基本上如Faul等人在J.Org.Chem.，63，6053-6058(1998)中所描述的方法，其中命名为“A”的环相当于式I的成环的环。
方案I
Figure A0380529200161
在适当的溶剂如四氢呋喃中，在适当的碱，优选叔丁醇钾的存在下，使式(i)或(iv)的氧代乙酸酯分别与式(ii)或(iii)的乙酰胺反应。缩合反应在约0℃到约室温的温度下进行，反应物搅拌1-24小时。用适当的酸如盐酸处理反应混合物，然后混合物在约环境温度下搅拌1-24小时。通过标准技术分离得到的顺丁烯二酰亚胺，根据需要或期望通过结晶和色谱纯化。
所需的式(iv)的氧代乙酸酯从适当取代的Ar基团制备，按照方案II中说明的本领域技术人员公知的方法进行，其中X为溴或碘。
                         方案II
Figure A0380529200171
在有机碱如2，6-二甲基吡啶或三乙胺的存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷或乙醚中，适当取代的Ar与草酰卤化物如草酰氯反应得到相应的Ar-草酰卤化物。反应在0℃到回流温度下进行1-24小时。冷却混合物到约-78℃，加入在适当溶剂如甲醇中的烷氧化物源，如甲醇钠。得到的氧代乙酸酯可通过标准技术分离，根据需要或期望通过结晶或色谱纯化。作为选择，式Ar-X的化合物进行锂-卤素交换，然后通过适当的草酸二烷基酯淬灭锂阴离子，以形成期望的氧代乙酸酯。作为选择，该目标氧代乙酸酯可首先通过式Ar-X的化合物与镁反应，然后在标准条件下用草酸二烷基酯淬灭得到的格氏试剂来制备。
如方案III所示，所需的式(ii)的乙酰胺可从式(iv)相应的氧代乙酸酯制备。
方案III
在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中氧代乙酸酯(iv)与氨或氢氧化铵反应。反应在约0℃下进行1-12小时，然后使反应混合物升温到约环境温度。可通过标准技术使得到的酮酰胺分离，根据需要或期望通过结晶或色谱纯化。然后该酮酰胺在适当的溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中与金属催化剂如钯和次磷酸钠反应还原。反应在氮气下在约回流条件下进行1-12小时。通过标准技术使得到的乙酰胺分离，根据需要或期望通过结晶或色谱纯化。
作为选择，如方案IV中所示，需要的乙酰胺可从适当的Ar-X通过本领域技术人员公知的标准官能团转换制备(参见，Larock，Comprehensive Organic Transformations，第二版，John Wiley &Sons，New York，1988-1989页(1999))。
方案IV
式Ar-X的化合物可通过与适当的烷基锂在标准条件下反应，并用N，N′-二甲基甲酰胺终止反应转化为相应的醛。然后醛通过与原地形成的磷酸化的氰醇反应转化为相应的乙腈，磷酸化的氰醇由二乙基氰基磷酸酯和氰化锂在适当的溶剂如四氢呋喃中反应生成。对于这种转化的类似的例子，参见Yoneda等人，Tetrahedron Lett.，30，3681-3684(1989)；Yoneda等人，J.Org.Chem.，56，1827-1832(1991)。乙腈的碱水解形成期望的乙酰胺(ii)。作为选择，Ar-X可在适当的溶剂如四氢呋喃中在钯催化剂的存在下与2-乙氧基-2-氧代乙基溴化锌反应，形成相应的芳基乙酸酯。该酯可在密封管中在适当的溶剂中与氨直接在高温下反应，形成所需的乙酰胺。作为选择，芳基乙酸酯经历碱水解形成相应的芳基乙酸，该酸在氨源如氢氧化铵或氨气的存在下经历标准肽偶联条件。适当的偶联试剂包括N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺(PEPC)。适当的任选的用于偶联反应的催化剂包括N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(DMAP)。在适当的溶剂，典型地为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙醚中合并的所有试剂，在环境温度到大约溶剂的回流温度下搅拌1到72小时。可通过标准的提取或结晶技术分离期望的产品，根据需要或期望通过色谱或结晶纯化。
成环吲哚氧代乙酸酯(i)和成环吲哚乙酰胺(iii)可类似地从相应的式(v)的成环吲哚制备：
Figure A0380529200191
其中命名为“A”的环相当于式I中成环的环。
用于形成式(ii)或(iv)的所需的芳基中间体为市售的或可通过本领域技术人员公知的方法制备。例如，所需的苯并呋喃可如方案V所述方法制备。
方案V
Figure A0380529200192
适当取代的酚用溴乙醛缩二甲醇或缩二乙醇和适当的碱如碳酸钾进行O-烷基化。在适当的溶剂如氯苯中在回流的温度下环合。
所需的吲哚为市售的或可通过本领域公知的方法制备。吲哚的合成在Robinson，The Fischer Indole Synthesis，Wiley，NewYork(1983)；Hamel等人，Journal of Organic Chemistry，59，6372(1994)；和Russell等人，Organic Preparations andProcedures International，17，391(1985)中有所描述。
所需的成环吲哚可通过多种方法制备，取决于环系统的具体结构。产生不同成环吲哚的合成方法在以下方案和以下段落中说明。制备例和实施例进一步说明这些基本路线以及对这些基本路线的改进，以制备某些所需的取代变体。在以下方案中，为清楚表达，已经从结构除去了取代基，但其不以任何方式限制本发明的范围。
5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉
在适当的溶剂如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，使适当取代的1，2，3，4-四氢喹啉与溴代丙酮酸乙酯反应。反应混合物搅拌1-30小时。通过标准技术分离该反应的产物，然后在适当的共溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中与适当的卤化镁，典型地为氯化镁，和适当的醇如甲氧基乙醇反应。本领域技术人员知道加入操作必须缓慢并且小心进行，然后得到的反应混合物在约回流温度下搅拌1-12小时。通过标准技术分离得到的羧酸酯。然后酯在标准条件下水解和脱羧，形成式(vi)的化合物。
6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷中，使适当取代的吲哚-7-甲醛与适当取代的氨基酸甲酯和乙酸反应。该反应在氮气下在约环境温度下在弱还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行。反应混合物搅拌约24小时，通过标准技术分离得到的氨基酯。通过用适当的还原剂，典型地为氢化铝锂，在适当的溶剂，典型地为四氢呋喃或乙醚中处理，将酯还原成相应的醇。现在使仲胺基团与适当的试剂反应，以引入适当的氨基保护基“Pg”，如甲酰基、乙酰基或优选为叔丁氧羰基。引入这些基团的技术是本领域技术人员公知的。这种化合物在适当的溶剂如二氯甲烷或乙醚中的溶液与适当的试剂反应，以使羟基活化，形成离去基团(“Lg”)。本领域技术人员知道适当的离去基团包括卤化物、氧鎓离子、高氯酸烷基酯、氨合(ammonino)烷基磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、九氟丁磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯(tresylate)、三氟甲磺酸酯、磺酸酯，优选甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。引入这些基团的技术是本领域技术人员公知的(参见例如：March，“Advanced Organic Chemistry，”John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1992 352-362页)。然后使活化的化合物溶解于适当的溶剂如四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中，并与强碱如氢化钾或氢化钠反应。反应在氮气下在约0℃下进行，搅拌30-120分钟。分离式(vii)的化合物并通过标准技术纯化。本领域技术人员知道氮保护基可在合成本发明的化合物中任何方便的时候除去。除去氨基保护基的方法是本领域公知的(参加例如：T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis，”John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991第7章)。
5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
Figure A0380529200221
在适当的溶剂如四氢呋喃或甲苯中，适当取代的吲哚-7-甲醛与适当的亚甲基化试剂在约环境温度下反应。适当的亚甲基化试剂包括Tebbe试剂(μ-氯-μ-亚甲基[双(环戊二烯基)钛]二甲基铝)和适当的维悌希试剂如甲基三苯基溴化鏻，在适当的碱如叔丁醇钾的存在下。反应混合物搅拌1-6小时，然后在标准技术下分离生成的乙烯基吲哚。然后使该化合物在标准条件下硼氢化并氧化，形成相应的羟基乙基吲哚。然后使醇如前所述活化，并与乙醇胺或适当的氨基酸酯反应。当使用乙醇胺时，得到的醇被活化并如前所述化合物发生环化。当使用氨基酸酯时，得到的酯首先被还原，然后活化和如前所述化合物发生环化，形成式(xiii)的化合物。本领域技术人员知道氮保护基可在合成本发明的化合物的任何方便的时候除去。
吡咯并[3，2，1-kl]苯并[b]氮杂环辛烷
Figure A0380529200231
在标准条件下用适当的溴代烯使适当取代的7-乙烯基吲哚烷基化，并且在在室温下，在适当的溶剂如二氯甲烷中，使得到的二烯与双(三环己基膦)苯亚甲基钌(IV)二氯化物(格鲁布斯催化剂)反应。约24小时后，通过标准技术分离环化烯烃。然后在标准氢化条件下使双键还原，形成式(ix)的化合物。
[1，5]二氮杂全氢环壬烷并(diazaperhydroonino)[8，9，1-hi]吲哚
Figure A0380529200232
在适当的酸如醋酸和适当的还原剂如氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷中用烯丙基胺使适当取代的吲哚-7-甲醛还原氨化。混合物在室温下搅拌24小时，分离得到的胺并通过标准技术纯化。然后如前所述将胺保护，并用烯丙基溴在标准条件下使吲哚氮烷基化。然后，如前所述，使二烯环化以形成环状的烯烃。可在标准氢化条件下使双键还原形成式(x)的化合物。双键也可被氧化以引入二醇官能团。
本领域技术人员可以知道可通过本领域公知的方法改进前段中讨论的通用合成方案，以形成制备本发明的化合物所需的其余的成环吲哚。
本发明的多个化合物不仅是GSK-3抑制剂，而且还可用作制备本发明的另外的化合物的中间体。例如，仲胺可酰基化、烷基化或在标准肽偶联条件下用羧酸或氨基酸偶联。此外，酯基团也可在标准条件下还原成相应的醇或转化为酰胺。醇可以被活化并被多种亲核试剂置换，形成本发明的其它化合物。这种离去基团包括但不限于卤化物、氧鎓离子、高氯酸烷基酯、氨合烷基磺酸酯、氟代磺酸烷基酯、九氟丁磺酸酯、2，2，2-三氟乙磺酸酯、三氟甲磺酸酯、和磺酸酯，优选甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。引入这些基团的技术也是本领域技术人员熟知的，参见例如，March，Advanced Organic Chemistry，第五版，John Wiley and Sons，New York，445-449页(2001)。
本领域技术人员还知道式I化合物的所有取代基不都能够经受合成化合物所使用的某些反应条件。这些基团可根据需要或期望，在合成的方便的时候引入或被保护，然后脱保护。本领域技术人员知道保护基可在合成本发明的化合物的任何方便的时候除去。引入和除去氮和氧保护基的方法是本领域熟知的，参见例如，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley andSons，New York，第7章(1999)。此外，本领域技术人员知道，在许多情况中，引入基团的顺序不是关键的。形成式I化合物所需步骤的具体顺序取决于要合成的具体化合物、起始化合物，以及被取代的基团的相对易变性。
                         制备例1
                 5-氟-1，2，3，4-四氢喹啉
5-氟喹啉
向0℃的5-氨基喹啉(50g，347mmol)的48％ HBF4(200mL)悬浮液中分批加入亚硝酸钠。搅拌1小时，然后倾入到1∶1的乙醚/乙酸乙酯(500mL)中。过滤得到的悬浮液并干燥固体。把这些固体(82.5g，338mmol)分批加入到回流的二甲苯(1L)中，搅拌2小时，然后冷却。倾出二甲苯，使残余物溶解于1N盐酸(600mL)中。用碳酸钠中和，用乙酸乙酯萃取(10×500mL)，用硫酸钠干燥萃取物，过滤并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法，用含10-20％乙醚的己烷洗脱。合并含产物的洗脱部分，并减压浓缩，得到期望的化合物(28.1g，55％)。
MS(EI，m/z)C9H6FN(M+1)148.0
还原
在40℃在60psi氢气压下摇动甲醇中的5-氟喹啉(28.1g)和5％钯/碳(5.6g)混合物过夜。通过硅藻土(Celite)过滤并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法，用含5-10％乙酸乙酯的己烷洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到标题化合物(22.5g，78％)。
MS(EI，m/z)C9H10FN(M+1)152.0
                        制备例2
                6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉
从6-氨基喹啉开始，基本上按照制备例1所述方法制备标题化合物。
MS(EI，m/z)C9H10FN(M+1)152.0。
                        制备例3
                5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉
在室温下在氢气氛围下摇动乙酸中的5-氯喹啉(10.0g)和氧化钯(50mg)的混和物4小时。混合物用乙醚稀释，并通过硅藻土过滤。减压下除去挥发物，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯(3×300mL)之间分配。有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶纯化，合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到7.0g(69％)的期望的化合物。
                          制备例4
             5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉
3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯
在30分钟的时间内把丙酮酸溴代乙酯(40mL，0.29mol)滴加到1，2，3，4-四氢喹啉(75.5mL，0.59mol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。搅拌24小时，过滤反应混合物，用四氢呋喃(100mL)冲洗滤饼，并减压浓缩滤液，得到期望的化合物，为红色油状物(79.7g)。
5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸乙酯
向2-甲氧基乙醇(400mL)中加入氯化镁(27.7g，0.29mol)并加热混和物至回流。在1小时的时间内向MgCl2混合物中缓慢加入3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯(0.29摩尔)在2-甲氧基乙醇(100mL)和四氢呋喃(40mL)中的溶液。加入完毕后，立即在回流温度下搅拌混合物5小时，然后减压浓缩。用2N盐酸(500mL)处理浓缩的粗混和物，并用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的洗脱部分，并减压浓缩，得到期望的化合物，为橙色固体(31.6g，48％)。
MS(IS，m/z)C14H15NO2(M++1)＝230.
5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸
把5N的氢氧化钠水溶液(60mL，0.3mol)加入到5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸乙酯(31g，0.14mol)在乙醇(200mL)和水(70mL)中的溶液中，得到的混和物回流搅拌3小时。冷却反应混合物到20-24℃，用水(2L)稀释，并依次用二氯甲烷(2×200mL)和乙醚(1×200mL)洗。通过硅藻土过滤水层并用浓盐酸(25mL)处理滤液，以沉淀出产物。过滤固体，用水(200mL)洗，减压干燥，得到期望的化合物，为浅黄色固体(23.2g，85％)。
MS(IS，m/z)C12H11NO2(M++1)＝202。
脱羧
把亚铬酸铜(1.5g，4.8mmol)加入到5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-甲酸(3.7g，18.4mmol)在20mL喹啉中的溶液中。得到的混合物在185℃搅拌4小时，然后冷却到20-24℃，用二氯甲烷(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。依次用2N盐酸(2×50mL)和2N氢氧化钠水溶液(25mL)洗滤液。减压浓缩残余的有机相，然后使残余物经过硅胶色谱法，用5％ EtOAc/己烷洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到标题化合物，为淡棕黄色固体(1.67g，58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.31-7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28-7.27(d，1H，J＝2.93Hz)，6.9-6.86(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.8(dd，1H，J＝6.8，1.0Hz)，6.33-6.32(d，1H，J＝2.93Hz)，4.15-4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，2.92-2.89(t，2H，J＝6.1Hz)，2.15-2.08(m，2H)。
基本上按照制备例4所述制备例5-8的化合物。
  制备例 化合物 数据(m/z)
  5 7-氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-j]喹啉 MS(EI)：176.1(M+1)
  6 8-氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-j]喹啉 MS(EI)：175.1(M+)
  7 7-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-j]喹啉 MS(EI)：192.1(M+)
  8 8-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-j]喹啉 MS(IS)：191.9(M+)
                       制备例9
Figure A0380529200281
9-甲基-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
5-甲基-1H-吲哚-7-甲醛
在甲苯(200mL)中溶解5-甲基-2-硝基苯甲醛(7.84g，47.52mmol)、1-丁醇(10.55g，142.6mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.5g，2.6mmol)。在持续除水条件(迪安-斯达克分水器)下加热反应混合物至回流。继续加热反应混合物3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，并通过急骤色谱法(1％v/v三乙胺缓冲的硅胶，5％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到二丁基缩醛衍生物，为无色油状物(14g，99％)。
在氮气下使2-二丁氧基甲基-4-甲基-1-硝基苯(13.957g，47.373mmol)溶解于无水四氢呋喃(474mL)中，冷却溶液到-40℃。在-40℃搅拌下加入乙烯基溴化镁(190mL，190mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。搅拌反应混合物40分钟并加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。把残余物溶解在四氢呋喃(160mL)中，并冷却到0℃。加入0.5摩尔的盐酸水溶液(20mL)并在0℃搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过急骤色谱法(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.10(s，1H)，10.06(s，1H)，7.72(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(m，1H)，6.54(m，1H)，2.50(s，3H)。
N-[2-羟基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺
把5-甲基-1H-吲哚-7-甲醛(4.036g，25.384mmol)溶解于无水甲醇(200mL)中，加入2-氨基乙醇(3.1g，50.767mmol)和10％钯/碳(0.4g)。在氮气下搅拌混合物1小时，然后在1大气压的氢气下搅拌3小时。过滤，减压浓缩，并通过急骤色谱法(硅胶，90/9/1，二氯甲烷/甲醇/氨)纯化，得到标题化合物，为无色油状物。
MS(ES，m/z)：＝203(M-1)
N-[叔丁氧羰基]N-[2-羟基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺
把N-[2-羟基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺(3.0g，14.706mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)中，冷却溶液到0℃。加入碳酸钾水溶液(30mL，29.41mmol，0.98M溶液)和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(3.53g，16.18mmol)。反应混合物在0℃搅拌4小时，加入水，并用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过急骤色谱法(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.12g，92％)。
MS(ES，m/z)：(M-1)＝303。
N-[叔丁氧羰基]N-[2-(甲磺酰氧)乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺
在氮气下把N-[叔丁氧羰基]N-[2-羟基乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺(1.15g，3.78mmol)溶解于四氢呋喃(22mL)中并冷却到0℃。加入三乙胺(1.91g，18.88mmol)和甲磺酸酐(0.72g，4.15mmol)。在0℃搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到期望的化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.93(s，1H)，7.40(s，1H)，7.19(t，1H)，6.86(s，1H)，6.45(t，1H)，4.67(s，2H)，4.13(t，2H)，3.53(t，2H)，2.72(s，3H)，2.44(s，3H，CH3Ar)，1.51(s，9H，3CH3)。
关环
在氮气下把N-[叔丁氧羰基]N-[2-(甲磺酰氧基)乙-1-基](5-甲基-1H-吲哚-7-基)甲胺(1.22g，3.19mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(32mL)中，并冷却到0℃。加入氢化钠(0.15g，3.83mmol，60％，分散在油中)并在0℃搅拌反应混合物1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过急骤色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.31(m，1H)，7.01(m，1H)，6.90和6.80(2单峰，1H)，6.45(d，1H)，4.85和4.78(2单峰，2H)，4.22(m，2H)，3.93(m，2H)，2.43和2.41(2单峰，3H，CH3Ar)，1.45和1.44(2单峰，9H，3CH3)。
                     制备例10
Figure A0380529200301
6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
从吲哚-7-甲醛和DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.72g，5.16mmol)开始，基本上按照制备例9所述方法制备标题化合物。
MS(ES，m/z)(M+1)＝287.0。
                        制备例11
Figure A0380529200311
6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
从吲哚-7-甲醛和乙醇胺开始，基本上按照制备例9所述方法制备标题化合物。
MS(IS，m/z)C16H20N2O2(M++1)＝273
                        制备例12
9-氟-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
从5-氟吲哚-7-甲醛和乙醇胺开始，基本上按照制备例9所述制备标题化合物。
MS：(ES，m/z)291(M+1)。
                        制备例13
8-氟-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
从6-氟吲哚-7-甲醛和乙醇胺开始，基本上按照制备例9所述制备标题化合物。
                        制备例14
6-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚
7-乙烯基吲哚
向甲基三苯基溴化鏻(5.05g，14.1mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，14.1mL，14.1mmol)，在室温下搅拌反应混合物45分钟。加入7-甲酰基吲哚(1.00g，6.89mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液并搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应混合物，依次用8∶1的水和1N盐酸的混合物(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液。残余物经过硅胶。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到期望的化合物为棕色油状物。
MS(IS，m/z)C10H9N(M++1)＝144
硼氢化/氧化
把1M的硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(9.95mL，9.95mmol)加入到0℃的7-乙烯基吲哚(0.95g，6.6mmol)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。加入1N氢氧化钠(25mL)和30％过氧化氢(35mL)，并在回流温度下搅拌混合物1小时。冷却反应混合物到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用含50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分，减压浓缩，得到期望的化合物为黄色油状物(0.60g，56％)。
MS(IS，m/z)C10H11NO(M++1)＝162。
醇活化
在30分钟的时间内把甲磺酰氯(0.29mL，3.68mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加到7-(2-羟基乙-1-基)吲哚(0.54g，3.34mmol)和三乙胺(2.3mL，16.7mmol)的二氯甲烷溶液(45mL)中。在室温下另外搅拌混合物2小时。用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，依次用水(30mL)和饱和氯化钠水溶液(2×30mL))洗，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。
亲核取代
把乙醇胺(5mL，82mmol)加入到7-(2-(甲磺酰氧基)乙-1-基)吲哚(0.79g，3.3mmol)的乙醇(50mL)溶液中，并搅拌反应混合物回流过夜。用乙酸乙酯(150mL)稀释，依次用水(3×50mL)和饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到7-(2-(N-[2-羟基乙-1-基]氨基)乙-1-基)吲哚，为淡褐色固体(0.57g，85％)。
MS(IS，m/z)C12H16N2O(M++1)＝205
成环
从7-(2-(N-[2-羟基乙-1-基]氨基)乙-1-基)吲哚开始，基本上按照制备例9中所述制备标题化合物。
MS(IS，m/z)C17H22N2O2(M++1)＝287
                         制备例15
Figure A0380529200341
7-(叔丁氧羰基)-[1，6]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚
从7-(2-(N-[3-羟基丙-1-基]氨基)乙-1-基)吲哚开始，基本上按照制备例9所述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝301.2(M++1)
                         制备例16
6-(叔丁氧羰基)-[1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚
从7-(3-(N-[2-羟基乙-1-基]氨基)丙-1-基)吲哚开始，基本上按照制备例9所述制备标题化合物。
                         制备例17
           4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚
3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟
把盐酸羟胺(71.0g，1.03mol)加入到α-四氢萘酮(100.0g，0.68mol)的300mL甲醇溶液中，得到的溶液搅拌回流2小时。混合物冷却到20-24℃并减压浓缩。用1L的水稀释残余物并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液洗有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从异丙醇结晶，得到期望的化合物，为灰白色固体(70.0g，63％)。
MS(FIA，m/z)C10H11NO(M++1)＝162.4。
1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-2-酮
向带有机械搅拌器的1L的3颈圆底烧瓶中加入纯的多磷酸(100g)并在氮气下搅拌下将酸加热到125℃。小心加入3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(15.0g，93mmol)以控制放热，保持温度在175℃以下。加热10分钟之后，冷却混合物到20-24℃并用冰和水终止反应。过滤水悬浮液并用水洗滤饼直到滤液呈中性。滤饼在真空下干燥，得到期望的化合物，为灰白色固体(12.8g，85％)。
MS(ES，m/z) C10H11NO(M++1)＝161.9
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_
把80mL的氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液)加入到1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-2-酮(12.9g，80.0mmol)的720mL四氢呋喃溶液中，回流温度下搅拌反应混合物3小时并冷却到0℃。通过依次加入3mL的水、3mL的15％氢氧化钠和9mL的水终止反应。通过硅藻土过滤得到的悬浮液并用乙酸乙酯冲洗滤饼。减压浓缩滤液，得到期望的化合物，为橙色固体(10.0g，85％)。
MS(FIA，m/z)C10H13N(M++1)＝148.2。
2-氧代-3-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)丙酸乙酯
把2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂_少量分批加入到0℃的60％的氢化钠(3.0g，0.12mol)的300mL二甲基甲酰胺悬浮液中。加完胺后，立即除去冰浴并在20-24℃搅拌反应40分钟。加入溴代丙酮酸乙酯(22.6mL，0.16mol)并在20-24℃搅拌得到的混合物6小时。另加入5mL溴代丙酮酸乙酯并搅拌混合物1小时。通过加入50mL水终止反应，然后用1.5L的二氯甲烷稀释。分离各层，依次用水(2×500mL)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗有机层，硫酸钠干燥，过滤，在60℃减压浓缩。把残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)中，依次用水(3×100mL)和饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用5-10％EtOAc/己烷洗脱，得到期望的化合物，为灰白色固体(7.0g，40％)。
MS(FID，m/z)C15H19NO3(M+)＝261.13。
4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸乙酯
把氯化镁(2.55g，26.8mmol)加入到30mL的2-甲氧基乙醇中，并加热混合物到回流。在1小时的时间内加入2-氧代-3-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂_-1-基)丙酸乙酯(7.0g，26.8mmol)的2-甲氧基乙醇(20mL)的溶液。回流温度下搅拌得到的混合物6小时，冷却到20-24℃，并减压浓缩，用400mL的二氯甲烷稀释残余物并依次用2N盐酸(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用20％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到期望的化合物，为黄色油状物(3.1g，48％)。
MS(FIA，m/z)C15H17NO2(M++1)＝244.4。
4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸
把粉末状的氢氧化钠(0.71g，17.8mmol)加入到4，5，6，7-四氢氮杂_[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸乙酯(2.0g，8.22mmol)的乙醇(13mL)和水(9mL)的溶液中，回流温度下搅拌得到的混合物4小时。反应混合物冷却到室温，用水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(2×50mL)洗。分离各层，通过硅藻土过滤水层并用浓盐酸酸化滤液。过滤悬浮液，用水洗回收的固体，并减压干燥，得到期望的化合物，为白色固体(1.59g，90％)。
MS(FIA，m/z)C13H13NO2(M++1)＝216.3
脱羧
把亚铬酸铜(0.55g，1.77mmol)加入到4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-甲酸(1.4g，6.5mmol)在7.5mL喹啉中的溶液中。得到的混合物在185℃搅拌4小时，然后反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。依次用2N盐酸(2×25mL)和2N氢氧化钠水溶液(25mL)洗滤液。减压浓缩有机相，然后使残余物经过硅胶色谱法，用5％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(0.85g，76％)。
MS(EI，m/z)C12H13N(M+)＝171.4
                        制备例18
Figure A0380529200371
           吡咯并[3，2，1-k1]苯并[b]氮杂环辛烷
7-乙烯基-1H-吲哚
把三丁基(乙烯基)锡(9.8mL，33.7mmol)、三苯基膦(0.4g，1.53mmol)、二苯基二氯化钯(II)(1.07g，1.53mmol)和氯化锂(4.0g，94.4mmol)加入到7-溴代-1H-吲哚(6.0g，30.6mmol)的二甲基甲酰胺(150mL)溶液中，并在100℃加热得到的混合物过夜。反应混合物冷却到20-24℃并倾入到150mL的水和150mL的乙酸乙酯的混合物中，用另外的乙酸乙酯(3×100mL)洗水层，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用5-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到期望的化合物，为澄清的油状物(3.5g，80％)。
MS(FIA，m/z)C10H9N(M++1)＝144.2
1-(戊-4-烯-1-基)-7-乙烯基-1H-吲哚
把氢化钠(60％，矿物油分散液)(3.5g，87.3mmol)加入到0℃的7-乙烯基吲哚(5.0g，34.9mmol)的二甲基甲酰胺(140mL)溶液中。得到的混合物升温到20-24℃并另外搅拌30分钟。滴加5-溴代-1-戊烯(20mL，175mmol)并搅拌3小时。把反应混合物倾入到150mL的水和150mL的乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯(3×100mL)洗水层。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用5-10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到期望的化合物，为澄清的油状物(5.39g，73％)。
MS(ES，m/z)C15H17N(M++1)＝212
关环
把1.4g的双(三环己基膦)苯亚甲基二氯化钌(IV)(格鲁布斯催化剂)加入到1-(戊-4-烯-1-基)-7-乙烯基-1H-吲哚(4.4g，20.8mmol)的无水二氯甲烷(3.0L)溶液中，得到的混合物在20-24℃搅拌24小时。另加入1.0g格鲁布斯催化剂并搅拌4小时。减压浓缩反应混合物并使残余物经过硅胶色谱法，用含2-5％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到8，9-脱氢吡咯并[3，2，1-k1]苯并[b]氮杂环辛烷，为棕色油状物(3.0g，79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41-7.39(dd，1H，J＝7.81，0.98Hz)，7.22-7.21(d，1H，J＝3.42Hz)，6.94-6.9(d，1H，J＝7.57Hz)，6.81-6.8(d，1H，J＝2.93Hz)，6.79(s，1H)，6.36-6.35(d，1H，J＝2.93Hz)，5.69-5.62(m，1H)，4.45-4.3(bs，2H)，2.19-2.14(m，2H)，1.75-1.55(bs，2H)。
还原
在氧化铂(100mg)的存在下在气球压力下使8，9-脱氢吡咯并[3，2，1-k1]苯并[b]氮杂环辛烷(0.66g，3.6mmol)的乙醇(130mL)溶液氢化三小时。混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗固体并减压浓缩滤液，得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.65g，97％)。
MS(ES，m/z)C13H15N(M++1)＝186
                        制备例19
8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚
N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺
在20-24℃下把烯丙基胺(2.50mL，33.1mmol)、乙酸(3.4mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.85g，27.6mmol)加入到吲哚-7-甲醛(4.00g，27.6mmol)的1，2-二氯乙烷(120mL)溶液中，得到的混合物在20-24℃下搅拌5小时。另加入1.5g(7.1mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，得到的混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(300mL)稀释混合物，用碳酸氢钠水溶液(100mL)小心地洗，并分液。依次用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用含10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到期望的化合物，为浅黄色油状物(4.21g，82％)。
N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺
在0℃下把二碳酸二叔丁基酯(4.93g，22.6mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液加入到0℃的N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺(4.21g，22.6mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，混合物搅拌两小时，同时升温到20-24℃。用乙酸乙酯(500mL)稀释反应混合物。分相，并依次用水(2×150mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的化合物，为浅黄色油状物(6.5g，100％)。
MS(ES，m/z)C17H22N2O2(M++1)＝287.2
N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1-烯丙基-1H-吲哚-7-基)甲基]胺
把氢化钠(60％，矿物油分散液，1.75g，43.7mmol)缓慢地加入到0℃的N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]胺(6.6g，23mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中。混合物升温到20-24℃，搅拌30分钟，加入烯丙基溴(4.0mL，46mmol)，并在20-24℃搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯(450mL)稀释反应混合物，依次用水(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗，硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法，用含10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。合并含产物的洗脱部分并减压浓缩，得到期望的化合物，为浅棕色油状物(6.8g，91％)。
MS(ES，m/z)C20H26N2O2(M++Na)＝349.2
关环
从N-[叔丁氧羰基]N-烯丙基N-[(1-烯丙基-1H-吲哚-7-基)甲基]胺开始，基本上按照制备例17中的描述进行关环。
MS(ES，m/z)C18H22N2O2(M++Na)＝321.2
还原
从前述制备的烯烃开始，基本上按照制备例18中的描述还原双键，得到标题化合物。
MS(ES，m/z)C18H25N2O2(M+)＝301.2
                        制备例20
                  7-溴呋喃并[3，2-c]吡啶
7-溴-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮
在0℃下在1小时的时间内把N-溴代琥珀酰亚胺(63.16g，354.9mmol)在无水乙腈(480mL)中的溶液加入到5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(36.9g，273mmol)的无水乙腈(740mL)的悬浮液中。升温到室温，加入无水甲醇(1.5L)并在在室温下搅拌18小时。用水(20ml)和饱和碳酸氢钠(20mL)终止反应，浓缩到1.3升的体积并倾入到水(1.3L)中。通过过滤收集沉淀并干燥(真空烘箱40-60℃，2天)，得到标题化合物，为灰白色固体。
ESMS：(m/z)＝213.9，215.9(M++1)。
4，7-二溴呋喃并[3，2-c]吡啶
使7-溴-5H-呋喃并[3，2-c]吡啶-4-酮(16.16g，75.5mmol)、二氯乙烷(160mL)和三溴氧化磷(100g，348.8mmol)混和，并加热回流约2小时。冷却到室温并倾入到冰水(1L)中。用5N NaOH调节pH到8，用二氯甲烷萃取，用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
HRMS：274.8581(M+)。
还原
使4，7-二溴呋喃并[3，2-c]吡啶(14.5g，52.3mmol)、无水二甲基甲酰胺(250mL)、甲酸钠(10.67g，156.9mmol)、四(三苯膦)钯(O)(3.021g，2.61mmol)在氮气下混和。在100℃加热3到24小时，冷却到室温，通过硅藻土过滤并浓缩(高真空0.7mmHg，40℃)。用乙酸乙酯(500mL)稀释，用水和盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
MS：(m/z)＝197.9，199.9(M++1)。
                        制备例21
                 5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶
把2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(3.64g，18.48mmol)加入到6-溴吡啶-2-胺(1.0g，5.77mmol)的正丁醇(40ml)的溶液中。反应回流过夜，冷却。过滤反应混合物得到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶氢溴酸盐，为白色固体。
ESMS：(m/z)＝198.9(M++1)。
把饱和碳酸氢钠(300ml)加入到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶氢溴酸盐(13.0g，46.96mmol)的乙酸乙酯悬浮液中。分离有机层并用饱和碳酸氢钠洗，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
                        制备例22
                      5-溴代异喹啉
在0℃下把亚硝酸钠(9.6g，139mmol)的水(50mL)溶液小心地加入到5-氨基异喹啉(20g，139mmol)的氢溴酸(48％，100mL)溶液中。在75℃将混合物转移到含有CuBr(25g，174mmol)的氢溴酸(48％，200mL)溶液的容器中。加入完成之后，混合物在75℃搅拌一小时，冷却到室温并搅拌过夜。将混合物放在冰浴中，向反应混合物中加入冰，然后加入氢氧化钠水溶液(20％，250mL)。过滤浆状物并用乙醚提取。合并固体，将提取液在氯仿中超声一小时。通过硅藻土CeliteTM短柱过滤悬浮液并减压浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱法，用氯仿洗脱。
MS(ES)：m/z＝208.0(M+(79Br)+1)，210.0(M+(81Br)+1)
                        制备例23
  (5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯
在0℃下把草酰氯(1.05mL，12.08mmol)滴加到5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(1.67g，10.6mmol)的150mL无水乙醚溶液中，得到的溶液在0℃搅拌40分钟。混合物冷却到-78℃并缓慢加入甲醇钠(42mL，21mmol，0.5M的甲醇溶液)。加入完成之后，立即除去干冰浴并使其用2小时的时间内升温到20-24℃。用乙酸乙酯(200mL)稀释混合物，用水(100mL)洗并分离各层。用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗有机层，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，通过2英寸的粗硅胶短柱过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(2.16g，84％)。
MS(EI，m/z)C14H13NO3(M+-59)＝184。
基本上按照制备例22中的描述制备制备例24-35的化合物。
  制备例# 化合物 数据
  24 (4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(FIA，m/z)C15H15NO3(M++1)＝258.2
  25 (6-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(IS，m/z)C16H20N2O2(M++1)＝273
  26 (吡咯并[3，2，1-kl]苯并[b]氮杂环辛-1-基)氧代乙酸甲酯 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，8.05-8.03(d，1H，J＝7.81Hz)，7.18-7.15(t，1H，J＝7.57Hz)，7.03-7.01(d，1H，J＝6.84Hz)，4.65-4.62(t，2H，J＝6.1Hz)，3.86(s，3H)，3.3-3.15(bs，2H)，1.94-1.91(t，2H，J＝6.1Hz)，1.82-1.79(t，2H，J＝5.86Hz)，1.3-1.15(bs，2H)
  制备例# 化合物 数据
  27 (8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(IS，m/z)C21H26N2O5(M++1)＝387.
  28 (6-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(IS，m/z)C20H24N2O5(M++1)＝373
  29 (9-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(IS m/z)C14H12ClNO3(M+1)278
  30 (8-氯-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(IS，m/z)C14H12ClNO3(M+1)277.8
  31 (7-氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(EI，m/z)C14H12FNO3(M+1)262.1
  32 (8-氟-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(EI，m/z)C14H12FNO3(M+1)262.1
  制备例# 化合物 数据
  33 (6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(ES，m/z)(M+1)＝373.0
  34 (9-甲基-6-(叔丁氧羰基)-3，4-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 ESMS：m/z＝373(M+1)
  35 (9-氟-6-(叔丁氧羰基)-3，4-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 1H-NMR(CDCl3)：δ8.36(s，1H)，8.02(d，1H)，6.92和6.84(2d，1H)，4.89和4.80(2s，2H)，4.43(m，2H)，3.98(m，2H)，3.94(s，3H)，1.46和1.42(2s，9H)
  36 R-6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(ES，m/z)(M+1)＝373.0
  37 (8-氟-6-(叔丁氧羰基)-3，4-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯 ESMS：m/z＝377(M+1)
                        制备例38
         (咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)氧代乙酸乙酯
把镁屑(0.25g，9.95mmol)加入到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶(1.5g，7.65mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。加热反应到60℃并加入溴乙烷(1.2ml，11.1mmol)。另外回流0.5小时，冷却并在-15℃下通过套管滴加到草酸二乙酯(5ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中，在-15℃搅拌0.5小时和室温下搅拌0.5小时。通过加入pH7缓冲液终止反应，萃取进入乙酸乙酯中，用饱和氯化钠洗，硫酸镁干燥，并减压浓缩。急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷∶甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
基本上按照制备例38中的描述制备制备例39-47的化合物。
  制备例 化合物 数据
  39 (苯并呋喃-7-基)氧代乙酸甲酯 MS(ES)：m/z＝218.9(M+1)
  40 (4-甲氧基苯并呋喃-7-基)氧代乙酸乙酯 MS(ES)：m/z＝248.9(M+1)
  41 (5-甲氧基苯并呋喃-7-基)氧代乙酸乙酯 MS(ES)：m/z＝249.0(M+1)
  4243 (6-甲氧基苯并呋喃-7-基)氧代乙酸甲酯(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)氧代乙酸乙酯 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.31Hz，3H)，4.40(m，2H)，6.74(d，J＝1.95Hz，1H)，6.94(d，J＝8.78Hz，1H)，7.68(d，J＝2.44Hz，1H)，7.78(d，J＝8.23Hz，1H)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.3(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，6.9(m，1H)，6.42(m，1H)，4.1(q，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H).
  制备例 化合物 数据
  44454647 (5-氟苯并呋喃-7-基)氧代乙酸乙酯(5-氧代-6-丙基-5，6-二氢-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)氧代乙酸甲酯4-甲基-6-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-氧代乙酸乙酯4，4-二甲基-6-(2，4-二甲氧基苄基)-5，6-二氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)氧代乙酸乙酯 ESMS：m/z＝237.0(M+1)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.05(m，1H)，7.24-7.2(m，2H)，5.35(m，2H)，4.8(m，2H)，3.8(s，3H)，3.4(m，2H)，1.45(m，2H)，0.7(m，3H).ESMS：m/z＝237.0(M+1)ESMS：m/z＝437.3(M+1)
                        制备例48
          (咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)氧代乙酸甲酯
把草酰氯(2.13g，1.46ml，16.8mmol)加入到咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，8.47mmol)的甲苯(75ml)溶液中。混合物加热回流15小时。冷却反应物，并缓和地加入甲醇。减压下浓缩得到的混合物并在热乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。用饱和氯化钠水溶液洗有机相，硫酸镁干燥并减压浓缩。在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物，为灰白色固体(0.75gm)。
ESMS：m/z＝204.9(M++1)
基本上按照制备例48中的描述制备制备例49-54的化合物。
  制备例 化合物 数据
  495051525354 (8-溴-6-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)氧代乙酸甲酯(5，6-二氢吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮-1-基)氧代乙酸甲酯(6-甲基-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮-1-基)氧代乙酸甲酯(7-甲基-4，5-二氢-7H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-酮-1-基)氧代乙酸甲酯(6-((2-(二甲基氨基)乙-1-基)-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮-1-基)氧代乙酸甲酯(6-((2-(羟基)乙-1-基)-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮-1-基)氧代乙酸甲酯 MS(ES)：m/z＝297.0(M+1)
                        制备例55
(1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚-4-基)氧代乙酸甲酯
在-78℃下把叔丁基锂(88.1ml，149.8mmol，1.7M的己烷溶液)加入到4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基]-1H-吲哚(22.0g，59.92mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。反应立即在-78℃搅拌20分钟。在-40℃下混合物通过干冰冷却的套管转移到草酸二甲酯(24.8g，209.72mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中。加入完成后，反应在-78℃搅拌15分钟并缓慢升温到室温。用饱和氯化铵水溶液终止反应并萃取到乙酸乙酯中，合并有机层，硫酸镁干燥并减压浓缩。急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱(在90分钟内，100％己烷到15％乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
ESMS：m/z＝376.2(M++1)
基本上按照制备例55中的描述制备制备例56-58的化合物。
  制备例 产物 数据
  56 (1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧代乙酸甲酯 HRMS：218.0826(M+H)
  57 (苯并呋喃-7-基)氧代乙酸甲酯 HRMS：205.0501(M+H)
  58 (异喹啉-5-基)氧代乙酸甲酯 MS(ES)：m/z＝216.1(M++1)
                        制备例59
1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚-4-甲醛
在-78℃下把叔丁基锂(27.07ml，46.03mmol，1.7M的戊烷溶液)加入到4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚(6.76g，18.41mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。反应在-78℃搅拌30分钟，用N，N-二甲基甲酰胺(4.7ml，64.45mmol)终止反应，升温到0℃，用pH为7的缓冲液终止反应，并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，硫酸镁干燥并减压浓缩。通过急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱(在45分钟内，100％己烷到50％的乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物，为澄清的油状物。
ESMS：(m/z)＝318.2(M++1)
基本上按照制备例59中的描述制备制备例60-63的化合物。
  制备例 化合物 数据
  60 1-甲基-1H-吲哚-4-甲醛 HRMS：160.0760(M+H)
  61 5-氟苯并呋喃-7-甲醛 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.25(s，1H)，8.25(d，J＝2Hz，1H)，7.87(dd，J＝8，3Hz)，7.65(J＝8，3Hz)，7.1(d，J＝2，1H)
  62 5，6-二氟苯并呋喃-7-甲醛 HRMS：182.0179(M+)
  63 6-氟苯并呋喃-7-甲醛 MS(ES)：165.0(M+)
                        制备例64
                   苯并[b]噻吩-7-甲醛
在氮气下把7-溴噻吩(5.0g，23.5mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中并加入金属镁屑(712mg，29.3mmol)。搅拌并使反应升温到50℃，以引发格氏试剂形成。放热反应平息之后，回流30分钟。用四氢呋喃(15ml)稀释溶液，并冷却到25℃。在-78℃下在氮气下通过套管把格氏试剂滴加到搅拌的N，N-二甲基甲酰胺(10.2g，139mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。反应在0℃搅拌1小时并用饱和氯化铵水溶液终止反应。用乙醚稀释，用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上急骤色谱分离，使用从纯的己烷到含50％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
HRMS：162.0138
基本上按照制备例64中的描述制备制备例65-71的化合物。
  制备例 化合物 数据
  65 4-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，8.06(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.04(m，2H，4.0(s，2H)
  66 4-氟苯并呋喃-7-甲醛 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，7.89(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.2(d，J＝2Hz，1H)
  67 4，5-二氟苯并呋喃-7-甲醛 HRMS：182.0179(M+)
  68 苯并[b]噻吩-7-甲醛 HRMS：162.0138(M+)
  69 苯并[b]噻吩-4-甲醛 HRMS：162.0125(M+)
  70 5-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-甲醛 ESMS：(m/z)＝246.9(M+1)
  71 4-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-甲醛 ESMS：(m/z)＝163.0(M+1)
                        制备例72
                   苯并[b]噻吩-7-乙腈
在氮气下把苯并[b]噻吩-7-甲醛(2.34g，14.4mmol)和氰化锂-四氢呋喃络合物(LiCN *1.5四氢呋喃，204mg，1.44mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中。向搅拌的反应混合物滴加纯的氰基磷酸二乙酯(2.8mL，18.4mmol)。氮气下室温搅拌60小时。加入2-甲基-2-丙醇(1.4mL，14.6mmol)。在氮气下在25℃下通过套管把反应混合物加入到搅拌的0.1摩尔的碘化钐(II)的四氢呋喃(360mL，36.0mmol)的溶液中。如果得到的反应混合物不是深蓝色，另加入碘化钐(II)溶液，直到保持深蓝色。在25℃搅拌反应1小时。减压浓缩，用乙酸乙酯-乙醚(1∶1)稀释，用0.1M盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上急骤色谱分离，使用从纯的己烷到含25％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
HRMS：173.0289(M+)
基本上按照制备例72中的描述制备制备例73-85的化合物。
  制备例 化合物 数据
73 {1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚-4-基}乙腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.14(m，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，6.54(m，1H)，4.23(t，J＝7，2H)，4.18(s，3H)，3.5(t，J＝7Hz，2H)，1.9m，2H)，0.85(s，9H)，0.0(s，6H)
  74 (1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙腈 HRMS：171.0939(M+H)
  75 (1H-吲哚-7-基)乙腈 HRMS：156.0687(M+)
  76 (4-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝2Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝2Hz，1H)6.8(d，J＝8Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.88(s，3H)
  77 (5-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙腈 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(d，J＝2.2Hz，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，6.9(m，2H)，4.24(s，3H)
  制备例 化合物 数据
  78 (4-氟苯并呋喃-7-基)乙腈 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.17-7.1(m，2H)，4.26(s，2H)
  79 (4，5-二氟苯并呋喃-7-基)乙腈 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.2(d，J＜1Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.22(d，J＜1Hz，1H)，4.28(s，2H)
  80 (5-氟苯并呋喃-7-基)乙腈 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.01(d，J＝2Hz，1H)，4.3(s，2H)
  81 (5，6-二氟苯并呋喃-7-基)乙腈 ESMS(M--1)：192.3
  82 (6-氟苯并呋喃-7-基)乙腈 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝2.44Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.00(m，1H)，6.72(d，J＝2.44Hz，1H)，3.91(s，2H)
  83 (苯并[b]噻吩-7-基)乙腈 HRMS(M)：173.0289
  84 (苯并呋喃-7-基)乙腈 HRMS(M)：157.0524
  85 (苯并[b]噻吩-4-基)乙腈 HRMS(M)：173.0288
                          制备例86
               (呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙腈
呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈
使7-溴呋喃并[3，2-c]吡啶(4.673g，23.5mmol)、氰化铜(4.21g，47.1mmol)、碘化铜(8.96g，47.1mmol)、无水二甲基甲酰胺(100mL)合并并在130℃反应30小时。冷却到室温，用乙醚稀释并用15％氢氧化铵水溶液洗。用乙醚萃取合并的水层，用15％氢氧化铵水溶液和盐水洗合并的有机层，硫酸镁干燥并浓缩。使用急骤色谱法纯化，用己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
ESMS：(m/z)＝145.1(M++1)
呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酸
把呋喃并[3，2-c]吡啶-7-腈(1.5g，10.4mmol)和28-30％的氢氧化铵水溶液(50mL)加入到高压反应器中。在150℃加热18小时，冷却到室温，并冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体。
ESMS：(m/z)＝164.0(M++1)。
(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)甲醇
把硼烷(1.0M的四氢呋喃溶液，0.61mL，0.61mmol)加入到呋喃并[3，2-c]吡啶-7-甲酸(0.100g，0.61mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中并搅拌1小时。另加入硼烷(0.61mL)并搅拌30分钟，另加入硼烷(0.61ml)，用1N HCl(10mL)终止反应并搅拌15分钟。加入氢氧化铵水溶液(28-30％，3mL)，用乙醚萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
ESMS：(m/z)＝150.1(M++1)
醇转化为腈
使(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)甲醇(0.40g，2.68mmol)、1N HCl(1.0M的乙醚溶液，3mL)合并。冷却到0℃并加入亚硫酰氯(5ml)，加热回流2小时，冷却到室温并浓缩，得到白色固体7-(氯甲基)呋喃并[3，2-c]吡啶盐酸盐。将其溶解于乙醇(4.4mL)和水(1.7mL)，并在40分钟的时间内滴加到氰化钠(0.656g，13.4mmol)的乙醇(5.4mL)和水(1ml)回流溶液中。加热回流40分钟，冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
ESMS：(m/z)＝159.0(M++1)
                        制备例87
      (2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)乙腈
(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲醇
把2，3-二羟基苯甲醛(25g，181mmol)和1，2-二溴乙烷(34g，181mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中。加入碳酸铯(118g，362mmol)，搅拌并在氮气下回流2小时。冷却反应到20℃，用绝对乙醇(250mL)稀释并加入硼氢化钠(6.8g，181mmol)，在20℃搅拌1小时并高真空浓缩以除去乙醇和二甲基甲酰胺。用乙醚稀释残余物并用蒸馏水、0.25摩尔的氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用二氧化硅进行急骤色谱法纯化，用从75％己烷，25％乙酸乙酯到25％己烷，75％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
HRMS：166.0621(M)
卤化/置换
从(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲醇(1.8g，10.8mmol)开始，基本上按照制备例75中的描述制备标题化合物。
HRMS：175.0624(M+)
                        制备例88
                (5-羟基苯并呋喃-7-基)乙腈
7-溴-5-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃
使7-溴-5-羟基苯并呋喃(5.0g，0.0235mol)与对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.59g，0.1当量)合并，并在氮气下溶解于60mL二氯甲烷中。通过注射器加入3，4-二氢-2H-吡喃(3.2mL，1.5当量)并在20℃搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，然后用1N的氢氧化钠萃取并用盐水洗。硫酸钠干燥，过滤并然后浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70(m，6H)，3.57(m，1H)，3.86(m，1H)，5.31(t，J＝3.17Hz，1H)，6.69(d，J＝2.20Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.58(d，J＝2.20Hz，1H)。
[5-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-基]乙腈
在氮气下使5-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-甲醛(3.75g，0.015mol)与氰化锂-四氢呋喃(1∶1.5的络合物，0.215g，0.1当量)的四氢呋喃(80mL)溶液合并。加入氰基磷酸二乙酯(3.0mL，1.3当量)并在20℃搅拌2天。加入叔丁醇(1.6mL，1.1当量)，然后加入SmI2的四氢呋喃溶液(0.1M溶液，约400mL)。溶液真空浓缩，然后再溶解于乙酸乙酯∶乙醚(约3∶1，100mL)的溶液中。加入饱和氯化铵水溶液并搅拌20分钟，直到氰化氢完全放出。过滤以除去不溶性物质，然后再用1N盐酸萃取。硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。通过短柱(4∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70(m，6H)，3.54(m，1H)，3.88(m，1H)，3.91(s，2H)，5.34(t，J＝3.17Hz，1H)，6.67(d，J＝2.20Hz，1H)，7.01(d，J＝1.95Hz，1H)，7.20(d，J＝2.44Hz，1H)，7.55(d，J＝2.20Hz，1H)。
脱保护
把[5-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-基]-乙腈(3.89g，0.015mol)溶解于甲醇(100mL)中并加入对甲苯磺酸一水合物(0.288g，0.1当量)。20分钟后用乙酸乙酯萃取水层，然后盐水洗。真空浓缩，得到标题化合物，为灰白色固体。
HRMS：计算：173.0465，发现：173.0477。
                        制备例89
                (4-羟基苯并呋喃-7-基)乙腈
从4-(四氢吡喃-2-基氧)苯并呋喃-7-甲醛开始，基本上按照制备例87中的描述制备标题化合物。
ESMS：m/z＝172.0(M-1)
                        制备例90
                  苯并[b]噻吩-7-乙酰胺
把苯并[b]噻吩-7-乙腈(1.9g，11.0mmol)加入到2-甲基-2-丙醇(20mL)中。在氮气下加热回流，并加入氢氧化钾小球(7.4g，132mmol)。在氮气下搅拌回流30分钟。倾出溶液以除去过量的氢氧化钾，并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液-饱和碳酸氢钠水溶液的1∶1混合物洗。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用冷乙醚冲洗并真空干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
HRMS：192.0483(M++H)
基本上按照制备例90中的描述制备制备例91-106的化合物。
  制备例 产物 数据
  91 2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙酰胺 HRMS：189.1028(M+H)
  92 2-(1H-吲哚-7-基)乙酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(bs，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.32(dd，J＝2，＜1)，6.98-6.91(m 3H)，6.41(m，1H)，3.62(s，2H)
  93 2-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙酰胺 MS(ES)：206.0(M++1)
  94 2-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)乙酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2Hz，1H)，7.5(bs，1H)，7.1(d，J＝2Hz，1H)，6.96(bs，1H)，6.85(d，J＝2HZ，1H)6.8(d，J＝2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.61(s，2H)
  95 2-(4-氟苯并呋喃-7-基)乙酰胺 HRMS：194.0617(M++1)
    制备例 产物 数据
    96 2-(4，5-二氟-苯并呋喃-7-基)乙酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.1(d，J＝2Hz，1H)，7.55(bs，1H)，7.27(m，2H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.01(bs，1H)，3.65(s，2H)
    97 2-(5-氟苯并呋喃-7-基)乙酰胺 MS(ES)：194.1(M++1)
    98 2-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)乙酰胺 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝2.2，1H)，7.63(bs，1H)，7.59(dd，J＝8，8Hz，2H)，7.09(bs，1H)，6.9(d，J＝2.2Hz，d)，3.75(s，3H)
    99 2-(6-氟苯并呋喃-7-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝194.0(M++1)
    100 2-(苯并[b]噻吩-7-基)乙酰胺 HRMS：192.0483(M++H)
    101 2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺 HRMS：176.0717(M++H)
    102 2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙酰胺 HRMS：192.0490(M++H)
    103 2-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝177.1(M++1)
    104 2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-乙酰胺 HRMS：194.0810(M+H)
    制备例 产物 数据
    105 2-{4-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙氧基]苯并呋喃-7-基}乙酰胺 MS(ES)：m/z＝364.2(M++1)
    106 2-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝178.1(M++1)
                         制备例107
      (5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙酰胺
(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酰胺
在0℃把浓氢氧化铵(2mL)加入到(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯(0.50g，2.06mmol)的10mL四氢呋喃溶液中。除去冷却浴并搅拌混合物3小时。用20mL水稀释反应并过滤悬浮液。用10mL水洗滤饼，然后用10mL乙醚洗，减压干燥，得到期望的化合物，为浅黄色固体(0.403g，86％)。
MS(IS，m/z)C13H12N2O2(M++1)＝229
还原
向(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酰胺(0.30g，1.31mmol)的二氧杂环己烷(6mL)和水(2mL)的溶液中加入10％钯/碳(0.060g)，然后小心加入NaH2PO2·H2O(0.60g，5.67mmol)并在氮气下回流反应。3小时后加入0.60g的NaH2PO2·H2O并回流6小时。混合物冷却，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗。减压浓缩滤液并用水(20mL)处理残余物。过滤得到的悬浮液并在减压下干燥回收的固体，得到标题化合物，为白色固体(0.27g，96％)。
MS(IS，m/z)C13H14N2O1(M++1)＝215
                       制备例108
2-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)乙酰胺
从(2-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯(5.0g，13.95mmol)开始，基本上按照制备例107中的描述制备标题化合物。
MS(ES，m/z)：C18H23N3O3：330.3(M++1)，328.4(M+-1)
                         制备例109
                  2-(苯并呋喃-4-基)乙酰胺
在氮气下把1，1’-羰基二咪唑(2.3g，14.2mmol)加入到2-(苯并呋喃-4-基)乙酸(2.5g，14.2mmol)的无水四氢呋喃(12mL)溶液中并在20℃搅拌4小时。溶液中通入无水氨气，用无水四氢呋喃(10mL)稀释并在20℃搅拌18小时。减压浓缩，用硫酸氢钠水溶液、蒸馏水洗固体并真空干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。
ESMS：m/z＝176.1(M++1)
                         制备例110
             2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
把(E)-氧丁烯酸乙酯(14.3g，111.66mmol)加入到2-氨基吡啶(10.0g，106.4mmol)的乙腈(270ml)溶液中。反应在80℃加热6小时。减压浓缩反应混合物。通过急骤色谱法纯化得到的油状物，用100％的己烷到95％乙酸乙酯∶甲醇梯度洗脱，得到咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-乙酸乙酯(10.95g，50.0％)，为棕色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.3(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，6.9(m，1H)，6.42(m，1H)，4.1(q，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)
在0℃下将氨气通入(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(10.0g，48.96mmol)的甲醇(30ml)溶液。在100℃加热封管中的反应混合物2小时。减压浓缩反应混合物。在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物，为白色固体。
ESMS：m/z＝176.1(M++1)
可基本上按照制备例110中的描述制备制备例111-114的化合物。
    制备例 产物 数据
    111 2-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝206.0(M++1)
    112 2-(8-(苄氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 HRMS：m/z＝282.1232
    113 2-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝210.0(M++1)
    114 2-(8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝206.0(M++1)
                         制备例115
           2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酰胺
从2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酸甲酯开始，基本上按照制备例110中的描述制备标题化合物。
HRMS：m/z＝373.1756(M++1)
                         制备例116
        2-(噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基)乙酰胺
3-氧代-4-(([1，2，4]三唑-3-基)硫烷基)丁酸甲酯
把叔丁醇钾(11.4g，101.8mmol)的30ml N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液滴加到[1，2，4]三唑-3-硫醇(10.3gm，101.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(15.3gm，101.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液并搅拌3小时。减压浓缩，用乙酸乙酯(500ml)稀释，过滤并减压浓缩，残余物经过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物(18.3gm，83％)，为黄色油状物。
HRMS：m/z＝216.0443(M++1)
成环/形成酰胺
在120℃加热3-氧代-4-(([1，2，4]三唑-3-基)硫烷基)丁酸甲酯(16.4g，76.2mmol)和85％多磷酸(140g)的混合物30分钟。倾入到搅拌的蒸馏水(1.4L)和乙酸乙酯(600ml)的混合物中。分离各层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗。硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，得到黄色油状物。把油状物溶解于7M的氨的甲醇溶液。72小时后，冷却混合物到-10℃。过滤得到的悬浮液。用含20％甲醇的乙醚洗固体，然后减压干燥，得到1.25g的期望的化合物，为白色固体。
HRMS：m/z＝183.0351(M++1)
从2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)乙酸甲酯开始，基本上按照制备例110中的描述制备标题化合物。
HRMS：m/z＝373.1756(M++1)
                         制备例117
5-氧代-6-丙基-5，6-二氢-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
(1H-吲哚-7-基甲基)丙胺
把丙胺(3.66g，62.07mmol)加入到吲哚-7-甲醛(3.0g，20.68mmol)和乙酸(2.65ml，41.3mmol)的甲苯(100ml)溶液中。加热回流，用迪安-斯达克装置不断地除水。减压浓缩反应，并再溶解于甲醇中。缓慢加入硼氢化钠(0.39g，10.34mmol)。在室温下搅拌1小时，浓缩并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。减压浓缩有机层。化合物不经纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.9(bs，1H)，7.4(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，6.1(dd，J＝8.06，＜1Hz，1H)，6.4(d，J＝1.5Hz，1H)，3.95(s，1H)，2.5(t，H＝7Hz，2H)，1.45(m，2H)，0.8(t，J＝7Hz，3H)。
成环
把氯乙酰氯(1.7ml，21.71mmol)和二异丙基乙胺(10.38ml，62.04mmol)加入到(1H-吲哚-7-基甲基)丙胺(3.89g，20.68mmol)的二氯甲烷溶液中。搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液终止反应，并萃取到乙酸乙酯中。用饱和氯化钠水溶液洗有机相，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(1H-吲哚-7-基)甲基-N-丙基-2-氯乙酰胺(5.47gm，20.68mMol)。
把5.47gm(20.68mMol)N-(1H-吲哚-7-基)甲基N-丙基2-氯乙酰胺加入到氢化钠(10gm，60％的矿物油悬浮液)的二甲基甲酰胺(350mL)悬浮液中并在室温下搅拌反应。待起始物质耗尽后，减压浓缩反应混合物。残余物溶解于乙酸乙酯中，依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗。经过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(3.15gm，69％)。
ESMS：229.1(M++1).
                       制备例118
   4-溴-1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基]-1H-吲哚
把氢化钠(4.89g，122.4mmol，60％，矿物油分散液)加入到4-溴-1H-吲哚(12g，61.2mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。反应冷却到0℃，并加入(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(17.04g，67.32mmol)。反应在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层并用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.48(d，J＝8，1H)，7.4(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.4(d，J＝3Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.49(t，J＝7Hz，2H)，1.9(五重峰，2H)，0.82(s，9H)，0.0(s，6H)。
基本上按照制备例118中的描述制备制备例119-122的化合物。
    制备例 化合物 数据
    119 4-溴-1-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-1-基]-1H-吲哚 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.48(d，J＝8，1H)，7.4(d，J＝3Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.4(d，J＝3Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.49(t，J＝7 Hz，2H)，1.9(五重峰，2H)，0.82(s，9H)，0.0(s，6H)
    制备例 化合物 数据
    120 4-溴-1-甲基-1H-吲哚 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)
    121 1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基]-6-甲氧基-1H-吲哚 HRMS(M++1)：306.1882
    122 7-溴-1-(丁-3-烯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 MS(ES+)：251.3[M(79Br)+1]+，253.3[M(81Br)+1]+
                       制备例123
(6-甲磺酰基-5，6-二氢-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯
6-甲磺酰基-5，6-二氢-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
在0℃下把三乙胺(3.19g，31.56mmol)加入到2-[(1H-吲哚-7-基甲基)氨基]-乙烷-1-醇(2.0g，10.52mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中。缓慢加入1.75mL(22.09mMol)甲磺酰氯，并使得反应升温到室温。用饱和碳酸氢钠终止反应并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。把氢化钠(0.8416g，21.04mmol，60％的矿物油悬浮物)加入到得到的油状物的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，浓缩到约10ml并萃取到乙酸乙酯中。合并有机层，依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。通过急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
形成氧代乙酸
从6-甲磺酰基-5，6-二氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚(1.47g，5.89mmol)开始，基本上按照制备例23中的描述制备标题化合物(1.1gm，56％)。
ESMS(M++1)：337.1
                        制备例124
           2-(4-(乙酰氨基)苯并呋喃-7-基)乙酰胺
2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-硝基苯
把溴乙醛缩二甲醇(30.3g，179mmol)加入到2-甲基-5-硝基苯酚(25g，163mmol)和碳酸钾(50g，362mmol)的二甲基甲酰胺(200mL)溶液中。在氮气下搅拌回流2.5小时。冷却到20℃并加入氢氧化钠水溶液(200mL，1M)。用己烷-乙醚(1∶1)稀释混合物，用0.2M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。产物从己烷重结晶得到期望的化合物，为棕黄色固体30.6gm(77％)。
7-甲基-4-硝基苯并呋喃
把Amberlyst_ 15离子交换树脂(36g)加入到氯苯(700mL)中。加热混合物到回流并共沸脱水，以干燥树脂。把2-(2，2-二甲氧基乙氧基)-1-甲基-4-硝基苯(34.8g，144mmol)溶解于氯苯(125mL)中并在15分钟的时间内在氮气下滴加到搅拌回流的反应混合物中。继续回流1.5小时。冷却到室温，过滤除去树脂并减压浓缩。残余物溶解于己烷-乙醚(1∶1)的混合物中，用0.5M氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱并从己烷-甲苯(1∶1)中重结晶，得到期望的化合物，为黄色固体(9.7g，42％)。
N，N-[二甲基](2-(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙烯基)胺
把7-甲基-4-硝基苯并呋喃(3.5g，19.7mmol)加入到叔丁氧基双(二甲氨基)甲烷(10.3g，59.1mmol)中。在氮气下回流40分钟。减压浓缩。溶解于二甲苯(50mL)中，减压浓缩并真空干燥，得到期望的化合物，为深红褐色固体(4.9g，100％)。
HRMS：233.0928(M+H)
(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙腈
把N，N-[二甲基](2-(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙烯基)胺(4.8g，20.6mmol)和羟胺-O-磺酸(4.6g，40.6mmol)加入到二甲基甲酰胺(45mL)中并在室温下搅拌混合物15分钟。在氮气下在100℃加热1小时。冷却到室温，用乙醚稀释，用水、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。使用二氧化硅通过急骤色谱法纯化，用85％己烷、15％乙酸乙酯洗脱，得到期望的化合物，为浅棕色固体(2.9g，64％)。
ESMS：m/z＝200.9(M-1)
N-[7-(氰基甲基)苯并呋喃-4-基]乙酰胺
把(4-硝基苯并呋喃-7-基)乙腈(600mg，2.96mmol)、乙酸酐(600mg，5.88mmol)、5％钯/碳(300mg)加入到四氢呋喃(25mL)中，在1个大气压的氢气下搅拌45分钟。用乙酸乙酯稀释，通过Celite_的垫片过滤，减压浓缩并使用二氧化硅通过急骤色谱法纯化，用75％乙酸乙酯、25％己烷洗脱，得到期望的化合物，为灰白色固体(0.43gm，67％)。
HRMS：215.0816(M+H)
腈的水解
把N-[7-(氰基甲基)苯并呋喃-4-基]乙酰胺(300mg，1.40mmol)溶解于2-甲基-2-丙醇(15mL)中。在氮气下加热回流并加入氢氧化钾小球(1.50g，26.7mmol)。在氮气下搅拌回流30分钟。倾出溶液以除去过量的氢氧化钾，并用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液-饱和碳酸氢钠水溶液(3∶1)洗，无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。用冷的乙酸乙酯、冷的甲醇冲洗固体并真空干燥，得到标题化合物为棕黄色固体(160mg，49％)。
HRMS：255.0733(M+H)
                        制备例125
            2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺
7-溴噻吩并[3，2-b]吡啶
加热三溴氧化磷(145.00g，0.50moles)到60℃，形成熔融物。搅拌下加入噻吩并[3，2-b]-7-吡啶醇(14.73g，97.43mmol)并加热到100℃持续2小时。将反应内容物倾入冰(1.0kg)上。用冰和水稀释此浆状物至约3L。用氯仿(4×500mL)萃取水溶液。用2N氢氧化钠调节水溶液为碱性(pH10-11)并用氯仿(3×400mL)再萃取。用硫酸镁处理有机层，过滤并浓缩。粗品固体再溶解在二氯甲烷(100mL)中，溶液装载在二氧化硅(300g)上。用2L的30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。浓缩洗脱液，得到期望的化合物，为结晶固体(18.68g，89.5％)。
2-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基-丙二酸二乙酯
在0℃冷却下向含氢化钠(17.45g，0.44mole)的烧瓶中加入无水二氧杂环己烷(500ml)。用一小时的时间内滴加丙二酸二乙酯(69.88g，0.44mole)。达到环境温度后，加入溴化亚铜(I)(62.59g，0.44mole)。加入7-溴噻吩并[3，2-b]吡啶(18.68g，87.26mmol)的二氧杂环己烷(50mL)溶液。加热反应回流18小时。浓缩反应溶液到～175mL。把浓缩物倾入浓氢氧化铵(2.5L)中。用乙酸乙酯(6×300mL)萃取水相。用2N氢氧化钠彻底地洗有机层，直到蓝色消除。用硫酸镁处理有机层，过滤并浓缩。在二氧化硅上用1∶1∶3的乙醚-乙酸乙酯-己烷溶液洗脱进行纯化，得到期望的化合物(14.6g，57％)。
(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酸乙酯
把2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)丙二酸二乙酯(12.90g，44.0mmol)溶解于二甲基亚砜(295mL)中。加入水(0.79mL)和氯化锂(3.73g，87.9)。加热溶液到110℃持续3小时。用饱和盐水(3L)终止反应并用乙酸乙酯(3×1L)萃取。用饱和盐水(1L)再洗有机层。用硫酸镁处理有机层，过滤并浓缩。使用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，将残余物在二氧化硅上纯化，得到期望的化合物(5.25g，54％)。
2-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺
在高压烧瓶中，使(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)乙酸(3.02g，13.65mmol)溶解于绝对乙醇(100mL)中。向溶液中加入氯化铵(1.09g，20.38mmol)。冷却溶液到-78℃。将压缩氨气(10psi，15分钟)通入溶液中。密闭烧瓶并缓慢升温到环境温度。在室温下搅拌反应4天。反应容器冷却到-78℃。打开烧瓶并使其慢慢地回到环境压力。过滤内容物并用水(10mL)洗，得到标题化合物，为白色固体(1.46g)。浓缩滤液并在乙醚中研磨残余物。过滤并用水(5mL)洗，另得到纯产物(0.46g)。
                        制备例126
Figure A0380529200681
6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
N-[叔丁氧羰基]-N-[2-羟基乙-1-基]7-(1-氨基乙-1-基)吲哚
把7-甲酰基吲哚(2.5g，17.2mmol)、2-氨基乙醇(1.31g，21.4mmol)和冰乙酸(1.29g，21.4mmol)溶解于甲苯(250mL)中。使用迪安-斯达克分水器回流30分钟以除去水。从反应混合物中蒸除一些甲苯(200mL)，并冷却反应到0℃。在氮气下向在0℃搅拌的反应中滴加1.5摩尔的甲基锂-溴化锂络合物的乙醚(57mL，85.5mmol)溶液。反应在0℃搅拌15分钟并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(125mL)终止反应。加入二碳酸二叔丁酯(7.52g，34.4mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液并在20℃搅拌18小时。加入氨水(29％，15mL)，用乙酸乙酯稀释反应，依次用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗有机层。无水硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩并在二氧化硅急骤色谱法纯化，使用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.5g(47％)的期望的化合物，为无色油状物。
HRMS：m/z＝327.1677(M+Na)
成环
在氮气下把N-[叔丁氧羰基]-N-[2-羟乙基-1-基]7-(1-氨基乙-1-基)吲哚(2.5g，8.21mmol)加入到三乙胺(2.5g，24.7mmol)和无水二甲基甲酰胺(40mL)的溶液中并冷却到0℃。滴加甲磺酸酐(1.80g，10.3mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液并在0℃搅拌30分钟。用冷的(0℃)无水二甲基甲酰胺(200mL)和己烷(50mL)稀释反应混合物。在氮气下向搅拌的反应混合物中加入氢化钠的60％的矿物油分散液(1.97g，49.2mmol)并使反应缓慢升温到20℃。在20℃下搅拌18小时。通过加入50％的乙酸水溶液(20mL)终止反应过量的氢化钠并减压浓缩。用乙醚-乙酸乙酯(1∶1)稀释残余物，用蒸馏水、0.5摩尔碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.2g(94％)的标题化合物，为白色固体。
HRMS：m/z＝309.1579(M+Na)
                       制备例127
6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯
从6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚开始，基本上按照制备例23中的描述制备标题化合物。
HRMS：m/z＝373.1749(M+H)
外消旋体在ChiralPak_ AD 4.6×250mm上进行手性柱色谱分离，用甲醇以1.0ml/min的流速洗脱。
第一洗脱异构体(5.1分钟)为(+)-6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯。
[α]589(DMSO，c＝10mg/ml)＝+98°
HRMS：m/z＝373.1766(M+H)
第二洗脱异构体(7.2分钟)为(-)-6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯。
[α]589(DMSO，c＝10mg/ml)＝-94.9°
HRMS：m/z＝373.1756(M+H)
                       制备例128
             1-碘-2-氧代-2-(吗啉-4-基)乙烷
把1-氯-2-氧代-2-(吗啉-4-基)乙烷(7.0g，42.8mmol)和碘化钠(8.0g，53.4mmol)溶解于2-丁酮(150mL)中并在氮气下回流三小时。用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤，减压浓缩并在二氧化硅上进行急骤色谱法纯化，用纯的乙酸乙酯洗脱，得到9.4g(86％)的标题化合物，为黄色油状物。
HRMS：m/z＝255.9837(M+H)
                       制备例129
      2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)乙酰胺
(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲醇
把2，3-二羟基苯甲醛(25g，181mmol)和1，2-二溴乙烷(34g，181mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，加入碳酸铯(118g，362mmol)，在氮气下搅拌回流2小时。反应冷却到20℃，用绝对乙醇(250mL)稀释并加入硼氢化钠(6.8g，181mmol)，在20℃搅拌1小时并真空浓缩以除去乙醇和二甲基甲酰胺。用乙醚稀释残余物并用蒸馏水、0.25摩尔氢氧化钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱法纯化，用75％己烷-25％乙酸乙酯到25％己烷-75％乙酸乙酯梯度洗脱，得到8.1g(27％)的期望的化合物，为白色固体。
HRMS：m/z＝166.0621(M)
(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-氯甲烷
把(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)甲醇(1.8g，10.8mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。在氮气下向搅拌的反应混合物中滴加入纯的亚硫酰氯(2mL，27.4mmol)搅拌反应15分钟并减压浓缩，得到2.0g(100％)的期望的化合物，为黄色油状物。
HRMS：m/z＝184.0290(M)
(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)乙腈
把(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-氯甲烷(1.9g，10.2mmol)和氰化钠(655mgs，13.3mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中。在氮气下在65℃搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释反应，用0.1摩尔碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱法纯化，用从纯己烷到50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到1.23g(68％)的期望的化合物，为白色固体。
HRMS：m/z＝175.0624(M)
腈的水解
从(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)乙腈(1.1g，6.2mmol)开始，基本上按照制备例79中的描述制备850mg(70％)的标题化合物。
HRMS：m/z＝194.0810(M+H)
                       制备例130
                  5-氟-1H-吲哚-7-甲醛
(5-氟-2-硝基苯基)甲醇
把5-氟-2-硝基苯甲酸(15g，81.08mmol)溶解于无水四氢呋喃(200mL)中并在20℃搅拌下滴加1摩尔硼烷的四氢呋喃(243ml，243mmol)溶液。混合物在20℃搅拌72小时然后加入甲醇(200ml)。减压浓缩，残余物进行急骤色谱法纯化(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)，得到13.92g(100％)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.14(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.06(ddd，1H)，4.98(s，3H)，2.04(s，1H)
5-氟-2-硝基苯甲醛
把(5-氟-2-硝基苯基)甲醇(13.92g，81.08mmol)溶解于二氯甲烷(284mL)中。加入4_分子筛(73g)和重铬酸吡啶鎓盐(36.58g，97.3mmol)。混合物在20℃搅拌6小时。通过短硅胶柱过滤粗反应混合物。减压除去溶剂，并通过急骤色谱(硅胶，10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到9.43g(69％)的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.44(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.41(ddd，1H)
2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基苯
把5-氟-2-硝基苯甲醛(9.43g，55.81mmol)、1-丁醇(12.41g，167.4mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(0.9g，4.7mmol)溶解于甲苯(84mL)中。反应混合物加热回流，并通过迪安-斯达克装置除水。反应混合物继续加热3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩并通过急骤柱色谱(1％v/v三乙胺缓冲的硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到15.8g(95％)的标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.12(ddd，1H)，6.04(s，1H)，3.64(t，1H)，3.62(t，1H)，3.54(t，1H)，3.52(t，1H)，1.59(m，4H)，1.38(s，4H)，0.92(t，6H)。
成环/脱保护
在氮气下把2-二丁氧基甲基-4-氟-1-硝基苯(15.8g，52.84mmol)溶解于四氢呋喃(528mL)中并使溶液冷却到-40℃的温度。搅拌下加入1摩尔的乙烯基溴化镁的四氢呋喃(211mL，211mmol)溶液并保持-40℃的温度下。反应混合物在-40℃的温度下搅拌40分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残余物溶解于四氢呋喃(160mL)中并冷却到0℃。加入0.5N的盐酸水溶液(20mL)并在0℃搅拌混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过急骤柱色谱(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.76g(55％)的标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ10.07(s，2H)，7.62(dd，1H)，7.40(m，1H)，6.60(t，1H)
                       制备例131
      2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
在室温下和60p.s.i.下，在氯化氢饱和的200mL乙醇中将2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺(0.64gm)和0.158gm氧化铂的混合物氢化2小时。过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到0.58gm的2-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯。将得到的酯置于封管中40mL含2M氨的甲醇溶液中，溶液在100℃加热2小时。反应混合物冷却到室温并减压浓缩到约5mL体积。用乙酸乙酯稀释并过滤得到的固体，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝180.1(M++1)
                        制备例132
           2-(吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基)乙酰胺
从2-(吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基)乙腈开始，基本上按照制备例90中的描述制备标题化合物。
                        制备例133
          2-(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺
7-(羟基甲基)呋喃并[3，2-c]吡喃-4-酮
在-78℃下在30分钟的时间内把二异丙基氨基锂(0.454mole)的四氢呋喃(100mL)溶液加入到3-呋喃甲酸(23.36g，0.208mole)的溶液中，在-78℃搅拌1小时。在30分钟的时间内向得到的双阴离子中加入1，3-双三异丙基硅烷氧基丙烷-2-酮的四氢呋喃(250mL)溶液，在-78℃搅拌1小时，并使得反应升温到室温，过夜。用饱和氯化铵水溶液终止反应，倾入乙酸乙酯(1L)中，加入1N HCL(1L)，分离两层。用1N HCl、水和盐水洗有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物。使粗品油状物溶解在50％四氢呋喃和50％ 3N HCl(1L)中并加热回流过夜。蒸馏出四氢呋喃，减压浓缩，加入乙腈并减压蒸除以共沸蒸除剩余的水。使得到的粗品油状物溶解于乙腈(250mL)，把溶液加入到含催化量对甲苯磺酸的甲苯溶液中，并在安装有迪安-斯塔达克分水器下回流30分钟。加入甲苯代替乙腈并通过蒸馏和共沸除去水(500mL)。溶液加热回流，直到不再有水被除去。热溶液倾入锥形瓶中并冷却。在乙酸乙酯和甲醇中研磨剩余的棕色残余物，并与甲苯溶液合并并浓缩。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，硫酸镁干燥并浓缩，得到灰白色固体。通过急骤色谱法纯化，用己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到13.27g(42％)的标题化合物，为白色固体。
MS(ES)：m/e＝167.0(M++1).
(4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酸甲酯
使7-(羟甲基)呋喃并[3，2-c]吡喃-4-酮(8.28g，49.8mmol)、乙酸铵(76.8g，996mmol)、冰乙酸合并，并加热回流3.5小时。冷却到室温，倾入乙酸乙酯中，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4.42g(42％)的标题化合物。
1H-NMR(DMSOd6)：δ11.5(s，1H)，7.91(d，J＝2Hz)，7.41(s，1H)，6.94(d，J＝1.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，2.00(s，3H).
(4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙腈
使(4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酸甲酯(4.42g，21.3mmol)、氰化钠(5.22g，106mmol)、二甲基亚砜(44mL)合并，并在80℃加热1小时。冷却到室温，倾入乙酸乙酯中，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到期望的化合物(3.63g，63％)。
MS(ES)：m/z＝173.1(M--1)
氯化
把三氯氧化磷(150mL)加入到(4-氧代-4，5-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙腈(2.363g，13.5mmol)中并加热回流。减压浓缩，残余物溶解在叔丁醇(35mL)中，并加热回流。加入KOH(85％)小球并加热回流15分钟。反应冷却并倾入乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠水溶液洗有机溶液，硫酸钠干燥并过滤。残余物经过急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到标题化合物(858mg，31％)，为灰白色固体。
MS(ES)：m/e＝210.9(M+).
                       制备例134
      2-(4-二甲氨基呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺
使2-(4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)乙酰胺(850mg，4.21mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)和乙醇胺(0.76mL，12.63mmol)合并。反应在130℃加热过夜。另加入乙醇胺(0.25ml)并在130℃加热过夜。冷却到室温，浓缩并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗并浓缩。经过急骤色谱法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到标题化合物，为白色固体(400mg，43％)。
MS(ES)：m/e＝220.1(M++1)
                       制备例135
       2-(7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
把100mL氢氧化铵加入到含有12.5gm(90.21mMol)的2-氯-3-氰基吡啶的封管中。密封该管并在120℃加热悬浮液6小时。反应混合物冷却到室温并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水相，然后用70∶30的乙酸乙酯∶正丁醇(2×100mL)萃取。合并有机相并减压浓缩，得到2-氨基-3-氰基吡啶。
MS(ES)：m/e＝120(M++1)
使2-氨基-3-氰基吡啶如制备例110中的描述反应，得到标题化合物。
MS(ES)：m/e＝230(M++1)
                       制备例136
(5，6-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯
氧化
把四氧化锇(9mg，0.035mmol)的丁醇(1.5mL)溶液加入到制备例18中制备的烯烃在9∶1的四氢呋喃∶水的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。用NaHSO3终止反应，用乙酸乙酯稀释并过滤。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗有机层，硫酸钠干燥并减压浓缩。经过硅胶色谱法纯化，用3∶1-0∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱，得到期望的二醇。
二醇的保护
把二醇(0.22g，0.66mmol)和对甲苯磺酸(25mg)溶解于5mL丙酮中并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，用含0-33％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱，得到保护的二醇(150mg，61％)。
形成氧代乙酸酯
从保护的二醇开始，基本上按照制备例23中的描述制备标题化合物，为黄色固体(60mg)。
MS(ES)：m/z＝459(M++H)
                       制备例137
3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把叔丁醇钾(2.19ml，2.19mmol，1M的四氢呋喃溶液)加入到2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺(0.13g，0.73mmol)和(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯(0.283g，0.73mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中。反应搅拌2小时，用1N HCl终止反应并萃取到乙酸乙酯中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗有机萃取液，硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。在二氧化硅上进行急骤色谱法纯化，用纯的己烷到100％乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(0.19g，51％)。
MS(ES)：m/z＝512.1(M++1)
基本上按照制备例137中的描述制备制备例138-150的化合物。
    制备例 化合物 数据
    138 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟-4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝560.8(M++1)
    139 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.2(M++1)
    140 3-(6-叔丁氧羰基-[1，8]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.2(M++1)
    141 3-(6-叔丁氧羰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝485.1832
    142 3-(6-叔丁氧羰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝495.1(M++1)
    143 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝512.2(M++1)
    144 3-(6-(2，4-二甲氧基苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝564.2(M++1)
    制备例 化合物 数据
    145 3-(8-氟-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝502.0(M++1)
    146 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝518.1(M++1)
    147 3-(9-氟-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝535.9(M++1)
    148 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲氧基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.9(M++1)
    149 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氯咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝518(M++1)
    150 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝485.1(M++1)
                      制备例151
             6-甲基-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶
把氯乙醛(2.51g，32.08mmol)加入到2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(2.0g，10.69mmol)的乙腈(200ml)溶液中。反应回流4小时，然后冷却。过滤反应混合物并使白色固体在饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物为棕黄色固体。
MS(ES)m/z＝211.0(M++1)
                      制备例152
            6，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
使6-甲基-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，4.76mmol)、四甲基锡(2.0g，11.2mmol)、四(三苯膦)钯(0.28g，0.024mmol)在120℃下在300瓦特的微波下处理10分钟。反应混合物经过硅胶急骤色谱法纯化，定量得到标题化合物，为棕黄色油状物。
                      制备例153
R-6-(叔丁氧羰基)-5-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇
把D-氨基丙醇(D-alaninol)(2.9ml，37.39mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.7g，41.09mmol)、乙酸(0.8ml，13.7mmol)加入到1H-吲哚-7-甲醛(2.0g，13.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌一天。然后在60℃搅拌一天。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(0.87g，31％)，为黄色油状物。
MS(ES)：m/z＝205(M++1)
N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇
在氮气下使N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇(0.500g，2.45mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.640g，2.94mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液回流1.5小时。冷却到室温并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到标题化合物(0.680g，96％)，为澄清的油状物。
MS(ES)：m/z＝305.0(M+1)
N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基-1-甲磺酰氧基丙烷
在0℃和在氮气下，用1小时把甲磺酰氯(0.237g，0.16ml，2.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基丙烷-1-醇(0.600g，2.07mmol)和三乙胺(1.44ml，1.045g，10.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。反应混合物用冰水稀释并用二氯甲烷萃取。用浓氯化钠水溶液洗有机相，硫酸镁干燥并减压浓缩得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.20(s，br，1H)，7.61(m，1H)，7.22(m，1H)，7.04(m，2H)，6.53(d，J＝2.44Hz，1H)，4.91(m，1H)，4.59(m，1H)，4.24(m，1H)，4.12(m，1H)，3.90(m，1H)，3.45(m，2H)，2.31(s，3H)。
闭环
在0℃和在氮气下，把氢化钠(0.124g，3.11mmol，60％的油悬浮物)加入到N-[叔丁氧羰基]-N-[(1H-吲哚-7-基)甲基]-R-2-氨基-1-甲磺酰氧基丙烷的二甲基甲酰胺溶液中。反应搅拌1小时，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗有机相，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.367g，66％)，为白色固体。
MS(ES)：m/z＝287.0(M+1)
                      制备例154
6-(叔丁氧羰基)-4-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
(吲哚-7-基)甲胺
把盐酸羟铵(2.87g，41.37mmol)和乙酸铵(4.78g，62.06mmol)加入到吲哚-7-甲醛(3.0g，20.68mmol)的乙醇∶水(3∶1)(120ml)的溶液中。在室温下搅拌2小时，分批加入氢氧化铵(25ml，0.72mmol)和锌(11.0g，8.1mmol)。反应混合物过滤，用乙酸乙酯稀释，并用水洗。用1N HCl萃取有机层。通过加入1N NaOH使水层变为碱性并用乙酸乙酯萃取。用水洗有机层，然后用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥并减压浓缩，得到期望的化合物(2.69g，89％)，为白色固体。
MS(ES)：m/z＝147(M++1)
N-[(吲哚-7-基)甲基]-2-溴代丙酰胺
在0℃下把2-溴代丙酰氯加入到(吲哚-7-基)甲胺和三乙胺(0.49g，47.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。在室温下搅拌1小时并用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取，减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物(0.62g，46％)，为黄色固体。
MS(ES)：m/z＝281.0(M++1)
4-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮
把氢化钠(0.03g，1.59mmol，60％的矿物油悬浮物)加入到N-[(吲哚-7-基)甲基]-2-溴代丙酰胺(0.6g，2.12mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取，减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到期望的化合物(0.3g，94％)。
MS(ES)：m/z＝201.1(M++1)
还原
在0℃下把4-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮(1.0g，4.99mmol)加入到氢化铝锂(0.194g，4.99mmol)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中并搅拌1小时。剧烈搅拌下顺序地加入水、氢氧化钠水溶液、水。加入二碳酸二叔丁酯(1.30g，5.99mmol)并在室温下搅拌，得到标题化合物(0.62g，44％)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.4(m，2H)，6.85(m，2H)，6.5(d，1H)，5.1-3.6(m，5H)，1.4-1.2(m，12H).
                         制备例155
6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4-二甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚
N-[(吲哚-7-基)甲基]-2，4-二甲氧基苄胺
把2，4-二甲氧基苄胺(27.64g，165.3mmol)加入到吲哚-7-甲醛(20.0g，137.7mmol)和乙酸(8.26ml，137.7mmol)的甲苯(250ml)溶液中。回流并使用迪恩-斯达克分水器一边收集水，一边补入新的无水甲苯。减压浓缩，残余物溶解于甲醇中并分批加入硼氢化钠。用乙酸乙酯稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。硫酸镁干燥并减压浓缩，得到期望的化合物，为棕色油状物。
N-[2，4-二甲氧基苄基]-N-[吲哚-7-基甲基]-2-溴丙酰胺
把2-溴代丙酰氯(3.25g，18.96mmol)加入到N-[(吲哚-7-基)甲基]-2，4-二甲氧基苄胺(5.0g，17.24mmol)和三乙胺(3.49g，64.48mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。室温下搅拌1小时并用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到期望的化合物(4.72g，63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.2和10.7(bs，1H，旋转异构体)，7.5-6.5(m，8H)，5.2-4.0(m，6H)，3.7(d，3H，旋转异构体)，1.8-1.5(m，2H，旋转异构体)。
6-(2，4-二甲氧基苄基)-4-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮
把氢化钠(0.08g，3.47mmol，60％的矿物油悬浮物)加入到N-[2，4-二甲氧基苄基]-N-[吲哚-7-基甲基]-2-溴丙酰胺(1.0g，2.32mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物(0.74g，91％)。
MS(ES)：m/z＝350.7(M++1)
6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4-二甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮
在-15℃下把正丁基锂(15.9ml，1.6M的己烷溶液)加入到二异丙胺(2.74，27.16mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中并搅拌30分钟。冷却到-78℃并加入6-(2，4-二甲氧基苄基)-4-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮(5.95g，16.97mmol)。搅拌30分钟，用碘甲烷(6.5g，23.1mmol)终止反应并缓慢升温到室温。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化得到期望的化合物(0.844g，75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.95-6.82(m，3H)，6.5-6.35(m，3H)，4.85(bs，2H)，4.55(bs，2H)，3.65(s，3H)，3.64(s，3H)，1.83(s，6H)。
还原
把硼烷(1M的四氢呋喃溶液，过量)加入到6-(2，4-二甲氧基苄基)-4，4-二甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-酮的四氢呋喃(60ml)溶液中。回流30小时并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.49(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(d，1H)，7.0(dd，1H)，6.9(d，1H)，6.9(d，1H)，6.57(d，1H)，6.48-6.44(m，2H)。
                          制备例156
     2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺的可选择合成方法
4，4-二甲氧基丁-2-烯酸乙酯
把二甲氧基乙醛(97g，0.635mol，60％的水溶液)和膦酸乙酸三乙酯(142g，0.633mmol)溶解在7∶1的四氢呋喃∶水中。加入碳酸钾(100g，0.723mole)并在室温下搅拌4小时。把反应液倾入乙酸乙酯(500ml)中并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。减压浓缩，得到期望的化合物，为无色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.6(dd，1H)，6.1(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.13(q，2H)，1.2(t，3H)。
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯
把4，4-二甲氧基丁-2-烯酸乙酯(2.0g，11.48mmol)和对甲苯磺酸(催化量)加入到4∶1的乙腈∶水中。回流1小时并加入2-氨基吡啶(1.08g，11.48mmol)。回流1小时，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗，随后用饱和氯化钠水溶液洗。减压浓缩得到期望的化合物，为棕色油状物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.3(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(s，1H)，6.9(m，1H)，6.42(m，1H)，4.1(q，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)
形成酰胺
在0℃将氨气通入2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(10.0g，48.96mmol)的甲醇(30ml)溶液。在100℃加热封管中的反应混合物2小时。减压浓缩反应混合物。向残余物中加入乙酸乙酯，得到标题化合物，为白色固体。
ESMS：m/z＝176.1(M++1)
从适当取代的氨基吡啶、氨基嘧啶、氨基吡嗪或氨基哒嗪开始，可基本上按照制备例156中的描述制备制备例157到171的化合物。
    制备例 化合物 数据
    157 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝194.0(M++1)
    158 2-(6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝244.1(M++1)
    159 2-(8-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝201.1(M++1)
    160 2-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝177.0(M++1)
    161 2-(N-[叔丁氧羰基]-8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝235.0(M++1)
    162 2-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝177.0(M++1)
    163 2-(6-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝190.9(M++1)
    164 2-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝206(M++1)
    165 2-(6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝206(M++1)
    166 2-(7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝204(M++1)
    167 2-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝210(M++1)
    168 2-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基)乙酰胺 MS(ES)：m/z＝177(M++1)
    169 2-(6-异丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
    170 2-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)乙酰胺
    171 2-(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)乙酰胺
                          制备例172
                       6-氟吲哚-7-甲醛
2，3-二氢-6-氟吲哚
把氰基硼氢化钠(5.57g，88.78mmol)加入到6-氟-吲哚(10g，73.99mmol)的乙酸(100ml)溶液中。在室温下搅拌30分钟。把反应混合物倾入5N氢氧化钠中并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗。减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物，为无色油状物(7.69g，76％)。
MS(ES)：m/z＝138.1(M++1)
1-(叔丁氧羰基)-2，3-二氢-6-氟吲哚
把二碳酸二叔丁酯(12.35g，56.62mmol)加入到2，3-二氢-6-氟吲哚(7.67g，56.06mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，并室温搅拌过夜。减压浓缩，得到期望的化合物，为白色固体(13.2g，55.6mmol)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.4(bs，1H)，7.15(dd，1H)，6.7(m，1H)，3.92(t，2H)，3.0(t，2H)，1.45(s，9H)。
2，3-二氢-6-氟吲哚-7-甲醛
在-78℃下把叔丁基锂(21.13ml，35.93mmol，1.7M的庚烷溶液)加入到1-(叔丁氧羰基)-2，3-二氢-6-氟吲哚(3.28g，13.82mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。搅拌20分钟，用过量的二甲基甲酰胺终止反应并在-78℃搅拌1小时。升温到室温，加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机相，并使残余物经过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物，为淡黄色固体(0.91g，42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.1(s，1H)，7.1(dd，1H)，6.15(m，1H)，3.75(t，2H)，2.98(t，2H)(dd，1H)，6.7(m，1H)，3.92(t，2H)，3.0(t，2H)，1.45(s，9H)。
氧化
把二氧化锰(IV)(3.0克)加入到2，3-二氢-6-氟吲哚-7-甲醛(350mg，2.11mmol)的二氯甲烷溶液中并回流2小时。冷却到室温并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物，为灰白色固体(240mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.7(s，1H)，7.1(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.15(m，1H)，5.75(s，1H)。
                        制备例173
3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
把吡啶盐酸盐(1g，8.36)加入到含有3-(6-(2，4-二甲氧基苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.25g，0.445mmol)的试管中。在150℃加热1小时。倾入到水中，加入固体碳酸氢钠并萃取到乙酸乙酯中。减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.143g，0.347mmol)。
                        制备例174
                2-氨基-3-氟吡啶三氟乙酸盐
3-氟吡啶-2-甲酸锂
在-78℃下和在氮气下，把正丁基锂(1.6M的正己烷溶液，200mL)加入到乙醚(1.5L)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(34.26g，305mmol)的混合物中。用30分钟滴加3-氟吡啶(29.6g，305mmol)的乙醚(150mL)溶液。使反应升温到-70到-68℃并搅拌45分钟。向混合物中通入干燥二氧化碳气体约1小时，然后升温到室温。过滤悬浮液，用乙醚洗固体并在40℃减压干燥过夜，得到期望的化合物(43.3g)，为白色固体。
N-[叔丁氧羰基]-2-氨基-3-氟吡啶
使3-氟吡啶-2-甲酸锂(1g，6.88mmol)、二苯磷酰基叠氮化物(3.72mL，17.5mmol)、2-甲基-2-丙醇(3.72mL)合并。加热回流3小时。冷却并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，得到期望的化合物(0.714g)，为白色固体。
脱保护
搅拌N-[叔丁氧羰基]-2-氨基-3-氟吡啶(0.714g)和三氟乙酸(7mL)的混合物30分钟。减压浓缩并在40℃减压干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.80-7.75(m，2H)，6.78-6.73(m，1H).
                        制备例175
1-甲基-3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑-1-鎓碘化物
3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑
把N-[叔丁氧羰基]哌嗪(1.14g，6.15mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入到N，N’-羰基二咪唑(1.0g，6.15mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中并室温搅拌48小时。减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到期望的化合物(1.35g，78％)，为白色固体。
HRMS：m/z＝281.1606(M++1)
烷基化
把碘甲烷(1.2ml，18.5mmol)加入到3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑(1.3g，4.6mmol)的乙腈(25ml)溶液中并在室温搅拌72小时。减压浓缩，用己烷冲洗残余物，减压干燥，得到标题化合物(1.84g，93％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.84(dd，1H)，3.89(s，3H)，3.48(m，4H)，3.45(m，4H)，1.40(s，9H)。
                        制备例176
         7-甲基-6-氧杂-4，5-二氢-3-氮杂苯并[cd]薁
Figure A0380529200881
1-(吲哚-7-基)乙烷-1-醇
在-78℃下把7-甲酰基吲哚(1.0g，6.89mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液滴加到1.4M甲基锂的乙醚(12.2ml，17.1mmol)溶液中。15分钟后加入饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)，用1∶1的乙酸乙酯∶乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗硫酸镁干燥并减压浓缩，得到期望的化合物(1.05g，94％)，为白色固体。
MS(ES)：m/z＝160.4(M+-1)
7-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚
把叔丁基二甲基甲硅烷基氯(16.4g，108mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液加入到1-(吲哚-7-基)乙烷-1-醇(10.7g，66.4mmol)和咪唑(11.8g，173mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中。在20℃搅拌小时。用己烷(400ml)稀释。用0.25M碳酸氢钠水溶液洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗。硫酸镁干燥并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法纯化，用含10-25％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到期望的化合物(16g，87％)，为无色油状物。
HRMS：m/z＝275.1701(M+)
1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)-7-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚
把氢化钠(2.75g，24mmol，35％，矿物油分散液)加入到1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚(5.5g，20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中并在20℃搅拌15分钟。加入(2-溴乙氧基)叔丁基二甲基硅烷并在20℃搅拌4小时。用己烷稀释。用0.25M的碳酸氢钠水溶液洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗。硫酸镁干燥并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法纯化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到期望的化合物(8.0g，89％)，为无色油状物。
MS(ES)：m/z＝433.36(M+)
成环
在15℃下把四氢呋喃(100ml)和1M盐酸(100ml)的混合物加入到搅拌的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)-7-(1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙-1-基)吲哚(8.0g，17.9mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。在20℃搅拌3小时。加入37％氨水和固体氯化钠。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层。合并所有有机相，硫酸镁干燥并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法纯化，用含10-50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到期望的化合物(0.65g，19％)，为油状物。
HRMS：m/z＝188.1078(M++H)
                        制备例177
                   2-氨基-5-甲氧基吡啶
把2-氨基-5-溴吡啶(5.0g，29mmol)加入到新制备的甲醇钠(1.3g，58mmol)的甲醇(50mL)溶液中，然后加入铜粉末(1.8g，2.9mmol)。加热并在160℃封管中搅拌混合物3天。冷却，通过硅藻土过滤并减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷中，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗。硫酸镁干燥，减压浓缩，并使残余物经过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯；3∶1到0∶1洗脱，得到标题化合物(1.5g)。
MS(ES)：m/z＝125(M++H)。
                        制备例178
          2-(6-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酰胺
2-(6-乙烯基咪唑并吡啶[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯
在可重新封闭的封管中加入2-(6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(2.0g，7.0mmol)、乙烯基三丁基锡(3.3g，11mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.25mg)的甲苯溶液，在此混合物中通入氮气3分钟。加热并在110℃搅拌16小时。冷却并减压浓缩。使残余物经过硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1到0∶1)  洗脱，得到期望的化合物(0.90g，55％)。
MS(ES)：m/z＝231(M++H)。
2-(6-乙基咪唑并吡啶[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯
使2-(6-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.89g，3.9mmol)和5％钯/活性碳(80mg)的乙酸乙酯(50mL)溶液在环境温度下和1个大气压的压力下氢化16小时。过滤并减压浓缩滤液，得到0.80g的期望的化合物。
MS(ES)：m/z＝233(M++H)。
形成酰胺
在封管中在95℃加热2-(6-乙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.8g)的含7.0N氨的甲醇溶液16小时。冷却并减压浓缩。残余物从甲醇和乙醚重结晶，得到标题化合物(0.25g，35％)。
MS(ES)：m/z＝204(M++H)。
                        制备例179
                   2-氨基-5-异丙基吡啶
N-[苄基]-2-氨基-5-异丙基吡啶
把2-氯-5-异丙基吡啶(5g，0.032mol)、苄胺(6.8g，0.064mol)、联苯-2-基-二环己基膦(0.46g，1.3mmol)、Pd(OAc)2(0.14g，0.64mmol)、叔丁醇钠(4.3g，0.045mol)溶解于60mL甲苯中。脱氧三次。在100℃加热18小时。冷却并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到5.5g的期望的化合物。
脱苄基
在室温下搅拌N-[苄基]-2-氨基-5-异丙基吡啶(5g，0.022mol)和95％硫酸18小时。倾入到冰中，用15％氢氧化钠水溶液调成碱性并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。减压浓缩合并的有机相，得到2.5g的标题化合物。
                        制备例180
           5，6-二氢吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮
1，2，5，6-四氢吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮
在0℃剧烈搅拌下，在5分钟的时间内把三氟甲磺酸酐(10.5mL，63mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液滴加到N，N-二甲基丙烯酰胺(6.4mL，63mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。在5分钟的时间内滴加二氢吲哚(5.6mL，50mmol)的二氯乙烷(30mL)溶液。除去冷却浴并加热回流3.5小时。冷却到室温。用乙醚(600mL)稀释。用碳酸钾水溶液(400mL)、稀碳酸氢钠水溶液(2×300mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗。硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过色谱法纯化(预填充硅胶)，用19∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到期望的化合物(2.65g，31％)。
氧化
把DDQ(5.9g，26.0mmol)加入到1，2，5，6-四氢吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮(1.8g，10.4mmol)的二氧杂环己烷(40mL)溶液中，并在室温搅拌3小时。反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和带有冰的1N氢氧化钠(100mL)之间分配。用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液洗有机相。硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(460mg，25.8％)为浅黄色固体。
                        制备例181
6-甲基-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮和7-甲基-4，5-二氢-7H-[1，4]二氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮
1，2，4，5-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮和1，2，4，5-四氢-7H-[1，4]二氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮
把1，2，5，6-四氢吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-6-酮(15.49g，89.43mmol)加入到67-70℃的多磷酸(512g)中并剧烈搅拌。以20分钟间隔加入三份叠氮化钠(2.43g(37.4mmol)、2.42g(37.2mmol)和2.42g(37.2mmol))并加热到90℃搅拌3.5小时。倾入到冰(511.6g)中。冷却下在40分钟的时间内加入50％的氢氧化钠水溶液(500mL)。用氯仿(3×500mL)萃取。用水(500mL)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗合并的有机相。硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过色谱法纯化(预填充硅胶)，用98∶2-97∶3-96∶4的氯仿/甲醇梯度洗脱，得到1，2，4，5-四氢-7H-[1，4]二氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮(2.95g，18％)和1，2，4，5-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(11.51g，68％)，为米黄色固体。
6-甲基-1，2，4，5-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮
把氢化钠(0.78g，1.9mmol，60％，矿物油分散液)加入到1，2，4，5-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(3.05g，1.62mmol)的无水二甲基甲酰胺(77mL)溶液中。在室温下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(2.0mL，3.2mmol)，室温搅拌134分钟。在乙酸乙酯(1L)和水(500mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗有机相，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过色谱法纯化(预填充硅胶)，用1∶0-9∶1的乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，得到期望的化合物(2.42g，74％)，为灰白色固体。
氧化
在11℃下把DDQ(2.29g，1.01mmol)加入到6-甲基-1，2，4，5-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(2.04g，1.01mmol)的二氧杂环己烷(19mL)溶液中。室温搅拌3小时51分钟。在乙酸乙酯(1000mL)和带有冰的2N氢氧化钠水溶液(500mL)之间分配。用水(500mL)和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗有机相。硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化(预填充硅胶)，用乙酸乙酯洗脱，得到6-甲基-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮(1.67g，84.7％)，为灰白色固体。
从1，2，4，5-四氢-7H-[1，4]二氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮开始，可基本上按照以上所述方法制备7-甲基-4，5-二氢-7 H-[1，4]二氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-6-酮。
制备例182-183的化合物可基本上按照制备例181中的描述制备。
    制备例 化合物     数据
    182 6-((2-(二甲基氨基)乙-1-基)-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮
    183 6-((2-(羟基)乙-1-基)-4，5-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-酮
实施例1-63的化合物可基本上按照制备例137中的描述制备。
  实施例 化合物 数据
  1 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝431.0(M--1)
  2 3-(6-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-(4-(1-(3-羟基丙-1-基)-1H-吲哚-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝541.3(M++1)
  3 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-(3-羟基丙-1-基)-1H-吲哚-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝426.1(M++1)
  4 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝512.2(M++1)
  5 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝514.1
  6 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝369.1(M++1)
  实施例 化合物 数据
  7 3-(6-甲磺酰基-5，6-二氢-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝462.09(M++1)
  8 3-(6-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-(4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝514.1(M++1)
  9 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝542.1(M++1)
  10 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝542.1(M++1)
  11 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝401.9(M++1)
  12 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝401.9(M++1)
  13 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝512.1(M++1)
  实施例 化合物 数据
  14 3-(6-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-(4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝502.1(M++1)
  15 3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝528.7(M--1)
  16 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝369.2(M++1)
  17 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝369.1(M++1)
  18 3-(5-氧代-6-丙基-5，6-二氢-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)3-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝440.2(M++1)
  19 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟-4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝460(M++1)
  20 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝448.2(M++1)
  实施例 化合物 数据
  21 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝430.2(M++1)
  22 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝448.2(M++1)
  23 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝402.1(M++1)
  24 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝430.2(M++1)
  25 3-(6-(叔丁氧羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝499.2(M++1)
  26 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝384.1(M++1)
  27 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：484.1856(M+H)
  实施例 化合物 数据
  28 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：488.1813(M+H)
  29 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：502.1960(M+H)
  30 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并噻吩-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：500.1634(M+H)
  31 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：486.2051(M+H)
  32 3-(6-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝486.1(M++1)
  33 3-(8-叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：538.1940(M+Na)
  实施例 化合物 数据
  34 3-(8-叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：514.2341(M+H)
  35 3-(9-甲基-6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝496.3(M+-1)
  36 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：399.1355(M+H)
  37 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：399.1347(M+H)
  38 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-((3-羟基丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝443.2(M++1)
  39 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲氧基-苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝514.2(M++1)
  实施例 化合物 数据
  40 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝373.6(M++1)
  41 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(噻吩并[3，2-b]-吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝501.2(M++1)
  42 3-(8-叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝529.2(M++1)
  43 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝401.1(M++1)
  44 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝387.2(M++1)
  45 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝387.2(M++1)
  实施例 化合物 数据
  46 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝383.1(M++1)
  47 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝383.1(M++1)
  48 3-(4，5，6，7-四氢氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝385.1(M++1)
  49 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝431(M++1-(t-Bu))
  50 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并咪唑基-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝482.1(M++1)
  51 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝384.2(M++1)
  52 3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝502.1983(M+H)
  实施例 化合物 数据
  53 3-(6-(叔丁氧羰基)-9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝502.2(M++1)
  54 3-(6-(叔丁氧羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝502.1983(M+H)
  55 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-(二甲基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝442.2(M++1)
  56 3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝399.1(M++1)
  57 3-(6-甲磺酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-b]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝462.1245(M+H)
  58 3-(7-甲基-6-氧杂-4，5-二氢-3-氮杂苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝399.1431(M+H)
  实施例 化合物 数据
  59 3-(1-氧代-2-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝412.1431(M+H)
  60 3-(6-氧代-7-甲基-6，7-二氢-7H-[1，5]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝412.1434(M+H)
  61 3-(1-氧代-2-(2-羟基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝442.1509(M+H)
  62 3-(1-氧代-2-(2-(二甲基氨基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝469.1993(M+H)
  63 3-(6-氧代-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝383.1144(M+H)
                        实施例64
3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐
把乙硫醇(1.0g，31.2mmol)加入到含有3-(8-叔丁氧羰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.95g，1.86mmol)的烧瓶中。向烧瓶中加入4N HCl的二氧杂环己烷(10ml，40mmol)溶液并搅拌12小时。过滤得到的固体并用适当的溶剂洗(适当的溶剂包括乙酸乙酯、乙醚和二氧杂环己烷)。固体在45℃真空干燥，得到标题化合物，为亮橙色固体(0.83g，92％)。
MS(ES)：m/z＝412.2(M++1)
可通过把盐溶解于甲醇中，使溶液通过Varian_ BondElut SCX柱，用2摩尔氨的甲醇溶液洗脱并减压浓缩，使盐酸盐转化为游离碱。
实施例65-146的化合物可基本上按照实施例64的描述制备。
  实施例 化合物 数据
  65 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1-(3-羟基丙-1-基)-1H-吲哚-4-基)-2，5-二氧代吡咯 1H-NMR*
  66 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝412.1(M++1)
  67 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-((4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝414.2(M++1)
  68 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝383.9(M++1)
  69 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝413.9(M++1)
  实施例 化合物 数据
  70 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝442.0(M++1)
  71 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝442.0(M++1)
  72 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝412.1(M++1)
  73 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝402.1(M++1)
  74 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝420.1(M++1)
  75 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-4-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝469.3(M++1)
  76 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-氟-5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝432.2(M++1)
  实施例 化合物 数据
  77 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝430.2(M++1)
  78 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝384.2(M++1)
  79 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝425.3(M++1)
  80 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝420.2(M++1)
  81 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(3-呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝385.1(M++1)
  82 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝413.2(M++1)
  83 3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝413.2(M++1)
  实施例 化合物 数据
  84 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：384.1348(M+H)
  85 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：384.1344(M+H)
  86 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：388.1294(M+H)
  87 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：402.1447(M+H)
  88 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并噻吩-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：400.1118(M+H)
  89 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：388.1298(M+H)
  90 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并噻吩-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：400.1142(M+H)
  91 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：386.1497(M+H)
  实施例 化合物 数据
  92 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：386.1519(M+H)
  93 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：416.1602(M+H)
  94 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：414.1823(M+H)
  95 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：398.1500(M+H)
  96 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：402.1454(M+H)
  97 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：416.1408(M+H)
  98 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：400.1675(M+H)
    实施例 化合物 数据
    99 3-(9-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝398.3(M++1)
    100 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.3(M++1)
    101 3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝412.2(M++1)
    102 3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6-二氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝448.1493
    103 3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝430.1582
    104 3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝430.2
    105 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝395.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    106 3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝412.2(M++1)
    107 3-([1，6]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝412.2(M++1)
    108 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝424.1(M++1)
    109 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝429.1(M++1)
    110 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝386.7(M++1)
    111 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并咪唑基-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝384.0(M++1)
    112 3-(5-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝398.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    113 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝388.2(M++1)
    114 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝398.2(M++1)
    115 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝402.1438(M++H)
    116 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝402.1(M++1)
    117 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝510.2(M++1)
    118 3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝402.1460(M++H)
    实施例 化合物 数据
    119 3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝398.1605(M++H)
    120 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝429.1(M++1)
    121 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝402.2(M++1)
    122 3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝399.1(M++1)
    123 3-(7-((哌啶-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝496.2(M++1)
    124 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝402.1(M++1)
    125 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝398.4(M++1)
    实施例 化合物 数据
    126 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝451.9(M++1)
    127 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝476.0(M++1)
    128 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝385.1(M++1)
    129 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝385.1(M++1)
    130 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代-吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝402.1(M++1)
    131 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代-吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝420.0(M++1)
    132 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代-吡咯 MS(ES)：m/z＝402.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    133 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代-吡咯 MS(ES)：m/z＝417.9(M++1)
    134 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝436.1(M++1)
    135 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝435.9(M++1)
    136 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代-吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝414.0(M++1)
    137 (-)-3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝398.1622(M++1)
    138 (+)-3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝398.1637(M++1)
    139 (-)-3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝432.1218(M++1)
    实施例 化合物 数据
    140 (+)-3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝432.1209(M++1)
    141 (-)-3-(7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝412.1782(M++1)
    142 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝385.1(M++1)
    143 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲氧基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝414(M++1)
    144 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-乙基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝412(M++1)
    145 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝388.1773(M++1)
    实施例 化合物 数据
    146 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 HRMS：m/z＝418.1071(M++1)
*1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.05(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.5(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.18(m，2H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，6.8(d，J＝7Hz，1H)，6.3(dd，J＝7，＜1Hz，1H)，6.0(m，2H)，4.5(t，J＝1Hz，1H)，4.27(m，2H)，4.17(t，J＝7Hz，2H)，4.05(m，2H)，3.25(m，2H)，3.18(m，2H)，1.78(m，2H)
除了未加入乙硫醇之外，基本上按照实施例64的描述制备实施例147-152的化合物
    实施例 化合物 数据
    147 3-(6-(3-(氨基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝455(M++1)
    148 3-(6-(2-(氨基)-2-(甲基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝469(M++1)
    149 R-3-(6-(2-(氨基)-3-(甲氧基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝485(M++1)
    实施例 化合物 数据
    150 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝(M++1)
    151 3-(9-氟-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝(M++1)
    152 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝(M++1)
                        实施例153
3-(5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吲哚
把三氟乙酸(250μL)加入到3-(5-(叔丁氧羰基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吲哚(0.400g，0.830mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中并在室温下搅拌反应混合物4小时。用300mL二氯甲烷稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)小心终止反应。分离各层并依次用水(1×75mL)和饱和氯化钠水溶液(1×75mL)洗有机相。无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝383.1(M++1)
基本上按照实施例153中的描述制备实施例154的化合物。
实施例 化合物 数据
154 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝418(M++1)
                        实施例155
3-(5，6-二羟基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
从(5，6-(2，2-二甲基-[1，3]间二氧杂环戊烷基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯和2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺开始，基本上按照制备例120中的描述制备3-(5，6-(2，2-二甲基[1，3]二氧杂环戊烷基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯。如实施例117中的描述，用三氟乙酸处理该物质，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝444(M++H)
                        实施例156
3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吲哚-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把氯化铝(0.014g，0.1mmol)加入到含有3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吲哚-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.05，0.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液的烧瓶中。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，萃取到乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗合并的有机层，硫酸镁干燥并减压浓缩。色谱法纯化，用从纯的乙酸乙酯到10％甲醇∶乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(10mg，26％)。
MS(ES)：m/z＝383.0(M++1)
                        实施例157
3-(6-甲基-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(140mg，0.35mmol)、多聚甲醛(264mg，8.8mmol)、乙酸钾(104mg，1.0mmol)、氰基硼氢化钠(220mg，3.5mmol)、冰乙酸(1.5mL)加入到2-甲氧基乙醇(13.5mL)中。搅拌并在氮气下缓慢加热回流。30分钟之后，用1∶1的乙醚∶乙酸乙酯稀释。依次用0.5摩尔的碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗，并使有机相通过Varian_ BondElut SCX柱。用绝对甲醇冲洗柱。用含2M氨的甲醇洗脱。减压浓缩，过滤，用甲醇冲洗固体并减压干燥，得到标题化合物，为橙色固体(115mg，79％)。
HRMS：412.1663(M+H)。
基本上按照实施例157中的描述制备实施例158-237的化合物。
    实施例 化合物 数据
    158 3-(6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝398.1(M++1)
    159 3-(8-甲基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝426.2(M++1)
    160 3-(8-甲基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝426.2(M++1)
    161 3-(6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝398.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    162 3-(6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝416.1(M++1)
    163 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝444.6(M++1)
    164 3-(6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝399.1(M++1)
    165 3-(6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并噻吩-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：414.1300(M+H)
    166 3-(6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：402.1461(M+H)
    167 3-(6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝444.6(M++1)
    168 3-(6-环己基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝484.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    169 3-(6-(四氢吡喃-4-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝468.2(M++1)
    170 3-(6-(α-甲基苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝488.2(M++1)
    171 3-(6-((咪唑基-2-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝464.2(M++1)
    172 3-(6-(异丙基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝440.2(M++1)
    173 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝430.1781(M++H)
    174 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝428.1986(M++H)
    实施例 化合物 数据
    175 3-(6-(甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝416.1610(M++H)
    176 3-(6-(异丙基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝440.1970(M++H)
    177 3-(6-(四氢吡喃-4-基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝482.2046(M++H)
    178 3-(6-(α-甲基苄基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝502.2138(M++H)
    179 3-(6-(甲基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝416.1595(M++H)
    180 3-(6-(乙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝416.1600(M++H)
    实施例 化合物 数据
    181 3-(6-(甲基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝413.1(M++1)
    182 3-(6-(异丙基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝441.2(M++1)
    183 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝426.2(M++1)
    184 3-(6-(1-苯基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝488.2(M++1)
    185 3-(6-(四氢吡喃-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝468.2(M++1)
    186 3-(6-(甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝416.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    187 3-(6-(甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝416.2(M++1)
    188 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝444.1(M++1)
    189 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝416.2(M++1)
    190 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝426.2(M++1)
    191 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝442.9(M++1)
    192 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝426.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    193 3-(6-(环戊基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝470.2(M++1)
    194 3-(9-氟-6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝444.1(M++1)
    195 3-(6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝444.2(M++1)
    196 3-(9-氟-6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝462.1(M++1)
    197 3-(9-氟-6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝462.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    198 3-(9-氟-6-异丙基-6，7-二氢-6 H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝445.0(M++1)
    199 3-(6-(2-甲氧基eth-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝460.0(M++1)
    200 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝442(M++1)
    201 3-(6-(2-(甲氧基乙氧基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝486(M++1)
    202 3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝497(M++1)
    实施例 化合物 数据
    203 3-(6-(2-氟苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝492(M++1)
    204 3-(6-(4-氟苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝492(M++1)
    205 3-(6-(2，4-二氟苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝510(M++1)
    206 3-(6-(2，4，6-三氟苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝528(M++1)
    207 3-(6-((1-环己基咪唑基-5-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝546(M++1)
    实施例 化合物 数据
    208 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝456(M++1)
    209 3-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝481(M++1)
    210 3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511(M++1)
    211 3-(9-氟-6-(2-(吗啉-4-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝529(M++1)
    212 3-(9-氟-6-(2-(吗啉-4-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝545(M++1)
    实施例 化合物 数据
    213 3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝527(M++1)
    214 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝472(M++1)
    215 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯甲磺酸盐 MS(ES)：m/z＝460.2(M++1)
    216 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯甲磺酸盐 MS(ES)：m/z＝444.2(M++1)
    217 3-(6-(2-甲氧基乙-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲氧基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝472.0(M++1)
    实施例 化合物 数据
    218 3-(9-氟-6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝493.8(M++1)
    219 3-(6-(四氢吡喃-4-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝468.2036
    220 (-)-3-(7-甲基-6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝440.2076
    221 (+)-3-(7-甲基-6-异丙基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝440.2086
    222 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝476.1494
    223 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝432.1495
    实施例 化合物 数据
    224 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝472(M++1)
    225 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝470(M++1)
    226 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯甲磺酸盐 MS(ES)：m/z＝427.2(M++1)
    227 3-(6-(环戊基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝427.2(M++1)
    228 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝460(M++1)
    229 3-(6-(2-氟苄基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝493(M++1)
    实施例 化合物 数据
    230 3-(6-((吡啶-3-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝476(M++1)
    231 3-(6-((吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝476(M++1)
    232 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝426.1937(M++1)
    233 3-(6-(甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝398.1617(M++1)
    234 3-(6-(甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝402.1930(M++1)
    实施例 化合物 数据
    235 3-(6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝430.2243(M++1)
    236 3-(6-(2-甲氧基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝476.1489(M++1)
                       实施例237
3-(5-甲基-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯
把3-(5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1-基)-4-(异喹啉-5-基)-2，5-二氧代吡咯(0.300g，0.7853mmol)的无水二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液加入到福尔马林(37％的水溶液，0.750ml)的2ml冰乙酸溶液中，并在65℃搅拌2小时。倾入到冰水中并用5.0N氢氧化钠中和。用200mL乙酸乙酯萃取，依次用水(1×75mL)、饱和氯化钠水溶液(1×75mL)洗，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物溶解于150ml 2.0M氨的甲醇溶液中并室温搅拌2小时，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
MS(ES)：m/z＝395.2(M++1)
                       实施例238
3-(6-甲酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(312mg，0.74mmol)和甲酸钠(130mg，1.91mmol)加入到甲酰胺(12mL)中并在氮气下在140℃搅拌30分钟。用乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)稀释，依次用0.25M盐酸水溶液、0.5M碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物从甲醇中重结晶并减压干燥，得到标题化合物，为橙色固体(285mg，93％)。
HRMS：412.1324(M+1)
                       实施例239
3-(6-(苯氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
使0.17g(0.44mMol)3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯的含0.12mL(0.88mMol)三乙胺的5mL甲醇溶液冷却。加入0.10gm(0.66mMol)氯甲酸苯酯。室温搅拌3小时。用水终止反应并萃取到乙酸乙酯中。有机相经过急骤硅胶色谱法纯化，用含50％到0％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱。合并含期望的产物的级分并减压浓缩，得到0.096g标题化合物。
MS(ES)：m/z＝504.2(M++1)
基本上按照实施例239中的描述制备实施例240-447的化合物。
    实施例 化合物 数据
    240 3-(6-(3-三氟甲基苯氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝572(M++1)
    241 3-(6-(4-甲氧基苯氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝534(M++1)
    242 3-(6-(苯氧羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝518.1737(M++H)
    实施例 化合物 数据
    243 3-(6-(甲氧基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝446.1352(M++H)
    244 3-(6-(乙氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝456.2(M++1)
    245 3-(6-(异丙氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝470(M++1)
    246 3-(8-(异丙氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝444(M++1)
    247 3-(6-(丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝484(M++1)
    248 3-(6-(2-(甲氧基)乙氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝486.2(M++1)
    249 3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙氧羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝555.2245(M+H)
    实施例 化合物 数据
    250 3-(6-((1-甲基哌嗪-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝514.2090(M+H)
    251 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝497.2(M++1)
    252 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝497.2(M++1)
    253 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝522.1(M++1)
    254 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝511.1978(M+H)
    255 3-(6-((吡咯烷-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝497.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    256 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝497.2(M++1)
    257 3-(6-(三甲基乙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468.2(M++1)
    258 3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-[1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝483.2(M++1)
    259 3-(7-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-[1，6]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝483.2(M++1)
    260 3-(8-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝483.2(M++1)
    261 3-(8-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：487.1973(M+H)
    262 3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝455.2(M++1)
    实施例     化合物 数据
    263     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝473.2(M++1)
    264     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝455.2(M++1)
    265     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝469.6(M++1)
    266     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝473.1822(M++H)
    267     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝459.1690(M++H)
    268     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-[1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝483.2(M++1)
    实施例     化合物 数据
    269     3-(7-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-[1，6]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝483.2(M++1)
    270     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝469.1889(M++H)
    271     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝473.1826(M++H)
    272     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-7-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：m/z＝469.2000(M++H)
    273     3-(6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝473.1841(M++H)
    274     3-(8-丙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝470.2086(M+H)
    实施例 化合物 数据
    275 3-(6-丙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝440.2(M++1)
    276 3-(6-乙酰基-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝441.1(M++1)
    277 3-(8-丙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468.2(M++1)
    278 3-(6-丙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝440.1(M++1)
    279 3-(8-乙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.2(M++1)
    280 3-(8-丙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468.2(M++1)
    281 3-(6-乙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝426.2(M++1)
    282 3-(8-乙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.2(M++1)
    283 3-(6-乙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝444.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    284 3-(6-丁酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.2(M++1)
    285 3-(6-异丁酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.2(M++1)
    286 3-(8-丙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝469.2(M++1)
    287 3-(8-乙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝455.1(M++1)
    288 3-(6-丙酰基-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝455.2(M++1)
    289 3-(6-丙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝441.2(M++1)
    290 3-(6-乙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝427.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    291 3-(6-乙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：430.1422(M+H)
    292 3-(6-乙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：442.1251(M+H)
    293 3-(6-丙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：444.1552(M+H)
    294 3-(6-乙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：428.1599(M+H)
    295 3-(6-丙酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：442.1796(M+H)
    296 3-(6-丁酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：456.1911(M+H)
    297 3-(8-乙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：456.1921(M+H)
    实施例 化合物 数据
    298 3-(8-丙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：472.1864(M+H)
    299 3-(6-iso丁酰基-[1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝480.3(M+1)
    300 3-(6-乙酰基-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝441.1(M++1)
    301 3-(8-丙酰基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝469.1885(M+H)
    302 3-(6-丙酰基-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.2(M++1)
    303 3-(6-(N，N-二甲基氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝456.2(M++1)
    304 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝498.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    305 3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝511.2(M++1)
    306 3-(6-((吡咯烷-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝482.2(M++1)
    307 3-(6-((吡咯烷-1-基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝399.1(M++1)
    308 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝512.2(M++1)
    309 3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝525.2(M++1)
    310 3-(6-((甲氧基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝457.1(M++1)
    311 3-(6-((乙氧基)羰基-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝471.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    312 3-(6-((N，N-二甲基氨基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝470.2(M++1)
    313 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝496.2(M++1)
    314 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝510.2(M++1)
    315 3-(6-(辛酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝511.2(M++1)
    316 3-(6-(辛酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝525.2(M++1)
    317 3-(7-甲基-6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐 MS(ES)：m/z＝512.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    318 3-(6-(异丁酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-(二甲基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝512.2(M++1)
    319 3-(6-(N，N-二甲基氨基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-(二甲基氨基)呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.2(M++1)
    320 3-(6-(乙氧基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝456(M++1)
    321 3-(6-(异丙氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝470(M++1)
    322 3-(6-(丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝452.3(M++1)
    323 3-(6-(2-甲基丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.2(M++1)
    324 3-(6-(丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝457.9(M++1)
    实施例 化合物 数据
    325 3-(6-(丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝471.9(M++1)
    326 3-(6-(2-甲基丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝471.9(M++1)
    327 3-(6-(N-甲基氨基(羰基))-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝458.8(M++1)
    328 3-(6-(N，N-二甲基氨基(羰基))-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝473.1(M++1)
    329 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝515.1(M++1)
    330 3-(8-(丁酰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝482.3(M++1)
    331 3-(8-(iso丁酰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝482.3(M++1)
    实施例 化合物 数据
    332 3-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝441.1(M++1)
    333 3-(6-(丁酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468.6(M++1)
    334 3-((6-(哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝495.1(M++1)
    335 3-((6-(吡咯烷-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝481.1(M++1)
    336 3-((5-甲基-6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.1(M++1)
    337 3-((4-甲基-6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.2(M++1)
    338 3-((6-辛酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝510.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    339 3-((4，4-二甲基-6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝525.0(M++1)
    340 3-((8-氟-6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.0(M++1)
    341 3-((6-N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝473.1(M++1)
    342 3-((6-异丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝472.1(M++1)
    343 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝522.1(M++1)
    344 3-((6-(哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝520.0(M++1)
    345 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝512.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    346 3-((8-(吗啉-4-基)羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝586.9(M++1)
    347 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6，8-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝523.0(M++1)
    348 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝586.9(M++1)
    349 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]哌嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝498.2(M++1)
    350 3-((6-(哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]哌嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝496.2(M++1)
    351 3-((6-(哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝496.1(M++1)
    352 3-((6-(异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝502.0(M++1)
    实施例 化合物 数据
    353 3-((6-(哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝510.1(M++1)
    354 3-((6-(异丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-b]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝458.2(M++1)
    355 3-((6-(N，N-二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-b]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝459.2(M++1)
    356 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝483.9(M++1)
    357 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝484.0(M++1)
    358 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝484.0(M++1)
    359 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝509.0(M++1)
    实施例 化合物 数据
    360 3-((6-(吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝508.9(M++1)
    361 3-(9-氟-6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝527.0(M++1)
    362 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝509.0(M++1)
    363 3-(9-氟-6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝488.1(M++1)
    364 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝488.2(M++1)
    365 3-(9-氟-6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.2(M++1)
    366 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝515.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    367 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513.0(M++1)
    368 3-(6-(丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468(M++1)
    369 3-(6-(丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝484(M++1)
    370 3-(6-(异丙氧基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝500(M++1)
    371 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝525(M++1)
    372 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS(ES)：m/z＝515.1849
    373 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝527.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    374 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-苄氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝603.2(M++1)
    375 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝530.9(M++1)
    376 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝525.0(M++1)
    377 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝499.9(M++1)
    378 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝546.9(M++1)
    379 (+/-)-3-(7-甲基-6-异丁酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝468.2031
    380 (-)-3-(7-甲基-6-异丁酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝468.2006
    实施例 化合物 数据
    381 (+)-3-(7-甲基-6-异丁酰基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝468.2040
    382 (+)-3-(7-甲基-6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝469.1981(M++1)
    383 (+)-3-(7-甲基-6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝496.1(M++1)
    384 (-)-3-(7-甲基-6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝496.1990
    385 (-)-3-(7-甲基-6-(N，N-[二甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝496.1(M++1)
    386 (+/-)-3-(7-甲基-6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝511.2085
    实施例     化合物 数据
    387     (+)-3-(7-甲基-6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.1(M++1)
    388     (-)-3-(7-甲基-6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.1(M++1)
    389     3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝529.1170
    390     (+)-3-(7-甲基-6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝543.1915
    391     (-)-3-(7-甲基-6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝523.2465
    392     3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝504.1440
    实施例 化合物 数据
    393 3-(6-((环丙基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝452.1706
    394 3-(6-(异丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝460.1443
    395 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝503.1494
    396 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝502.1675
    397 3-(8-((2-甲氧基乙-1-氧)羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝514(M++1)
    398 3-(6-((异丁氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝484(M++1)
    399 3-(6-((丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝470(M++1)
    实施例 化合物 数据
    400 3-(6-((新戊氧基)羰基)-6，7-二氢-6 H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝498(M++1)
    401 3-(6-((2-氟乙-1-氧)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝474(M++1)
    402 3-(6-((苯氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝504(M++1)
    403 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝500(M++1)
    404 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝525(M++1)
    405 3-(6-((异丁氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝518(M++1)
    406 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝529(M++1)
    实施例 化合物 数据
    407 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝574(M++1)
    408 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝498(M++1)
    409 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝523(M++1)
    410 3-(6-((2-甲氧基乙-1-氧)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝486(M++1)
    411 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝537.4(M++1)
    412 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-异丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝512.4(M++1)
    413 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝496.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    414 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝496.1(M++1)
    415 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝471.1(M++1)
    416 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氨基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝513(M++1)
    417 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝498(M++1)
    418 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氨基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.3(M++1)
    419 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-乙基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝523(M++1)
    420 3-(6-((二丙基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝515.2756(M++1)
    实施例 化合物 数据
    421 3-(6-((二丙基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝511.2440(M++1)
    422 3-(6-((二丁基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝539.2751(M++1)
    423 3-(6-(异丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝454.1879(M++1)
    424 3-(6-((二甲基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝455.1832(M++1)
    425 3-(6-(异丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝458.2192(M++1)
    426 3-(6-((二甲基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝459.2145(M++1)
    427 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝501.2250(M++1)
    实施例 化合物 数据
    428 3-(6-((二丙基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝511.2458(M++1)
    429 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝497.1937(M++1)
    430 3-(6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝501.2250(M++1)
    431 3-(6-((二丙基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝515.2771(M++1)
    432 3-(9-氯-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝418.1071(M++1)
    433 3-(9-氯-6-((吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝531.1548(M++1)
    434 3-(9-氯-6-((二丙基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝545.2068(M++1)
    实施例 化合物 数据
    435 3-(6-((二乙基氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝483.2145(M++1)
    436 3-(6-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝572.2410(M++1)
    437 3-(6-((顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝525.2250(M++1)
    438 3-(6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝523.2458(M++1)
    439 3-(6-((咪唑基-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝478.1628(M++1)
    440 3-(6-((顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝529.3(M++1)
    441 3-(6-((顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝525.2250(M++1)
    实施例 化合物 数据
    442 3-(6-((顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝529.2563(M++1)
    443 3-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-8]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝510.2254(M++1)
    444 3-(9-氯-6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝529.1775(M++1)
    445 3-(6-(丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝488.1489(M++1)
    446 3-(6-((哌啶-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝529.1775(M++1)
    447 3-(6-((异丙氧基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝504.1339(M++1)
                       实施例448
3-(6-甘氨酰-[1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯三氟乙酸盐
使3-([1，7]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(90mg，0.22mmol)、N-[叔丁氧羰基]甘氨酸(40mg，0.22mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(10mg)、三乙胺(0.091ml，0.66mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)在二氯甲烷(5ml)中合并并在室温下搅拌过夜。把反应混合物直接装载到10克SCXTM Varian柱上，依次用甲醇和2.0M氨的甲醇溶液洗。合并级分并减压浓缩。残余物用二氯甲烷(5ml)打浆，加入三氟乙酸(1ml)并搅拌1小时。减压浓缩，用乙醚处理残余物并过滤悬浮液。得到标题化合物，为黄色固体。
HRMS：469.1891。
基本上按照实施例448的描述制备实施例449-482的化合物。
    实施例 化合物 数据
    449 3-(6-(丙酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝454.5(M++1)
    450 3-(6-(丁酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468.6(M++1)
    451 3-(6-(异丁酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝468.6(M++1)
    452 3-(6-(异丁酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮杂_并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝469.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    453 3-(6-(甲氧基乙氧乙酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝514.2(M++1)
    454 3-(6-(甲氧基乙氧基乙酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝518.2(M++1)
    455 3-(6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝610.2(M++1)
    456 3-(6-(吡嗪-2-基羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝504.1678(M++H)
    457 3-(6-(丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝458.1729(M++H)
    实施例 化合物 数据
    458 3-(6-(甲氧基乙氧基乙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝500(M++1)
    459 3-(6-(N，N-二甲基甘氨酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝469(M++1)
    460 3-(6-((吡啶-3-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝489(M++1)
    461 3-(6-(吡嗪-2-基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝490.2(M++1)
    462 3-(8-(异丁酰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝486.2029(M++H)
    463 3-(8-(N，N-二甲基甘氨酰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝497(M++1)
    实施例 化合物 数据
    464 3-(8-((吡嗪-2-基)羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝518(M++1)
    465 3-(6-(氧代乙酰基)-6，7-二氢-6 H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝456.2(M++1)
    466 3-(6-((吡啶-3-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝503.0(M++1)
    467 3-(9-氟-6-(3-(吗啉-4-基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝543.0(M++1)
    468 3-(6-(2，2-二氟乙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝462.1(M++1)
    实施例 化合物 数据
    469 3-(6-((3-(吗啉-4-基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-氟-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝543.2(M++1)
    470 3-(6-((3-(吗啉-4-基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(8-苄氧基-咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝631.2(M++1)
    471 3-(6-((四氢吡喃-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝496.1975
    472 3-(6-((吡啶-3-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝489(M++1)
    473 3-(6-((6-甲基吡啶-3-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝503(M++1)
    实施例 化合物 数据
    474 3-(6-((吡啶-2-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝523(M++1)
    475 3-(6-((吡啶-3-基-N-氧化物)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝505(M++1)
    476 3-(6-((2-三氟甲基吡啶-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝557(M++1)
    477 3-(6-((6-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基)吡啶-3-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝586(M++1)
    478 3-(6-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝547(M++1)
    实施例 化合物 数据
    479 3-(6-((4-(羧基)吡啶-2-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝533(M++1)
    480 3-(6-((吡嗪-2-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝490(M++1)
    481 3-(6-((吡啶-2-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝489(M++1)
    482 3-(6-((嘧啶-5-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝490(M++1)
                       实施例483
R-3-(6-((1-甲基吡咯烷-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
使3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(175mg，0.38mmol)、N-[甲基]-L-脯氨酸(242mg，1.92mmol)、1-羟基苯并三唑(259mg，1.92mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(496mg，3.84mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(386mg，1.92mmol)在二甲基甲酰胺(7ml)中合并，并室温搅拌3小时。反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(110ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用硫酸镁干燥有机萃取液并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用含2-15％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝495(M++1)
基本上按照实施例483中的描述制备实施例484-493的化合物。
    实施例 化合物 数据
    484 3-(6-(3-(咪唑基-4-基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝506(M++1)
    485 3-(6-(1-甲基哌啶-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝509(M++1)
    486 3-(6-(3-(吗啉-4-基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝525(M++1)
    487 3-(6-(咪唑基-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝478(M++1)
    实施例 化合物 数据
    488 3-(6-(2-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)乙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝559(M++1)
    489 3-(6-(咪唑基-2-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝478(M++1)
    490 3-(6-(3-(4-硝基咪唑基-1-基)丙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝551(M++1)
    491 3-(6-(3-甲基-6，7-二氢吡咯并[1，2-a]咪唑基-6-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝532(M++1)
    492 3-(6-(4-(4-硝基咪唑基-1-基)丁酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝565(M++1)
    实施例 化合物 数据
    493 3-(6-((氮杂环丁烷-3-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝491.1502(M++H)
                       实施例494
3-(6-((2-(吗啉-4-基)乙-1-基)氧)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
使4-(2-羟基乙基)吗啉(79mg，0.60mmol)、碳酸二羟基琥珀酰亚胺基酯(228mg，0.90mmol)和三乙胺(182mg，1.80mmol)在乙腈(4ml)中合并，并在氮气下室温搅拌40分钟。加入三乙胺(1ml)和3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(274mg，0.60mmol)并搅拌30分钟。倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(110ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠水溶液(250ml)洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用含1-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝541(M++1)
基本上按照实施例494中的描述制备下表中的化合物。
实施例 化合物 数据
495 3-(6-((2-(吡咯烷-2-酮-1-基)乙-1-基)氧)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝540(M++1)
                       实施例496
3-(6-((哌嗪-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
把1-甲基-3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)羰基)咪唑-1-鎓碘化物(0.925g，0.218mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(0.50g，1.09mmol)和三乙胺(0.66g，6.58mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。在20℃搅拌6小时。加入2M氨的甲醇(50ml)溶液并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到橙色固体。使固体溶解于乙酸乙酯(20ml)中并加入乙硫醇(0.5ml)，然后加入4M盐酸的1，4-二氧杂环己烷(20ml)溶液。在20℃下搅拌1小时。减压浓缩并使残余物经过反相制备高压液相色谱法(Kromasil KR100-10C18-250P2)纯化，用含5-65％乙腈的0.03％盐酸洗脱，得到标题化合物，为橙色固体。
HRMS：m/z＝496.2097(M++H)
基本上按照实施例496中的描述制备实施例497-501的化合物。
    实施例 化合物 数据
    497 3-(6-((N，N-[二(2-甲氧基乙-1-基)]氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝543.2353(M++1)
    498 3-(6-((N，N-[二(异丁酰基)]氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝539.2768(M++1)
    499 3-(6-(([1，4]氧杂_-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝511.2103(M++1)
    实施例 化合物 数据
    500 3-(6-((N，N-[二(异丙基)]氨基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝511.2458(M++1)
    501 3-(6-((哌啶-4-酮-1-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝509.1937(M++1)
                        实施例502
3-(6-(氨基磺酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐(300mg，0.714mmol)和硫酰胺(1.0g，10.4mmol)加入到吡啶(20mL)中。在氮气下回流并搅拌20分钟，减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，依次地用0.25M盐酸和饱和氯化钠水溶液洗。无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯中沉淀，得到标题化合物，为橙色固体(125mg，37％)。
MS(ES)：m/z＝463.1(M+1)。
基本上按照实施例502中的描述制备实施例503-506的化合物。
    实施例 化合物 数据
    503 3-(6-(氨基磺酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]-二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝478.1(M++1)
    504 3-(6-(氨基磺酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝464.0(M++1)
    505 3-(6-(氨基磺酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝481.0(M++1)
    506 3-(6-(氨基磺酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝463.1165
                      实施例507
3-(6-((1-甲基咪唑-4-基)磺酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
使3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(300mg，0.714mmol)、三乙胺(263mg，2.63mmol)和(1-甲基咪唑-4-基)磺酰氯在甲醇(15mL)中合并。在封闭的管形瓶中在室温下搅拌2小时。反应混合物过滤，用甲醇洗回收的固体并减压干燥，得到标题化合物(242mg，70％)，为橙色固体。
MS(ES)：m/z＝528(M+1)。
                       实施例508
3-(6-(N，N-[二甲基]氨基)磺酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
把二甲基氨基磺酰氯(0.181g，1.26mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(0.577g，1.26mmol)和三乙胺(0.8ml)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(10ml)中。在20℃搅拌18小时。减压浓缩并使残余物经过反相制备高压液相色谱法(Kromasil KR100-10C18-250P2)纯化，用含5-70％乙腈的0.03％盐酸洗脱，然后在Varian_ BondElutTM SCX柱上色谱法纯化，用2M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(370mg，59％)，为橙色固体。
HRMS：m/z＝491.1502(M++H)
                       实施例509
3-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
把1，3-二甲基脲(3g)加入到3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(50mg，0.1mmol)中并在140℃加热20分钟。除去加热并用水(10mL)和1N HCl(2mL)稀释。残余物经过反相高压色谱法纯化并冷冻干燥含产物的组分，得到标题化合物，为橙色固体(31mg，63％)。
MS(ES)：m/z＝455.48(M++1)
基本上按照实施例509中的描述制备实施例510-520的化合物。
    实施例 化合物 数据
    510 3-(8-(N-[甲基]氨基羰基)-[1，5]-二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝470.2(M++1)
    511 3-(6-(氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：427.1405(M+H)
    512 3-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]-间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：445.1523(M+H)
    513 3-(8-(氨基羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：457.1903(M+H)
    514 3-(6-(氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：429.1563(M+H)
    515 3-(6-(氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：431.1346(M+H)
    实施例 化合物 数据
    516 3-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝399.1(M++1)
    517 3-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]-二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝441.1(M++1)
    518 3-(6-(N-[甲基]氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝498.3(M++1)
    519 3-(8-(N-[甲基]氨基羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝469.2(M++1)
    520 3-(6-(氨基羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝427.1(M++1)
                       实施例521
3-(6-(2-(甲氧基)乙氧羰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
搅拌3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(150mg，0.38mmol)和三乙胺(250mg，2.4mmol)的绝对甲醇(20mL)溶液。缓慢滴加氯甲酸-2-溴乙酯(141mg，0.75mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后在20℃搅拌1小时。加入吗啉(2mL，22.9mmol)，在氮气下回流2小时并减压浓缩。通过反相制备高压色谱法纯化产物，然后通过在Varian_BondElutTM SCX柱上色谱法纯化，用氨的甲醇溶液洗脱，得到115mg(55％)的标题化合物，为橙色固体。
HRMS：m/z＝555.2245(M+H)
                      实施例522
3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
把溴乙酰氯(0.185gm，1.17mMol)的四氢呋喃(10mL)溶液缓慢地加入到3-(5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.15gm，0.38mMol)和三乙胺(0.23gm，2.27mMol)的绝对甲醇(25mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌1小时，然后加入吗啉(2mL，22.9mMol)。加热回流2小时，减压浓缩并经过Varian_ BondElutTM SCX色谱法纯化，用氨的甲醇溶液洗脱。把期望的产物溶解于1M盐酸中，并经过制备HPLC纯化，得到标题化合物，为橙色固体(0.13gm，61％)。
HRMS：525.2113(M+H)
基本上按照实施例522中的描述制备以下实施例的化合物。
实施例 化合物 数据
523 3-(6-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝509(M++1)
                       实施例524
3-(8-(氰基甲基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
把溴代乙腈(0.1g，0.96mmol)加入到3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(0.2g，0.48mol)的甲醇(15mL)和三乙胺(0.49g，4.8mmol)溶液中。在60℃搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，萃取到乙酸乙酯中并减压浓缩。通过反相制备色谱法纯化，用乙腈和水洗脱，并冷冻干燥纯的组分，得到标题化合物，为红色固体(0.050g，23％)。
MS(ES)：m/z＝451.2(M++1)
基本上按照实施例524中的描述制备实施例525-541的化合物。
    实施例 化合物 数据
    525 3-(6-((氰基甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝423.2(M++1)
    526 3-(6-((羧甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝442.2(M++1)
    527 3-(6-((吗啉-4-基)羰基甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.2(M++1)
    528 3-(6-((吗啉-4-基)羰基甲基)-5，6，7，8-四氢-6H-[1，4]二氮芳辛并[7，8，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：m/z＝525.2130(M+H)
    529 3-(8-((吗啉-4-基)羰基甲基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝539(M++1)
    实施例 化合物 数据
    530 3-(6-(氨甲酰甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝457.2(M+-1)
    531 3-(6-(羧甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-氟苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝460.2(M++1)
    532 3-(6-(羧甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝442.2(M++1)
    533 3-(6-(氰基甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝423.2(M++1)
    534 3-(6-((吗啉-4-基)羰基甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝511.1(M++1)
    535 3-(6-((吡啶-3-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯甲磺酸盐 MS(ES)：m/z＝475.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    536 3-(6-((吡啶-4-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯甲磺酸盐 MS(ES)：m/z＝475.2(M++1)
    537 3-(6-((吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-氟咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯甲磺酸盐 MS(ES)：m/z＝492.8(M++1)
    538 3-(6-((吡啶-2-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯 MS(ES)：m/z＝489.0(M++1)
    539 3-(6-((甲氧基羰基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝456.1(M++1)
    540 3-(6-((异丙氧基羰基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝484.2(M++1)
    实施例 化合物 数据
    541 3-(6-((二乙基氨基羰基)甲基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝497.2(M++1)
                       实施例542
3-(6-(2，2，3，3，3-五氟丙基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
使3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐(300mg，0.714mmol)、三氟乙酸2，2，3，3，3-五氟丙基酯(462mg，1.64mmol)、N，N-二异丙基乙胺(508mg，3.94mmol)合并。在封闭的管形瓶中在85℃加热16小时。用二氯甲烷稀释并用水洗。用二氯甲烷洗萃取的水层。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用含0-10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(96mg，28％)，为橙色固体。
MS(ES)：m/z＝516(M+1)。
                       实施例543
3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-羟基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
使吡啶盐酸盐(5.4g，46.7mmol)与3-(8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(325mg，0.60mmol)混和。加热并在氮气下在190-200℃搅拌40分钟。冷却到25℃，溶解于蒸馏水中，使用3摩尔的碳酸钠调节pH＝7.0。用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在反相制备高效色谱柱上纯化，用含0.01％盐酸的乙腈洗脱，得到标题化合物，为橙色固体(185mg，66％)。
HRMS：428.1610(M+H)
基本上按照实施例543中的描述制备实施例544-548的化合物。
    实施例 化合物 数据
    544 3-([1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-羟基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 MS(ES)：m/z＝428.0(M++1)
    545 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：400.1317(M+H)
    546 3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(5-羟基-苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐 HRMS：400.1315(M+H)
    547 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(4-羟基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：385.1201(M+H)
    548 3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(5-羟基苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯 HRMS：385.1203(M+H)
                       实施例549
3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-(3-(二乙基氨基)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-(3-(溴)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
使3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(4-(3-(羟基)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.1g，0.232mmol)溶解于10mL二氯甲烷中。加入四溴化碳(0.077g)和三苯膦(0.061g)。搅拌10分钟并另加入等量的两种试剂。搅拌10分钟，然后用二氯甲烷稀释并用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗。硫酸镁干燥，然后过滤并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到期望的化合物(0.116g)。
MS(ES)：m/z＝506.2(M+1)
氨化
使3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)-4-(4-(3-(溴)苯氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(0.058g，0.118mmol)溶解于1.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中并加入二乙胺(2M的四氢呋喃溶液，0.3mL)，在60℃加热16小时。在乙酸乙酯和水之间分配，并浓缩有机层。残余物溶解于尽可能少量的甲醇中并装载到SCXTM Varian柱(用5％乙酸：甲醇溶液预处理)上。用甲醇和乙酸乙酯洗柱，并用2M氨的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物。
MS(ES)：498.2(M+1)
基本上按照实施例549中的描述制备以下实施例的化合物。
  实施例   化合物   数据
  550   3-(6-(叔丁氧羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(4-(3-(二乙基-氨基)丙氧基)苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯   MS(ES)：m/z＝613.4(M+1)
                       实施例551
3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
把溴乙酰氯(0.084g，0.54mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐(0.15g，0.36mmol)和三乙胺(0.18g，1.78mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中。搅拌3小时，加入吗啉(1ml)并加热到50℃1小时。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗。减压浓缩并使残余物经过硅胶色谱法纯化。向反应混合物中加入2M HCl的乙醚溶液并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(100mg，51％)。
MS(ES)：m/z＝545.2(M--1)
                       实施例552
Figure A0380529201881
[1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基]-[吗啉-4-基]亚甲基氰胺
把氰基碳亚胺酸二苯酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.26g，1.09mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮二盐酸盐和三乙胺(0.28g，2.79mmol)的异丙醇(20ml)溶液中。回流30分钟，形成[1-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基]-[苯氧基]亚甲基氰胺。加入吗啉(0.142g，1.64mmol)并回流6小时。冷却到室温并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗合并的有机相并减压浓缩。残余物经过反相制备色谱法纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
MS(ES)：m/z＝528.1(M++1)。
基本上按照实施例552中的描述制备以下实施例的化合物。
  实施例   化合物   数据
  553   [1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基]-[哌啶-1-基]亚甲基氰胺   MS(ES)：m/z＝519.1(M+1)
                       实施例554
Figure A0380529201891
1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-甲脒(carboxamidine)盐酸盐
{叔丁氧羰基亚氨基-[7-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代吡咯-3-基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基]甲基}氨基甲酸叔丁基酯
把(叔丁氧羰基亚氨基吡唑-1-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.25g，0.81mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.26g，0.67mmol)的干燥二甲基甲酰胺(6.7mL)溶液中并在室温下搅拌3天。在乙酸乙酯(500mL)和水(250mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(250mL)洗有机相，硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过制备高效液相色谱法纯化(预填充二氧化硅)，用9∶1 CH2Cl2/MeOH洗脱，得到期望的化合物，为浓稠的红色油状物。
脱保护
把5.86％ HCl/1，4-二氧杂环己烷(50mL)加入到{叔丁氧羰基亚氨基-[7-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代吡咯-3-基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基]甲基}氨基甲酰叔丁基酯(0.26g，0.42mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)溶液中，并在室温搅拌过夜。减压浓缩。加入乙醚并减压浓缩。加入乙醚(25mL)并搅拌1小时。过滤浆状物并用乙醚(25mL)洗滤饼，得到标题化合物(0.16g，73％)为橙红色固体。
HRMS：m/z＝426.1712(M++1)。
                       实施例555
3-(6-(1-亚氨基乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
把乙酰亚胺甲酯(methyl acetimidate)盐酸盐(0.072g，0.66mol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)加入到冰浴中冷却的3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.25g，0.66mmol)的无水二甲基甲酰胺(6.6mL)溶液中。在0℃搅拌25分钟，然后在室温搅拌3天。加入乙酰亚胺甲酯盐酸盐(0.072g，0.66mmol)和碳酸钾(0.18g，1.3mmol)。在50℃加热过夜。冷却到室温并减压浓缩。残余物经过色谱(Varian Mega Bond Elut SCX柱)纯化，用MeOH-2M NH3/MeOH梯度洗脱。经过反相HPLC和制成盐酸盐，得到标题化合物(0.042g，14％)。
HRMS：m/z＝425.1722(M++1).
                       实施例556
Figure A0380529201911
N-[甲基]-1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-甲脒二盐酸盐
把氢化钠(137.7mg，3.44mmol，60％的矿物油悬浮物)加入到1，3-双-(叔丁氧羰基)-2-假硫脲(thiopseudourea)(1.0g，3.44mmoll)的二甲基甲酰胺溶液中并搅拌1小时。加入碘甲烷(0.235mL，3.78mmol)并在环境温度搅拌18小时。倾入到冰中并在乙酸乙酯(200mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)之间分配。硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到1.0g的黄色油状物。把3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(300mg，0.78mmol)加入到黄色油状物(238mg，0.78mmol)的二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中并在环境温度搅拌4天。加热到100℃持续2小时，冷却，并在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经过色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到130mg(26％)的BOC-保护的中间体，为浅橙色固体。把无水4M HCl/1，4-二氧杂环己烷(20mL)加入到BOC-保护的中间体(120mg，0.187mmol)的1，4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中并在环境温度搅拌18小时。加入乙醚(50mL)并过滤，得到标题化合物(95mg，99％)，为橙色固体。
MS(ES)：m/z＝513.8(M++1)。
                       实施例557
3-(6-(5-氨基-1，2，4-三唑-3-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮
把水合肼加入到[1-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-6-基]-[苯氧基]亚甲基氰胺和三乙胺(0.28g，2.79mmol)的甲醇(15ml)溶液中。搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用4∶1乙酸乙酯∶正丁醇(4×50ml)萃取。减压浓缩合并的有机相，并使残余物经过制备反相色谱法纯化，得到标题化合物(0.075g)，为褐红色固体。
MS(ES)：m/z＝466.1(M++1)。
                       实施例558
3-(6-(吡啶-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮
在微波反应器中在160℃和300瓦下加热3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮二盐酸盐(0.10g，0.22mmol)、三乙胺(0.1ml，0.73mmol)、2-氟吡啶(1ml，10.29mmol)的混合物5分钟。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(0.025g，24％)，为红色固体。
MS(ES)：m/z＝461.2(M++1)。
基本上按照实施例558中的描述制备以下实施例的化合物。
实施例 化合物 数据
559 3-(6-(吡啶-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮 MS(ES)：m/z＝474.8(M++1)
                       实施例560
3-(6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮
把2-氯嘧啶(0.24g，2.07mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮二盐酸盐(0.90g，1.97mmol)和三乙胺(1.0ml)的正丁醇(50ml)溶液中。回流30小时并蒸除溶剂到约15-20ml的体积。过滤得到的悬浮液用大量甲醇洗固体，得到标题化合物(0.58g，1.26mmol)。
MS(ES)：m/z＝462.2(M++1)。
基本上按照实施例560中的描述制备实施例561-563的化合物。
实施例 化合物 数据
561 3-(6-(苯并噻唑-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮 MS(ES)：m/z＝517.1(M++1)
562 3-(9-氟-6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(7-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮 MS(ES)：m/z＝513.9(M++1)
563 3-(6-(嘧啶-2-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)吡咯-2，5-二酮 MS(ES)：m/z＝476.0(M++1)
                       实施例564
3-(7-甲基-6-氧杂-4，5-二氢-3-氮杂苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯的拆分
使外消旋的3-(7-甲基-6-氧杂-4，5-二氢-3-氮杂苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯在ChiralPak_AD，8cm×30cm柱上经过手性色谱法纯化，用3A乙醇以350ml/min的流速洗脱。
第一洗脱异构体为(+)-3-(7-甲基-6-氧杂-4，5-二氢-3-氮杂苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯[α]589(DMSO，c＝10mg/ml)＝+34.8°
HRMS：m/z＝399.1466(M+H)
第二洗脱异构体为(-)-3-(7-甲基-6-氧杂-4，5-二氢-3-氮杂苯并[cd]薁-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
[α]589(DMSO，c＝10mg/ml)＝-28.1°
HRMS：m/z＝399.1437(M+H)
                        实施例565
(+)-和(-)-3-(5-羟基-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
5-羟基-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚
在-78℃使5，6-脱氢-8-(叔丁氧羰基)[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚(5.7g，19mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中。加入BH3·THF(1.0M，200mL)。搅拌并使混合物升温到室温。15小时后，通过在0℃滴加水终止反应。加入过氧化氢(2.2mL，30％)和0.1N氢氧化钠水溶液(2.2mL)。搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释。用亚硫酸氢钠洗有机层，并在硅胶上继续急骤色谱法纯化(己烷/EtOAc；3∶1到0∶1)，得到期望的化合物(3.5g)，为固体。
5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚
在环境温度下搅拌5-羟基-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚(3.5g，11mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.3g，22mmol)、咪唑(1.9g，28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗，硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到期望的化合物(4.9g)。
2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯
从5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚开始，基本上按照制备例22中的描述制备期望的化合物(1.3g)。
MS(ES)：m/z＝518(M++H)。
3-(2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯和3-(2-(5-(羟基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
从2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)氧代乙酸甲酯和2-(苯并呋喃-7-基)乙酰胺开始，基本上按照制备例120中的描述制备期望的化合物：
3-(2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(180mg)
MS(ES)：m/z＝642(M++H)；和
3-(2-(5-(羟基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(280mg)
MS(ES)：m/z＝528(M++H)。
脱保护
在环境温度下搅拌3-(2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(180mg，0.28mmol)和三氟乙酸(3mL)的二氯甲烷(3mL)溶液1小时。减压浓缩并使残余物经过手性色谱法纯化(Chiralpak AD柱，用60％乙醇/40％正庚烷/0.2％二甲基乙胺)洗脱，得到标题化合物异构体。
MS(ES)：m/z＝428(M++H)。
                       实施例566
3-(5-氧代-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把Dess-Martin全碘烷(periodinane)(110mg，0.25mmol)加入到3-(2-(5-(羟基)-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(90mg，0.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并在环境温度下搅拌2小时。用0.1N氢氧化钠洗。硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc 1∶1到0∶1洗脱，得到3-(2-(5-氧代-8-(叔丁氧羰基)-[1，5]二氮杂全氢环壬烷并[8，9，1-hi]-吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯(70mg，80％)。用三氟乙酸(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在环境温度下处理1小时，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝426(M++H)。
                       实施例567
3-(6-((甲氧基)硫代羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
在环境温度下搅拌3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.2g，0.44mmol)、1，1-硫代羰基二咪唑(95mg，0.48mmol)、三乙胺(0.2mL)的甲醇(10mL)溶液2小时。用乙酸乙酯稀释并用水洗。硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc；1∶1到0∶1洗脱，得到标题化合物。
MS(ES)：m/z＝458(M++H)。
                       实施例568
3-(6-((吗啉-4-基)硫代羰基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
在环境温度下搅拌1，1-硫代羰基二咪唑(100mg，0.50mmol)与吗啉(50mg，0.56mmol)的四氢呋喃溶液10分钟。加入3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯(0.10g，0.22mmol)和三乙胺的甲醇(10mL)溶液。加热并在80℃搅拌4小时。冷却，用二氯甲烷稀释并用水洗。硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc；1∶1到0∶1洗脱，得到标题化合物(40mg)。
MS(ES)：m/z＝513(M++H)。
                       实施例569
3-(6-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯
把4-氯吡啶盐酸盐(0.036g，0.24mmol)和三乙胺(0.049g，0.48mmol)加入到3-(6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(苯并呋喃-7-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐(0.05g，0.12mmol)的2mL二甲基甲酰胺溶液中。在100℃加热60小时。冷却到室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机相，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经过硅胶色谱法纯化，用含5％甲醇和2N氨的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(10mg)。
MS(ES)：m/z＝461(M++H)。
                       实施例570
3-(7-氧代-6-甲基-6，7-二氢-6H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
基本上按照实施例1中的描述制备标题化合物。
HRMS：m/z＝412.1421(M++1)
                       实施例571
3-(6-(3-(环戊基)丙酰-1-基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例239中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝494.1(M++1)
                       实施例572
3-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例522中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝511(M++1)
                       实施例573
3-(6-(2-(硫代吗啉-4-基)乙酰基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例522中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝527(M++1)
                       实施例574
3-(6-((2，3，4，5-四氢噻唑-4-基)羰基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯二盐酸盐
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例64中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝499(M++1)
                       实施例575
3-(6-(3，3，3-三氟丙-1-基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例157中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝480(M++1)
                       实施例576
3-(6-(3，3，3-三氟丙-1-基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例157中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝494(M++1)
                       实施例577
3-(6-((1-甲基咪唑-5-基)甲基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例157中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝478(M++1)
                       实施例578
3-(6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例524中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝495(M++1)
                       实施例579
3-(6-(((2-(哌啶-1-基)乙-1-基)氧)羰基)-6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯
从3-(6，7-二氢-6H-[6，7，1-hi]吲哚-1-基)-4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-2，5-二氧代吡咯盐酸盐开始，基本上按照实施例494中的描述制备标题化合物。
MS(ES)：m/z＝539(M++1)
                    激酶抑制试验
根据标准方法(FIOL，Carol J.等人，A SecondaryPhosphorylation of CREB341 at Ser129 is Required for thecAMP-Mediated Control of Gene Expression：A Role for GlycogenSynthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression，J.Biol.Chem.，269，32187-32193(1994))测定本发明化合物抑制GSK-3β酶活性的能力。方法简述：在包括50mM的MOPS(4-吗啉丙烷磺酸)pH7.0、50μM的phosphoCREB肽、50μM的ATP、0.5μCi的ATP[γ-33P]、12.5mM的MgCl2、0.03％的Triton-X、4％的DMSO和1nM重组人GSK-3β的反应混合物中测定GSK-3β对以下反应的催化作用：
KRREILSRRP(pS)YR+AT33P→KRREIL(33pS)RRP(pS)YR[被测定的]+ADP
通过加入酶开始反应。最终的反应体积是100μL。反应在室温下进行60分钟，并通过加入75μL的10％磷酸终止。为捕获反应中形成的KRREIL(33pS)RRP(pS)YR和除去未反应的AT33P，把已终止反应的160μL的混合物转移到预先润湿的(0.75％磷酸)磷酸纤维素微量过滤板[Millipore Cat.#MAPH NOB 50]，在板上培养90分钟之后，使用Titertek Map Extractor使终止反应的混合物通过过滤器。用220μL的0.75％磷酸冲洗含收集的KRREIL(33pS)RRP(pS)YR的过滤器，吸干滤板以从下排水系统除去液滴。从过滤器中除去下排水系统并把过滤器放入透明的板衬里(Wallac，Inc.)中。向每个孔中加入100μL的Microscint 20(Packard)。
至少静置六小时之后(优选静置过夜)，用Trilux闪烁计数器(Wallac，Inc.)对板进行计数。通过向反应混合物中加入不同浓度的化合物，并将产生的信号与未加入化合物的反应混合物中产生的信号进行比较，以测定化合物抑制GSK-3β的能力。
从所述试验得到对GSK-3β酶活性产生50％抑制作用(IC50)的受试化合物的摩尔浓度。这些测试中的数值越低，则受试化合物的活性越高。示例性的化合物表现出IC50≤0.2μM。
在本发明中，优选显示出50％有效浓度(IC50)约200nM或更低的抑制剂。进而，还优选显示出50％有效浓度为50nM或更低的抑制剂。更优选显示出50％有效浓度约20nM或更低的抑制剂。最优选50％有效浓度为10nM或更低的抑制剂。在本发明的实践中，还优选达到血浆暴露值＞1000ng*hr/mL的GSK-3抑制剂。另外，那些显示出低IC50值，如低于10nm，和血浆暴露值＜1000ng*hr/mL的GSK-3抑制剂代表本发明更加优选的实施方式。
                      糖原合成试验
糖原合成试验测定细胞中有或无胰岛素存在时糖原产生的增加。此测试按照标准方法进行(Berger，J.和Hayes，N.S.，Anal.Biochem.，261，159-163(1998))。方法简述：将3T3-L1脂肪细胞置于96孔板上，25,000细胞/孔，使其分化。将此板以无血清方式放置过夜。除去无血清的培养基后立即开始测定。用100μl/孔的Krebs-Ringer-Hepes缓冲液(KRBH)冲洗该板。除去KRBH，并在试验板上加50μl的化合物(终浓度量的两倍)。接下来，以0.1μCi/孔在试验板上加50μl的14C标记的葡萄糖。然后将板在37℃培养2小时。
用PBS洗板，100μL/孔，并用1N NaOH(75μl/孔)溶解细胞。在70℃下加热板20分钟。从试验板取部份(50μl)上清液转移到含120μl/孔的冰冷乙醇的Millipore FC滤板上。板在4℃下放置2小时以利于形成沉淀。经真空歧管从滤板除去乙醇，并用冰冷的70％乙醇，以100uL/孔洗板。使板干燥过夜，并向滤板上以75μl/孔加入Microscint-20。然后将用Packard Topcount进行计数。在此试验中测试实施例121的化合物，其在没有胰岛素的情况下，以0.1μM的浓度使糖原合成增加3.7倍，在0.1μM的浓度和胰岛素存在的情况下使糖原合成增加6.4倍。
                      葡萄糖降低分析
葡萄糖降低试验是体内试验，测定受试化合物相对于胰岛素对血糖和甘油三酯的影响(ELDAR-FINKLEMAN，H.等人，Expression andCharacterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants andTheir Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells，Proc.Nat.Acad.Sci，93，10228-10233(1996))。方法简述：六周龄的ZDF大鼠(Charles River，Inc.)单独圈养，并自由进食和进水。大鼠经口灌胃给药每日一次，化合物制成含1％羧甲基纤维素/0.25％吐温80(CMC-Tween)的悬浮液。媒介对照组只给CMC-Tween。研究的持续时间根据使用的方法而不同，短期用药研究进行一天，剂量增加的研究持续七天。进行七日研究时还进行一周一次体重和食物消耗量的测定。为测定血糖和甘油三酯，通过剪尾方法收集600μl的血样(用于采血的剪尾方法如下：用锋利的刀片剪断1-2mm的尾部。收集血液之后，在伤口位置形成痂。除去痂并轻轻地按摩尾部以进行其它的随后采血)。用Hitachi 912代谢分析器进行葡萄糖和甘油三酯的测定，用Trinder方法使用试剂盒进行。在研究末期，切除特定的组织(例如心脏、胰腺、脂肪组织和肝脏)以评价这些药物对它们代谢作用的影响。本试验只测试了实施例121的化合物，其在10mg/kg的剂量下使葡萄糖降低56％。
                     脑组织的离体试验
脑组织的离体试验根据标准方法(Wang等人，Ahal.Biochem.，220，397-402(1994))评价受试化合物在大脑皮质组织中的GSK-3β激酶活性。
对2-3月龄PDAPP或CD-1小鼠口服给药，测定化合物的离体GSK-3β激酶活性。20mg/kg，每24小时给药之后继之以另外的三小时给药，剖解大脑皮质组织并在新制备的细胞溶解缓冲液(10mM的K2HPO4 pH7.2、1mM的EDTA、5mM的EGTA、10mM的MgCl2、50mM的β-甘油磷酸酯、1mM的Na3VO4、2mM的DTT、1μM的Microcystin、COMPLETE蛋白酶抑制剂片，没有洗涤剂)中匀浆。在冰上放置三十分钟后，皮层匀浆样品在4℃下离心(100,000G)30分钟(Ahmed，N.N.等人，Oncogene，8，1957(1983))。使用BCA方法(Pierce)测定匀浆的总蛋白质浓度。然后检测用媒介和用化合物处理的小鼠的细胞胞质匀浆中的GSK-3β活性。在含20mM的MOPS pH 7.4、25mM的β-磷酸甘油酯、5mM的EGTA、1mM的NA3VO4、1mM的DTT、15mM的MgCl2、100μM的冷ATP、200μM的CREB肽、10μL的细胞胞质脑皮层匀浆、和5μCi的γ-33P-ATP的50μl的总体积中发生激酶反应。使用Costar圆形-96聚丙烯板在30℃下培养反应物三十分钟。然后通过加入10％H3PO4终止反应，并转移到Millipore MAPH-NOB 96-孔磷酸纤维素板。将反应物在室温下培养1.5小时，过滤并用320μl的0.75％H3PO4洗，过滤并使用真空歧管用相同浓度的160μl的H3PO4洗。然后把滤板放入载体板中，向每个孔中加入100μl的Microscint 20。用密封带将板密封，并在室温下培养过夜。第二天，用Top Count(Packard)读取滤板的33P。最后，将CPM标准化为CPM/μg总蛋白。在本试验中测试了实施例121的化合物，其在20mg/kg的剂量下抑制30％的激酶活性。
                  β-连环蛋白保护试验
β-连环蛋白试验是基础β-连环蛋白上的折叠诱导，按照标准方法(Hedgepeth，C.M.，Dev.Biol.，185，82-91(1997)；Chen，G.等人，J.Neurochem.，72，1327-1330(1999)；Hong，M.等人，J.Biol.Chem.，272，25326-25332(1997))进行。
将人家族性阿尔茨海默症(FAD)presenilin-1 AG04160C原淋巴细胞系(Coriell Cell Repository，Camden，NJ)悬浮培养物，置于补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640(有L-谷氨酰胺)中，保持在37℃和5％ CO2的环境中。将AG04160C FAD原淋巴细胞以10ml的总体积，在T-25cm2烧瓶中以2.5到5.0×105细胞/毫升接种。生长16-18小时之后，用0.1μM、1.0μM、和10μM浓度的化合物处理细胞，然后再培养24小时。在24小时的培养结束后收获细胞，用PBS洗，并用新制备的溶解缓冲液(10mM的K2HPO4 pH 7.2、1mM的EDTA、5mM的EGTA、10mM的MgCl2、50mM的β-甘油磷酸酯、1mM的Na3VO4、2mM的DTT、1μM的微囊藻毒素(microcystin)、1mM的PMSF、10μg/ml的亮抑蛋白酶肽、1μg/ml的抑胃酶肽、1μg/ml的抑蛋白酶肽、1％的Triton X-100)中溶解。在冰上放置三十分钟之后，细胞在4℃下离心(14,000rpm)30分钟，得到的上清液用作全细胞溶胞产物。使用BCA方法(Pierce)测定全细胞溶胞产物样品中的总蛋白质浓度。接下来，把15μg的样品加载到10％的Bis-Tris NuPage凝胶上并转移到纯硝基纤维素膜上，然后使用β-连环蛋白特异性抗体(Transduction Labs)进行β-连环蛋白免疫印迹分析。然后定量β-连环蛋白积聚/稳定性，继之以蛋白质带的密度测定法分析(KodakDigital Science)。最终得出基础β-连环蛋白上的折叠诱导的结果。在本试验中测试了实施例121的化合物，其在0.1μM的浓度下可引起β-连环蛋白9.8折叠诱导。
                          骨沉积
将药物载体(1％的羧甲基纤维素钠、0.25％的聚山梨酸酯80、和0.05％的Dow Corning Antifoam 1510-US的纯净水溶液)或含受试化合物的载体经口给雌性Fischer 344大鼠灌胃4天，每个剂量组三只大鼠。对大鼠进行尸检，在显微镜下检验福尔马林固定的、石蜡包埋的骨骼部分，以评价成骨细胞的增殖和类骨质的沉积。
用基本类似于前述的方法测试了下表中的化合物，观察到成骨细胞沿髓质小梁表面和皮层骨膜的过度生长和增殖，并伴随有类骨质的产生。
 化合物(实施例#) 10mg/kg 50mg/kg 150mg/kg 200mg/kg
 264   未测试     +   未测试   未测试
 252   未测试     +   未测试   未测试
 321   未测试     +   未测试   未测试
 334   未测试     +   未测试   未测试
 365   -     +   未测试   未测试
 351   未测试     +   未测试   未测试
 427   未测试     +   未测试   未测试
 560   未测试     +   +   未测试
 472   未测试     -   未测试   +
“+”＝观察到成骨细胞的过度生长和增生
“-”＝在此剂量下没有观察到成骨细胞的过度生长和增生，也没有类骨质的产生。
“未测试”＝未测定化合物的此剂量
用基本类似于前述的方法测试了实施例365的化合物，在每个剂量水平为0、3、10、和30mg/kg时对四只大鼠测试21天。在每天给实施例365的化合物的21天后，取椎骨和股骨供骨骼矿物密度(BMD)、骨骼矿物含量(BMC)和截面积供分析。这些分析的结果表明：相对于对照组，BMD和BMC有显著的增加(p＜0.05)，而椎骨和股骨截面积没有显著的变化。早期发生成骨细胞增生，随后到第21天出现新骨沉积，但在此研究中，给予30mg/kg的实施例365的化合物的大鼠没有出现成骨细胞增生和小梁的过度生长。
这些数据表明短期使用GSK-3抑制剂可刺激新骨和功能性骨的沉积。
                    卵巢切除大鼠试验
将六月龄未曾配种的Sprague-Dawley大鼠在22℃下保持12小时照明、12小时黑暗的周期循环下，不限制进食和水(食物为TD89222，具有0.5％钙和0.4％磷酸盐，Teklad，Madison，WI)。进行切除大鼠双侧卵巢或不切除卵巢的对照实验手术，使它们骨损失1个月。当大鼠7月龄时，选择假切除卵巢和切除卵巢的(Ovx)7只动物作为对照组，给予口服药物载体对照品(1％的羧甲基纤维素/0.25％的吐温80)，第二组的7只Ovx动物口服有受试化合物的药物载体。每日给药一次，共2个月。2个月末时，用二氧化碳使大鼠无痛致死，除去左侧股骨和椎骨，清除掉软组织并保存在50％的乙醇/盐水中。用前述通QCT方法测定骨骼(Sato M.，Comparative x-ray densitometry of bonesfrom ovariectomized rats.，Bone 17：157S-162S(1995)；SatoM.、Kim J.、Short L.L.、Slemenda C.W、Bryant H.U.，Longitudinaland cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiaefrom ovariectomized aged rats.，J Pharmacol Exp Ther 272：1252-1259(1995))。
卵巢切除术使脊椎骨骼矿物密度(BMD)降低了18％和使股骨中轴BMD降低了5.1％。以3mg/kg口服实施例252的化合物时，脊椎BMD和股骨的中轴BMD增加，恢复到未切除卵巢的对照水平(与Ovx对照相比P＜0.05)。因此，实施例252的化合物对于修复小梁和皮层质骨位置的骨损失是有效的。
优选本发明化合物为口服给药。然而，口服给药不是唯一的途径或唯一优选的途径。例如，对于对口服给药易忘的或易怒的患者而言，很希望透皮给药，为方便起见或为避免与口服给药有关的潜在的并发症，可优选静脉内给药途径。在具体情况中，式I的化合物也可由经皮、肌肉内、阴道内或直肠内的途径给药。任何不同方式的给药途径取决于药物的物理性质，以及患者和护理人员的方便和其它有关情况(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，MackPublishing Co.(1990))。
药物组合物以熟知的制药技术制备。载体或赋形剂可以是能用作活性成分的媒介或介质的固体、半固体或液体材料。适当的载体或赋形剂在本领域中是熟知的。药学组合物可适用于口服、吸入、非肠道或局部使用，并可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮剂等形式给予患者用药。
本发明的化合物可口服给药，如使用无活性的稀释剂，或胶囊形式，或压成片剂的形式。作为口服治疗给药，化合物可与赋形剂组合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼胶等形式使用。这些制剂应包含至少4％的本发明的化合物作为活性成分，但可根据具体剂型不同含量有所不同，可方便地为单位剂量的4％到约70％重量。组合物中的化合物的量应能够使患者得到适宜的剂量。本发明优选的制剂组分和制备方法可由本领域熟练的技术人员确定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等也可包含一种或多种以下助剂：粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素、或明胶；赋形剂或稀释剂如淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙；崩解剂如croscarmellose、crospovidone、淀粉羟基乙酸钠、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或氢化植物油；助流剂如胶态二氧化硅；润湿剂如十二烷基硫酸钠和聚山梨酸酯80；和甜味剂如蔗糖、天冬甜素或糖精；或可加入调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型材料之外，其可包含液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它的剂量单位形式可包含改进剂量单位的物理形状的其它不同的材料，例如，作为包衣。因此，片剂或丸剂可用糖、羟丙基甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、或其它包衣剂包衣。除本发明的化合物之外，糖浆剂可包含蔗糖作为甜味剂，和某些防腐剂、染料和着色剂和调味剂。在这些不同组合物的制备中使用的材料应是药学纯的和在使用的量下为无毒的。
式I的化合物通常在较宽的剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常为约0.0001到约30mg/kg体重。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平有可能足够生效，而在其它情况下可能使用更大的量而不引起任何有害的副作用，因此上述剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。可以理解，实际给予的化合物的量由医生根据有关的情况决定，包括待治疗的疾病情况，选择的给药途径，实际给予的化合物，每个患者的年龄、体重和反应，和患者症状的严重程度。

Claims (9)

1.式I化合物：
Figure A038052920002C1
其中：
R1为氢、卤素或C1-C4烷基；
m为0、1、2、3或4；
R为-(CH2)n-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-Q1-CH2-或-CH(OH)-CH(OH)-CH2-；
Q1为CH(OH)或羰基；
n为0、1、2、3或4；
W-X-Y为-CH2-CH2-CH2-、-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-、-N(R4)-C(O)-CH2-、-C(O)-Q2-CH2-、-CH(R3’)-O-CH2-或-CH(R3’)-N(R4)-C(O)-；
Q2为-N(R4)-或-CH2-；
R2为氢、-(C1-C4亚烷基)-R5、C5-C7环烷基、四氢吡喃-4-基、吡啶基、嘧啶基、任选地被氨基取代的三唑基、苯并噻唑-2-基、-C(S)-(吗啉-4-基或C1-C4烷氧基)、-C(NR16)R17、-C(O)R6、-CO2R7、-CO(NR8R9)、-SO2(NR8R9)、-SO2(C1-C4烷基)或氨基酸残基；
R3和R3’独立地选自氢和C1-C4烷基，条件是R3和R3’只有一个可以是C1-C4烷基；
R4为氢或C1-C4烷基；
R5为氢；五卤代乙基或三卤代甲基；氰基；羟基；任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；C3-C6环烷基；任选地被最多三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素和C1-C4烷氧基；吡啶基；在氮原子上任选地被C3-C6环烷基取代的咪唑基；吗啉-4-基；吡咯烷-1-基；-CO2H；-CO(C1-C4烷氧基)；-CO(NR8R9)；-NR8R9或-(吗啉-4-基)羰基；
R6为氢、任选地被最多三个卤素取代基取代的C1-C10烷基、1-氨基-2-甲氧乙-1-基、C3-C6环烷基、任选地被C1-C4烷基、三氟甲基、羧基或(C1-C4烷氧基)羰基取代的吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、任选地被最多两个C1-C4烷基取代的吗啉-4-基、[1，4]氧氮杂_-4-基、氮杂环丁-4-基、四氢吡喃-4-基、3-甲基-6，7-二氢吡咯并[1，2-a]咪唑-6-基、在4位任选地被苯基或C1-C4烷基取代的哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、在4位任选地被氧代或偕二甲基取代的哌啶-1-基、在1位任选地被(C1-C4烷氧基)羰基或C1-C4烷基取代的哌啶-4-基、或-(C1-C4亚烷基)-R10；
R7为任选地被卤素取代的C1-C6烷基、2-甲氧基乙-1-基、-(C1-C2亚烷基)-(吗啉-4-基或吡咯烷-2-酮-1-基)或任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
R8为氢或任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
R9为氢或任选地被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；
R10为-OCH2CH2OCH3、-NR14R15、C3-C6环烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基、哌啶-1-基、在1-位任选地被C1-C4烷基取代的吡咯烷-2-基或任选地被硝基取代的咪唑基；
Ar为苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-7-基、1-(R11)苯并咪唑-4-基，1-(R11)吲哚-4-基、吲哚-7-基、异喹啉-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、1，3-二氢异苯并呋喃-4-基、1，3-二氢异苯并呋喃-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、2’，2’-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基、或2’，2’-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基，每个任选地在苯环上被取代基R12和R13取代；或Ar为选自任选地被一个或两个独立地选自卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苄氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基；咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基；任选地被氨基取代的咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-c]嘧啶-3-基；咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基；咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基；咪唑并[2，1-b]噻唑-3-基；噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑-6-基；任选地被卤素或-NR14R15取代的呋喃并[3，2-c]吡啶-7-基；噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基；吡唑并[2，3-a]吡啶-3-基；吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基；或4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基的基团；
R11为氢、C1-C4烷基或-(CH2)P-G；
R12为卤素、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、-NHC(O)(C1-C4烷基)或-O-(CH2)p-G；
R13为卤素；
p为2、3、4或5；
G为羟基或NR14R15；
R14和R15独立地选自氢和C1-C5烷基；
R16为氢或氰基；
R17为-NR8R9、C1-C4烷基、吗啉-4-基或哌啶-1-基；
或式I化合物的药学可接受盐，前提是当n为0，W-X-Y不是-CH(R3’)-N(R2)-C(O)-。
2.权利要求1的化合物，其中Ar为在苯环上任选被取代基R12和R13取代的苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-7-基或2，3-二氢苯并呋喃-7-基。
3.权利要求1的化合物，其中Ar为咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基，其任选地被一个或两个独立地选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的基团取代。
4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，其中W-X-Y为-CH(R3’)-N(R2)-CH(R3)-。
5.权利要求4的化合物，其中R2为-C(O)R6。
6.一种药物制剂，包括权利要求1-5中任一项的化合物与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合。
7.一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
8.一种治疗哺乳动物阿尔茨海默症的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效量的权利要求1-5中任一项的化合物。
9.一种抑制哺乳动物GSK-3的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予GSK-3抑制量的权利要求1-5中任一项的化合物。
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