JP4414232B2 - キナーゼ阻害物質 - Google Patents

Description

グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、グリコーゲン合成酵素をリン酸化および不活性化することが可能な種々のキナーゼの一つ、即ち哺乳動物におけるグリコーゲン合成の調節酵素として最初に発見されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼである（Embiら,Eur.J.Biochem.,10７,５19~527(1980)）。ＧＳＫ−３は２種類の異性体、即ちＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３β、として存在し、インビトロで様々なタンパク質をリン酸化する。これらのタンパク質の多様性は、細胞代謝、成長および発達の制御において、ＧＳＫ−３に対する役割を示唆している。

Ｉ型糖尿病は、膵臓中のインスリン産生細胞の破壊によって引き起こされるインスリン欠乏により特徴付けられる。ＩＩ型糖尿病は、インスリン分泌および作用の障害により特徴付けられる。インスリンのその受容体への結合は、ＧＳＫ−３のリン酸化および阻害を引き起しこす一連の事象を開始し、グリコーゲンおよびタンパク質合成のインスリン誘発性の促進に寄与する。ＧＳＫ−３の阻害物質は、インビボでの血糖レベルを低下する能力を含む（Norman,Drug News Perspect.,14,242~247(2001））インスリンの作用を模倣することが示されている（Coghlanら,Chem.Biol.,7,793~803(2000)）。これらの最近の発見は、ＧＳＫ−３の阻害物質が糖尿病の処置において潜在的な役割を有することを示唆する。

アルツハイマー病は、異常に高リン酸化された状態で存在する微小管結合タンパク質Ｔａｕにより特徴付けられる（CohenおよびFrame,Nature Reviews:Molecular Cell Biology,２,７69~776(2001年10月)<www.nature.com/reviews/molcellbio>）。ＧＳＫ−３は、インビトロでＴａｕ上の多くの高リン酸化された部位をリン酸化し、微小管への結合を妨害し、アルツハイマー病および他の神経障害において観察される神経細胞変性の基礎となり得る異常なフィラメントのアッセンブリーを受ける。ＧＳＫ−３の阻害物質、例えばインスリンおよびリチウムイオンは、神経細胞中のＴａｕの部分的な脱リン酸化を誘導することが示されている（Crossら,J.Neurochem.,77,94-102(2001)）。このような発見は、ＧＳＫ−３の阻害物質が、アルツハイマー病のような神経変性障害の処置において潜在的な役割を有することを示唆している。

ＧＳＫ−３の阻害物質の教示として、ＷＯ９８／１６５２８にはプリン誘導体が記載されており、ＷＯ９９／６５８９７にはピリミジンおよびピリジン誘導体が記載されており、ＷＯ００／３８６７５にはマレイミドが記載されており、そしてＷＯ０１／５６５６７にはジアミノチアゾール誘導体が記載されている。ＧＳＫ−３媒介性の内分泌腺および神経障害の処置を提供するためにさらなるＧＳＫ−３阻害物質が必要である。本発明は、ＧＳＫ−３の阻害物質を提供する。

本発明は式Ｉ:

［式中、
Ｒ¹は、水素、ハロ、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ₂−Ｑ¹−ＣＨ₂−、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−であり；
Ｑ¹は、ＣＨ（ＯＨ）またはカルボニルであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ²）−ＣＨ（Ｒ³）−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ²−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｏ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｑ²は−Ｎ（Ｒ⁴）−または−ＣＨ₂−であり；
Ｒ²は水素、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ⁵、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されていることもあるトリアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、−Ｃ（Ｓ）−（モルホリン−４−イルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ）、−Ｃ（ＮＲ¹⁶）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＲ⁸Ｒ⁹）、−ＳＯ₂（ＮＲ⁸Ｒ⁹）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、またはアミノ酸残基であり；
Ｒ³およびＲ³’は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から独立に選択され、但し、Ｒ³およびＲ³’の１つのみがＣ₁−Ｃ₄アルキルであってよく；
Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
Ｒ⁵は水素、ペンタハロエチルまたはトリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、場合により窒素原子がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルで置換されたイミダゾリル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、−ＣＯ（ＮＲ⁸Ｒ⁹）、−ＮＲ⁸Ｒ⁹または−（モルホリン−４−イル）カルボニルであり；
Ｒ⁶は、水素、３個までのハロ置換基で置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、１−アミノ−２−メトキシエタ−１−イル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、または（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルで置換されていることもあるピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、２までのＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていることもあるモルホリン−４−イル、［１,４］オキサゼピン−４−イル、アゼチジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［１,２−ａ］イミダゾール−６−イル、場合により４位でフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換されたピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合により４位でオキソまたはジェミナルなジメチル置換されたピペリジン−１−イル、場合により１位で（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたピペリジン−４−イルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ¹⁰であり；
Ｒ⁷はハロで置換されていることもあるＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、２−メトキシエタ−１−イル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）−（モルホリン−４−イルまたはピロリジン−２−オン−１−イル）、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるフェニルであり；
Ｒ⁸は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ⁹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ¹⁰は、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、場合により１位でＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換されたピロリジン−２−イル、またはニトロで置換されていることもあるイミダゾリルであり；
Ａｒは、それぞれフェニル環が置換基Ｒ¹²およびＲ¹³で置換されていることもある、ベンゾフラ−４−イル、ベンゾフラ−７−イル、ベンゾチエン−４−イル、ベンゾチエン−７−イル、１−（Ｒ¹¹）ベンズイミダゾール−４−イル、１−（Ｒ¹¹）インドール−４−イル、インドール−７−イル、イソキノリン−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ−フラ−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラ−４−イル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラ−５−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−６−イル、２'、２'−ジフルオロベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル、または２'、２'−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルであるか、またはＡｒは、ハロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル、５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−イル、アミノで置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−３−イル、チアゾロ［３,２−ｂ］［１,２,４］トリアゾール−６−イル、ハロまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で置換されていることもあるフロ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［２,３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル、または４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イルから選択される基であり；
Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または−（ＣＨ₂）_P−Ｇであり；
Ｒ¹²は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｇであり；
Ｒ¹³は、ハロであり；
ｐは、２、３、４、または５であり；
Ｇは、ヒドロキシまたはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり；
Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₅アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ¹⁶は、水素またはシアノであり、
Ｒ¹⁷は、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、モルホリン−４−イル、またはピペリジン−１−イルである；
但し、ｎが０であるとき、Ｗ−Ｘ−Ｙは−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−でない］
で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩を提供する。

本発明はさらに、有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなるＧＳＫ−３を阻害する方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる糖尿病の処置方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなるアルツハイマー病の処置方法を提供する。

本発明はさらに、有効量のＧＳＫ−３阻害剤をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる骨形成を促進する方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の式Ｉで示される化合物をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することを含んでなる骨形成を促進する方法を提供する。

本発明はさらに、製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、ＧＳＫ−３の阻害のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物を含有する糖尿病の処置に適した医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、糖尿病の処置のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。本発明はまた、アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。本発明はさらに、式Ｉで示される化合物を含有する哺乳類における骨形成の促進に適した医薬組成物を提供する。本発明はさらに、骨形成の促進のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物の使用を提供する。

上記の式で用いられる通常の用語は通常の意味を有する。例えば、用語「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ネオペンチル、およびヘキシル部分が挙げられる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子に結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、などが挙げられる。同様に、用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ」は、硫黄原子介して親分子に結合しているＣ₁−Ｃ₄アルキル基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、イソブチルチオ、などが挙げられる。用語「ハロ」としてはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。

用語「（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ⁵」は、Ｒ⁵で炭素原子が置換された直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖を意味し、例えば、直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、ベンジル、およびα−メチルベンジル部分が挙げられる。

同様に、用語「（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ¹⁰」は、Ｒ¹⁰で炭素原子が置換された直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖を意味し、例えば、直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、ベンジル、およびα−メチルベンジル部分が挙げられる。

用語「アミノ酸残基」は、酸カルボニルを介して結合した、アラニル、アルギニル、アスパラギニル、アルパルチル、システイニル、グルタミニル、グルタミル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リシル、メチオニル、フェニルアラニル、フェニルグリシル、プロリル、セリル、トレオリル、トリプトファニル、チロシル、およびバリルからなる群から選択されるアミノ酸部分を意味する。

用語「ＧＳＫ−３」はＧＳＫ−３αおよび／またはＧＳＫ−３βを意味する。

用語「糖尿病」はＩ型および／またはＩＩ型糖尿病を意味する。

当業者は、式Ｉで示される特定の化合物が少なくとも１つのキラル中心を含むことを認識する。本発明は個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、並びにラセミ体を含む該化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物のすべてを企図する。式Ｉで示される化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在する少なくとも１つのキラル中心を含むことが好ましい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラルな試薬を出発物質とするかまたは立体選択的または立体化学特異的な合成方法によって製造することができる。あるいは、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーを標準的なキラルクロマトグラフィーまたは結晶化の技術によって混合物から単離することができる。

ほとんどの、またはすべての本発明化合物が塩を形成することが可能であることが、当業者により理解されるだろう。すべての場合において、化合物の名称には、それらの製薬的に許容される塩が包含される。本発明化合物はアミンであり、結果的に多くの無機および有機酸のいずれかと反応して製薬的に許容される酸付加塩を形成する。好ましい製薬的に許容される塩は、塩酸と形成されるものである。

式Ｉで示される化合物のすべてが有用なＧＳＫ−３の阻害剤であるが、特定のクラスの化合物は好ましい。以下にそのような好ましいクラスを記載する:
ａａ）Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である；
ａｂ）Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ²）−ＣＨ（Ｒ³）−である；
ａｃ）Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｏ−ＣＨ₂−である；
ａｄ）Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−である；
ａｅ）Ｒは、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−
ａｆ）ｍは、０、１、または２である；
ａｇ）ｍは、０である；
ａｈ）ｎは、０、１、２、または３である；
ａｉ）ｎは、１である；
ａｊ）ｎは、３である；
ａｋ）Ｒ¹は、Ｈである；
ａｌ）Ｒ¹は、ハロである；
ａｍ）Ｒ¹は、クロロである；
ａｎ）Ｒ¹は、フルオロである；
ａｏ）Ｒ²は、Ｈである；
ａｐ）Ｒ²は、−ＣＯ₂Ｒ⁷である；
ａｑ）Ｒ⁷は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである；
ａｒ）Ｒ⁷は、エチルである；
ａｓ）Ｒ⁷は、イソプロピルである；
ａｔ）Ｒ⁷は、イソブチルである；
ａｕ）Ｒ⁷は、ｔｅｒｔ−ブチルである；
ａｖ）Ｒ⁷は、２−メトキシエタ−１−イルである；
ａｗ）Ｒ⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）モルホリン−４−イルである；
ａｘ）Ｒ⁷は、（モルホリン−４−イル）メチルである；
ａｙ）Ｒ⁷は、（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）ピロリジン−２−オン−１−イルである；
ａｚ）Ｒ⁷は、（ピロリジン−２−オン−１−イル）メチルである；
ｂａ）Ｒ²は、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ⁵である；
ｂｂ）Ｒ⁵は、水素である；
ｂｃ）Ｒ²は、メチルである；
ｂｄ）Ｒ²は、イソプロピルである；
ｂｅ）Ｒ⁵は、シアノである；
ｂｆ）Ｒ²は、シアノメチルである；
ｂｇ）Ｒ⁵は、ハロで置換されていることもあるフェニルである；
ｂｈ）Ｒ²は、ベンジルである；
ｂｉ）Ｒ²は、４−フルオロベンジルである；
ｂｊ）Ｒ⁵は、ピリジニルである；
ｂｋ）Ｒ⁵は、ピリジン−３−イルである；
ｂｌ）Ｒ²は、（ピリジン−３−イル）メチルである；
ｂｍ）Ｒ⁵は、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルである；
ｂｎ）Ｒ⁵は、シクロプロピルである；
ｂｏ）Ｒ²は、（シクロプロピル）メチルである；
ｂｐ）Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシである；
ｂｑ）Ｒ⁵は、メトキシである；
ｂｒ）Ｒ²は、２−（メトキシ）エタ−１−イルである；
ｂｓ）Ｒ⁵は、モルホリン−４−イルである；
ｂｔ）Ｒ²は、２−（モルホリン−４−イル）エタ−１−イルである；
ｂｕ）Ｒ⁵は、１−（シクロヘキシル）イミダゾール−５−イルである；
ｂｖ）Ｒ²は、（１−（シクロヘキシル）イミダゾール−５−イル）メチルである；
ｂｗ）Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶である；
ｂｘ）Ｒ⁶は、３個までのハロ置換基で置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキルである；
ｂｙ）Ｒ⁶は、メチルである；
ｂｚ）Ｒ⁶は、エチルである；
ｃａ）Ｒ⁶は、プロピルである；
ｃｂ）Ｒ⁶は、イソプロピルである；
ｃｃ）Ｒ⁶は、３−メチルブタン−１−イルである；
ｃｄ）Ｒ⁶は、ジフルオロメチルである；
ｃｅ）Ｒ⁶は、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−イルである；
ｃｆ）Ｒ⁶は、ヘプチルである；
ｃｇ）Ｒ⁶は、２までのＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基で置換されていることもあるモルホリン−４−イルである；
ｃｈ）Ｒ⁶は、モルホリン−４−イルである；
ｃｉ）Ｒ⁶は、シス−２,６−ジメチルモルホリン−４−イルである；
ｃｊ）Ｒ⁶は、ピペリジン−１−イルである；
ｃｋ）Ｒ⁶は、ピペリジン−４−オン−１−イルである；
ｃｌ）Ｒ⁶は、テトラヒドロピラン−４−イルである；
ｃｍ）Ｒ⁶は、４−フェニルピペラジン−１−イルである；
ｃｎ）Ｒ⁶は、［１,４］オキサゼピン−４−イルである；
ｃｏ）Ｒ⁶は、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルである；
ｃｐ）Ｒ⁶は、シクロプロピルである；
ｃｑ）Ｒ⁶は、ピリジニルで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはトリフルオロメチルである；
ｃｒ）Ｒ⁶は、ピリジン−３−イルである；
ｃｓ）Ｒ⁶は、２−トリフルオロメチルピリジン−４−イルである；
ｃｔ）Ｒ⁶は、２−メチルピリジン−５−イルである；
ｃｕ）Ｒ⁶は、（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ¹⁰である；
ｃｖ）Ｒ¹⁰は、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルである；
ｃｗ）Ｒ¹⁰は、シクロペンチルである；
ｃｘ）Ｒ⁶は、（シクロペンチル）メチルである；
ｃｙ）Ｒ¹⁰は、チオモルホリン−４−イルである；
ｃｚ）Ｒ⁶は、（チオモルホリン−４−イル）メチルである；
ｄａ）Ｒ²は、−Ｃ（Ｏ）（ＮＲ⁸Ｒ⁹）である；
ｄｂ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共に水素である；
ｄｃ）Ｒ⁸およびＲ⁹の一方が水素であり、他方はメチルである；
ｄｄ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共にメチルである；
ｄｅ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共にエチルである；
ｄｆ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共にプロピルである；
ｄｇ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共にイソプロピルである；
ｄｈ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共にブチルである；
ｄｉ）Ｒ⁸およびＲ⁹は共にイソブチルである；
ｄｊ）Ｒ²は、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルである；
ｄｋ）Ｒ²は、シクロペンチルである；
ｄｌ）Ｒ²は、ピリミジン−２−イルである；
ｄｍ）Ｒ²は、ピリジン−２−イルである；
ｄｎ）Ｒ²は、テトラヒドロピラン−４−イルである；
ｄｏ）Ｒ²は、−Ｃ（Ｓ）−（モルホリン−４−イル）である；
ｄｐ）Ｒ³はＨであり、Ｒ³’は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである；
ｄｑ）Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＲ³’は、Ｈである；
ｄｒ）Ｒ³およびＲ³’は共にＨである；
ｄｓ）Ｒ³はメチルである；
ｄｔ）Ｒ³’はメチルである；
ｄｕ）Ａｒはベンゾフラ−４−イルである；
ｄｖ）Ａｒはベンゾフラ−７−イルである；
ｄｗ）Ａｒは２,３−ジヒドロベンゾフラ−４−イルである；
ｄｘ）Ａｒは１−（Ｒ¹¹）インドール−４−イルである；
ｄｙ）Ａｒは１−（Ｒ¹¹）ベンズイミダゾール−４−イルである；
ｄｚ）Ａｒは、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、およびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅａ）Ａｒはイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｂ）Ａｒは、ハロで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｃ）Ａｒはフルオロで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｄ）Ａｒは、８−フルオロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｅ）Ａｒはクロロで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｆ）Ａｒは７−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｇ）Ａｒは８−クロロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｈ）Ａｒはブロモで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｉ）Ａｒは６−ブロモイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｊ）ＡｒはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｋ）Ａｒはメチルで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｌ）Ａｒは２−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｍ）Ａｒは６−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｎ）Ａｒは７−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｏ）Ａｒは８−メチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｐ）Ａｒは６,８−ジメチルイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｑ）ＡｒはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｒ）Ａｒはメトキシで置換されたイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｓ）Ａｒは７−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｔ）Ａｒは８−メトキシイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｕ）Ａｒはイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イルである；
ｅｖ）Ａｒはフロ［３,２−ｃ］ピリジン−３−イルである；
ｅｗ）Ａｒはイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イルである；
ｅｘ）Ａｒは６−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イルである；
ｅｙ）Ａｒはピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｅｚ）Ａｒは４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イルである；
ｆａ）Ｒ¹¹は、水素である；
ｆｂ）Ｒ¹¹は、−（ＣＨ₂）_p−Ｇである；
ｆｃ）ｐは、３である；
ｆｄ）Ｇは、ヒドロキシである；
ｆｅ）Ｒ¹²は、ハロである；
ｆｆ）Ｒ¹²は、フルオロである；
ｆｇ）Ｒ¹²は、ヒドロキシである；
ｆｈ）Ｒ¹²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシである；
ｆｉ）Ｒ¹²は、メトキシである；
ｆｊ）Ｒ¹²は、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）である；
ｆｋ）Ｒ¹²は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃である；
ｆｌ）Ｒ¹³は、フルオロである；
ｆｍ）化合物が遊離塩基である；
ｆｎ）化合物が塩である；
ｆｏ）化合物が塩酸塩である。

上記のクラスを組み合わせてさらなる好ましいクラスを形成してもよい。

式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３の阻害物質である。従って、本発明はさらに、哺乳動物におけるＧＳＫ−３を阻害する方法であって、該処置を必要とする哺乳動物にＧＳＫ−３を阻害する量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。本化合物は、Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病の処置に有用であると考えられる。さらに、本発明化合物は、痴呆、特にアルツハイマー型痴呆のような神経障害の処置において有用であると信じられる。本発明化合物はまた、双極性障害の処置に有用であると考えられる。

本発明のさらなる態様は、迅速な骨形成のためのＧＳＫ−３の阻害物質の使用である。迅速な骨形成を促進するこの能力は、新しい骨の成長が有益であるような種々の病状および状態を処置するための新たな手段を提供する。これらの病状としては、骨粗鬆症および脆弱化（fraility）、ならびに歯周病に起因する骨欠乏が挙げられる。この活性を示す化合物はまた、創傷治癒および骨折修復を促進するのに有用である。ＧＳＫ−３阻害物質媒介骨形成は、患者の骨への人工関節の接着性を増大させることにより、関節置換手術における患者の結果を改善するであろうと企図される。迅速な骨形成の誘発のための本発明化合物の使用は好ましい。また、式Ｉの化合物の投与により処置される哺乳動物はヒトであることが好ましい。

本発明化合物は、種々の方法により製造することができ、そのいくつかを以下の反応式に示す。以下の反応式の個々の工程は、式Ｉの化合物を得るために変更してもよいことは当業者に認識されよう。式Ｉの化合物を製造するために必要な工程の具体的順序は、合資する具体的な化合物、出発化合物および置換部分の相対的な不安定性に依存する。明瞭のため、以下の反応式ではいくつかの置換基を省略するが、反応式の教示を何ら限定することを意図するものではない。

式Ｉで示される化合物は、本質的にFaul, et al., J. Org. Chem. 63, 605３−6058 （1998）に記載されるように、反応式Ｉ（「Ａ」で示される環が式Ｉの縮合環に対応する）に示すとおり、適当に置換されたオキソ酢酸エステルおよび適当に置換されたアセトアミドから調製する。
反応式Ｉ

式（ｉ）または（ｉｖ）のオキソ酢酸エステルを、それぞれ式（ｉｉ）または（ｉｉｉ）のアセトアミドと、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下にて反応させる。縮合反応は０℃〜室温にて行い、反応物を１〜２４時間撹拌する。反応混合物を、適切な酸、例えば塩酸と処理した後、混合物を常温にて１〜２４時間撹拌する。得られたマレイミドは、標準的な技術により単離することができ、必要または所望なら結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。

必要とされる式（ｉｖ）のオキソ酢酸エステルは、当業者に周知の方法により、反応式ＩＩに示したとおり、適当に置換されたＡｒ基から調製する（Ｘは、ブロモまたはヨードである）。
反応式ＩＩ

適当に置換されたＡｒは、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中、有機塩基、例えば２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンの存在下、ハロゲン化オキサリル、例えば塩化オキサリルで置換して対応するＡｒ−ハロゲン化オキサリルを得る。反応を０℃〜還流温度で１〜２４時間行う。混合物を約−７８℃に冷却し、アルコキシド源、例えばナトリウムメトキシド、を適当な溶媒、例えばメタノール中に加える。得られたオキソ酢酸エステルは、必要に応じまたは所望により、標準的な方法により単離し、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。あるいは、式Ａｒ−Ｘで示される化合物を、リチウム−ハロゲン交換に付した後、リチウム化アニオンを適当なシュウ酸ジアルキルによりクエンチして所望のオキソ酢酸エステルを得る。あるいは、最初に式Ａｒ−Ｘで示される化合物とマグネシウムとを反応させた後、得られたＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を標準的な条件下、シュウ酸ジアルキルでクエンチすることにより、対象のオキソ酢酸エステルを調製することができる。

必要となる式（ｉｉ）のアセトアミドは、反応式ＩＩＩに示したとおり、式（ｉｖ）の対応するオキソ酢酸エステルから調製することができる。
反応式ＩＩＩ

オキソ酢酸エステル（ｉｖ）を反応させアンモニアまたは水酸化アンモニウム適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル．反応を０℃で１〜１２時間行った後、反応混合物を室温に加温する。得られたケトアミドは、必要に応じまたは所望により、標準的な方法により、結晶化またはクロマトグラフィーにより単離し精製することができる。次いで、このケトアミドを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメチルホルムアミド中、金属触媒、例えばパラジウム、および次亜リン酸ナトリウムとの反応により還元する。反応は、窒素下、還流条件下で１〜１２時間行う。得られたアセトアミドを、必要に応じまたは所望により、標準的な方法により単離し、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。

あるいは、反応式ＩＶに示したとおり、当業者に周知の標準的な置換基の変換により、適当な Ａｒ−Ｘから必要なアセトアミドを調製することができる（Larock, Comprehensive Organic Trans形成s, 2^nd Ed., John Wiley & Sons, New York, pg. 198８−1989 （1999）参照）。
反応式 IV

式Ａｒ−Ｘの化合物を、標準的な条件下、適当なアルキルリチウムと反応させ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドでクエンチすることにより、対応するアルデヒドに変換することができる。次いで、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ジエチルシアノホスホネートおよびシアン化リチウムとの反応により in situ で形成したリン酸化されたシアノヒドリンを経由して、このアルデヒドを対応するアセトニトリルに変換する。この変換の同様の例として、Yoneda, et al., Tetrahedron Lett., 30, 368１−3684 （1989）； Yoneda, et al., J. Org. Chem., 56, 182７−1832 （1991）を参照。アセトニトリルの塩基性加水分解により、所望のアセトアミド（ｉｉ）を得る。あるいは、Ａｒ−Ｘを、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、パラジウム触媒と共に２−エトキシ−２−オキソエチル亜鉛ブロミドと反応させて対応のアリール酢酸エステルを得ることができる。このエステルを、密閉管内で適当な溶媒とともに、温度を上昇させてアンモニアと直接反応させ、必要なアセトアミドを得ることができる。あるいは、このアリール酢酸エステルを塩基加水分解させて対応のアリール酢酸を得、およびこの酸を、アンモニア源、例えば水酸化アンモニウムまたはアンモニアガスの存在下、標準的なペプチドカップリング条件に付す。適当なカップリング試薬としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ），Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、および１−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ）が挙げられる。このカップリング反応のための、適当な随意の触媒としては、Ｎ，Ｎ−［ジメチル］−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）が挙げられる。すべての試薬を適当な溶媒、典型的にはジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジエチルエーテル中で混合し、室温〜その溶媒の還流温度にて１〜７２時間攪拌する。所望の生成物は、必要に応じまたは所望により、標準的な抽出および結晶化技術により単離し、クロマトグラフィーまたは結晶化により精製することができる。

縮合環インドールオキソ酢酸エステル（ｉ）および縮合環インドールアセトアミド（ｉｉｉ）は、式（ｖ）の対応する縮合環インドール：

から同様に調製することができる（式中「Ａ」で示される環は式Ｉにおける縮合環に対応する）。

式（ｉｉ）または（ｉｖ）の形成に必要なアリール中間体は、商業的に入手可能かまたは当業者に周知の方法により調製することができる。必要なベンゾフランは、例えば、反応式Ｖに記載するとおりに調製することができる。
反応式Ｖ

適当に置換されたフェノールは、ブロモアセトアルデヒドジメチルまたはジエチルアセタールおよび適当な塩基、例えば炭酸カリウムを用いてＯ−アルキル化する。結晶化は、適当な溶媒、例えばクロロベンゼン中、還流温度で行う。

必要なインドールは、商業的に入手可能かまたは当業者に周知の方法により調製することができる。インドール合成は、Robinson, The Fischer Indol Synthesis, Wiley, New York （1983）； Hamel, et al., Journal of Organic Chemistry, 59, 6372 （1994）；およびRussell, et al., Organic PreparationsおよびProcedures International, 17, 391 （1985）に記載されている。

必要な縮合環インドールは、環の具体的な構造によって様々な方法により製造する。様々な縮合環インドールを得るための合成法を、以下の反応式において説明し、以下の節で考察する。製造例および実施例は、これらの基本的経路、並びに特定の必要な置換された変異体を調製するためのこれら経路に対する修飾についてさらに説明する。明確にするため、以下の反応式では構造から置換基を省略するが、本発明の範囲の限定を何ら意図するものではない。

５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン

適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、適当に置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリンをブロモピルビン酸エチルと反応させる。この反応混合物を１〜３０時間攪拌する。この反応の生成物を、標準的な方法により単離した後、適当なマグネシウムハライド、典型的には塩化マグネシウム、および適当なアルコール、例えば適当な共溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド）中のメトキシエタノール、と反応させる。当業者は、この添加をゆっくりと注意深くおこなった後、約還流温度で１〜１２時間攪拌しなければならないことを認識する。得られたカルボン酸エステルを標準的な方法により単離する。次いで、このエステルを標準的な条件下で加水分解し、脱カルボキシル化して式（ｖｉ）の化合物を得る。

６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール

適当な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中、適当に置換されたインドール−７−カルボキシアルデヒドを適当に置換されたアミノ酸メチルエステルおよび酢酸と反応させる。この反応は、穏和な還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、窒素下で室温にて行う。この反応混合物を約２４時間攪拌し、得られたアミノエステルを標準的な方法により単離する。エステル部分を、適当な溶媒、典型的にはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、適当な還元剤、典型的には水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元する。第２級アミン部分を適当な試薬を反応させて適当なアミノ保護基「Ｐｇ」、例えばホルミル基，アセチル基または好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入する。これらの基の導入のための技術は、当業者に周知である。適当な溶媒中、例えばジクロロメタンまたはジエチルエーテル中のこの化合物の溶液を適当な試薬と反応させてヒドロキシ部分を活性化させ脱離基（「Ｌｇ」）を得る。当業者は、適当な脱離基として、ハライド，オキソニウムイオン，過塩素酸アルキル、アンモニオ−アルカンスルホネートエステル、アルキルフルオロスルホネート，ノナフレート，トレシレート，トリフラート、およびスルホン酸エステル、好ましくはメシラートまたはトシラートが挙げられることを認識する。これらの基の導入のための技術は当業者に周知である（例えば、March, “Advanced Organic Chemistry,” John WileyおよびSons, New York, N.Y., 1992, pg. 35２−362を参照）。次いで、活性化した化合物を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン, ジエチルエーテルまたはＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、強塩基、例えば水素化カリウムまたは水素化ナトリウムと反応させる。反応は、窒素下、約０℃にて行い、３０〜１２０分間攪拌する。式（ｖｉｉ）の化合物を標準的な方法で単離および精製する。当業者は、本発明の化合物の合成において任意の便利な時点で窒素−保護基を脱離することができることを認識する。アミノ−保護基の脱離の方法は、当業者に周知である（例えば、T.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis,” John WileyおよびSons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7を参照）。

５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール

適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトルエン中、適当に置換されたインドール−７−カルボキシアルデヒドを適当なメチル化試薬と室温で反応させる。適当なメチル化試薬としては、Ｔｅｂｂｅ試薬（μ−クロロ−μ−メチレン［ビス（シクロペンタジエニル）チタニウム］ジメチルアルミニウム）および適当な塩基として存在する適当なＷｉｔｔｉｇ試薬、例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミド，例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。この反応混合物を１〜６時間攪拌した後、得られたビニルインドールを標準的な技術によって単離する。次いで、この化合物を標準的な条件下でヒドロホウ素化し、酸化して対応のヒドロキシエチルインドールを得る。次いで、このアルコールを上記のとおり活性化し、エタノールアミンまたは適当なアミノ酸エステルと反応させる。アミノエタノールを用いる場合、得られたアルコールを活性化し、上記のとおり化合物を閉環する。アミノ酸エステルを用いる場合、得られるエステルを最初に還元した後、活性化して化合物を上記の通り閉環して式（ｘｉｉｉ）の化合物を得る。当業者は、本発明の化合物の合成において、窒素−保護基を任意の便利な時点で脱離することができることを認識する。

ピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンゾ［ｂ］アザシクロオクタン

適当に置換された７−ビニルインドールを、標準的な条件下、適当なブロモアルケンでアルキル化し、得られたジエンを、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温で、ビス（トリシクロヘキシル−ホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒）と反応させる。約２４時間後結晶化したアルケンを標準的な方法により単離する。二重結合を標準的な水素化条件下で還元して式（ｉｘ）で示される化合物を得ることができる。

［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール

適当に置換された インドール−７−カルボキシアルデヒドを、適当な溶媒、例えば１,２−ジクロロエタン中、適当な酸、例えば酢酸、および適当な 還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、アリルアミンで還元的にアミン化する。混合物を室温で約２４時間攪拌し、得られたアミンを標準的な方法で単離および精製する。このアミンを上記のとおり保護し、インドール窒素を標準的な条件下で臭化アリルによりアルキル化する。次いで、ジエンを上記のとおり環化して環状アルケンを得る。二重結合を標準的な水素化条件下で還元して式（ｘ）で示される化合物を得る。二重結合を酸化してジオール官能基を導入してもよい。

当業者は、上記において記載した一般的合成経路を当業者に周知の方法によって修飾し、本発明の化合物を製造するために必要な残存する環化インドールを得ることができることを認識する。本発明の化合物の多くは、ＧＳＫ−３の阻害剤だけでなく、本発明のさらなる化合物の製造のための有用な中間体でもある。例えば、第２級アミンをアシル化、アルキル化または標準的なペプチドカップリング条件下でカルボン酸もしくはアミノ酸とカップリングすることができる。さらに、エステル部分を標準的な条件下で対応するアルコールに還元するかまたはアミドに変換することができる。様々な求核試薬によってアルコールを活性化し置換して本発明の他の化合物を得ることができる。そのような脱離基としては、ハライド、オキソニウムイオン、過塩素酸アルキル、アンモニオアルカンスルホネートエステル、アルキルフルオロスルホネート、ノナフレート、トレシレート、トリフラートｓ、およびスルホン酸エステル、好ましくはメシラートまたはトシラートが挙げられるがこれらに限定されない。これらの基の導入のための技術もまた、当業者に周知であり、例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 5^th Ed., John WileyおよびSons, New York, pg. 44５−449 （2001）を参照。

当業者は、式Ｉの化合物においてすべての置換基が、本化合物の合成に用いられる特定の条件に許容し得るものであるわけではないと認識するであろう。これらの部分は、合成の都合のよい時点で導入してよく、または必要あるいは所望ならば保護した後脱保護してよい。当業者は、保護基を、本発明の化合物の合成において任意の都合のよい時点で脱離することができることを認識する。窒素および酸素保護基の導入および脱離の手段は当分野で周知であり、例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999)を参照のこと。さらに、当業者は多くの場合においては、部分を導入する順序は重要でないことを認識する。式Ｉの化合物を製造するのに必要な工程の具体的な順序は、合成する具体的な化合物、出発化合物および置換される部分の相対的な反応性に依存する。

製造例１
５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
５−フルオロキノリン
硝酸ナトリウムを０℃の４８％ＨＢＦ₄（２００ｍＬ）中の５−アミノキノリン（５０ｇ，３４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に一度に加える。１時間攪拌した後、１：１ジエチルエーテル／酢酸エチル（５００ｍＬ）に注ぐ。得られた懸濁液を濾過し、乾燥して固体を得る。この固体（８２．５ｇ，３３８ｍｍｏｌ）を、還流キシレン（１Ｌ）に一度に加え、２時間攪拌した後、冷却する。キシレンを傾斜し残留物を１Ｎ塩酸（６００ｍＬ）に溶解する。炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し（１０×５００ｍＬ），硫酸ナトリウムで抽出物を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の１０−２０％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を得る（２８．１ｇ，５５％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｃ₉Ｈ₆ＦＮ（Ｍ＋１）１４８．０

還元
メタノール中、５−フルオロキノリン（２８．１ｇ）および５％パラジウム炭素（５．６ｇ）の混合物を、一晩、４０℃にて６０ｐｓｉの水素下で振盪する。混合物をセライトで濾過し減圧下で濃縮する。残留物を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して表題の化合物を得る（２２．５ｇ，７８％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｃ₉Ｈ₁₀ＦＮ（Ｍ＋１）１５２．０

製造例２
６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
６−アミノキノリンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例１に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｃ₉Ｈ₁₀ＦＮ（Ｍ＋１）１５２．０．

製造例３
５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
酢酸中の５−クロロキノリン（１０．０ｇ）および酸化白金（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、室温にて４時間振盪した。混合物をジエチルエーテルで希釈しセライトで濾過した。揮発性物質を減圧下で留去し残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル（３×３００ｍＬ）に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルにて精製し、生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮して所望の化合物７．０ｇ（６９％）を得た。

製造例４

５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン
３−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル
ピルビン酸ブロモエチル（４０mL，０．２９ｍｏｌ）を１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（７５．５mL，０．５９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に３０分間かけて滴加した。２４時間攪拌し、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で十分にリンスし、濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を赤色の油状物として得た（７９．７ｇ）。

５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
塩化マグネシウム（２７．７ｇ，０．２９ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４００ｍＬ）に加え、混合物を加熱還流した。２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の、３−（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−オキソプロピオン酸エチルエステル（０．２９ｍｏｌ）の溶液を１時間かけてＭｇＣｌ₂混合物にゆっくりと加えた。添加を完了したら、還流温度で混合物を５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。濃縮した粗製の混合物を２Ｎ塩酸（５００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を橙色の固体として得た（３１．６ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＮＯ₂（Ｍ⁺＋１）＝２３０．

５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸
５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６０mL，０．３ｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍＬ）および水（７０ｍＬ）中の５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３１ｇ，０．１４ｍｏｌ）に加え、得られた混合物を還流温度で３時間攪拌した。反応混合物を２０〜２４℃に冷却し、水で希釈し（２Ｌ）、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１×２００ｍＬ）で順次に洗浄した。水層をセライトで濾過し濾液を濃塩酸で処理し（２５ｍＬ）て生成物を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し（２００ｍＬ）、減圧下で乾燥させて所望の化合物を淡黄色の固体として得た（２３．２ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₂（Ｍ⁺＋１）＝２０２．

脱カルボキシル化
亜クロム酸銅（１．５ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのキノリン中の５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３,２,１−ｉｊ］キノリン−１−カルボン酸（３．７ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を１８５℃にて４時間攪拌した後、２０〜２４℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し（１００ｍＬ）、セライトで濾過した。濾液を２Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で順次に洗浄した。残留した有機相を減圧下で濃縮した後、残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して表題の化合物を明黄褐色の固体として得た（１．６７ｇ，５８％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．３１−７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），６．９−６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８２−６．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ），６．３３−６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），４．１５−４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９２−２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ）。

製造例５〜８の化合物を本質的に製造例４に記載したのと同様に製造する。

製造例9

９−メチル−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
５−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド
５−メチル−２−ニトロベンズアルデヒド（７．８４ｇ，４７．５２ｍｍｏｌ），１−ブタノール（１０．５５ｇ，１４２．６ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、水を一定に除去しながら加熱還流した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ）。反応混合物を３時間加熱した。水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１％ｖ／ｖトリエチルアミンで緩衝化したシリカゲル、５％酢酸エチル／へキサン）により精製してジブチルアセタール誘導体を無色の油状物（１４ｇ，９９％）として得た。

２−ジブトキシメチル−４−メチル−１−ニトロベンゼン（１３．９５７ｇ，４７．３７３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４７４ｍＬ）に窒素下で溶解し、溶液を−４０℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（１９０ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ，１．０Ｍの（テトラヒドロフラン中））を−４０℃にて攪拌した。反応混合物を４０分間攪拌し飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。０．５Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／へキサン）により精製して標題の化合物を白色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルアミン
５−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド（４．０３６ｇ，２５．３８４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解し、２−アミノエタノール（３．１ｇ，５０．７６７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．４ｇ）を加えた。混合物を１時間窒素下で攪拌した後、１気圧の水素下で３時間攪拌した。濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９０／９／１，ジクロロメタン／メタノール／アンモニア）により精製して標題の化合物を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：＝２０３（Ｍ−１）

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルアミン
Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルアミン（３．０ｇ，１４．７０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ，２９．４１ｍｍｏｌ，０．９８Ｍ溶液）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（３．５３ｇ，１６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／へキサン）により精製して標題の化合物を白色の固体として得た（４．１２ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）＝３０３．

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エタ−１−イル］（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルアミン
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルアミン（１．１５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を窒素下でテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶解し０℃冷却した。トリエチルアミン（１．９１ｇ，１８．８８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．７２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間０℃にて攪拌した。水を反応混合物に加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し所望の化合物を無色の油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ａｒ），１．５１（ｓ，９Ｈ，３ＣＨ₃）。

閉環
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−［２−（メタンスルホニルオキシ）エタ−１−イル］（５−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチルアミン（１．２２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）溶液を窒素下で溶解し０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．１５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ，（油中６０％））を加え、反応混合物を０℃にて１時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／へキサン）により精製して標題の化合物を白色の固体として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９０および６．８０（２ｓｉｎｇｌｅｔｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），４．８５および４．７８（２ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），２．４３および２．４１（２ｓｉｎｇｌｅｔｓ，３Ｈ，ＣＨ₃Ａｒ），１．４５および１．４４（２ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ，３ＣＨ₃）。

製造例１０

６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
インドール−７−カルボキシアルデヒドおよびＤＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．７２ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）＝２８７．０．

製造例１１

６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
インドール−７−カルボキシアルデヒドおよびエタノールアミンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺＋１）＝２７３

製造例１２
９−フルオロ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
５−フルオロインドール−７−カルボキシアルデヒドおよびエタノールアミンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したように製造した。
ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）２９１（Ｍ＋１）。

製造例１３
８−フルオロ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
６−フルオロインドール−７−カルボキシアルデヒドおよびエタノールアミンを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したように製造した。

製造例１４

６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール
７−ビニルインドール
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍのｉｎテトラヒドロフラン，１４．１ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．０５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物４５分間室温で攪拌した。７−ホルミルインドール（１．００ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水および１Ｎ塩酸（２×１００ｍＬ）の８：１混合物および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮し、所望の化合物を褐色の油状物として得た。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₀Ｈ₉Ｎ（Ｍ⁺＋１）＝１４４

ヒドロホウ素化／酸化
１Ｍのボラン−テトラヒドロフラン複合体をテトラヒドロフラン（９．９５ｍＬ，９．９５ｍｍｏｌ）に加え、０℃の７−ビニル−インドール（０．９５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）および３０％過酸化水素（３５ｍＬ）を加え、混合物を還流温度にて１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮して所望の化合物を黄色の油状物として得た（０．６０ｇ，５６％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ（Ｍ⁺＋１）＝１６２．

アルコール活性化
メタンスルホニルクロリド（０．２９ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の７−（２−ヒドロキシエタ−１−イル）インドール（０．５４ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）の溶液に３０分間かけて滴加した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。

求核置換
エタノールアミン（５ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）を、７−（２−（メタンスルホニルオキシ）エタ−１−イル）インドール（０．７９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を一晩還流温度で攪拌した。酢酸エチルで希釈し（１５０ｍＬ），水（３×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して７−（２−（Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］アミノ）エタ−１−イル）インドールを明褐色の固体（０．５７ｇ，８５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ（Ｍ⁺＋１）＝２０５

環形成
７−（２−（Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］アミノ）エタ−１−イル）インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したように製造した。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺＋１）＝２８７

製造例１５

７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，６］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール
７−（２−（Ｎ−［３−ヒドロキシプロパン−１−イル］アミノ）エタ−１−イル）インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したように製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ⁺＋１）

製造例１６

６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，７］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール
７−（３−（Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］アミノ）プロパン−１−イル）インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９記載したように製造した。

製造例１７

４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩（７１．０ｇ，１．０３ｍｏｌ）を、３００ｍＬのメタノール中のα−テトラロン（１００．０ｇ，０．６８ｍｏｌ）の溶液に加えおよび得られた溶液を還流温度で２時間攪拌した。混合物を２０〜２４℃に冷却し減圧下で濃縮した。残留物を１Ｌの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をイソプロパノールから結晶化させて所望の化合物を灰白色の固体とし得た（７０．０ｇ，６３％）。
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ（Ｍ⁺＋１）＝１６２．４．

１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
メカニカルスターラーを取り付けた１Ｌ容の三股丸底フラスコに、ポリリン酸（１００ｇ）を直接入れ、窒素下で攪拌しながら１２５℃に加熱した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（１５．０ｇ，９３ｍｍｏｌ）を、発熱を抑えて温度を１７５℃以下に保ちながら注意深く加えた。１０分間加熱した後、混合物を２０〜２４℃に冷却し、氷および水でクエンチした。水性の懸濁液を濾過し、濾液が中性になるまで濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを減圧下で乾燥し、所望の化合物を灰白色の固体とし得た（１２．８ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＮＯ（Ｍ⁺＋１）＝１６１．９

２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
８０ｍＬの水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中））を、７２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−［ｂ］アゼピン−２−オン（１２．９ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を還流温度にて３時間攪拌し、０℃に冷却した。３ｍＬの水、３ｍＬの１５％水酸化ナトリウム、および９ｍＬの水を順次に加えて反応をクエンチした。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルでリンスした。濾液を減圧下で濃縮して所望の化合物を橙色の固体として得た（１０．０ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ（Ｍ⁺＋１）＝１４８．２．

２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）プロピオン酸エチルエステル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、３００ｍＬのジメチルホルムアミド中の６０％水素化ナトリウム（３．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）の０℃の懸濁液に少量ずつ加えた。アミンの添加が完了したら、氷浴を取り外し、反応物を２０〜２４℃で４０分間攪拌した。ピルビン酸臭化エチル（２２．６ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２０〜２４℃にて６時間攪拌した。５ｍＬのピルビン酸臭化エチルをさらに加え、混合物を１時間攪拌した。５０ｍＬの水を加えてクエンチした後、１．５Ｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を水（２×５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下６０℃にて濃縮した。残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した後、水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物を白色の固体として得た（７．０ｇ，４０％）。
ＭＳ（ＦＩＤ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₃（Ｍ⁺）＝２６１．１３．

４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル
塩化マグネシウム（２．５５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの２−メトキシエタノールに加え、混合物を加熱還流した。２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）中の２−オキソ−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）プロピオン酸エチルエステル（７．０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加えた。得られた混合物を６時間還流温度で攪拌し、２０〜２４℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を４００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２Ｎ塩酸（１００ｍＬ），飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を黄色の油状物として得た（３．１ｇ，４８％）。
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₂（Ｍ⁺＋１）＝２４４．４．

４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸
水酸化ナトリウム粉末（０．７１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し（１００ｍＬ）ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をセライトで濾過し濃塩酸で濾液を酸性化した。懸濁液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の化合物を白色の固体として得た（１．５９ｇ，９０％）。
ＭＳ（ＦＩＡ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＮＯ₂（Ｍ⁺＋１）＝２１６．３

脱カルボキシル化
亜クロム酸銅（０．５５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を、７．５ｍＬのキノリン中の４，５，６，７−テトラヒドロアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−１−カルボン酸（１．４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を１８５℃にて４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を２Ｎ塩酸（２×２５ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を橙色の固体として得た（０．８５ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ（Ｍ⁺）＝１７１．４

製造例18

ピロロ［３,２,１−ｋｌ］ベンゾ［ｂ］アザシクロオクタン
７−ビニル−１Ｈ−インドール
トリブチル（ビニル）スズ（９．８mL，３３．７ｍｍｏｌ）、トリフェニル−ホスフィン（０．４ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ジフェニルパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．０７ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）およびリチウムクロリド（４．０ｇ，９４．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジメチルホルムアミド中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（６．０ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物を２０〜２４℃に冷却し、混合物に１５０ｍＬの水および１５０ｍＬの酢酸エチルを注いだ。水層をさらに酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を透明な油（３．５ｇ，８０％）として得た。
ＭＳ（ＦＩＡ、ｍ／ｚ）Ｃ₁₀Ｈ₉Ｎ（Ｍ⁺＋１）＝１４４．２

１−（ペント−４−エン−１−イル）−７−ビニル−1H−インドール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（３．５ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）を１４０ｍＬのジメチルホルムアミド中の７−ビニルインドール（５．０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）０℃の溶液に加えた。得られた混合物を２０〜２４℃に加温し、さらに３０分間攪拌した。５−ブロモ−１−ペンテン（２０ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）を滴加して３時間攪拌した。反応混合物を１５０ｍＬの水および１５０ｍＬの酢酸エチルの混合物に注いだ。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルで溶出した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を無色の油状物として得た（５．３９ｇ，７３％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｎ（Ｍ⁺＋１）＝２１２

閉環
１．４ｇのビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（Ｇｒｕｂｂ’ｓ触媒）を、無水物ジクロロメタン（３．０Ｌ）中の１−（ペント−４−エン−１−イル）−７−ビニル−１Ｈ−インドール（４．４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えおよび得られた混合物を２０〜２４℃にて２４時間攪拌した。１．０ｇのＧｒｕｂｂ’ｓ触媒をさらに加え、４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン中の２〜５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して、８，９−デヒドロピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンゾ［ｂ］アザシクロオクタンを褐色の油状物として得た（３．０ｇ，７９％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４１−７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８１，０．９８Ｈｚ），７．２２−７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ），６．９４−６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），６．８１−６．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３６−６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），５．６９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３（ｂｓ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｂｓ，２Ｈ）。

還元
８，９−デヒドロピロロ［３，２，１−ｋｌ］ベンゾ［ｂ］アザシクロオクタン（０．６６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液を酸化白金（１００ｍｇ）の存在下、バルーン圧下で３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を明黄色の油状物として得た（０．６５ｇ，９７％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₃Ｈ₁₅Ｎ（Ｍ⁺＋１）＝１８６

製造例１９

８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール
Ｎ−アリルＮ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミン
アリルアミン（２．５０ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ），酢酸（３．４ｍＬ）、およびナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８５ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を、２０〜２４℃にて、１，２−ジクロロエタン１２０ｍＬ中のインドール−７−カルボキシアルデヒド（４．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を２０〜２４℃に５時間て攪拌した。さらに、１．５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、得られた混合物を一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で注意深く洗浄し、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し、減圧下で濃縮して所望の化合物を明黄色の油状物として得た（４．２１ｇ，８２％）。

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−アリルＮ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミン
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（４．９３ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−アリルＮ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミン（４．２１ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加え、混合物を２０〜２４℃に加温しながら２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機層を水（２×１５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し所望の化合物を明黄色の油状物として得た（６．５ｇ，１００％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺＋１）＝２８７．２

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−アリルＮ−［（１−アリル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミン
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，１．７５ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中のＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−アリルＮ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミン（６．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。混合物を２０〜２４℃に加温し、３０分間攪拌し、臭化アリル（４．０ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０〜２４℃にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を混合し減圧下で濃縮して所望の化合物を明褐色の油状物として得た（６．８ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺＋Ｎａ）＝３４９．２

閉環
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］Ｎ−アリルＮ−［（１−アリル−１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］アミンを出発物質として、本質的に製造例１７に記載の通りに閉環を行った。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺＋Ｎａ）＝３２１．２

還元
上記で製造したアルケンを出発物質として、本質的に製造例１８に記載の通り二重結合を還元して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺）＝３０１．２

製造例２０
７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン
７−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６３．１６ｇ，３５４．９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４８０ｍＬ）中の溶液として、無水アセトニトリル（７４０ｍＬ）中の５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（３６．９ｇ，２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃にて１時間かけて加えた。室温に加温し、無水メチルアルコール（１．５Ｌ）を加えおよび室温で１８時間攪拌した。水（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、１．３Ｌの体積に濃縮し、水（１．３Ｌ）に注いだ。濾過により沈殿を集め乾燥（２日間減圧、４０〜６０℃）して表題化合物を白色の固体として得た。
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝２１３．９，２１５．９（Ｍ⁺＋１）。

４，７−Ｄｉブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン
７−ブロモ−５Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１６．１６ｇ，７５．５ｍｍｏｌ），ジクロロエタン（１６０ｍＬ）、およびオキシ臭化リン（１００ｇ，３４８．８ｍｍｏｌ）を混合し、還流温度に２時間加熱した。室温に冷却し、反応混合物を水（１Ｌ）に注いだ。５ＮＮａＯＨでｐＨを８に調整し、ジクロロメタンに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。へキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：２７４．８５８１（Ｍ⁺）。

還元
４，７−ジブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン（１４．５ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）、無水ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（１０．６７ｇ，１５６．９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（３．０２１ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を窒素下で混合した。１００℃でにて３〜２４時間加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過し濃縮した。（高真空０．７ｍｍＨｇ，４０℃）。酢酸エチルで希釈し（５００ｍＬ），水で洗浄し、ブライン，硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。へキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝１９７．９，１９９．９（Ｍ⁺＋１）。

製造例２１
５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３．６４ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を一晩還流し、冷却した。反応混合物を濾過して５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩を白色の固体として得た
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝１９８．９（Ｍ⁺＋１）。

飽和炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）を酢酸エチル中の５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン臭化水素酸塩（１３．０ｇ，４６．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を白色の固体として得た。

製造例２２
５−ブロモイソキノリン
水（５０ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（９．６ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、臭化水素酸（４８％，１００ｍＬ）中の５−アミノイソキノリン（２０ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に注意深く加えた。この混合物を、臭化水素酸（４８％，２００ｍＬ）中にＣｕＢｒ（２５ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を含む７５℃の反応容器に移した。添加を完了した後、混合物を７５℃にて１時間攪拌し、室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物を氷浴中に置き、氷を反応混合物に加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２０％，２５０ｍＬ）を加えた。スラリーを濾過し濾液をジエチルエーテルで抽出した。固体を集め、音波処理てクロロホルム中１時間抽出した。懸濁液をセライト（商標）のプラグで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をクロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ⁺（⁷⁹Ｂｒ）＋１），２１０．０（Ｍ⁺（⁸¹Ｂｒ）＋１）

製造例２３
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル
塩化オキサリル（１．０５ｍＬ，１２．０８ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水ジエチルエーテル中の、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン（１．６７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて滴加し、得られた溶液を０℃にて４０分間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ナトリウムメトキシド（４２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ，０．５Ｍ（メタノール中））をゆっくりと加えた。添加を完了したら、ドライアイス浴を取り外し、２時間かけて反応物を２０〜２４℃にに加温した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬ）、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２インチの粗目のシリカゲルのプラグで濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の固体として得た（２．１６ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＮＯ₃（Ｍ⁺−５９）＝１８４．

製造例２４〜３５の化合物は、本質的に製造例２２に記載したように製造した。

製造例３８
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）オキソ酢酸エチルエステル
Ｍｇの屑（０．２５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を６０℃に加熱し、ブロモエタン（１．２ｍｌ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０．５時間還流し、冷却し、カニューレを用いて−１５℃にてトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル（５ｍｌ）の溶液に滴加した。−１５℃にて０．５時間、室温にて０．５時間攪拌した。ｐＨ７の緩衝液を加えることにより反応をクエンチし、酢酸エチルに抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：へキサン：メタノールのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明褐色の油状物として得た。

製造例３９〜４７の化合物を本質的に製造例３８に記載したように製造した。

製造例４８
（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）オキソ酢酸メチルエステル
塩化オキサリル（２．１３ｇ，１．４６ｍｌ，１６．８ｍｍｏｌ）をイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍｌ）溶液に加えた。混合物を還流温度に加熱し１５時間．反応物を冷却しメタノールを静かに加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮しおよび熱酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル中でトリチュレーションして標題の化合物を白色の固体として得た（０．７５ｇｍ）。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４．９（Ｍ⁺＋１）

製造例４９〜５４の化合物は、本質的に製造例４８に記載したように製造することができる。

製造例５５
（１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル）オキソ酢酸メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（８８．１ｍｌ，１４９．８ｍｍｏｌ，１．７Ｍのヘキサン中の）を、−７８℃の４−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール（２２．０ｇ，５９．９２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応物を−７８℃で２０分間攪拌した。混合物を、−４０℃のシュウ酸ジメチル（２４．８ｇ，２０９．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に、ドライアイスで冷却したカニューレにより移した。添加を完了したら，反応物を−７８℃で１５分間攪拌しゆっくりと室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：へキサンのグラジェント（１００％へキサン〜１５％酢酸エチル：へキサン（９０分））で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を明褐色の油状物として得た。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．２（Ｍ⁺＋１）

製造例５６〜５８の化合物は、本質的に製造例５５に記載したように製造することができる。

製造例５９
１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−イル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキシアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２７．０７ｍｌ，４６．０３ｍｍｏｌ，ヘプタン中１．７Ｍ）を−７８℃の４−ブロモ−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）プロパン−１−イル］−１Ｈ−インドール（６．７６ｇ，１８．４１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍｌ，６４．４５ｍｍｏｌ）でクエンチし、０℃に加温し、ｐＨ７の緩衝液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：へキサンのグラジェント（１００％へキサン〜５０％酢酸エチル：へキサンｏｖｅｒ４５分）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を透明な油状物として得た。
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝３１８．２（Ｍ⁺＋１）

製造例６０〜６３の化合物は、本質的に製造例５９に記載したように製造することができる。

製造例６４
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド
７−ブロモチオフェン（５．０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に窒素下で溶解し、金属マグネシウム屑（７１２ｍｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を攪拌し５０℃に加温しＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を形成させた。発熱反応が収まった後，３０分間還流した。溶液をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）で希釈し、２５℃に冷却した。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を窒素下、カニューレでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．２ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の−７８℃の攪拌した溶液に滴下した。反応物を０℃にて１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ジエチルエーテルで希釈し、蒸留水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：１６２．０１３８

製造例６５〜７１の化合物は、本質的に製造例６４に記載したように製造することができる。

製造例７２
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−アセトニトリル
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボキシアルデヒド（２．３４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）およびシアン化リチウムテトラヒドロフラン複合体（ＬｉＣＮ^*１．５テトラヒドロフラン，２０４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に窒素下で加えた。サノホスホン酸ジエチル（２．８ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を攪拌した反応混合物に直接加えた。窒素下、室温で６０時間攪拌した。２−メチル−２−プロパノール（１．４ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、カニューレで、２５℃のテトラヒドロフラン（３６０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）中のヨウ化サマリウム（ＩＩ）の攪拌した０．１Ｍ溶液に加えた。得られた反応混合物が深青色でなければ、深青色になるまでさらにヨウ化サマリウム（ＩＩ）溶液を加えた。反応物を２５℃にて１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル、ジエチルエーテル（１：１）で希釈し、０．１Ｍの塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。へキサン〜ヘキサン中の２５％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：１７３．０２８９（Ｍ⁺）

製造例７３〜８５の化合物は、本質的に製造例７２に記載したように製造することができる。

製造例８６
（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトニトリル
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル
１３０℃にて、７−ブロモフロ［３，２−ｃ］ピリジン（４．６７３ｇ，２３．５ｍｍｏｌ），シアン化銅（４．２１ｇ，４７．１ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（８．９６ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）、および無水ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を３０時間混合した。室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し１５％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。集めた水層をジエチルエーテルで抽出し、集めた有機相を１５％水酸化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。へキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝１４５．１（Ｍ⁺＋１）

フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（１．５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）および２８〜３０％水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を高圧反応容器に加えた。１５０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し凍結乾燥して表題化合物を白色の固体として得た
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝１６４．０（Ｍ⁺＋１）。

（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール
ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．６１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）をフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１００ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え１時間攪拌した。さらにボラン（０．６１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、さらにボラン（０．６１ｍｌ）を加え、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、１５分間攪拌した。水酸化アンモニウム水溶液（２８−３０％，３ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮して標題の化合物を白色の固体として得た。
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝１５０．１（Ｍ⁺＋１）

アルコールからニトリルへの変換
（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）メタノール（０．４０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ），１ＮＨＣｌ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ，３ｍＬ）を混合した。０℃に冷却し塩化チオニル（５ｍｌ）を加えた。２時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮して白色の固体の７−（クロロメチル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩を得た。エタノール（４．４ｍＬ）に溶解し水（１．７ｍＬ）をエタノール（５．４ｍＬ）および水（１ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（０．６５６ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の還流した溶液に４０分間かけてに滴加した。４０分間加熱還流し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮した。へキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
ＥＳＭＳ：（Ｍ／ｚ）＝１５９．０（Ｍ⁺＋１）

製造例８７
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトニトリル
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）メタノール
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｇ，１８１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３４ｇ，１８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１１８ｇ，３６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で２時間攪拌し還流した。反応物を２０℃に冷却し、無水エタノールで希釈し（２５０ｍＬ）水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃１時間で攪拌し高真空下で濃縮してエタノールおよびジメチルホルムアミドを留去した。残留物をジエチルエーテルで希釈し蒸留水０．２５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。７５％へキサン、２５％酢酸エチル〜２５％へキサン、７５％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：１６６．０６２１（Ｍ）

ハロゲン化／置換
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）メタノール（１．８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物を本質的に製造例７５に記載したように製造した。
ＨＲＭＳ：１７５．０６２４（Ｍ⁺）

製造例８８
（５−ヒドロキシベンゾフラ−７−イル）アセトニトリル
７−ブロモ−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾフラン
７−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾフラン（５．０ｇ，０．０２３５ｍｏｌ）をパラトルエン酸ピリジニウム（０．５９ｇ，０．１当量）と混合し、窒素下で６０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．２ｍＬ，１．５当量）をシリンジで加え２０℃で一晩攪拌した。ジクロロメタンで希釈した後、１Ｎの水酸化ナトリウムで抽出しブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後濃縮して表題化合物を褐色の油状物として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．７０（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。

［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾフラ−７−イル］アセトニトリル
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾフラ−７−カルボキシアルデヒド（３．７５ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を窒素下で、シアン化リチウム−テトラヒドロフラン（１：１．５複合体，０．２１５ｇ，０．１当量）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液と混合した。シアノホスホン酸ジエチル（３．０ｍＬ，１．３当量）を加え、２０℃で２日間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（１．６ｍＬ，１．１当量）、次いでＳｍＩ₂のテトラヒドロフラン溶液（０．１Ｍ溶液，約４００ｍＬ）を加えた。溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチル：ジエチルエーテル（約３：１，１００ｍＬ）の溶液に再溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、シアン化水素の放出が完了するまで２０分間攪拌した。濾過して不溶性物質を除去した後、１Ｎ塩酸に対して抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し濃縮した。プラグカラム （4:1 ヘキサン:酢酸エチル）により精製して表題の化合物を明黄色の油状物として得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１．７０（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。

脱保護
［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾフラ−７−イル］−アセトニトリル（３．８９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２８８ｇ，０．１当量）を加えた。水に対して２０分間酢酸エチルで抽出した後、ブラインで洗浄した。濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：計算値：１７３．０４６５．実測値：１７３．０４７７．

製造例８９
（４−ヒドロキシベンゾフラ−７−イル）アセトニトリル
４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゾフラ−７−カルボキシアルデヒドを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例８７に記載したように製造した。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝１７２．０（Ｍ−１）

製造例９０
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−アセトアミド
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−アセトニトリル（１．９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（２０ｍＬ）に加えた。窒素下で加熱還流し水酸化カリウムのペレットを加え（７．４ｇ，１３２ｍｍｏｌ）。窒素下で３０分間攪拌および還流した。溶液を捨て過剰の水酸化カリウムを捨て、酢酸エチルで希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の１：１混合物で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を冷却したジエチルエーテルでリンスし、真空乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：１９２．０４８３（Ｍ⁺＋Ｈ）

製造例９１〜１０６の化合物は、本質的に製造例９０に記載したように製造することができる。

製造例１０７
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）アセトアミド
（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソアセトアミド
濃縮した水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を０℃の１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル（０．５０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を３時間攪拌した。反応物を２０ｍＬの水で希釈し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを１０ｍＬの水、次いで１０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の化合物を明黄色の固体として得た（０．４０３ｇ，８６％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₃Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂（Ｍ⁺＋１）＝２２９

還元
１０％パラジウム担持炭素（０．０６０ｇ）を加え、次いでＮａＨ₂ＰＯ₂・Ｈ₂Ｏ（０．６０ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）オキソアセトアミド（０．３０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に注意深く加え、反応物を窒素下で還流した。３時間後、０．６０ｇのＮａＨ₂ＰＯ₂・Ｈ₂Ｏを加え、６時間還流した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮しておよび残留物を水（２０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を減圧下で乾燥して表題の化合物を白色の固体として得た（０．２７ｇ，９６％）。
ＭＳ（ＩＳ，ｍ／ｚ）Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₁（Ｍ⁺＋１）＝２１５

製造例１０８
２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）アセトアミド
（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル（５．０ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物を本質的に製造例１０７に記載したように製造した。
ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：Ｃ₁₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃：３３０．３（Ｍ⁺＋１），３２８．４（Ｍ⁺−１）

製造例１０９
２−（ベンゾフラ−４−イル）アセトアミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を２−（ベンゾフラ−４−イル）酢酸（２．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に加え、窒素下で２０℃にて４時間攪拌した。無水アンモニアを溶液にバブリングし、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈し、２０℃で１８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、固体を硫酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で洗浄し、真空乾燥して表題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．１（Ｍ⁺＋１）

製造例１０９
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
（Ｅ）−オキシブタン酸エチル（１４．３ｇ，１１１．６６ｍｍｏｌ）を２−アミノピリジン（１０．０ｇ，１０６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７０ｍｌ）溶液に加えた。反応物を８０℃に６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油状物を１００％へキサン〜９５％酢酸エチル：メタノールのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル（１０．９５ｇ，５０．０％）を褐色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）

アンモニアを０℃の（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（10.0 g, 48.96 mmol）のメタノール （30 ml）溶液にバブリングした。反応混合物を密閉管内で１００℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。 酢酸エチルでトリチュレーションして標題の化合物を白色の固体として得た。
ESMS: ｍ／ｚ＝176.1 （Ｍ⁺＋１）

製造例１１１〜１１４の化合物は、本質的に製造例１１０に記載したように製造することができる。

製造例１１５
２−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）アセトアミド
２−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）酢酸メチルを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例１１０に記載したように製造した。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１７５６（Ｍ⁺＋１）

製造例１１６
２−（チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−６−イル）アセトアミド
メチル３−オキソ−４−（（［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニル）酪酸
３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．４ｇ，１０１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１０．３ｇｍ，１０１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−クロロアセト酢酸メチル（１５．３ｇｍ，１０１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、３時間攪拌した。減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物（１８．３ｇｍ，８３％）を黄色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２１６．０４４３（Ｍ⁺＋１）

環形成/アミド 形成
３−オキソ−４−（（［１，２，４］トリアゾール−３−イル）スルファニル）酪酸メチル（１６．４ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）と８５％ポリリン酸（１４０ｇ）を１２０℃に３０分間加熱した。蒸留水（１．４Ｌ）と酢酸エチル（６００ｍｌ）の混合物に注いだ．層を分離し、．有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して黄色の油状物を得．この油状物をメタノール中の７Ｍのアンモニアに溶解した。７２時間後、混合物を−１０℃に冷却した。得られた懸濁液を濾過した。固体を２０％メタノールを含有するジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下で乾燥させて１．２５ｇの所望の化合物を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１８３．０３５１（Ｍ⁺＋１）

メチル２−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）酢酸を出発物質として、本質的に製造例１１０に記載したように表題化合物を製造した。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１７５６（Ｍ⁺＋１）

製造例１１７
５−オキソ−６−プロピル−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）プロピルアミン
プロピルアミン（３．６６ｇ，６２．０７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）中のインドール−７−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ，２０．６８ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６５ｍｌ，４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＤｅａｎＳｔａｒｋ装置を用いて水をコンスタントに除去しながら加熱した。反応物を減圧下で濃縮しメタノールに再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ，１０．３４ｍｍｏｌ）を静かに加えた。室温で１時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を減圧下で濃縮した。化合物を精製することなく次の工程に使用した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．９（ｂｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，＜１Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），２．５（ｔ，Ｈ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），０．８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。

環形成
クロロアセチルクロリド（１．７ｍｌ，２１．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．３８ｍｌ，６２．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中の（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）プロピルアミン（３．８９ｇ，２０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし酢酸エチルに抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）メチルＮ−プロピル２−クロロアセトアミド（５．４７ｇｍ，２０．６８ｍＭｏｌ）を得た。

５．４７ｇｍ（２０．６８ｍＭｏｌ）のＮ−（１Ｈ−インドール−７−イル）メチルＮ−プロピル２−クロロアセトアミドを、３５０ｍＬのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（１０ｇｍ，鉱油中６０％分散）の懸濁液に加え、反応物を室温にて攪拌した。出発物質が消費されたら反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次に洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た（３．１５ｇｍ，６９％）。
ＥＳＭＳ：２２９．１（Ｍ⁺＋１）。

製造例１１８
４−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタ−１−イル］−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム（４．８９ｇ，１２２．４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インドール（１２ｇ，６１．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を０℃に冷却し、（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタン（１７．０４ｇ，６７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮して表題化合物，を透明な油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９（quintuplet，２Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。

製造例１１９〜１２２の化合物は、本質的に製造例１１８に記載したように製造することができる。

製造例１２３
（６−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル
６−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
トリエチルアミン（３．１９ｇ，３１．５６ｍｍｏｌ）を０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−［（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）アミノ］−エタン−１−オール（２．０ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１．７５ｍＬ（２２．０９ｍＭｏｌ）のメタンスルホニルクロリドをゆっくりと加え反応物を室温に加温した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、飽和塩化アンモニウム水溶液，水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。水素化ナトリウム（０．８４１６ｇ，２１．０４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、得られた油状物に加えた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、濃縮して１０ｍｌおよび酢酸エチルに抽出した。有機層を集め、飽和塩化アンモニウム，水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：へキサンのグラジェントで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色の固体として得た。

オキソ酢酸形成
６−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール（１．４７ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（１．１ｇｍ，５６％）を本質的に製造例２３に記載の通り製造した。
ＥＳＭＳ（Ｍ⁺＋１）：３３７．１

製造例１２４
２−（４−（アセチルアミノ）ベンゾフラ−７−イル）アセトアミド
２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（３０．３ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２−メチル−５−ニトロフェノール（２５ｇ，１６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｇ，３６２ｍｍｏｌ）に加えた。窒素下で２．５時間攪拌および還流した。２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ，１Ｍ）を加えた。混合物をヘキサン，ジエチルエーテル（１：１）で希釈し、０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサンから再結晶して所望の化合物を黄褐色の固体として得た３０．６ｇｍ（７７％）。

７−メチル−４−ニトロ−ベンゾフラン
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５イオン交換樹脂（３６ｇ）をクロロベンゼン（７００ｍＬ）に加えた。反応混合物を加熱還流し水を共沸除去して樹脂を乾燥させた。２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−１−メチル−４−ニトロベンゼン（３４．８ｇ，１４４ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１２５ｍＬ）に溶解し、窒素下で、攪拌した還流反応混合物に１５分かけて滴加した。１５時間還流した。室温に冷却し、濾過して樹脂を除き、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の，ジエチルエーテル（１：１）に溶解し、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。へキサン，酢酸エチル（９：１）を用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、ヘキサン，トルエン（１：１）から再結晶して所望の化合物を黄色の固体として得た（９．７ｇ，４２％）。

Ｎ，Ｎ−［Ｄｉメチル］（２−（４−ニトロベンゾフラ−７−イル）ビニル）アミン
７−メチル−４−ニトロ−ベンゾフラン（３．５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチル−アミノ）メタン（１０．３ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）に加えた。窒素下で４０分間還流した。減圧下で濃縮した。キシレン（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮し、真空乾燥して所望の化合物を深赤色〜褐色の固体として得た（４．９ｇ，１００％）。
ＨＲＭＳ：２３３．０９２８（Ｍ＋Ｈ）

（４−ニトロベンゾフラ−７−イル）アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−［ジメチル］（２−（４−ニトロベンゾフラ−７−イル）ビニル）アミン
（４．８ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４．６ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に加え、混合物を室温にて１５分間攪拌した。窒素下で１００℃に１時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水，飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。８５％へキサン，１５％酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し所望の化合物を黄褐色の固体として得た（２．９ｇ，６４％）。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝２００．９（Ｍ−１）

Ｎ−［７−（シアノメチル）ベンゾフラ−４−イル］アセトアミド
（４−ニトロベンゾフラ−７−イル）アセトニトリル（６００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ），無水酢酸（６００ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、および５％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に加えた。１気圧の水素下で４５分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、７５％酢酸エチル、２５％へキサンを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して所望の化合物を白色の固体として得た（０．４３ｇｍ，６７％）。
ＨＲＭＳ：２１５．０８１６（Ｍ＋Ｈ）

ニトリル加水分解
Ｎ−［７−（シアノメチル）ベンゾフラ−４−イル］アセトアミド（３００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶解した。窒素下で加熱還流し水酸化カリウムのペレットを加え（１．５０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）。窒素下で３０分間攪拌し還流した。溶液を捨て過剰の水酸化カリウムを捨て、酢酸エチルで希釈した。飽和塩化ナトリウム水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３：１）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。固体を冷却した酢酸エチル、冷メタノールでリンスし、真空乾燥して表題化合物を黄褐色の固体として得た（１６０ｍｇ，４９％）。
ＨＲＭＳ：２５５．０７３３（Ｍ＋Ｈ）

製造例１２５
２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
７−ブロモ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
オキシ臭化リン（１４５．００ｇ，０．５０モル）を６０℃に加熱し融解させた。チエノ［３，２−ｂ］−７−ピリジノール（１４．７３ｇ，９７．４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間かけて１００℃に温度を上げながら攪拌した。反応物を氷（１．０ｋｇ）に注いだ．スラリーを氷水で希釈して約３Ｌにした。水溶液をクロロホルムで抽出し（４×５００ｍＬ）。水溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし（ｐＨ１０〜１１）、クロロホルム（３×４００ｍＬ）で再抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで処理し、濾過し濃縮した。粗製の固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に再溶解し、溶液をシリカ（３００ｇ）に加えた。２Ｌの３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出した。溶出液を濃縮して所望の化合物を結晶性の固体として得た（１８．６８ｇ，８９．５％）。

２−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−マロン酸ジエチルエステル
水素化ナトリウム（１７．４５ｇ，０．４４モル）の入ったフラスコに無水ジオキサン（５００ｍｌ）を０℃に冷却しながら加えた。マロン酸ジエチル（６９．８８ｇ，０．４４モル）を１時間かけて滴加した。室温になったら，臭化銅（Ｉ）（６２．５９ｇ，０．４４モル）を加えた。７−ブロモチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１８．６８ｇ，８７．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液として加えた。反応物を１８時間加熱還流した。反応溶液を１７５ｍＬに濃縮した。濃縮物を濃縮した水酸化アンモニウム（２．５Ｌ）に注いだ．水相を酢酸エチルで抽出し（６Ｘ３００ｍＬ）。青色が消えるまで、有機層を２Ｎ水酸化ナトリウムで十分に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで処理し、濾過し濃縮した。溶出液として１：１：３のエーテル、酢酸エチルおよびへキサンの溶液を用いてシリカで精製し、所望の化合物（１４．６ｇｍ，５７％）を得た。

（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸エチルエステル
２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）マロン酸ジエチルエステル（１２．９０ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２９５ｍＬ）に溶解した。水（０．７９ｍＬ）およびリチウムクロリド（３．７３ｇ，８７．９）を加えた。溶液を１１０℃に３時間加熱した。反応物を飽和ブライン（３Ｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３Ｘ１Ｌ）。有機層を飽和ブライン（１Ｌ）で再び洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで処理し、濾過し濃縮した。残留物を、２５％酢酸エチル／へキサンを用いるシリカで精製して所望の化合物（５．２５ｇ，５４％）を得た。

２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
高圧フラスコ中、（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸（３．０２ｇ，１３．６５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（１．０９ｇ，２０．３８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。溶液を−７８℃に冷却した。バブリングによりアンモニアガスを溶液中にで凝縮させた（１０ｐｓｉで１５分）。フラスコを密閉してゆっくりと室温に加温した。反応物を室温にて４日間攪拌した。反応容器を−７８℃に冷却した。フラスコを開栓しゆっくりと室温に戻した。内容物を濾過し水で洗浄して（１０ｍＬ）、表題化合物を白色の固体として得た（１．４６ｇ）。濾液を濃縮し残留物をジエチルエーテルでトリチュレーションした。濾過し水で洗浄して（５ｍＬ）、純粋な生成物をさらに得た（０．４６ｇ）。

製造例１２６

６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］７−（１−アミノエタ−１−イル）インドール
７−ホルミルインドール（２．５ｇ，１７．２ｍｍｏｌ），２−アミノエタノール（１．３１ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（１．２９ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍＬ）に溶解した。３０分間還流しＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を除去した。反応混合物からトルエンを一部（２００ｍＬ）留去し、反応物を０℃に冷却した。０℃の攪拌した溶液に、窒素下、ジエチルエーテル（５７ｍＬ，８５．５ｍｍｏｌ）中の１．５Ｍメチルリチウム−リチウムブロミド複合体を滴加した。反応物を０℃にて１５分間攪拌し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を加えてクエンチした。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（７．５２ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）を加え２０℃で１８時間攪拌した。アンモニア水（２９％，１５ｍＬ）を加え、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を蒸留水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して２．５ｇ（４７％）の所望の化合物無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７．１６７７（Ｍ＋Ｎａ）

環形成
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシエタ−１−イル］７−（１−アミノエタ−１−イル）インドール（２．５ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．５ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）および無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の溶液に加え、窒素下で０℃に冷却した。ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（１．８０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、０℃に３０分間攪拌した。反応混合物を冷却した（０℃）無水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）およびへキサン（５０ｍＬ）で希釈した。鉱油中６０％分散の水素化ナトリウム（１．９７ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を攪拌した反応混合物に窒素下で加え、反応物を２０℃にゆっくりと加温した。２０℃で１８時間攪拌した。５０％酢酸水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより、過剰の水素化ナトリウムをクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル酢酸エチルで希釈し（１：１），蒸留水，０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して２．２ｇ（９４％）の表題化合物を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．１５７９（Ｍ＋Ｎａ）

製造例１２７
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドールを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例２３に記載したように製造した。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１７４９（Ｍ＋Ｈ）

ラセミ体の物質を、流速１．０ｍｌ／分間のメタノールで溶出する、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ４．６×２５０ｍｍカラムを用いたキラルクロマトグラフィーに付した。最初に溶出する異性体（５．１分）は、（＋）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルエステルである。
［α］₅₈₉（ＤＭＳＯ，ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）＝＋９８°
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１７６６（Ｍ＋Ｈ）
２番目に溶出する異性体（７．２分）は（−）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルエステルである。
［α］₅₈₉（ＤＭＳＯ，ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）＝−９４．９°
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１７５６（Ｍ＋Ｈ）

製造例１２８
１−ヨード−２−オキソ−２−（モルホリン−４−イル）エタン
１−クロロ−２−オキソ−２−（モルホリン−４−イル）エタン（７．０ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（８．０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）を２−ブタノン（１５０ｍＬ）に溶解し、３時間窒素下で還流した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して９．４ｇ（８６％）の表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．９８３７（Ｍ＋Ｈ）

製造例１２９
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）メタノール
２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｇ，１８１ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３４ｇ，１８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（１１８ｇ，３６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で２時間攪拌および還流した。反応物を２０℃に冷却し、無水エタノール（２５０ｍＬ）で希釈し水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で攪拌し１時間高真空下で濃縮してエタノールおよびジメチルホルムアミドを留去した。残留物をジエチルエーテルで希釈し蒸留水，０．２５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。７５％へキサン、２５％酢酸エチル〜２５％へキサン、７５％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付して８．１ｇ（２７％）の所望の化合物を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１６６．０６２１（Ｍ）

（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）−クロロメタン
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）メタノール（１．８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（２ｍＬ，２７．４ｍｍｏｌ）を攪拌した２５℃の反応混合物に窒素下でそのまま滴下した。反応物を１５分間攪拌し減圧下で濃縮して２．０ｇ（１００％）の所望の化合物を黄色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．０２９０（Ｍ）

（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトニトリル
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）−クロロメタン（１．９ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（６５５ｍｇｓ，１３．３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に加えた。窒素下で６５℃にて１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、１．２３ｇ（６８％）の所望の化合物を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．０６２４（Ｍ）

ニトリル加水分解
（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトニトリル（１．１ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、本質的に製造例７９に記載の通り製造し、８５０ｍｇ（７０％）の表題化合物を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．０８１０（Ｍ＋Ｈ）

製造例１３０
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド
（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メタノール
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ，８１．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（２４３ｍｌ，２４３ｍｍｏｌ）中のボランの１Ｍ溶液を２０℃で攪拌しながら滴加した。混合物を２０℃にて７２時間攪拌した後メタノール（２００ｍｌ）を加えた。減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−３０％酢酸エチル／へキサン）により精製して１３．９２ｇ（１００％）の表題化合物を白色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）

５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド
（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）メタノール（１３．９２ｇ，８１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８４ｍＬ）に溶解した。４Åのモレキュラー・シーブ（７３ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（３６．５８ｇ，９７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃に６時間攪拌した。粗製の反応混合物を短いシリカゲルカラムで濾過した。溶媒を減圧下で留去し残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％酢酸エチル／へキサン）により精製して９．４３ｇ（６９％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．４４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ）

２−ジブトキシメチル−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（９．４３ｇ，５５．８１ｍｍｏｌ），１−ブタノール（１２．４１ｇ，１６７．４ｍｍｏｌ）および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．９ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を留去した。反応混合物を３時間加熱した。水を加え水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％ｖ／ｖトリエチルアミンで緩衝化したシリカゲル、５％酢酸エチル／へキサン）により精製して１５．８ｇ（９５％）の表題化合物を無色の油状物．として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｔ，１Ｈ），３．５４（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｔ，１Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）。

環形成／脱保護
窒素下で、２−ジブトキシメチル−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１５．８ｇ，５２．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２８ｍＬ）に溶解し、溶液を−４０℃に冷却した。温度を−４０℃に保ちながら、テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（２１１ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え。反応混合物を−４０℃で４０分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。０．５Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％酢酸エチル／へキサン）により精製して４．７６ｇ（５５％）の表題化合物を白色の固体として得た
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１０．０７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｔ，１Ｈ）

製造例１３１
２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
塩化水素で飽和した２００ｍＬエタノール中、２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．６４ｇｍ）および０．１５８ｇｍ酸化白金の混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．にて２時間、室温にて水素化した。反応混合物を濾過し濾液を減圧下で濃縮して０．５８ｇｍの２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチルを得た。メタノール中の２Ｍアンモニア（４０ｍＬ）中のこのエステルの溶液を、密閉チューブ中で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し減圧下で濃縮して体積を約５ｍＬにした。酢酸エチルで希釈し濾過して固体を得、表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８０．１（Ｍ⁺＋１）

製造例１３２
２−（ピラゾロ［２，３−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
２−（ピラゾロ［２，３−ａ］ピリジン−３−イル）アセトニトリルを出発物質として、表題化合物を本質的に製造例９０に記載したように製造した。

製造例１３３
２−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
７−（ヒドロキシメチル）フロ［３，２−ｃ］ピラン−４−オン
リチウムジイソプロピルアミン（０．４５４ｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（１００）ｍＬ中の溶液として、−７８℃の３−フロ酸（２３．３６ｇ，０．２０８ｍｏｌｅ）の溶液に３０分間かけて添加し、−７８℃に１時間攪拌した。得られたジ−アニオンに、１，３−ビス−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロパン−２−オンをテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の溶液として３０分間かけて加え、−７８℃で１時間攪拌し、一晩室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）に注いだ。１ＮＨＣＬ（１Ｌ）を加え、２層に分離した。有機層を１ＮＨＣｌ，水、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗製の油状物を５０％テトラヒドロフランおよび５０％３ＮＨＣｌ（１Ｌ）に溶解し、一晩加熱還流した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、濃縮し、アセトニトリルを加えて減圧下で残留する水を共沸留去した。得られた粗製の油状物をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含むトルエンの溶液に加え、ＤｅａｎＳｔａｒｋトラップを取り付けて３０分間かけて還流した。トルエンを加えてアセトニトリルを置換し水を共沸留去した（５００ｍＬ）。水が残留しなくなるまで溶液を加熱還流した。熱溶液をｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに注いだ。冷却した。褐色の残留物を酢酸エチルおよびメタノールでトリチュレーションし、トルエン溶液と混合し、濃縮した。酢酸エチルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して灰白色の固体を得た。へキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３．２７ｇ（４２％）の表題化合物を白色の固体として得た
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝１６７．０（Ｍ⁺＋１）。

（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）酢酸メチル
７−（ヒドロキシメチル）フロ［３，２−ｃ］ピラン−４−オン（８．２８ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）、アンモニウム酢酸（７６．８ｇ，９９６ｍｍｏｌ）、および氷酢酸を混合し、３．５時間加熱還流した。室温に冷却し、酢酸エチルに注いだ。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して４．４２ｇ（４２％）の表題化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ_d6）：δ１１．５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトニトリル
メチル（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）酢酸（４．４２ｇ，２１．３ｍｍｏｌ），シアン化ナトリウム（５．２２ｇ，１０６ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（４４ｍＬ）を混合し、８０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルに注いだ。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た（３．６３ｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７３．１（Ｍ^-−１）

塩素化
オキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を（４−オキソ−４，５−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトニトリル（２．３６３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）に加え、加熱還流した。減圧下で濃縮し、残留物をｔｅｒｔ−ブタノール（３５ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。ＫＯＨ（８５％）ペレットを加え、１５分間加熱還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルに注いだ。有機溶液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残留物を酢酸エチル：メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題の化合物（８５８ｍｇ，３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２１０．９（Ｍ⁺）。

製造例１３４
２−（４−Ｄｉメチルアミノフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド
２−（４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド （850 mg, 4.21 mmol）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびエタノールアミン（０．７６ｍＬ，１２．６３ｍｍｏｌ）を混合した。反応物を１３０℃に一晩に加熱した。エタノールアミン（０．２５ｍｌ）をさらに添加し、１３０℃に一晩加熱した。室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄しおよび濃縮した。酢酸エチル：メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題の化合物を白色の固体として得た（４００ｍｇ，４３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２２０．１（Ｍ⁺＋１）

製造例１３５
２−（７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
１００ｍＬの水酸化アンモニウムを１２．５ｇｍ（９０．２１ｍＭｏｌ）２−クロロ−３−シアノピリジンを含む密閉チューブに加えた。チューブを密閉し、懸濁液を１２０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）、次いで７０：３０酢酸エチル：ｎ−ブタノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、減圧下で濃縮して２−アミノ−３−シアノピリジンを得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝１２０（Ｍ⁺＋１）

２−アミノ−３−シアノピリジンを製造例１１０に記載の通り反応させて表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ⁺＋１）

製造例１３６

（５,６−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラニル）−８−（tert−ブトキシカルボニル）−［１,５］ジアザペルヒドロオニノ[８,９,１−hi]インドール−１−イル）オキソ酢酸メチル
酸化
ブタノール（１．５ｍＬ）中の四酸化オスミウム（９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を、９：１テトラヒドロフラン：水中の製造例１８で調製したアルケン（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＨＳＯ₃でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。３：１〜０：１へキサン：酢酸エチルのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望のジオールを得た。

ジオール保護
ジオール（０．２２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２５ｍｇ）を５ｍＬアセトンに溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を、０〜３３％の酢酸エチルを含有するヘキサンのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し保護されたジオール（１５０ｍｇ，６１％）を得た。

オキソ酢酸エステル形成
保護されたジオールを出発物質として、本質的に製造例２３に記載のとおり製造して表題化合物を黄色の固体として得た（６０ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ⁺＋Ｈ）

製造例１３７
３−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１９ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中））を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（ベンゾフラ−７−イル）アセトアミド（０．１３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）および（８−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルエステル（０．２８３ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を２時間攪拌し、１ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。へキサン〜１００％酢酸エチルのグラジェントで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、表題化合物を橙色の固体として得た（０．１９ｇ，５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１２．１（Ｍ⁺＋１）

製造例１３８〜１５０の化合物は、本質的に製造例１３７に記載したとおりに製造する。

製造例１５１
６−メチル−８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
クロロアセトアルデヒド（２．５１ｇ，３２．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（２．０ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を４時間還流した後冷却した。反応混合物を濾過し白色の固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）および酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１１．０（Ｍ⁺＋１）

製造例１５２
６，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
６−メチル−８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ，４．７６ｍｍｏｌ），テトラメチル錫（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．２８ｇ，．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃にて１０分間、３００ワットで音波処理した。反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化学量論的収量の表題化合物を黄褐色の油状物として得た。

製造例１５３
Ｒ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
Ｎ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−Ｒ−２−アミノプロパン−１−オール
Ｄ−アラニノール（２．９ｍｌ，３７．３９ｍｍｏｌ），トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｇ，４１．０９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．８ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１日攪拌した後、６０℃で１日攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物（０．８７ｇ，３１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ⁺＋１）

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−Ｒ−２−アミノプロパン−１−オール
Ｎ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−Ｒ−２−アミノプロパン−１−オール（０．５００ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（０．６４０ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、窒素下で１．５時間還流した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル：へキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（０．６８０ｇ，９６％）を透明な油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５．０（Ｍ＋１）

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−Ｒ−２−アミノ−１−メタンスルホニルオキシプロパン
ジクロロメタン（５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（０．２３７ｇ，０．１６ｍｌ，２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のジクロロメタン（２０ｍｌ）中のＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−Ｒ−２−アミノプロパン−１−オール（０．６００ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４４ｍｌ，１．０４５ｇ，１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で１時間かけて滴加した。反応混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮した塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ１０．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

閉環
水素化ナトリウム（０．１２４ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，油中６０％懸濁液）を、０℃のジメチルホルムアミド中のＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ−［（１Ｈ−インドール−７−イル）メチル］−Ｒ−２−アミノ−１−メタンスルホニルオキシ−プロパンの溶液に、窒素下で加えた。反応物を１時間攪拌した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液の間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１：１へキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（０．３６７ｇ，６６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８７．０（Ｍ＋１）

製造例１５４
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
（インドール−７−イル）メチルアミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８７ｇ，４１．３７ｍｍｏｌ）およびアンモニウム酢酸（４．７８ｇ，６２．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール：Ｈ₂Ｏ（３：１）（１２０ｍｌ）中のインドール−７−カルボキシアルデヒド（３．０ｇ，２０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で２時間攪拌した。水酸化アンモニウム（２５ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）および亜鉛（１１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を１ＮＨＣｌで抽出した。１ＮＮａＯＨを添加して水層を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（２．６９ｇ，８９％）を白色の固体として得た
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４７（Ｍ⁺＋１）

Ｎ−［（インドール−７−イル）メチル］−２−ブロモプロピオンアミド
２−ブロモプロピオニルクロリドを、０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の（インドール−７−イル）メチルアミンおよびトリエチルアミン（０．４９ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物（０．６２ｇ，４６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８１．０（Ｍ⁺＋１）

４−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−オン
水素化ナトリウム（０．０３ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）を、ジメチル−ホルムアミド（２０ｍｌ）中のＮ−［（インドール−７−イル）メチル］−２−ブロモプロピオンアミド（０．６ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温にて１時間攪拌し、飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を１：１酢酸エチル：へキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物（０．３ｇ，９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０１．１（Ｍ⁺＋１）

還元
４−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−オン（１．０ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．１９４ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。０℃にておよび１時間攪拌した。さらに水，水酸化ナトリウム水溶液、および水を激しく攪拌しながら加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１．３０ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して標題の化合物（０．６２ｇ，４４％）を白色の固体として得た
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．１−３．６（ｍ，５Ｈ），１．４１．２（ｍ，１２Ｈ）。

製造例１５５
６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール
Ｎ−［（インドール−７−イル）メチル］−２，４−ジメトキシベンジルアミン
２，４−ジメトキシベンジルアミン（２７．６４ｇ，１６５．３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍｌ）中のインドール−７−カルボキシアルデヒド（２０．０ｇ，１３７．７ｍｍｏｌ）および酢酸（８．２６ｍｌ，１３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。無水トルエンでフラッシュして置換しながら還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて水を回収した。減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解し水素化ホウ素ナトリウムを一度に加えた。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し所望の化合物を褐色の油状物として得た。

Ｎ−［２，４−ジメトキシベンジル］−Ｎ−［インドール−７−イルメチル］−２−ブロモプロピオンアミド
２−ブロモプロピオニルクロリド（３．２５ｇ，１８．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＮ−［（インドール−７−イル）メチル］−２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．０ｇ，１７．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４９ｇ，６４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物を１：１酢酸エチル：へキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物（４．７２ｇ，６３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz, ＤＭＳＯ−d₆）: δ11.2および10.7 （bs, 1H, rotamers）, 7.5 6.5 （ｍ， 8H）, 5.2 4.0 （ｍ， 6H）, 3.7 （d, 3H, rotamers）, 1.8 1.5 （ｍ， 2H, rotamers）。

６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−オン
水素化ナトリウム（０．０８ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−［２，４−ジメトキシベンジル］−Ｎ−［インドール−７−イルメチル］−２−ブロモプロピオンアミド（１．０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物を得た（０．７４ｇ，９１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５０．７（Ｍ⁺＋１）

６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−オン
ｎ−ブチルリチウム（１５．９ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ）を、−１５℃のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（２．７４，２７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え３０分間攪拌した。−７８℃に冷却し６−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−オン（５．９５ｇ，１６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（６．５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）でクエンチし、しずかに室温に加温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物を得た（０．８４４ｇ，７５％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９５６．８２（ｍ，３Ｈ），６．５６．３５（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｂｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ）。

還元
ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、過剰量）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の６−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４−ジメチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−オンの溶液に加えた。３０時間還流し酢酸エチルで希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４８６．４４（ｍ，２Ｈ）。

製造例１５６
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミドの別の合成法
４，４−ジメトキシ−ブタン−２−エン酸エチル
ジメトキシアセトアルデヒド（９７ｇ，０．６３５ｍｏｌ，６０％ｉｎ水）およびトリエチルホスホノ酢酸（１４２ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を７：１テトラヒドロフラン：水に溶解した。炭酸カリウム（１００ｇ，０．７２３ｍｏｌｅ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮して所望の化合物を無色の油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ６．６（ｄｄ，１Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ）。

２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチル
４，４−ジメトキシブタン−２−エン酸エチル（２．０ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を４：１アセトニトリル：水に加えた。１時間還流し、２−アミノピリジン（１．０８ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間還流し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮し所望の化合物を褐色の油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ８．３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），４．１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）

アミド形成
アンモニアを、０℃のメタノール（３０ｍｌ）中の２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチル（１０．０ｇ，４８．９６ｍｍｏｌ）の溶液にバブリングした。密閉管内で反応混合物を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残留物に加えて表題の化合物を白色の固体として得た。
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝１７６．１（Ｍ⁺＋１）

適当に置換されたアミノピリジン，アミノピリミジン，アミノピラジン、またはアミノピリダジンを出発物質として、製造例１５７〜１７１の化合物を本質的に製造例１５６に記載したように製造することができる。

製造例１７２
６−フルオロインドール−７−カルボキシアルデヒド
２，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール
水素化シアノホウ素ナトリウム（５．５７ｇ，８８．７８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍｌ）中の６−フルオロ−インドール（１０ｇ，７３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で３０分間攪拌した。反応物を５Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物を無色の油状物として得た（７．６９ｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１３８．１（Ｍ⁺＋１）

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１２．３５ｇ，５６．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール（７．６７ｇ，５６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し所望の化合物を白色の固体として得た（１３．２ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．４（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

２，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール−７−カルボキシアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２１．１３ｍｌ，３５．９３ｍｍｏｌ，ヘプタン中１．７Ｍ溶液）を−７８℃の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール（３．２８ｇ，１３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間攪拌し、過剰のジメチルホルムアミドでクエンチし、−７８℃で１時間攪拌した。室温に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を濃縮し減圧下でおよび残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物を明黄色の固体として得た（０．９１ｇ，４２％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１０．１（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ）（ｄｄ，１Ｈ），６．７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

酸化
酸化マンガン（ＩＶ）（３．０ｇｒａｍｓ）をジクロロメタン中の２，３−ジヒドロ−６−フルオロインドール−７−カルボキシアルデヒド（３５０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え２時間還流した。室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して表題の化合物を白色の固体として得た（２４０ｍｇ，６８％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．７（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）。

製造例１７３
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
ピリジン塩酸塩（１ｇ，８．３６）を３−（６−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．２５ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を入れた試験管に加えた。１５０℃に１時間加熱した。水に注ぎ、固体の炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルに抽出した。減圧下で濃縮し残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た（０．１４３ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ）。

製造例１７４
２−アミノ−３−フルオロピリジントリフルオロ酢酸
３−フルオロピリジン−２−カルボン酸リチウム
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，２００ｍＬ）を−７８℃のジエチルエーテル（１．５Ｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３４．２６ｇ，３０５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で加えた。ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（２９．６ｇ，３０５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴加した。反応物を−７０℃〜６８℃に加温し４５分間攪拌した。乾燥した二酸化炭素ガスを混合物に約１時間バブリングした後、室温に加温した。懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、４０℃にて一晩乾燥させて所望の化合物（４３．３ｇ）を白色の固体として得た。

Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−２−アミノ−３−フルオロピリジン
３−フルオロピリジン−２−カルボン酸リチウム（１ｇ，６．８８ｍｍｏｌ），ジフェニルホスホリルアジド（３．７２ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−プロパノール（３．７２ｍＬ）を混合した。３時間加熱還流した。冷却し減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物（０．７１４ｇ）を白色の固体として得た。

脱保護
Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−２−アミノ−３−フルオロピリジン（０．７１４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（７ｍＬ）の混合物を３０分間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を４０℃にて減圧下で乾燥して表題の化合物を白色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，１Ｈ）。

製造例１７５
１−メチル−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）イミダゾール−１−イウムヨージド
３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）イミダゾール
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］ピペラジン（１．１４ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で４８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（１．３５ｇ，７８％）を白色の固体として得た
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１６０６（Ｍ⁺＋１）

アルキル化
ヨードメタン（１．２ｍｌ，１８．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍｌ）中の３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）カルボニル）イミダゾール（１．３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で７２時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物をヘキサンでリンスし、減圧下で乾燥させて表題の化合物（１．８４ｇ，９３％）を白色の固体として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

製造例１７６
７−メチル−６−オキサ−４，５−ジヒドロ−３−アザベンゾ［ｃｄ］アズレン

１−（インドール−７−イル）エタン−１−オール
無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の７−ホルミルインドール（１．０ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を−７８℃の１．４Ｍメチルリチウムｉｎジエチルエーテル（１２．２ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えた。１：１酢酸エチル：ジエチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（１．０５ｇ，９４％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６０．４（Ｍ⁺−１）

７−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタ−１−イル）インドール
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６．４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１−（インドール−７−イル）エタン−１−オール（１０．７ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１．８ｇ，１７３ｍｍｏｌ）に加えた。２０℃で２時間攪拌した。ヘキサン（４００ｍｌ）で希釈した。０．２５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を、１０〜２５％の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して所望の化合物（１６ｇ，８７％）を無色の油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５．１７０１（Ｍ⁺）

１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタ−１−イル）−７−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタ−１−イル）インドール
水素化ナトリウム（２．７５ｇ，２４ｍｍｏｌ，鉱油中３５％）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリルオキシ）エタ−１−イル）インドール（５．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）に加え、１５分間２０℃で攪拌した。（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを加え、２０℃で４時間攪拌した。ヘキサンで希釈した。０．２５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を３０％酢酸エチルを含むへキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物（８．０ｇ，８９％）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３．３６（Ｍ⁺）

環形成
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および１Ｍ塩酸（１００ｍｌ）の混合物を、１５℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタ−１−イル）−７−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）エタ−１−イル）インドール（８．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に加えた。２０℃で３時間攪拌した。３７％アンモニア水および固体の塩化ナトリウムを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。すべての有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１０〜５０％の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（０．６５ｇ，１９％）を油状物として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．１０７８（Ｍ⁺＋Ｈ）

製造例１７７
２−アミノ−５−メトキシピリジン
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、新たに調製したメタノール（５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．３ｇ，５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた後、銅粉末（１．８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉チューブ中で１６０℃に３日間加熱攪拌した。冷却し、セライトで濾過し減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解した後、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をへキサン：酢酸エチル（３：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１２５（Ｍ⁺＋Ｈ）。

製造例１７８
２−（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
２−（６−ビニルイミダゾピリジン［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチル
窒素を、再密閉可能な管内でトルエン中、２−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸エチル（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチル錫（３．３ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）Ｐｄ（０）（０．２５ｍｇ）の混合物に３分間バブリングした。１１０℃に１６時間加熱および攪拌した。冷却し減圧下で濃縮した。残留物をへキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１：１〜０：１）に付し、所望の化合物（０．９０ｇ，５５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ⁺＋Ｈ）。

２−（６−エチルイミダゾピリジン［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチル
酢酸エチル （50 mL）中の２−（６−ビニルイミダゾ［１,２−a]ピリジン−３−イル）酢酸エチル（0.89 g, 3.9 mmol）および5％パラジウム担持活性炭（80 mg）の混合物を室温で１気圧にて１６時間水素化した。濾液を濾過し、減圧下で濃縮して0.80ｇの所望の 化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）: ｍ／ｚ＝233 （Ｍ⁺＋Ｈ）。

アミド 形成
密閉管内でメタノール中７．０Ｎアンモニア中の２−（６−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸エチル（０．８ｇ）を９５℃に１６時間加熱した。冷却し減圧下で濃縮した。残留物をメタノールおよびジエチルエーテルから再結晶して表題の化合物（０．２５ｇ，３５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ⁺＋Ｈ）。

製造例１７９
２−アミノ−５−イソプロピルピリジン
Ｎ−［ベンジル］−２−アミノ−５−イソプロピルピリジン
２−クロロ−５−イソプロピルピリジン（５ｇ，０．０３２ｍｏｌ）、ベンジルアミン（６．８ｇ，０．０６４ｍｏｌ）、ビフェニル２−イル−ジシクロヘキシル−ホスフィン（０．４６ｇ，１．３ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（０．１４ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．３ｇ，０．０４５ｍｏｌ）を６０ｍＬのトルエンに溶解した。３回脱酸素化した。１００℃に１８時間加熱した。冷却し減圧下で濃縮した。残留物を１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して５．５ｇの所望の化合物を得た。

脱ベンジル化
Ｎ−［ベンジル］−２−アミノ−５−イソプロピルピリジン（５ｇ，０．０２２ｍｏｌ）および９５％硫酸を室温で１８時間攪拌した。氷に注ぎ、１５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮して２．５ｇの表題化合物を得た。

製造例１８０
５，６−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６−オン
１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６−オン
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら５分間かけて、０℃のジクロロエタン（１００ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアシルアミド（６．４ｍＬ，６３ｍｍｏｌ）に滴加した。ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のインドリン（５．６ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。冷却浴を取り外し、３．５時間加熱還流した。室温に冷却した。ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（４００ｍＬ）水溶液で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｘ３００ｍＬ）および、飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を１９：１ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付して所望の化合物（２．６５ｇ，３１％）を得た。

酸化
ＤＤＱ（５．９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中の１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６−オン（１．８ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）に加え、室温で３時間攪拌した。氷を用いて反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の間に分配した。有機相を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するクロマトグラフィーに付して表題の化合物（４６０ｍｇ，２５．８％）を淡黄色の固体として得た。

製造例１８１
６−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オンおよび７−メチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−オン
１，２，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オンおよび１，２，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−オン
６７〜７０℃で、１，２，５，６−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−６−オン（１５．４９ｇ，８９．４３ｍｍｏｌ）をポリリン酸（５１２ｇ）に加え激しく攪拌した。アジ化ナトリウム（２．４３ｇ（３７．４ｍｍｏｌ），２．４２ｇ（３７．２ｍｍｏｌ）および２．４２ｇ（３７．２ｍｍｏｌ））を２０分おきに３回に分けて加えた後、９０℃に加熱し、３．５時間攪拌した。氷（５１１．６ｇ）に注いだ。冷却しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を４０分間かけて加えた。クロロホルム（３×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を水（５００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を９８：２〜９７：３〜９６：４クロロホルム／メタノールのグラジェントで溶出するクロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付し、１，２，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−オン（２．９５ｇ，１８％）および１，２，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オン（１１．５１ｇ，６８％）をベージュ色の固体として得た。

６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オン
水素化ナトリウム（０．７８ｇ，１．９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を乾燥ジメチルホルムアミド（７７ｍＬ）中の１，２，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オン（３．０５ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）に加えた。３０分間室温で攪拌した後、ヨードメタン（２．０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。１３４分間室温で攪拌した。酢酸エチル（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）の間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１：０〜９：１の酢酸エチル／メタノールのグラジェントで溶出するクロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付し所望の化合物（２．４２ｇ，７４％）を白色の固体として得た。

酸化
ＤＤＱ（２．２９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を、１５℃のジオキサン（１９ｍＬ）中の６−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オン（２．０４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）に加えた。室温で３時間５１分攪拌した。氷を用いて、酢酸エチル（１０００ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の間に分配した。有機相を水（５００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付して６−メチル−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−オン（１．６７ｇ，８４．７％）を白色の固体として得た。

１，２，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−オンを出発物質として、７−メチル−４，５−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［３，２，１−ｈｉ］インドール−６−オンを本質的に上記のとおり製造することができる。

製造例１８２〜１８３の化合物は、本質的に製造例１８１に記載したように製造することができる。

実施例１〜６３の化合物は、本質的に製造例１３７に記載したように製造することができる。

実施例６４
３−（［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩
エタンチオール（１．０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を、３−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソ−ピロール（０．９５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。ジオキサン（１０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌをこのフラスコに加え、１２時間攪拌した。得られた固体を濾過し、適当な溶媒（適当な溶媒は酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびジオキサンを含む）で洗浄した。固体を４５℃にて高真空下で乾燥して標題の化合物を明橙色の固体として得た（０．８３ｇ，９２％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ⁺＋１）

塩酸塩塩は、その塩をメタノールに溶解し、溶液をＶａｒｉａｎ（登録商標）ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）ＳＣＸカラムに通して、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出し、減圧下で濃縮することにより遊離塩基に変換することができる。

実施例６５〜１４６の化合物は、本質的に実施例６４に記載のように製造する。

＊¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１１．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３（ｄｄ，Ｊ＝７，＜１Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｍ，２Ｈ），４．５（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ）

実施例１４７〜１５２の化合物は、エタンチオールの添加を省略することを除いては、本質的に実施例６４に記載のように製造することができる。

実施例１５３
３−（５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１−イル）−４−（イソキノリン−５−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１−イル）−４−（イソキノリン−５−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．４００ｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温４時間攪拌した。反応物を３００ｍＬジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で慎重にクエンチした。相を分離し、有機相を水（１×７５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ⁺＋１）

実施例１５４の化合物は、本質的に実施例１５３に記載のように製造することができる。

実施例１５５
３−（５，６−ジヒドロキシ−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
（５，６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランイル）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸メチルおよび２−（ベンゾフラ−７−イル）アセトアミドを出発物質として、３−（５，６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランｙｌ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロールを本質的に製造例１２０に記載の通り製造した。この物質を実施例１１７に記載のとおりトリフルオロ酢酸で処理して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ⁺＋Ｈ）

実施例１５６
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（インドール−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
塩化アルミニウム（０．０１４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２５ｍｌ）中の３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（インドール−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．０５，０．１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに加えた。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルに抽出し、集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル〜１０％メタノール：酢酸エチルのグラジェントを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、表題化合物を橙色の固体として得た（１０ｍｇ，２６％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８３．０（Ｍ⁺＋１）

実施例１５７
３−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］−インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２６４ｍｇ，８．８ｍｍｏｌ），酢酸カリウム（１０４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），水素化シアノホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（１．５ｍＬ）を２−メトキシエタノール（１３．５ｍＬ）に加えた。窒素下でゆっくりと攪拌し加熱還流した。３０分後、１：１ジエチルエーテル：酢酸エチルで希釈した。０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液および蒸留水で順次に洗浄し、有機相をＶａｒｉａｎ（登録商標）ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）ＳＣＸカラムに通した。カラムを無水メタノールでリンスした。メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出し、減圧下で濃縮し、濾過し、固体を冷メタノールでリンスし、減圧下で乾燥させて表題の化合物橙色の固体として得た（１１５ｍｇ，７９％）。
ＨＲＭＳ：４１２．１６６３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５８〜２３７の化合物は、本質的に実施例１５７に記載のように製造することができる。

実施例２３７
３−（５−メチル−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１−イル）−４−（イソキノリン−５−イル）−２，５−ジオキソピロール
無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３−（５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１−イル）−４−（イソキノリン−５−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．３００ｇ，０．７８５３ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍＬの氷酢酸中のホルマリン（３７％溶液ｉｎ水，０．７５０ｍｌ）に加え、６５℃で２時間攪拌した。氷水に注ぎ、５．０Ｍ水酸化ナトリウムで中和した。２００ｍＬ酢酸エチルで抽出し、水（１×７５ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１５０ｍｌの２．０Ｍアンモニアのメタノール溶液に溶解し、室温で２時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ⁺＋１）

実施例２３８
３−（６−ホルミル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（３１２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびギ酸ナトリウム（１３０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１２ｍＬ）に加え、窒素下で１４０℃に３０分間攪拌した。酢酸エチルジエチルエーテル（１：１）で希釈し、０．２５Ｍ塩酸水溶液、０．５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶し、減圧下で乾燥させて表題の化合物を橙色の固体として得た（２８５ｍｇ，９３％）。
ＨＲＭＳ：４１２．１３２４（Ｍ＋１）

実施例２３９
３−（６−（フェノキシカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
０．１２ｍＬ（０．８８ｍＭｏｌ）トリエチルアミンを含む５ｍＬメタノール中の０．１７ｇｍ（０．４４ｍＭｏｌ）の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロールの溶液を冷却した。０．１０ｇｍ（０．６６ｍＭｏｌ）のフェニルクロロホルメートを加えた。反応混合物を３時間攪拌した。反応物を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機相を５０％〜０％酢酸メチルを含むヘキサンのグラジェントで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含む画分を集めた。減圧下で濃縮して０．０９６ｇｍの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ⁺＋１）

実施例２４０〜４４７の化合物は、本質的に実施例２３９に記載のように製造することができる。

実施例４４８
３−（６−グリシル−［１，７］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロールトリフルオロ酢酸
３−（［１，７］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），Ｎ−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］グリシン（４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ），トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中で混合し、室温で一晩攪拌した。反応混合物１０ｇのＳＣＸ（商標）Ｖａｒｉａｎカラムに直接加え、メタノールおよび２．０Ｍのアンモニアのメタノール溶液で順次に洗浄した。画分を集め、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）中でスラリー化し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで処理し、懸濁液を濾過して表題の化合物を黄色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：４６９．１８９１．

実施例４４９〜４８２の化合物は、本質的に実施例４４８に記載のように製造することができる。

実施例４８３
Ｒ−３−（６−（（１−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（１７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［メチル］−Ｌ−プロリン（２４２ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５９ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３８６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中で混合し、室温で３時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物を２〜１５％メタノールを含有するジクロロメンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ⁺＋１）

実施例４８４−４９３の化合物は、本質的に実施例４８３に記載のように製造することができる．

実施例４９４
３−（６−（（２−（モルホリン−４−イル）エタ−１−イル）オキシ）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７９ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ），ジヒドロキシスクシンイミジル炭酸塩（２２８ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中で混合し室温にて窒素下で４０分間攪拌した。トリエチルアミン（１ｍｌ）および３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（２７４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し（３×１００ｍｌ）。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（２５０ｍｌ），硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を１〜１０メタノールを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、て表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ⁺＋１）

以下の表の化合物は、本質的に実施例４９４に記載のように製造することができる．

実施例４９６
３−（６−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
１−メチル−３−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）イミダゾール−１−イウムヨージド（０．９２５ｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（０．５０ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）に加えた。２０℃６時間で攪拌した。メタノール（５０ｍｌ）中の２Ｍアンモニアを加え、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して橙色の固体を得た。酢酸エチル（２０ｍｌ）中で固体を溶解し、エタンチオール（０．５ｍｌ）次いで、ｐ−ジオキサン（２０ｍｌ）中の４Ｍ水素クロリドを加えた。２０℃に１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を０．０３％塩酸中の５〜６５％アセトニトリルで溶出する調製用逆相高速液体クロマトグラフィー（Kromasil KR100−10C1８−250P2）に付して表題の化合物を橙色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２０９７（Ｍ⁺＋Ｈ）

実施例４９７〜５０１の化合物は、本質的に実施例４９６に記載のように製造することができる．

実施例５０２
３−（６−（アミノスルホニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩（３００ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に加えた。２０分間還流し窒素下で攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、０．２５Ｍの塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルから沈殿させて表題化合物橙色の固体として得た（１２５ｍｇ，３７％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６３．１（Ｍ＋１）。

実施例５０３〜５０６の化合物本質的に実施例５０２に記載のように製造することができる。

実施例５０７
３−（６−（（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（３００ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６３ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）および（１−メチルイミダゾール−４−イル）スルホニルクロリドをメタノール（１５ｍＬ）中で混合した。密閉容器中で室温にて２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体をメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題の化合物（２４２ｍｇ，７０％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋１）。

実施例５０８
３−（６−（Ｎ，Ｎ−［ジメチル］アミノ）スルホニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
ジメチルアミノスルホニルクロリド（０．１８１ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（０．５７７ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８ｍｌ）に加えた。２０℃で１８時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物を、０．０３％塩酸中の５〜７０％アセトニトリルで溶出する調製用高速液体クロマトグラフィー（ＫｒｏｍａｓｉｌＫＲ１００−１０Ｃ１８−２５０Ｐ２）次いで、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出するＶａｒｉａｎ（登録商標）ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して表題の化合物（３７０ｍｇ，５９％）を橙色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１５０２（Ｍ⁺＋Ｈ）

実施例５０９
３−（６−（Ｎ−［メチル］アミノカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
１，３−ジメチル尿素（３ｇ）を３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）に加え、１４０℃で２０分間加熱した。加熱留去して水（１０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。残留物を調製用高速液体クロマトグラフィーに付し、画分を凍結乾燥して表題の化合物を橙色の固体として得た（３１ｍｇ，６３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５５．４８（Ｍ⁺＋１）

実施例５１０〜５２０の化合物は、本質的に実施例５０９に記載のように製造することができる。

実施例５２１
３−（６−（２−（メトキシ）エトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（１５０ｍｇｓ，０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｇｓ，２．４ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）中に加えた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−ブロモエチルクロロホルメート（１４１ｍｇｓ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴加した後、２０℃で１時間攪拌した。モルホリン（２ｍＬ，２２．９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で２時間還流し、減圧下で濃縮した。生成物を調製用高速液体クロマトグラフィーにより精製した後、メタノール中のアンモニアで溶出するＶａｒｉａｎ（登録商標）ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）ＳＣＸカラムクロマトグラフィーに付して１１５ｍｇ（５５％）の表題化合物を橙色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５５５．２２４５（Ｍ＋Ｈ）

実施例５２２
３−（６−（２−（モルホリン−４−イル）アセチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
ブロモアセチルクロリド（０．１８５ｇｍ，１．１７ｍＭｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．１５ｇｍ，０．３８ｍＭｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｇｍ，２．２７ｍＭｏｌ）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、モルホリン（２ｍＬ，２２．９ｍＭｏｌ）を加えた。２時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、メタノール中のアンモニアで溶出するＶａｒｉａｎ（登録商標）ＢｏｎｄＥｌｕｔ（商標）ＳＣＸクロマトグラフィーに付して．所望の化合物を１Ｍの塩酸に溶解し、調製用ＨＰＬＣに付して表題の化合物を橙色の固体として得た（０．１３ｇｍ，６１％）。
ＨＲＭＳ：５２５．２１１３（Ｍ＋Ｈ）

以下の実施例の化合物は本質的に実施例５２２に記載のように製造することができる。

実施例５２４
３−（８−（シアノメチル）−［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
ブロモアセトニトリル（０．１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）中の３−（［１，５］ジアゾペツヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（０．２ｇ，０．４８ｍｏｌ）の溶液に加えた。６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルに抽出し、減圧下で濃縮した。アセトニトリルおよび水で溶出する調製用高速液体クロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥して表題の化合物を赤色の固体として得た（０．０５０ｇ，２３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ⁺＋１）

実施例５２５−５４１の化合物は、本質的に実施例５２４に記載のように製造することができる。

実施例５４２
３−（６−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩（３００ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロ酢酸（４６２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０８ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を混合した。密閉容器中８５℃で１６時間で加熱した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。０〜１０％メタノールを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（９６ｍｇ，２８％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋１）。

実施例５４３
３−（［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（５−ヒドロキシベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
ピリジン塩酸塩（５．４ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）および３−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアゾペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（３２５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を窒素下、１９０〜２００℃にて４０分間加熱および攪拌した。２５℃に冷却し、蒸留水に滴加し、３Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７．０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。０．０１％塩酸を含有するアセトニトリルで溶出する調製用高速液体カラムクロマトグラフィーに付し、表題化合物橙色の固体として得た（１８５ｍｇ，６６％）。
ＨＲＭＳ：４２８．１６１０（Ｍ＋Ｈ）

実施例５４４−５４８の化合物は、本質的に実施例５４３に記載のように製造することができる．

実施例５４９
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−（３−（ジエチルアミノ）プロポキシ）ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）−４−（４−（３−（ブロモ）プロポキシ）ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−１−イル）−４−（４−（３−（ヒドロキシ）プロポキシ）ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．１ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタンに溶解した。四臭化炭素（０．０７７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．０６１ｇ）を加えた。１０分間攪拌し、両試薬をさらに１当量加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し所望の化合物（０．１１６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋１）

アミノ化
３−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−１−イル）−４−（４−（３−（ブロモ）プロポキシ）ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．０５８ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ１−メチル−２−ピロリドンに溶解し、ジエチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ，０．３ｍＬ）を加え、６０℃に１６時間加熱した。酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を濃縮した。残留物を少量のメタノールに溶解し、ＳＣＸ（商標）Ｖａｒｉａｎカラム（５％酢酸：メタノール溶液で調製）に加えた。カラムをメタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４９８．２（Ｍ＋１）

以下の実施例の化合物は本質的に実施例５４９に記載のように製造することができる。

実施例５５１
３−（６−（２−（モルホリン−４−イル）アセチル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
ブロモアセチルクロリド（０．０８４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩（０．１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。３時間攪拌し、モルホリン（１ｍｌ）を加え、５０℃に１時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。ジエチルエーテル中の２ＭＨＣｌを反応混合物に加え、減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の固体として得た（１００ｍｇ，５１％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４５．２（Ｍ^-−１）

実施例５５２

［１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル］−［モルホリン−４−イル］メチレンシアナミド
ジフェニルシアノカルボニミデート（０．２６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍｌ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピロール−２，５−ジオン二塩酸塩およびトリエチルアミン（０．２８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分間還流して［１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル］−［フェノキシ］メチレン−シアナミドを得た。モルホリン（０．１４２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。酢酸エチルで抽出し、集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を調製用逆相高速液体クロマトグラフィーに付して表題の化合物を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８．１（Ｍ⁺＋１）。

以下の実施例の化合物は本質的に実施例５５２に記載のように製造することができる。

実施例５５４

１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−カルボキサミジン塩酸塩
｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［７−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソピロール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノピラゾール−１−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．２６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）に加え、室温で３日間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）の間に分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を９：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで溶出する調製用高速液体クロマトグラフィー（パック済のシリカゲル）に付して所望の化合物を粘稠な赤色の油状物として得た。

脱保護
５．８６％ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［７−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソピロール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に加え、室温で一晩攪拌した。減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルを加え、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え１時間攪拌した。スラリーを濾過し濾過ケーキをジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄して表題の化合物（０．１６ｇ，７３％）を橙赤色の固体として得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１７１２（Ｍ⁺＋１）。

実施例５５５

３−（６−（１−イミノエタ−１−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
メチルアセチミデート塩酸塩（０．０７２ｇ，０．６６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、氷浴中冷却した乾燥ジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）に加えた。０℃にて２５分間攪拌した後、室温で３日間攪拌した。メチルアセチミデート塩酸塩（０．０７２ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃に一晩加熱した。室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ〜２ＭＮＨ₃／ＭｅＯＨグラジェントで溶出するクロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ ＥｌｕｔＳＣＸカラム）に付した。逆相ＨＰＬＣによりＨＣｌ塩を製造して表題の化合物（０．０４２ｇ，１４％）を得た。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１７２２（Ｍ⁺＋１）。

実施例５５６

Ｎ−［メチル］−１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−カルボキサミジン二塩酸塩
水素化ナトリウム（１３７．７ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％分散）をジメチルホルムアミド中の１，３−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−チオプソイドウレア（１．０ｇ，３．４４ｍｍｏｌｌ）に加え、１時間攪拌した。ヨードメタン（０．２３５ｍＬ，３．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。氷に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間に分配した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（８：２）で溶出するクロマトグラフィーに付し１．０ｇの黄色の油状物を得た。３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（３００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中で、この黄色の油状物（２３８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）加え４日間室温で攪拌した。１００℃に加熱し、２時間攪拌し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで溶出する／メタノール（９：１）クロマトグラフィーに付して１３０ｍｇ（２６％）のＢＯＣ保護された中間体を淡橙色の固体として得た。無水物４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）をｐ−ジオキサン（２０ｍＬ）中のこのＢＯＣ保護された中間体（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）に加え、室温で１８時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、濾過して表題の化合物（９５ｍｇ，９９％）を橙色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１３．８（Ｍ⁺＋１）。

実施例５５７
３−（６−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
ヒドラジン水和物をメタノール（１５ｍｌ）中の［１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−６−イル］−［フェノキシ］メチレン−シアナミドおよびトリエチルアミン（０．２８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２０分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、４：１酢酸エチル：ｎ−ブタノール（４×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を減圧下で濃縮し残留物を調製用逆相クロマトグラフィーに付して表題の化合物（０．０７５ｇ）を栗色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ⁺＋１）。

実施例５５８
３−（６−（ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピロール−２，５−ジオン二塩酸塩（０．１０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７３ｍｍｏｌ）、および２−フルオロピリジン（１ｍｌ，１０．２９ｍｍｏｌ）混合物を超音波反応器中で１６０℃に５分間３００ワットで加熱した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、および減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（０．０２５ｇ，２４％）赤色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６１．２（Ｍ⁺＋１）。

以下の実施例の化合物は本質的に実施例５５８に記載のように製造することができる。

実施例５６０
３−（６−（ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピロール−２，５−ジオン
２−クロロピリミジン（０．２４ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（５０ｍｌ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピロール−２，５−ジオン二塩酸塩（０．９０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍｌ）の溶液に加えた。３０時間還流し、溶媒を蒸留して約１５〜２０ｍｌにした。得られた懸濁液を濾過し固体を大量のメタノールで洗浄して標題の化合物を得た。（０．５８ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６２．２（Ｍ⁺＋１）。

実施例５６１〜５６３の化合物は、本質的に実施例５６０に記載のように製造することができる．

実施例５６４
３−（７−メチル−６−オキサ−４，５−ジヒドロ−３−アザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロールの分割
ラセミ体の３−（７−メチル−６−オキサ−４，５−ジヒドロ−３−アザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロールをＣｈｉｒａｌ Ｐａｋ（登録商標）ＡＤ，８ｃｍ×３０ｃｍカラムを用いてキラルクロマトグラフィー（３Ａエタノールで溶出、流速３５０ｍｌ／分間）に付した。
最初の溶出する異性体は（＋）−３−（７−メチル−６−オキサ−４，５−ジヒドロ−３−アザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロールである。
［α］₅₈₉（ＤＭＳＯ，ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）＝＋３４．８°
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１４６６（Ｍ＋Ｈ）
次に溶出する異性体は（−）−３−（７−メチル−６−オキサ−４，５−ジヒドロ−３−アザベンゾ［ｃｄ］アズレン−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロールである。
［α］₅₈₉（ＤＭＳＯ，ｃ＝１０ｍｇ／ｍｌ）＝−２８．１^o
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１４３７（Ｍ＋Ｈ）

実施例５６５
（＋）−および（−）−３−（５−ヒドロキシ−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
５−ヒドロキシ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール
５，６−デヒドロ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール（５．７ｇ，１９ｍｍｏｌ）を−７８℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。ＢＨ₃ＴＨＦ（１．０Ｍ，２００ｍＬ）を加えた。混合物を攪拌し、室温に加温した。１．５時間後、０℃にて水を滴加してクエンチした。過酸化水素（２．２ｍＬ，３０％）および０．１Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ）水溶液を加えた。１６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した（１００ｍＬ）。有機層を硫酸水素ナトリウムで洗浄し、ゲルフラッシュシリカクロマトグラフィー（へキサン／ＥｔＯＡｃ；３：１〜０：１）に付し所望の化合物（３．５ｇ）を固体として得た。

５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、５−ヒドロキシ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール（３．５ｇ，１１ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１．９ｇ，２８ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し所望の化合物（４．９ｇ）を得た。

メチル２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ−［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸
５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドールを出発物質として、所望の化合物を本質的に製造例２２に記載したように製造した（１．３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ⁺＋Ｈ）。

３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ−［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロールおよび３−（２−（５−（ヒドロキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ−［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
メチル２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ−［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）オキソ酢酸および２−（ベンジフラ−７−イル）アセトアミドを出発物質として、本質的に製造例１２０に記載の通りに所望の化合物を製造した：
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペツヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（１８０ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６４２（Ｍ⁺＋Ｈ）；および
３−（２−（５−（ヒドロキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ−［８，９，１−ｈｉ］−インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（２８０ｍｇ）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ⁺＋Ｈ）。

脱保護
３−（２−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（１８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。減圧下で濃縮し、残留物をキラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラム、６０％エタノール／４０％ヘプタン／０．２％ジメチルエチルアミンで溶出）に付して表題の化合物異性体を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例５６６
３−（５−オキソ−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（２−（５−（ヒドロキシ）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ−［８，９，１−ｈｉ］−インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に加え２時間室温で攪拌した。０．１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、へキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）で溶出して３−（２−（５−オキソ−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１，５］ジアザペルヒドロオニノ［８，９，１−ｈｉ］−インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール（７０ｍｇ，８０％）を得た。ジクロロメタン（２ｍＬ）中、室温で１時間トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例５６７
３−（６−（（メトキシ）チオカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．２ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、１，１−チオカルボニルジイミダゾール（９５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をへキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例５６８
３−（６−（（モルホリン−４−イル）チオカルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
１，１−チオカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をモルホリン（５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）とともに、テトラヒドロフラン中室温で１０分間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール（０．１０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンを加えた。８０℃で４時間加熱および攪拌した。冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残留物をへキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１〜０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例５６９
３−（６−（ピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール
４−クロロピリジン塩酸塩（０．０３６ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を２ｍＬジメチルホルムアミド中の３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（ベンゾフラ−７−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩（０．０５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）に加えた。１００℃にて６０時間加熱した。室温に冷却し、水で希釈し（３０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を５％メタノールおよび２Ｎアンモニアを含有するジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して表題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ⁺＋Ｈ）。

実施例５７０
３−（７−オキソ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
表題の化合物は本質的に実施例１に記載のように製造することができる。
ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１４２１（Ｍ⁺＋１）

実施例５７１
３−（６−（３−（シクロペンチル）プロパン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例２３９に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９４．１（Ｍ⁺＋１）

実施例５７２
３−（６−（２−（モルホリン−４−イル）アセチル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例５２２に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ⁺＋１）

実施例５７３
３−（６−（２−（チオモルホリン−４−イル）アセチル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例５２２に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ⁺＋１）

実施例５７４
３−（６−（（２，３，４，５−テトラヒドロチアゾール−４−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール二塩酸塩
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例６４に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ⁺＋１）

実施例５７５
３−（６−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例１５７に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ⁺＋１）

実施例５７６
３−（６−（３，３，３−トリフルオロプロパン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例１５７に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ⁺＋１）

実施例５７７
３−（６−（（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例１５７に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ⁺＋１）

実施例５７８
３−（６−（２−（ピペリジン−１−イル）エタ−１−イル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例５２４に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ⁺＋１）

実施例５７９
３−（６−（（（２−（ピペリジン−１−イル）エタ−１−イル）ｏｘｙ）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール
３−（６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロール塩酸塩を出発物質として、表題化合物を本質的に実施例４９４に記載したとおりに製造した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ⁺＋１）

キナーゼ阻害アッセイ
ＧＳＫ−３β酵素の活性を阻害する本発明の化合物の能力を標準的なプロトコル（Fiolら,A Secondary Phosphorylation of CREB³⁴¹ at Ser¹²⁹ Is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression:A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression,J.Biol.Chem.,26９,３2187~32193(1994)参照）にしたがって測定する。簡潔には、この反応
KRREILSRRP（pS）YR ＋ AT³³P →KRREIL（³³pS）RRP（pS）YR [測定された] ＋ ADP
の触媒は、ＧＳＫ−３βにより次からなる反応混合物中にて測定される：５０ｍＭ ＭＯＰＳ（４−モルホリンプロパンスルホン酸）ｐＨ７．０；５０μＭ ホスホＣＲＥＢペプチド；５０μＭ ＡＴＰ；０．５μＣｉ ＡＴＰ［γ−³³Ｐ］；１２．５ｍＭ 塩化マグネシウム；０．０３％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ；４％ＤＭＳＯ；および１ｎＭ 組換えヒトＧＳＫ−３β。反応を、酵素の添加により開始する。最終反応容積は１００μＬである。反応は室温にて６０分間進行させ、１０％リン酸７５μＬを加えることにより停止する。反応中に形成されるＫＲＲＥＩＬ（³³ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲを捕らえるため、および未反応ＡＴ³³Ｐを除去するために、１６０μＬの反応停止混合物を、予め湿らせた（０．７５％リン酸）ホスホセルロース精密ろ過（microfiltration）プレート［Millipore Cat.#MAPH NOB 50］に移し、９０分後プレート上にてインキュベートし、反応停止混合物をTitertek Map抽出器を用いたフィルターに通す。トラップされたＫＲＲＥＩＬ（³³ｐＳ）ＲＲＰ（ｐＳ）ＹＲを含んだフィルターを０．７５％リン酸２２０μＬで洗浄する。フィルタープレートをブロットし、暗渠から小滴を除去する。暗渠をフィルターから除去し、フィルターをきれいなプレートライナー（Wallac,Inc.）に置く。各ウェルにMicroscint２０（Packard）１００μＬを加える。

少なくとも６時間（好ましくは一晩）放置した後、プレートをＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｗａｌｌａｃ，Ｉｎｃ．）中にて数える。化合物のＧＳＫ−３βを阻害する能力は、反応混合物中の化合物の種々の濃度を含み、産生したシグナルを反応混合物中にて化合物なしで産生したシグナルと比較することにより、決定される。

本試験は、ＧＳＫ−３β酵素活性の５０％阻害を産生する試験化合物のモル濃度（IC₅₀）を与える。この試験の値が低ければ低いほど、試験化合物はより活性である。例示化合物はＩＣ₅₀≦１μＭを示す。

本発明において、約２００ｎＭ以下の５０％有効濃度（ＩＣ₅₀）を示す阻害物質が好ましい。さらに、好ましくはまた５０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものであり、より好ましくは２０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものであり、最も好ましくは１０ｎＭ以下の５０％有効濃度を示すものである。本発明の実践において、ＧＳＫ−３阻害物質が血漿暴露量＞１０００ｎｇ^*ｈｒ／ｍＬを達成することもまた好ましい。さらに、低ＩＣ₅₀値、例えば１０ｎｍ以下の値および＜１０００ｎｇ^*ｈｒ／ｍＬの血漿暴露量を示すＧＳＫ−３阻害物質は、本発明のさらに好ましい態様を示す。

グリコーゲン合成アッセイ
この試験は、細胞中にインスリンが存在しないときおよび存在するときの両方においてグリコーゲンの産生量の増加を測定する。この試験は標準的なプロトコルによりなされる（(Berger, J. and Hayes, N.S., Anal. Biochem., 261, 159-163 (1998)参照）。

簡潔には、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を２５,０００細胞／ウェルにて９６−ウェルプレート中に置き、区別する。プレートを一晩血清飢餓する。血清飢餓媒体をアッセイの直前に除去し、プレートをＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ＫＲＢＨ）１００μｌ／ウェルで洗浄する。ＫＲＢＨを除去し、化合物５０μｌ（最終濃度の二倍量）をアッセイプレートに加える。次に、¹⁴Ｃ−標識したグルコース５０μｌをアッセイプレートに０．１μＣｉ／ウェルにて加える。次いでプレートを３７℃にて２時間インキュベートする。

プレートをＰＢＳ１００μＬ／ウェルで洗浄し、細胞を１Ｎ水酸化ナトリウム７５μｌ／ウェルで溶解する。プレートを７０℃にて２０分間加熱する。上清のアリコート５０μｌを、アッセイプレートから氷−冷エタノール１２０μｌ／ウェルを含むMillipore FCフィルタープレートに移す。プレートを４℃にて２時間放置し、沈殿を促進する。エタノールをバキュームマニホールド（vacuum manifold）を用いてフィルタープレートから除去し、プレートを氷−冷７０％エタノール１００μＬ／ウェルで洗浄する。プレートを一晩乾燥し、Microscint-20（７５μｌ／ウェル）をフィルタープレートに加えた。次いでプレートをPackard Topcountで数えた。実施例１２１の化合物をこのアッセイで試験すると、インスリン非存在下０．１μＭでグリコーゲンの合成が３．７倍増加し、インスリン存在下０．１μＭで６．４倍増加した。

グルコース低下アッセイ
グルコース低下アッセイは、試験化合物のインスリンに関する血糖およびトリグリセリドへの効果を測定するin vivoの試験である（Eldar-Finklemanら,Expression and Characterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants and Their Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells, Proc. Nat. Acad. Sci., 93, 10228-10233(1996)参照）。

簡潔には、６週齢のＺＤＦラット（Charles River,Inc.）を食餌および水を自由に与えて個別に飼育する。ラットに経口胃管栄養法により、１％カルボキシメチルセルソルブ（carboxymethylcellusolve）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）における懸濁液として調製した化合物を１日１回投与する。ビヒクル対照にＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎのみを投与する。実験期間は、用いたプロトコルにより変化し、急性の投与実験では１日継続し、投与の段階的実験では７日継続する。体重および食餌消費量測定はまた、７日実験のため週一回行う。血糖およびトリグリセリドの測定に関して、血液サンプル６００μｌをtail snip法により集める。（血液サンプリングのためのtail snipは次のとおりである：尾の１〜２ｍｍを鋭利なナイフで切り取る。血液収集の後、疥癬が傷部分に形成する。この疥癬を除去し、続く他の流血のために尾を緩やかにマッサージする。）グルコースおよびトリグリセリド決定を日立９１２代謝アナライザーにより、Ｔｒｉｎｄｅｒ法を利用したキットを用いて行う。実験の終わりに、特定の組織（例えば心臓、膵臓、脂肪組織および肝臓）を摘出し、これらの薬物の代謝機能への効果を評価する。実施例１２１の化合物をこのアッセイにおいて試験すると、１０ｍg／ｋgの投与量でグルコースが５６％に減少した。

エクスビボ脳アッセイ
エクスビボ脳アッセイは、標準的なプロトコル（Wangら, Anal. Biochem., 220, 397-402(1994)）にしたがって、試験化合物の脳皮質組織におけるＧＳＫ−３βキナーゼ活性を評価する。

化合物のエクスビボＧＳＫ−３βキナーゼ活性は、２〜３月齢ＰＤＡＰＰまたはＣＤ−１マウスの次の経口投与量をアッセイする。２０ｍｇ／ｋｇの２４時間投与の後、さらに３時間投与し、脳皮質組織を解剖し、新たに調製された溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ｐＨ７．２,１ｍＭ ＥＤＴＡ，５ｍＭ ＥＧＴＡ，１０ｍＭ 塩化マグネシウム，５０ｍＭ β−グリセロリン酸，１ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄,₂ｍＭ ＤＴＴ，１μＭミクロシスチン，ＣＯＭＰＬＥＴＥプロテアーゼ阻害物質錠剤，洗浄剤なし）中にて均質化する。氷上にて３０分間インキュベーションした後、皮質ホモジネートサンプルを４℃にて３０分間遠心分離（１００，０００Ｇ）する（Ahmed, N.N., et al., Oncogene, 8, 1957 (1983)）。ホモジネートの全タンパク質濃度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定する。次いでビヒクル−および化合物−処置マウスからの細胞質内ホモジネートにおけるＧＳＫ−３β活性をアッセイする。キナーゼ反応は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭβ−グリセロールリン酸、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＮＡ₃ＶＯ₄、１ｍＭ ＤＴＴ、１５ｍＭ 塩化マグネシウム、１００μＭ冷ＡＴＰ、２００μＭ ＣＲＥＢペプチド、１０μＬ細胞質内皮質脳ホモジネートおよび５μＣｉ γ−³³Ｐ−ＡＴＰを含む全容積５０μｌ中にて起こる。反応物を３０℃にて３０分間Costar round-96ポリプロピレンプレートを用いてインキュベートする。次いで反応を１０％リン酸を加えて停止させ、Millipore MAPH-NOB 96−ウェル ホスホセルロースプレートに移す。次に、反応物を室温にて１．５時間インキュベートし、バキュームマニホールドを用いて０．７５％リン酸３２０μｌでろ過洗浄し、同濃度のリン酸１６０μｌでろ過洗浄する。次いでフィルタープレートを担体プレート中に置き、Microscint20（１００μｌ）を各ウェルに加える。プレートをシーリングテープ（sealing tape）で封をし、室温にて一晩インキュベートする。次の日、フィルタープレートをTop Count（Packard）上の³³Ｐに関して読む。最後に、ＣＰＭを全タンパク質（μｇ）あたりのＣＰＭに標準化する。実施例１２１の化合物を凍アッセイにおいて試験すると、２０ｍg／ｋgの投与量でキナーゼ活性を３０％阻害した。

β−カテニン保護アッセイ
β−カテニン保護アッセイは、基底β−カテニンに対する倍数誘発（fold induction）を測定し、標準的なプロトコル（Hedgepeth, C.M., Dev. Biol., 185, 82-91 (1997); Chen, G., et al., J. Neurochem., 72, 1327-1330 (1999); Hong, M., et al., J. Biol. Chem., 272, 25326-25332 (1997）に従って行う。

ヒト家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）プリセニリン−１ＡＧ０４１６０Ｃリンパ芽球細胞線（Coriell Cell Repository, Camden, NJ）を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン−ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ１６４０（Ｌ−グルタミンを含む）中の懸濁培養として３７℃および５％二酸化炭素雰囲気中にて維持する。ＡＧ０４１６０Ｃ ＦＡＤリンパ芽球細胞を、Ｔ−２５ｃｍ²フラスコ中にて、全容積１０ｍｌ中２．５〜５．０Ｘ１０⁵細胞／ｍｌにて播種する。１６〜１８時間成長させた後、細胞を０．１μＭ、１．０μＭおよび１０μＭの濃度にて化合物で処理し、さらに２４時間インキュベートする。２４時間のインキュベーションの終了時点において、細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、新たに調製した溶解緩衝液（１０ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄ ｐＨ７．２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ 塩化マグネシウム、５０ｍＭ β−グリセロリン酸、１ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄、２ｍＭ ＤＴＴ、１μＭミクロシスチン、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、１μｇ／ｍｌペプスタチン、１μｇ／ｍｌアプロチニン、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中に溶解する。氷上にて３０分間のインキュベーション後、細胞を４℃にて３０分間遠心分離（１４,０００ｒｐｍ）し、得られた上清を全細胞溶解物として用いる。全細胞溶解物サンプル中の全タンパク質濃度をＢＣＡ法（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定する。次に、サンプル１５μｇを１０％ビス−トリスＮｕＰａｇｅゲルに充填し、純粋なニトロセルロース膜に移した後、β−カテニン特異抗体（Transduction Labs）を用いたβ−カテニン免疫ブロット分析を行う。次いでβ−カテニン蓄積／安定性は、タンパク質バンド（Kodak Digital Science）の密度測定分析の後に定量化する。最終結果を基底β−カテニンの倍数誘発として報告する。実施例１２１の化合物をこのアッセイにおいて試験すると０．１μＭの投与量でβ−カテニンの９．８倍の誘発をもたらした。

骨形成
ビークルまたはビークル中の試験化合物（精製水中、1％カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.25％ポリソルベート80、および0.05％ Dow Corning Antifoam 1510−US）を、４日間にわたり毎日、雌性のFischer 344ラット（各投与群３匹）に経口（強制）投与する。ラットを解剖して切片をホルマリン固定し、パラフィン包埋した骨を顕微鏡で試験して骨芽細胞の増殖と類骨の形成を評価する。

以下の表の化合物を、本質的に上記したように試験したところ、髄質骨梁（medullary trabecula）の表面に沿った骨芽細胞の肥厚および増殖と、類骨の産生に伴う皮質性骨膜（cortical periosteum）が観察された。

「＋」＝観察された類骨の産生を伴う骨芽細胞の肥厚および増殖
「−」＝この投与量で観察されなかった類骨の産生を伴う骨芽細胞の肥厚および増殖
「試験せず」＝この投与量では試験しなかった化合物

実施例３６５の化合物を、０、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇで、各投与量とも２１日間に渡り４匹のラットについて本質的に上記のとおり再度試験した。椎骨と大腿骨について骨密度（ＢＭＤ）、骨量（ＢＷＣ）および実施例３６５の化合物を毎日投与した後の断面を分析した。この分析の結果は、椎骨と大腿骨の両方で断面の有意の変化を伴わず、対照と比較してＢＭＤとＢＷＣの有意の増加を示している（ｐ＜０．０５）。骨芽細胞の増殖は早期に起こり、２１日目までに新しい骨の形成が続くが、骨芽細胞の増殖および骨梁の肥厚は、この試験では、３０ｍｇ／ｋｇの実施例３６５の化合物を投与したラットに限られた。これらのデータは、ＧＳＫ−３阻害剤に対する短期間の暴露によって、新しいそして機能的な骨の形成が促進されることを示している。

卵巣切除ラットアッセイ
６月齢処女スプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラットを１２時間明周期、１２時間暗周期、２２℃にて食餌（０．５％カルシウムおよび０．４％リン酸塩を含むＴＤ８９２２２，Teklad, Madison, WI）および水を自由に与えて維持する。両側の、または偽手術の卵巣切除をラットに行い、１ヶ月間骨を失わせた。ラットが７月齢のとき、偽手術および卵巣切除（Ｏｖｘ）対照（７匹の動物／群）に、ビヒクル（１％カルボキシメチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）を経口投与し、第二群の７匹のＯｖｘ動物にビヒクル中の試験化合物を経口投与する。投与は２ヶ月間１日１回行う。２ヶ月の最後に、ラットを二酸化炭素麻酔を用いて安楽死させ、大腿骨を残して、椎骨を除去し、軟組織をきれいにし、５０％エタノール／生理食塩水中に保存する。骨を先に記載のように（Bone 17:157S-162S (1995); Sato M., Kim J., Short L.L., Slemenda C.W, Bryant H.U., Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats. J Pharmacol Exp Ther 272:1252-1259 (1995)）、ＱＣＴにより分析する。

卵巣切除によって、椎骨の骨密度は１８％減少し、大腿骨中軸部のＢＭＤが５．１％減少した。実施例２５２の化合物の３ｍｇ／ｋｇでの経口投与によって、椎骨のＢＭＤおよび大腿骨中軸部のＢＭＤがいずれも、ｓｈａｍ対照のレベルまで増大した（Ｏｖｘと比較してＰ＜０．０５）。このように、実施例２５２の化合物は、喪失した骨の修復において、骨の骨梁部と皮質部の両方の部位で活性であった。

本発明化合物の経口投与は好ましい。但し、経口投与が唯一の経路ではなく、ましてや唯一好ましい経路でもない。例えば、忘れっぽく経口服用を嫌う患者には、経皮投与も非常に望ましいであろうし、静脈内投与も便宜上、または経口投与に関連する潜在的な問題を回避するのに好ましいかもしれない。

式Ｉの化合物を、経口、経皮、皮内、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路により、特定の環境において、投与することができる。投与の経路は、いずれの方法においても変化し、薬物の物理的性質、患者および介護人の都合および他の関係する環境により限定され得る（Remington’s Pharmaceutical Sciences,18^thEd.,Mack Publishing Co.(1990)参照）。

医薬組成物を製薬技術において既知の方法により製造する。担体または賦形剤は、活性成分のためのビヒクルまたは媒体として振る舞うことができる固体、半固体または液体物質であることができる。適切な担体または賦形剤は当業者に既知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用に適応させることができ、錠剤、カプセル、エアゾール、吸入薬、坐薬、溶液、懸濁液などの形態にて患者に投与することができる。

本発明化合物は、経口的に、例えば不活性希釈剤またはカプセルにて、または錠剤に圧縮して投与することができる。経口治療投与の目的のために、化合物を賦形剤と組み合わせることができ、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、チューイングガムなどの形態にて用いることができる。これらの製造物は、活性成分である本発明化合物（少なくとも４％）を含むべきであるが、特異的な形態に依存して変化することができ、都合のよいことに単位重量の４％〜約７０％であることができる。組成物中の本発明化合物の量は、適切な用量が得られるだろう量である。本発明による好ましい組成物および製造物は、当業者により決定することができる。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、一つ以上の次のアジュバントを含むことができる：ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースまたはゼラチンのような結合剤；デンプン、ラクトース、微晶性セルロースまたはリン酸二カルシウムのような賦形剤、クロスカルメロース、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクまたは硬化植物油のような滑沢剤；コロイド状の二酸化ケイ素のような流動促進剤；ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の湿潤剤；およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味料またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料のような香料を加えることができる。投与単位形態がカプセル剤であるとき、上記タイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液体担体を含むことができる。他の投与単位形態は、物理的な投与単位形態を、例えばコーティングとして改良する他の様々な物質を含むことができる。従って、錠剤または丸剤は、砂糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリル酸または他のコーティング剤によりコーティングすることができる。シロップ剤は、本化合物に加えて、甘味料としてのスクロースおよびある特定の保存料、色素および着色料および香料を含むことができる。これらの種々の組成物を製造する際に用いられる物質は、製薬的に純粋で、および使用する量において無毒である。

式Ｉの化合物は一般に、広範な用量範囲において有効である。例えば、１日あたりの用量は、通常、約０．０００１〜約３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内にある。いくつかの例において、前記の範囲の下限以下の用量レベルは、十分であることができ、一方、他の場合においてより大きな用量でも、いかなる有害な副作用も引き起こさずに用いることができ、それゆえ上記の用量範囲は、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈されない。実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物または化合物群、個々の患者の年齢、体重および反応、および患者の症状の重篤度を含む関連する環境に鑑みて、医師により決定されるだろうことが理解されるだろう。

Claims (10)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、水素、ハロ、またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
   ｍは、０、１、２、３、または４であり；
   Ｒは、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ₂−Ｑ¹−ＣＨ₂−、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−であり；
   Ｑ¹は、ＣＨ（ＯＨ）またはカルボニルであり；
   ｎは、０、１、２、３、または４であり；
   Ｗ−Ｘ−Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ²）−ＣＨ（Ｒ³）−、−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、−Ｃ（Ｏ）−Ｑ²−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｏ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ⁴）−Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｑ²は−Ｎ（Ｒ⁴）−または−ＣＨ₂−であり；
   Ｒ²は水素、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ⁵、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリミジニル、アミノで置換されていることもあるトリアゾリル、ベンゾチアゾール−２−イル、−Ｃ（Ｓ）−（モルホリン−４−イルまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ）、−Ｃ（ＮＲ¹⁶）Ｒ¹⁷、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁷、−ＣＯ（ＮＲ⁸Ｒ⁹）、−ＳＯ₂（ＮＲ⁸Ｒ⁹）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、またはアミノ酸残基であり；
   Ｒ³およびＲ³’は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルからなる群から独立に選択され、但し、Ｒ³およびＲ³’の１つのみがＣ₁−Ｃ₄アルキルであってよく；
   Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
   Ｒ⁵は水素、ペンタハロエチルまたはトリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、ハロおよびＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群から独立に選択される３個までの置換基で置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、場合により窒素原子がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルで置換されたイミダゾリル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）、−ＣＯ（ＮＲ⁸Ｒ⁹）、−ＮＲ⁸Ｒ⁹または−（モルホリン−４−イル）カルボニルであり；
   Ｒ⁶は、水素、３個までのハロ置換基で置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、１−アミノ−２−メトキシエタ−１−イル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、または（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルで置換されていることもあるピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、２までのＣ₁−Ｃ₄アルキル基で置換されていることもあるモルホリン−４−イル、［１,４］オキサゼピン−４−イル、アゼチジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−メチル−６,７−ジヒドロピロロ［１,２−ａ］イミダゾール−６−イル、場合により４位でフェニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換されたピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、場合により４位でオキソまたはジェミナルなジメチル置換されたピペリジン−１−イル、場合により１位で（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されたピペリジン−４−イルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｒ¹⁰であり；
   Ｒ⁷はハロで置換されていることもあるＣ ₁ −Ｃ ₆ アルキル、２−メトキシエタ−１−イル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキレン）−（モルホリン−４−イルまたはピロリジン−２−オン−１−イル）、またはハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるフェニルであり；
   Ｒ⁸は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
   Ｒ⁹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシで置換されていることもあるＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
   Ｒ¹⁰は、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１,１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、場合により１位でＣ₁−Ｃ₄アルキルにより置換されたピロリジン−２−イル、またはニトロで置換されていることもあるイミダゾリルであり；
   Ａｒは、それぞれフェニル環が置換基Ｒ¹²およびＲ¹³で置換されていることもある、ベンゾフラ−４−イル、ベンゾフラ−７−イル、ベンゾチエン−４−イル、ベンゾチエン−７−イル、１−（Ｒ¹¹）ベンズイミダゾール−４−イル、１−（Ｒ¹¹）インドール−４−イル、インドール−７−イル、イソキノリン−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ−フラ−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラ−７−イル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラ−４−イル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラ−５−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−５−イル、２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ダイオキシン−６−イル、２'、２'−ジフルオロベンゾ［１,３］ジオキソール−４−イル、または２'、２'−ジフルオロ−ベンゾ［１,３］ジオキソール−５−イルであるか、またはＡｒは、ハロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、シアノ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル、５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−５−イル、アミノで置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ｃ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ａ］ピラジン−３−イル、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−３−イル、チアゾロ［３,２−ｂ］［１,２,４］トリアゾール−６−イル、ハロまたは−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵で置換されていることもあるフロ［３,２−ｃ］ピリジン−７−イル、チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［２,３−ａ］ピリジン−３−イル、ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル、または４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イルから選択される基であり；
   Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、または−（ＣＨ₂）_P−Ｇであり；
   Ｒ¹²は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−Ｏ−（ＣＨ₂）_p−Ｇであり；
   Ｒ¹³は、ハロであり；
   ｐは、２、３、４、または５であり；
   Ｇは、ヒドロキシまたはＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵であり；
   Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は水素およびＣ₁−Ｃ₅アルキルからなる群から独立に選択され；
   Ｒ¹⁶は、水素またはシアノであり、
   Ｒ¹⁷は、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、モルホリン−４−イル、またはピペリジン−１−イルである；
   但し、ｎが０であるとき、Ｗ−Ｘ−Ｙは−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ²）−Ｃ（Ｏ）−でない］
   で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
2. Ａｒが、フェニル環において置換基Ｒ¹²およびＲ¹³で場合により置換されているベンゾフラ−４−イル、ベンゾフラ−７−イル、または２,３−ジヒドロベンゾフラ−７−イルである、請求項１記載の化合物。
3. Ａｒが、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシからなる群から独立に選択される１または２個の基で置換されていることもあるイミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−３−イルである、請求項１記載の化合物。
4. Ｗ−Ｘ−Ｙが−ＣＨ（Ｒ³’）−Ｎ（Ｒ²）−ＣＨ（Ｒ³）−である、請求項１,２または３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ²が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶である、請求項４記載の化合物。
6. 製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とともに請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物。
7. 有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する、糖尿病の処置のための医薬組成物。
8. 有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する、アルツハイマー病の処置のための医薬組成物。
9. 有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する、哺乳類におけるＧＳＫ−３の阻害のための医薬組成物。
10. 有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含有する、哺乳類における骨形成の促進のための医薬組成物。