KR20040087338A - 키나제 억제제로서의 퓨린 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 키나제 억제제를 제공한다.

<화학식 I>

Description

키나제 억제제로서의 퓨린 유도체 {PURINE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS}

글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3)은 포유류에서 글리코겐 신타제를 인산화 및 불활성화시킬 수 있는 다수의 키나제 중 하나로서 최초에 발견된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 합성의 조절 효소이다 (문헌 [Embi,et al.,Eur. J. Biochem.,107, 519-527 (1980)]). 2종의 동형체인 GSK-3α 및 GSK-3β가 존재하며, GSK-3은 광범위한 각종 단백질을시험관내에서 인산화시킨다. 이들 단백질의 다양성은 세포 대사, 성장, 및 발달의 조절에서 GSK-3에 대한 역할을 제시한다.

제I형 당뇨병은 췌장에서 인슐린 생산 세포의 파괴로부터 생성된 인슐린의 결핍에 의해 특성화된다. 제II형 당뇨병은 불완전한 인슐린 분비 및 작용에 의해 특성화된다. 인슐린이 그의 수용체에 결합함으로써 GSK-3의 인산화 및 억제에서 생성되는 사건의 캐스케이드를 개시시켜, 글리코겐 및 단백질 합성의 인슐린-유도 자극에 기여한다. GSK-3의 억제제는생체내혈중 글루코스 수준을 낮추는 능력을 비롯하여 (문헌 [Norman,Drug News Perspect.,14, 242-247 (2001)]), 인슐린의 작용을 모방하는 것으로 제시되었다 (문헌 [Coghlan,et al.,Chem. Biol.,7, 793-803 (2000)]). 이들 최근 발견은 GSK-3의 억제제가 당뇨병 치료에서 잠재적인 역할을 한다는 것을 제시한다.

알츠하이머병은 비정상적으로 과인산화된 상태로 존재하는 미소관-결합 단백질 Tau에 의해 특성화된다 (문헌 [Cohen and Frame,Nature Reviews: Molecular CellBiology,2, 769-776 (October 2001)] <www.nature.com/reviews/mol-cellbio>). GSK-3은 Tau 상의 다수의 과인산화 부위를시험관내에서 인산화시키며, 미소관에 결합하는 것을 차단하고, 알츠하이머병 및 다른 신경 장애에서 관찰되는 신경세포 변성의 원인이 될 수 있는 비정상적 필라멘트 어셈블리가 발생할 수 있게 한다. GSK-3의 억제제, 예컨대 인슐린 및 리튬 이온은 신경 세포에서 Tau의 부분 탈인산화를 유도하는 것으로 제시되었다 (문헌 [Cross,et al.,J. Neurochem.,77, 94-102 (2001)]). 이들 발견은 GSK-3 억제제가 퇴행성 신경 장애, 예컨대 알츠하이머병의 치료에서 잠재적인 역할을 한다는 것을 제시하고 있다.

WO 98/16528에는 퓨린 유도체가 기재되어 있고, WO 99/65897에는 피리미딘 및 피리딘 유도체가 기재되어 있고, WO 00/38675에는 말레이미드가 기재되어 있고, WO 01/56567에는 GSK-3 억제제인 것으로 교시되는 디아미노티아졸 유도체가 기재되어 있다. GSK-3 매개 내분비 및 신경 장애의 치료를 제공하기 위해 추가 GSK-3 억제제가 요구된다. 본 발명은 GSK-3 억제제를 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:

식 중,

R¹은 수소, 할로, 또는 C₁-C₄알킬이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

R은 -(CH₂)_n-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂-Q¹-CH₂-, 또는 -CH(OH)-CH(OH)-CH₂-이고;

Q¹은 CH(OH) 또는 카르보닐이고;

n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

W-X-Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(R^3')-N(R²)-CH(R³)-, -N(R⁴)-C(O)-CH₂-, -C(O)-Q²-CH₂-, -CH(R^3')-O-CH₂-, 또는 -CH(R^3')-N(R⁴)-C(O)-이고;

Q²는 -N(R⁴)- 또는 -CH₂-이고;

R²는 수소, -(C₁-C₄알킬렌)-R⁵, C₅-C₇시클로알킬, 테트라히드로피란-4-일, 피리디닐, 피리미디닐, 아미노에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, 벤조티아졸-2-일, -C(S)-(모르폴린-4-일 또는 C₁-C₄알콕시), -C(NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)R⁶, -CO₂R⁷, -CO(NR⁸R⁹), -SO₂(NR⁸R⁹), -SO₂(C₁-C₄알킬), 또는 아미노산 잔기이고;

R³및 R^3'은 수소 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R³및 R^3'중 단지 하나는 C₁-C₄알킬일 수 있고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

R⁵는 수소; 펜타할로에틸 또는 트리할로메틸; 시아노; 히드록시; C₁-C₄알콕시에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄알콕시; C₃-C₆시클로알킬; 할로 및 C₁-C₄알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리디닐; C₃-C₆시클로알킬에 의해 질소 원자 상에서 임의로 치환된 이미다졸릴; 모르폴린-4-일; 피롤리딘-1-일; -CO₂H; -CO(C₁-C₄알콕시); -CO(NR⁸R⁹); -NR⁸R⁹또는 -(모르폴린-4-일)카르보닐이고;

R⁶은 수소; 3개 이하의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C₁-C₁₀알킬; 1-아미노-2-메톡시에트-1-일; C₃-C₆시클로알킬; C₁-C₄알킬, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 (C₁-C₄알콕시)카르보닐에 의해 임의로 치환된 피리디닐; 피리디닐-N-옥시드; 피라지닐; 피리미디닐; 이미다졸릴; 2개 이하의 C₁-C₄알킬기에 의해 임의로 치환된 모르폴린-4-일; [1,4]옥사제핀-4-일; 아제티딘-4-일; 테트라히드로피란-4-일; 3-메틸-6,7-디히드로피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일; 페닐 또는 C₁-C₄알킬에 의해 4 위치에서 임의로 치환된 피페라진-4-일; 피롤리딘-1-일; 옥소 또는 같은자리 디메틸에 의해 4-위치에서 임의로 치환된 피페리딘-1-일; (C₁-C₄알콕시)카르보닐 또는 C₁-C₄알킬에 의해 1-위치에서 임의로 치환된 피페리딘-4-일; 또는 -(C₁-C₄알킬렌)-R¹⁰이고;

R⁷은 할로에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, 2-메톡시에트-1-일, -(C₁-C₂알킬렌)-(모르폴린-4-일 또는 피롤리딘-2-온-1-일), 또는 할로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

R⁸은 수소, 또는 C₁-C₄알콕시에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이고;

R⁹는 수소, 또는 C₁-C₄알콕시에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이고;

R¹⁰은 -OCH₂CH₂OCH₃, -NR¹⁴R¹⁵, C₃-C₆시클로알킬, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, C₁-C₄알킬에 의해 1-위치에서 임의로 치환된 피롤리딘-2-일, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴이고;

Ar은 벤조푸르-4-일, 벤조푸르-7-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-7-일, 1-(R¹¹)벤즈이미다졸-4-일, 1-(R¹¹)인돌-4-일, 인돌-7-일, 이소퀴놀린-5-일, 2,3-디히드로벤조푸르-4-일, 2,3-디히드로벤조푸르-7-일, 1,3-디히드로이소벤조푸르-4-일, 1,3-디히드로이소벤조푸르-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2',2'-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일, 또는 2',2'-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일이며, 각각은 치환체 R¹²및 R¹³에 의해 페닐 고리에서 임의로 치환되거나, 또는 Ar은 할로, 아미노, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 벤질옥시, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 아미노에 의해 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일, 이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-3-일, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]트리아졸-6-일, 할로 또는 -NR¹⁴R¹⁵에 의해 임의로 치환된 푸로[3,2-c]피리딘-7-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[2,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되는 기이고;

R¹¹은 수소, C₁-C₄알킬, 또는 -(CH₂)_P-G이고;

R¹²는 할로, 히드록시, 아미노, C₁-C₄알콕시, -NHC(O)(C₁-C₄알킬), 또는 -O-(CH₂)_p-G이고;

R¹³은 할로이고;

p는 2, 3, 4, 또는 5이고;

G는 히드록시 또는 NR¹⁴R¹⁵이고;

R¹⁴및 R¹⁵는 수소 및 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁶은 수소 또는 시아노이고,

R¹⁷은 -NR⁸R⁹, C₁-C₄알킬, 모르폴린-4-일, 또는 피페리딘-1-일이며;

단, n이 0인 경우에, W-X-Y는 -CH(R^3')-N(R²)-C(O)-가 아니다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 GSK-3 억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류에서의 GSK-3 억제 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 당뇨병 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류에서의 당뇨병 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머병 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류에서의 알츠하이머병 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 GSK-3 억제제를 골 침착 자극이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류에서의 골 침착 자극 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 골 침착 자극이 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류에서의 골 침착 자극 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.

본 발명은 GSK-3 억제용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 당뇨병의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물 함유 제약 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 당뇨병 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 알츠하이머병 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 포유류에서의골 침착 자극에 적합한 화학식 I의 화합물 함유 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 골 침착 자극용 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

상기 화학식에 사용되는 일반 화학 용어는 그의 통상적 의미를 가진다. 예를 들면, 용어 "C₁-C₆알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸,tert-부틸, 네오펜틸, 및 헥실 잔기가 포함된다. 용어 "C₁-C₄알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자에 결합된 C₁-C₄알킬기를 의미하며, 여기에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 기 등이 포함된다. 또한, 용어 "C₁-C₄알킬티오"는 황 원자를 통해 모분자에 결합된 C₁-C₄알킬기를 의미하며, 여기에는 메틸티오, 에틸티오, 이소부틸티오 등이 포함된다. 용어 "할로"에는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도가 포함된다.

용어 "(C₁-C₄알킬렌)-R⁵"는 가변성 R⁵에 의해 임의의 탄소 원자에서 치환된 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 의미하며, 여기에는 예를 들면 선형 또는 분지형 알킬 쇄, 벤질, 및 α-메틸벤질 잔기가 포함된다.

또한, 용어 "(C₁-C₄알킬렌)-R¹⁰"은 가변성 R¹⁰에 의해 임의의 탄소 원자에서 치환된 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄를 의미하며, 여기에는 예를 들면, 선형 또는 분지형 알킬 쇄, 벤질, 및 α-메틸벤질 잔기가 포함된다.

용어 "아미노산 잔기"는 산 카르보닐을 통해 결합된 알라닐, 아르기닐, 아스파라기닐, 아스파르틸, 시스테이닐, 글루타미닐, 글루타밀, 글리실, 히스티딜, 이소류실, 류실, 리실, 메티오닐, 페닐알라닐, 페닐글리실, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 트립토파닐, 티로실, 및 발릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 잔기를 의미한다.

용어 "GSK-3"은 GSK-3α 및(또는) GSK-3β를 의미한다.

용어 "당뇨병"은 제I형 및(또는) 제II형 당뇨병을 의미한다.

당업자는 특정 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 것으로 인지할 것이다. 본 발명은 모든 개개의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 뿐만 아니라 라세미체를 포함하는 상기 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물도 고려한다. 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재하는 것이 바람직하다. 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 키랄 시약으로 출발하거나 또는 입체이성질선택적 또는 입체이성질특이적 합성 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 달리, 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 표준 키랄 크로마토그래피 또는 결정화 기술에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있다.

본 발명의 대부분 또는 모든 화합물이 염을 형성할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 모든 경우에, 모든 화합물의 제약상 허용되는 염에는 그들의 명칭에 포함된다. 본 발명의 화합물은 아민이고, 따라서 임의의 다수의 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성한다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 염산 또는 메탄술폰산과 형성된 것이다.

모든 화학식 I의 화합물이 GSK-3의 유용한 억제제인 반면, 특정 부류의 화합물이 바람직하다. 하기 단락은 이러한 바람직한 부류를 기재하고 있다:

aa) W-X-Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-이고;

ab) W-X-Y는 -CH(R^3')-N(R²)-CH(R³)-이고;

ac) W-X-Y는 -CH(R^3')-O-CH₂-이고;

ad) R은 -(CH₂)_n-이고;

ae) R은 -C(CH₃)₂-이고;

af) m은 0, 1, 또는 2이고;

ag) m은 0이고;

ah) n은 0, 1, 2, 또는 3이고;

ai) n은 1이고;

aj) n은 3이고;

ak) R¹은 H이고;

al) R¹은 할로이고;

am) R¹은 클로로이고;

an) R¹은 플루오로이고;

ao) R²는 H이고;

ap) R²는 -CO₂R⁷이고;

aq) R⁷은 C₁-C₆알킬이고;

ar) R⁷은 에틸이고;

as) R⁷은 이소프로필이고;

at) R⁷은 이소부틸이고;

au) R⁷은tert-부틸이고;

av) R⁷은 2-메톡시에트-1-일이고;

aw) R⁷은 (C₁-C₂알킬렌)모르폴린-4-일이고;

ax) R⁷은 (모르폴린-4-일)메틸이고;

ay) R⁷은 (C₁-C₂알킬렌)피롤리딘-2-온-1-일이고;

az) R⁷은 (피롤리딘-2-온-1-일)메틸이고;

ba) R²는 (C₁-C₄알킬렌)-R⁵이고;

bb) R⁵는 수소이고;

bc) R²는 메틸이고;

bd) R²는 이소프로필이고;

be) R⁵는 시아노이고;

bf) R²는 시아노메틸이고;

bg) R⁵는 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

bh) R²는 벤질이고;

bi) R²는 4-플루오로벤질이고;

bj) R⁵는 피리디닐이고;

bk) R⁵는 피리딘-3-일이고;

bl) R²는 (피리딘-3-일)메틸이고;

bm) R⁵는 C₃-C₆시클로알킬이고;

bn) R⁵는 시클로프로필이고;

bo) R²는 (시클로프로필)메틸이고;

bp) R⁵는 C₁-C₄알콕시이고;

bq) R⁵는 메톡시이고;

br) R²는 2-(메톡시)에트-1-일이고;

bs) R⁵는 모르폴린-4-일이고;

bt) R²는 2-(모르폴린-4-일)에트-1-일이고;

bu) R⁵는 1-(시클로헥실)이미다졸-5-일이고;

bv) R²는 (1-(시클로헥실)이미다졸-5-일)메틸이고;

bw) R²는 -C(O)R⁶이고;

bx) R⁶은 3개 이하의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C₁-C₁₀알킬이고;

by) R⁶은 메틸이고;

bz) R⁶은 에틸이고;

ca) R⁶은 프로필이고;

cb) R⁶은 이소프로필이고;

cc) R⁶은 3-메틸부트-1-일이고;

cd) R⁶은 디플루오로메틸이고;

ce) R⁶은 3,3,3-트리플루오로프로프-1-일이고;

cf) R⁶은 헵틸이고;

cg) R⁶은 2개 이하의 C₁-C₄알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 모르폴린-4-일이고;

ch) R⁶은 모르폴린-4-일이고;

ci) R⁶은시스-2,6-디메틸모르폴린-4-일이고;

cj) R⁶은 피페리딘-1-일이고;

ck) R⁶은 피페리딘-4-온-1-일이고;

cl) R⁶은 테트라히드로피란-4-일이고;

cm) R⁶은 4-페닐피페라진-1-일이고;

cn) R⁶은 [1,4]옥사제핀-4-일이고;

co) R⁶은 C₃-C₆시클로알킬이고;

cp) R⁶은 시클로프로필이고;

cq) R⁶은 C₁-C₄알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 피리디닐이고;

cr) R⁶은 피리딘-3-일이고;

cs) R⁶은 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일이고;

ct) R⁶은 2-메틸피리딘-5-일이고;

cu) R⁶은 (C₁-C₄알킬렌)-R¹⁰이고;

cv) R¹⁰은 C₃-C₆시클로알킬이고;

cw) R¹⁰은 시클로펜틸이고;

cx) R⁶은 (시클로펜틸)메틸이고;

cy) R¹⁰은 티오모르폴린-4-일이고;

cz) R⁶은 (티오모르폴린-4-일)메틸이고;

da) R²는 -C(O)(NR⁸R⁹)이고;

db) R⁸및 R⁹는 모두 수소이고;

dc) R⁸및 R⁹중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이고;

dd) R⁸및 R⁹는 모두 메틸이고;

de) R⁸및 R⁹는 모두 에틸이고;

df) R⁸및 R⁹는 모두 프로필이고;

dg) R⁸및 R⁹는 모두 이소프로필이고;

dh) R⁸및 R⁹는 모두 부틸이고;

di) R⁸및 R⁹는 모두 이소부틸이고;

dj) R²는 C₃-C₆시클로알킬이고;

dk) R²는 시클로펜틸이고;

dl) R²는 피리미딘-2-일이고;

dm) R²는 피리딘-2-일이고;

dn) R²는 테트라히드로피란-4-일이고;

do) R²는 -C(S)-(모르폴린-4-일)이고;

dp) R³은 H이고 R^3'은 C₁-C₄알킬이고;

dq) R³은 C₁-C₄알킬이고 R^3'은 H이고;

dr) R³및 R^3'은 모두 H이고;

ds) R³은 메틸이고;

dt) R^3'은 메틸이고;

du) Ar은 벤조푸르-4-일이고;

dv) Ar은 벤조푸르-7-일이고;

dw) Ar은 2,3-디히드로벤조푸르-4-일이고;

dx) Ar은 1-(R¹¹)인돌-4-일이고;

dy) Ar은 1-(R¹¹)벤즈이미다졸-4-일이고;

dz) Ar은 할로, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ea) Ar은 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

eb) Ar은 할로에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ec) Ar은 플루오로에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ed) Ar은 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ee) Ar은 클로로에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ef) Ar은 7-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

eg) Ar은 8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

eh) Ar은 브로모에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ei) Ar은 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ej) Ar은 C₁-C₄알킬에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ek) Ar은 메틸에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

el) Ar은 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

em) Ar은 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

en) Ar은 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

eo) Ar은 8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

ep) Ar은 6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

eq) Ar은 C₁-C₄알콕시에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

er) Ar은 메톡시에 의해 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

es) Ar은 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

et) Ar은 8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이고;

eu) Ar은 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일이고;

ev) Ar은 푸로[3,2-c]피리딘-3-일이고;

ew) Ar은 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일이고;

ex) Ar은 6-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일이고;

ey) Ar은 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이고;

ez) Ar은 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일이고;

fa) R¹¹은 수소이고;

fb) R¹¹은 -(CH₂)_p-G이고;

fc) p는 3이고;

fd) G는 히드록시이고;

fe) R¹²는 할로이고;

ff) R¹²는 플루오로이고;

fg) R¹²는 히드록시이고;

fh) R¹²는 C₁-C₄알콕시이고;

fi) R¹²는 메톡시이고;

fj) R¹²는 -NHC(O)(C₁-C₄알킬)이고;

fk) R¹²는 -NHC(O)CH₃이고;

fl) R¹³은 플루오로이고;

fm) 화합물은 유리 염기이고;

fn) 화합물은 염이고;

fo) 화합물은 히드로클로라이드 염이다.

상기 부류들을 합하여 추가 바람직한 부류를 형성할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

화학식 I의 화합물은 GSK-3 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 GSK-3 억제량의 화학식 I의 화합물을 GSK-3의 억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류에서의 GSK-3의 억제 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 제I형 및(또는) 제II형 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경 장애, 예컨대 치매, 특히 알츠하이머 유형의 치매의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 또한 양극성 장애의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.

본 발명의 추가 실시양태는 급속 골 침착을 위한 GSK-3 억제제의 용도이다. 이러한 급속 골 침착 자극 능력은 새로운 골 성장에 유리할 각종 질환 상태 및 증상의 치료에 신규 수단을 제공한다. 이들 질환 상태에는 골다공증 및 취약증 뿐만 아니라 치주 질환으로 인한 골 손실이 포함된다. 이 활성을 나타내는 화합물은 또한 상처 치유 및 골절 회복의 촉진에 유용할 것이다. 또한, GSK-3 억제제 매개 골 침착이 환자 뼈에 대한 관절 보형물의 부착을 강화시킴으로써 관절 교체 수술에서 환자의 결과를 개선시킬 것으로 고려된다. 급속 골 침착의 유도를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 치료될 포유류가 인간인 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 각종 방법에 의해 제조할 수 있으며, 그들 중 일부를 하기 반응식에 도시한다. 하기 반응식 중 개개의 단계가 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 변경될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 요구되는 단계의 특정 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 잔기의 상대적 불안정성에 의존한다. 일부 치환체는 투명도를 위해 하기 반응식에서 제거되었고, 이는 어떠한 방식으로도 반응식의 교시를 제한할 의도가 아니다.

실질적으로 문헌 [Faul,et al.,J. Org. Chem. 63, 6053-6058 (1998)]에 의해 기재된 바와 같이 반응식 I에 도시한 바대로 적절하게 치환된 옥소아세트산 에스테르 및 적절하게 치환된 아세트아미드로부터 화학식 I의 화합물을 제조하였으며, 여기서 "A"로 나타낸 고리는 화학식 I의 인접 고리와의 결합형 고리에 해당한다.

화학식 i 또는 iv의 옥소아세트산 에스테르를 화학식 ii 또는 iii의 아세트아미드와 각각 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서, 적합한 염기, 바람직하게는 포타슘tert-부톡시드의 존재하에 반응시킨다. 축합 반응을 약 0 ℃ 내지 대략 실온의 온도에서 수행하고, 반응물을 1-24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 적합한 산, 예컨대 염산으로 처리한 후에, 혼합물을 대략 주위 온도에서 1-24 시간 동안 교반하였다. 생성된 말레이미드를 표준 기술에 의해 단리하고, 경우에 따라 또는 목적에 따라 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.

하기 반응식 II (여기서, X는 브로모 또는 요오도임)에 도시한 바와 같이 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 적절하게 치환된 Ar기로부터 필수의 화학식 iv의 옥소아세트산 에스테르를 제조한다.

적절하게 치환된 Ar을 옥살릴 할라이드, 예컨대 옥살릴 클로라이드와, 유기 염기, 예컨대 2,6-루티딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르 중에서 반응시켜 상응하는 Ar-옥살릴 할라이드를 수득한다. 반응을 0 ℃ 내지 환류에서 1-24 시간 동안 수행한다. 혼합물을 약 -78 ℃로 냉각하고, 알콕시드 공급원, 예컨대 소듐 메톡시드를 적절한 용매, 예컨대 메탄올에 첨가한다. 생성된 옥소아세트산 에스테르를 표준 기술로 단리하고,경우에 따라 또는 목적에 따라 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 달리, 화학식 Ar-X의 화합물을 리튬-할로겐 교환 처리한 후에, 리튬 음이온을 적절한 디알킬 옥살레이트에 의해 급랭시켜 목적하는 옥소아세트산 에스테르를 제공한다. 달리, 화학식 Ar-X의 화합물을 마그네슘과 먼저 반응시키고, 이어서 생성된 그리냐르 (Grignard) 제제를 디알킬 옥살레이트로 표준 조건하에 급랭시킴으로써 대상체 옥소아세트산 에스테르를 제조할 수 있다.

하기 반응식 III에 도시한 바와 같이 화학식 iv의 상응하는 옥소아세트산 에스테르로부터 필수의 화학식 ii의 아세트아미드를 제조할 수 있다.

화학식 iv의 옥소아세트산 에스테르를 암모니아 또는 수산화암모늄과 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르에서 반응시킨다. 반응을 약 0 ℃에서 1-12 시간 동안 수행한 후에, 반응 혼합물을 대략 주위 온도로 가온한다. 생성된 케토아미드를 표준 기술에 의해 단리하고, 경우에 따라 또는 목적에 따라 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 이 케토아미드를 이어서 금속 촉매, 예컨대 팔라듐, 및 차아인산나트륨과 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디메틸포름아미드에서 반응시킴으로써 환원시킨다. 반응을 질소 하에 대략 환류 조건에서 1-12 시간 동안 수행한다. 생성된 아세트아미드를 표준 기술에 의해 단리하고, 경우에 따라 또는 목적에 따라 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.

달리, 하기 반응식 IV에 도시한 바와 같이 당업자에게 잘 공지된 표준 관능기 변환에 의해 적절한 Ar-X로부터 필수의 아세트아미드를 제조할 수 있다 (문헌 [Larock,Comprehensive Organic Transformations ,2^ndEd., John Wiley & Sons, New York, pg. 1988-1989 (1999)] 참조).

화학식 Ar-X의 화합물을 적절한 알킬리튬과 표준 조건 하에 반응시키고 N,N'-디메틸포름아미드로 급랭시킴으로써 상응하는 알데히드로 전환시킬 수 있다. 이 알데히드를 디에틸시아노-포스포네이트 및 시안화리튬과 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 반응시킴으로써동일계내에서형성된 인산화된 시아노히드린을 통해 상응하는 아세토니트릴로 이어서 전환시킨다. 이 전환의 유사한 예로서 문헌 [Yoneda,et al.,Tetrahedron Lett.,30, 3681-3684 (1989); Yoneda,et al.,J. Org. Chem.,56, 1827-1832 (1991)]을 참조한다. 아세토니트릴의 염기 가수분해는 목적하는 화학식 ii의 아세트아미드를 제공한다. 달리, Ar-X를 2-에톡시-2-옥소에틸아연 브로마이드와 팔라듐 촉매와 함께 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에서 반응시켜 상응하는 아릴아세트산 에스테르를 제공할 수 있다. 적합한 용매를 갖는 밀봉된 튜브 중에서 이 에스테르를 암모니아와 직접적으로 승온에서 반응시켜 필수의 아세트아미드를 제공할 수 있다. 달리, 아릴아세트산 에스테르를 염기 가수분해 처리하여 상응하는 아릴 아세트산을 제공하고, 이 산을 암모니아, 예컨대 수산화암모늄 또는 암모니아 가스의 공급원의 존재하에 표준 펩티드 커플링 조건으로 처리한다. 적합한 커플링 시약에는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 및 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (PEPC)가 포함된다. 커플링 반응에 적합한 임의의 촉매에는 N,N-[디메틸]-4-아미노피리딘 (DMAP)이 포함된다. 모든 시약은 적합한 용매, 전형적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 디에틸 에테르에서 합해지고, 1 내지 72 시간 동안 주위 내지 대략 용매의 환류 온도에서 교반한다. 목적하는 생성물을 표준 추출 및 결정화 기술에 의해 단리하고, 경우에 따라 또는 목적에 따라 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.

화학식 i의 인접 고리와의 결합형 인돌 옥소아세트산 에스테르 및 화학식 iii의 인접 고리와의 결합형 인돌 아세트아미드를 화학식 v의 상응하는 인접 고리와의 결합형 인돌로부터 유사하게 제조할 수 있다:

식 중,

고리로 나타낸 "A"는 화학식 I에서 인접 고리와의 결합형 고리에 상응한다.

화학식 ii 또는 iv의 형성에 필수적인 아릴 중간체는 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 필수의 벤조푸란을 예를 들면 하기 반응식 V에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

적절하게 치환된 페놀을 브로모아세트알데히드 디메틸 또는 디에틸 아세탈 및 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨에 의해 O-알킬화시킨다. 고리화를 적합한 용매, 예컨대 클로로벤젠 중에서 환류 온도에서 달성한다.

필수의 인돌은 시판 입수가능하거나 또는 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 인돌 합성은 문헌 [Robinson,The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York (1983); Hamel,et al.,Journal of Organic Chemistry,59, 6372 (1994); and Russell,et al.,Organic Preparations and Procedures International,17, 391 (1985)]에 기재되어 있다.

필수의 인접 고리와의 결합형 인돌을 고리계의 특정 구조에 따라 각종 방법에 의해 제조한다. 각종 인접 고리와의 결합형 인돌을 유도하는 합성 방법을 하기 반응식에 도시하고, 하기 단락에서 논의한다. 또한, 제조 및 실시예는 이들 기본적 경로 뿐만 아니라 특정 필수의 치환된 변형물을 제조하기 위한 이들 경로에 대한 변경을 설명한다. 치환체는 명학하게 하기 위해 하기 반응식에서 구조로부터 제거하였으며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한할 의도가 아니다.

5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린

적절하게 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 에틸 브로모피루베이트와 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 1-30 시간 동안 교반한다. 이 반응으로부터의 생성물을 표준 기술에 의해 단리하고, 이어서 적절한 마그네슘 할라이드, 전형적으로 염화마그네슘, 및 적절한 알콜, 예컨대 메톡시에탄올과 적절한 공용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드에서 반응시킨다. 당업자는 첨가를 서서히 조심스럽게 수행하여야 하고, 그 후에 생성된 반응 혼합물을 1-12 시간 동안 대략 환류에서 교반한다는 것을 인식할 것이다. 생성된 카르복실산 에스테르를 표준 기술에 의해 단리한다. 이 에스테르를 이어서 가수분해하고, 표준 조건 하에 탈카르복실화하여 화학식 vi의 화합물을 제공한다.

6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

적절한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중의 적절하게 치환된 인돌-7-카르복스알데히드를 적절하게 치환된 아미노산 메틸 에스테르 및 아세트산과 반응시킨다. 이 반응을 질소 하에 대략 주위 온도에서 약한 환원제, 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 수행한다. 반응 혼합물을 약 24 시간 동안 교반하고, 생성된 아미노 에스테르를 표준 기술에 의해 단리한다. 에스테르 잔기를 적합한 환원제, 전형적으로 수소화알루미늄리튬과, 적절한 용매, 전형적으로 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르에서 처리함으로써 상응하는 알콜로 환원시킨다. 이제, 2급 아민 잔기를 적절한 시약과 반응시켜 적합한 아미노 보호기 "Pg", 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 또는 바람직하게는tert-부톡시카르보닐 잔기를 도입시킨다. 이들 기들의 도입에 대한 기술은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디에틸 에테르 중의 이 화합물의 용액을 적절한 시약과 반응시켜 히드록시 잔기를 활성화시키며, 이탈기 ("Lg")를 제공한다. 당업자는 적절한 이탈기에 할라이드, 옥소늄 이온, 알킬 퍼클로레이트, 암모니오-알칸술포네이트 에스테르, 알킬 플루오로술포네이트, 노나플레이트, 트레실레이트, 트리플레이트, 및 술폰계 에스테르, 바람직하게는 메실레이트 또는 토실레이트가 포함된다는 것을 인식할 것이다. 이들 기들의 도입에 대한 기술은 당업자에게 잘 공지되어 있다 (예를 들면: 문헌 [March, "Advanced Organic Chemistry," John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1992, pg. 352-362] 참조). 활성화된 화합물을 이어서 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해하고, 강염기, 예컨대 수소화칼륨 또는 수소화나트륨과 반응시킨다. 반응을 질소 하에 약 0 ℃에서 수행하고, 30-120 분 동안 교반한다. 화학식 vii의 화합물을 단리하고, 표준 기술에 의해 정제한다. 당업자는 질소-보호기를 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 제거할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 아미노-보호기의 제거 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7] 참조).

5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌

적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중의 적절하게 치환된 인돌-7-카르복스알데히드를 적합한 메틸렌화 시약과 대략 주위 온도에서 반응시킨다. 적합한 메틸렌화 시약에는 적합한 염기로서, 예컨대 포타슘tert-부톡시드의 존재하에 테베 (Tebbe) 시약 (μ-클로로-μ-메틸렌[비스(시클로펜타디에닐)티타늄]디메틸알루미늄) 및 적절한 비티히 (Wittig) 시약, 예컨대 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드가 포함된다. 반응 혼합물을 1-6 시간 동안 교반한 후에, 생성된 비닐인돌을 표준 기술 하에 단리한다. 이 화합물을 이어서 수소화붕소 첨가반응시키고, 표준 조건 하에 산화시켜 상응하는 히드록시에틸인돌을 제공한다. 상술된 바와 같이 이 알콜을 이어서 활성화시키고, 에탄올아민 또는 적절한 아미노산 에스테르와 반응시킨다. 아미노에탄올을 사용하는 경우에, 생성된 알콜을 활성화시키고, 화합물을 상술된 바와 같이 고리화시킨다. 아미노산 에스테르를 사용하는 경우에, 생성된 에스테르를 먼저 환원시키고, 이어서 활성화시키고, 화합물을 상술된 바와 같이 고리화시켜 화학식 xiii의 화합물을 제공한다. 당업자는 질소-보호기를 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 제거할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

피롤로[3,2,1-kl]벤조[b]아자시클로옥탄

적절하게 치환된 7-비닐인돌을 적절한 브로모알켄에 의해 표준 조건 하에 알킬화시키고, 생성된 디엔을 비스(트리시클로헥실-포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 (그럽 (Grubb) 촉매)와 실온에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 반응시킨다. 약 24 시간 후에 고리화된 알켄을 표준 기술에 의해 단리한다. 이중 결합을 이어서 표준 수소화 조건 하에 환원시켜 화학식 ix의 화합물을 제공한다.

[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌

적절하게 치환된 인돌-7-카르복스알데히드를 알릴아민에 의해 적합한 산, 예컨대 아세트산, 및 적절한 환원제, 예컨대 소듐 시아노보로히드라이드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 환원적으로 아민화시킨다. 혼합물을 실온에서 약 24 시간 동안 교반하고, 생성된 아민을 표준 기술에 의해 단리하고, 정제한다. 아민을 이어서 상술된 바와 같이 보호화시키고, 인돌 질소를 알릴 브로마이드에 의해 표준 조건 하에 알킬화시킨다. 디엔을 이어서 상술된 바와 같이 고리화시켜 시클릭 알켄을 제공한다. 이중 결합을 이어서 표준 수소화 조건 하에 환원시켜 화학식 x의 화합물을 제공할 수 있다. 이중 결합을 또한 산화시켜 디올 관능기를 도입시킨다.

당업자는 상기 단락에서 논의된 일반 합성 반응식이 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 변경되어 본 발명의 화합물의 제조에 필요한 나머지 인접 고리와의 결합형 인돌을 제공할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

다수의 본 발명의 화합물은 GSK-3 억제제이고, 또한 본 발명의 추가 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. 예를 들면, 2급 아민을 아실화, 알킬화 또는 카르복실산 또는 아미노산에 의해 표준 펩티드 커플링 조건 하에 커플링시킬 수 있다. 또한, 에스테르 잔기를 상응하는 알콜로 환원시키거나 또는 아미드 표준 조건 하에 전환시킬 수 있다. 알콜을 활성화시키고, 다수의 친핵체에 의해 치환시켜 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 이탈기에는 할라이드, 옥소늄 이온, 알킬 퍼클로레이트, 암모니오알칸술포네이트 에스테르, 알킬 플루오로술포네이트, 노나플레이트, 트레실레이트, 트리플레이트, 및 술폰산 에스테르가 포함되지만 이에제한되지 않으며, 이러한 이탈기는 바람직하게는 메실레이트 또는 토실레이트이다. 이들 기들의 도입에 대한 기술은 당업자에게 잘 공지되어 있다 (예를 들면: 문헌 [March,Advanced Organic Chemistry, 5^thEd., John Wiley and Sons, New York, pg. 445-449 (2001)] 참조).

당업자는 또한 화학식 I의 화합물 중의 모든 치환체가 화합물 합성에 사용되는 특정 반응 조건에 허용되지 않을 것이라는 것을 인식할 것이다. 이들 잔기를 합성의 편리한 시점에서 도입시킬 수 있거나, 또는 경우에 따라 또는 목적에 따라 보화화 및 이어서 탈보호화시킬 수 있다. 당업자는 보호기를 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 제거할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 질소 및 산소 보호기의 도입 및 제거 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다 (예를 들면, [Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rdEd., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999)] 참조). 또한, 당업자는 다수의 환경에서 잔기를 도입시키는 순서가 중요하지 않다는 것을 인식할 것이다. 화학식 I의 화합물의 제조에 요구되는 단계의 특정 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환되는 잔기의 상대적 불안정성에 의존한다.

제조 1

5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린

5-플루오로퀴놀린

아질산나트륨을 48％ HBF₄(200 mL) 중의 5-아미노퀴놀린 (50 g, 347 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 분할 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르/ 에틸 아세테이트 (1:1, 500 mL) 내에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 건조시켰다. 이 고형물 (82.5 g, 338 mmol)을 환류 크실렌 (1 L)에 분할 첨가하고, 2 시간 동안 교반하고, 이어서 냉각하였다. 크실렌을 경사분리하고, 잔사를 1 N 염산 (600 mL)에 용해하였다. 탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (10 x 500 mL)로 추출하고, 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 10-20％ 디에틸 에테르로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 제공하였다 (28.1 g, 55％).

MS (EI, m/z) C₉H₆FN (M+1) 148.0

환원

메탄올 중의 5-플루오로퀴놀린 (28.1 g) 및 탄소상 5％ 팔라듐 (5.6 g)의 혼합물을 밤새 40 ℃에서 60 psi 수소 하에 진탕하였다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 5-10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다 (22.5 g, 78％).

MS (EI, m/z) C₉H₁₀FN (M+1) 152.0

제조 2

6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린

6-아미노퀴놀린으로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS (EI, m/z) C₉H₁₀FN (M+1) 152.0.

제조 3

5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린

아세트산 중의 5-클로로퀴놀린 (10.0 g) 및 산화백금 (50 mg)의 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 4 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하고, 생성물을 함유한 분획을 합하고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물 7.0 g (69％)을 제공하였다.

제조 4

5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린

3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르

브로모에틸 피루베이트 (40 mL, 0.29 mol)를 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (75.5 mL, 0.59 mol)의 용액에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 24 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과박을 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 세정하고, 감압 하에 여액을 농축하여 목적 화합물을 적색 오일로서 제공하였다 (79.7 g).

5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르

염화마그네슘 (27.7 g, 0.29 mol)을 2-메톡시에탄올 (400 mL)에 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 2-메톡시에탄올 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-2-옥소프로피온산 에틸 에스테르 (0.29 mol)의 용액을 서서히 MgCl₂혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료시에, 혼합물을 5 시간 동안 환류에서 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하였다. 농축된 조 혼합물을 2 N 염산 (500 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (31.6 g, 48％).

MS (IS, m/z) C₁₄H₁₅NO₂(M⁺+1) = 230.

5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실산

5 N 수성 수산화나트륨 (60 mL, 0.3 mol)을 에탄올 (200 mL) 및 물 (70 mL) 중의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 (31 g, 0.14 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 20-24 ℃로 냉각하고, 물 (2 L)로 희석하고, 순차적으로 디클로로메탄 (2 x 200 mL) 및 디에틸 에테르 (1 x 200 mL)로 세척하였다. 수층을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진한 염산 (25 mL)으로 처리하여 생성물을 침전시켰다. 고형물을 여과하고, 물 (200 mL)로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였다 (23.2 g, 85％).

MS (IS, m/z) C₁₂H₁₁NO₂(M⁺+1) = 202.

탈카르복실화

아크롬산구리 (1.5 g, 4.8 mmol)를 퀴놀린 20 mL 중의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-카르복실산 (3.7 g, 18.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 185 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 20-24 ℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 순차적으로 2 N 염산 (2 x 50 mL) 및 2 N 수성 수산화나트륨 (25 mL)으로 세척하였다. 잔존하는 유기상을 감압 하에 농축하고, 이어서 잔사를 5％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 연황갈색 고형물로서 제공하였다 (1.67 g, 58％).

제조 5-8의 화합물을 실질적으로 제조 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 9

9-메틸-6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

5-메틸-1 H -인돌-7-카르복스알데히드

5-메틸-2-니트로벤즈알데히드 (7.84 g, 47.52 mmol), 1-부탄올 (10.55 g, 142.6 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.5 g, 2.6 mmol)를 톨루엔 (200 mL)에 용해하였다. 일정한 물 제거 (딘-스타크 트랩)와 함께 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 지속하였다. 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (1％ v/v 트리에틸아민 완충 실리카 겔, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 디부틸 아세탈 유도체를 무색 오일로서 수득하였다 (14 g, 99％).

2-디부톡시메틸-4-메틸-1-니트로벤젠 (13.957 g, 47.373 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (474 mL)에 질소 하에 용해하고, 용액을 -40 ℃로 냉각하였다. 비닐마그네슘 브로마이드 (190 mL, 190 mmol, 테트라히드로푸란 중에서 1.0 M)를 -40 ℃에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄를 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 (160 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 수성 0.5 mol 염산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

N-[2-히드록시에트-1-일] (5-메틸-1 H -인돌-7-일)메틸아민

5-메틸-1H-인돌-7-카르복스알데히드 (4.036 g, 25.384 mmol)를 무수 메탄올 (200 mL)에 용해하고, 2-아미노에탄올 (3.1 g, 50.767 mmol) 및 탄소상 10％ 팔라듐 (0.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 질소 하에 교반하고, 이어서 수소 1 대기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 90/9/1, 디클로로메탄/메탄올/암모니아)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

MS (ES,m/z): = 203 (M-1)

N-[tert-부톡시카르보닐] N-[2-히드록시에트-1-일] (5-메틸-1 H -인돌-7-일)메틸아민

N-[2-히드록시에트-1-일] (5-메틸-1H-인돌-7-일)메틸아민 (3.0 g, 14.706 mmol)을 테트라히드로푸란 (120 mL)에 용해하고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 수성 탄산칼륨 (30 mL, 29.41 mmol, 0.98 M 용액) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.53 g, 16.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4.12 g, 92％).

MS(ES,m/z): (M-1) = 303.

N-[tert-부톡시카르보닐] N-[2-(메탄술포닐옥시)에트-1-일] (5-메틸-1 H -인돌-7-일)메틸아민

N-[tert-부톡시카르보닐] N-[2-히드록시에트-1-일] (5-메틸-1H-인돌-7-일)메틸아민 (1.15 g, 3.78 mmol)을 테트라히드로푸란 (22 mL)에 질소 하에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (1.91 g, 18.88 mmol) 및 메탄술폰산 무수물(0.72 g, 4.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

폐환

N-[tert-부톡시카르보닐] N-[2-(메탄술포닐옥시)에트-1-일] (5-메틸-1H-인돌-7-일)메틸아민 (1.22 g, 3.19 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (32 mL)에 질소 하에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 수소화나트륨 (0.15 g, 3.83 mmol, 오일 중에서 60％)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

제조 10

6-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

인돌-7-카르복스알데히드 및 DL-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.72 g, 5.16 mmol)로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS (ES, m/z) (M + 1) = 287.0.

제조 11

6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

인돌-7-카르복스알데히드 및 에탄올아민으로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(IS, m/z) C₁₆H₂₀N₂O₂(M⁺+1) = 273

제조 12

9-플루오로-6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

5-플루오로인돌-7-카르복스알데히드 및 에탄올아민으로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS: (ES, m/z) 291(M+1).

제조 13

8-플루오로-6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

6-플루오로인돌-7-카르복스알데히드 및 에탄올아민으로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 14

6-(tert-부톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌

7-비닐인돌

포타슘tert-부톡시드 (테트라히드로푸란 중에서 1 M, 14.1 mL, 14.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.05 g, 14.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 7-포르밀인돌 (1.00 g, 6.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 순차적으로 물 및 1 N 염산 (2 x 100 mL)의 혼합물 (8:1) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다.

MS (IS,m/z) C₁₀H₉N (M⁺+1) = 144

수소화붕소 첨가반응/산화

테트라히드로-푸란 (9.95 mL, 9.95 mmol) 중의 1 M 보란-테트라히드로푸란 착체를 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 7-비닐-인돌 (0.95 g, 6.6 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 (25 mL) 및 30％ 과산화수소 (35 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 순차적으로 물 (50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 mL)으로 세척하고,황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (0.60 g, 56％).

MS (IS,m/z) C₁₀H₁₁NO (M⁺+1)=162.

알콜 활성화

디클로로메탄 (5 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (0.29 mL, 3.68 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 디클로로메탄 (45 mL) 중의 7-(2-히드록시에트-1-일)인돌 (0.54 g, 3.34 mmol) 및 트리에틸아민 (2.3 mL, 16.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 순차적으로 물 (30 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (2 x 30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다.

친핵성 치환

에탄올아민 (5 mL, 82 mmol)을 에탄올 (50 mL) 중의 7-(2-(메탄술포닐옥시)에트-1-일)인돌 (0.79 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 순차적으로 물 (3 x 50 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 7-(2-(N-[2-히드록시에트-1-일]아미노)에트-1-일)인돌을 연갈색 고형물로서 제공하였다 (0.57 g, 85％).

MS (IS,m/z) C₁₂H₁₆N₂O (M⁺+1)=205

고리 형성

7-(2-(N-[2-히드록시에트-1-일]아미노)에트-1-일)인돌로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS (IS,m/z) C₁₇H₂₂N₂O₂(M⁺+1)=287

제조 15

7-(tert-부톡시카르보닐)-[1,6]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌

7-(2-(N-[3-히드록시프로프-1-일]아미노)에트-1-일)인돌로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 301.2 (M⁺+1)

제조 16

6-(tert-부톡시카르보닐)-[1,7]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌

7-(3-(N-[2-히드록시에트-1-일]아미노)프로프-1-일)인돌로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 9에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 17

4,5,6,7-테트라히드로아제피노[3,2,1-hi]인돌

3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심

히드록실아민 히드로클로라이드 (71.0 g, 1.03 mol)를 메탄올 300 mL 중의 α-테트랄론 (100.0 g, 0.68 mol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 환류에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20-24 ℃로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 물 1 L로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 이소프로판올로부터 결정화시켜 목적 화합물을 회백색 고형물로서제공하였다 (70.0 g, 63％).

MS (FIA, m/z) C₁₀H₁₁NO (M⁺+1) = 162.4.

1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온

기계적 교반기를 장착한 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크를 순 폴리인산 (100 g)으로 충전하고, 125 ℃로 가열된 산을 가열하며 질소 하에 교반하였다. 발열을 조절하기 위해 175 ℃ 미만의 온도로 유지하며 3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심 (15.0 g, 93 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 10 분 가열한 후에, 혼합물을 20-24 ℃로 냉각하고, 빙수로 급랭하였다. 수성 현탁액을 여과하고, 여액이 중화될 때까지 여과박을 물로 세척하였다. 여과박을 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (12.8 g, 85％).

MS (ES, m/z) C₁₀H₁₁NO (M⁺+1) = 161.9

2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀

수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중의 1 M 용액) 80 mL를 테트라히드로-푸란 720 mL 중의 1,3,4,5-테트라히드로벤조-[b]아제핀-2-온 (12.9 g, 80.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하였다. 물 3 mL, 15％ 수산화나트륨 3 mL, 및 물 9 mL의 순차적 첨가에 의해 반응물을 급랭하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과박을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 감압 하에 여액을 농축하여 목적 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (10.0 g, 85％).

MS (FIA, m/z) C₁₀H₁₃N (M⁺+1) = 148.2.

2-옥소-3-(2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-1-일)프로피온산 에틸 에스테르

2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀을 디메틸포름아미드 300 mL 중의 60％ 수소화나트륨 (3.0 g, 0.12 mol)의 0 ℃ 현탁액에 소량씩 첨가하였다. 아민의 첨가 완료시에, 빙조를 제거하고, 반응물을 20-24 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 에틸 브로모피루베이트 (22.6 mL, 0.16 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20-24 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 에틸 브로모피루베이트 추가 5 mL를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 50 mL를 첨가하여 급랭하고, 이어서 디클로로메탄 1.5 L로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기층을 순차적으로 물 (2 x 500 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (500 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 60 ℃에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해하고, 순차적으로 물 (3 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 5-10％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (7.0 g, 40％).

MS (FID, m/z) C₁₅H₁₉NO₃(M⁺) = 261.13.

4,5,6,7-테트라히드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르

염화마그네슘 (2.55 g, 26.8 mmol)을 2-메톡시에탄올 30 mL에 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 2-메톡시에탄올 (20 mL) 중의 2-옥소-3-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-1-일)프로피온산 에틸 에스테르 (7.0 g, 26.8 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류에서 교반하고, 20-24 ℃로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 400 mL로 희석하고, 순차적으로 2 N 염산 (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 황색 오일로서 제공한다 (3.1 g, 48％).

MS (FIA, m/z) C₁₅H₁₇NO₂(M⁺+1) = 244.4.

4,5,6,7-테트라히드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카르복실산

분말 수산화나트륨 (0.71 g, 17.8 mmol)을 에탄올 (13 mL) 및 물 (9 mL) 중의 4,5,6,7-테트라히드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 8.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수층을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진한 염산으로 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 회수한 고형물을 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (1.59 g, 90％).

MS (FIA, m/z) C₁₃H₁₃NO₂(M⁺+1) = 216.3

탈카르복실화

아크롬산구리 (0.55 g, 1.77 mmol)를 퀴놀린 7.5 mL 중의 4,5,6,7-테트라히드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-1-카르복실산 (1.4 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 185 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 순차적으로 2 N 염산 (2 x 25 mL) 및 2 N 수산화나트륨 (25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 잔사를 5％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (0.85 g, 76％).

MS (EI, m/z) C₁₂H₁₃N (M⁺) = 171.4

제조 18

피롤로[3,2,1-kl]벤조[b]아자시클로옥탄

7-비닐-1H-인돌

트리부틸(비닐)주석 (9.8 mL, 33.7 mmol), 트리페닐-포스핀 (0.4 g, 1.53 mmol), 디페닐팔라듐 (II) 디클로라이드(1.07 g, 1.53 mmol) 및 염화리튬 (4.0 g, 94.4 mmol)을 디메틸포름아미드 150 mL 중의 7-브로모-1H-인돌 (6.0 g, 30.6 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 20-24 ℃로 냉각하고, 물 150 mL 및 에틸 아세테이트 150 mL의 혼합물에 부었다. 수층을 추가 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하고, 유기층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 5-10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (3.5 g, 80％).

MS (FIA, m/z) C₁₀H₉N (M⁺+1) = 144.2

1-(펜트-4-엔-1-일)-7-비닐-1H-인돌

수소화나트륨 (미네랄 오일 중에서 60％ 분산) (3.5 g, 87.3 mmol)을 디메틸포름아미드 140 mL 중의 7-비닐인돌 (5.0 g, 34.9 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20-24 ℃로 가온하고, 추가 30 분 동안 교반하였다. 5-브로모-1-펜텐 (20 mL, 175 mmol)을 적가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 150 mL 및 에틸 아세테이트 150 mL의 혼합물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 5-10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (5.39 g, 73％).

MS (ES, m/z) C₁₅H₁₇N (M⁺+1) = 212

폐환

비스(트리시클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 (IV) 디클로라이드 (그럽 촉매) 1.4 g을 무수 디클로로메탄 (3.0 L) 중의 1-(펜트-4-엔-1-일)-7-비닐-1H-인돌 (4.4 g, 20.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 20-24 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 그럽 촉매 추가 1.0 g을 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 헥산 중의 2-5％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 8,9-데히드로피롤로[3,2,1-kl]벤조[b]아자시클로옥탄을 갈색 오일로서 제공하였다 (3.0 g, 79％).

환원

에탄올 (130 mL) 중의 8,9-데히드로피롤로[3,2,1-kl]벤조[b]아자시클로옥탄 (0.66 g, 3.6 mmol)의 용액을 산화백금 (100 mg)의 존재하에 기구 압력 하에 3 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고형물을 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 하에 여액을 농축하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 제공하였다 (0.65 g, 97％).

MS (ES, m/z) C₁₃H₁₅N (M⁺+1) = 186

제조 19

8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌

N-알릴 N-[(1H-인돌-7-일)메틸]아민

알릴아민 (2.50 mL, 33.1 mmol), 아세트산 (3.4 mL), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.85 g, 27.6 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (120 mL) 중의 인돌-7-카르복스알데히드 (4.00 g, 27.6 mmol)의 용액에 20-24 ℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20-24 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 추가 1.5 g (7.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 조심스럽게 수성 중탄산나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 순차적으로 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 10-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에농축하여 목적 화합물을 연황색 오일로서 제공하였다 (4.21 g, 82％).

N-[tert-부톡시카르보닐] N-알릴 N-[(1H-인돌-7-일)메틸]아민

무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.93 g, 22.6 mmol)의 0 ℃ 용액을 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 N-알릴 N-[(1H-인돌-7-일)메틸]아민 (4.21 g, 22.6 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 이를 20-24 ℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층을 순차적으로 물 (2 x 150 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 연황색 오일로서 제공하였다 (6.5 g, 100％).

MS (ES, m/z) C₁₇H₂₂N₂O₂(M⁺+1) = 287.2

N-[tert-부톡시카르보닐] N-알릴 N-[(1-알릴-1H-인돌-7-일)메틸]아민

수소화나트륨 (미네랄 오일 중에서 60％ 분산, 1.75 g, 43.7 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 중의 N-[tert-부톡시카르보닐] N-알릴 N-[(1H-인돌-7-일)메틸]아민 (6.6 g, 23 mmol)의 0 ℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 20-24 ℃로 가온하고, 30 분 동안 교반하고, 알릴 브로마이드 (4.0 mL, 46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20-24 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (450 mL)로 희석하고, 순차적으로 물 (2 x 100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (150 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 연갈색 오일로서 제공하였다 (6.8 g, 91％).

MS (ES, m/z) C₂₀H₂₆N₂O₂(M⁺+Na) = 349.2

폐환

N-[tert-부톡시카르보닐] N-알릴 N-[(1-알릴-1H-인돌-7-일)메틸]아민으로 시작하여, 폐환을 실질적으로 제조 17에 기재된 바와 같이 수행하였다.

MS (ES, m/z) C₁₈H₂₂N₂O₂(M⁺+Na) = 321.2

환원

상기에서 제조한 알켄으로 시작하여, 이중 결합을 환원시켜 표제 화합물을 실질적으로 제조 18에 기재된 바와 같이 제공하였다.

MS (ES, m/z) C₁₈H₂₅N₂O₂(M⁺) = 301.2

제조 20

7-브로모푸로[3,2-c]피리딘

7-브로모-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온

용액으로서 무수 아세토니트릴 (480 mL) 중의 N-브로모숙신이미드 (63.16 g, 354.9 mmol)를 무수 아세토니트릴 (740 mL) 중의 5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온 (36.9 g, 273 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 무수 메틸 알콜 (1.5 L)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml) 및 포화 중탄산나트륨 (20 mL)으로 급랭하고, 용적 1.3 리터로 농축하고, 물 (1.3 L)에 부었다. 침전물을 여과 및 건조 (2 일 동안 40-60 ℃ 진공 오븐)에 의해 수집하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 213.9, 215.9 (M⁺+1).

4,7-디브로모푸로[3,2-c]피리딘

7-브로모-5H-푸로[3,2-c]피리딘-4-온 (16.16 g, 75.5 mmol), 디클로로에탄 (160 mL), 및 옥시브롬화인 (100 g, 348.8 mmol)을 합하고, 환류에서 약 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 빙수 (1 L)에 부었다. 5 N NaOH에 의해 pH 8로 조정하고, 디클로로메탄 내로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: 274.8581(M⁺).

환원

4,7-디브로모푸로[3,2-c]피리딘 (14.5 g, 52.3 mmol), 무수 디메틸포름아미드 (250 mL), 포름산나트륨 (10.67 g, 156.9 mmol), 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(O) (3.021 g, 2.61 mmol)을 질소 하에 합하였다. 3 내지 24 시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 (CELITE (등록상표))를 통해여과하고, 농축하였다 (고진공 0.7 mmHg, 40 ℃). 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

MS: (m/z) = 197.9, 199.9 (M⁺+1).

제조 21

5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘

2-브로모-1,1-디에톡시에탄 (3.64 g, 18.48 mmol)을 n-부탄올 (40 ml) 중의 6-브로모피리딘-2-일아민 (1.0g, 5.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시키고, 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하여 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 히드로브로마이드를 백색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 198.9 (M⁺+1).

포화 중탄산나트륨 (300 ml)을 에틸 아세테이트 중의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 히드로브로마이드 (13.0g, 46.96 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 이를 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

제조 22

5-브로모이소퀴놀린

물 (50 mL) 중의 아질산나트륨 (9.6g, 139 mmol)의 용액을 조심스럽게 브롬화수소산 (48％, 100 mL) 중의 5-아미노이소퀴놀린 (20 g, 139 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 브롬화수소산 (48％, 200 mL) 중의 CuBr (25g, 174 mmol)을 함유한 용기로 75 ℃에서 옮겼다. 첨가 완료후에, 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙조 중에 두고, 얼음을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 수산화나트륨 수용액 (20％, 250 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 여액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 고형물을 합하고, 추출물을 1 시간 동안 클로로포름에서 초음파분해하였다. 셀라이트 (등록상표)의 플러그를 통해 현탁액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다.

MS(ES): m/z = 208.0 (M⁺(⁷⁹Br)+1), 210.0 (M⁺(⁸¹Br)+1)

제조 23

(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르

옥살릴 클로라이드 (1.05 mL, 12.08 mmol)를 무수 디에틸 에테르 150 mL 중의 5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 (1.67g, 10.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하고, 생성된 용액을 0 ℃에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 서서히 소듐 메톡시드 (42 mL, 21 mmol, 메탄올 중에서 0.5 M)를 첨가하였다. 첨가 완료시에, 드라이 아이스조를 제거하고, 반응물을 20-24 ℃로 2 시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해하고, 굵은 입자 실리카 겔의 2 인치 플러그를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 (2.16 g, 84％).

MS (EI, m/z) C₁₄H₁₃NO₃(M⁺-59) = 184.

제조 24-35의 화합물을 실질적으로 제조 22에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 38

(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)옥소아세트산 에틸 에스테르

Mg 부스러기 (0.25 g, 9.95 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (1.5 g, 7.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열하고, 브로모에탄 (1.2 ml, 11.1 mmol)을 첨가하였다. 추가 0.5 시간 동안 환류시키고, 냉각하고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 디에틸 옥살레이트 (5 ml)의 용액에 -15 ℃에서 캐뉼러 적가하였다. -15 ℃에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. pH 7 완충액을 첨가함으로써 반응물을 급랭하고,에틸 아세테이트 내로 추출하고, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산:메탄올 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다.

제조 39-47의 화합물을 실질적으로 제조 38에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 48

(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)옥소아세트산 메틸 에스테르

옥살릴 클로라이드 (2.13g, 1.46 ml, 16.8 mmol)를 톨루엔 (75 ml) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 8.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 메탄올을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고온 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트에서 연화시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (0.75 g).

ESMS: m/z = 204.9 (M⁺+1)

제조 49-54의 화합물을 실질적으로 제조 48에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 55

(1-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-일]-1H-인돌-4-일)옥소아세트산 메틸 에스테르

tert-부틸 리튬 (88.1 ml, 149.8 mmol, 헥산 중에서 1.7 M)을 무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 4-브로모-1-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로필]-1H-인돌 (22.0g, 59.92 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (400 ml) 중의 디메틸 옥살레이트 (24.8g, 209.72 mmol)의 용액 내로 -40 ℃에서 건조-빙냉 캐뉼러를 통해 옮겼다. 첨가 완료시에, 반응물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급랭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산 구배 (90 분에 걸쳐 100％ 헥산에서 15％ 에틸 아세테이트:헥산으로)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다.

ESMS: m/z = 376.2 (M⁺+1)

제조 56-58의 화합물을 실질적으로 제조 55에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 59

1-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-일]-1H-인돌-4-카르복스알데히드

tert-부틸 리튬 (27.07 ml, 46.03 mmol, 펜탄 중에서 1.7 M)을 무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 4-브로모-1-[3-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)프로프-1-일]-1H-인돌 (6.76 g, 18.41 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (4.7 ml, 64.45 mmol)로 급랭하고, 0 ℃로 가온하고, 완충액 (pH = 7 )으로 급랭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산 구배 (45 분에 걸쳐 100％ 헥산에서 50％ 에틸 아세테이트:헥산으로)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 318.2 (M⁺+1)

제조 60-63의 화합물을 실질적으로 제조 59에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 64

벤조[b]티오펜-7-카르복스알데히드

무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 7-브로모티오펜 (5.0 g, 23.5 mmol)을 질소 하에 용해하고, 마그네슘 금속 부스러기 (712 mg, 29.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고 50 ℃로 가온하여 그리냐르 시약 형성을 개시시켰다. 발열 반응이 감퇴한 후에, 30 분 동안 환류시켰다. 용액을 테트라히드로푸란 (15 ml)으로 희석하고, 25 ℃로 냉각하였다. 그리냐르 시약을 캐뉼러를 통해 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 N,N-디메틸포름아미드 (10.2g, 139 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 수성 포화 염화암모늄으로 급랭하였다. 디에틸 에테르로 희석하고, 증류수, 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 순 헥산에서 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: 162.0138

제조 65-71의 화합물을 실질적으로 제조 64에 기재된 바와 같이 제조할 수있다.

제조 72

벤조[b]티오펜-7-아세토니트릴

벤조[b]티오펜-7-카르복스알데히드 (2.34 g, 14.4 mmol) 및 시안화리튬 테트라히드로푸란 착체 (LiCN * 1.5 테트라히드로푸란, 204 mg, 1.44 mmol)를 테트라히드로푸란 (40 mL)에 질소 하에 첨가하였다. 순 디에틸 시아노포스포네이트 (2.8 mL, 18.4 mmol)를 교반 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 질소 하에 60 시간 동안 교반하였다. 2-메틸-2-프로판올 (1.4 mL, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캐뉼러를 통해 테트라히드로푸란 (360 mL, 36.0 mmol) 중의 사마륨 (II) 요오다이드의 0.1 mol 교반 용액에 25 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물이 진청색이 아닌 경우에 진청색 지속될 때까지 추가 사마륨 (II) 요오다이드 용액을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 (1:1)로 희석하고, 수성 0.1 M 염산,및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 순 헥산에서 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: 173.0289 (M⁺)

제조 73-85의 화합물을 실질적으로 제조 72에 기재된 바와 같이 제조할 수있었다.

제조 86

(푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세토니트릴

푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴

7-브로모푸로[3,2-c]피리딘 (4.673 g, 23.5 mmol), 시안화구리 (4.21 g, 47.1 mmol), 요오드화구리 (8.96 g, 47.1 mmol), 및 무수 디메틸포름아미드 (100mL)를 130 ℃에서 30 시간 동안 합하였다. 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 15％ 수성 수산화암모늄으로 세척하였다. 합한 수층을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 15％ 수성 수산화암모늄, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 145.1(M⁺+1)

푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산

푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴 (1.5 g, 10.4 mmol) 및 28-30％ 수성 수산화암모늄 (50 mL)을 고압 반응조에 첨가하였다. 150 ℃에서 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 동결-건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 164.0 (M⁺+1).

(푸로[3,2-c]피리딘-7-일)메탄올

보란 (테트라히드로푸란 중에서 1.0 M, 0.61 mL, 0.61 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 푸로[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (0.100g, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 추가 보란 (0.61 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하고, 추가 보란 (0.61 ml)을 첨가하고, 1 N HCl (10 mL)로 급랭하고, 15 분 동안 교반하였다. 수성 수산화암모늄 (28-30％, 3 mL)을 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 150.1(M⁺+1)

니트릴로의 알콜의 전환

(푸로[3,2-c]피리딘-7-일)메탄올 (0.40 g, 2.68 mmol), 1 N HCl (디에틸 에테르 중에서 1.0 M, 3 mL)을 합하였다. 0 ℃로 냉각하고, 티오닐 클로라이드 (5 ml)를 첨가하였다. 환류에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하여 백색 고형 7-(클로로메틸)푸로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드로 농축하였다. 에탄올 (4.4 mL) 및 물 (1.7 mL)에 용해하고, 에탄올 (5.4 mL) 및 물 (1 ml) 중의 시안화나트륨 (0.656 g, 13.4 mmol)의 환류 용액을 40 분에 걸쳐 적가 도입하였다. 40 분 동안 환류에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

ESMS: (m/z) = 159.0 (M⁺+1)

제조 87

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)아세토니트릴

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)메탄올

N,N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중의 2,3-디히드록시벤즈알데히드 (25 g,181 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (34 g, 181 mmol)에 용해하였다. 탄산세슘 (118 g, 362 mmol)을 첨가하고, 교반하고, 질소 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 20 ℃로 냉각하고, 무수 에탄올 (250 mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (6.8 g, 181 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 고진공 하에 농축하여 에탄올 및 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 희석하고, 증류수, 0.25 mol 수성 수산화나트륨, 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 75％ 헥산, 25％ 에틸 아세테이트에서 25％ 헥산, 75％ 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: 166.0621(M)

할로겐화/치환

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)메탄올 (1.8 g, 10.8 mmol)로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 75에 기재된 바와 같이 제조하였다.

HRMS: 175.0624 (M⁺)

제조 88

(5-히드록시벤조푸르-7-일)아세토니트릴

7-브로모-5-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤조푸란

7-브로모-5-히드록시벤조푸란 (5.0 g, 0.0235 mol)을 피리디늄파라-톨루엔술포네이트 (0.59 g, 0.1 당량)와 합하고, 디클로로메탄 60 mL 중에 질소 하에 용해하였다. 주사기를 통해 3,4-디히드로-2H-피란 (3.2 mL, 1.5 당량)을 첨가하고, 20 ℃에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석하고, 이어서 1 N 수산화나트륨으로 추출하고, 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

[5-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤조푸르-7-일]아세토니트릴

5-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤조푸란-7-카르복스알데히드 (3.75 g, 0.015 mol)를 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 시안화리튬-테트라히드로푸란 (1:1.5 착체, 0.215 g, 0.1 당량)과 질소 하에 합하였다. 디에틸 시아노포스포네이트 (3.0 mL, 1.3 당량)를 첨가하고, 20 ℃에서 2 일 동안 교반하였다.tert-부탄올 (1.6 mL, 1.1 당량) 및 이어서 테트라히드로푸란 (0.1 M 용액, 약 400 mL) 중의 SmI₂를 첨가하였다. 용액을 진공 중에서 농축하고 이어서 에틸 아세테이트:디에틸 에테르 (약 3:1, 100 mL)의 용액에 재용해하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 시안화수소의 유리가 완료될 때가지 20 분 동안 교반하였다. 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 이어서 1 N 염산에 대해 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 플러그 칼럼 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 제공하였다.

탈보호화

[5-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤조푸르-7-일]-아세토니트릴 (3.89 g, 0.015 mol)을 메탄올 (100 mL)에 용해하고,파라-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.288 g, 0.1 당량)를 첨가하였다. 20 분 후에 물에 대해 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 염수로 세척하였다.진공 중에농축하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: 이론치: 173.0465. 실측치: 173.0477.

제조 89

(4-히드록시벤조푸르-7-일)아세토니트릴

4-(테트라히드로피란-2-일옥시)벤조푸란-7-카르복스알데히드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 87에 기재된 바와 같이 제조하였다.

ESMS: m/z = 172.0 (M-1)

벤조[b]티오펜-7-아세트아미드

벤조[b]티오펜-7-아세토니트릴 (1.9 g, 11.0 mmol)을 2-메틸-2-프로판올 (20 mL)에 첨가하였다. 환류로 질소 하에 가열하고, 수산화칼륨 펠렛 (7.4 g, 132 mmol)을 첨가하였다. 교반하고, 질소 하에 30 분 동안 환류시켰다. 과량의 수산화칼륨의 용액을 부어내고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 포화 염화나트륨,수성 포화 탄산수소나트륨의 혼합물 (1:1)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 고형물을 냉각 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: 192.0483 (M⁺+H)

제조 91-106의 화합물을 실질적으로 제조 90에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 107

(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)아세트아미드

(5,6-디히드로-4 H -피롤로[3,2,1- ij ]퀴놀린-1-일)옥소아세트아미드

농축 수산화암모늄 (2 mL)을 테트라히드로푸란 10 mL 중의 (5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르 (0.50 g, 2.06 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 20 mL로 희석하고, 현탁액을 여과하였다. 여과박을 물 10 mL로 세척하고 이어서 디에틸 에테르 10 mL로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 목적 화합물을 연황색 고형물로서 제공하였다 (0.403 g, 86％).

MS (IS,m/z) C₁₃H₁₂N₂O₂(M⁺+1) = 229

환원

디옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL) 중의 (5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)옥소아세트아미드 (0.30 g, 1.31 mmol)의 용액에 탄소상 10％ 팔라듐 (0.060 g)을 첨가한 후에 NaH₂PO₂·H₂O (0.60 g, 5.67 mmol)를 주의깊게 첨가하고, 반응물을 질소 하에 환류시켰다. 3 시간 후에 NaH₂PO₂·H₂O 0.60 g을 첨가하고, 6 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 물 (20 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 건조된 회수 고형물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (0.27 g, 96％).

MS (IS,m/z) C₁₃H₁₄N₂O₁(M⁺+1) = 215

제조 108

2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)아세트아미드

(2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르 (5.0g, 13.95 mmol)로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 107에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS (ES, m/z): C₁₈H₂₃N₃O₃: 330.3 (M⁺+1), 328.4 (M⁺-1)

제조 109

2-(벤조푸르-4-일)아세트아미드

1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.3 g, 14.2 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 2-(벤조푸르-4-일)아세트산 (2.5g, 14.2 mmol)의 용액에 질소 하에 첨가하고, 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 통해 무수 암모니아를 버블링시키고, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL)으로 희석하고, 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 고형물을 수성 황산수소나트륨, 증류수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: m/z = 176.1(M⁺+1)

제조 109

2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드

에틸 (E)-옥시부테노에이트 (14.3g, 111.66 mmol)를 아세토니트릴 (270 ml) 중의 2-아미노피리딘 (10.0 g, 106.4 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 100％ 헥산에서 95％ 에틸 아세테이트:메탄올로의 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성된 오일을 정제하여 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아세트산 에틸 에스테르 (10.95g, 50.0％)를 갈색 고형물로서 제공하였다.

메탄올 (30 ml) 중의 (이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산 에틸 에스테르 (10.0 g, 48.96 mmol)의 용액을 통해 0 ℃에서 암모니아를 버블링시켰다. 밀봉된튜브 중의 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트로 연화시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.

ESMS: m/z = 176.1(M⁺+1)

제조 111-114의 화합물을 실질적으로 제조 110에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 115

2-(이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)아세트아미드

메틸 2-(이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)아세테이트로 시작하여 표제 화합물을 실질적으로 제조 110에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

HRMS: m/z = 373.1756 (M⁺+1)

제조 116

2-(티아졸로[3,2-b][1,2,4]트리아졸-6-일)아세트아미드

메틸 3-옥소-4-(([1,2,4]트리아졸-3-일)술파닐)부티레이트

N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 30 ml 중의 포타슘tert-부톡시드 (11.4 g, 101.8 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 [1,2,4]트리아졸-3-티올 (10.3 g, 101.8 mmol)의 용액에 적가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 메틸 4-클로로아세토아세테이트 (15.3 g, 101.8 mmol)를 적가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 화합물 (18.3 g, 83％)을 황색 오일로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 216.0443 (M⁺+1)

고리 형성/아미드 형성

메틸 3-옥소-4-(([1,2,4]트리아졸-3-일)술파닐)부티레이트 (16.4 g, 76.2 mmol) 및 85％ 폴리인산 (140 g)의 혼합물을 120 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 증류수 (1.4 L) 및 에틸 아세테이트 (600 ml)의 교반 혼합물에 부었다. 층을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 황색 오일을 제공하였다. 오일을 메탄올 중의 7 M 암모니아에 용해하였다. 72 시간 후에 혼합물을 -10 ℃로 냉각하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 고형물을 20％ 메탄올을 함유한 디에틸 에테르로 세척하고, 이어서 감압 하에 건조시켜 목적 화합물 1.25 g을 백색 고형물로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 183.0351(M⁺+1)

메틸 2-(이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)아세테이트로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 110에 기재된 바와 같이 제조하였다.

HRMS: m/z = 373.1756 (M⁺+1)

제조 117

5-옥소-6-프로필-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

(1H-인돌-7-일메틸)프로필아민

프로필 아민 (3.66 g, 62.07 mmol)을 톨루엔 (100 ml) 중의 인돌-7-카르복스알데히드 (3.0 g, 20.68 mmol) 및 아세트산 (2.65 ml, 41.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 딘 스타크 장치를 사용하여 물을 일정하게 제거하며 환류에서 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고, 메탄올에 재용해하였다. 서서히 수소화붕소나트륨 (0.39 g, 10.34 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 감압 하에 농축하였다. 화합물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

고리 형성

클로로아세틸 클로라이드 (1.7 ml, 21.71 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (10.38 ml, 62.04 mmol)을 메틸렌 클로라이드 중의 (1H-인돌-7-일메틸)프로필아민 (3.89 g, 20.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화암모늄으로 급랭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 N-(1H-인돌-7-일)메틸 N-프로필 2-클로로아세트아미드 (5.47 g, 20.68 mMol)를 수득하였다.

N-(1H-인돌-7-일)메틸 N-프로필 2-클로로아세트아미드 5.47 g (20.68 mMol)를 디메틸포름아미드 350 mL 중의 수소화나트륨 (10 g, 미네랄 오일 중에서 60％ 분산)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 출발 물질이 소비되면 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 순차적으로 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다 (3.15 g, 69％).

ESMS: 229.1(M⁺+1).

제조 118

4-브로모-1-[2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에트-1-일]-1H-인돌

수소화나트륨 (4.89g, 122.4 mmol, 미네랄 오일 중에서 60％ 분산)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 4-브로모-1H-인돌 (12g, 61.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, (2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에탄 (17.04 g, 67.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 수성 포화 중탄산나트륨으로 급랭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다.감압 하에 농축하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다.

제조 119-122의 화합물을 실질적으로 제조 118에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 123

(6-메탄술포닐-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르

6-메탄술포닐-5,6-디히드로-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

트리에틸아민 (3.19 g, 31.56 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 2-[(1H-인돌-7-일메틸)아미노]-에탄-1-올 (2.0 g, 10.52 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 서서히 메탄술포닐 클로라이드 1.75 mL (22.09 mMol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하고, 에틸아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 합하고, 순차적으로 포화 수성 염화암모늄, 물, 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 수소화나트륨 (0.8416 g, 21.04 mmol, 미네랄 오일 중에서 60％ 분산)을 디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 생성된 오일에 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하고, 약 10 ml로 농축하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 합하고, 순차적으로 포화 염화암모늄, 물, 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트:헥산 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.

옥소아세트산 형성

6-메탄술포닐-5,6-디히드로[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌 (1.47 g, 5.89 mmol)로 시작하여 표제 화합물 (1.1 g, 56％)을 실질적으로 제조 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.

ESMS (M⁺+1): 337.1

제조 124

2-(4-(아세틸아미노)벤조푸르-7-일)아세트아미드

2-(2,2-디메톡시에톡시)-1-메틸-4-니트로벤젠

브로모아세트알데히드 디메틸아세탈 (30.3 g, 179 mmol)을 디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 2-메틸-5-니트로페놀 (25 g, 163 mmol) 및 탄산칼륨 (50 g, 362mmol)에 첨가하였다. 교반하고, 질소 하에 2.5 시간 동안 환류시켰다. 20 ℃ 온도로 냉각하고, 수성 수산화나트륨 (200 mL, 1 M)을 첨가하였다. 혼합물을 헥산, 디에틸 에테르 (1:1)로 희석하고, 0.2 M 수성 수산화나트륨, 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 목적 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (30.6 g, 77％).

7-메틸-4-니트로-벤조푸란

앰버리스트 (Amberlyst (등록상표)) 15 이온-교환 수지 (36 g)를 클로로벤젠 (700 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 물을 공비 제거하고, 수지를 건조시켰다. 클로로벤젠 (125 mL) 중의 2-(2,2-디메톡시에톡시)-1-메틸-4-니트로벤젠 (34.8 g, 144 mmol)을 용해하고, 교반 환류 반응 혼합물에 질소 하에 15 분에 걸쳐 적가하였다. 환류를 1.5 시간 동안 지속하였다. 실온으로 냉각하고, 여과하여 수지를 제거하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산, 디에틸 에테르 (1:1)에 용해하고, 0.5 M 수성 수산화나트륨, 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 헥산, 에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 헥산, 톨루엔 (1:1)으로부터 재결정화시켜 목적 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 (9.7 g, 42％).

N,N-[디메틸] (2-(4-니트로벤조푸르-7-일)비닐)아민

7-메틸-4-니트로-벤조푸란 (3.5 g, 19.7 mmol)을tert-부톡시 비스(디메틸-아미노)메탄 (10.3 g, 59.1 mmol)에 첨가하였다. 질소 하에 40 분 동안 환류시켰다. 감압 하에 농축하였다. 크실렌 (50 mL)에 용해하고, 감압 하에 농축하고, 진공 하에 건조시켜 목적 화합물을 진홍색-갈색 고형물로서 수득하였다 (4.9 g, 100％).

HRMS: 233.0928 (M+H)

(4-니트로벤조푸르-7-일)아세토니트릴

N,N-[디메틸] (2-(4-니트로벤조푸르-7-일)비닐)아민 (4.8 g, 20.6 mmol) 및 히드록실아민-O-술폰산 (4.6 g, 40.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (45 mL)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 100 ℃에서 질소 하에 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물, 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 85％ 헥산, 15％ 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 연갈색 고형물로서 수득하였다 (2.9 g, 64％).

ESMS: m/z = 200.9 (M-1)

N-[7-(시아노메틸)벤조푸르-4-일]아세트아미드

(4-니트로벤조푸르-7-일)아세토니트릴 (600 mg, 2.96 mmol), 아세트산 무수물 (600 mg, 5.88mmol), 및 탄소상 5％ 팔라듐 (300 mg)을 테트라히드로푸란 (25 mL)에 첨가하였다. 수소 1 대기 하에 45 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 (등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 75％ 에틸 아세테이트, 25％ 헥산을 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (0.43 g, 67％).

HRMS: 215.0816 (M+H)

니트릴 가수분해

N-[7-(시아노메틸)벤조푸르-4-일]아세트아미드 (300 mg, 1.40 mmol)를 2-메틸-2-프로판올 (15 mL)에 용해하였다. 환류로 질소 하에 가열하고, 수산화칼륨 펠렛 (1.50 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 교반하고, 질소 하에 30 분 동안 환류시켰다. 과량의 수산화칼륨의 용액을 부어내고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 포화 염화나트륨, 수성 포화 탄산수소나트륨 (3:1)으로 세척하고, 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 고형물을 냉각 에틸 아세테이트로 세정하고, 메탄올을 냉각하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다 (160 mg, 49％).

HRMS: 255.0733 (M+H)

제조 125

2-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아세트아미드

7-브로모-티에노[3,2- b ]피리딘

옥시브롬화인 (145.00 g, 0.50 mol)을 60 ℃로 가열하여 융용물을 형성시켰다. 티에노[3,2-b]-7-피리디놀 (14.73 g, 97.43 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 100 ℃로 2 시간 동안 승온 가열하였다. 반응 함유물을 얼음 (1.0 kg) 상에 부었다. 슬러리를 빙수로 약 3 L로 희석하였다. 수용액을 클로로포름(4 X 500 mL)으로 추출하였다. 2 N 수산화나트륨으로 염기성 (pH 10-11) 수용액을 제조하고, 클로로포름 (3 X 400 mL)으로 재추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 조 고형물을 디클로로메탄 (100 mL)에 재용해하고, 용액을 실리카 (300 g) 상으로 적하하였다. 30％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄 2 L로 용리하였다. 용리액을 농축하여 목적 화합물을 결정질 고형물로서 수득하였다 (18.68 g, 89.5％).

2-티에노[3,2- b ]피리딘-7-일-말론산 디에틸 에스테르

0 ℃에서 냉각하며 수소화나트륨 (17.45 g, 0.44 mol)을 함유한 플라스크를 무수 디옥산 (500 ml)으로 충전하였다. 디에틸 말로네이트 (69.88 g, 0.44 mol)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 주위 온도에 도달시에, 브롬화구리 (I) (62.59 g, 0.44 mol)를 첨가하였다. 디옥산 (50 mL) 중의 7-브로모티에노[3,2-b]피리딘 (18.68 g, 87.26 mmol)을 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 환류로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 ~175 mL로 농축하였다. 농축물을 농축 수산화암모늄 (2.5 L)에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트 (6 X 300 mL)로 추출하였다. 청색이 사라질 때까지 유기층을 철저하게 2 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 에테르, 에틸 아세테이트 및 헥산의 용액 (1:1:3)을 용리액으로서 사용하는 실리카 상에서 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (14.6 g, 57％).

(티에노[3,2- b ]피리딘-7-일)아세트산 에틸 에스테르

2-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)말론산 디에틸 에스테르 (12.90 g, 44.0 mmol)를 디메틸 술폭시드 (295 mL) 중에 용해하였다. 물 (0.79 mL) 및 염화리튬 (3.73 g, 87.9)을 첨가하였다. 용액을 110 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 염수 (3 L)로 급랭하고, 에틸 아세테이트 (3 X 1 L)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수 (1 L)로 재세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 처리하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 25％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 상에서 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (5.25 g, 54％).

2-(티에노[3,2- b ]피리딘-7-일)아세트아미드

고압 플라스크에서, (티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아세트산 (3.02 g, 13.65 mmol)을 무수 에탄올 (100 mL)에 용해하였다. 염화암모늄 (1.09 g, 20.38 mmol)을 용액에 첨가하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 버블링 (10 psi에서 15 분)에 의해 암모니아 가스를 용액 내로 축합하였다. 플라스크를 밀봉하고, 서서히 주위 온도에 이르게 하였다. 반응물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 반응 용기를 -78 ℃로 냉각하였다. 플라스크를 열어 주위 압력으로 서서히 되돌아가게 하였다. 함유물을 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.46 g). 여액을 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 연화시켰다. 여과하고, 물 (5 mL)로 세척하여 추가의 순수한 생성물을 수득하였다 (0.46 g).

제조 126

6-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

N-[tert-부톡시카르보닐]-N-[2-히드록시에트-1-일] 7-(1-아미노에트-1-일)인돌

7-포르밀인돌 (2.5 g, 17.2 mmol), 2-아미노에탄올 (1.31 g, 21.4 mmol), 및 빙초산 (1.29 g, 21.4 mmol)을 톨루엔 (250 mL)에 용해하였다. 환류 30 분 동안 환류시키고, 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 제거하였다. 일부 톨루엔 (200 mL)을 반응 혼합물로부터 증류시키고, 반응물을 0 ℃로 냉각하였다. 교반 반응물에 0 ℃에서 디에틸 에테르 (57 mL, 85.5 mmol) 중의 1.5 mol 메틸리튬-리튬 브로마이드 착체를 질소 하에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (125 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.52 g, 34.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 수성 암모니아 (29％, 15 mL)를 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 순차적으로 증류수 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고,감압 하에 농축하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 2.5 g (47％)을 무색 오일로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 327.1677 (M+Na)

고리 형성

N-[tert-부톡시카르보닐]-N-[2-히드록시에트-1-일] 7-(1-아미노에트-1-일)인돌 (2.5 g, 8.21 mmol)을 트리에틸아민 (2.5 g, 24.7 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 (40 mL)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 질소 하에 냉각하였다. 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 메탄술폰산 무수물 (1.80 g, 10.3 mmol)의 용액을 적가하고, 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 (0 ℃) 무수 디메틸포름아미드 (200 mL) 및 헥산 (50 mL)으로 희석하였다. 미네랄 오일 (1.97 g, 49.2 mmol) 중의 수소화나트륨 60％ 분산물을 교반 반응 혼합물에 질소 하에 첨가하고, 반응물을 서서히 20 ℃로 가온하였다. 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 50％ 수성 아세트산 (20 mL)을 첨가하여 과량의 수소화나트륨을 급랭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트 (1:1)로 희석하고, 증류수, 0.5 mol 수성 탄산수소나트륨 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.2 g (94％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 309.1579 (M+Na)

제조 127

6-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르

6-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 23에 기재된 바와 같이 제조하였다.

HRMS: m/z = 373.1749 (M+H)

라세미 물질을 유속 1.0 ml/분에서 메탄올로 용리하는 키랄팩 (ChiralPak (등록상표)) AD 4.6 x 250 mm 칼럼 상에서 키랄 크로마토그래피하였다.

제1 용리 이성질체 (5.1 분)는 (+)-6-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르이었다.

제2 용리 이성질체 (7.2 분)는 (-)-6-(tert-부톡시카르보닐)-7-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르이었다.

제조 128

1-요오도-2-옥소-2-(모르폴린-4-일)에탄

1-클로로-2-옥소-2-(모르폴린-4-일)에탄 (7.0 g, 42.8 mmol) 및 요오드화나트륨 (8.0 g, 53.4 mmol)을 2-부타논 (150 mL)에 용해하고, 3 시간 동안 질소 하에 환류하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 순 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 9.4 g (86％)을 황색 오일로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 255.9837 (M+H)

제조 129

2-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)아세트아미드

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)메탄올

2,3-디히드록시벤즈알데히드 (25 g, 181 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (34 g, 181 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (500 mL)에서 용해하였다. 탄산세슘 (118 g, 362 mmol)을 첨가하고, 교반하고, 질소 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 20 ℃로 냉각하고, 무수 에탄올 (250 mL)로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (6.8 g, 181 mmol)을 첨가하였다. 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 고진공 하에 농축하여 에탄올 및 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 희석하고, 증류수, 0.25 mol 수성 수산화나트륨, 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 75％ 헥산, 25％ 에틸 아세테이트에서 25％ 헥산, 75％ 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 8.1 g (27％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 166.0621(M)

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-클로로메탄

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)메탄올 (1.8 g, 10.8 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해하였다. 순 티오닐 클로라이드 (2 mL, 27.4 mmol)를 교반 반응 혼합물에 25 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물 2.0 g (100％)을 황색 오일로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 184.0290 (M)

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)아세토니트릴

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)-클로로메탄 (1.9 g, 10.2 mmol) 및 시안화나트륨 (655 mg, 13.3 mmol)을 디메틸술폭시드 (20 mL)에 첨가하였다. 질소 하에 65 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.1 mol 수성 탄산나트륨 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 순 헥산에서 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 1.23 g (68％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 175.0624 (M)

니트릴 가수분해

(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)아세토니트릴 (1.1 g, 6.2 mmol)로 시작하여, 표제 화합물 850 mg (70％)을 백색 고형물로서 실질적으로 제조 79에 기재된 바와 같이 제조하였다.

HRMS: m/z = 194.0810 (M+H)

제조 130

5-플루오로-1H-인돌-7-카르복스알데히드

(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄올

5-플루오로-2-니트로벤조산 (15 g, 81.08 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해하고, 교반하면서 20 ℃에서 테트라히드로푸란 (243 ml, 243 mmol) 중의 보란의 1 mol 용액을 적가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 72 시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올 (200 ml)을 첨가하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-30％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 13.92 g (100％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드

(5-플루오로-2-니트로페닐)메탄올 (13.92 g, 81.08 mmol)을 디클로로메탄 (284 mL)에 용해하였다. 4 Å 분자 체 (73 g) 및 피리디늄 디크로메이트 (36.58 g, 97.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 10-20％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 9.43 g (69％)을 무색 오일로서 수득하였다.

2-디부톡시메틸-4-플루오로-1-니트로벤젠

5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (9.43 g, 55.81 mmol), 1-부탄올 (12.41g, 167.4 mmol) 및 4-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (0.9 g, 4.7 mmol)를 톨루엔 (84 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 딘-스타크 장치를 사용하여 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 지속하였다. 물을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1％ v/v 트리에틸아민 완충된 실리카 겔, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 15.8 g (95％)을 무색 오일로서 수득하였다.

고리 형성/탈보호화

2-디부톡시메틸-4-플루오로-1-니트로벤젠 (15.8 g, 52.84 mmol)을 테트라히드로푸란 (528 mL)에 질소 하에 용해하고, 용액을 -40 ℃로 냉각하였다. 교반하고 -40 ℃의 온도를 유지하면서 테트라히드로푸란 (211 mL, 211 mmol) 중의 비닐마그네슘 브로마이드의 1 mol 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 40 분 동안 교반하고, 이어서 수성 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 (160 mL)에 용해하고, 0 ℃로 냉각하였다. 0.5 N 수성 염산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 탄산수소나트륨 (200 mL)을 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고,여과하고, 감압 하에 농축하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.76 g (55％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

제조 131

2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드

염화수소로 포화된 에탄올 200 mL 중의 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드 (0.64 g) 및 산화백금 0.158 g의 혼합물을 60 p.s.i.에서 2 시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 여액을 농축하여 에틸 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트 0.58 g을 제공하였다. 밀봉된 튜브 중의 메탄올 중의 2 M 암모니아 40 mL 중의 이 에스테르의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 용적 약 5 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 고형물을 여과하여 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 180.1(M⁺+1)

제조 132

2-(피라졸로[2,3-a]피리딘-3-일)아세트아미드

2-(피라졸로[2,3-a]피리딘-3-일)아세토니트릴로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 제조 90에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 133

2-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세트아미드

7-(히드록시메틸)푸로[3,2-c]피란-4-온

테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 용액으로서 리튬 디이소프로필아민 (0.454 mole)을 3-푸란산 (23.36 g, 0.208 mol)의 용액에 -78 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 생성된 이가-음이온에 용액으로서 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 1,3-비스-트리이소프로필실라닐옥시-프로판-2-온을 30 분에 걸쳐 첨가하고, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 급랭하고, 에틸아세테이트 (1 L) 내에 붓고, 1N HCL (1L)을 첨가하고, 2층을 분리하였다. 유기층을 1 N HCl, 물, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 오일로 농축하였다. 조 오일을 50％ 테트라히드로푸란 및 50％ 3 N HCl (1 L)에 용해하고, 환류를 밤새 가열하였다. 테트라히드로푸란을 증류해내고, 감압 하에 농축하고, 아세토니트릴을 첨가하고, 그를 감압 하에 제거하여 잔존하는 물을 공비 제거하였다. 생성된 조 오일을 아세토니트릴 (250 mL)에 용해하고, 용액을 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 함유한 톨루엔의 용액에 딘 스타크 트랩을 장착한 환류에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 톨루엔을 첨가하여 아세토니트릴을 교체하고, 물을 증류 및 공비에 의해 제거하였다 (500 mL). 추가로 물이 제거되지 않는 것으로 보일 때까지 용액을 환류에서 가열하였다. 고온 용액을 삼각 플라스크 내로 붓고, 냉각하였다. 갈색 잔존 잔사를 에틸아세테이트 및 메탄올로 연화시키고, 그를 톨루엔 용액과 합하고, 농축하였다. 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 회백색 고형물로 농축하였다. 헥산:에틸아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13.27 g (42％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

MS(ES): m/e = 167.0 (M⁺+1).

메틸 (4-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세테이트

7-(히드록시메틸)푸로[3,2-c]피란-4-온 (8.28 g, 49.8 mmol), 암모늄 아세테이트 (76.8 g, 996 mmol), 및 빙초산을 합하고, 환류에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트로 붓고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물 4.42 g (42％)을 수득하였다.

(4-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세토니트릴

메틸 (4-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세테이트 (4.42 g, 21.3 mmol), 시안화나트륨 (5.22 g, 106 mmol), 및 디메틸술폭시드 (44 mL)를 합하고, 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 내로 붓고, 순차적으로 물, 포화 수성 중탄산나트륨, 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 제공하였다 (3.63 g, 63％).

MS(ES): m/z = 173.1(M^--1)

염소화

옥시염화인 (150 mL)을 (4-옥소-4,5-디히드로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세토니트릴 (2.363 g, 13.5 mmol)에 첨가하고, 환류에서 가열하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를tert-부탄올 (35 mL)에 용해하고, 환류로 가열하였다. KOH (85％) 펠렛을 첨가하고, 환류에서 15 분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 내에 부었다. 유기 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (858 mg, 31％)을 회백색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/e = 210.9 (M⁺).

제조 134

2-(4-디메틸아미노푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세트아미드

2-(4-클로로푸로[3,2-c]피리딘-7-일)아세트아미드 (850 mg, 4.21 mmol), 디메틸포름아미드 (5 mL) 및 에탄올아민 (0.76 mL, 12.63 mmol)을 합하였다. 반응물을 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 추가 에탄올아민 (0.25 ml)을 첨가하고, 130 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 농축하였다. 에틸 아세테이트:메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서제공하였다 (400 mg, 43％).

MS(ES): m/e = 220.1(M⁺+1)

제조 135

2-(7-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드

수산화암모늄 100 mL을 2-클로로-3-시아노피리딘 12.5 g (90.21 mMol)을 함유한 밀봉 튜브에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 현탁액을 120 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL), 이어서 에틸 아세테이트:n-부탄올 (70:30, 2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 감압 하에 농축하여 2-아미노-3-시아노피리딘을 제공하였다.

MS(ES): m/e = 120 (M⁺+1)

2-아미노-3-시아노피리딘을 제조 110에 기재된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/e = 230 (M⁺+1)

제조 136

메틸 (5,6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소라닐)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)옥소아세테이트

산화

부탄올 (1.5 mL) 중의 오스뮴 테트라옥시드 (9mg, 0.035 mmol)를 테트라히드로푸란:물 (9:1) 중의 제조 18에서 제조한 알켄 (0.5 g, 1.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHSO₃로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 유기층을 순차적으로 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트 (3:1-0:1)의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 목적 디올을 제공하였다.

디올 보호화

디올 (0.22 g, 0.66 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (25 mg)을 5 mL 아세톤에 용해하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 0-33％ 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 보호화된 디올을 제공하였다 (150 mg, 61％).

옥소아세트산 에스테르 형성

보호화된 디올로 시작하여, 표제 화합물을 황색 고형물로서 실질적으로 제조 23에 기재된 바와 같이 제조하였다 (60 mg).

MS(ES): m/z = 459 (M⁺+H)

제조 137

3-(8-tert-부톡시카르보닐-[1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

포타슘tert-부톡시드 (2.19 ml, 2.19 mmol, 테트라히드로푸란 중에서 1 M 용액)를 디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 2-(벤조푸르-7-일)아세트아미드 (0.13 g, 0.73 mmol) 및 (8-tert-부톡시-카르보닐-[1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)옥소아세트산 메틸 에스테르 (0.283 g, 0.73 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 1 N HCl로 급랭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기 추출물을 순차적으로 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 순 헥산에서 100％ 에틸 아세테이트로의 구배로 용리하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (0.19 g, 51％).

MS(ES): m/z = 512.1(M⁺+1)

제조 138-150의 화합물을 실질적으로 제조 137에 기재된 바와 같이 제조하였다.

제조 151

6-메틸-8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘

클로로아세트알데히드 (2.51 g, 32.08 mmol)를 아세토니트릴 (200 ml) 중의 2-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘 (2.0 g, 10.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 백색 고형물을 포화 수성 중탄산나트륨 (300 ml) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 9.7 g (100％)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.

MS(ES) m/z = 211.0 (M⁺+1)

제조 152

6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘

6-메틸-8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 4.76 mmol), 테트라메틸 주석 (2.0 g, 11.2 mmol), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (0.28 g, 0.024 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 10 분 동안 300 와트에서 마이크로파 처리하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피하여 정량적인 수율의 표제 화합물을 황갈색 오일로서 제공하였다.

제조 153

R-6-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

N-[(1 H -인돌-7-일)메틸]-R-2-아미노프로판-1-올

D-알라니놀 (2.9 ml, 37.39 mmol), 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (8.7 g, 41.09 mmol), 및 아세트산 (0.8ml, 13.7 mmol)을 디클로로에탄 (100 ml) 중의 1H-인돌-7-카르복스알데히드 (2.0 g, 13.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하고, 이어서 60 ℃에서 1 일 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.87 g, 31％)을 황색 오일로서 제공하였다.

MS(ES):m/z =205 (M⁺+1)

N-[tert-부톡시카르보닐]-N-[(1 H -인돌-7-일)메틸]-R-2-아미노프로판-1-올

테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 N-[(1H-인돌-7-일)메틸]-R-2-아미노프로판-1-올 (0.500 g, 2.45 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.640 g, 2.94 mmol)를 질소 하에 1.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (0.680g, 96％)을 투명한 오일로서 제공하였다.

MS(ES):m/z =305.0 (M + 1)

N-[tert-부톡시카르보닐]-N-[(1 H -인돌-7-일)메틸]-R-2-아미노-1-메탄술포닐옥시프로판

디클로로메탄 (5 ml) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (0.237 g, 0.16 ml, 2.07 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (20 ml) 중의 N-[tert-부톡시카르보닐]-N-[(1H-인돌-7-일)메틸]-R-2-아미노프로판-1-올 (0.600 g, 2.07 mmol) 및 트리에틸아민 (1.44 ml, 1.045 g, 10.33 mmol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에 1 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 농축 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.

폐환

수소화나트륨 (0.124 g, 3.11 mmol, 오일 중에서 60％ 현탁액)을 디메틸포름아미드 중의 N-[tert-부톡시카르보닐]-N-[(1H-인돌-7-일)메틸]-R-2-아미노-1-메탄술포닐옥시-프로판의 용액에 0 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (0.367 g, 66％)을 백색 고형물로서 제공하였다.

MS (ES):m/z =287.0 (M + 1)

제조 154

6-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

(인돌-7-일)메틸아민

히드록실아민 히드로클로라이드 (2.87 g, 41.37 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (4.78 g, 62.06 mmol)를 에탄올:H₂O (3:1) (120 ml) 중의 인돌-7-카르복스알데히드(3.0 g, 20.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (25 ml, 0.72 mmol) 및 아연 (11.0 g, 8.1 mmol)을 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 1 N HCl로 추출하였다. 1 N NaOH를 첨가함으로써 수층을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물 (2.69 g, 89％)을 백색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 147 (M⁺+1)

N-[(인돌-7-일)메틸]-2-브로모프로피온아미드

2-브로모프로피오닐 클로라이드를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 (인돌-7-일)메틸아민 및 트리에틸아민 (0.49g, 47.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 화합물 (0.62g, 46％)을 황색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 281.0 (M⁺+1)

4-메틸-6,7-디히드로-6 H -[1,4]디아제피노[6,7,1- hi ]인돌-3-온

수소화나트륨 (0.03 g, 1.59 mmol, 미네랄 오일 중에서 60％ 분산)을 디메틸-포름아미드 (20 ml) 중의 N-[(인돌-7-일)메틸]-2-브로모프로피온아미드 (0.6 g, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화수성 포화 중탄산나트륨으로 급랭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물을 제공하였다 (0.3 g, 94％).

MS(ES): m/z = 201.1(M⁺+1)

환원

4-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-3-온 (1.0 g, 4.99 mmol)을 테트라히드로-푸란 (100 ml) 중의 수소화알루미늄리튬 (0.194 g, 4.99 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 순차적으로 물, 수성 수산화나트륨, 및 물을 격렬한 교반과 함께 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.30 g, 5.99 mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하여 표제 화합물 (0.62 g, 44％)을 백색 고형물로서 수득하였다.

제조 155

6-(2,4-디메톡시벤질)-4,4-디메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌

N-[(인돌-7-일)메틸]-2,4-디메톡시벤질아민

2,4-디메톡시벤질아민 (27.64g, 165.3 mmol)을 톨루엔 (250 ml) 중의 인돌-7-카르복스알데히드 (20.0 g, 137.7 mmol) 및 아세트산 (8.26 ml, 137.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 환류시키고, 새로운 무수 톨루엔으로 바꾸면서 딘-스타크 트랩을 사용하여 물을 수집하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 메탄올에 용해하고, 수소화붕소나트륨을 분할 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 순차적으로 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다.

N-[2,4-디메톡시벤질]-N-[인돌-7-일메틸]-2-브로모프로피온아미드

2-브로모프로피오닐 클로라이드 (3.25 g, 18.96 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 N-[(인돌-7-일)메틸]-2,4-디메톡시벤질아민 (5.0 g, 17.24 mmol) 및 트리에틸아민 (3.49g, 64.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물을 제공하였다 (4.72 g, 63％).

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ11.2 및 10.7 (bs, 1H, 회전이성질체), 7.5 -6.5 (m, 8H), 5.2-4.0 (m, 6H), 3.7 (d, 3H, 회전이성질체), 1.8-1.5 (m, 2H, 회전이성질체).

6-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-6,7-디히드로-6 H -[1,4]디아제피노[6,7,1- hi ]인돌-3-온

수소화나트륨 (0.08 g, 3.47 mmol, 미네랄 오일 중에서 60％ 분산)을 디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 N-[2,4-디메톡시벤질]-N-[인돌-7-일메틸]-2-브로모프로피온아미드 (1.0 g, 2.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 화합물을 제공하였다 (0.74 g, 91％).

MS(ES): m/z = 350.7 (M⁺+1)

6-(2,4-디메톡시벤질)-4,4-디메틸-6,7-디히드로-6 H -[1,4]디아제피노[6,7,1- hi ]인돌-3-온

n-부틸리튬 (15.9 ml, 헥산 중에서 1.6 M)을 테트라히드로푸란 (200 ml) 중의 디이소프로필아민 (2.74, 27.16 mmol)의 용액에 -15 ℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. -78 ℃로 냉각하고, 6-(2,4-디메톡시벤질)-4-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-3-온 (5.95 g, 16.97 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 (6.5 g, 23.1 mmol)로 급랭하고, 서서히 실온으로 가온하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 화합물을 제공하였다 (0.844 g, 75％).

환원

보란 (테트라히드로푸란 중에서 1 M, 과량)을 테트라히드로푸란 (60 ml) 중의 6-(2,4-디메톡시-벤질)-4,4-디메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-3-온의 용액에 첨가하였다. 30 시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다.

제조 156

2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드의 다른 합성법

에틸 4,4-디메톡시-부트-2-에노에이트

디메톡시아세트알데히드 (97 g, 0.635 mol, 물 중에서 60％) 및 트리에틸포스포노아세테이트 (142 g, 0.633 mmol)를 테트라히드로푸란:물 (7:1)에 용해하였다. 탄산칼륨 (100g, 0.723 mol)을 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (500 ml) 내에 붓고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다.

에틸 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트

에틸 4,4-디메톡시부트-2-에노에이트 (2.0 g, 11.48 mmol) 및p-톨루엔술폰산 (촉매성)을 아세토니트릴:물 (4:1)에 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시키고, 2-아미노피리딘 (1.08 g, 11.48 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시키고, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다.

아미드 형성

메탄올 (30 ml) 중의 에틸 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트 (10.0 g, 48.96 mmol)의 용액을 통해 암모니아를 0 ℃에서 버블링시켰다. 밀봉된 튜브 중의 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔사에 첨가하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다.

ESMS: m/z = 176.1(M⁺+1)

적절하게 치환된 아미노피리딘, 아미노피리미딘, 아미노피라진, 또는 아미노피리다진으로 시작하여, 제조 157-171의 화합물을 실질적으로 제조 156에 기재된바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 172

6-플루오로인돌-7-카르복스알데히드

2,3-디히드로-6-플루오로인돌

소듐 시아노보로히드라이드 (5.57 g, 88.78 mmol)를 아세트산 (100 ml) 중의 6-플루오로-인돌 (10 g, 73.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N 수산화나트륨 내에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 화합물을 무색 오일로서 제공하였다 (7.69g, 76％).

MS(ES): m/z = 138.1(M⁺+1)

1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-6-플루오로인돌

디-tert-부틸 디카르보네이트 (12.35 g, 56.62 mmol)를 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 2,3-디히드로-6-플루오로인돌 (7.67 g, 56.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 백색 고형물로서 제공하였다 (13.2 g, 55.6 mmol).

¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆): δ7.4 (bs, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.7 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.45 (s, 9H).

2,3-디히드로-6-플루오로인돌-7-카르복스알데히드

tert-부틸리튬 (21.13 ml, 35.93 mmol, 헵탄 중에서 1.7 M 용액)을 무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-6-플루오로인돌 (3.28 g, 13.82 mmol)의 용액에 -78 C에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반하고, 과량의 디메틸포름아미드로 급랭하고, 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 실온으로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여목적 화합물을 연황색 고형물로서 제공하였다 (0.91g, 42％).

산화

산화망간 (IV) (3.0 g)을 디클로로메탄 중의 2,3-디히드로-6-플루오로인돌-7-카르복스알데히드 (350 mg, 2.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압 하에 여액을 농축하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (240 mg, 68％).

제조 173

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

피리딘 히드로클로라이드 (1 g, 8.36)를 3-(6-(2,4-디메톡시벤질)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (0.25 g, 0.445 mmol)을 함유한 시험 튜브에 첨가하였다. 150 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 물에 붓고, 고형 중탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 제공하였다 (0.143 g, 0.347 mmol).

제조 174

2-아미노-3-플루오로피리딘 트리플루오로아세테이트

리튬 3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트

n-부틸리튬 (헥산 중에서 1.6 M, 200 mL)을 디에틸 에테르 (1.5 L) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (34.26 g, 305 mmol)의 혼합물에 -78 ℃에서 질소 하에 첨가하였다. 디에틸 에테르 (150 mL) 중의 3-플루오로피리딘 (29.6 g, 305 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -70 내지 -68 ℃로 가온하고, 45 분 동안 교반하였다. 무수 이산화탄소 가스를 혼합물 내로 ~1 시간 동안 버블링시키고, 이어서 실온으로 가온하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 목적 화합물 (43.3 g)을 백색 고형물로서 제공하였다.

N-[tert-부톡시카르보닐]-2-아미노-3-플루오로피리딘

리튬 3-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 6.88 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (3.72 mL, 17.5 mmol), 및 2-메틸-2-프로판올 (3.72 mL)을 합하였다. 환류에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 목적 화합물 (0.714 g)을 백색 고형물로서 제공하였다.

탈보호화

N-[tert-부톡시카르보닐]-2-아미노-3-플루오로피리딘 (0.714 g) 및 트리플루오로아세트산 (7 mL)의 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 40 ℃에서 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다.

제조 175

1-메틸-3-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)이미다졸-1-이움 요오다이드

3-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)이미다졸

디클로로메탄 (15 ml) 중의 N-[tert-부톡시카르보닐]피페라진 (1.14 g, 6.15 mmol)을 디클로로메탄 (10 ml) 중의 N,N'-카르보닐디이미다졸 (1.0 g, 6.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (1.35 g, 78％)을 백색 고형물로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 281.1606 (M⁺+1)

알킬화

요오도메탄 (1.2 ml, 18.5 mmol)을 아세토니트릴 (25 ml) 중의 3-((4-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진-1-일)카르보닐)이미다졸 (1.3 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 헥산으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (1.84 g, 93％)을 백색 고형물로서 제공하였다.

제조 176

7-메틸-6-옥사-4,5-디히드로-3-아자벤조[cd]아줄렌

1-(인돌-7-일)에탄-1-올

무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 7-포르밀인돌 (1.0 g, 6.89 mmol)을 디에틸 에테르 (12.2 ml, 17.1 mmol) 중의 1.4 M 메틸리튬의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 15 분 후에 포화 수성 중탄산나트륨 (15 ml)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트:디에틸 에테르 (1:1)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물 (1.05 g, 94％)을 백색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 160.4 (M⁺-1)

7-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에트-1-일)인돌

무수 테트라히드로-푸란 (100 ml) 중의tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (16.4 g, 108 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 1-(인돌-7-일)에탄-1-올 (10.7 g, 66.4 mmol) 및 이미다졸 (11.8 g, 173 mmol)에 첨가하였다. 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 헥산 (400 ml)으로 희석하였다. 0.25 M 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 10-25％ 에틸 아세테이트를 함유한 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물 (16 g, 87％)을 무색 오일로서 제공하였다 .

HRMS: m/z = 275.1701(M⁺)

1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에트-1-일)-7-(1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에트-1-일)인돌

수소화나트륨 (2.75 g, 24 mmol, 미네랄 오일 중에서 35％)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 1-(tert-부틸디-메틸실릴옥시)에트-1-일)인돌 (5.5 g, 20 mmol)에 첨가하고, 15 분 동안 20 ℃에서 교반하였다. (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란을 첨가하고, 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 헥산으로 희석하였다. 0.25 M 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 30％ 에틸 아세테이트를 함유한 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물 (8.0 g, 89％)을 무색 오일로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 433.36 (M⁺)

고리 형성

테트라히드로푸란 (100 ml) 및 1 M 염산 (100 ml)의 혼합물을 테트라히드로푸란 (150 ml) 중의 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에트-1-일)-7-(1-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)에트-1-일)인돌 (8.0 g, 17.9 mmol)의 교반 용액에 15 ℃에서 첨가하였다. 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 37％ 수성 암모니아 및 고형 염화나트륨을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 10-50％ 에틸 아세테이트를 함유한 헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (0.65 g, 19％)을 오일로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 188.1078 (M⁺+H)

제조 177

2-아미노-5-메톡시피리딘

2-아미노-5-브로모피리딘 (5.0 g, 29 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중의 소듐 메톡시드 (1.3 g, 58 mmol)의 새롭게 제조한 용액에 첨가하고, 이어서 구리 분말 (1.8 g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 가열하고, 밀봉된 튜브 중의 혼합물을 160 ℃에서 3 일 동안 교반하였다. 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 이어서 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (3:1에서 0:1로)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 제공하였다 (1.5 g).

MS(ES): m/z = 125 (M⁺+H).

제조 178

2-(6-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트아미드

에틸 2-(6-비닐이미다조피리딘[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트

질소를 톨루엔 중의 재밀봉가능한 튜브 중의 에틸 2-(6-브로모이미다조[1,2- a ]피리딘-3-일)-아세테이트 (2.0 g, 7.0 mmol), 비닐트리부틸틴 (3.3 g, 11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀) Pd (O) (0.25 mg)의 혼합물 내로 3 분 동안 버블링시켰다. 가열하고, 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (1:1에서 0:1로)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물을 제공하였다 (0.90 g, 55％).

MS(ES): m/z = 231(M⁺+H).

에틸 2-(6-에틸이미다조피리딘[1,2-a]피리딘-3-일)아세테이트

에틸 아세테이트 (50 mL) 중의 에틸 2-(6-비닐이미다조[1,2- a ]피리딘-3-일)아세테이트 (0.89 g, 3.9 mmol) 및 활성탄상 5％ 팔라듐 (80 mg)의 혼합물을 주위 온도 및 1 대기압에서 16 시간 동안 수소화시켰다. 여과하고, 감압 하에 여액을 농축하여 목적 화합물 0.80 g을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 233 (M⁺+H).

아미드 형성

밀봉된 튜브 중의 메탄올 중의 7.0 N 암모니아 중의 에틸 2-(6-에틸이미다조[1,2- a ]피리딘-3-일)아세테이트 (0.8 g)를 95 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 잔사를 재결정화시켜 표제 화합물을 제공하였다 (0.25 g, 35％).

MS(ES): m/z = 204 (M⁺+H).

제조 179

2-아미노-5-이소프로필피리딘

N-[벤질]-2-아미노-5-이소프로필피리딘

2-클로로-5-이소프로필피리딘 (5 g, 0.032 mol), 벤질아민 (6.8 g, 0.064 mol), 비페닐-2-일-디시클로헥실-포스핀 (0.46 g, 1.3 mmol), Pd(OAc)₂(0.14 g, 0.64 mmol), 및 소듐tert-부톡시드 (4.3 g, 0.045 mol)를 톨루엔 60 mL에 용해하였다. 3회 탈산소화시켰다. 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물 5.5 g을 제공하였다.

탈벤질화

N-[벤질]-2-아미노-5-이소프로필피리딘 (5 g, 0.022 mol) 및 95％ 황산을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 얼음에 붓고, 15％ 수성 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 2.5 g을 제공하였다.

제조 180

5,6-디히드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-6-온

1,2,5,6-테트라히드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-6-온

디클로로에탄 (30 mL) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (10.5 mL, 63mmol)을 디클로로에탄 (100 mL) 중의N,N-디메틸아크릴아미드 (6.4 mL, 63 mmol)에 0 ℃에서 격렬하게 교반하면서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 디클로로에탄 (30 mL) 중의 인돌린 (5.6 mL, 50 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조로부터 제거하고, 환류에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하였다. 디에틸 에테르 (600 mL)로 희석하였다. 수성 탄산칼륨 (400 mL)으로 세척하고, 수성 중탄산나트륨 (2 X 300 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (300 mL)으로 희석하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (19:1)로 용리하는 크로마토그래피 (예비-패킹된 실리카 겔)에 적용시켜 목적 화합물을 제공하였다 (2.65 g, 31％).

산화

DDQ (5.9 g, 26.0 mmol)를 디옥산 (40 mL) 중의 1,2,5,6-테트라히드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-6-온 (1.8 g, 10.4 mmol)에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음을 갖는 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 1 N 수산화나트륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용리하는 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (460 mg, 25.8％)을 담황색 고형물로서 제공하였다.

제조 181

6-메틸-4,5-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온 및 7-메틸-4,5-디히드로-7H-[1,4]디아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-온

1,2,4,5-테트라히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온 및 1,2,4,5-테트라히드로-7H-[1,4]디아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-온

1,2,5,6-테트라히드로피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-6-온 (15.49 g, 89.43 mmol)을 폴리인산 (512 g)에 67-70 ℃에서 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 소듐 아지드 (2.43 g (37.4 mmol), 2.42 g (37.2 mmol) 및 2.42 g (37.2 mmol))를 20 분 간격으로 3회 분할 첨가하고, 이어서 90 ℃로 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 얼음 (511.6 g)에 부었다. 냉각시키면서 50％ 수성 수산화나트륨 (500 mL)을 40 분에 걸쳐 첨가하였다. 클로로포름 (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (500 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (500 mL)으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름/메탄올 (98:2-97:3-96:4)의 구배로 용리하는 크로마토그래피 (예비-패킹된 실리카 겔)에 적용시켜 1,2,4,5-테트라히드로-7H-[1,4]디아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-온 (2.95 g, 18％) 및 1,2,4,5-테트라히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온 (11.51 g, 68％)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.

6-메틸-1,2,4,5-테트라히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온

수소화나트륨 (0.78 g, 1.9 mmol, 미네랄 오일 중에서 60％)을 무수 디메틸포름아미드 (77 mL) 중의 1,2,4,5-테트라히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온 (3.05 g, 1.62 mmol)에 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 요오도메탄 (2.0 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 134 분 동안 교반하였다.에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 (1:0-9:1)의 구배로 용리하는 크로마토그래피 (예비-패킹된 실리카 겔)에 적용시켜 목적 화합물 (2.42 g, 74％)을 회백색 고형물로서 제공하였다.

산화

DDQ (2.29 g, 1.01 mmol)를 디옥산 (19 mL) 중의 6-메틸-1,2,4,5-테트라히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온 (2.04 g, 1.01 mmol)에 11 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 3 시간 51 분 동안 교반하였다. 얼음을 갖는 에틸 아세테이트 (1000 mL) 및 2N수성 수산화나트륨 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 물 (500 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (500 mL)으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피 (예비-패킹된 실리카 겔)에 적용시켜 6-메틸-4,5-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-7-온 (1.67 g, 84.7％)을 회백색 고형물로서 제공하였다.

1,2,4,5-테트라히드로-7H-[1,4]디아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-온으로 시작하여, 7-메틸-4,5-디히드로-7H-[1,4]디아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-온을 실질적으로 상술된 바와 같이 제조할 수 있었다.

제조 182-183의 화합물을 실질적으로 제조 181에 기재된 바와 같이 제조할수 있었다.

실시예 1-63의 화합물을 실질적으로 제조 137에 기재된 바와 같이 제조할 수있었다.

실시예 64

3-([1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드

에탄티올 (1.0 g, 31.2 mmol)을 3-(8-tert-부톡시카르보닐-[1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소-피롤 (0.95 g, 1.86 mmol)을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 디옥산 (10 ml, 40 mmol) 중의 4 N HCl을 플라스크에 첨가하고, 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 적절한 용매 (적절한 용매에는 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 및 디옥산이 포함됨)로 세척하였다. 고형물을 고진공 하에 45 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 연한 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (0.83 g, 92％).

MS(ES): m/z = 412.2(M⁺+1)

염을 메탄올에 용해하고, 바리언 (Varian (등록상표)) 본드엘루트 (BondElut (상표명)) SCX 칼럼을 통해 용액을 통과시키고, 칼럼을 메탄올 중의 2 mol 암모니아로 용리하고, 감압 하에 농축함으로써 히드로클로라이드 염을 유리 염기로 전환시킬 수 있었다.

실시예 65-146의 화합물을 실질적으로 실시예 64에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 147-152의 화합물을 에탄티올의 첨가를 생략하는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 64에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 153

3-(5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴나졸린-1-일)-4-(이소퀴놀린-5-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-인돌

트리플루오로아세트산 (250 ㎕)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-(5-(tert-부톡시카르보닐)-5,6-디히드로-1H-피롤로-[3,2,1-ij]퀴나졸린-1-일)-4-(이소퀴놀린-5-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-인돌 (0.400 g, 0.830 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 300 mL로 희석하고, 조심스럽게 포화 중탄산나트륨 용액 (200 mL)으로 급랭하였다. 상을 분리하고, 유기상을 순차적으로 물 (1 x 75 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (1 x 75 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 383.1(M⁺+1)

실시예 154의 화합물을 실질적으로 실시예 153에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 155

3-(5,6-디히드록시-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

메틸 (5,6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소라닐)-8-(tert-부톡시-카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)옥소아세테이트 및 2-(벤조푸르-7-일)아세트아미드로 시작하여, 3-(5,6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥소라닐)-8-(tert-부톡시-카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤을 실질적으로 제조 120에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 물질을 실시예 117에 기재된 바와 같이 트리플루오로아세트산으로 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 444 (M⁺+H)

실시예 156

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(인돌-7-일)-2,5-디옥소피롤

염화알루미늄 (0.014 g, 0.1 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중의 3-(6-(tert-부톡시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(인돌-7-일)-2,5-디옥소피롤 (0.05, 0.1 mmol)을 함유한 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 급랭하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 순 에틸 아세테이트에서 10％ 메탄올:에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (10 mg, 26％).

MS(ES): m/z = 383.0 (M++1)

실시예 157

3-(6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]-인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

3-(5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (140 mg, 0.35 mmol), 파라포름알데히드 (264 mg, 8.8 mmol), 포타슘 아세테이트 (104 mg, 1.0 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (220 mg, 3.5 mmol), 및 빙초산 (1.5 mL)을 2-메톡시에탄올 (13.5 mL)에 첨가하였다. 교반하고, 서서히 환류로 질소 하에 가열하였다. 30 분 후에 디에틸 에테르:에틸 아세테이트 (1:1)로 희석하였다. 순차적으로 수성 0.5 mol 탄산수소나트륨 및 증류수로 세척하고, 바리언 (등록상표) 본드엘루트 (상표명) SCX 칼럼을 통해 유기상을 통과시켰다. 칼럼을 무수 메탄올로 세정하였다. 메탄올 중의 2 M 암모니아로 용리하고, 감압 하에 농축하고, 여과하고, 고형물을 냉각 메탄올로 세정하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (115 mg, 79％).

HRMS: 412.1663 (M+H).

실시예 158-237의 화합물을 실질적으로 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 237

3-(5-메틸-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴나졸린-1-일)-4-(이소퀴놀린-5-일)-2,5-디옥소피롤

무수 디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중의 3-(5,6-디히드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴나졸린-1-일)-4-(이소퀴놀린-5-일)-2,5-디옥소피롤 (0.300g, 0.7853 mmol)의 용액을 빙초산 2 ml 중의 포르말린 (물 중에서 37％ 용액, 0.750 ml)에 첨가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수에 붓고, 5.0 N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 200 mL로 추출하고, 순차적으로 물 (1 x 75 mL), 및 포화 수성 염화나트륨 (1 x 75 mL)으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올 중의 2.0 M 암모니아 150 ml에 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.

MS(ES): m/z = 395.2(M⁺+1)

실시예 238

3-(6-포르밀-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (312 mg, 0.74 mmol) 및 포름산나트륨 (130 mg, 1.91 mmol)을 포름아미드 (12 mL)에 첨가하고, 질소 하에 140 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트:디에틸 에테르 (1:1)로 희석하고, 순차적으로 수성 0.25 M 염산, 수성 0.5 M 탄산수소나트륨, 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화시키고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (285 mg, 93％).

HRMS: 412.1324 (M+1)

실시예 239

3-(6-(페녹시카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

트리에틸아민 0.12 mL (0.88 mMol)을 포함하는 메탄올 5 mL 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 0.17 g (0.44 mMol)의 용액을 냉각하였다. 페닐 클로로포르메이트 0.10 g (0.66 mMol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 50％ 내지 0％ 에틸 아세테이트를 함유한 헥산의 구배로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켰다. 목적 생성물을 함유한 분획을 합하고, 이를 감압 하에 농축하여 표제 화합물 0.096 g을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 504.2 (M⁺+1)

실시예 240- 447의 화합물을 실질적으로 실시예 239에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 448

3-(6-글리실-[1,7]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 트리플루오로아세테이트

디클로로메탄 (5 ml) 중에 3-([1,7]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (90 mg, 0.22 mmol), N-[tert-부톡시카르보닐]글리신 (40 mg, 0.22 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (10 mg), 트리에틸아민 (0.091 ml, 0.66 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (63 mg, 0.33 mmol)를 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX (상표명) 바리언 칼럼 10 g 상에 직접적으로 적하하고, 순차적으로 메탄올 및 메탄올 중의 2.0 M 암모니아로 세척하였다. 분획을 합하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 (5 ml) 중에 슬러리화시키고, 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 처리하고, 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공하였다.

HRMS: 469.1891.

실시예 449-482의 화합물을 실질적으로 실시예 448에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 483

R-3-(6-((1-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

디메틸포름아미드 (7 ml) 중에 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (175 mg, 0.38 mmol), N-[메틸]-1-프롤린 (242 mg, 1.92 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (259 mg, 1.92 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (496 mg, 3.84 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (386 mg, 1.92 mmol)를 합하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (110 ml) 내에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 2-15％ 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 495 (M⁺+1)

실시예 484-493의 화합물을 실질적으로 실시예 483에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 494

3-(6-((2-(모르폴린-4-일)에트-1-일)옥시)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

아세토니트릴 (4 ml) 중에 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (79 mg, 0.60 mmol), 디히드록시숙신이미드-일 카르보네이트 (228 mg, 0.90 mmol) 및 트리에틸아민 (182 mg, 1.80 mmol)을 아세토니트릴 (4 ml) 중에서 합하고, 실온에서 질소 하에 40 분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (1 ml) 및 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (274 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 (110 ml) 내로 붓고, 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨 (250 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 1-10％ 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 541(M⁺+1)

하기 표의 화합물을 실질적으로 실시예 494에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 496

3-(6-((피페라진-1-일)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

1-메틸-3-((4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)카르보닐)이미다졸-1-이움 요오다이드 (0.925 g, 0.218 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (0.50 g, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민 (0.66 g, 6.58 mmol)에 첨가하였다. 20 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (50 ml) 중의 2 M 암모니아를 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 오렌지색 고형물을 제공하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (20 ml)에 용해시키고, 에탄티올 (0.5 ml), 이어서p-디옥산 (20 ml) 중의 4 M 염화수소를 첨가하였다. 1 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 0.03％ 염산 중의 5-65％ 아세토니트릴로 용리하는 분취 역상 고압 액상 크로마토그래피 (Kromasil KR100-10C18-250P2)에 적용시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 496.2097 (M⁺+H)

실시예 497-501의 화합물을 실질적으로 실시예 496에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 502

3-(6-(아미노술포닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드 (300 mg, 0.714 mmol) 및 술프아미드 (1.0 g, 10.4 mmol)를 피리딘 (20 mL)에 첨가하였다. 환류시키고, 질소 하에 20 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 순차적으로 0.25 M 염산 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (125 mg, 37％).

MS(ES): m/z = 463.1(M+1).

실시예 503-506의 화합물을 실질적으로 실시예 502에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 507

3-(6-((1-메틸이미다졸-4-일)술포닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (300 mg, 0.714 mmol), 트리에틸아민 (263 mg, 2.63 mmol) 및 (1-메틸이미다졸-4-일)술포닐 클로라이드를 메탄올 (15 mL) 중에서 합하였다. 밀봉 바이알 중에서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 회수한 고형물을 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (242 mg, 70％)을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 528 (M+1).

실시예 508

3-(6-(N,N-[디메틸]아미노)술포닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

디메틸아미노술포닐 클로라이드 (0.181 g, 1.26 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 및 디클로로메탄 (10 ml) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (0.577 g, 1.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 ml)에 첨가하였다. 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 0.03％ 염산 중의 5-70％ 아세토니트릴로 용리하는 분취 역상 고성능 크로마토그래피 (Kromasil KR100-10C18-250P2)에 적용시킨 후에, 메탄올 중의 2 M 암모니아로 용리하는 바리언 (등록상표) 본드엘루트 (상표명) SCX 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (370 mg, 59％)을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 491.1502 (M⁺+H)

실시예 509

3-(6-(N-[메틸]아미노카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

1,3-디메틸우레아 (3 g)를 3-(5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(푸로[3,2-c]피리딘-7-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.1 mmol)에 첨가하고, 140 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 열을 제거하고, 물 (10 mL) 및 1 N HCl (2 mL)로 희석하였다. 잔사를 역상 고성능 크로마토그래피하고, 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (31 mg, 63％).

MS(ES): m/z = 455.48 (M⁺+1)

실시예 510-520의 화합물을 실질적으로 실시예 509에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 521

3-(6-(2-(메톡시)에톡시카르보닐)-5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

무수 메탄올 (20 mL) 중의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (150 mg, 0.38 mmol) 및 트리에틸아민 (250 mg, 2.4 mmol)을 교반하였다. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 2-브로모에틸클로로포르메이트 (141 mg, 0.75 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 이어서 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 모르폴린 (2 mL, 22.9 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 2 시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 분취 역상 고성능 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 메탄올 중의 암모니아로 용리하는 바리언 (등록상표) 본드엘루트 (상표명) SCX 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 115 mg (55％)을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.

HRMS: m/z = 555.2245 (M+H)

실시예 522

3-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 브로모아세틸 클로라이드 (0.185 g, 1.17 mMol)의 용액을 서서히 무수 메탄올 (25 mL) 중의 3-(5,6,7,8-테트라히드로-6H-[1,4]디아조시노[7,8,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (0.15 g, 0.38 mMol) 및 트리에틸아민 (0.23 g, 2.27 mMol)의 용액에 첨가하였다. 생성된혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 모르폴린 (2 mL, 22.9 mMol)을 첨가하였다. 환류에서 2 시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하고, 메탄올 중의 암모니아로 용리하는 바리언 (등록상표) 본드엘루트 (상표명) SCX 크로마토그래피에 적용시켰다. 목적 생성물을 1 M 염산에 용해하고, 분취 HPLC하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (0.13 g, 61％).

HRMS: 525.2113 (M+H)

하기 실시예의 화합물을 실질적으로 실시예 522에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 524

3-(8-(시아노메틸)-[1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

브로모아세토니트릴 (0.1 g, 0.96 mmol)을 메탄올 (15 mL) 및 트리에틸아민 (0.49 g, 4.8 mmol) 중의 3-([1,5]디아조퍼히드로-오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (0.2 g, 0.48 mol)의 용액에 첨가하였다. 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 감압 하에 농축하였다. 아세토니트릴 및 물로 용리하는 역상 분취 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 적색 고형물로서 제공하였다 (0.050 g, 23％).

MS(ES): m/z = 451.2 (M⁺+1)

실시예 525-541의 화합물을 실질적으로 실시예 524에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 542

3-(6-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드 (300 mg, 0.714 mmol), 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 트리플루오로아세테이트 (462 mg, 1.64 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (508 mg, 3.94 mmol)을 합하였다. 밀봉 바이알 중에서 85 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 0-10％ 메탄올을 함유한 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물 (96 mg, 28％)을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 516 (M+1).

실시예 543

3-([1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(5-히드록시벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

피리딘 히드로클로라이드 (5.4 g, 46.7 mmol) 및 3-(8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아조퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(5-메톡시벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (325 mg, 0.60 mmol)을 혼합하였다. 가열하고, 혼합물을 190-200 ℃에서 질소 하에 40 분 동안 교반하였다. 25 ℃로 냉각하고, 증류수에 용해하고, 수성 3 mol 탄산나트륨을 사용하여 pH = 7.0로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 0.01％ 염산을 함유한 아세토니트릴로 용리하는 역상 분취 고성능 크로마토그래피 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (185 mg, 66％).

HRMS: 428.1610 (M+H)

실시예 544-548의 화합물을 실질적으로 실시예 543에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 549

3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-(3-(디에틸아미노)프로폭시)벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)-4-(4-(3-(브로모)프로폭시)벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-1-일)-4-(4-(3-(히드록시)프로폭시)벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (0.1 g, 0.232 mmol)을 디클로로메탄 10 mL에용해하였다. 사브롬화탄소 (0.077 g) 및 트리페닐포스핀 (0.061 g)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 추가 당량의 모든 시약을 첨가하였다. 10 분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 중의 2％ 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 목적 화합물을 제공하였다 (0.116 g)

MS(ES): m/z = 506.2 (M+1)

아미노화

3-(5,6-디히드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-1-일)-4-(4-(3-(브로모)프로폭시)벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (0.058 g, 0.118 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 1.5 mL에 용해하고, 디에틸아민 (테트라히드로푸란 중에 2 M, 0.3 mL)을 첨가하고, 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하고, 유기층을 농축하였다. 잔사를 최소량의 메탄올에 용해하고, SCX (상표명) 바리언 칼럼 (5％ 아세트산:메탄올 용액으로 예비처리함) 상에 적가하였다. 칼럼을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 메탄올 중의 2 M 암모니아로 용리하여 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): 498.2 (M+1)

하기 실시예의 화합물을 실질적으로 실시예 549에 기재된 바와 같이 제조할수 있었다.

실시예 551

3-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세틸)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

브로모아세틸 클로라이드 (0.084 g, 0.54 mmol)를 메탄올 (15 ml) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드 (0.15 g, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 g, 1.78 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 3 시간 동안 교반하고, 모르폴린 (1 ml)을 첨가하고, 50 ℃로 1 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하였다. 디에틸 에테르 중의 2 M HCl을 반응 혼합물에 첨가하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 (100 mg, 51％).

MS(ES): m/z = 545.2 (M^--1)

실시예 552

[1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일]-[모르폴린-4-일]메틸렌시안아미드

디페닐 시아노카르본이미데이트 (0.26 g, 1.09 mmol)를 이소프로판올 (20 ml) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드 및 트리에틸 아민 (0.28 g, 2.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 환류시켜 [1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일]-[페녹시]메틸렌-시안아미드를 제공하였다. 모르폴린 (0.142 g, 1.64 mmol)을 첨가하고, 6 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 528.1(M⁺+1).

하기 실시예의 화합물을 실질적으로 실시예 552에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 554

1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-카르복스아미딘 히드로클로라이드

{tert-부톡시카르보닐이미노-[7-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소피롤-3-일)-6,7-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일]메틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르

(tert-부톡시카르보닐이미노피라졸-1-일메틸)카르밤산tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.81 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 (6.7 mL) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (0.26 g, 0.67 mmol)에 첨가하고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (250 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 포화 수성 염화나트륨 (250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 CH₂Cl₂/MeOH (9:1)로 용리하는 분취 고성능 액상 크로마토그래피 (예비-패킹된 실리카 겔)에 적용시켜 목적 화합물을 농적색 오일로서 수득하였다.

탈보호화

5.86％ HCl/디옥산 (50 mL)을 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 {tert-부톡시카르보닐이미노-[7-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소피롤-3-일)-6,7-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일]메틸}카르밤산tert-부틸 에스테르 (0.26 g, 0.42 mmol)에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 디에틸 에테르 (25 mL)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 여과박을 디에틸 에테르 (25 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.16 g, 73％)을 오렌지색-적색 고형물로서 제공하였다.

HRMS: m/z = 426.1712 (M⁺+1).

실시예 555

3-(6-(1-이미노에트-1-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

메틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (0.072 g, 0.66 mol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol)을 빙조에서 냉각한 무수 디메틸포름아미드 (6.6 mL) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (0.25 g, 0.66 mmol)에 첨가하였다. 0 ℃에서 25 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 메틸 아세트이미데이트 히드로클로라이드 (0.072 g, 0.66 mmol) 및 탄산칼륨 (0.18 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH-2MNH₃/MeOH의 구배로 용리하는 크로마토그래피 (바리언 메가 본드 엘루트 (Varian Mega Bond Elut) SCX 칼럼)에 적용시켰다. 역상 HPLC하고, HCl 염을 제조하여 표제 화합물을 제공하였다 (0.042 g, 14％).

HRMS: m/z = 425.1722 (M⁺+1).

실시예 556

N-[메틸]-1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-3,4-디히드로-1H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-카르복스아미딘 디히드로클로라이드

수소화나트륨 (137.7 mg, 3.44 mmol, 미네랄 오일 중에서 60％ 분산)을 디메틸포름아미드 중의 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)-2-티오슈도우레아 (1.0 g, 3.44 mmol)에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.235 mL, 3.78 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 얼음 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100 mL) 사이에 분배하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트 (8:2)로 용리하는 크로마토그래피에 적용시켜 황색 오일 1.0 g을 제공하였다. 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (300 mg, 0.78 mmol)을 디메틸포름아미드 (8.0 mL) 중의 황색 오일 (238 mg, 0.78 mmol)에 첨가하고, 4 일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 100 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (9:1)로 용리하는 크로마토그래피에 적용시켜 BOC-보호 중간체 130 mg (26％)을 연한 오렌지색 고형물로서 제공하였다. 무수 4 M HCl/디옥산 (20 mL)을 p-디옥산 (20 mL) 중의 BOC-보호 중간체 (120 mg, 0.187 mmol)에 첨가하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 여과하여 표제 화합물 (95 mg, 99％)을 오렌지색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 513.8 (M⁺+1).

실시예 557

3-(6-(5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피롤-2,5-디온

히드라진 히드레이트를 메탄올 (15 ml) 중의 [1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-6-일]-[페녹시]메틸렌-시안아미드 및 트리에틸 아민 (0.28 g, 2.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 20 분 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트:n-부탄올 (4:1, 4 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 감압 하에 농축하고, 잔사를 분취 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.075 g)을 적갈색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 466.1(M⁺+1).

실시예 558

3-(6-(피리딘-2-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피롤-2,5-디온

3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드 (0.10 g, 0.22 mmol), 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.73 mmol), 및 2-플루오로피리딘 (1 ml, 10.29 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응조 중에서 160 ℃에서 5 분 동안 300 와트에서 가열하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.025 g, 24％)을 적색 고형물로서 제공하였다.

MS(ES): m/z = 461.2 (M⁺+1).

하기 실시예의 화합물을 실질적으로 실시예 558에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 560

3-(6-(피리미딘-2-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피롤-2,5-디온

2-클로로피리미딘 (0.24g, 2.07 mmol)을n-부탄올 (50 ml) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드 (0.90 g, 1.97 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 ml)의 용액에 첨가하였다. 30 시간 동안 환류시키고, 용매를 용적 약 15-20 ml로 증류시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 대량의 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.58 g, 1.26 mmol).

MS(ES): m/z = 462.2 (M⁺+1).

실시예 561-563의 화합물을 실질적으로 실시예 560에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

실시예 564

3-(7-메틸-6-옥사-4,5-디히드로-3-아자벤조[cd]아줄렌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤의 분리

라세미 3-(7-메틸-6-옥사-4,5-디히드로-3-아자벤조[cd]아줄렌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤을 유속 350 ml/분에서 3A 에탄올로 용리하는 키랄팩 (등록상표) AD, 8 cm x 30 cm 칼럼 상에서 키랄 크로마토그래피하였다.

제1 용리 이성질체는 (+)-3-(7-메틸-6-옥사-4,5-디히드로-3-아자벤조[cd]아줄렌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤이었다.

[α]₅₈₉(DMSO, c = 10 mg/ml) = +34.8^o

HRMS: m/z = 399.1466 (M+H)

제2 용리 이성질체는 (-)-3-(7-메틸-6-옥사-4,5-디히드로-3-아자벤조[cd]아줄렌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤이었다.

[α]₅₈₉(DMSO, c = 10 mg/ml) = -28.1^o

HRMS: m/z = 399.1437 (M+H)

실시예 565

(+)- 및 (-)-3-(5-히드록시-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

5-히드록시-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌

5,6-데히드로-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌 (5.7 g, 19 mmol)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 -78 ℃에서 용해하였다. BH₃·THF (1.0 M, 200 mL)를 첨가하였다. 교반하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 1.5 시간 후에, 0 ℃의 물을 적가하여 급랭하였다. 과산화수소 (2.2 mL, 30％) 및 수성 0.1 N 수산화나트륨 (2.2 mL)을 첨가하였다. 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 수성 아황산수소나트륨으로 세척하고, 플래쉬 실리카 겔 (헥산/EtOAc; 3:1 내지 0:1) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물 (3.5 g)을 고형물로서 수득하였다.

5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌

N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 5-히드록시-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌 (3.5 g, 11 mmol),tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (3.3 g, 22 mmol), 및 이미다졸 (1.9 g, 28 mmol)을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 목적 화합물을 제공하였다 (4.9 g).

메틸 2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노-[8,9,1-hi]인돌-1-일)옥소아세테이트

5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌로 시작하여, 목적 화합물을 실질적으로 제조 22에 기재된 바와 같이 제조하였다 (1.3 g).

MS(ES): m/z = 518 (M⁺+H).

3-(2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노-[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 및 3-(2-(5-(히드록시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노-[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

메틸 2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노-[8,9,1-hi]인돌-1-일)옥소아세테이트 및 2-(벤지푸르-7-일)아세트아미드로 시작하여, 목적 화합물의 화합물을 실질적으로 제조 120에 기재된 바와 같이 제조하였다:

3-(2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로-오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (180 mg)

MS(ES): m/z = 642 (M⁺+H); 및

3-(2-(5-(히드록시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노-[8,9,1-hi]-인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (280 mg)

MS(ES): m/z = 528 (M⁺+H).

탈보호화

디클로로메탄 (3 mL) 중의 3-(2-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼-히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (180 mg, 0.28 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하고, 잔사를 키랄 크로마토그래피 (60％ 에탄올/40％ 헵탄/0.2％ 디메틸에틸아민으로 용리하는 키랄팩 AD 칼럼)하여 표제 화합물 이성질체를 제공하였다.

MS(ES): m/z = 428 (M⁺+H).

실시예 566

3-(5-옥소-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (110 mg, 0.25 mmol)을 디클로로메탄(10 mL) 중의 3-(2-(5-(히드록시)-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노-[8,9,1-hi]-인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (90 mg, 0.2 mmol)에 첨가하고, 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 0.1 N 수산화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/EtOAc (1:1 내지 0:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 3-(2-(5-옥소-8-(tert-부톡시카르보닐)-[1,5]디아자퍼히드로오니노[8,9,1-hi]-인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 (70 mg, 80％)을 제공하였다. 디클로로메탄(2 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 주위 온도에서 1 시간 동안 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 426 (M⁺+H).

실시예 567

3-(6-((메톡시)티오카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

메탄올 (10 mL) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (0.2 g, 0.44 mmol), 1,1-티오카르보닐디이미다졸 (95 mg, 0.48 mmol), 및 트리에틸아민 (0.2 mL)를 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/EtOAc (1:1 내지 0:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 제공하였다.

MS(ES): m/z = 458 (M⁺+H).

실시예 568

3-(6-((모르폴린-4-일)티오카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

1,1-티오카르보닐디이미다졸 (100 mg, 0.50 mmol)을 테트라히드로푸란 중의 모르폴린 (50 mg, 0.56 mmol)과 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL) 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 (0.10 g, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민을 첨가하였다. 가열하고, 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 헥산/EtOAc (1:1 내지 0:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 제공하였다 (40 mg).

MS(ES): m/z = 513 (M⁺+H).

실시예 569

3-(6-(피리딘-4-일)-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤

4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (0.036 g, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 (0.049 g, 0.48 mmol)을 디메틸포름아미드 2 mL 중의 3-(6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(벤조푸르-7-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드 (0.05 g, 0.12 mmol)에 첨가하였다. 100 ℃에서 60 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 5％ 메탄올 및 2 N 암모니아를 함유하는 디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 적용시켜 표제 화합물을 제공하였다 (10 mg).

MS(ES): m/z = 461(M⁺+H).

실시예 570

3-(7-옥소-6-메틸-6,7-디히드로-6H-[1,4]디아제피노-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

표제 화합물을 실질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.

HRMS: m/z = 412.1421(M⁺+1)

실시예 571

3-(6-(3-(시클로펜틸)프로피온-1-일)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 239에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 494.1(M⁺+1)

실시예 572

3-(6-(2-(모르폴린-4-일)아세틸)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 522에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 511(M⁺+1)

실시예 573

3-(6-(2-(티오모르폴린-4-일)아세틸)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 522에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 527 (M⁺+1)

실시예 574

3-(6-((2,3,4,5-테트라히드로티아졸-4-일)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 디히드로클로라이드

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예64에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 499 (M⁺+1)

실시예 575

3-(6-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-일)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 480 (M⁺+1)

실시예 576

3-(6-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-일)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 494 (M⁺+1)

실시예 577

3-(6-((1-메틸이미다졸-5-일)메틸)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 157에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 478 (M⁺+1)

실시예 578

3-(6-(2-(피페리딘-1-일)에트-1-일)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 524에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 495 (M⁺+1)

실시예 579

3-(6-(((2-(피페리딘-1-일)에트-1-일)옥시)카르보닐)-6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤

3-(6,7-디히드로-6H-[6,7,1-hi]인돌-1-일)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,5-디옥소피롤 히드로클로라이드로 시작하여, 표제 화합물을 실질적으로 실시예 494에 기재된 바와 같이 제조하였다.

MS(ES): m/z = 539 (M⁺+1)

키나제 억제 분석

본 발명의 화합물의 GSK-3β 효소 활성 억제능을 표준 프로토콜 (FIOL, Carol J.,et al., A Secondary Phosphorylation of CREB³⁴¹at Ser¹²⁹Is Required for the cAMP-Mediated Control of Gene Expression: A Role for Glycogen Synthase Kinase-3 in the Control of Gene Expression,J. Biol. Chem.,269, 32187-32193 (1994)])에 따라 측정하였다. 간단하게는, GSK-3β에 의한 반응의 촉매 작용 {KRREILSRRP(pS)YR + AT³³P →KRREIL(³³pS)RRP(pS)YR [측정함] + ADP}을 하기 성분을 포함하는 반응 혼합물에서 측정하였다: 50 mM MOPS (4-모르폴린프로판술폰산) pH 7.0; 50 μM 포스포CREB 펩티드; 50 μM ATP; 0.5 μCi ATP[γ-³³P]; 12.5 mM MgCl₂; 0.03％ 트리톤-X; 4％ DMSO; 및 1 nM 재조합 인간 GSK-3베타. 반응을 효소 첨가에 의해 개시시켰다. 최종 반응 용적이 100 ㎕이다. 반응을 60 분 동안 실온에서 진행하고, 10％ 인산 75 ㎕를 첨가하여 정지시켰다. 반응에서 형성된 KRREIL(³³pS)RRP(pS)YR을 포획하고 반응되지 않은 AT³³P를 제거하기 위해, 정지된 반응 혼합물 160 ㎕를 예비-습윤화된 (0.75％ 인산) 포스포셀룰로오스 미세여과 플레이트 [Millipore Cat.# MAPH NOB 50]로 옮기고, 플레이트 상에서 90 분 인큐베이션 후에, 정지된 반응 혼합물을 타이터테크 맵 익스트랙터 (Titertek Map Extractor)를 사용하여 여과기를 통과시켰다. 포획된 KRREIL(³³pS)RRP(pS)YR을 함유한 여과기를 0.75％ 인산 220 ㎕로 세척하였다. 여과기 플레이트를 블로팅하여 배수물로부터 액적을 제거하였다. 배수물을 여과기로부터 제거하고, 여과기를 깨끗한 플레이트 라이너 (Wallac, Inc.) 내에 두었다. 각각의 웰에 마이크로신트 (Microscint) 20 (Packard) 100 ㎕를 첨가하였다.

6 시간 이상 (바람직하게는 밤새) 정치시킨 후에, 플레이트를 트리룩스 (Trilux) 섬광계수기 (Wallac, Inc.)에서 계수하였다. 화합물의 GSK-3베타 억제능은 반응 혼합물 중에 각종 농도의 화합물을 포함시키고, 생성된 신호를 화합물 비함유 반응 혼합물에서 생성되는 신호와 비교함으로써 측정하였다.

이 분석으로 GSK-3베타 효소 활성의 50％ 억제 (IC₅₀)를 생성하는 시험 화합물의 몰 농도를 얻었다. 이 시험에서 값이 더 낮을 수록 활성 시험 화합물의 활성이 더 높았다. 시험한 화합물은 IC₅₀≤ 0.2 μM을 나타냈다.

본 발명에서, 약 200 nM 이하의 50％ 유효 농도 (IC₅₀)를 나타내는 억제제가 바람직하다. 또한, 바람직하게는 50 nM 이하의 50％ 유효 농도, 더 바람직하게는 20 nM 이하의 50％ 유효 농도, 가장 바람직하게는 10 nM 이하의 50％ 유효 농도를 나타내는 것이다. 본 발명의 실시에서, GSK-3 억제제가 혈장 노출 >1000 ng*시간/mL을 달성하는 것이 또한 바람직하다. 또한, 낮은 IC₅₀값, 예컨대 10 nm 미만, 및 혈장 노출 <1000 ng*시간/mL을 나타내는 이들 GSK-3 억제제는 본 발명의 추가로 바람직한 실시양태를 나타낸다.

글리코겐 합성 분석

글리코겐 합성 분석은 세포에서 인슐린의 존재 및 부재 모두에서 글리코겐의 생산 증가를 측정한다. 이 시험을 표준 프로토콜 (문헌 [Berger, J. and Hayes,N.S.,Anal. Biochem.,261, 159-163 (1998)]에 따라 수행하였다. 간단하게는, 3T3-L1 지방세포를 플레이팅하고, 96-웰 플레이트 중에서 25,000 세포/웰로 분화시켰다. 플레이트를 밤새 혈청-결핍시켰다. 혈청-결핍 배지를 분석 직전에 제거하고, 플레이트를 크레브스-링거-헤페스 (Krebs-Ringer-Hepes) 완충액 (KRBH) 100 ㎕/웰로 세척하였다. KRBH를 제거하고, 화합물 (최종 농도의 2배 양) 50 ㎕를 분석 플레이트에 첨가하였다. 다음에,¹⁴C-표지된 글루코스 50 ㎕를 분석 플레이트에 0.1 μCi/웰로 첨가하였다. 플레이트를 이어서 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다.

플레이트를 PBS 100 ㎕/웰로 세척하고, 세포를 1 N NaOH 75 ㎕/웰로 융해시켰다. 플레이트를 70 ℃에서 20 분 동안 가열하였다. 상청액의 분취량 (50 ㎕)을 분석 플레이트로부터 빙냉 에탄올 120 ㎕/웰을 함유한 밀리포어 (Millipore) FC 여과기 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 2 시간 동안 4 ℃에서 정치하여 침전을 촉진하였다. 에탄올을 진공 매니폴드를 통해 여과기 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 빙냉 70％ 에탄올 100 uL/웰로 세척하였다. 플레이트를 밤새 건조시키고, 마이크로신트-20 75 ㎕/웰을 여과기 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 이어서 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount)에서 계수하였다. 실시예 121의 화합물을 이 분석으로 시험하고, 인슐린의 부재하에 0.1 μM에서 3.7배까지 글리코겐 합성이 증가하고, 인슐린의 존재하에 0.1 μM에서 6.4배까지 글리코겐 합성이 증가하였다.

글루코스 저하 분석

글루코스 저하 분석은 인슐린에 상대적인 혈중 글루코스 및 트리글리세리드에 대한 시험 화합물의 효과를 측정하는 생체내 시험이다 (문헌 [Eldar-Finkleman, H.,et al., Expression and Characterization of Glycogen Synthase Kinase-3 Mutants and Their Effect on Glycogen Synthase Activity in Intact Cells,Proc. Nat. Acad. Sci,93, 10228-10233 (1996)]). 간단하게는, 6 주령의 ZDF 래트 (Charles River, Inc.)를 음식 및 물에 대한 접근을 자유롭게 하여 개별적으로 수용하였다. 래트에 1％ 카르복스메틸셀루솔브/트윈 80 0.25％ (CMC-트윈) 중에 현탁액으로서 제조한 화합물을 갖는 약물을 경구 가바즈에 의해 일일 1회 투여하였다. 비히클 대조군은 단지 CMC-트윈만 투여하였다. 급성 투여 연구 지속 1 일 및 투여량 점증 연구 지속 7 일이 있는 연구 기간은 사용하는 프로토콜에 따라 변경되었다. 체중 및 음식 소비 측정을 또한 7 일 연구 동안 주 1회 수행하였다. 혈중 글루코스 및 트리글리세리드의 측정을 위해, 혈중 샘플 600 ㎕를 꼬리 채혈 방법에 의해 채혈하였다. (혈액 샘플 채취를 위한 꼬리 채혈은 하기와 같다: 꼬리 1-2 mm를 날카로은 칼날로 절단하였다. 채혈 후에, 딱지가 상처 부위에 형성되었다. 이 딱지를 제거하고, 꼬리를 다른 차후 출혈을 위해 온화하게 마사지함) 글루코스 및 트리글리세리드 측정을 트린더 (Trinder) 방법을 사용하는 키트를 이용하여 히타치 (Hitachi) 912 대사 분석기 상에서 수행하였다. 연구 종결시에, 특정 조직 (예컨대, 심장, 췌장, 지방 조직, 및 간)을 절개하여 그의 대사 기능에 대한 이들 약물의 효과를 평가하였다. 실시예 121의 화합물을 이 분석에서 시험하였고, 10 mg/kg의 투여량에서 56％까지 글루코스가 저하되었다.

생체외 뇌 분석

생체외뇌 분석은 표준 프로토콜 (문헌 [Wang,et al., Anal. Biochem.,220, 397-402 (1994)])에 따라 뇌 피질 조직에서 시험 화합물의 GSK-3β 키나제 활성을 평가하였다.

화합물의생체외GSK-3β 키나제 활성을 2 내지 3 개월령 PDAPP 또는 CD-1 마우스의 경구 투여 후에 분석하였다. 20 mg/kg의 24 시간 투여, 추가 3 시간 후 투여 후에, 뇌 피질 조직을 절개하고, 새롭게 제조한 융해 완충액 (10 mM K₂HPO₄pH 7.2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCl₂, 50 mM β-글리세로포스페이트, 1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT, 1 μM 마이크로시스틴 (Microcystin), COMPLETE 프로테아제 억제제 정제, 세제 없음)에서 균질화시켰다. 얼음 상에서 30 분 인큐베이션 후에, 피질 균질화물 샘플을 30 분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다 (100,000 G) (문헌 [Ahmed, N.N.,et al.,Oncogene,8, 1957 (1983)]). 균질화물의 총 단백질 농도를 BCA 방법 (Pierce)을 이용하여 측정하였다. 비히클- 및 화합물-처리된 마우스로부터의 시토졸 균질화물 중에서의 GSK-3β 활성을 이어서 분석하였다. 20 mM MOPS pH 7.4, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM NA₃VO₄, 1 mM DTT, 15 mM MgCl₂, 100 μM 냉각 ATP, 200 μM CREB 펩티드, 시토졸 피질 뇌 균질화물 10 ㎕, 및 5 μCi γ-³³P-ATP를 함유한 50 ㎕ 총용적에서 키나제 반응시켰다. 반응물을 30 분 동안 30 ℃에서 코스타 (Costar) 라운드-96 폴리프로필렌 플레이트를 사용하여 인큐베이션하였다. 이어서 10％ H₃PO₄를 첨가하여 반응을 정지시키고, 밀리포어 MAPH-NOB 96-웰 포스포셀룰로오스 플레이트로 옮겼다. 다음에, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 인큐베이션하고, 여과하고, 0.75％ H₃PO₄320 ㎕로 세척하고, 여과하고, H₃PO₄160 ㎕로 진공 매니폴드를 이용하여 동일한 농도에서 세척하였다. 여과기 플레이트를 이어서 담체 플레이트 중에 두고, 마이크로신트 20 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉 테이프로 밀봉하고, 밤새 실온에서 인큐베이션하였다. 다음날, 여과기 플레이트를 탑 카운트 (Top Count) (Packard) 상에서³³P에 대해 판독하였다. 마지막으로, CPM을 총 단백질 1 ㎍ 당 CPM으로 정규화하였다. 실시예 121의 화합물을 이 분석으로 시험하였고, 20 mg/kg 투여량에서 30％까지 키나제 활성을 억제하였다.

베타-카테닌 보호 분석

베타-카테닌 분석은 기본 베타-카테닌보다 높은 2 배 유도이고, 표준 프로토콜 (문헌 [Hedgepeth, C.M.,Dev. Biol.,185, 82-91(1997); Chen, G.,et al.,J. Neurochem.,72, 1327-1330 (1999); Hong, M.,et al.,J. Biol. Chem.,272, 25326-25332 (1997)])에 따라 수행하였다.

인간 가족 유전 알츠하이머병 (FAD) 프레세닐린-1 AG04160C 림프아세포 세포주 (Coriell Cell Repository, Camden, NJ)를 10％ 소 태아 혈청 및 1％ 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 (L-글루타민을 가짐) 중에서 37 ℃ 및 5％ CO₂의 대기에서 현탁액 배양액으로서 유지하였다. AG04160C FAD 림프아세포 세포를 T-25 cm²플라스크에서 총용적 10 ml 중에서 2.5 내지 5.0 X 10⁵세포/ml로 시딩하였다. 성장 16-18 시간 후에, 세포를 0.1 μM, 1.0 μM, 및 10 μM의 농도에서 화합물로 처리하고, 추가 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 24 시간 인큐베이션 완료시에, 세포를 수확하고, PBS로 세척하고, 새롭게 제조한 융해 완충액 (10 mM K₂HPO₄pH 7.2, 1 mM EDTA, 5 mM EGTA, 10 mM MgCl₂, 50 mM β-글리세로포스페이트, 1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT, 1 μM 마이크로시스틴, 1 mM PMSF, 류펩틴 10 ㎍/ml, 펩스타틴 1 ㎍/ml, 아프로티닌 1 ㎍/ml, 1％ 트리톤 X-100) 중에서 융해시켰다. 얼음 상에서 30 분 인큐베이션 후에, 세포를 30 분 동안 4 ℃에서 원심분리하고 (14,000 rpm), 생성된 상청액을 전체 세포 융해질로서 사용하였다. 전체 세포 융해질 샘플 중의 총 단백질 농도를 BCA 방법 (Pierce)을 이용하여 측정하였다. 다음에, 샘플 15 ㎍을 10％ 비스-트리스 NuPage 겔 상에 적하하고, 순수한 니트로셀룰로오스 막에 옮긴 후에 β-카테닌 특정 항체 (Transduction Labs)를 사용하여 β-카테닌 면역블로팅 분석을 수행하였다. β-카테닌 축적/안정성을 이어서 단백질 밴드의 농도측정 분석 (Kodak Digital Science)에 따라 정량하였다. 최종 결과는 기본 β-카테닌보다 높은 2 배 유도를 나타냈다. 실시예 121의 화합물을 이 분석으로서 시험하고, 0.1 μM에서 β-카테닌의 9.8 배 유도를 유도하였다 .

골 침착

비히클 또는 비히클 중의 시험 화합물 (정제수 중의 1％ 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 0.25％ 폴리소르베이트 (Polysorbate) 80, 및 0.05％ 다우 코닝 안티폼 (Dow Corning Antifoam) 1510-US)을 암컷 피셔 (Fischer) 344 래트에게 4 일 동안 매일 가바즈에 의해 경구 투여하였으며, 각각의 투여량 군을 3 마리의 래트로 하였다. 래트를 부검하고, 포르말린-고정된, 파라핀-포매 골 절편을 현미경 조사하여 골아세포 증식 및 유골의 침착을 평가하였다.

하기 표의 화합물을 실질적으로 상술된 바와 같이 시험하고, 유골의 생산에 의해 수행되는 골 소주의 표면 및 피질 골막에 따라 골아세포의 비대증 및 증식을 관찰하였다.

"+" = 유골 생산이 있는 골아세포의 비대증 및 증식이 관찰됨.

"-" = 이 투여량에서 유골 생산이 있는 골아세포의 비대증 및 증식이 관찰되지 않음.

"시험하지 않음" = 이 투여량에서 화합물을 시험하지 않음.

실질적으로 상술된 바와 같이 실시예 365의 화합물을 0, 3, 10, 및 30 mg/kg에서 4 마리의 래트로 각각의 투여량 수준에서 21 일 동안 재시험하였다. 실시예365의 화합물을 일일 투여한 21 일 후에 척추골 및 대퇴골을 골 무기질 밀도 (BMD), 골 무기질 함량 (BMC), 및 횡단 영역에 대해 분석하였다. 이 분석으로부터의 결과는 BMD 및 BMC가 척추골 및 대퇴골 모두에서 횡단 영역 중의 유의한 변화가 없는 대조군 (p<0.05)에 비해 유의하게 증가하였음을 나타냈다. 골아세포 증식이 초기에 발생한 후에 새로운 뼈가 21 일까지 침착되었지만, 골아세포 증식 및 소주 비대증이 이 연구에서 실시예 365의 화합물 30 mg/kg을 투여한 래트에 한정되었다.

이들 데이타는 GSK-3 억제제에 대한 단기간 노출이 새롭고 기능적인 골 침착을 자극한다는 것을 설명한다.

난소적출된 래트 분석

6 개월령 미교미 스프라그-돌리 래트를 12 시간 낮, 12 시간 밤 주기로 22 ℃에서 음식물 (0.5％ 칼슘 및 0.4％ 포스페이트를 함유한 TD89222 (Teklad, Madison, WI) 및 물에 임의대로 접근하도록 유지하였다. 좌우양측 또는 겉보기 난소적출술을 래트에서 수행하고, 1 개월 동안 골 손실시켰다. 래트가 7 개월령이 된 때에 겉보기 및 난소적출된 (Ovx) 대조군 (1 군 당 7 마리 동물)에 비히클 (1％ 카르복시메틸 셀룰로오스/0.25％ 트윈 80)을 경구 투여하고, 7 마리의 Ovx 동물의 제2 군을 비히클 중의 시험 화합물을 경구 투여하였다. 2 개월 동안 1일 1회 투여하였다. 2 개월 말기에, CO₂마취를 사용하여 래트를 안락사시키고, 좌측 대퇴골 및 척추골을 제거하여, 연질 조직을 청결히 하고, 50％ 에탄올/염수 중에 저장하였다. 상술된 바와 같이 QCT에 의해 골 분석하였다 (문헌 [Sato M., Comparative x-ray densitometry of bones from ovariectomized rats.Bone 17:157S-162S (1995); Sato M., Kim J., Short L.L., Slemenda C.W, Bryant H.U., Longitudinal and cross-sectional analysis of raloxifene effects on tibiae from ovariectomized aged rats.J Pharmacol Exp Ther 272:1252-1259 (1995)]).

난소적출은 척추골 골 미네랄 밀도 (BMD)를 18％까지 감소시키고, 대퇴부 중앙부분 BMD를 5.1％까지 감소시켰다. 실시예 252의 화합물 3 mg/kg의 경구 투여는 원래 겉보기 대조군 수준으로 척추골 BMD 및 대퇴부 중앙부분 BMD 모두를 증가시켰다 (Ovx 대조군에 비해 P<0.05). 따라서, 실시예 252의 화합물은 소주골 및 피질골 부위 모두에서의 골 손실 회복에 활성이 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 경구 투여가 유일한 경로 또는 심지어 유일한 바람직한 경로는 아니다. 예를 들면, 경피 투여는 경구 의약 섭취에 대해 잘 잊어버리거나 또는 민감한 환자에게 매우 바람직할 수 있고, 정맥내 경로는 편리함에 있어서 또는 경구 투여와 관련된 가능한 복잡함을 피하기 위해 바람직할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 특정 환경에서 경피, 근육내, 비강내 또는 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로는 약물의 물성, 환자 및 보호자의 편의, 및 다른 관련 환경에 의해 제한되는 임의의 방식으로 변경될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)]).

제약 조성물을 제약 업계에 잘 공지된 방식으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로서 제공될 수 있는 고상, 반-고상, 또는액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구, 또는 국소적 사용에 적합할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 흡입제, 좌제, 액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 캡슐제를 사용하여 경구 투여될 수 있거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여 목적을 위해, 화합물을 부형제와 혼입시키고, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉 검제 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성 성분인 4％ 이상의 본 발명의 화합물을 함유하여야 하지만, 특정 형태에 따라 변경될 수 있고, 편리하게는 단위 중량의 4％ 내지 약 70％일 수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 양이다. 본 발명의 바람직한 조성물 및 제조법은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.

정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 아쥬반트: 결합제, 예컨대 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 또는 젤라틴; 부형제 또는 희석제, 예컨대: 전분, 락토스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 인산이칼슘, 붕해제, 예컨대: 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 글리콜산나트륨 전분, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대: 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석 또는 수소화된 식물성 오일; 활택제, 예컨대 콜로이드 이산화규소; 습윤화제, 예컨대: 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80; 및 감미제, 예컨대: 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린 (첨가될 수 있음) 또는 향미제, 예컨대: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제 중 1종 이상을 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐제인 경우에, 상기 유형의 물질 이외에 액상 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일을 함유할 수 있다. 다른 투여량 단위 형태는 투여량 단위의 물리 형태를 개질하는 예를 들면, 코팅물로서 다른 각종 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리메트아크릴레이트, 또는 다른 코팅제로 코팅할 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 각종 조성물의 제조에 사용되는 물질은 사용되는 양으로 제약상 순수하고 무독성이어야 한다.

화학식 I의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 일반적으로 유효하다. 예를 들면, 1일 당 투여량은 약 0.0001 내지 약 30 mg/체중 1 kg의 범위 내에 보통 속한다. 일부 예에서, 상기 범위보다 낮은 제한 미만인 투여량 수준이 보다 더 적절한 반면, 다른 경우에는 여전히 더 많은 투여량이 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않으며 사용될 수 있고, 따라서, 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한할 의도가 아니다. 실제 투여되는 화합물의 양이 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 실제 화합물 또는 투여되는 화합물, 개개의 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 경중도를 포함하는 관련 환경 면에서 의사에 의해 결정될 것이라는 것은 이해될 것이다.

Claims (9)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

   <화학식 I>

   식 중,

   R¹은 수소, 할로, 또는 C₁-C₄알킬이고;

   m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

   R은 -(CH₂)_n-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂-Q¹-CH₂-, 또는 -CH(OH)-CH(OH)-CH₂-이고;

   Q¹은 CH(OH) 또는 카르보닐이고;

   n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;

   W-X-Y는 -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(R^3')-N(R²)-CH(R³)-, -N(R⁴)-C(O)-CH₂-, -C(O)-Q²-CH₂-, -CH(R^3')-O-CH₂-, 또는 -CH(R^3')-N(R⁴)-C(O)-이고;

   Q²는 -N(R⁴)- 또는 -CH₂-이고;

   R²는 수소, -(C₁-C₄알킬렌)-R⁵, C₅-C₇시클로알킬, 테트라히드로피란-4-일, 피리디닐, 피리미디닐, 아미노에 의해 임의로 치환된 트리아졸릴, 벤조티아졸-2-일, -C(S)-(모르폴린-4-일 또는 C₁-C₄알콕시), -C(NR¹⁶)R¹⁷, -C(O)R⁶, -CO₂R⁷, -CO(NR⁸R⁹), -SO₂(NR⁸R⁹), -SO₂(C₁-C₄알킬), 또는 아미노산 잔기이고;

   R³및 R^3'은 수소 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 R³및 R^3'중 단지 하나는 C₁-C₄알킬일 수 있고;

   R⁴는 수소 또는 C₁-C₄알킬이고;

   R⁵는 수소; 펜타할로에틸 또는 트리할로메틸; 시아노; 히드록시; C₁-C₄알콕시에 의해 임의로 치환된 C₁-C₄알콕시; C₃-C₆시클로알킬; 할로 및 C₁-C₄알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리디닐; C₃-C₆시클로알킬에 의해 질소 원자 상에서 임의로 치환된 이미다졸릴; 모르폴린-4-일; 피롤리딘-1-일; -CO₂H; -CO(C₁-C₄알콕시); -CO(NR⁸R⁹); -NR⁸R⁹또는 -(모르폴린-4-일)카르보닐이고;

   R⁶은 수소; 3개 이하의 할로 치환체에 의해 임의로 치환된 C₁-C₁₀알킬; 1-아미노-2-메톡시에트-1-일; C₃-C₆시클로알킬; C₁-C₄알킬, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 (C₁-C₄알콕시)카르보닐에 의해 임의로 치환된 피리디닐; 피리디닐-N-옥시드; 피라지닐; 피리미디닐; 이미다졸릴; 2개 이하의 C₁-C₄알킬기에 의해 임의로 치환된 모르폴린-4-일; [1,4]옥사제핀-4-일; 아제티딘-4-일; 테트라히드로피란-4-일; 3-메틸-6,7-디히드로피롤로[1,2-a]이미다졸-6-일; 페닐 또는 C₁-C₄알킬에 의해 4 위치에서 임의로 치환된 피페라진-4-일; 피롤리딘-1-일; 옥소 또는 같은자리 디메틸에 의해 4-위치에서 임의로 치환된 피페리딘-1-일; (C₁-C₄알콕시)카르보닐 또는 C₁-C₄알킬에 의해 1-위치에서 임의로 치환된 피페리딘-4-일; 또는 -(C₁-C₄알킬렌)-R¹⁰이고;

   R⁷은 할로에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, 2-메톡시에트-1-일, -(C₁-C₂알킬렌)-(모르폴린-4-일 또는 피롤리딘-2-온-1-일), 또는 할로, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고;

   R⁸은 수소, 또는 C₁-C₄알콕시에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이고;

   R⁹는 수소, 또는 C₁-C₄알콕시에 의해 임의로 치환된 C₁-C₆알킬이고;

   R¹⁰은 -OCH₂CH₂OCH₃, -NR¹⁴R¹⁵, C₃-C₆시클로알킬, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, C₁-C₄알킬에 의해 1-위치에서 임의로 치환된 피롤리딘-2-일, 또는 니트로에 의해 임의로 치환된 이미다졸릴이고;

   Ar은 벤조푸르-4-일, 벤조푸르-7-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-7-일, 1-(R¹¹)벤즈이미다졸-4-일, 1-(R¹¹)인돌-4-일, 인돌-7-일, 이소퀴놀린-5-일, 2,3-디히드로벤조푸르-4-일, 2,3-디히드로벤조푸르-7-일, 1,3-디히드로이소벤조푸르-4-일, 1,3-디히드로이소벤조푸르-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일, 2',2'-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일, 또는 2',2'-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일이며, 각각은 치환체 R¹²및 R¹³에 의해 페닐 고리에서 임의로 치환되거나, 또는 Ar은 할로, 아미노, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 벤질옥시, 시아노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 아미노에 의해 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일, 이미다조[1,2-c]피리미딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-3-일, 티아졸로[3,2-b][1,2,4]트리아졸-6-일, 할로 또는 -NR¹⁴R¹⁵에 의해 임의로 치환된 푸로[3,2-c]피리딘-7-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[2,3-a]피리딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 또는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일로부터 선택되는 기이고;

   R¹¹은 수소, C₁-C₄알킬, 또는 -(CH₂)_P-G이고;

   R¹²는 할로, 히드록시, 아미노, C₁-C₄알콕시, -NHC(O)(C₁-C₄알킬), 또는 -O-(CH₂)_p-G이고;

   R¹³은 할로이고;

   p는 2, 3, 4, 또는 5이고;

   G는 히드록시 또는 NR¹⁴R¹⁵이고;

   R¹⁴및 R¹⁵는 수소 및 C₁-C₅알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R¹⁶은 수소 또는 시아노이고,

   R¹⁷은 -NR⁸R⁹, C₁-C₄알킬, 모르폴린-4-일, 또는 피페리딘-1-일이며;

   단, n이 0인 경우에, W-X-Y는 -CH(R^3')-N(R²)-C(O)-가 아니다.
2. 제1항에 있어서, Ar이 치환체 R¹²및 R¹³에 의해 페닐 고리에서 임의로 치환된 벤조푸르-4-일, 벤조푸르-7-일 또는 2,3-디히드로벤조푸르-7-일인 화합물.
3. 제1항에 있어서, Ar이 할로, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, W-X-Y가 -CH(R^3')-N(R²)-CH(R³)-인 화합물.
5. 제4항에 있어서, R²가 -C(O)R⁶인 화합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제.
7. 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 당뇨병 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 당뇨병 치료 방법.
8. 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 알츠하이머병 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 알츠하이머병 치료 방법.
9. GSK-3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 GSK-3 억제가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 GSK-3 억제 방법.