TW202400168A - 噻吩ulk1/2抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述作為ULK1/2抑制劑之化合物及其用於治療諸如癌症之病症的用途。

Description

噻吩ULK1/2抑制劑及其用途
本發明係關於ULK1/2抑制劑及其用於治療對ULK1/2抑制敏感之癌症的用途。
自噬係自我消化的細胞過程，起到維持能量穩態及蛋白質合成之作用且引起長壽命蛋白質及受損細胞器之降解，表明其藉由防止及促進細胞死亡而在癌症中起作用。具有超過35個成員之自噬相關基因(Atg)家族調控該過程之多個階段。已證實UNC-51樣激酶1 (ULK1)介導自噬。研究表明ULK1之抑制促進細胞凋亡且抑制腫瘤生長及癌症轉移。Dower等人, Mol. Cancer Ther; 17(11), 2018,第2366-2376頁；Martin等人, iScience; 8, 2018, 第74-84頁；Tompkins等人, Yale Journal of Biology and Medicine; 92, 2019, 第707-718頁；Lin等人, Cell Death and Disease; 10, 2019, 第139頁。
因此迫切需要開發用於治療包括人類之個體之癌症的ULK1抑制劑。
本發明提供新穎的ULK1/2抑制劑，及其在治療對ULK1/2抑制敏感之癌症(例如CML)中的用途。
本文揭示一種式(IVa-1)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 式(IVa-1)； 其中 R 1為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基； R 2為鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基； R 3為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基或C 1-C 4鹵烷基； 各R 6a獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基或環烷基； 或兩個R 6a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基；其中該烷基、環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一碳上之兩個R 6一起形成視情況經一或多個R取代之環烷基； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成鍵； 各R 7獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； p為0-5； Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； L不存在或為C 1-C 3伸烷基；且 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基、C 1-C 3烷氧基C 1-C 3烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
本文亦揭示一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 式(III)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； X為O或S； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一碳上之兩個R 6一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 6一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； 環A為芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 2伸烷基氧基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； m為0-4； R 11為氫、-L-S(=O)R a、-L-S(=O) 2R a、-L-S(=O) 2NR cR d、-L-C(=O)R a、-L-C(=O)OR b、-L-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； L不存在或為C 1-C 3伸烷基； 各R 12獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 12一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同碳上之兩個R 12一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； s為0-8； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
本文亦揭示一種醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦揭示一種抑制Unc-51樣自噬活化激酶(ULK)同功異型物的方法，其包含使該ULK同功異型物與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，該方法抑制ULK1及ULK2。
本文亦揭示一種治療癌症的方法，其包含向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或本文所揭示之醫藥組合物。
本文亦揭示一種本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療癌症之藥物。
本文亦揭示本文所揭示之醫藥組合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
交叉引用
本申請案主張2022年5月4日申請之美國臨時申請案序號63/338,210、2022年9月2日申請之美國臨時申請案序號63/374,491及2022年11月10日申請之美國臨時申請案序號63/383,113之權益；該等文獻以全文引用之方式併入本文中。
除非另外指明，否則如本文所使用，「異常細胞生長」係指不依賴於正常調節機制的細胞生長(例如接觸抑制喪失)。異常細胞生長可為良性(非癌性)或惡性(癌性)的。異常細胞生長包括以下各者之異常生長：(1)顯示ULK1或ULK2之表現增加的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)藉由異常ULK1或ULK2活化而增生之腫瘤；及/或(3)以表現ULK1或ULK2之基因的擴增或過度表現為特徵的腫瘤。
如本文所用之術語「額外抗癌劑」意謂除本發明之化合物外的可用於治療癌症之任何一或多種治療劑。在一些實施例中，此類額外抗癌劑包括源自以下類別之化合物：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓樸異構酶I及II抑制劑、植物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、信號轉導抑制劑(諸如蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑)、細胞週期抑制劑、生物反應調節劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒劑、免疫腫瘤學藥劑及其類似藥劑。
如本文所用，「癌症」係指異常細胞生長引起之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。癌症包括以形成其之細胞的類型命名之實體腫瘤，血液、骨髓或淋巴系統之癌症。實體腫瘤之實例包括肉瘤及癌瘤。血液癌包括但不限於白血病、淋巴瘤、漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤及骨髓瘤。
在一些實施例中，白血病為急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)或慢性骨髓性白血病(CML)。
在一些實施例中，淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)或小淋巴球性淋巴瘤(SLL)。
在一些實施例中，骨髓瘤為多發性骨髓瘤。
癌症亦包括起源於身體特定部位處之原發性癌症、自其開始之位置擴散至身體其他部分的轉移性癌症、初始原發性癌症在緩解之後的復發及作為個體之新原發性癌症之第二原發性癌症，該個體之先前癌症病史與後一癌症的類型不同。
如本文所用，術語「組合療法」係指與至少一種額外醫藥劑或藥劑(例如一或多種額外抗癌劑)一起依序或同時投與本發明之化合物。
如本文所使用，「個體」係指人類或動物個體。在某些較佳實施例中，個體為人類。
如本文所用之術語「治療(treat或treating)」意謂向患有癌症或診斷患有癌症之個體投與本發明之化合物，以達成至少一種正向治療效果，諸如減小癌細胞數目、減小腫瘤尺寸、降低癌細胞浸潤至周邊器官中之速率或降低腫瘤癌轉移或腫瘤生長之速率、逆轉、緩解、抑制此類術語應用之病症或病況的進展或預防該病症或病況或此類病症或病況之一或多種症狀。因「治療(treating)」在上文剛定義，故除非另有指示，否則如本文所用，術語「治療(treatment)」係指治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指不會對生物體造成明顯刺激且不消除所投與化合物之生物活性及特性的載劑或稀釋劑。
除非另外指示，否則如本文所使用，下文術語具有以下含義：
「側氧基」係指=O。
「羧基」係指-COOH。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，更佳地一至六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴單價基團。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及較長烷基、諸如庚基、辛基及其類似基團。不論何時出現在本文中時，諸如「C 1-C 6烷基」或「C 1 - 6烷基」之數值範圍意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C 1 - 10烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 6烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 5烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 4烷基。在一些實施例中，烷基為C 1 - 3烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有兩個至約十個碳原子，更佳兩個至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。基團可繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括異構物兩者。實例包括但不限於乙烯基(-CH=CH 2)、1-丙烯基(-CH 2CH=CH 2)、異丙烯基[-C(CH 3)=CH 2]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6烯基」或「C 2 - 6烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。除非本說明書中另外具體說明，否則烯基可視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烯基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烯基視情況經鹵素取代。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有二至約十個碳原子，更佳地二至約六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單自由基。實例包括但不限於乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C 2-C 6炔基」或「C 2 - 6炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「炔基」之存在。除非本說明書中另外具體說明，否則炔基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，炔基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，炔基視情況經鹵素取代。
「伸烷基」係指直鏈或支鏈二價烴鏈。除非本說明書中另外具體說明，否則伸烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經側氧基、鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。
「烷氧基」係指式-OR a之基團，其中R a為如所定義之烷基。除非本說明書中另外具體說明，否則烷氧基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。
「烷氧基烷基」係指式-伸烷基OR a之基團，其中R a為烷基。在一些實施例中，烷氧基烷基為-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3或-CH 2CH 2CH 2OCH 3。除非本說明書中另有具體說明，否則烷氧基烷基可視情況經例如側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，烷氧基烷基視情況經鹵素、-CN、-COOH、-COOMe、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，烷氧基烷基視情況經鹵素、-CN、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，烷氧基烷基視情況經鹵素取代。
「芳基」係指衍生自烴環系統的基團，其包含6至30個碳原子及至少一個芳香族環。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳環原子鍵結)或橋接環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳族環，其可為單環或雙環(例如苯基或萘基)。在一些實施例中，芳基為6員芳環(苯基)。芳基包括但不限於伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、䓛、𦭽、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚烷、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。芳基包括但不限於1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環戊二烯并苯、2,3-二氫-1H-茚、1,2,3,4-四氫萘、2,3,5,6,7,8-六氫-1H-環戊并[b]萘及1,2,3,4,5,6,7,8-八氫蒽。除非本說明書中另外具體說明，否則芳基可視情況例如經鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。
「環烷基」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋連環系統。在一些實施例中，環烷基為完全飽和的。代表性環烷基包括但不限於具有以下之環烷基：三至十五個碳原子(C 3-C 15環烷基或C 3-C 15環烯基)、三至十個碳原子(C 3-C 10環烷基或C 3-C 10環烯基)、三至八個碳原子(C 3-C 8環烷基或C 3-C 8環烯基)、三至六個碳原子(C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基)、三至五個碳原子(C 3-C 5環烷基或C 3-C 5環烯基)或三至四個碳原子(C 3-C 4環烷基或C 3-C 4環烯基)。在一些實施例中，環烷基為3員至10員環烷基或3員至10員環烯基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基或3員至6員環烯基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基或5員至6員環烯基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。多環環烷基包括例如金剛烷基、降莰基(norbornyl)、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順式-十氫萘、反式-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基以及環辛烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則環烷基視情況例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素係氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指經如上文所定義之一或多個鹵基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個羥基取代。在一些實施例中，烷基經一個、二個或三個羥基取代。羥烷基包括例如羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基或羥戊基。在一些實施例中，羥烷基為羥甲基。
「胺烷基」係指經一或多個胺取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個胺取代。在一些實施例中，烷基經一個、二個或三個胺取代。胺烷基包括例如胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺丁基或胺戊基。在一些實施例中，胺烷基為胺甲基。
「氘烷基」係指經一或多個氘取代之如上文所定義之烷基。在一些實施例中，烷基經一個氘取代。在一些實施例中，烷基經一個、兩個或三個氘取代。在一些實施例中，烷基經一、二、三、四、五或六個氘取代。氘烷基包括例如CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CHDCD 3、CH 2CH 2D或CH 2CHD 2。在一些實施例中，氘烷基係CD 3。
「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及1至8個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子之3至24員部分或完全飽和環基團。在一些實施例中，雜環烷基為完全飽和的。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜環烷基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮。在一些實施例中，雜環烷基包含一個氮及一個氧。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳環原子鍵結)或橋接環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。代表性雜環烷基包括但不限於具有以下之雜環烷基：兩個至十五個碳原子(C 2-C 15雜環烷基或C 2-C 15雜環烯基)、兩個至十個碳原子(C 2-C 10雜環烷基或C 2-C 10雜環烯基)、兩個至八個碳原子(C 2-C 8雜環烷基或C 2-C 8雜環烯基)、兩個至七個碳原子(C 2-C 7雜環烷基或C 2-C 7雜環烯基)、兩個至六個碳原子(C 2-C 6雜環烷基或C 2-C 6雜環烯基)、兩個至五個碳原子(C 2-C 5雜環烷基或C 2-C 5雜環烯基)或兩個至四個碳原子(C 2-C 4雜環烷基或C 2-C 4雜環烯基)。此類雜環烷基之實例包括但不限於氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、二氧戊環基(dioxolanyl)、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、𠰌啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代𠰌啉基、噻𠰌啉基、1-側氧基-硫代𠰌啉基、1,1-二側氧基-硫代𠰌啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括但不限於單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2個至10個碳。應瞭解，當提及雜環烷基中之碳原子數時，雜環烷基中之碳原子數與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基或3員至8員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至7員雜環烷基或3員至7員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基或3員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為4員至6員雜環烷基或4員至6員雜環烯基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基或5員至6員雜環烯基。除非本說明書中另外具體說明，否則雜環烷基可視情況如下文所描述例如經側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、-COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。
「雜芳基」係指包含一至十三個碳原子、一至六個選自由氮、氧、磷及硫組成之群的雜原子及至少一個芳族環的5員至14員環系統基團。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個選自由氮及氧組成之群之雜原子。在一些實施例中，雜芳基包含一至三個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個或兩個氮。在一些實施例中，雜芳基包含一個氮。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員雜芳基。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二㗁呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、啶基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))。在一些實施例中，雜芳基為1,2,3,4-四氫異喹啉基、異吲哚啉基、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯基或2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯基，該雜芳基經由苯基環原子鍵結。除非本說明書中另有具體說明，否則雜芳基可視情況經例如鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、羧基、羧酸根、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-COOH、COOMe、-CF 3、-OH、-OMe、-NH 2或-NO 2取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF 3、-OH或-OMe取代。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。
術語「視情況選用之」或「視情況」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。例如，「視情況經取代之烷基」意謂如上所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如-CH 2CH 3)、經完全取代(例如-CF 2CF 3)、經單取代(例如-CH 2CH 2F)或在介於經完全取代與經單取代之間的任何程度取代(例如，-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CH 3、-CFHCHF 2等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者將瞭解，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。因此，所描述之任何取代基通常應理解為具有約1,000道爾頓及更典型地至多約500道爾頓之最大分子量。 化合物
本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； W為-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR 4-、-S(=O) 2NR 4-、-NR 4S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 4)-； X為-NR 5-、-O-、-S-、-S(=O) 2-、-C(R 6) 2-、-C(=O)-、-C(=O)NR 5-或空； Y為-C(R 6) 2-、-O-、-NR 5-或空； Z為-C(R 6) 2-、-NR 5-或空； 或Y-Z為-CR 6=CR 6-、-CR 6=N-或-N=CR 6-； V為-C(R 6) 2-或空； 其中 為5員至8員環； R 4為氫或C 1-C 6烷基； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 6一起形成側氧基； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基； 各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； 各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7b一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； W為-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR 4-、-S(=O) 2NR 4-、-NR 4S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 4)-； X為-NR 5-、-O-、-S-、-S(=O) 2-、-C(R 6) 2-、-C(=O)-、-C(=O)NR 5-或空； Y為-C(R 6) 2-、-NR 5-或空； Z為-C(R 6) 2-、-NR 5-或空； 或Y-Z為-CR 6=CR 6-、-CR 6=N-或-N=CR 6-； V為-C(R 6) 2-或空； 其中 為5員至8員環； R 4為氫或C 1-C 6烷基； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 6一起形成側氧基； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基； 各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； 各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7b一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
本文揭示式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； W為-C(=O)-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-C(=O)NR 4-、-S(=O) 2NR 4-、-NR 4S(=O) 2-或-S(=O)(=NR 4)-； X為-NR 5-、-O-、-S-、-C(R 6) 2-、-C(=O)-、-C(=O)NR 5-或空； Y為-C(R 6) 2-或空； Z為-C(R 6) 2-或空； 或Y-Z為-CR 6=CR 6-、-CR 6=N-或-N=CR 6-； V為-C(R 6) 2-或空； 其中 為5員至8員環； R 4為氫或C 1-C 6烷基； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 6一起形成側氧基； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基； 各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； 各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7b一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基及C 1-C 6雜烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-或-NR 4S(=O) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2 -。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O)(=NR 4)-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為-NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為-O-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為-S-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為-C(=O)-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為-C(=O)NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，X為空。在式(I)化合物之一些實施例中，Y為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，Y為-NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，Y為-O-。在式(I)化合物之一些實施例中，Y為空。在式(I)化合物之一些實施例中，Z為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，Z為空。在式(I)化合物之一些實施例中，Y-Z為-CR 6=CR 6-。在式(I)化合物之一些實施例中，Y-Z為-CR 6=N-。在式(I)化合物之一些實施例中，Y-Z為-N=CR 6-。在式(I)化合物之一些實施例中，V為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，V為空。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為5員至7員環。在式(I)化合物之一些實施例中， 為5員至6員環。在式(I)化合物之一些實施例中， 為5員環。在式(I)化合物之一些實施例中， 為6員環。在式(I)化合物之一些實施例中， 為7員環。在式(I)化合物之一些實施例中， 為8員環。
在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為空，Y為空，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為空，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-O-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Y-Z為-CR 6=CR 6-，且X為空。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Y-Z為-CR 6=N-，且X為空。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Y-Z為-N=CR 6-，且X為空。
在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Z為空，Y為空，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Z為空，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-O-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Y-Z為-CR 6=N-，且X為空。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-S(=O) 2NR 4-；V為空；Y-Z為-N=CR 6-，且X為空。
在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Z為空，Y為空，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Z為空，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(R 6) 2-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-O-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Y-Z為-CR 6=N-，且X為空。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-NR 4S(=O) 2-；V為空；Y-Z為-N=CR 6-，且X為空。
在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為空，Y為空，且X為-C(=O)NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(=O)NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為空，且X為-NR 5-。在式(I)化合物之一些實施例中，W為-C(=O)NR 4-；V為空；Z為-C(R 6) 2-，Y為-C(R 6) 2-，且X為-C(=O)-。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(I)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 或 。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 4為氫。在式(I)化合物之一些實施例中，R 4為C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基或雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；其中該烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為氫。在式(I)化合物之一些實施例中，R 5為C 1-C 6烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代；或同一原子上之兩個R 6一起形成側氧基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R 6一起形成側氧基。在式(I)化合物之一些實施例中，R 6獨立地為氫或C 1-C 6烷基；或同一原子上之兩個R 6一起側氧基形成。在式(I)化合物之一些實施例中，R 6獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，各R 6為氫。
本文亦揭示一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 8為-CN、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O)(=NR b)R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR bS(=O) 2R a、-P(=O)(R a) 2、雜環烷基或雜芳基；其中該雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R 9為氫、鹵素、-C(=O)NR cR d、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基； 各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； 各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7b一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基； 其限制條件為該化合物不為 。
本文亦揭示一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 8為-CN、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O)(=NR b)R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR bS(=O) 2R a、-P(=O)(R a) 2、雜環烷基或雜芳基；其中該雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R 9為氫、鹵素、-C(=O)NR cR d、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基； 各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； 各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7b一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基及C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基； 其限制條件為該化合物不為 。
本文亦揭示一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 8為-CN、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-C(=O)R a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O)(=NR b)R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR bS(=O) 2R a、-P(=O)(R a) 2、雜環烷基或雜芳基；其中該雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R 9為氫、鹵素、-C(=O)NR cR d、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基； 各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； 各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7b一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基及C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基； 其限制條件為該化合物不為 。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為-CN、-NR cR d、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR bS(=O) 2R a或-P(=O)(R a) 2。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR bS(=O) 2R a或-P(=O)(R a) 2。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為-C(=O)NR cR d。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為-P(=O)(R a) 2。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為-C(=O)R a。如技術方案36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 8為-S(=O)R a。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為-S(=O)(=NR b)R a。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為雜環烷基或雜芳基；其中該雜環烷基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代。在式(II)化合物之一些實施例中，R 8為視情況經一或多個R取代之雜環烷基。
在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為氫或C 1-C 6烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為氫。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為氫、鹵素、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為-C(=O)NR cR d。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為-OR a。在式(II)化合物之一些實施例中，R 9為-NR cR d。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 2烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為氫。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 4烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 3烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 2烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 1為CH 3。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基、C 1-C 2鹵烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為CF 3。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 4烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 3烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為環丙基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 2為-C(=O)NH 2。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，R 3為氫。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，環A為5員或6員雜芳基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，環A為5員雜芳基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，環A為吡唑基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)；其中該烷基、環烷基雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為C 1-C 6烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7b獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，各R 7b獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為1-4。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為1。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為2。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為3。在式(I)或(II)化合物之一些實施例中，n為4。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；
其中各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個C 1-C 6烷基取代。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： G為-CH-且K為-N-或G為-N-且K為-CH-； R 7 '為環烷基或雜環烷基；其中該環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個C 1-C 6烷基取代；且 R 7獨立地為C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空； R 7 '為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； p為0-5；且 各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空； R 7 '為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； p為0-5；且 各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： R 7 '為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；且 R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空； R 7 '為氫或C 1-C 6烷基； p為0-5；且 各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空 R 7 '為氫或C 1-C 6烷基； p為0-5；且 各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基；或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： R 7 '為氫或C 1-C 6烷基；且 R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 ；  其中： R 7 '為氫或C 1-C 6烷基；且 R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 。  其中： R 7 '為氫或C 1-C 6烷基；且 R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 其中： A及B係獨立地選自CH、N及CF，其限制條件為A或B中之至少一者為N或CF。 R 7 '為氫或C 1-C 6烷基；且 R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 其中： A及B係獨立地選自CH、N及CF，其限制條件為A或B中之至少一者為N或CF。 R 7 '為氫或C 1-C 6烷基；且 R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 或 。
在式(I)或(II)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 或 。
本文揭示一種式(III)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 式(III)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； X為O或S； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一碳上之兩個R 6一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 6一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； 環A為芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 2伸烷基氧基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； m為0-4； R 11為氫、-L-S(=O)R a、-L-S(=O) 2R a、-L-S(=O) 2NR cR d、-L-C(=O)R a、-L-C(=O)OR b、-L-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； L不存在或為C 1-C 3伸烷基； 各R 12獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 12一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同碳上之兩個R 12一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； s為0-8； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
在式(III)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為5員或6員雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為5員雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為6員雜芳基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為吡唑基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為苯基或吡啶基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為苯基。在式(III)化合物之一些實施例中，環A為苯基。
在式(III)化合物之一些實施例中，m為1-4。在式(III)化合物之一些實施例中，m為1-3。在式(III)化合物之一些實施例中，m為1或2。在式(III)化合物之一些實施例中，m為0。在式(III)化合物之一些實施例中，m為1。在式(III)化合物之一些實施例中，m為2。在式(III)化合物之一些實施例中，m為3。
在式(III)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIIa)： ; 式(IIIa)； 其中： R 13為氫或R 10； 各R 14獨立地為氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 t為0-2。
在式(IIIa)化合物之一些實施例中，R 13為R 10。
在式(III)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIIb)： ； 式(IIIb); 其中： 各R 14獨立地為氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 t為0-2。
在式(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，各R 14獨立地為氘、鹵素、-CN、CH 3或CF 3。在式(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，各R 14獨立地為氟。
在式(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，t為0。在式(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，t為1。在式(IIIa)或(IIIb)化合物之一些實施例中，t為2。
在式(III)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIIc)： ； 式(IIIc)。
在式(III)化合物之一些實施例中，化合物具有式(IIId)： ； 式(IIId)。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 2烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為氫。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 4烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 3烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 2烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 1為CH 3。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基、C 1-C 2鹵烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基或C 1-C 2鹵烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為CF 3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 4烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 3烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為環丙基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 2為-C(=O)NH 2。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 3為氫。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，X為O。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，X為S。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、C 1-C 6烷基(環烷基)或C 1-C 6烷基(雜環烷基)；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 5為氫、甲基、環丙基或氧雜環丁烷基。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫、鹵素、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 6為氫。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 6一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SH、-SR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或環烷基；其中該烷基及環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為鹵素。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 10獨立地為環烷基。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 12獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 12獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 12獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 12獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 12獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6羥烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，各R 12獨立地為C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，不同碳上之兩個R 12一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，不同碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基；其各視情況經一或多個R取代。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，不同碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，不同碳之兩個R 12一起形成環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，不同碳之兩個R 12一起形成雜環烷基。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為0-4。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為0-3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為0-2。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為0或1。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為0。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1-7。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1-6。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1-5。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1-4。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1-3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1或2。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為1。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為2。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為4。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為5。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，s為6。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、-L-S(=O)R a、-L-S(=O) 2R a、-L-S(=O) 2NR cR d、-L-C(=O)R a、-L-C(=O)OR b、-L-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、-L-S(=O)R a、-L-S(=O) 2R a、-L-S(=O) 2NR cR d、-L-C(=O)R a、-L-C(=O)OR b、-L-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、-L-C(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、C 1-C 6烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、C 1-C 6烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為視情況經一或多個R取代之C 1-C 6烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為視情況經一或多個R取代之-L-環烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為視情況經一或多個R取代之-L-雜環烷基。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，L不存在。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，L為C 1-C 3伸烷基。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，L為CH 2。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、 、 、 、 、 、 、 、 或 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、-CH 3、-CH 2CH 3、-CD 3、 、 或 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫、-CH 3、-CH 2CH 3或-CD 3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫或-CH 3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為氫。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為-CH 3。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為 、 或 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為 或 。在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中，R 11為 。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在式(III)或(IIIa)至(IIId)化合物之一些實施例中， 為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
本文揭示式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(IV)； 其中 R 1為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基； R 2為鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基； R 3為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基或C 1-C 4鹵烷基； X為-C(R 6a) 2-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-NR 5-； Y為-C(R 6b) 2-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-或-NR 5-； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6a獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基或環烷基； 或兩個R 6a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 各R 6b獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基或環烷基； 或兩個R 6b一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基；其中該烷基、環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一碳上之兩個R 6一起形成視情況經一或多個R取代之環烷基； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成鍵； 環A為芳基或雜芳基； 各R 7獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； 各R 7a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； n為0-7； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； L不存在或為C 1-C 3伸烷基；且 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基、C 1-C 3烷氧基C 1-C 3烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為雜芳基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為5員或6員雜芳基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為5員雜芳基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為吡唑基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為苯基或吡啶基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為苯基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為吡啶基。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為雙環。在式(IV)化合物之一些實施例中，環A為四氫異喹啉基。
在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1-4。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1-3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1或2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為1。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為2。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為3。在式(IV)化合物之一些實施例中，n為4。
在式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，化合物具有式(IVa)： 式(IVa)； 其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空 R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；且 p為0-5。
在式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，化合物具有式(IVb)： 式(IVb)； 其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空；且 R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代。
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，X為-C(R 6a) 2-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，X為-O-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，X為-S-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，X為-S(=O)-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，X為-S(=O) 2-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，X為-NR 5-。
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，Y為-C(R 6b) 2-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，Y為-O-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，Y為-S-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，Y為-S(=O)-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，Y為-S(=O) 2-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，Y為-NR 5-。
在式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，化合物具有式(IVa-1)： 式(IVa-1)； 其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空； R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；且 p為0-5。
在式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，化合物具有式(IVb-1)： 式(IVb-1)； 其中： Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空；且 R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為0-4。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為0-3。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為0-2。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為0或1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為0。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為1。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為2。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，p為3。
在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，Y 1為-CH 2-。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，Y 1為-C(=O)-。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，Y 1為空。
在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基或C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或C 1-C 4羥烷基。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫或C 1-C 4烷基。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫。
在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4雜烷基或C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '為氫、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4雜烷基或C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基。
在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '如上文所定義且L不存在。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '如上文所定義且L為-CH 2-。在式(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7 '如上文所定義且L為-CH 2CH 2-。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代；或兩個R 7一起形成視情況經一或多個R 7b取代之雜環烷基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-SR a、-NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 4烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-OR a、-SR a、C 1-C 4烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、-OR a、C 1-C 4烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或C 1-C 4烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為鹵素或-L-環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為C 1-C 4烷基或-L-環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，各R 7獨立地為C 1-C 4烷基。
在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，R 7如上文所定義且L不存在。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，R 7如上文所定義且L為-CH 2-。在式(IV)、(IVa)或(IVa-1)化合物之一些實施例中，R 7如上文所定義且L為-CH 2CH 2-。
在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7為鹵素、-OR a、C 1-C 4烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7為鹵素、C 1-C 4烷基或-L-環烷基。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7為鹵素或C 1-C 4烷基。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7為鹵素或-L-環烷基。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7為C 1-C 4烷基或-L-環烷基。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7為C 1-C 4烷基。
在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7如上文所定義且L不存在。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7如上文所定義且L為-CH 2-。在式(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 7如上文所定義且L為-CH 2CH 2-。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OR a、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、環烷基或雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 7a獨立地為C 1-C 4烷基。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 1為氫或C 1-C 2烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 1為氫。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 4烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 3烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 1為C 1-C 2烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 1為CH 3。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基、C 1-C 2鹵烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為CF 3。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 4烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 3烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為C 1-C 2烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 2為環丙基。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 3為氫、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，R 3為氫。
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫、C 1-C 4烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫、甲基、環丙基或氧雜環丁烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5為氫。
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5如上文所定義且L不存在。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5如上文所定義且L為-CH 2-。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，R 5如上文所定義且L為-CH 2CH 2-。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6為氫。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，同一碳上之兩個R 6一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，各R 6a獨立地為氫。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，一個R 6a為氫且另一個R 6a為C 1-C 4烷基。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，兩個R 6a一起形成環烷基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，兩個R 6a一起形成環丙基或環丁基。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中，兩個R 6a一起形成環丙基。
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，各R 6b獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，各R 6b獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，各R 6b獨立地為氫或C 1-C 4烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，各R 6b獨立地為氫。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，一個R 6b為氫且另一個R 6b為C 1-C 4烷基。
在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，兩個R 6b一起形成環烷基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，兩個R 6b一起形成環丙基或環丁基。在式(IV)、(IVa)或(IVb)化合物之一些實施例中，兩個R 6b一起形成環丙基。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 、 、 、或 。
在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。在式(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVb)或(IVb-1)化合物之一些實施例中， 或 為 。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基，其中該烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R a獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基，其中該烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b為氫。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R b獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基，其中該烷基、環烷基及雜環烷基獨立地視情況經一或多個R取代。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R c及R d獨立地為氫、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d各自獨立地為氫或C 1-C 6烷基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d各自為氫。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d各自獨立地為C 1-C 6烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，L不存在。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，L為-CH 2-。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，L為-CH 2CH 2-。
在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基及C 1-C 6雜烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。在本文所揭示之化合物之一些實施例中，各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-NH 2、-N(CH 3) 2、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；或同一原子上之兩個R形成側氧基。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物為表1中之化合物中之一者。 表 1
實例 結構 名稱
1 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
2 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲醯胺
3 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基噻吩-2-甲醯胺
4 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
5 5-(2-((2-(氮雜環丁烷-3-基)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
6 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-N-甲基噻吩-3-甲醯胺
7 5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
8 7-氯-N-(4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
9 5-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
10 5-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
11 5-(2-((7-氯-2-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
12 5-(2-((6-氯-2-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
13 5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
14 5-(2-((7-環丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
15 N-(4-(4-胺基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
16 N-(5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-基)甲磺醯胺
17 5-(2-((6-氯-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
18 7-氯-N-(4-(4-(㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
19 5-(2-((6-環丙基-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
20 5-(2-((6-乙基-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
21 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
22 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-乙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
23 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
24 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4(5H)-酮
25 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲腈
26 4-(4-胺甲醯基噻吩-2-基)-2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺
27 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-磺醯胺
28 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮
29 2-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
30 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
31 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4(5H)-酮
32 7-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
33 2-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
34 2-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
35 2-(2-((7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
36 2-(2-((2-環丙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
37 5-(2-((2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺
38 (5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-基)二甲基氧化膦
39 2-(2-((2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
40 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
41 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮
42 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,6-三甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
43 2-(2-((7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
44 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(甲基磺醯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
45 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲醯胺
46 2-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮
47 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮
48 2-(2-((3-環丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮
49 2-(2-((6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮
50 6-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
51 7-氯-N-(4-(4-(乙基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
52 7-氯-N-(4-(4-((2-甲氧基)磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
53 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-5H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-5-酮
54 7-氯-N-(4-(4-((2-(N-𠰌啉基)乙基)磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
55 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-3-甲醯胺
56 7-氯-N-(4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
57 7-氯-N-(4-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
58 (5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)(N-𠰌啉基)甲酮
59 5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺
60 2-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物
61 (5-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)(N-𠰌啉基)甲酮
62 7-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)-5-(N-𠰌啉基甲基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
63 5-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺
64 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物
65 7-環丙基-N-(4-(4-((2-甲氧基)磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
66 5-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-3-甲醯胺
67 7-氯-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)-5-(N-𠰌啉基甲基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
68 2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
69 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物
71 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮
72 6-乙基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
73 6-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
75 7-氯-N-(4-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
76 6-乙基-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
77 6-氯-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
78 4-(5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-3,6-二氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
79 7-氯-N-(4-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
80 6-氟-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
81 2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
82 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
83 7-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)-5-N-𠰌啉基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
84 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,2]噻氮呯1,1-二氧化物
85 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b][1,4,5]㗁噻氮呯1,1-二氧化物
86 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
87 7-氯-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
88 6-環丙基-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
89 7-氯-N-(5-環丙基-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
90 4-(5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)硫代𠰌啉1,1-二氧化物
91 7-氟-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
92 2,6-二甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
93 7-氯-N-(5-氯-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
94 7-氯-N-(5-甲基-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
95 7-氯-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
96 7-氯-N-(4-(5-(甲氧基甲基)-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
97 7-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
98 7-氟-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
99 6-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺
100 6-氯-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺
101 N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺
102 2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺
103 N-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
104 4-(5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物
105 N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
106 2-甲基-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
107 7-氯-2-環丙基-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
108 7-氯-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
109 7-氯-2-甲基-N-[4-(4-甲基-1,1-二側氧基-3,5-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
110 6-氟-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺
111 6-氟-2-甲基-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-7-胺   
112 N-[2-氯-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]-4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
113 6-氯-2-環丙基-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異吲哚啉-5-胺
114 2-環丙基-6-氟-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]異吲哚啉-5-胺
115 7-環丙基-2-甲基-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
116 7-[2-[(7-氯-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮
117 7-氯-2-環丙基-N-[4-(1,1-二側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
118 2-環丙基-7-氟-N-[4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-胺
119 N-[3-甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]-4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
120 N-[3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]-4-(4-甲基磺醯基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
121 N-(2-氯-5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
122 N-(2-氯-5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
123 N-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
124 N-(3-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
125 7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
126 7-(2-((7-氯-2-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
127 8-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-胺
128 N-(3-環丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
129 N-(3-環丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
130 N-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
131 6-環丙基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺
132 7-環丙基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺
133 8-氯-2-甲基-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-胺
134 7-(2-((7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
135 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
136 N-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
137 N-(2-甲基-5-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
138 7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
139 7-(2-((7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
140 7-(2-((7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
141 7-(2-((3-環丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
142 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
143 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
144 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
145 N-(3-環丙基-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
146 7-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
147 7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
148 7-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
149 7-(2-((2-氯-5-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
150 7-(2-((2-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物   
151 7-(2-((3-環丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
152 7-(2-((3-環丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
153 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(環丙基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
154 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(環丙基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
155 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
156 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
157 7-(2-((6-氟異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
158 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
159 7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
160 7-(2-((6-乙基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
161 4-甲基-7-(2-((7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
162 7-(2-((7-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
163 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物
164 7-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
165 7-(2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
166 4-甲基-7-(2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
167 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
168 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
169 7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
170 7-(2-((4-環丙基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
171 4-甲基-7-(2-((2-甲基-7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
172 7-(2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
173 7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
174 7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
175 7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
176 4-甲基-7-(2-((5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
177 7-(2-((6-環丙基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
178 7-(2-((5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
179 7-(2-((2-乙基-6-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
180 7-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
181 7-(2-((6-氯-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
182 7-(2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
183 4-甲基-7-(2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
184 4-甲基-7-(2-((7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
185 7-(2-((2-乙基-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
186 7-(2-((7-環丙基-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
187 7-(2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
188 7-(2-((2-乙基-7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
189 7-(2-((2-氯-5-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
190 7-(2-((2-乙基-6-氟異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
191 7-(2-((4-環丙基-2-乙基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
192 7-(2-((2-乙基-6-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
193 7-(2-((2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
194 7-(2-((2-氯-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
195 7-(2-((2-氯-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
196 7-(2-((2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
197 7-(2-((2-乙基-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
198 7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
199 7-(2-((7-環丙基-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
200 7-(2-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
201 7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
202 7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
203 7-(2-((7-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
204 7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
205 7-(2-((2-(環丙基甲基)-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
206 7-(2-((2-氯-4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
207 4-環丙基-7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
208 4-環丁基-7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
209 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
210 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
211 7-(2-((6-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
212 7-(2-((6-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
213 7-(2-((7-氯-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
214 7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
215 7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
216 4-甲基-7-(2-((7-甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
217 7-(2-((2-氯-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
218 4-環丁基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
219 7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
220 4-環丙基-7-(2-((6-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
221 4-環丁基-7-(2-((6-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
222 7-(2-((2,7-二乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
223 7-(2-((2-(環丙基甲基)-7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
224 4-環丙基-7-(2-((6-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
225 4-環丁基-7-(2-((6-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
226 4-環丁基-7-(2-((7-環丙基-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
227 7-(2-((7-氯-2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
228 4-環丙基-7-(2-((2,7-二乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
229 7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
230 7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
231 7-(2-((6-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
232 7-(2-((6-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
233 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
234 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
235 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
236 7-(2-((7-環丙基-2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
237 7-(2-((7-氯-2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
238 7-(2-((2-環丙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
239 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
240 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
241 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
242 4-環丙基-7-(2-((2-(環丙基甲基)-7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
243 7-(2-((7-氯-2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
244 7-(2-((7-環丙基-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
245 7-(2-((7-環丙基-2-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
246 7-(2-((7-氯-2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
247 4-環丙基-7-(2-((7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
248 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
249 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
250 7-(2-((2-環丙基-4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
251 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
252 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
253 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
254 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
255 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
256 7-(2-((7-環丙基-2-(環丙基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
257 7-(2-((7-環丙基-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
258 7-(2-((6-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
259 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
260 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
261 4-環丙基-7-(5-環丙基-2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
262 7-(2-((6-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
263 4-環丙基-7-(2-((7-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
264 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
265 4-環丙基-7-(2-((4-(4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
266 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
267 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-7-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
268 4-環丙基-7-(2-((2-(環丙基甲基)-7-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
269 4-環丙基-7-(2-((7-異丙基-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
270 7-(2-((6-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
271 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(4-乙基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
272 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(4-異丙基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
273 4-環丙基-7-(2-((7-(三氟甲氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
274 7-(2-((2-(環丙基甲基)-7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
275 7-(2-((7-乙基-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
276 2-(7-環丙基-6-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙腈
277 4-環丙基-7-(2-((7-乙基-2-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
278 2-(7-環丙基-6-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙醯胺
279 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
280 2-(4-(4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-基)乙醯胺
281 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
282 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
283 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-環丙基嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
284 2-(7-環丙基-6-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙醯胺
285 2-(7-環丙基-6-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙腈
286 7-(2-((7-環丙基-2-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
287 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
288 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
289 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
290 7-(2-((7-環丙基-2-(2-氟乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
291 7-(2-((7-環丙基-2-(2-羥基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
292 7-(2-((7-環丙基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
293 4-環丙基-7-(2-((2,7-二環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
294 4-環丙基-7-(2-((4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
295 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物
296 7-(2-((4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
297 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-((4,4-二甲基氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
298 7-(2-((2-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
299 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
300 7-(2-((7-環丙基-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
301 7-(2-((2,7-二環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
302 7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物
303 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
304 7-(2-((2-環丙基-5,6,7,8-四氫-1,7-㖠啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
305 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
306 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
307 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
308 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
309 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
310 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
311 7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物
312 7-(2-((7-環丙基-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
313 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
314 4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
315 (R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
316 (R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
317 7-(2-((2-環丙基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
318 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
319 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
320 7-(2-((2-環丙基-4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
321 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
322 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
323 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
324 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
325 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
326 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
327 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
328 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
329 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
330 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
331 (S)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
332 (S)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
333 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
334 7-(2-((2-環丙基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
335 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
336 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物   
337 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
338 7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
339 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
340 7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
341 (S)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
342 (S)-7-(2-((2-環丙基-4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
343 4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
344 7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
345 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
346 7-(2-((2-乙基-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
347 7-(2-((2-乙基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
348 7-(2-((2-乙基-4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
349 7-(2-((2-環丙基-4-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
350 7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
351 7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
352 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3-(羥甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
353 (S)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
354 (S)-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
355 (R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
356 4-環丙基-7-(2-((4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
357 7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
358 (R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
359 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
360 (R)-4-環丙基-7-(2-((4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
361 (S)-4-環丙基-7-(2-((4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
362 (S)-7-(2-((4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
363 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-((3S,5S)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
364 7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
365 (R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
366 4-環丙基-7-(2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
367 4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
368 7-(2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
369 7-(2-((2-乙基-4-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
370 7-(2-((4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
371 (S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-甲醯胺
372 (S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-1-甲基哌𠯤-2-甲醯胺
373 (S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N-甲基哌𠯤-2-甲醯胺
374 (R)-7-(2-((4-環丙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
375 (R)-7-(2-((2-環丙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
376 (R)-7-(2-((2-環丙基-6-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
377 7-(2-((2-環丙基-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
378 (R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
379 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
380 (S)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
381 7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
382 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
383 7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
384 7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
385 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
386 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
387 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
388 (R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-(羥甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
389 ( R)-7-(2-((4-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
390 (S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N,1-二甲基哌𠯤-2-甲醯胺
391 (R)-7-(2-((4-環丙基-6-(3,4-二甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
392 7-(2-((2-環丙基-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
393 7-(2-((2-環丙基-4-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
394 7-(2-((2-環丙基-4-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
395 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
396 7-(2-((2-環丙基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
397 7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
398 7-(2-((2-環丙基-6-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
399 7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
400 7-(2-((2-環丙基-6-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
401 7-(2-((4-環丙基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
402 7-(2-((4-環丙基-6-((1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
403 7-(2-((4-環丙基-6-(6-甲基-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
404 ( R)- N-(2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
405 N-(4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
406 (R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
407 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
408 (R)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-(羥甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
409 (R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-(羥甲基)-4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物
410-622 結構見於實驗部分 名稱見於實驗部分
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 本文所揭示之化合物之其他形式 異構物 / 立體異構物
在一些實施例中，本文所述之化合物以幾何異構物形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen，E)及同側(zusammen，Z)異構物以及其對應混合物。在一些情況下，本文所述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非鏡像異構、鏡像異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物適用於本文所述之應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物如下以其個別立體異構物形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物對，分離非鏡像異構物且回收光學純鏡像異構物。在一些實施例中，較佳為可解離的錯合物。在一些實施例中，非鏡像異構物具有不同物理特性(例如熔點、沸點、可溶性、反應性等)且利用此等不同點分離。在一些實施例中，非鏡像異構物藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，隨後藉由將並不造成外消旋化之任何實用手段連同解析劑一起回收光學純鏡像異構物。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類同位素標記化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但其中一或多個原子改經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽在本發明之範疇內。某些同位素標記化合物，例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的化合物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化同位素(亦即， 3H)及碳-14同位素(亦即， 14C)因其易於製備及可偵測性而為尤其較佳的。此外，用諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求下降。
在一些實施例中，本文所揭示之各取代基中氘之豐度獨立地為氫及氘之總數的至少1%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。在一些實施例中，本文所揭示之一或多種取代基包含百分比高於天然氘豐度的氘。在一些實施例中，在本文所揭示之取代基中之一或多者中，一或多個氫經一或多個氘置換。
在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文中所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與多種無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所揭示之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離形式之經純化化合物與適合的酸或鹼分別反應及分離由此形成之鹽來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括由本文所述之化合物與無機、有機酸或無機鹼反應所製備的彼等鹽，此類鹽包括乙酸鹽、丙烯酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、氯苯甲酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、癸酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦硫酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯基乙酸鹽、苯丁酸鹽、丙烷磺酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽十一烷酸鹽及二甲苯磺酸鹽。
此外，本文所描述之化合物可以藉由使該化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機酸或有機酸反應而形成的醫藥學上可接受之鹽形式製備，該醫藥學上可接受之無機酸或有機酸包括但不限於諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似者之無機酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸或黏康酸。在一些實施例中，其他酸，諸如草酸，儘管其本身為醫藥學上不可接受，但用於製備適用作獲得本文所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之酸加成鹽之中間物的鹽。
在一些實施例中，本文所描述之包含游離酸基團的彼等化合物與適合的鹼(諸如醫藥學上可接受之金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽)、氨或醫藥學上可接受之有機一級、二級、三級或四級胺反應。代表性鹽包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、及鎂鹽以及鋁鹽及其類似鹽。鹼之說明性實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉、N +(C 1 - 4烷基) 4及其類似物。
可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌𠯤及其類似物。應理解，本文所描述之化合物亦包括其所含之任何含鹼氮基團的四級銨化。在一些實施例中，由此類四級銨化獲得水溶性或油溶性或可分散性產物。 溶劑合物
在一些實施例中，本文中所描述之化合物以溶劑合物形式存在。本發明提供藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本發明進一步提供藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)中之結晶過程期間形成。溶劑為水時形成水合物，或溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物的溶劑合物宜可在本文所描述之過程期間製備或形成。僅藉助於實例，本文所描述之化合物的水合物宜藉由自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備，使用的有機溶劑包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 互變異構物
在一些情形下，化合物以互變異構物形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之化學式內的所有可能的互變異構物。互變異構物為可藉由氫原子遷移而互相轉化之化合物，氫原子遷移伴隨著單鍵與鄰近雙鍵之轉換。在其中可能發生互變異構化之鍵排列中，互變異構物之化學平衡將存在。涵蓋本文所揭示之化合物的所有互變異構形式。互變異構物之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。 治療方法
本文揭示一種抑制Unc-51樣自噬活化激酶(ULK)同功異型物的方法，其包含使ULK同功異型物與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，該方法抑制ULK1及/或ULK2。
本文揭示一種選擇性抑制Unc-51樣自噬活化激酶(ULK)同功異型物的方法，其包含使ULK同功異型物與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於其他激酶選擇性地抑制Unc-51樣自噬活化激酶(ULK)。在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽相對於AMP活化蛋白激酶(AMPK)選擇性地抑制Unc-51樣自噬活化激酶(ULK)。
本文揭示一種治療癌症的方法，其包含向個體投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文揭示一種治療有需要之個體的對ULK1/2抑制敏感之癌症的方法。本發明之一些實施例包括用於治療個體之異常細胞生長的方法，其包含向個體投與治療有效量的如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些此類實施例中，異常細胞生長為癌症，且在某些彼等實施例中，癌症為肺癌、胰臟癌、皮膚癌(包括黑色素瘤)、頭頸癌、卵巢癌、直腸癌、大腸癌、乳癌、甲狀腺癌、慢性或急性白血病及腎細胞癌。此類癌症可為KRAS相關癌症。在一些實施例中，該癌症包含實體腫瘤。備受關注的癌症諸如肺癌、非小細胞肺癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、胃癌(gastric/stomach)、食道癌、唾液腺癌、胰臟癌(包括胰管腺癌；PDAC)、AML、CML及卵巢癌。在一些實施例中，治療癌症之方法為治療慢性骨髓性白血病之方法。在一些實施例中，癌症包含液體腫瘤。在一些實施例中，癌症為慢性骨髓性白血病。
在一些實施例中，向患有包含MAPK路徑之一或多中改變之癌症的個體投與本文所揭示之一或多種化合物，該癌症包括RAS、SHP2、RAF、MEK及ERK路徑中之一或多者改變的癌症。在一些實施例中，個體之癌症的RAS路徑具有一或多種改變。在一些實施例中，個體之癌症的RAF路徑具有一或多種改變。在一些實施例中，個體之癌症的MEK路徑具有一或多種改變。在一些實施例中，個體之癌症的ERK路徑具有一或多種改變。在一些實施例中，向患有由MAPK路徑中之細胞信號傳導驅動之癌症的個體投與本文所揭示之一或多種化合物。
在一些實施例中，向患有包含PI3K-AKT路徑之一或多種改變之癌症的個體投與本文所揭示之一或多種化合物，該癌症包括PI3K、PTEN及AKT路徑中之一或多者改變的癌症。在一些實施例中，個體之癌症的PI3K路徑具有一或多種改變。在一些實施例中，個體之癌症的PTEN路徑具有一或多種改變。在一些實施例中，個體之癌症的AKT路徑具有一或多種改變。
在一些實施例中，向患有包含mTOR路徑之一或多種改變之癌症的個體投與本文所揭示之一或多種化合物
在一些實施例中，個體之癌症之RAS路徑具有一或多種改變，包括突變成KRAS，包括G12C、G12D及G12V突變。可與本文所揭示之化合物組合使用的KRAS抑制劑包括但不限於AMG 510、MRTX849及GDC-6036中之一或多者。
在一些實施例中，個體之癌症之RAF路徑具有一或多種改變，包括突變成BRAF，包括BRAF V600E。
在一些實施例中，個體之癌症的ERK路徑具有一或多種改變。
在一些實施例中，個體之癌症的MEK路徑具有一或多種改變。
在本發明之範疇內，單獨或呈醫藥學上可接受之組合物形式投與本發明之化合物的個體之有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減少贅生性或癌性細胞之增殖(或破壞該等細胞)；抑制轉移或贅生性細胞；縮小或減小腫瘤大小；緩解癌症；減少癌症引起之症狀；提高患有癌症之彼等者之生活品質；降低治療癌症所需之其他藥物的劑量；延遲癌症之進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種抗性機制；及/或延長患有癌症之個體的存活期。對癌症之積極治療效果可以多種方式量測(參見例如W. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50增刊 1:1S-10S (2009)。舉例而言，關於腫瘤生長抑制(T/C)，根據國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)標準，T/C小於或等於42%為抗腫瘤活性之最低水平。T/C＜10%視為高抗腫瘤活性水平，其中T/C (%)=經治療中值腫瘤體積/對照中值腫瘤體積×100。
在一些實施例中，藉由本文所揭示之治療達成之治療參考以下中之任一者界定：部分反應(PR)、完全反應(CR)、總體反應(OR)、無進展存活期(PFS)、無疾病存活期(DFS)及總存活期(OS)。PFS，亦稱作「直至腫瘤惡化之時間」，指示癌症不生長之治療期間及之後的時長，且包括個體經歷CR或PR之時間量以及個體經歷穩定疾病(SD)之時間量。DFS係指在治療期間及治療之後個體保持無病狀態之時長。OS係指與未處理或未經治療之個體相比預期壽命延長。在一些實施例中，對本發明之組合之反應為使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST) 1.1反應準則評定之PR、CR、PFS、DFS、OR或OS中之任一者。
有效治療個體之癌症的與本發明之化合物或包含本發明之化合物之醫藥組合物相關的治療方案可根據諸如個體之疾病狀態、年齡及體重以及療法引起個體之抗癌反應之能力的因素變化。儘管本發明之態樣中之任一者之實施例可能未有效地在每一個體中達成正向治療效果，但其應在藉由此項技術中已知的任何統計檢定所測定的統計學顯著數目之個體中達成正向治療效果，該檢定諸如司圖頓t檢定(Student's t-test)、chi2檢定、曼-惠特尼U檢定(U-test according to Mann and Whitney)、克拉斯卡-瓦立斯檢定(Kruskal-Wallis test) (H檢定)、喬卡契爾-特普斯特拉特檢定(Jonckheere-Terpstrat-testy)及威爾康檢定(Wilcon on-test)。 給藥
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物之組合物以進行預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之至少一種症狀之量投與已患疾病或病狀之病患。對此用途有效之量取決於疾病或病況之嚴重程度及療程、先前療法、患者之健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。治療有效量視情況藉由包括但不限於劑量遞增及/或劑量範圍臨床試驗之方法來測定。
在預防性應用中，向對特定疾病、病症或病狀敏感或以其他方式有發生特定疾病、病症或病狀風險之患者投與含有本文所述之化合物之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之健康狀況、體重及其類似者而定。當用於患者中時，對此用途有效之量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之診斷而定。在一個態樣中，預防性治療包括向先前經歷所治療之疾病的至少一種症狀或風險因素且當前正處於緩解中之哺乳動物投與包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，以便預防疾病或病況之症狀復發。
在其中病患之病狀並未改善之某些實施例中，根據醫生之判斷，化合物之投與為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者生命之整個持續時間，以便改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀的症狀。
在其中患者之狀況有所改善之某些實施例中，將正投與之藥物的劑量暫時減少或臨時暫停一定時間長度(亦即，「藥物假期」)。在特定實施例中，藥物假期之長度介於2天與1年之間，僅藉助於實例包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超過28天。藥物假期期間之劑量減幅可為(僅舉例而言) 10%至100%，包括(僅舉例而言) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。
一旦患者之病狀出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，在特定實施例中，根據症狀減少投與之劑量或頻率或兩者，達到保持經改善之疾病、病症或病況之水平。然而，在某些實施例中，患者在症狀出現任何復發後需要長期進行間歇性或日常治療。
與此種量相對應之給定試劑的量視諸如具體化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括以下各者之情況的具體情況來確定：例如所投與之特定試劑、給藥途徑、所治療之病狀及所治療之個體或宿主。
然而，一般而言，用於成人治療之劑量通常在每天0.01 mg-5000 mg之範圍內。在一個態樣中，用於成人治療之劑量為每天約1 mg至約1000 mg。在一個實施例中，所需劑量宜以單次劑量或同時或以適當間隔投與之分次劑量(例如以每天兩次、三次、四次或更多次子劑量)呈現。
在一個實施例中，適於本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量為每公斤體重約0.01至約50 mg。在一些實施例中，基於關於個別治療方案之許多變數，劑型中活性物之日劑量或量低於或高於本文所指示之範圍。在各種實施例中，每日及單位劑量取決於許多變數而改變，該等變數包括但不限於所使用的化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體的需求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師的判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括但不限於LD10及ED90之測定。毒性與治療效應之間的劑量比為治療指數，且其表示為LD50與ED50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於哺乳動物，包括人類之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量量中使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。在一些實施例中，本文中所描述之化合物之每日劑量處於包括具有最小毒性的ED50之循環濃度的範圍內。在某些實施例中，視所用劑型及所採用之投與途徑而定，每日劑量範圍及/或單位劑量在此範圍內變化。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中將有效量之本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物經口投與；及/或(c)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(d)藉由注射向哺乳動物投與；及/或(e)向哺乳動物局部投與；及/或(f)向哺乳動物非全身性或局部投與。
前述態樣中之任一者為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，包括其中(i)一天一次投與化合物；或(ii)在一天內多次向哺乳動物投與化合物的其他實施例。
前述態樣中之任一者為包含多次投與有效量之化合物之另外實施例，包括其中之另外實施例(i)以單次劑量連續地或間歇地投與化合物；(ii)多次投與之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向個體投與化合物；(v)每24小時向個體投與化合物。在其他或替代性實施例中，該方法包含藥物假期，其中化合物之投與暫時暫停或所投與之化合物之劑量暫時減少；在藥物假期結束時，恢復化合物之給藥。在一個實施例中，藥物假期之長度在2天至1年間變化。 投與途徑
適合之投與途徑包括但不限於經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如常常以儲槽式製劑或持續釋放調配物形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射來投與。此外，在其他實施例中，藥物係在靶向藥物遞送系統中，例如在包覆有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在又其他實施例中，局部投與本文所描述之化合物。 醫藥組合物 / 調配物
根據標準醫藥實務，以醫藥組合物形式單獨地或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合向有需要之個體投與本文所描述之化合物。在一些實施例中，向動物投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經口或非經腸投與化合物，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物係以習知方式，使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上可用之製劑之醫藥學上可接受之賦形劑調配。適當調配物視所選投藥途徑而定。本文所描述之醫藥組合物的概述可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.,編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版.  (Lippincott Williams & Wilkins1999)，此揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係選自載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、滲透增強劑、潤濕劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑及其任何組合。
本文所述之醫藥組合物藉由適當投藥途徑投與個體，包括但不限於經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、頰內、外用、直腸或經皮投藥途徑。本文所描述之醫藥調配物包括但不限於水性液體分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣溶膠、固體口服劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、散劑、糖衣藥丸、起泡調配物、凍乾調配物、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合型即刻釋放與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物以習知方式製造，諸如僅舉例而言，藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
經口使用之醫藥組合物如下獲得：使一或多種固體賦形劑與本文所述之一或多種化合物混合，視情況研磨所得混合物及必要時在添加適合助劑之後，處理顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心。適合之賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣。必要時，添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂，或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。在一些實施例中，向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
經口投與之醫藥組合物包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之軟密封膠囊。配合插入膠囊含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑，及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，將活性化合物溶解或懸浮於適合液體中，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。在一些實施例中，添加穩定劑。
用於非經腸用途之醫藥組合物調配為輸注劑或注射劑。在一些實施例中，適用於注射或輸注之醫藥組合物包括無菌水溶液或分散液，或包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的無菌散劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含液體載劑。在一些實施例中，液體載劑為溶劑或液體分散介質，包含例如水、生理鹽水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物)、植物油、無毒甘油酯及其適合組合。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含防腐劑以防止微生物生長。 組合
本文揭示用本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與額外治療劑之組合治療與經由抑制ULK1及/或ULK2調節自噬相關之疾病或病症的方法。
在一些實施例中，其他治療劑與本文所揭示之化合物同時投與。在一些實施例中，其他治療劑與本文所揭示之化合物依序投與。在一些實施例中，其他治療劑之投與頻率低於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，其他治療劑之投與頻率高於本文所揭示之化合物。在一些實施例中，其他治療劑在投與本文所揭示之化合物之前投與。在一些實施例中，其他治療劑在投與本文所揭示之化合物之後投與。
在一些實施例中，額外治療劑為額外抗癌劑。此類額外抗癌劑包括來源於以下類別之化合物：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗血管生成劑、拓樸異構酶I及II抑制劑、植物鹼、激素劑及拮抗劑、生長因子抑制劑、輻射、信號轉導抑制劑(諸如蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或磷酸酶之抑制劑)、細胞週期抑制劑、生物反應調節劑、酶抑制劑、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、細胞毒劑、免疫腫瘤學藥劑及其類似藥劑。在一些實施例中，額外抗癌劑為酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係選自伊馬替尼及尼羅替尼。在一些實施例中，額外治療劑為放射線療法。
在一些實施例中，額外治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑為奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)或他拉唑帕尼(talazoparib)。
在一些實施例中，額外治療劑為BRAF抑制劑。在一些實施例中，BRAF抑制劑為恩拉非尼(encorafenib)、達拉非尼(dabrafenib)或維羅非尼(vemurafenib)。
在一些實施例中，額外治療劑為ERK抑制劑。在一些實施例中，ERK抑制劑為優立替尼(ulixertinib)、ASN007、LY3214996、AZ13767370、MK-8353或LTT462。
在一些實施例中，額外治療劑為MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib)、貝美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)或司美替尼(selumetinib)。
在一些實施例中，額外治療劑為哺乳動物雷帕黴素目標抑制劑(mTOR)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、坦西莫司(temsirolimus)或地磷莫司(ridaforolimus)(AP23573及MK-8669)。
在一些實施例中，額外治療劑為抗血管生成劑。在一些實施例中，額外治療劑為VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、舒尼替尼(sunitinib)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、阿西替尼(axitinib)、SU 14813 (Pfizer)或AG 13958 (Pfizer)。在一些實施例中，額外治療劑為索拉非尼(sorafenib)。
在一些實施例中，額外治療劑為所謂的信號轉導抑制劑(例如抑制調控分子控制細胞內進行的細胞生長、分化及存活之基本過程的方式)。信號轉導抑制劑包括小分子、抗體及反義分子。信號轉導抑制劑包括例如激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)及細胞週期抑制劑。更特定言之，信號轉導抑制劑包括例如法呢基蛋白質轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1 (EGFR)、ErbB-2、pan erb、ERBB家族抑制劑、IGF1R抑制劑、MEK、c-Kit抑制劑、Erk1/2抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT路徑之抑制劑及所謂的多目標激酶抑制劑。
在一些實施例中，額外治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，酪胺酸激酶抑制劑係選自伊馬替尼及尼羅替尼。 實例 實例 1 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： N -(4- 氯苯乙基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺
將2-(4-氯苯基)乙胺(642 mmol)溶解於二氯甲烷(1.2 L)中且一次性添加三乙胺(107 mL)。使混合物冷卻至0℃且在將反應溫度維持在低於5℃的同時經40分鐘逐滴添加三氟乙酸酐(771 mmol)。在0-5℃下攪拌反應混合物15分鐘且用水淬滅。分離各層且用二氯甲烷萃取水層兩次。將合併之有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且蒸發，得到99%產率之標題化合物。此物質未經純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, -ve) = 250.6 (M-H)。 步驟 2 ： 1-(7- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將 N-[2-(4-氯苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙醯胺(636.56 mmol)懸浮於乙酸(173 mL)中且一次性添加多聚甲醛(1.27 mol)。使混合物冷卻至10℃且經85分鐘逐滴添加濃硫酸(218 mL)，維持溫度低於15℃。在50-60℃攪拌反應混合物1小時，且隨後冷卻至室溫並再攪拌16小時。將反應混合物傾倒於冰上且分離水層，且用二氯甲烷萃取三次。將合併之有機層合併，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，且蒸發，得到粗物質，其用10%乙酸乙酯/己烷濕磨，過濾，用正己烷洗滌且乾燥。標題化合物以60%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 264.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(7- 氯 -6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(152 mmol)溶解於硫酸(374 mL)中。使溶液冷卻至-20℃且在將溫度保持在-20℃的同時經30分鐘逐滴添加發煙硝酸(6.5 mL)。15分鐘後，用冰水(1.5 L)淬滅反應物且用二氯甲烷萃取水層三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到79%產率之標題化合物。m/z (ESI, -ve) = 307.1 (M-H)-。 步驟 4 ： 1-(6- 胺基 -7- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(120 mmol)於乙醇(928 mL)中之溶液中以小份添加鐵粉(608 mmol)。添加乙酸(14 mL)及6N HCl水溶液(5 mL)且在70℃下加熱所得反應混合物2小時。使粗反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙醇沖洗。濃縮濾液，獲得深棕色半固體，藉由層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到產率96%之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 279.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 1-(7- 氯 -6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(34.7 mmol)溶解於2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(191 mmol)中，且將混合物在70℃下攪拌24小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，添加矽藻土且減壓蒸發溶劑。藉由矽膠層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到37%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 459.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
將1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.41 mmol)、三乙胺(0.83 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.041 mmol)及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯(0.50 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)及水(0.4 mL)中之溶液在90℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(70%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到40%產率之標題化合物。m/z (ESI, -ve)= 563.3 (M-H)-。 步驟 7 ：
將5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.88 mmol)懸浮於氨/甲醇之7N溶液(2.53 mL)中。在90℃下攪拌反應混合物48小時且減壓移除揮發物，得到殘餘物，將其用甲醇濕磨且藉由HPLC純化。標題化合物以30%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 454.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.06 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 5.8 Hz, 2H)。 實例 2 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N,N- 二甲基噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
用4 M LiOH水溶液(0.19 mL)處理5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.16 mmol)於乙醇(1.9 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。減壓蒸發揮發物，得到定量產率之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, +ve)= 455.1 [M+H] + 步驟 2 ： 5-(2-((2-( 三級丁氧基羰基 )-7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
向5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸(0.16 mmol)於乙腈(3.7 mL)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(0.33 mmol)及三乙胺(0.069 mL)。在室溫攪拌反應混合物1小時且減壓移除揮發物，得到定量產率之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, -ve)= 553.3 (M-H)- 步驟 3 ： 7- 氯 -6-((4-(4-( 二甲基胺甲醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
將六氟磷酸 O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HCTU) (0.33 mmol)、5-(2-((2-(三級丁氧羰基)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸(0.16 mmol)、三乙胺(0.046 mL)及甲基胺(2 M於THF中，0.165 mL)於乙腈(1.8 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。蒸發揮發物，得到殘餘物，將其溶解於二氯甲烷及水中。分離有機層且經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(70%己烷/乙酸乙酯)純化粗產物，得到93%產率之標題化合物。m/z (ESI, -ve)= 580.5 (M-H)-。 步驟 4 ：
用4N HCl水溶液(1.4 mL)處理7-氯-6-((4-(4-(二甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯(0.12 mmol)於1,4-二㗁烷(1.4 mL)中之溶液且在室溫下攪拌溶液隔夜。蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。標題化合物以19%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 482.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (m, 8H)。 實例 3 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N,N- 二甲基噻吩 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 甲酸
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯經5-羧基噻吩-2-酸頻哪醇酯取代。標題化合物以23%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 551.3 [M+H] +。 步驟 2 ：
用SOCl 2(0.11 mL)處理5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸(0.15 mmol)且在60℃攪拌混合物1小時且濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於THF (2.4 mL)中且添加二甲胺於THF (0.76 mL)中之2M溶液。在室溫下攪拌此混合物1小時。添加碳酸鉀(0.76 mmol)及水(0.6 mL)且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜，減壓濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到2%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 482.14 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。 實例 4 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 1-(7- 氯 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(3.26 mmol)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.65 mmol)、乙酸鈀(II)(0.65 mmol)及六甲基二錫(9.80 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液在95℃下攪拌24小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯及水稀釋濾液。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(含10%三乙胺之己烷)純化粗物質，得到32%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 590.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 4.77 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.82 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 0.31 (s, 9H)。 步驟 2 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
將CuI (0.037 mmol)、PdCl 2(PPh 3) 2(0.009 mmol)、2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮(0.22 mmol)及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.18 mmol)於1,4-二㗁烷(2.8 mL)中之混合物在100℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。藉由矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到47%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 576.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
將碳酸鉀(0.36 mmol)添加至2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.073 mmol)於乙醇(1.2 mL)及水(0.12 mL)之混合物中之攪拌溶液中且在70℃下攪拌反應混合物1小時。蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。標題化合物以21%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 480.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.04 (m, 6H), 2.74 (m, 2H)。 實例 5 ： 5-(2-((2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 3-(6-((4-(4- 胺甲醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
向3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.41 mmol)及5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺(0.34 mmol)於二氯甲烷(3.4 mL)中之攪拌溶液中一次性添加三乙胺(0.49 mL)及NaBH(OAc) 3(1.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，用水稀釋且分離有機層，經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(0至100%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到93%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 609.3 [M+H] +。 步驟 2 ：
用HCl於1,4-二㗁烷(0.8 mL)中之4 N溶液處理3-(6-((4-(4-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.071 mmol)之溶液。在室溫下攪拌反應物1小時，減壓移除揮發物且藉由製備型HPLC純化所得粗物質，得到40%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 509.4 [M+H] +。 實例 6 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-N- 甲基噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 7- 氯 -6-((4-(4-( 甲基胺甲醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
與實例3類似地製備標題化合物，其中二甲基胺溶液用甲胺於THF中之2M溶液替換。標題化合物以53%產率分離。m/z (ESI, -ve) = 566.6 (M-H)-。 步驟 2 ：
與實例2類似地製備標題化合物，其中7-氯-6-((4-(4-(二甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯用7-氯-6-((4-(4-(甲基胺甲醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以40%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 468.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.28 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.70 (s, 2H)。 實例 7 ： 5-(2-((6- 氯異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 1-(5- 氯異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將5-氯異吲哚啉(5.69 mmol)及三乙胺(2.4 mL)溶解於二氯甲烷(28 mL)中。使溶液冷卻至-10℃且逐滴添加三氟乙酸酐(8.53 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，在該溫度下攪拌1小時且用水淬滅。分離有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到77%產率之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, +ve)= 250.0 [M+H] + 步驟 2 ： 1-(5- 氯 -6- 硝基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
在0℃下於H 2SO 4(12 mL)中攪拌1-(5-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(4.37 mmol)，直至起始物質完全溶解。使溶液冷卻至-20℃且添加90%發煙HNO 3(0.43 mL)。在-20℃下攪拌反應混合物1小時且藉由添加冰淬滅。用二氯甲烷萃取混合物三次，且合併之有機層用飽和NaHCO 3溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到98%產率之標題化合物，其不經純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, +ve)= 293.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(5- 胺基 -6- 氯異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(5-氯-6-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(4.23 mmol)、乙酸(0.50 mL)及鐵粉(21.3 mmol)懸浮於EtOH (63.5 mL)中。在80℃下攪拌混合物1.5小時且減壓移除揮發物，得到殘餘物，其經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯沖洗。蒸發揮發物，得到96%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 265.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(5- 氯 -6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(5-胺基-6-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(4.12 mmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(28.8 mmol)之混合物在60℃下攪拌隔夜。用二氯甲烷(3 mL)稀釋反應混合物且濾出不可溶物質。濃縮濾液且藉由矽膠層析(50-100%二氯甲烷/己烷)純化，得到26%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 445.7 [M+H] +。 步驟 5 ： 5-(2-((6- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以72%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 551.9 [M+H] +。 步驟 6 ：
與實例1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((6-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以83%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 440.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.14 (s, 4H)。 實例 8 ： 7- 氯 -N-(4-(4-(4,5- 二氫㗁唑 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 5- 溴噻吩 -3- 甲酸
將2-溴噻吩-4-甲酸甲酯(13.6 mmol)及LiOH (20.4 mmol)溶解於THF (30 mL)及水(30 mL)中且在50℃下攪拌溶液2小時。減壓移除THF且用濃HCl水溶液將水溶液酸化至pH=3。所得白色固體經過濾，用水洗滌，且在高真空中乾燥。標題化合物以87%產率分離。m/z (ESI, -ve) = 206.9 (M-H)-。 步驟 2 ： 5- 溴 -N-(2- 羥乙基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺
在0℃下向5-溴噻吩-3-甲酸(11.4 mmol)於二氯甲烷(47 mL)及3滴DMF中之溶液中添加乙二醯氯(17.1 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，減壓移除揮發物且將殘餘物再溶解於二氯甲烷(25 mL)中。將此新溶液添加至預冷卻至0℃的乙醇胺(0.76 mL)及三乙胺(3.2 mL)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌一小時。蒸發揮發物且藉由矽膠(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到46%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 251.9 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(5- 溴噻吩 -3- 基 )-4,5- 二氫㗁唑
將5-溴- N-(2-羥乙基)噻吩-3-甲醯胺(1.9 mmol)懸浮於二氯甲烷(10 mL)中。添加三乙胺(0.69 mL)且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加甲磺醯氯(0.19 mL)且使反應混合物升溫至室溫並攪拌12小時。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到50%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 234.4 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(7- 氯 -6-((4-(4-(4,5- 二氫㗁唑 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-(5-溴噻吩-3-基)-4,5-二氫㗁唑替換。標題化合物以32%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 576.8 [M+H] +。 步驟 5 ：
將1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.064 mmol)懸浮於氨/甲醇之7 N溶液(2 mL)中且在50℃下攪拌反應混合物2小時。在減壓下移除溶劑且藉由製備型TLC (含有5%氨/甲醇之3 M溶液的二氯甲烷)純化粗物質，得到32%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 479.87 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.27 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H)。 實例 9 ： 5-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 7- 乙基 -6- 硝基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉
將1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(3.24 mmol)、Pd(dppf) 2Cl 2與二氯甲烷之錯合物(0.16 mmol)、磷酸三鉀(16.2 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.26 mmol)及乙基酸(9.72 mmol)懸浮於甲苯(20 mL)及水(3 mL)中且在100℃下攪拌混合物隔夜。使反應物冷卻至室溫且用水及1 N HCl水溶液洗滌。藉由添加15% NaOH水溶液使有機層之pH呈鹼性(pH＞10)，分離有機層且用二氯甲烷萃取水層兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到61%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 207.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(7- 乙基 -6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
用三氟乙酸酐(2.94 mmol)處理7-乙基-6-硝基-1,2,3,4-二氫異喹啉(1.96 mmol)及三乙胺(0.55 mL)於二氯甲烷(9 mL)中之-10℃溶液且在室溫下攪拌所得混合物一小時。將反應物用水淬滅且將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(10-60%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到67%產率之標題化合物。m/z (ESI, -ve) = 301.2 (M-H)-。 步驟 3 ： 1-(6- 胺基 -7- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(7-乙基-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.31 mmol)、鐵粉(6.55 mmol)及乙酸(0.15 mL)之混合物懸浮於乙醇(20 mL)中且在80℃下加熱隔夜。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，將其懸浮於乙酸乙酯中且經由矽膠過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(10-60%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到58%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 273.2 [M+H] + 步驟 4 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(6-胺基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.73 mmol)於2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(4.70 mmol)中之溶液在50℃下加熱隔夜。過濾不可溶物質且減壓移除溶劑。藉由矽膠層析純化，得到39%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 453.9 [M+H] +。 步驟 5 ：
與實例1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以26%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 448.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 步驟 5 ： 5-(2-((7- 乙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用11-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以75%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 559.9 [M+H] +。 實例 10 ： 5-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 1-(7- 環丙基 -6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟1類似地製備標題化合物，其中乙基酸用環丙基三氟硼酸鉀替換。標題化合物以72%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 315.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(6- 胺基 -7- 環丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-乙基-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-環丙基-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以79%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 285.3 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 環丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-胺基-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以33%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 465.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 5-(2-((7- 環丙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以66%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 571.9 [M+H] +。 步驟 5 ：
與實例1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5- (三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((7-環丙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以27%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 460.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 0.95 - 0.80 (m, 2H), 0.67 - 0.52 (m, 2H)。 實例 11 ： 5-(2-((7- 氯 -2-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺
向1-甲基氮雜環丁-3-酮鹽酸鹽(0.17 mmol)及5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺(0.14 mmol)於二氯甲烷(1.4 mL)中之攪拌溶液中一次性添加三乙胺(0.20 mL)及NaBH(OAc) 3(0.69 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且用水淬滅。分離有機層且經硫酸鈉乾燥，且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到5%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 523.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。 實例 12 ： 5-(2-((6- 氯 -2-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺
將5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺(0.21 mmol)、1-甲基氮雜環丁-3-酮鹽酸鹽(0.42 mmol)及氰基硼氫化鈉(0.42 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中。在50℃下攪拌反應物3小時且藉由矽膠層析(含10-40%之0.6 M氨甲醇溶液的二氯甲烷)純化。乾燥產物且藉由使用甲醇作為溶劑經由NH2-二氧化矽濾筒溶離經溶解化合物來進行第二次純化。標題化合物以32%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 509.14 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。 實例 13 ： 5-(2-((7- 乙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 5-(2-((7- 乙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
將5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.69 mmol)溶解於THF (8 mL)中且逐滴添加0.3 M LiOH水溶液(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加乙酸(0.12 mL)及37%甲醛水溶液(0.072 mL)。10分鐘後，添加氰基硼氫化鈉(1.39 mmol)且一小時後減壓移除所有揮發物，得到固體，將其溶解於二氯甲烷及水中。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到84%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 477.4 [M+H] + 步驟 2 ： 5-(2-((7- 乙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
將5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.58 mmol)溶解於THF (5.6 mL)中且添加1 M LiOH水溶液(1.4 mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜且藉由添加1 M HCl水溶液將混合物之pH降至4。減壓移除溶劑，得到96%產率之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, +ve)= 463.3 [M+H] +。 步驟 3 ：
將5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸鹽酸鹽(0.56 mmol)溶解於DMF (6.9 mL)及三乙胺(0.23 mL)中，添加氨於1,4-二㗁烷(4.2 mL)中之0.4 N溶液及HATU (1.68 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，減壓移除揮發物且將殘餘物溶解於水中並過濾。藉由矽膠層析(含10-50%之0.6 M氨甲醇溶液的二氯甲烷)純化粗物質，得到52%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 462.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.56 (q, J = 8.5, 8.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例 14 ： 5-(2-((7- 環丙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 5-(2-((7- 環丙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((7-環丙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 489.4 [M+H] +。 步驟 2 ： 5-(2-((7- 環丙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
與實例13步驟2類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((7-環丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以98%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 475.3 [M+H] +。 步驟 3 ：
用氨於1,4-二㗁烷中之0.4 N溶液(2.7 mL)及HATU (1.08 mmol)處理5-(2-((7-環丙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸鹽酸鹽(0.36 mmol)、三乙胺(0.15 mL)於DCM (4 mL)中之溶液，在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾燥且將固體殘餘物懸浮於水中並過濾。藉由製備型HPLC純化，得到15%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 474.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 1H), 0.84 - 0.76 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H)。 實例 15 ： N -(4-(4- 胺基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： (5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-4-( N-三級丁氧基羰基胺基)噻吩替換。標題化合物以28%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 623.3 [M+H] +。 步驟 2 ：
將(5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-基)胺基甲酸三級丁酯(0.038 mmol)溶解於HCl於乙醚(2 mL)中之2 M溶液中且在室溫下攪拌反應物2小時。蒸發揮發物之後，將殘餘物再溶解於氨/甲醇(0.55 mL)之7 N溶液中且攪拌反應物16小時。減壓移除溶劑且藉由HPLC純化粗物質，得到49%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 424.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.78 (s, 2H)。 實例 16 ： N -(5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ) 甲磺醯胺 步驟 1 ： (5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-4-(N-三級丁氧基羰基胺基)噻吩替換。標題化合物以92%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 622.2 [M+H] + 步驟 2 ： 1-(6-((4-(4- 胺基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例5類似地製備標題化合物，其中3-(6-((4-(4-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用(5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-基)胺基甲酸三級丁酯替換。標題化合物以92%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 522.2 [M+H] +。 步驟 3 ：
向 N-(4-(4-胺基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺鹽酸鹽(0.096 mmol)於二氯甲烷(1.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加三乙胺(0.028 mL)及甲磺醯氯(0.007 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且減壓移除揮發物，得到殘餘物，將其用氨/甲醇(1.4 mL)之7 N溶液處理。將所得反應物在50℃下攪拌2小時，濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(含10%氨甲醇溶液之二氯甲烷)純化，得到52%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 501.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.97 (d, J = 10.2 Hz, 5H), 2.71 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。 實例 17 ： 5-(2-((6- 氯 -2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺
將5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺(0.16 mmol)及甲醛(37重量%於水中，0.02 mL)溶解於甲醇(2.4 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.33 mmol)且再攪拌反應物一小時。減壓蒸發揮發物之後，藉由HPLC純化粗物質，得到12%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 454.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.91 (s, 4H), 2.55 (s, 3H)。 實例 18 ： 7- 氯 -N-(4-(4-( 㗁唑 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 2-(5- 溴噻吩 -3- 基 ) 㗁唑
將含2-(5-溴噻吩-3-基)-4,5-二氫-1,3-㗁唑(1.08 mmol)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1.62 mmol)之1,4-二㗁烷(5.0 mL)在100℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(0-100%二氯甲烷/己烷)純化，得到36%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 232.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(7- 氯 -6-((4-(4-( 㗁唑 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-(5-溴噻吩-3-基)㗁唑替換。標題化合物以20%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 574.8 [M+H] +。 步驟 3 ：
與實例1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用1-(7-氯-6-((4-(4-(㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以56%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 478.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (m, 3H)。 實例 19 ： 5-(2-((6- 環丙基 -2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 1-(5- 環丙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及乙基酸用1-(5-溴異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及環丙基酸替換。標題化合物以52%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 256.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(5- 環丙基 -6- 硝基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以31%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 301.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(5- 胺基 -6- 環丙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
在10%鈀/碳(0.72 mmol)存在下使1-(5-環丙基-6-硝基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(2.40 mmol)於甲醇(29 mL)中之溶液氫化兩小時。反應物經由矽藻土過濾且濃縮，得到93%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 271.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 環丙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以34%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 451.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 5-(2-((6- 環丙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以73%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 557.3 [M+H] +。 步驟 6 ：
與實例13類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸鹽酸鹽用5-(2-((6-環丙基-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸替換。標題化合物以49%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 460.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.48 (s, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 2H)。 實例 20 ： 5-(2-((6- 乙基 -2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 1-(5- 溴異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例7步驟1類似地製備標題化合物，其中5-氯異吲哚啉用5-溴異吲哚啉替換。標題化合物以96%產率分離。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 1-(5- 乙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-溴異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以97%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 244.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(5- 乙基 -6- 硝基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例7步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(5-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-乙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以41%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 289.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(5- 胺基 -6- 乙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
在10%鈀/碳(130 mg)存在下使1-(5-乙基-6-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(4.10 mmol)於甲醇(47 mL)中之溶液氫化2小時。經由矽藻土過濾反應物且減壓移除溶劑，得到產率93%之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 259.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 1-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 乙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例7步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(5-胺基-6-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-乙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以23%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 439.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 5-(2-((6- 乙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-乙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以55%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 545.2 [M+H] +。 步驟 7 ： 5-(2-((6- 乙基 -2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((6-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 463.3 [M+H] +。 步驟 8 ： 5-(2-((6- 乙基 -2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
與實例2步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5- (三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((6-乙基-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 449.3 [M+H] +。 步驟 9 ：
與實例13類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸鹽酸鹽用5-(2-((6-乙基-2-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸替換。標題化合物以49%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 448.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例 21 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2- 溴 -5- 甲基 -6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
將碳酸銫(2.15 mmol)、2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮(0.43 mmol)及碘甲烷(0.14 mL)懸浮於DMF (2.0 mL)中且在40℃下攪拌混合物隔夜。減壓移除揮發物，將殘餘物溶解於二氯甲烷及水中，分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到52%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 247.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-5-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以62%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 588.4 [M+H] +。 步驟 3 ：
與實例13類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5- (三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以36%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 493.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.75 (s, 2H)。 實例 22 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 乙基 -6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2- 溴 -5- 乙基 -6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例21步驟1類似地製備標題化合物，其中碘甲烷用碘乙烷替換。標題化合物以45%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 260.0 [M+H] + 步驟 2 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 乙基 -6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-5-乙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以65%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 604.1 [M+H] +。 步驟 3 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-乙基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以77%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 508.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.45 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.94 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 1.10 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 23 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5h)-酮替換。標題化合物以39%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 574.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以25%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 478.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.66 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.87 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.82 (s, 2H)。 實例 24 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4(5H)- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-氯㗁唑-4-甲酸乙酯用2-溴噻吩并[2,3-D]嗒𠯤-4(5H)-酮替換。標題化合物以48%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 575.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4(5H)-酮替換。標題化合物以27%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 479.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H)。 實例 25 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲腈 步驟 1 ： 5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲腈
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3-噻吩甲腈替換。標題化合物以9%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 532.1 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲腈替換。標題化合物以12%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 436.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.67 (m, 2H)。 實例 26 ： 4-(4- 胺甲醯基噻吩 -2- 基 )-2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲醯胺 步驟 1 ： 5-(5- 胺甲醯基 -2- 氯嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯替換。標題化合物以35%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 298.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 5-(5- 胺甲醯基 -2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
將5-(5-胺甲醯基-2-氯嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.34 mmol)、1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.67 mmol)及(1 S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.672 mmol)於 N-甲基吡咯啶酮(2.5 mL)中之溶液在100℃下在密封管中攪拌隔夜。再添加(1 S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.67 mmol)且在100℃下繼續反應24小時。添加第三批(1 S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.67 mmol)且在100℃下再繼續反應24小時。將反應物冷卻至室溫且添加飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)。藉由過濾收集沈澱物且用二氯甲烷濕磨，得到75%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 540.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 5-(5- 胺甲醯基 -2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用5-(5-胺甲醯基-2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 444.1 [M+H] +。 步驟 4 ： 6-((5- 胺甲醯基 -4-(4-( 甲氧羰基 ) 噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
與實例2步驟2類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸用5-(5-胺甲醯基-2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 544.2 [M+H] +。 步驟 5 ： 5-(2-((2-( 三級丁氧基羰基 )-7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 胺甲醯基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
與實例2步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用6-((5-胺甲醯基-4-(4-(甲氧羰基)噻吩-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 530.2 [M+H] +。 步驟 6 ： 6-((5- 胺甲醯基 -4-(4- 胺甲醯基噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
與實例13類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸鹽酸鹽用5-(2-((2-(三級丁氧基羰基)-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-胺甲醯基嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸替換。標題化合物以16%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 529.2 [M+H] +。 步驟 7 ：
與實例5類似地製備標題化合物，其中3-(6-((4-(4-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用6-((5-胺甲醯基-4-(4-胺甲醯基噻吩-2-基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以21%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 429.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.06 (t, J= 5.9 Hz, 3H), 2.77 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。 實例 27 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 磺醯胺 步驟 1 ： 5- 溴 -3- 胺磺醯基噻吩 -2- 甲酸甲酯
將5-溴-3-(氯磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.48 mmol)溶解於氨/1,4-二㗁烷(15.5 mL)之0.4 N溶液中且在室溫下攪拌反應物20分鐘。減壓移除揮發物且將所得殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到96%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 300.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 5- 溴 -3- 胺磺醯基噻吩 -2- 甲酸
與實例8步驟1類似地製備標題化合物，其中2-溴噻吩-4-甲酸甲酯用5-溴-3-胺磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯替換。標題化合物以57%產率分離。m/z (ESI, -ve) = 284.0 (M-H)-。 步驟 3 ： 5- 溴噻吩 -3- 磺醯胺
將5-溴-3-胺磺醯基噻吩-2-甲酸(1.05 mmol)溶解於DMSO (6.0 mL)及乙酸(0.006 mL)中且添加碳酸銀(I) (0.052 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜且用水淬滅。用二氯甲烷萃取，過濾且減壓濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠層析(20-80%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以50%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 242.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 磺醯胺
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用5-溴噻吩-3-磺醯胺替換。標題化合物以48%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 586.1 [M+H] +。 步驟 5 ：
與實例4類似地製備標題化合物，其中2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮用5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-磺醯胺替換。標題化合物以40%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 490.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.68 (s, 2H)。 實例 28 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-氯㗁唑-4-甲酸乙酯用2-溴-4H,5H,6H,7H,8H-噻吩并[3,2 -c]氮呯-4-酮替換。標題化合物以24%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 590.0 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮替換。標題化合物以54%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 494.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.16 (tt, J = 5.4, 3.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J = 10.3, 8.5, 5.1 Hz, 2H)。 實例 29 ： 2-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((7- 環丙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯分別用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮替換。標題化合物以30%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 582.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-環丙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以41%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 486.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.47 (td, J= 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.59 - 0.49 (m, 2H)。 實例 30 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-5-甲基-4H,5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮替換。標題化合物以45%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 588.1 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例13類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以56%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 492.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.52 (s, 4H, 與水信號重疊), 3.03 (m, 2H), 2.76 m, 2H)。 實例 31 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2- 溴 -5- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4(5H)- 酮
將2-溴噻吩并[2,3-D]吡𠯤-4(5H)-酮(0.65 mmol)及二甲基甲醯胺二甲縮醛(0.97 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液在160℃下在密封壓力管中攪拌2小時。將反應混合物冷卻且濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到72%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 246.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 2-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4(5H)- 酮
與實例6步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-5-甲基-4H,5H-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-酮替換。標題化合物以72%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 589.1 [M+H] +。 步驟 3 ：
與實例13類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4(5H)-酮替換。標題化合物以38%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 493.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.1 Hz, 4H, 與H2O重疊), 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。 實例 32 ： 7- 氯 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 2-( 甲氧羰基 ) 噻吩 -3- 亞磺酸
在40℃下加熱Na 2SO 3(15 mmol)及NaHCO 3(16 mmol)於水(30.0 mL)中之懸浮液且以小份添加3-氯磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(12 mmol)。將反應混合物在40℃下再攪拌一小時，冷卻至室溫且過濾。水層用1M HCl水溶液酸化，且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到70%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 207.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
向2-(甲氧羰基)噻吩-3-亞磺酸(8.8 mmol)於DMF (18.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(17.5 mmol)及碘甲烷(1.1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到52%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 221.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 5- 溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
將3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.36 mmol)溶解於TFA (6.0 mL)及H 2SO 4(13.6 mmol)中。使反應混合物冷卻至-15℃且經15分鐘以小份添加 N -溴丁二醯亞胺(1.49 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶液一小時。將反應物用水淬滅，用二氯甲烷萃取三次，合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以42%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 300.8 [M+H] +。 步驟 4 ： 5- 溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸
將2.2 M LiOH水溶液(0.5 mL)添加至5-溴-3-甲烷磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(0.56 mmol)於甲醇(3.4 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應物一小時。減壓蒸發揮發物之後，將粗物質溶解於水中且藉由添加1 M HCl水溶液使pH呈酸性。過濾沈澱物，得到93%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.9 -13.9 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.47 (s, 3H)。 步驟 5 ： 2- 溴 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩
將5-溴-3-甲烷磺醯基噻吩-2-甲酸(0.52 mmol)溶解於DMSO (1.0 mL)中。添加乙酸(0.006 mL)及碳酸銀(0.025 mmol)且在100℃下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋，得到沈澱物，將其過濾，得到47%產率之標題化合物。 步驟 6 ： 1-(7- 氯 -6-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。標題化合物以44%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 585.0 [M+H] + 步驟 7 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-氯-6-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以24%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 489.18 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 1H)。 實例 33 ： 2-(2-((6- 氯異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((6- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例14步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以90%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 562.0 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((6-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以26%產率分離。  m/z (ESI, +ve)= 466.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.46 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。 實例 34 ： 2-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2-((7- 乙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例14步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以24%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 570.2 [M+H] +。 步驟 2 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以40%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 474.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.65 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 2H, 與水信號重疊), 3.08 - 3.00 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 實例 35 ： 2-(2-((7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2,2,2- 三氟 -1-(7-( 甲基硫基 )-6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙 -1- 酮
將1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(3.2 mmol)溶解於DMSO (20 mL)中且一次性添加NaSMe (3.6 mmol)。在室溫下16小時之後，用水稀釋反應物，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠(15-30%乙酸乙酯/己烷)中純化，得到28%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 319.1 [M+H] + 步驟 2 ： 1-(6- 胺基 -7-( 甲基硫基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-乙基-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2,2,2-三氟-1-(7-(甲基硫基)-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮替換。標題化合物以84%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 291.1 [M+H] + 步驟 3 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7-( 甲基硫基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-胺基-7-(甲基硫基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以22%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 471.1 [M+H] + 步驟 4 ： 2-(2-((7-( 甲基硫基 )-2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-(甲基硫基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-(4,4,5,5-tetra四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮替換。標題化合物以46%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 588.1 [M+H] +。 步驟 5 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-(2-((7-(甲基硫基)-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以50%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 492.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.47 (td, J= 6.8, 2.6 Hz, 2H), 3.06 (q, J= 7.5, 6.9 Hz, 4H), 2.75 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。 實例 36 ： 2-(2-((2- 環丙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 2- 環丙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯胺
在0℃下用NH 4Cl (2.33 mmol)處理1-(3-環丙基-4-硝苯基)-4-甲基哌𠯤(7.65 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘。緩慢添加鋅粉(76.5 mmol)且15分鐘之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。經由矽藻土過濾且蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到53%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 232.2 [M+H] + 步驟 2 ： 4- 氯 -N-(2- 環丙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將ZnCl2於THF (6.8 mL)中之0.7 M溶液逐滴添加至2,4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(2.17 mmol)於二氯乙烷(9 mL)及三級丁醇(1.5 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌反應混合物1小時且添加2-環丙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(2.16 mmol)於二氯乙烷(2.5 mL)及三級丁醇(2.5 mL)中之溶液，接著添加三乙胺(0.42 mL)。在室溫下16小時之後，減壓濃縮反應物且藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化粗物質，得到12%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 412.3 [M+H] +。 步驟 3 ：
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯分別用4-氯- N-(2-環丙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及二氫噻吩并吡啶-4-酮-2-酸頻哪醇酯替換。標題化合物以11%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 529.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ .53 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.65-0.57 (m, 2H)。 實例 37 ： 5-(2-((2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺 步驟 1 ： 1- 甲基 -4-(4- 硝基 -3- 乙烯基苯基 ) 哌 𠯤
將1-(3-溴-4-硝苯基)-4-甲基哌𠯤(16.7 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(25.0 mmol)、碳酸鉀(49.9 mmol)及Pd(dppf)Cl2-二氯甲烷錯合物(0.83 mmol)於DMSO (35 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，用水稀釋，且用二氯甲烷萃取三次。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(0-8% MeOH/二氯甲烷)純化所得粗物質，得到92%產率之標題化合物。 步驟 2 ： 2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯胺
與實例19步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-環丙基-6-硝基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-甲基-4-(4-硝基-3-乙烯基苯基)哌𠯤替換。標題化合物以89%產率分離。  m/z (ESI, +ve)= 220.5 [M+H] + 步驟 3 ： 4- 氯 -N-(2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例36步驟2類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺用2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺替換。標題化合物以53%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 400.5 [M+H] +。 步驟 4 ： 5-(2-((2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸甲酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-氯-N-(2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以28%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 506.6 [M+H] +。 步驟 5 ： 5-(2-((2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲酸
與實例2步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5- (三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯替換。標題化合物以28%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 492.3 [M+H] +。 步驟 6 ：
與實例13類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸鹽酸鹽用5-(2-((2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸替換。標題化合物以16%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 491.2 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ . 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.74 - 2.54 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 38 ： (5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ) 二甲基氧化膦 步驟 1 ： 二甲基 ( 噻吩 - 3 - 基 ) 氧化膦
在室溫下攪拌3-碘噻吩(4.76 mmol)、二甲基氧化膦(4.32 mmol)、三乙胺(0.75 mL)、Pd 2(dba) 3(0.044 mmol)及Xantphos (0.044 mmol)於1,4-二㗁烷(22 mL)中之溶液20小時。反應物經濃縮且藉由矽膠層析(3-5%甲醇/二氯甲烷)純化，得到55%產率之標題化合物。 步驟 2 ： (5- 碘噻吩 -3- 基 ) 二甲基氧化膦
在室溫下用I 2(0.94 mmol)及H 5IO 6(1.09 mmol)處理3-(二甲基磷醯基)噻吩於乙醇(6.6 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌隔夜。減壓濃縮反應物且藉由矽膠層析(5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到55%產率之標題化合物。 步驟 3 ： 1-(7- 氯 -6-((4-(4-( 二甲基磷醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用4‐(二甲基磷醯基)‐2‐碘噻吩替換。標題化合物以50%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 583.0 [M+H] +。 步驟 4 ：
與實例8類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-(4-(4,5-二氫㗁唑-2-基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-氯-6-((4-(4-(二甲基磷醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以52%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 487.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。 實例 39 ： 2-(2-((2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯分別用4-氯-N-[2-乙基-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮替換。標題化合物以10%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 517.1 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99-6.84 (m, 2H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.36 (s, 5H), 3.10 (d, J = 5.3 Hz, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 43 ： 2-(2-((7- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 1-(6- 胺基 -7- 氟 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟1-4類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，2-(4-氯苯基)乙胺用2-(4-氟苯基)乙-1-胺替換。MS (ESI) m/z: 263.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 氟 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-胺基-7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以30%產率分離。MS (ESI) m/z: 443.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 2-(2-((7- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮替換。標題化合物以37%產率分離。MS (ESI) m/z: 560.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 2-(2-((7- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2-(2-((7-氟-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以15%產率分離。MS (ESI) m/z: 463.8 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。 實例 46 ： 2-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮 步驟 1 ： 1-(6- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將三氟乙酸酐(72 mmol)添加至6-氯-1,2,3,4-二氫異喹啉(60 mmol)及三乙胺(119 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之0℃溶液中且攪拌一小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到96%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 263.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(6- 氯 -7- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以79%產率分離。MS (ESI) m/z: 307.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(7- 胺基 -6- 氯 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-氯-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以96%產率分離。MS (ESI) m/z: 279.1 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(6- 氯 -7-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-胺基-6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以49%產率分離。MS (ESI) m/z: 459.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮
將2-溴-4H,5H,6H,7H,8H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮(0.41 mmol)、乙酸鉀(0.61 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.45 mmol)、三環己基膦(0.03 mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.012 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之溶液在120℃下微波處理25分鐘。濾出固體且減壓移除揮發物，得到殘餘物，將其再溶解於二氯甲烷(3 mL)中。添加己烷(30 mL)且將此混合物儲存在-20℃，得到灰色固體，將其過濾且乾燥。標題化合物以63%產率分離。MS (ESI) m/z: 294.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 2-(2-((6- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用1-(6-氯-7-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮替換。標題化合物以29%產率分離。MS (ESI) m/z: 590.0 [M+H] +。 步驟 7 ： 2-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2-(2-((6-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮替換。標題化合物以31%產率分離。MS (ESI) m/z: 494.08 [M+H] +。(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.95 - 2.07 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.76 (s, 1H)。 實例 48 ： 2-(2-((3- 環丙基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮 步驟 1 ： 4-(3- 環丙基 -4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑(13 mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(14 mmol)及三苯基膦(40 mmol)溶解於THF (22.0 mL)中且將混合物冷卻至0℃。經25分鐘逐滴添加DEAD於甲苯(40 mmol)中之40%溶液且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到51%產率之標題化合物。(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 4.32 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.75 (qd, J = 12.2, 4.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 - 1.10 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.87 (dq, J = 5.0, 3.7 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 4-(4- 胺基 -3- 環丙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在室溫下將4-(3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.3 mmol)及10%鈀/碳(0.075 mmol)於甲醇中之懸浮液氫化48小時。經由矽藻土過濾催化劑且減壓移除揮發物，得到99%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 307.3 [M+H] +。 步驟 3 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-胺基-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以27%產率分離。MS (ESI) m/z: 485.4 [M+H] +。 步驟 4 ： 4-(3- 環丙基 -4-((4-(4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4H,5H,6H,7H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酮替換。標題化合物以23%產率分離。MS (ESI) m/z: 602.3 [M+H] +。 步驟 5 ： 2-(2-((3- 環丙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
用HCl於二㗁烷(4.8 mL)中之4M溶液處理4-(3-環丙基-4-((4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.39 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液。10分鐘之後，減壓移除揮發物，得到99%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 504.3 [M+H] +。 步驟 6 ： 2-(2-((3- 環丙基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -4(5H)- 酮
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2-(2-((3-環丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮替換。標題化合物以6%產率分離。MS (ESI) m/z: 518.2 [M+H] +。(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 9.47 (s, 0H), 8.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.50 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 - 1.80 (m, 7H), 0.84 - 0.66 (m, 4H)。 實例 49 ： 2-(2-((6- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 噻吩并 [3,2-c] 氮呯 -4- 酮
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[3,2-c]氮呯-4-酮替換。標題化合物以63%產率分離。MS (ESI) m/z: 508.1 [M+H] +。(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.95 - 2.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.19 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 7.23 - 7.37 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.76 (s, 1H)。 實例 53 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -5H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -5- 酮 步驟 1 ： (3-(((1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-5- 溴噻吩 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
用HCTU (8.69 mmol)處理5-溴-2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}噻吩-3-甲酸(1.34 mmol)、1-(1,3-二氧戊環-2-基)甲胺(5.21 mmol)及三乙胺(8.69 mmol)於乙腈(28 ml)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，真空濃縮且將所得殘餘物懸浮於二氯甲烷(8 mL)中。濾出不溶性物質，濃縮濾液且藉由矽膠層析純化所得殘餘物，得到82%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 408.0 [M+H] +。 步驟 2 ： (5- 溴 -3-((2- 側氧基乙基 ) 胺甲醯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(3-(((1,3-二氧戊環-2-基)甲基)胺甲醯基)-5-溴噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.88 mmol)溶解於甲醇(20.0 mL)及鹽酸之37%甲醇溶液(88 mmol)中。2小時之後，藉由添加1M氫氧化鈉水溶液淬滅反應混合物且減壓移除甲醇。用二氯甲烷萃取所得水溶液三次且將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到62%產率之標題化合物。 步驟 3 ： 7- 溴 -1,2,3,4- 四氫 -5H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -5- 酮
降(5-溴-3-((2-側氧基乙基)胺甲醯基)噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.28 mmol)、乙酸(0.017 ml)及氰基硼氫化鈉(0.42 mmol)於甲醇(3.54 mL)中之溶液在45℃下攪拌48小時。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(1-10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到25%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 248.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -5H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -5- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用7-溴-1,2,3,4-四氫-5H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-5-酮替換。標題化合物以7%產率分離。MS (ESI) m/z: 591.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,2,3,4- 四氫 -5H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -5- 酮
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氫-5H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮呯-5-酮替換。標題化合物以17%產率分離。MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)。 實例 59 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 步驟 1 ： 3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
向碳酸氫鈉(8.73 mmol)於水(5 mL)中之溶液中添加亞硫酸鈉(8.31 mmol)。添加3-氯磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(4.15 mmol)及乙醇(2.5 mL)且在50℃下攪拌反應物45分鐘。減壓移除揮發物且將所得殘餘物溶解於DMF (7.5 mL)中並用碘甲烷(20.8 mmol)處理。15分鐘之後，將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(10-30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以77%產率分離。MS (ESI) m/z: 221.0[M+H] +。 步驟 2 ： 5- 溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(10.0 mmol)及硫酸(45.4 mmol)添加至3-甲基磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(4.54 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌12小時，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由半製備型逆相HPLC純化。標題化合物以22%產率分離。MS (ESI) m/z: 299.0[M+H] +。 步驟 3 ： 5- 溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸
向5-溴-3-甲基磺醯基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.00 mmol)於甲醇(3 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(2.01 mmol)。降混合物在25℃下攪拌2小時，用水淬滅且用1M鹽酸水溶液將pH調節至3。所得水溶液用乙酸乙酯萃取三次，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到91%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 285.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 5- 溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺
將5-溴-3-甲基磺醯基-噻吩-2-甲酸(0.10 mmol)於(1 mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。減壓濃縮混合物且用預冷卻至0℃的氫氧化銨(1.15 mmol)於THF (1 mL)中之溶液處理所得殘餘物。將混合物在25℃下攪拌1小時，濃縮且藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到61%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 283.8 [M+H] +。 步驟 5 ： 5-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用5-溴-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺替換。標題化合物以22%產率分離。MS (ESI) m/z: 628.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 5-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺
用碳酸鉀(0.19 mmol)於水(0.25 mL)中之溶液處理5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺(0.03 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液。12小時之後，濃縮反應物且藉由半製備型逆相HPLC純化，得到31%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 532.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 - 9.92 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.71 (s, 2H)。 實例 60 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物 步驟 1 ： 3-( 噻吩 -3- 基硫基 ) 丙 -1- 醇
將3-溴噻吩(3.00 g，1.0當量)溶解於乙醚(21 mL)中且冷卻至-76℃。在10分鐘內逐滴添加n-BuLi於己烷(12.60 mL)中之1.6 M溶液，且30分鐘之後，一次性添加硫(649 mg，1.10當量)。30分鐘後，使反應物在1小時期間升溫至室溫。使混合物冷卻至-30℃且逐滴添加3-溴丙醇(2.43 g)。移除冷卻浴且使反應物升溫至室溫並再繼續攪拌48小時。添加飽和氯化銨及乙酸乙酯且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層兩次且合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到60%產率之標題化合物。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 175.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-[(2- 溴噻吩 -3- 基 ) 硫基 ] 丙 -1- 醇
在5分鐘期間將NBS (2.47 g，1.05當量)分批添加至3-(噻吩-3-基硫基)丙-1-醇(2.47 g)於二氯甲烷(86 mL)中之0℃溶液中。90分鐘之後，反應物用二氯甲烷稀釋且用硫代硫酸鈉半飽和溶液洗滌。水層用二氯甲烷萃取兩次且合併之有機層用1 M NaOH及水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到88%產率之標題化合物。此粗物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 252.9/254.9 [M+H] +。 步驟 3 ： 5H,6H,7H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯
將3-(噻吩-3-基硫基)丙-1-醇(11.3 mmol)、碳酸銫(22.5 mmol)、CuI (1.24 mmol)及啡啉(2.25 mmol)於甲苯(43 mL)中之混合物在110℃下加熱21小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾，且用甲醇溶離。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(0-5%甲醇/二氯甲烷)純化所得殘餘物。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 172.7 [M+H] +。 步驟 4 ： 2- 溴 -5H,6H,7H-4λ 6 - 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 -4,4- 二酮
將MCPBA (85 mg)添加至5H,6H,7H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯(26 mg)於二氯甲烷(1.0 mL)中之0℃溶液中。10分鐘之後，移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NaHCO3及二氯甲烷稀釋反應物，且藉由添加1M NaOH水溶液將水層之pH調節至10。分離有機層且用二氯甲烷萃取水層兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(2%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化。標題化合物產率為51%。MS (ESI) m/z: 202.7 [M-H] -。 步驟 5 ： 1-(7- 氯 -6-((4-(4,4- 二氧代 -6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2-溴-5H,6H,7H-4λ 6-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯-4,4-二酮替換。標題化合物以24%產率分離。MS (ESI) m/z: 627.9 [M+H] +。 步驟 6 ： 2-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用1-(7-氯-6-((4-(4,4-二氧代-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以45%產率分離。MS (ESI) m/z: 531.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.35 (m, 2H)。 實例 63 ： 5-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺替換。標題化合物以54%產率分離。MS (ESI) m/z: 546.0 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H)。 實例 64 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 3-((2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
向碳酸氫鈉(262 mmol)及亞硫酸鈉(249 mmol)於水(200 mL)中之溶液中添加3-氯磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(125 mmol)、3-氯磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(125 mmol)及乙醇(100 mL)。將反應混合物在50℃下加熱45分鐘且濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於DMF (300 mL)中且添加 N-(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(249 mmol)。12小時之後，減壓移除揮發物且用水處理殘餘物，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化。標題化合物以10%產率分離。MS (ESI) m/z: 250.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 3-((2- 胺乙基 ) 磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
用TFA (122 mmol)處理3-((2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(11.5 mmol)於二氯甲烷(18 mL)中之10℃溶液且攪拌反應物1小時。減壓蒸發揮發物，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 - 8.10 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 2H)。 步驟 3 ： 3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將3-(2-胺基乙基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.50 mmol)及碳酸鉀(16.5 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。反應混合物經過濾且減壓濃縮，得到88%產率之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H)。 步驟 4 ： 2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
將1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(4.60 mmol)及硼烷四氫呋喃錯合物(1 M，20 mL)之混合物在70℃下攪拌12小時。將反應物冷卻至0℃且添加甲醇(10 mL)。10分鐘之後，減壓移除揮發物且藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化粗物質，得到60%產率之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 203.8 [M+H] +。 步驟 5 ： 1-(1,1- 二氧代 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
用三氟乙酸酐(2.01 mmol)處理1,1-二氧化2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯(1.67 mmol)及三乙胺(3.35 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之0℃溶液。在10℃下攪拌混合物1小時且藉由添加氯化銨將pH調節至5。濾出固體且減壓濃縮溶液，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 300.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 1-(7- 溴 -1,1- 二氧代 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
用硫酸(19 mmol)處理1-(1,1-二氧離子基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(1.40 mmol)、 N-溴丁二醯亞胺(1.40 mmol)及乙酸(10 mL)之溶液且在60℃下攪拌混合物12小時。藉由添加碳酸氫鈉使pH達至7，用乙酸乙酯稀釋且過濾。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化，得到40%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 378.0 [M+H] +。 步驟 7 ： 1-(7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1,1- 二氧代 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用1-(7-溴-1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以87%產率分離。MS (ESI) m/z: 722.0 [M+H] +。 步驟 8 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用1-(7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以54%產率分離。MS (ESI) m/z: 530.0 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.03 - 9.84 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H)。 實例 68 ： 2- 甲基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 2,2,2- 三氟 -1-(7-( 甲基硫基 )-6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙 -1- 酮
向2,2,2-三氟-1-[7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙-1-酮(16 mmol)於二甲亞碸(100 ml)中之溶液中一次性添加甲硫醇鈉(24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，用二氯甲烷(200 mL)稀釋且用15 g K3PO4於150 ml水中之溶液處理。分離水層，且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠層析(二氯甲烷)純化，得到62%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 319.5 [M-H] -。 步驟 2 ： 1-(6- 胺基 -7-( 甲基硫基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2,2,2-三氟-1-(7-(甲基硫基)-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮替換。標題化合物以77%產率分離。MS (ESI) m/z: 289.5 [M-H] -。 步驟 3 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7-( 甲基硫基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-胺基-7-(甲基硫基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以40%產率分離。MS (ESI) m/z: 469.5 [M-H] -。 步驟 4 ： 2,2,2- 三氟 -1-(6-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7-( 甲基硫基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙 -1- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用1-(6-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦替換。標題化合物以29%產率分離。MS (ESI) m/z: 596.9[M+H] +。 步驟 5 ： N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2,2,2-三氟-1-(6-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-(甲基硫基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮替換。標題化合物以98%產率分離。MS (ESI) m/z: 501.0[M+H] +。 步驟 6 ： 2- 甲基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。標題化合物以31%產率分離。MS (ESI) m/z: 515.1[M+H] +。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.36 (s, 6H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.74 (s, 1H)。 實例 69 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用1-(7-溴-1,1-二氧代-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 284.0[M+H] +。 步驟 2 ： 7- 溴 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 甲酸三級丁酯 1,1- 二氧化物
用二碳酸二-三級丁酯(2.60 mmol)處理1,1-二氧化7-溴-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯(2.0 mmol)、三甲胺(4.0 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之0℃溶液。將反應混合物在10℃下攪拌2小時，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質，其藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以67%產率分離。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 7.49 - 7.39 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。 步驟 3 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 甲酸三級丁酯 1,1- 二氧化物
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用7-溴-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。標題化合物以68%產率分離。MS (ESI) m/z: 726.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 甲酸三級丁酯 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。標題化合物以87%產率分離。MS (ESI) m/z: 630.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -4(5H)- 甲酸三級丁酯 1,1- 二氧化物
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。標題化合物以88%產率分離。MS (ESI) m/z: 644.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例64步驟2類似地製備標題化合物，其中3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯用7-(2-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。標題化合物以31%產率分離。MS (ESI) m/z: 544.0 [M+H] +。 1H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 3H)。 實例 71 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [3,2-f][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 酮 步驟 1 ： 2-(2- 羥乙氧基 ) 噻吩 -3- 甲酸
將三級丁醇鉀(72.4 mmol)溶解於乙二醇(11 mL)及碘化銅(I) (2.42 mmol)中且逐份添加2-溴-3-噻吩甲酸(24 mmol)。在120℃下攪拌反應混合物3小時。使混合物冷卻至室溫且藉由添加甲酸使pH呈中性。用甲醇稀釋溶液且經由矽藻土過濾。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(0-5% 甲醇/二氯甲烷)純化粗物質。標題化合物以15%產率分離。MS (ESI) m/z: 189.3 [M+H] +。 步驟 2 ： 2-(2- 羥乙氧基 ) 噻吩 -3- 甲醯胺
用氨/二㗁烷(22.7 mmol)之0.4 M溶液處理2-(2-羥基乙氧基)噻吩-3-甲酸(4.67 mmol)、三乙胺(26.3 mmol)及HCTU (14.0 mmol)於DCM (13 ml)中之溶液。1小時之後，添加第二份HCTU (14.0 mmol)及氨/二㗁烷(22.7 mmol)之0.4 M溶液且繼續攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(5-10%二氯甲烷/甲醇)純化粗物質，得到95%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 188.0 [M+H] +。 步驟 3 ：甲磺酸 2-((3- 胺甲醯基噻吩 -2- 基 ) 氧基 ) 乙酯
將2-(2-羥基乙氧基)噻吩-3-甲醯胺(2.67 mmol)及DIPEA (3.73 mmol)於二氯甲烷(7.5 ml)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加甲磺醯氯(3.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加額外0.4當量之DIPEA及額外0.2當量之甲磺醯氯且再繼續攪拌一小時。用水淬滅反應物且分離有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。減壓蒸發揮發物，得到91%產率之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於以下步驟。MS (ESI) m/z: 266.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 3,4- 二氫噻吩并 [3,2-f][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 酮
將60%氫化鈉(2.92 mmol)添加至甲磺酸2-((3-胺甲醯基噻吩-2-基)氧基)乙酯(2.44 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液中。12小時之後，藉由添加乙酸(0.07 mL)酸化反應物且減壓移除揮發物。藉由矽膠層析純化粗物質，得到66%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 169.9 [M+H] +。 步驟 5 ： 7- 溴 -3,4- 二氫噻吩并 [3,2-f][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 酮
將NBS (1.52 mmol)添加至3,4-二氫噻吩并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(1.60 mmol)於二氯甲烷(0.3 mL)中之溶液中。1小時之後，減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(0-10%甲醇/氨於甲醇中之1 M溶液)純化殘餘物。標題化合物以87%產率分離。MS (ESI) m/z: 250.4 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [3,2-f][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用7-溴-3,4-二氫噻吩并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮替換。標題化合物以48%產率分離。MS (ESI) m/z: 592.6 [M+H] +。 步驟 7 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [3,2-f][1,4] 氧氮呯 -5(2H)- 酮
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[3,2-f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮替換。標題化合物以90%產率分離。MS (ESI) m/z: 496.4 [M+H] +。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.69 (m, 2H)。 實例 72 ： 6- 乙基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -5- 胺 步驟 1 ： 1-(5- 溴異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將三乙胺(76 mmol)添加至5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚(50 mmol)於二氯甲烷(120 mL)中之溶液中。將所得溶液冷卻至0℃，且逐滴添加三氟乙酸酐(56 mmol)，保持反應混合物之溫度低於5℃。2小時之後，將反應物用水淬滅，分離有機層且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以75%產率分離。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 1-(5- 乙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(18 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.4 mmol)、乙基酸(35 mmol)、磷酸三鉀(53 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷(0.88 mmol)於甲苯(104 mL)及水(16 ml)中之混合物在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠層析(二氯甲烷)純化所得粗物質，得到89%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 244.0 [M-H] -。 步驟 3 ： 1-(5- 乙基 -6- 硝基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(5-乙基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(16 mmol)於乙酸酐(22 ml)中之溶液冷卻至-30℃。經10分鐘緩慢添加硝酸(0.83 mL)。將反應混合物升溫直至室溫且攪拌2小時。添加甲醇(15 mL)且再攪拌混合物30分鐘。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，將其分配於水與二氯甲烷之間。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物。標題化合物以45%產率分離。1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.30 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 12.3 Hz, 1H)。 步驟 4 ： 1-(5- 胺基 -6- 乙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
在10%鈀/碳(0.21 mmol)存在下使1-(5-乙基-6-硝基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(7.14 mmol)於甲醇(42 mL)中之溶液氫化12小時。經由矽藻土過濾混合物且蒸發甲醇。藉由矽膠層析(20-60%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到55%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 257.6 [M-H] -。 步驟 5 ： 1-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 乙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-乙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以36%產率分離。MS (ESI) m/z: 439.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 1-(5- 乙基 -6-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟6類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-(甲氧羰基)噻吩-2-酸頻哪醇酯用1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-乙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦替換。標題化合物以8%產率分離。MS (ESI) m/z: 565.0 [M+H] +。 步驟 7 ： 6- 乙基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -5- 胺
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用1-(5-乙基-6-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以15%產率分離。MS (ESI) m/z: 469.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.19 (s, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.83 (s, 1H)。 實例 73 ： 6- 氯 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -5- 胺
與實例72類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚用5-氯-2,3-二氫-1H-異吲哚替換。MS (ESI) m/z: 473.2 [M-H] -。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H),  7.89 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.29 (s, 3H)。 實例 75 ： 7- 氯 -N-(4-(5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 2,5- 二溴 -3-( 甲基硫基 ) 噻吩
向3-甲基硫基噻吩(38 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(84 mmol)。12小時之後，減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化所得殘餘物。標題化合物以74%產率分離。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 6.90 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2,5- 二溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩
向2,5-二溴-3-甲基硫基-噻吩(14 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之0℃溶液中添加間氯過氧苯甲酸(28 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時且藉由添加飽和亞硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅。用二氯甲烷萃取混合物三次且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(10-50%乙酸乙酯/石油醚)純化。標題化合物以74%產率分離。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.38 (s, 1H), 3.18 (s, 3H)。 步驟 3 ： 4-(5- 溴 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 哌喃
將2,5-二溴-3-甲基磺醯基-噻吩(0.62 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.62 mmol)、磷酸鉀(1.87 mmol)及肆[三苯基膦]鈀(0)(0.06 mmol)於二㗁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。藉由製備型TLC (33%乙酸乙酯/石油醚，Rf = 0.32)純化混合物。標題化合物以59%產率分離。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.37 (s, 1H), 6.24 - 6.21 (m, 1H), 4.31 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.52 (dt, J = 2.4, 4.8 Hz, 2H)。 步驟 4 ： 1-(7- 氯 -6-((4-(5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用4-(5-溴-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃替換。標題化合物以62%產率分離。MS (ESI) m/z: 667.0 [M+H] + 步驟 5 ： 7- 氯 -N-(4-(5-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用1-(7-氯-6-((4-(5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以42%產率分離。  MS (ESI) m/z: 571.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.24 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H)。 實例 77 ： 6- 氯 -2- 甲基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -5- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用6-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)異吲哚啉-5-胺替換。標題化合物以21%產率分離。MS (ESI) m/z: 487.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 3.82 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H)。 實例 80 ： 6- 氟 -N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 胺 步驟 1 ： 1-(5- 胺基 -6- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
類似於實例72遵循步驟1、3及4製備標題化合物，其中在步驟1中，5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚用5-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚替換。MS (ESI) m/z: 249.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 氟異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以33%產率分離。MS (ESI) m/z: 429.0 [M+H] + 步驟 3 ： 2,2,2- 三氟 -1-(5- 氟 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
將1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(4.18 mmol)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.83 mmol)六甲基二錫(12.5 mmol)及乙酸鈀(II)(0.83 mmol)於二㗁烷(36 mL)中之混合物在95℃下攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(10%三乙胺/己烷)純化粗產物，得到75%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 558.9 [M+H] +。 步驟 4 ： 2,2,2- 三氟 -1-(5- 氟 -6-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)乙-1-酮及2-溴-4-甲烷磺醯基噻吩替換。標題化合物以78%產率分離。MS (ESI) m/z: 555.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 6- 氟 -N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 胺
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)乙-1-酮替換。標題化合物以86%產率分離。MS (ESI) m/z: 459.4 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (s, 1H)。 步驟 6 ： 6- 氟 -N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用6-氟-N-[4-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-胺替換。標題化合物以47%產率分離。MS (ESI) m/z: 473.3 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 0H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 3.29 (s, 3H)。 實例 82 ： -[2-[(7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮 步驟 1 ： 8- 溴 -1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
將1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(13.8 mmol)、 N -溴丁二醯亞胺(24.8 mmol)於乙酸(30 mL)中之溶液用硫酸(56.3 mmol)處理且將混合物在60℃下攪拌12小時。藉由添加碳酸氫鈉使pH呈中性且用乙酸乙酯稀釋混合物，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC來純化殘餘物。標題化合物以10%產率分離。MS (ESI) m/z: 295.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 - 8.80 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 2H)。 步驟 2 ： 7-[2-[[7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -6- 基 ] 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用8-溴-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮替換。標題化合物以24%產率分離。MS (ESI) m/z: 639.9 [M+H] + 步驟 3 ： 7-[2-[(7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用7-[2-[[7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基]胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮替換。標題化合物以62%產率分離。MS (ESI) m/z: 544.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.16 - 9.72 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)。 實例 83 ： 7- 氯 -N-[4-(4- 甲基磺醯基 -5-N- 𠰌 啉基 -2- 噻吩基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 4-(5- 溴 -3- 甲基磺醯基 -2- 噻吩基 ) 𠰌 啉
用𠰌啉(13.7 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.75 mmol)處理2,5-二溴-3-甲基磺醯基-噻吩(1.72 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(2.5 mL)中之溶液。在135℃下攪拌混合物1小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (33%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以45%產率分離。MS (ESI) m/z: 326.0[M+H] +。 步驟 2 ： 1-[7- 氯 -6-[[4-(4- 甲基磺醯基 -5-N- 𠰌 啉基 -2- 噻吩基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用4-(5-溴-3-甲基磺醯基-2-噻吩基)𠰌啉替換。標題化合物以63%產率分離。MS (ESI) m/z: 670.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 7- 氯 -N-[4-(4- 甲基磺醯基 -5-N- 𠰌 啉基 -2- 噻吩基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用1-[7-氯-6-[[4-(4-甲基磺醯基-5-N-𠰌啉基-2-噻吩基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮替換。標題化合物以39%產率分離。MS (ESI) m/z: 574.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 4H), 3.36 - 3.33 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H)。 實例 85 ： 7- 氯 -N-[4-(1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-b][1,4,5] 㗁噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 2,5- 二溴 -N-(2- 羥乙基 ) 噻吩 -3- 磺醯胺
用2-胺基乙醇(4.76 mmol)處理2,5-二溴噻吩-3-磺醯氯(5.29 mmol)及三乙胺(15.9 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之0℃溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時。減壓移除揮發物且藉由二氧化矽管柱層析(60%乙酸乙酯/石油醚)純化粗物質，得到93%產率之標題化合物。 步驟 2 ： 7- 溴 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-b][1,4,5] 㗁噻氮呯 1,1- 二氧化物
將2,5-二溴-N-(2-羥乙基)噻吩-3-磺醯胺(0.82 mmol)、乙烷-1,2-二醇(1.5 mL)、碘化亞銅(0.16 mmol)及碳酸銫(2.47 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (33%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以9%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.71 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H)。 步驟 3 ： 1-[7- 氯 -6-[[4-(1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-b][1,4,5] 㗁噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 ]-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 基 ]-2,2,2- 三氟 - 乙酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用7-溴-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b][1,4,5]㗁噻氮呯1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 627.9 [M+H] +。 步驟 4 ： 7- 氯 -N-[4-(1,1- 二側氧基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [2,3-b][1,4,5] 㗁噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用1-[7-氯-6-[[4-(1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b][1,4,5]㗁噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮替換。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 532.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.36 - 4.35 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 3.05 (s, 2 H)。 實例 86 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5 ( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用7-氯-N-[4-(1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-b][1,4,5]㗁噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。標題化合物以40%產率分離。MS (ESI) m/z: 558.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.2220 (s, 1H), 10.08 - 10.00 (m, 1H), 8.91 - 8.84 (m, 2H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.94 (m, 3H)。 實例 88 ： 6- 環丙基 -N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 胺 步驟 1 ： 1-(5- 胺基 -6- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例72步驟1-4類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，乙基酸用環丙基酸替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 271.2 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(5-{[4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-6- 環丙基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-環丙基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以24%產率分離。MS (ESI) m/z: 451.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(5- 環丙基 -6-{[5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例80步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-6-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-6-環丙基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以10%產率分離。MS (ESI) m/z: 580.8 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(5- 環丙基 -6-{[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用1-(5-環丙基-6-{[5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基]胺基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-溴-4-甲烷磺醯基噻吩替換。標題化合物以98%產率分離。MS (ESI) m/z: 577.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 6- 環丙基 -N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 胺
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用1-(5-環丙基-6-{[4-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以99%產率分離。MS (ESI) m/z: 481.4 [M+H] +。 步驟 6 ： 6- 環丙基 -N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2- 甲基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用6-環丙基-N-[4-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-胺替換。標題化合物以25%產率分離。MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.58 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.86 (s, 4H), 6.88 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 實例 95 ： 7- 氯 -2- 甲基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用7-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。標題化合物以15%產率分離。MS (ESI) m/z: 503.1 [M+H] +。1H-NMR ((400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)。 實例 101 ： N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺 步驟 1 ： 1-(7-{[4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以42%產率分離。 步驟 2 ： 2,2,2- 三氟 -1-(7-{[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 胺基 }-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用1-(7-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)三甲基錫烷替換。標題化合物以83%產率分離。MS (ESI) m/z: 551.6 [M+H] +。 步驟 3 ： N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺
與實例1步驟7類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用2,2,2-三氟-1-(7-{[4-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)乙-1-酮替換。標題化合物以90%產率分離。MS (ESI) m/z: 455.1 [M+H] +。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 實例 102 ： N-[4-(4- 甲烷磺醯基噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ]-2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用N-[4-(4-甲烷磺醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-胺替換。標題化合物以XX%產率分離。MS (ESI) m/z: 469.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.39 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)。 實例 116 ： 7-[2-[(7- 氯 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮 步驟 1 ： 7- 溴 -4- 甲基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
用60%氫化鈉(0.37 mmol)處理7-溴-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.34 mmol)及DMF (3 mL)之0℃溶液。30分鐘後，添加碘甲烷(0.34 mmol)且在20℃下攪拌反應物12小時。LCMS (EW33254-140-P1A)顯示形成43.03%所需化合物。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (100%乙酸乙酯)純化。標題化合物以81%產率分離。MS (ESI) m/z: 310.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (s, 1H), 3.94 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.06 - 3.06 (m, 3H)。 步驟 2 ： 7-[2-[[7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -6- 基 ] 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例4步驟2類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用7-溴-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮替換。標題化合物以56%產率分離。MS (ESI) m/z: 654.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-[2-[(7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用7-[2-[[7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-6-基]胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮替換。標題化合物以47%產率分離。MS (ESI) m/z: 558.1 [M+H] +。 步驟 4 ： 7-[2-[(7- 氯 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
將7-[2-[(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.04 mmol)及多聚甲醛(0.45 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物在10℃下攪拌1小時。將氰基硼氫化鈉(0.07 mmol)添加至溶液中且在10℃下攪拌反應物12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC純化。標題化合物以31%產率分離。MS (ESI) m/z: 572.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 10.05 - 9.94 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 6H), 2.96 (s, 3H)。
實例40至120之表徵資料提供於下文表2中。 表 2
實例編號 m/z[M+H] + NMR
40 494.32 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 1.52 (s, 6 H)。
41 552.15 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 2.07 (s, 2 H)。
42 508.06 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 1.52 (s, 6 H)。
44 558.03 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.27 (d, J = 24.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.46 (s, 4H, 與H2O信號重疊), 2.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3 H)。
45 468.06 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.64 (3H, s), 2.67 (2H, s), 2.76 (2H, s), 3.95 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.37 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.76 (1H, s)。
47 508 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 6.7 Hz, 2 H)。
50 493.14 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.33 (s, 3 H)。
51 503 (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.34 - 3.05 (m, 4H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.4, 3 H)。
52 533 (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82 (t, J=5.8, 2H), 3.45 (t, J=5.8, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (t, J=5.8, 2H), 2.86 (t, J=5.8, 2 H)。
54 588.1 (400 MHz, CDCl 3) δ  8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.0, 2H), 3.19 (t, J = 6.0, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 4H), 2.45 - 2.32 (m, 4 H)。
55 528.02 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.68 (s, 1H), 8.71 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.42 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.74 (d, J = 7.8 Hz, 2 H)。
56 563.02 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.49 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.83 (s, 1 H)。
57 577.25 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.34 (s, 3H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.48 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.78 (s, 1 H)。
58 602.1 (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 - 9.96 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 10H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 2 H)。
61 616.2 (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 8H), 3.30 (s, 5H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3 H)。
62 588.1 (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.77 - 3.75 (m, 4H), 3.26 - 3.22 (m, 5H), 2.99 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.26 (m, 1 H)。
65 583.9 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s,1H), 8.68 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H),6.67 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H),3.48 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.62 (s,2H), 2.36 (s, 2H), 1.93 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2 H)。
66 542.19 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s,1H), 8.23 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),7.42 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.44- 4.40 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 5.7, 3.0 Hz,2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3 H)。
67 602 (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 2.66 - 2.54 (m, 2 H)。
76 483.22 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.79 (s, 1 H)。
78 618.9 (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.02 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 4.02 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.34 - 3.30 (m, 2 H), 3.25 - 3.18 (m, 4 H), 3.14 (s, 3 H), 2.92 - 2.85 (m, 2 H)。
79 502.9 (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.47 (s, 2 H), 2.40 (s, 1 H)。
81 459.09 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.55 (s, 1 H)。
84 529.9 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.71 - 3.68 (m, 2 H), 3.30 - 3.29 (m, 2 H), 3.18 - 3.15 (m, 2 H), 3.05 - 3.03 (m, 2 H), 1.88 - 1.85 (m, 2 H)。
87 587.2 (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2 H)。
89 461.26 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2 H)。
90 622 (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.96 - 9.92 (m, 2 H), 8.75 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.56 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.34 (s, 4 H), 3.23 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H)。
91 473 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 - 10.16 (m, 1H), 9.12 - 8.99 (m, 2H), 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.30 (m, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 2 H)。
92 469.14 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3 H)。
93 457 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.77 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.26 (s,1H), 7.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H),9.32 (s, 1 H)。
94 435.02 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.77 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 7.26 (s,1H), 7.44 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H),9.32 (s, 1 H)。
96 533 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.9 (m, 2 H)。
97 573.1 (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 4.0, 11.6 Hz, 2H), 3.95 (tt, J = 3.6, 11.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2 H)。
98 487.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 3.96 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.96 - 2.94 (m, 2 H)。
99 488.92 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.97 (s, 1 H)。
100 502.99 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.39 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.97 (s, 1 H)。
103 498.16 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 (s, 1H), 8.89 - 8.66 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H)
104 621.1 (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51- 2.48 (m, 3H), 1.36 - 1.29 (m, 4H)
105 455 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 3.18 - 3.13 (m, 2 H)。
106 455 (400 MHz, CDCl 3) δ 8.80 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.53 - 4.33 (m, 2 H), 3.79 - 3.45 (m, 2 H), 3.28 - 3.21 (m, 5 H), 3.07 (s, 3 H)。
107 529.1 (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56 - 2.36 (m, 1H), 0.92 - 0.75 (m, 4 H)。
108 571.1 (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2 H)。
109 558.1 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 6H), 3.11 - 3.06 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3 H)。
110 473.03 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 2 H)。
111 487.39 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J =5.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)
112 530.03 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 6.3, 3.8 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.23 (s, 3 H)。
113 533.11 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 0.45 (m, 4 H)。
114 499.26 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.21 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.62 (s, 4H), 3.30 (s, 3H), 0.73 (m, 5 H)。
115 509.1 (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.74 - 8.71 (m, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.02 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 1H), 0.85 - 0.82 (m, 2H), 0.79 - 0.65 (m, 2 H)。
117 570.1 (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 0.80 - 0.67 (m, 4 H)。
118 513.1 400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.97 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.02 (M, 1H), 0.64 (m, 4H)
119 501.03 (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.97 (m, 6H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.71 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.74 (m, 1 H)。
120 473.13 (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.17 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.70 (s,1H), 8.81 (m, 1H), 9.80 (m, 1 H)。
實例 121 ： N-(2- 氯 -5-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 步驟 1 ： 3-(2- 甲苯磺醯基亞肼基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
降對甲苯磺醯基醯肼(16.31 g，87.6 mmol，1.0當量)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(15.00 g，87.6 mmol，1.0當量)於甲苯(262 mL)中之混合物在110℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且真空乾燥固體殘餘物隔夜，得到88%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 240.0 [M+H-Boc]+。 步驟 2 ： 3-(3- 胺基 -4- 氯苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
向3-[(4-甲基苯磺醯胺基)亞胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(6.00 g, 18 mmol, 1.00 eq)於無水二㗁烷(126 mL)中之溶液中添加3-胺基-4-氯苯基酸(4.54 g, 26.516 mmol, 1.5 eq)及Cs 2CO 3(8.64 g, 26.516 mmol)。將反應混合物在110℃下回流30小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以30%產率分離。MS (ESI) m/z: 277.0 [M+H-Boc]+. 步驟 3 ： 3-(4- 氯 -3-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
向2,4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(0.219 mmol)於二氯乙烷/t-BuOH (1.2 mL/0.2 mL)中之0℃溶液中添加ZnCl2於THF (0.69 mL)中之0.7 M溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時且添加3-(3-胺基-4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(0.219 mmol)於二氯乙烷/t-BuOH [0.31 mL/0.31 mL]中之溶液。向所得混合物逐滴添加二異丙基乙胺(0.241 mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得溶液三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(10%甲醇/二氯甲烷)純化。標題化合物以21%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 408.8 [M+H] +。 步驟 4 ： 3-(4- 氯 -3-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將3-(4-氯-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.47 mmol)、三甲基(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)錫烷(1.91 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.073 mmol)於二㗁烷(7 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-60%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 489.0 (M+H-Boc) +. 步驟 5 ： N-(5-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-2- 氯苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將HCl於甲醇(5 mL)中之4 M溶液添加至3-(4-氯-3-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液中。90分鐘後，減壓移除揮發物，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。m/z (ESI, +ve)= 489.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.29 (s, 3H)。 實例 122 ： N-(2- 氯 -5-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用N-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氯苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以46%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 503.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H)。 實例 123 ： N-(1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 步驟 1 ： 3-(3- 甲基 -4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
用1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷(18.9 mmol)及三苯基膦(6.19 mmol)處理3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(15.7 mmol)於THF (24 mL)中之溶液。使混合物冷卻至0℃且緩慢添加偶氮二甲酸二乙酯於甲苯(24 mmol)中之40%溶液。在室溫下攪拌反應物隔夜且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(15-30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以45%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 227.0 (M+H-Boc) +。 步驟 2 ： 3-(4- 胺基 -3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
與實例19步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-環丙基-6-硝基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以94%產率分離。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.41 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 4.03 (br.s, 2H), 4.18 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.06 (s, 1H)。 步驟 3 ： 3-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
與實例121步驟3類似地製備標題化合物，其中3-(3-胺基-4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用3-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以64%產率分離。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.40 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.25 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.13 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 10.07 (s, 1H)。 步驟 4 ： 3-(3- 甲基 -4-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
與實例121步驟4類似地製備標題化合物，其中3-(4-氯-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以68%產率分離。m/z (ESI, -ve)= 557.1 (M-H)-。 步驟 5 ： N-(1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例48步驟5類似地製備標題化合物，其中4-(3-環丙基-4-((4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯用3-(3-甲基-4-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以98%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 459.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.19 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.05 (m, 4H), 5.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.83 (m, 1H)。 實例 124 ： N-(3- 甲基 -1-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用N-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以50%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 473.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.16 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.86 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.77 (m, 2H), 9.79 (m, 1H)。 實例 125 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 3-((2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
將3-氯磺醯基噻吩-2-甲酸甲酯(125 mmol)、亞硫酸鈉(249 mmol)、碳酸氫鈉(262 mmol)於乙醇(100 mL)及水(200 mL)中之混合物在50℃下加熱45分鐘。減壓濃縮混合物且將殘餘物溶解於DMF (300 mL)中，且用N-(2-溴乙基)胺基甲酸三級丁酯(249 mmol)及KI (374 mmol)處理。12小時之後，蒸發有機揮發物，且將所得混合物水溶液倒入水中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化。標題化合物以90%產率分離。MS (ESI) m/z: 250.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3-((2- 胺乙基 ) 磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
用TFA (405 mmol)處理3-((2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(37 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之10℃溶液。蒸發揮發物，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 250.0[M+H] +。 步驟 3 ： 3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將3-((2-胺基乙基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(39 mmol)及碳酸鉀(154 mmol)於乙醇中之混合物回流12小時。將反應物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.63 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H)。 步驟 4 ： 7- 溴 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用N-溴丁二醯亞胺(50 mmol)處理1,1-二氧化3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(28 mmol)於硫酸(6 mL)及乙酸(60 mL)中之溶液且在60℃下攪拌反應物12小時。使混合物冷卻至室溫且藉由添加碳酸氫鈉使pH中和。添加DMF且過濾不可溶物質。減壓濃縮所得溶液，得到殘餘物，藉由製備型HPLC純化。標題化合物以17%產率分離。MS (ESI) m/z: 295.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 - 8.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H)。 步驟 5 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.68 mmol)、1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.68 mmol)、肆[三苯基膦]鈀(0)(0.07 mmol)及CuI (0.68 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。濃縮反應物且將殘餘物溶解於水中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯)純化。標題化合物以23%產率分離。MS (ESI) m/z: 639.9 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.16 mmol)及碳酸鉀(0.94 mmol)於乙醇(2 mL)及水中之混合物在50℃下攪拌12小時。濃縮混合物且藉由製備型TLC (乙酸乙酯)純化殘餘物，得到55%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 544.0 [M+H] +。 步驟 7 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將三乙胺(0.30 mmol)及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.14 mmol)添加至1,1-二氧化7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮於乙腈(1 mL)中之溶液中。將反應物在50℃下攪拌2小時且減壓濃縮。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。標題化合物以18%產率分離。MS (ESI) m/z: 626.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.90 - 8.83 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H)。 實例 126 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用乙酸(0.007 mmol)及(1-乙氧基環丙氧基)-三甲基-矽烷(0.14 mmol)處理7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.07 mmol)於THF (0.3 mL)及甲醇(0.3 mL)中之溶液。1小時後，添加氰基硼氫化鈉(0.10 mmol)且在60℃下攪拌反應物12小時。用水淬滅反應且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到22%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 584.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.87 - 8.82 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)。 實例 127 ： 8- 氯 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -7- 胺 步驟 1 ： 1-(8- 氯 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
用三氟乙酸酐(67 mmol)及三乙胺(112 mmol)處理8-氯-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯(56 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之0℃溶液。在室溫下8小時之後，將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到96%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 278.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(8- 氯 -7- 硝基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(8-氯-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以97%產率分離。MS (ESI) m/z: 323.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(7- 胺基 -8- 氯 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(8-氯-7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以97%產率分離。MS (ESI) m/z: 293.0 [M+H] +。 步驟 4 ： 1-(8- 氯 -7-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-胺基-8-氯-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以90%產率分離。MS (ESI) m/z: 473.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 1-(8- 氯 -7-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(8-氯-7-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以70%產率分離。 步驟 6 ： 1-(8- 氯 -7-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [c] 氮呯 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例125步驟5類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩及1-(8-氯-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以62%產率分離。MS (ESI) m/z: 599.1 [M+H] +。 步驟 7 ： 8- 氯 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -7- 胺
用碳酸鉀(0.25 mmol)處理1-(8-氯-7-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[c]氮呯-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.03 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之溶液。10小時之後，濾出固體且減壓移除揮發物。藉由HPLC純化粗物質，得到7%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 502.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.77 (s, 1H), 8.31- 8.30 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H) 實例 128 ： N-(3- 環丙基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 步驟 1 ： 4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例121步驟4類似地製備標題化合物，其中3-(4-氯-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用4-(4-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸酯替換。標題化合物以96%產率分離。MS (ESI) m/z: 611.9 [M+H] +。 步驟 2 ： N-(3- 環丙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例48步驟5類似地製備標題化合物，其中4-(3-環丙基-4-((4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯用4-(3-環丙基-4-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以84%產率分離。MS (ESI) m/z: 513.0 [M+H] +。 1H NMR:(300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.75 (m, 4H), 1.99 (m, 5H), 2.83 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.25 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.82 (m, 1H)。 實例 129 ： N-(3- 環丙基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例13步驟1類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸甲酯用N-(3-環丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以43%產率分離。MS (ESI) m/z: 527.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.72 (m, 4H), 1.96 (m, 7H), 2.21 (s, 3H), 2.85 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.77 (m, 1H)。 實例 130 ： N-(1-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-3- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例123類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，3-甲基-4-硝基-1H-吡唑用3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑替換。MS (ESI) m/z: 408.15 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.81 (d, J =22.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.30 (m,4H), 3.31 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.83 (m, 4H)。 實例 131 ： 6- 環丙基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -5- 胺 步驟 1 ： 1-(5- 環丙基 -6-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例121步驟4類似地製備標題化合物，其中3-(4-氯-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以72%產率分離。MS (ESI) m/z: 575.0 [M-H] -。 步驟 2 ： 6- 環丙基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 異吲哚啉 -5- 胺
與實例15步驟1類似地製備標題化合物，其中(5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-基)胺基甲酸三級丁酯用1-(5-環丙基-6-((4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以34%產率分離。MS (ESI) m/z: 481.15 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 1.96 (td, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 2H), 0.65 - 0.51 (m, 2H)。 實例 132 ： 7- 環丙基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例131類似地製備標題化合物，其中1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-環丙基-N-(4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 495.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.54 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.44 (brs, 1H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。 實例 133 ： 8- 氯 -2- 甲基 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-2,3,4,5- 四氫 -1H- 苯并 [c] 氮呯 -7- 胺
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用8-氯-N-(4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[c]氮呯-7-胺替換。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 517.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.78 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.09 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.86 (s, 2H)。 實例 134 ： 7-(2-((7- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例4類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 626.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H), 9.13 - 8.97 (m, 2H), 8.92 - 8.84 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H)。 實例 135 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用60% NaH/礦物油(0.37 mmol)處理7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.20 mmol)於DCM (3 mL)中之0℃溶液。30分鐘之後，添加碘乙烷(0.20 mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以55%產率分離。MS (ESI) m/z: 323.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例125步驟5類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-溴-4-乙基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮及1-[7-氯-6-[[5-(三氟甲基)-4-三甲基錫烷基-嘧啶-2-基]胺基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮替換。標題化合物以16%產率分離。MS (ESI) m/z: 668.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以25%產率分離。MS (ESI) m/z: 572.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.03 (brd, J = 3.2 Hz, 2H), 8.88 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (brd, J = 4.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 136 ： N-(5-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-2- 甲基苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例121類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，3-胺基-4-氯苯基酸用3-胺基-4-甲基苯基酸替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 481.2 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 實例 137 ： N-(2- 甲基 -5-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用N-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-2-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以33%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 483.0 [M+H] + 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 2H), 3.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。 實例 138 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(7- 乙基 -6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
用二乙基鋅於己烷(8.5 mL)中之1 M溶液處理1-(7-溴-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(2.83 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (0.14 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之混合物且在60℃下攪拌所得溶液11小時。使反應物冷卻至室溫，倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(10-50%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以30%產率分離。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H)。 步驟 2 ： 1-(6- 胺基 -7- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例19步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-環丙基-6-硝基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-乙基-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以95%產率分離。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 3 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-胺基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以43%產率分離。MS (ESI) m/z: 453.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.55 - 8.51 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 3H)。 步驟 4 ： 1-(7- 乙基 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(3.26 mmol)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以23%產率分離。MS (ESI) m/z: 583.2 [M+H] +。 步驟 5 ： 7-(2-((7- 乙基 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例125步驟5類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以70%產率分離。MS (ESI) m/z: 634.1 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用7-(2-((7-乙基-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以55%產率分離。MS (ESI) m/z: 538.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 139 ： 7-(2-((7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以11%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 542.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (s, 1H), 10.18 - 9.95 (m, 1H), 8.96 - 8.81 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.60 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.94 (s, 3H)。 實例 140 ： 7-(2-((7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例135步驟1類似地製備標題化合物，其中碘乙烷用碘甲烷替換。標題化合物以64%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 310.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)。 步驟 2 ： 7-(2-((7- 氟 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例125步驟5類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2,2,2-三氟-1-(7-氟-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮替換。標題化合物以75%產率分離。MS (ESI) m/z: 638.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-(2-((7- 氟 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用-(2-((7-氟-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以64%產率分離。MS (ESI) m/z: 542.1 [M+H] +。 步驟 4 ： 7-(2-((7- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以22%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 556.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 (br s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 5H), 2.96 (s, 3H)。 實例 141 ： 7-(2-((3- 環丙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例80步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以28%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 617.2 [M+H] +。 步驟 2 ： 4-(3- 環丙基 -4-((4-(4- 甲基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例125步驟5類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以48%產率分離。m/z: 682.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-(2-((3- 環丙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例64步驟2類似地製備標題化合物，其中3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯用4-(3-環丙基-4-((4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以48%產率分離。m/z: 582.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.89 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.27 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 0.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 3.2 Hz, 2H)。 實例 142 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 586.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 10.02 - 9.84 (m, 1H), 8.91 - 8.85 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 3H), 2.57 - 2.54 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 143 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例158步驟1類似地製備標題化合物，其中溴環丁烷用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯替換。標題化合物以68%產率分離。MS (ESI) m/z: 377.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例135類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，碘乙烷用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯替換且在步驟2中，7-溴-4-乙基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用7-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 626.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H), 9.15 - 8.99 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H)。 實例 144 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以43%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 640.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.27 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.96 (s, 3H)。 實例 145 ： N-(3- 環丙基 -1-(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用N-(1-(氮雜環丁烷-3-基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以9%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 499.5 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.85 (d, J = 82.2 Hz, 1H), 8.88 - 8.67 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 0.87 - 0.68 (m, 4H)。 實例 146 ： 7-(2-((7- 乙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以45%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 552.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.07 (s, 4H), 2.72 - 2.60 (m, 5H), 1.21 - 1.14 (m, 3H)。 實例 147 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例138類似地製備標題化合物，其中在步驟5中，7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以44%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 552.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 148 ： 7-(2-((7- 乙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 566.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 149 ： 7-(2-((2- 氯 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(3- 胺基 -4- 氯苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
將5-溴-2-氯苯胺(0.48 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(0.58 mmol)、雙三苯基膦-氯化鈀(II)(0.05 mmol)、碳酸鈉(2.4 mmol)於DCM (2 mL)及水(1.2 mL)中之溶液回流1小時。將反應物冷卻至室溫且濃縮。藉由製備型TLC (30%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到47%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 309.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.65 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 2.82 - 2.72 (m, 3 H), 1.77 - 1.67 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H)。 步驟 2 ： 4-(3- 胺基 -4- 氯苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在10%鈀/碳(600 mg)存在下使4-(3-胺基-4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(9.71 mmol)於甲醇(60 mL)中之溶液氫化15分鐘。經由矽藻土過濾且蒸發揮發物之後，藉由矽膠層析(10-20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到50%產率之標題化合物。 步驟 3 ： 4-(4- 氯 -3-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與3-(4-氯-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯類似地製備標題化合物，其中3-(3-胺基-4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用4-(3-胺基-4-氯苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以63%產率分離。 步驟 4 ： 4-(4- 氯 -3-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-氯-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以53%產率分離。 步驟 5 ： 7-(2-((2- 氯 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例125步驟5類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-氯-3-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以53%產率分離。MS (ESI) m/z: 585.9 [M+H-Boc] +. 步驟 6 ： 7-(2-((2- 氯 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將7-(2-((2-氯-5-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.10 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及TFA (1 mL)中之溶液攪拌一小時。減壓蒸發揮發物且藉由HPLC純化所得粗物質，得到3%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 585.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.86 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 3.99 - 3.96 (m, 2 H), 3.90 - 3.87 (m, 2 H), 3.57 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.23 - 3.17 (m, 5H), 3.07 - 3.03 (m, 1 H), 2.20 - 2.16 (m, 2 H), 2.04 - 2.00 (m, 2 H)。 實例 150 ： 7-(2-((2- 氯 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用-(2-((2-氯-5-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以54%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 598.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.87 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.77 - 7.73 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.01 - 3.98 (m, 2 H), 3.91 - 3.88 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.22 - 3.19 (m, 5 H), 3.01 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.24 - 2.21 (m, 2 H), 2.11 - 2.08 (m, 2 H)。 實例 151 ： 7-(2-((3- 環丙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(3- 環丙基 -4-((4-(1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例141類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以47%產率分離。 步驟 2 ： 7-(2-((3- 環丙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟5類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-氯-5-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-環丙基-4-((4-(1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以88%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 568.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.58 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.23 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.41-2.22 (m, 4H), 1.96-1.91 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 4H)。 實例 152 ： 7-(2-((3- 環丙基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((3-環丙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以38%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 582.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 0.9H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.38 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H)。 實例 153 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 環丙基甲基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4-( 環丙基甲基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例135步驟1類似地製備標題化合物，其中碘乙烷用(溴甲基)環丙烷替換。標題化合物以52%產率分離。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (s, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H)。 步驟 2-3 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 環丙基甲基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例135步驟2-3類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-(環丙基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 626.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 9.13 - 9.06 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.29 (m, 2H)。 實例 154 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 環丙基甲基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(環丙基甲基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以52%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 612.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H), 10.09 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 1.13 - 1.01 (m, 1H), 0.57 - 0.49 (m, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H)。 實例 155 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將1,1-二氧化3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(2.8 mmol)、環丙基酸(8.3 mmol)、二乙酸銅(2.8 mmol)、吡啶(13.8 mmol)及4A分子篩(1.8 g)於1,2-二氯乙烷(6 mL)中之混合物在80℃下在空氣中攪拌12小時。再添加乙酸銅(2.8 mmol)且在80℃下再繼續攪拌12小時。將混合物冷卻，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (66%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以17%產率分離。MS (ESI) m/z: 258.1[M+H] +。 步驟 2 ： 7- 溴 -4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用N-溴丁二醯亞胺(1.71 mmol)及硫酸(8.6 mmol)處理1,1-二氧化4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(0.85 mmol)於乙酸(2 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且傾倒於冰水上。溶液用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(70%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以84%產率分離。MS (ESI) m/z: 336.0 [M+H] +。
步驟 3 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用碘化銅(I) (0.03 mmol)及肆[三苯基膦]鈀(0)(0.003 mmol)處理1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.03 mmol)及1,1-二氧化7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(0.03 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液。將混合物在120℃下加熱12小時，冷卻至室溫且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (66%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以46%產率分離。MS (ESI) m/z: 680.3[M+H] +。 步驟 4 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將1,1-二氧化7-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(0.01 mmol)及碳酸鉀(0.09 mmol)於乙腈(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發揮發物之後，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到91%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 584.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.80 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 0.93 - 0.89 (m, 4H)。 實例 156 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以68%產率分離。MS (ESI) m/z: 557.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 9.10 - 9.06 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 2H)。 實例 157 ： 7-(2-((6- 氟異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2,2,2-三氟-1-(5-氟-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 528.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.88 (m, 2H), 3.20 (s, 3H)。 實例 158 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用60% NaH (0.51 mmol)處理7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.34 mmol)於DCM (2.5 mL)中之-20℃溶液。30分鐘後，添加溴環丁烷(1.0 mmol)且在80℃下攪拌反應物12小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以15%產率分離。MS (ESI) m/z: 350.0 [M+H] +。 步驟 2-3 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以54%產率分離。MS (ESI) m/z: 598.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 9.04 - 9.00 (m, 1H), 8.92 - 8.84 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。 實例 159 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(6- 氯 -7-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-胺基-6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 459.0 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(6- 氯 -7-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-氯-7-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。藉由中性氧化鋁純化之後，以26%產率分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 589.0 [M+H] +。 步驟 3-4 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-氯-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以58%產率分離。MS (ESI) m/z: 694.0 [M+H] +。 實例 160 ： 7-(2-((6- 乙基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4- 甲基 -7-( 三甲基錫烷基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將1,1-二氧化7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(2.9 mmol)、六甲基二錫(5.8 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.14 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。減壓濃縮反應物且藉由矽膠層析(0-100%乙酸乙酯)純化粗物質，得到35%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 395.90 [M+H] +。 步驟 2 及 3 ： 7-(2-((6- 乙基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-乙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 536.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.06 (m, 4H), 3.96 (bs, 2H), 3.89 (bs, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例 161 ： 4- 甲基 -7-(2-((7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-(甲基硫基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 570.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.09 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 5H), 3.08 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。 實例 162 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 585.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 163 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 2-((3- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙 -1- 醇
向乙烷-1,2-二醇(135 mmol)於二甲亞碸(50 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(35 mmol)及3-溴-2-(氯甲基)噻吩(27 mmol)。添加碘化四丁基銨(2.69 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(17%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以58%產率分離。 步驟 2 ：硫乙酸 S-(2-((3- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙基 ) 酯
向三苯基膦(31 mmol)於THF (20 mL)中之0℃溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(31 mmol)於THF (8 mL)中之溶液。1小時後，在0℃下逐滴添加2-((3-溴噻吩-2-基)甲氧基)乙-1-醇(16 mmol)於THF (8 mL)中之溶液，接著添加S-硫乙酸(31 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時且減壓移除揮發物。藉由製備型TLC (9%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質。標題化合物以39%產率分離。 步驟 3 ： 2-((3- 溴噻吩 -2- 基 ) 甲氧基 ) 乙烷 -1- 硫醇
用1 M NaOH水溶液(18 mmol)處理硫乙酸S-(2-((3-溴噻吩-2-基)甲氧基)乙基)酯(6.1 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液。1小時後，濃縮反應物，得到標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 252.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 1.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。 步驟 4 ： 2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯
將2-((3-溴噻吩-2-基)甲氧基)乙烷-1-硫醇(4.7 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(14 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.47 mmol)及Xantphos (0.47 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液在120℃下攪拌8小時。減壓蒸發揮發物之後，藉由矽膠層析(9%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。標題化合物以53%產率分離。 步驟 5 ： 7- 溴 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯
與實例125步驟4類似地製備標題化合物，其中3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯替換。標題化合物以34%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.97 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 2.82 - 2.80 (m, 2H)。 步驟 6 ： 7- 溴 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
向7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯(0.80 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之0℃溶液中添加間氯過氧苯甲酸(0.74 mmol)。20分鐘之後，將反應物倒入水中且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以66%產率分離。 步驟 7 及 8 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 531.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.75 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 1H)。 實例 164 ： 7-(2-((6- 氯異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(5- 氯 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例80步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 574.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 7-(2-((6- 氯異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(5-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 544.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.34 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 1H)。 實例 165 ： 7-(2-((3- 甲基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例123 (步驟1-3)類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷用4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 405.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.61 - 8.43 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.47 - 4.19 (m, 1H), 4.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.94 - 1.65 (m, 3H), 1.50 - 1.32 (m, 9H)。 步驟 2 ： 4-(3- 甲基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例160步驟1類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 591.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-(2-((3- 甲基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟4-5類似地製備標題化合物，其中在步驟4中，4-(4-氯-3-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-甲基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 542.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.78 (s, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.18 (s, 5H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。 實例 166 ： 4- 甲基 -7-(2-((3- 甲基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟4-5類似地製備標題化合物，其中在步驟4中，4-(4-氯-3-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯用4-(3-甲基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 556.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.34 - 4.26 m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.03 - 2.71 (m, 2H), 2.21 ( d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.27 (s, 2H)。 實例 167 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以83%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 598.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.78 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.93 - 0.89 (m, 4H)。 實例 168 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以28%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 612.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 3H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H)。 實例 169 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以50%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 572.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.08 - 3.06 (m, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。 實例 170 ： 7-(2-((4- 環丙基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(5- 胺基 -4- 溴異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-(5-胺基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(27 mmol)於乙腈(100 mL)中之0℃溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(27 mmol)，且攪拌反應混合物2小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠層析(5-10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到50%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 308.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.66 (m, 1H), 5.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.56 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1-(5- 胺基 -4- 環丙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及乙基酸用1-(5-胺基-4-溴異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及環丙基三氟硼酸鉀替換。標題化合物以19%產率分離。MS (ESI) m/z: 271.1 [M+H] +。 步驟 3 ： 1-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 環丙基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-4-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以50%產率分離。MS (ESI) m/z: 451.0[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.93-8.55 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.91-4.85 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)。 步驟 4 ： 1-(4- 環丙基 -5-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例80步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以24%產率分離。MS (ESI) m/z: 580.9[M+H] +。 步驟 5 ： 7-(2-((4- 環丙基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(4-環丙基-5-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 550.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.55-0.51 (m, 2H)。 實例 171 ： 4- 甲基 -7-(2-((2- 甲基 -7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用4-甲基-7-(2-((7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以16%產率分離。MS (ESI) m/z= 584.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 5.1 Hz, 5H)。 實例 172 ： 7-(2-((1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例123類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷用(2-羥乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯替換，且在步驟4中，(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)錫烷用4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。  MS (ESI) m/z= 528.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (d, J = 69.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.75 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.89 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 173 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(7- 溴 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向7-溴-1,2,3,4-二氫異喹啉(60 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之溶液中添加吡啶(181 mmol)，接著添加二甲胺基吡啶(3.0 mmol)及三氟乙酸酐(72 mmol)。攪拌混合物2小時，用水淬滅，且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-12%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以97%產率分離。  MS (ESI) m/z: 309.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.65 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 6.98 (m, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 2.86 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。 步驟 2 ： 1-(7- 溴 -6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以80%產率分離。MS (ESI) m/z: 353.09 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.92 - 4.78 (m, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1-(7- 環丙基 -6- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(7-溴-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(8.10 mmol)、環丙基酸(32 mmol)、三環己基磷烷(1.61 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.81 mmol)及磷酸鉀(32.3 mmol)於甲苯(30 mL)中之混合物在110℃下攪拌12小時。過濾混合物且濃縮。藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到20%產率之標題化合物。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.71 - 7.66 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 2H), 3.89 (td, J = 6.0, 18.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.73 - 0.64 (m, 2H)。 步驟 4 ： 1-(6- 胺基 -7- 環丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-(7-環丙基-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.91 mmol)於乙醇(5.6 mL)及水(1.4 mL)之混合物中之溶液中添加鐵粉(9.55 mmol)及氯化銨(9.55 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-32%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到65%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 285.0[M+H] +。 步驟 5 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 環丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(6-胺基-7-環丙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.23 mmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(6.16 mmol)之混合物在70℃下攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-32%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到52%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 465.1[M+H] +。 步驟 6 ： 1-(7- 環丙基 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以16%產率分離。MS (ESI) m/z: 595.1 [M+H] +。 步驟 7-8 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 564.1 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.55 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 實例 174 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例121步驟3類似地製備標題化合物，其中3-(3-胺基-4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用4-(4-胺基-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 485.9 [M+H] + 步驟 2 ： 4-(3- 乙基 -4-((4-(4- 甲基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以83%產率分離。MS (ESI) m/z: 681.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例5步驟2類似地製備標題化合物，其中3-(6-((4-(4-胺甲醯基噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用4-(3-乙基-4-((4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以98%產率分離。MS (ESI) m/z: 581.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (dt, J = 4.9, 3.4 Hz, 3H), 2.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.14 (td, J = 7.5, 1.9 Hz, 3H)。 實例 175 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 620.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 1.18 - 1.15 (m, 3H)。 實例 176 ： 4- 甲基 -7-(2-((5- 甲基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
遵循實例166中所描述之合成程序製備標題化合物。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 556.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (dt, J = 2.9, 12.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 2.06 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 2H)。 實例 177 ： 7-(2-((6- 環丙基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例170類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，1-(5-胺基-4-溴異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-溴異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 550.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H)。 實例 178 ： 7-(2-((5- 甲基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
使用實例165之製備中所描述之相同合成程序製備標題化合物。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 542.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.76 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H)。 實例 179 ： 7-(2-((2- 乙基 -6- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(5- 胺基 -6- 溴異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-(5-胺基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(27 mmol)於乙腈(100 mL)中之0℃溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(27 mmol)，且攪拌反應混合物2小時。真空濃縮混合物且藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到50%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 308.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.66 (m, 1H), 5.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 5.02 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.56 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1-(5- 胺基 -6- 甲基異吲哚啉 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及乙基酸用1-(5-胺基-6-溴異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧硼𠮿替換。標題化合物以28%產率分離。MS (ESI) m/z: 245.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H)。 步驟 3-5 ： 7-(2-((2- 乙基 -6- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例170步驟3-5類似地製備標題化合物，其中1-(5-胺基-4-環丙基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(5-胺基-6-甲基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 524.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。 實例 180 ： 7-(2-((6- 氯異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(5-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 530.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.22 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 3.84 - 3.76 (m, 4H)。 實例 181 ： 7-(2-((6- 氯 -2- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以32%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 558.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 6H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。 實例 182 ： 7-(2-((3- 甲基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以10%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 555.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 5H), 3.17 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 5H)。 實例 183 ： 4- 甲基 -7-(2-((3- 甲基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用4-甲基-7-(2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以47%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 570.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 2H)。 實例 184 ： 4- 甲基 -7-(2-((7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例138類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，二乙基鋅用甲基酸替換，且在步驟5中，7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮分別用1-(6-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-2H,3H,4H,5H-1λ 6-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-1,1,5-三酮替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 538.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.15 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。 實例 185 ： 7-(2-((2- 乙基 -7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-甲基-7-(2-((7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以64%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 566.2 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.69 (s, 1H)。 實例 186 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以19%產率分離。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.56 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.93 (s, 1H), 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。 實例 187 ： 7-(2-((1-(2-( 二甲胺基 ) 乙基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例123類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，1-Boc-3-羥基氮雜環丁烷用(2-羥乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯替換，且在步驟4中，將步驟1中之3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯及三甲基(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)錫烷用4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 543.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.11 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.85 (m, 4H), 3.09 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.13 (d, J = 9.9 Hz, 3H)。 實例 188 ： 7-(2-((2- 乙基 -7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-甲基-7-(2-((7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以23%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 598.2 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 189 ： 7-(2-((2- 氯 -5-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟3-6類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，4-(3-胺基-4-氯苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯用4-(3-胺基-4-氯苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。  MS (ESI) m/z: 587.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.83 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.20 (s, 3H)。 實例 190 ： 7-(2-((2- 乙基 -6- 氟異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((6-氟異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以11%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 556.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)。 實例 191 ： 7-(2-((4- 環丙基 -2- 乙基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((4-環丙基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以52%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 578.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H), 0.55-0.51 (m, 2H)。 實例 192 ： 7-(2-((2- 乙基 -6- 甲基異吲哚啉 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-甲基-7-(2-((6-甲基異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以52%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 552.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 6H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例 193 ： 7-(2-((2- 氯 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例189類似地製備標題化合物，其中4-(3-胺基-4-氯苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用4-(4-胺基-3-氯苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 586.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ8.75 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 5.7 Hz, 8H), 2.96 - 2.91 (m, 4H)。 實例 194 ： 7-(2-((2- 氯 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 602.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H)。 實例 195 ： 7-(2-((2- 氯 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 615.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 196 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以36%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 595.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.66 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例 197 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以64%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 609.2 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.69 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 - 6.71 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.21 - 2.97 (m, 9H), 2.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06 (dt, J = 13.2, 7.3 Hz, 7H)。亞甲基之兩個質子在2.5 ppm由DMSO信號遮蔽。 實例 198 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4- 乙基 -7-( 三甲基錫烷基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例160步驟1類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用適當起始物質替換。標題化合物以99%產率分離。MS (ESI) m/z: 325.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-乙基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 578.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 6.5, 5.7 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.56 (dt, J = 5.3, 2.9 Hz, 2H)。 實例 199 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-乙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 606.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.13 (dt, J = 27.4, 7.1 Hz, 6H), 0.85 - 0.79 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。 實例 200 ： 7-(2-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 5- 氯 -N1- 甲基 -4- 硝基苯 -1,2- 二胺
向4-氯-2-氟-5-硝基苯胺(33 mmol)及甲胺鹽酸鹽(130 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加三乙胺(198 mmol)。在100℃下攪拌混合物8小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以53%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.55 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.96 (s, 3H)。 步驟 2 ： 6- 氯 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑
向5-氯-N1-甲基-4-硝基苯-1,2-二胺(17 mmol)於乙酸(22 mL)及水(11 mL)中之0℃溶液中添加亞硝酸鈉(26 mmol)。1小時之後，將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次，且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到79%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.36 (s, 3H)。 步驟 3 ： 6- 氯 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -5- 胺
向6-氯-1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(14 mmol)於乙醇(40 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加銨鹽酸鹽(27 mmol)及鐵(68 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液，得到72%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 183.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 6- 氯 -N-(4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -5- 胺
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用6-氯-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺替換。標題化合物以20%產率分離。  MS (ESI) m/z: 363.0 [M+H] +。 步驟 5 ： 6- 氯 -1- 甲基 -N-(5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -5- 胺
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(3.26 mmol)、1,4-雙(二苯膦基)丁烷用6-氯-N-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺替換。分離標題化合物。 步驟 6 ： 7-(2-((6- 氯 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d][1,2,3] 三唑 -5- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-1-甲基-N-(5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 558.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.28 (brs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.26 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.05 (s, 3H)。 實例 201 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-氯-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 584.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H), 0.83 - 0.75 (m, 4H)。 實例 202 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-氯-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 598.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H)。 實例 203 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丁基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以35%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 626.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.14 - 1.09 (m, 3H)。 實例 204 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 乙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-乙基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-(6-氯-7-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 572.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 205 ： 7-(2-((2-( 環丙基甲基 )-7- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向4-甲基-7-(2-((7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.22 mmol)於甲醇(1.2 mL)及THF (1.2 mL)中之溶液中添加乙酸(0.026 mL)及氰基硼氫化鈉(0.33 mmol)。將反應混合物冷卻至-30℃且添加環丙基羧醛(0.265 mmol)。將反應混合物在-30℃下攪拌5分鐘，接著移除冷卻浴且使反應混合物達到室溫且再攪拌一小時。反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到32%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.71 (s, 1H), 7.93 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.54 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。 實例 206 ： 7-(2-((2- 氯 -4-(4-( 環丙基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例205類似地製備標題化合物，其中4-甲基-7-(2-((7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以51%產率分離。MS (ESI) m/z: 641.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.72 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.22 - 3.17 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 4H), 2.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 1H), 0.55 - 0.44 (m, 2H), 0.16 - 0.07 (m, 2H)。 實例 207 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向7-溴-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(1.35 mmol)及環丙基酸(4.05 mmol)於1,2-二氯乙烷(2 mL)及DMF (0.6 mL)中之溶液中添加二乙酸銅(1.35 mmol)、吡啶(8.10 mmol)及4A分子篩(1.2 g)。在80℃在空氣中攪拌混合物12小時。過濾混合物且真空濃縮，得到殘餘物，藉由半製備型逆相HPLC純化。標題化合物以66%產率分離。MS (ESI) m/z: 336.0[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.44 (s, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 5.2, 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H)。 步驟 2 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 578.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 3H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 4H)。 實例 208 ： 4- 環丁基 -7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 592.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.74 - 8.64 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.76 (m 2H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 209 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-環丙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 590.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.88 (m, 6H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。 實例 210 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將7-溴-1,1-二側氧基-3,4-二氫-2H-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(1.02 mmol)、3-溴氧雜環丁烷(1.92 mmol)、碳酸銫(2.03 mmol)及DMF (5 mL)之混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/己烷)純化。以13%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65 (s, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 2H), 4.68 - 4.63 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 4H)。 步驟 2 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 600.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 4H), 4.05 - 3.98 (m, 4H), 3.88 - 3.84 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 5.6 Hz, 2H)。 實例 211 ： 7-(2-((6- 氯 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 586.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 3H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 212 ： 7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(6- 溴 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
用吡啶(94 mmol)、N,N-二甲胺基吡啶(2.4 mmol)及三氟乙酸酐(57 mmol)及三乙胺(112 mmol)處理6-溴-1,2,3,4-二氫異喹啉(47 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之0℃溶液。在室溫下12小時之後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到94%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 307.9 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1-(6- 溴 -7- 硝基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(44 mmol)溶解於硫酸(130 mL)中。將溶液冷卻至0℃且經30分鐘逐滴添加發煙硝酸(2 mL)，同時將溫度保持在0℃下。60分鐘之後，用冰水淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取水層三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到95%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 353.9 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H)。 步驟 3 ： 2,2,2- 三氟 -1-(7- 硝基 -6- 乙烯基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙 -1- 酮
用肆(三苯基膦)鈀(0)(1.7 mmol)及碘化銅(17 mmol)處理1-(6-溴-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(17 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(25 mmol)於二㗁烷(60 mL)中之溶液。將混合物在120℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(0-6%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。標題化合物以58%產率分離。MS (ESI) m/z: 301.0[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.04-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 5.88 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H)。 步驟 4 ： 1-(7- 胺基 -6- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
在10%鈀/碳(1.0 g)存在下使2,2,2-三氟-1-(7-硝基-6-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(9.33 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液氫化兩小時。反應物經由矽藻土過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0-12%乙酸乙酯/己烷)純化，得到85%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 273.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 6.74-6.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.40 (q, J = 14.8, 7.6 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 5 ： 1-(7-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
將1-(7-胺基-6-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(7.0 mmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(35 mmol)在70℃下加熱3小時。使混合物冷卻且藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯之己烷)純化。標題化合物以39%產率分離。MS (ESI) m/z: 453.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 6 ： 1-(6- 乙基 -7-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-[7-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮(3.1 mmol)及三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(12.4 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加二乙酸鈀(0.62 mmol)及1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(0.62 mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫且用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由中性氧化鋁層析(0-5%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。標題化合物以62%產率分離。MS (ESI) m/z: 583.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.35-9.32 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.28 (d, J = 4.0 Hz, 9H)。 步驟 7-8 ： 7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-乙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 552.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 15.2, 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 213 ： 7-(2-((7- 氯 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 612.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.90 (m, 4H)。 實例 214 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-2H,3H,4H,5H-1λ 6-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-1,1,5-三酮及1-(6-氯-7-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 626.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.45 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。 實例 215 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-2H,3H,4H,5H-1λ 6-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-1,1,5-三酮及1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 632.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.45 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)。 實例 216 ： 4- 甲基 -7-(2-((7- 甲基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向4-甲基-7-(2-((7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.22 mmol)於甲醇(1.2 mL)及THF (1.2 mL)中之溶液中添加乙酸(0.44 mL)及氰基硼氫化鈉(0.33 mmol)。將反應混合物冷卻至-30℃且添加氧雜環丁烷-3-甲醛(0.25 mmol)。將反應混合物在-30℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌一小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。標題化合物以29%產率分離。MS (ESI) m/z: 608.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.30 (s,1H), 6.98 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (m, 4H), 2.69 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 (s,3H)。 實例 217 ： 7-(2-((2- 氯 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例216類似地製備標題化合物，其中4-甲基-7-(2-((7-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以66%產率分離。MS (ESI) m/z: 657.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 7.8, 5.9, 2.2 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。 實例 218 ： 4- 環丁基 -7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(7-環丙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 604.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 4H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 0.93 - 0.87 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H)。 實例 219 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(7-環丙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 4H), 4.06 - 3.96 (m, 6H), 3.18 - 3.12 (m, 3H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 2H), 0.60 - 0.51 (m, 2H)。 實例 220 ： 4- 環丙基 -7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-乙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 578.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.98 - 3.95 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.65 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 - 0.89 (m, 4H)。 實例 221 ： 4- 環丁基 -7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-乙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 592.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 222 ： 7-(2-((2,7- 二乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以48%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 580.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.71 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.93 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 - 2.99 (m, 4H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 223 ： 7-(2-((2-( 環丙基甲基 )-7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以44%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 606.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.72 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 2H), 0.37 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。 實例 224 ： 4- 環丙基 -7-(2-((6- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(7- 胺基 -6- 溴 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-(6-溴-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(20 mmol)於乙醇(60 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加鐵(99 mmol)及氯化銨(40 mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時，冷卻至室溫且過濾。蒸發揮發物，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。標題化合物以73%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1-(7- 胺基 -6- 環丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-(7-胺基-6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(14 mmol)及環丙基酸(58 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加三環己基磷烷(3 mmol)、磷酸鉀(58 mmol)及二乙醯氧基鈀(1.5 mmol)。將混合物在110℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且過濾。減壓濃縮濾液且藉由矽膠層析(25%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質。標題化合物以54%產率分離。MS (ESI) m/z: 285.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.65 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)。 步驟 3-4 ： 1-(6- 環丙基 -7-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例212步驟5-6類似地製備標題化合物，其中在步驟4中，1-(7-胺基-6-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用1-(7-胺基-6-環丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以31%產率分離。MS (ESI) m/z: 593.2 [M+H] +。 實例 5-6 ： 4- 環丙基 -7-(2-((6- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-環丙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 590.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 6.93(s, 1H), 4.12 -3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 3.80 - 2.77 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 1H), 1.05 - 1.04 (m, 2H), 1.03 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.69 (m, 2H)。 實例 225 ： 4- 環丁基 -7-(2-((6- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-環丙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丁基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 604.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.00 - 4.68 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 2H)。 實例 226 ： 4- 環丁基 -7-(2-((7- 環丙基 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丁基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以24%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 623.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 4H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H)。 實例 227 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2- 氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.02 mmol)及1-溴-2-氟乙烷(0.02 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.03 mmol)及碘化鈉(0.002 mmol)。將混合物在60℃下攪拌8小時，冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化粗物質。標題化合物以37%產率分離。MS (ESI) m/z: 630.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.96 - 4.66 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.96 - 3.72 (m, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 - 2.96 (m, 6H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 4H)。 實例 228 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2,7- 二乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以17%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 606.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 4H)。 實例 229 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 557.9 [M+1] +. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ9.87 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 4H), 3.96 - 3.93 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 230 ： 7-(2-((6- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-氯-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 600.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 4H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 2H)。 實例 231 ： 7-(2-((6- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-環丙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 564.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。 實例 232 ： 7-(2-((6- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-環丙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 632.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.74 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.41 - 7.28 (m, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 4.37 (q, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 1.94 - 1.90 (m, 1 H), 0.93 - 0.90 (m, 2 H), 0.63 - 0.60 (m, 2 H)。 實例 233 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以69%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 618.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.74 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 4H), 2.90 (td, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), 0.66 - 0.60 (m, 2H)。 實例 234 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以42%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 660.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.01 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.90 (m, 4H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。 實例 235 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-( 環丙基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以99%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 644.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 1H), 0.98 - 0.90 (m, 6H), 0.77 - 0.72 (m, 2H), 0.67 - 0.62 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 2H)。 實例 236 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以41%產率分離。MS (ESI) m/z: 610.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.87 - 4.85 (m, 1H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 6H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.05 - 1.02 (m, 2H), 0.74 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 2H)。 實例 237 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2- 氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以34%產率分離。MS (ESI) m/z: 604.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 4H)。 實例 238 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(3- 溴 -4- 硝基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
將2-溴-4-氟-1-硝基-苯(86 mmol)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(95 mmol)及碳酸鉀(173 mmol)於DCM (190 mL)中之溶液在60℃下攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫且傾倒於冰水上，由此形成黃色沈澱物。過濾沈澱物，且真空乾燥。標題化合物以90%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 3.61 - 3.59 (m, 4 H), 3.40 - 3.38 (m, 4 H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 2 ： 4-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例224步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-胺基-6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(3-溴-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以56%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.60 - 3.58 (m, 4 H), 3.36 - 3.33 (m, 4 H), 2.64 - 2.58 (m, 1 H), 1.06 - 1.04 (m, 2 H), 0.69 - 0.66 (m, 2 H)。 步驟 3 ： 4-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例224步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(6-溴-7-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(3-環丙基-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以71%產率分離。MS (ESI) m/z: 318.2 [M+H] +。 步驟 4 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例121步驟3類似地製備標題化合物，其中3-(3-胺基-4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用4-(4-胺基-3-環丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 498.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.53 (s, 1 H), 7.91 - 7.72 (m, 1 H), 7.65 - 7.48 (m, 1 H), 6.93 - 6.66 (m, 2 H), 3.59 (s, 4 H), 3.12 (s, 4 H), 1.92 - 1.77 (m, 1 H), 1.02 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 0.69 (d, J = 4.4 Hz, 2 H)。 步驟 5 ： 4-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例80步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以66%產率分離。MS (ESI) m/z: 628.3 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟5-6類似地製備標題化合物，其中在步驟5中，4-(4-氯-3-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 593.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.75 - 8.60 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.47 - 7.27 (m, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.15 - 3.10 (m, 4 H), 3.00 - 2.95 (m, 4 H), 2.00 - 1.90 (m, 1 H), 0.93 - 0.86 (m, 3 H), 0.68 - 0.61 (m, 2 H)。 實例 239 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例238類似地製備標題化合物，其中在步驟5中，7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以43%產率分離。  MS (ESI) m/z: 619.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.90 - 7.88 (m, 1 H), 7.68 - 7.65 (m, 1 H), 6.90 - 6.88 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.14 (d, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 4 H), 2.93 - 2.89 (m, 1 H), 1.92 - 1.85 (m, 1 H), 1.03 - 1.01 (m, 2 H), 0.97 - 0.94 (m, 4 H),0.72 - 0.71 (m, 2 H)。 實例 240 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例224步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(7-胺基-6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-胺基-3-溴苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以71%產率分離。. MS (ESI) m/z: 261.3 [M-55] +. 步驟 2 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例121步驟3類似地製備標題化合物，其中3-(3-胺基-4-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯用4-(4-胺基-3-環丙基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以24%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67  2.58 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.07 - 1.02 (m, 2H), 0.73 - 0.68 (m, 2H)。 步驟 3 ： 4-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例80步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-氟異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。以41%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 627.3 [M+H] +。 步驟 4-5 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例238步驟6-7類似地製備標題化合物，其中在步驟6中，4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 618.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 4.0, 12.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 4H), 1.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.10 - 1.06 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 4H), 0.74 - 0.70 (m, 2H)。 實例 241 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(1-( 環丙基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以57%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 672.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.08 - 1.02 (m, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 4H), 0.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例 242 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2-( 環丙基甲基 )-7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以47%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 632.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.72 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 2H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.39 - 0.35 (m, 2H)。 實例 243 ： 7-(2-((7- 氯 -2-(2- 氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以39%產率分離。MS (ESI) m/z: 624.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99-2.96 (m, 3H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.63 (q, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91-0.89 (m, 4H)。 實例 244 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以82%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 634.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 4.76 - 4.67 (m, 4H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.11 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 - 0.78 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)。 實例 245 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。分離標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 661.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)。 實例 246 ： 7-(2-((7- 氯 -2-( 環丙基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以10%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 612.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.56 - 0.48 (m, 2H), 0.20 - 0.10 (m, 2H)。 實例 247 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4- 環丙基 -7-( 三甲基錫烷基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用六甲基二錫(6.2 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.16 mmol)處理7-溴-4-環丙基-2H,3H,4H,5H-1λ 6-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-1,1,5-三酮(3.1 mmol)於二㗁烷(21 ml)中之溶液。將反應混合物在95℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。減壓移除揮發物且藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘餘物，得到74%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 421.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7-( 甲基硫基 )-2-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-{[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基}-7-(甲基硫基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以94%產率分離。MS (ESI) m/z: 692.2 [M+H] +。 步驟 3 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7-( 甲基硫基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用氨/甲醇(6.3 mL)之7 M溶液處理4-環丙基-7-(2-{[7-(甲基硫基)-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]胺基}-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2H,3H,4H,5H-1λ 6-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-1,1,5-三酮(0.44 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。在室溫下1小時後，濃縮反應混合物且藉由矽膠層析(0-20% 0.7 M NH3於MeOH/DCM中)純化殘餘物。標題化合物以70%產率分離。MS (ESI) m/z: 696.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.15 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。 實例 248 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及丙酮替換。標題化合物以86%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 632.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.89 (m, 4H), 0.67 - 0.61 (m, 2H)。 實例 249 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以51%產率分離。MS (ESI) m/z: 636.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.75 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 6H), 0.64 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。 實例 250 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(4-( 環丙基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((2-環丙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以96%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 647.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD, 298 K) δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.72 - 6.90 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.96 - 0.79 (m, 1H), 0.75 - 0.60 (m, 4H), 0.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例 251 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(4-( 環丙基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以57%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 719.3 [M+H] +。 實例 252 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以59%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 632.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 4H), 0.75 - 0.70 (m, 2H)。 實例 253 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(1- 乙基哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-((二氟-l3-甲基)-l2-熒烷基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以58%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 646.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 4H), 0.73 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例 254 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以79%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 688.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.03 - 4.69 (m, 4H), 4.52 - 4.42 (m, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 3H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 2.90 (m, 4H), 2.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 4H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。 實例 255 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以73%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 647.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92 - 7.88 (m, 1 H), 7.70 - 7.68 (m, 1 H), 6.91 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.96 - 3.93 (m, 2 H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.29 - 3.27 (m, 4 H), 2.93 - 2.91 (m, 1 H), 2.74 - 2.72 (m, 4 H), 2.62 - 2.58 (m, 2 H), 1.71 - 1.70 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 - 0.99 (m, 2 H), 0.95 - 0.94 (m, 4 H), 0.72 - 0.70 (m, 2 H)。 實例 256 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-( 環丙基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以20%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 660.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.24 - 5.20 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 4H), 4.41 - 4.00 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 3H), 2.3 (s, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.04 - 1.03 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 3H), 0.58- 0.57 (m, 4H), 0.17 (s, 2H)。 實例 257 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以28%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 676.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (s, 1H), 8.81 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 4H), 4.30 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01-3.90 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 4H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H), 0.56-0.50 (m, 2H)。 實例 258 ： 7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-乙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 620.1 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.36 (q, J = 18.4, 9.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 259 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 2- 氯 -5- 甲基 -4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶
向2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(13 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中一次性添加六甲基二錫(25 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0.61 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到60%產率之標題化合物。m/z (ESI, +ve)= 292.9 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.42 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 8.21 (s, 1H)。 步驟 2 ： 7-(2- 氯 -5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-氯-5-甲基-4-(三甲基錫烷基)嘧啶及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 358.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向7-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-2H,3H,4H,5H-1λ 6-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-1,1,5-三酮(0.27 mmol)於二㗁烷(2.0 mL)中之溶液中添加1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(0.32 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.054 mmol)、碳酸銫(0.54 mmol)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(0) (0.027 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(0-35%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗物質，得到18%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 504.1 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)。 實例 260 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例259類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換，且在步驟3中，1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 536.0 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.54 (m, 2H), 0.80 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 6.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)。 實例 261 ： 4- 環丙基 -7-(5- 環丙基 -2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例260類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，2,4-二氯-5-甲基-嘧啶用2,4-二氯-5-環丙基嘧啶替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 562.4 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.54 (m, 2H), 0.78 (m, 8H), 1.01 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.91 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 6.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)。 實例 262 ： 7-(2-((6- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-乙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.83 (s, 1H),7.08 - 7.03 (m, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.06 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 3H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 263 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 2,2,2- 三氟 -1-(6- 硝基 -7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙 -1- 酮
與實例212步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(6-溴-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮及三丁基(乙烯基)錫烷用1-(7-溴-6-硝基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及三丁基(丙-1-烯-2-基)錫烷替換。標題化合物以49%產率分離。MS (ESI) m/z: 315.1 [M+H] +。 步驟 2 ： 1-(6- 胺基 -7-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向2,2,2-三氟-1-(6-硝基-7-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(3.1 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(300 mg)。在50 psi使混合物氫化2小時，經由矽藻土過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由製備型純化。以45%產率分離出呈紫色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 285.5[M+H] +。 步驟 3 ： 1-(6- 胺基 -7- 異丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
在50 psi下在10%鈀/碳(100 mg)存在下使1-(6-胺基-7-異丙烯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(1.1 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液氫化12小時。混合物經由矽藻土過濾且濃縮，得到83%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 287.1[M+H] +。 步驟 4 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-胺基-7-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以25%產率分離。MS (ESI) m/z: 467.3[M+H] +。 步驟 5 ： 2,2,2- 三氟 -1-(7- 異丙基 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙 -1- 酮
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。以31%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 597.3 [M+H] +。 步驟 6-7 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2,2,2-三氟-1-(7-異丙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 592.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 1.26 (s, 6H), 0.98 - 0.91 (m, 4H)。 實例 264 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(4- 硝基 -3- 乙烯基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用三丁基(乙烯基)錫烷及4-(3-溴-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 3.39 - 3.45 (m, 4 H) 3.58 - 3.64 (m, 4 H) 5.42 (dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1 H) 5.61 (dd, J = 17.2, 1.2 Hz, 1 H) 6.72 - 6.87 (m, 2 H) 7.37 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)。 步驟 2 ： 4-(4- 胺基 -3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例263步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-異丙烯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用4-(4-硝基-3-乙烯基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以66%產率分離。MS (ESI) m/z: 306.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.99 (br s, 4 H) 3.55 - 3.67 (m, 4 H) 6.56 - 6.73 (m, 2 H) 6.76 (br s, 1 H)。 步驟 3 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例1步驟5類似地製備標題化合物，其中1-(6-胺基-7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-胺基-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 486.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 4 H) 3.59 (d, J = 4.4 Hz, 4 H) 6.77 - 6.91 (m, 2 H) 7.04 (br s, 1 H) 7.32 - 7.55 (m, 1 H) 8.48 (s, 1 H)。 步驟 4 ： 4-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以44%產率分離。MS (ESI) m/z: 614.4 [M+H] +。 步驟 5 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟5-6類似地製備標題化合物，其中在步驟5中，4-(4-氯-3-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 607.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.90 - 0.97 (m, 4 H) 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H) 2.62 - 2.67 (m, 2 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 3.15 - 3.51 (m, 8 H) 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.93 (br s, 2 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.15 (br s, 1 H) 7.40 - 7.67 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)。 實例 265 ： 4- 環丙基 -7-(2-((4-(4-( 環丙基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以53%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 661.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.26 (d, J = 4.0 Hz, 2 H) 0.65 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 0.89 - 1.09 (m, 5 H) 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.56 - 2.70 (m, 4 H) 2.83 - 3.07 (m, 5 H) 3.38 (br s, 4 H) 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.93 (br s, 2 H) 6.77 - 6.95 (m, 2 H) 7.10 (br s, 1 H) 7.39 - 7.70 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)。 實例 266 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以46%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 677.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.87 - 1.02 (m, 4 H) 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.53 - 2.71 (m, 6 H) 2.78 - 2.95 (m, 3 H) 3.24 (br s, 4 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2 H) 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2 H) 4.45 - 4.49 (m, 2 H) 4.85 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2 H) 6.83 (br s, 2 H) 7.11 (br s, 1 H) 7.32 - 7.65 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H)。 實例 267 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -7- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以85%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 620.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 5H), 2.99 - 2.89 (m, 3H), 1.41 - 1.36 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 4H)。 實例 268 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2-( 環丙基甲基 )-7- 異丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以84%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 646.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.00 - 3.84 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 - 1.05 (m, 1H), 0.98 - 0.92 (m, 4H), 0.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。 實例 269 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 異丙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以79%產率分離。MS (ESI) m/z: 662.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 - 7.21 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 3H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.92 - 0.85 (m, 4H)。 實例 270 ： 7-(2-((6- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -7- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(6-環丙基-7-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H)。 實例 271 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(4- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及乙醛替換。標題化合物以58%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 635.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.87 - 1.00 (m, 4 H) 1.19 - 1.30 (m, 6 H) 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.79 - 3.00 (m, 5 H) 3.37 (br s, 4 H) 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.93 (br s, 2 H) 6.77 - 6.92 (m, 2 H) 7.08 (br s, 1 H) 7.37 - 7.70 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H)。 實例 272 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(4- 異丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.03 mmol)於甲醇(1 mL)及乙酸(0.1 mL)中之溶液中添加丙酮(0.10 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且添加氰基硼氫化鈉(0.07 mmol)。1小時後，過濾反應物且濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC純化。標題化合物以59%產率分離。MS (ESI) m/z: 649.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.79 (br s, 4 H) 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.52 - 2.62 (m, 6 H) 2.65 - 2.73 (m, 1 H) 2.87 (br dd, J = 5.6, 3.6Hz, 1 H) 3.13 (d, J = 4.0 Hz, 4 H) 3.78 - 3.97 (m, 4 H) 6.66 - 6.89 (m, 2 H) 6.98 - 7.30 (m, 1 H) 7.64 - 7.91 (m, 1 H) 8.53 - 8.96 (m, 1 H) 9.52 - 9.82 (m, 1 H)。 實例 273 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7-( 三氟甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-5 ： 1-(6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7-( 三氟甲氧基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟1-5類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，2-(4-氯苯基)乙胺用2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙胺替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 509.0 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-( 三氟甲氧基 )-N-(5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。標題化合物以27%產率分離。MS (ESI) m/z: 639.0 [M+H] +。 步驟 7 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7-( 三氟甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-(三氟甲氧基)-N-(5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 634.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.92 (m, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 4H)。 實例 274 ： 7-(2-((2-( 環丙基甲基 )-7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及環丙甲醛替換。標題化合物以56%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 648.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.71 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 4H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.34 - 0.29 (m, 2H)。 實例 275 ： 7-(2-((7- 乙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以48%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 664.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 3H), 4.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 276 ： 2-(7- 環丙基 -6-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙腈
將4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.02 mmol)、2-溴乙腈(0.03 mmol)及三乙胺(0.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。過濾混合物且濃縮，且藉由製備型TLC (15%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物。標題化合物以47%產率分離。MS (ESI) m/z: 629.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.09 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 4H), 0.71 - 0.65 (m, 2H)。 實例 277 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 乙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以21%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 648.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.73 - 8.65 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 4H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.92 - 0.89 (m, 4H)。 實例 278 ： 2-(7- 環丙基 -6-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙醯胺
向4-環丙基-7-[2-[(7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.05 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(0.10 mmol)及2-溴乙醯胺(0.13 mmol)。攪拌混合物12小時，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (15%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物。標題化合物以48%產率分離。MS (ESI) m/z: 646.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) 8.74 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 4H), 0.69 - 0.59 (m, 2H)。 實例 279 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-((3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以63%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 674.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.04 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.95 (m, 4H), 0.69 - 0.68 (m, 2H)。 實例 280 ： 2-(4-(4-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙醯胺
與實例278類似地製備標題化合物，其中4-環丙基-7-[2-[(7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以36%產率分離。MS (ESI) m/z: 664.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.89 - 1.00 (m, 4 H) 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 4 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 3.11 (s, 2 H) 3.21 - 3.32 (m, 4 H) 3.64 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.93 (br s, 2 H) 5.36 - 5.52 (m, 1 H) 6.85 (br d, J = 2.4 Hz, 2 H) 6.98 - 7.14 (m, 2 H) 7.38 - 7.70 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H)。 實例 281 ： 4- 環丙基 -7-(2-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例240類似地製備標題化合物，其中4-(4-胺基-3-環丙基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯用4-(4-胺基-3-乙基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.88 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.39 (s, 1H), 3.01 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 1H), 1.96 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.79 (s, 4H)。 步驟 2 ： 4- 環丙基 -7-(2-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向4-環丙基-7-[2-[2-乙基-4-(4-哌啶基)苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.13 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.40 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(0.14 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時，冷卻至室溫且濃縮。藉由製備型TLC (5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到38%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 670.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (tt, J = 55.6, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.89 (m, 4H)。 實例 282 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(1-(2- 氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例281類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯用1-溴-2-氟-乙烷替換。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 652.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.00 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.88 (m, 1H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 - 0.90 (m, 4H)。 實例 283 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5- 環丙基嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例259類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，2,4-二氯-5-甲基-嘧啶用2,4-二氯-5-環丙基-嘧啶替換。分離標題化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (S, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 (S, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.02-3.86 (m, 6H), 3.10 (d, J= 8.5 Hz, 5H), 2.80 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.03 (q, J=5.6, 4.9 Hz, 2H), 0.78 (q, J= 5.3 Hz, 2H)。 實例 284 ： 2-(7- 環丙基 -6-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙醯胺
向7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.04 mmol)於二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加2-溴乙醯胺(0.06 mmol)及碳酸鉀(0.08 mmol)。將混合物在室溫下攪拌一小時，濃縮且藉由製備型TLC (95%二氯甲烷/甲醇)純化殘餘物。標題化合物以84%產率分離。MS (ESI) m/z: 663.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.50 - 5.44 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 1.06 - 1.03 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 2H) 實例 285 ： 2-(7- 環丙基 -6-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ) 乙腈
與實例284類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-溴乙醯胺用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-溴乙腈替換。以87%產率分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 645.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。 實例 286 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-((3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及3-甲基氧雜環丁烷-3-甲醛替換。標題化合物以60%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 690.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 - 7.75 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.55 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.03 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.68 (br d, J = 4.8 Hz, 2H)。 實例 287 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將4-環丙基-7-[2-[(7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.051 mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.51 mmol)及三乙胺(0.25 mmol)於乙醇(1 mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)直接純化粗物質，得到64%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 662.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 5H), 2.52 (s, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.05 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 4H), 0.69 - 0.68 (m, 2H)。 實例 288 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例281類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯替換。標題化合物以27%產率分離。MS (ESI) m/z: 688.3 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.94 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.92 - 2.87 (m, 1H), 2.66 (q, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 3H), 1.86 - 1.82 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.91 - 0.89 (m, 4H)。 實例 289 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-酮替換。標題化合物以65%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 646.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.90 (s, 1H), 8.89 - 8.74 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.65 - 3.48 (m, 4H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 6H), 0.61 - 0.49 (m, 2H)。 實例 290 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 氟乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以40%產率分離。MS (ESI) m/z: 651.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 0.65 - 0.70 (m, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 2 H) 1.79 - 1.86 (m, 1 H) 2.87 (br t, J=5.6 Hz, 3 H) 2.93 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 3.00 (br t, J=5.2 Hz, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 3.77 - 3.82 (m, 2 H) 4.14 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.71 - 4.77 (m, 3 H) 5.04 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 5.56 (t, J=6.4 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.85 (br s, 1 H) 7.90 (br s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.70 - 8.79 (m, 1 H)。 實例 291 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.07 mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.07 mmol)於乙醇(3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.33 mmol)且在80℃下攪拌混合物12小時。減壓濃縮反應物，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化，得到53%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 678.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.76 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.29 - 2.89 (m, 4H), 2.87 - 2.39 (m, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 6H), 1.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 2H)。 實例 292 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((7-環丙基-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-酮替換。標題化合物以49%產率分離。m/z (ESI, +ve)= 662.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 6H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.00 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)。 實例 293 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2,7- 二環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.07 mmol)於甲醇(0.5 mL)及四氫呋喃(0.5 mL)中之溶液中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.14 mmol)、乙酸(0.1 mL)及氰基硼氫化鈉(0.10 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且藉由製備型TLC (9%甲醇/二氯甲烷)純化，得到50%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 630.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 5H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.65 - 0.44 (m, 3H)。 實例 294 ： 4- 環丙基 -7-(2-((4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
用碳酸鈉(0.19 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(0.13 mmol)及乙酸銅(0.13 mmol)處理4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.07 mmol)及環丙基酸(0.07 mmol)於二氯乙烷(2 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。標題化合物以27%產率分離。MS (ESI) m/z: 647.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.39 - 0.61 (m, 3 H) 0.75 - 0.97 (m, 4 H) 1.05 - 1.24 (m, 4 H) 1.40 - 1.59 (m, 2 H) 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.67 - 2.88 (m, 4 H) 3.05 - 3.27 (m, 4 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.79 - 3.92 (m, 2 H) 6.67 - 6.84 (m, 2 H) 6.89 - 7.09 (m, 1 H) 7.31 - 7.67 (m, 1 H) 7.87 - 8.03 (m, 1 H) 8.49 - 8.69 (m, 1 H)。 實例 295 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物 步驟 1 ： 3- 溴噻吩 -2- 磺醯氯
用氯磺酸(491 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液處理3-溴噻吩(123 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之0℃溶液。使反應物經30分鐘達到25℃且再繼續攪拌4小時。將混合物倒入冰水中且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化。以57%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H)。 步驟 2 ： 3- 溴 -N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺
向3-溴噻吩-2-磺醯氯(57 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之0℃溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(68 mmol)及三乙胺(68 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(5-25%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以91%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 5.18 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。 步驟 3 ： 3-((2- 羥乙基 ) 硫基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 噻吩 -2- 磺醯胺
向3-溴-N-(4-甲氧基苯甲基)噻吩-2-磺醯胺(51 mmol)及2-巰基乙-1-醇(77 mmol)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(154 mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (1.28 mmol)。將混合物在130℃下攪拌，冷卻至室溫且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (35%乙酸乙酯/己烷)純化。以79%產率分離標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。 步驟 4 ： 2-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1- 二氧化物
向3-((2-羥乙基)硫基)-N-(4-甲氧基苯甲基)噻吩-2-磺醯胺(41 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中添加三苯膦(49 mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(49 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-25%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以79%產率分離。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 4.91 (td, J = 6.4, 12.4 Hz, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (td, J = 2.4, 5.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H)。 步驟 5 ： 7- 碘 -2-(4- 甲氧基苯甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1- 二氧化物
向2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1-二氧化物(0.59 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之-40℃溶液中添加氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰錯合物於THF/甲苯(1.56 mL)中之1.5 M溶液。在室溫下30分鐘後，將混合物冷卻至-70℃且逐滴添加含碘(1.17 mmol)之四氫呋喃(5 mL)。在室溫下1小時後，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化。以37%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (td, J = 2.4, 5.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H)。 步驟 6 ： 7- 碘 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1- 二氧化物
將三氟乙酸(2 mL)添加至7-碘-2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1-二氧化物(0.14 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。2小時後，減壓濃縮反應物且藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.98 (td, J = 2.4, 4.8 Hz, 2H)。 步驟 7 ： 7- 碘 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物
用間氯過氧苯甲酸(0.30 mmol)處理7-碘-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1-二氧化物(0.14 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之0℃溶液。30分鐘後，將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以59%產率分離。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H)。 步驟 8-9 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.92 - 8.90 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.74 (m, 2H)。 實例 296 ： 7-(2-((4-(1-(2,2- 二氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例281步驟2類似地製備標題化合物，其中4-環丙基-7-[2-[2-乙基-4-(4-哌啶基)苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用7-(2-((2-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以19%產率分離。MS (ESI) m/z: 686.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.83 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.15 (tt, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 15.6, 4.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 297 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-((4,4- 二甲基氧雜環丁烷 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-氟乙烷用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及4-甲基苯磺酸(4,4-二甲基氧雜環丁烷-2-基)甲酯替換。標題化合物以16%產率分離。MS (ESI) m/z: 688.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.18 - 4.80 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.53 (m, 4H), 3.31 - 2.78 (m, 7H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 4H), 0.72 - 0.64 (m, 2H)。 實例 298 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 3- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯
向3-胺基噻吩-2-甲酸甲酯(118 mmol)於乙腈(400 mL)中之溶液中添加二碘甲烷(353 mmol)及亞硝酸三級丁酯(177 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用亞硫酸鈉水溶液淬滅且真空濃縮。水相用乙酸乙酯萃取三次，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(1%乙酸乙酯/己烷)純化，得到99%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。 步驟 2 ： 3-((2- 羥乙基 ) 硫基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
將3-碘噻吩-2-甲酸甲酯(120 mmol)、2-巰基乙-1-醇(139 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(12 mmol)、(9,9-二甲基-9H-𠮿-3,5-二基)雙(二苯基膦)(12 mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(361 mmol)於二㗁烷(350 mL)中之混合物在130℃下攪拌4小時。將所得混合物冷卻至室溫，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(5-40%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到65%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 219.0 [M+H] +。 步驟 3 ： 3-((2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 硫基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
向3-((2-羥乙基)硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(78 mmol)及咪唑(235 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之0℃溶液中添加三級丁基氯二甲基矽烷(118 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時，用水淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-3%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以99%產率分離。MS (ESI) m/z: 333.1 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 5H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 步驟 4 ： 3-((2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 硫基 )-5- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯
向3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)硫基)噻吩-2-甲酸甲酯(75 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之-40℃溶液中添加氯-(2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基)氯化鎂鋰於THF (150 mL)中之1.5 M溶液且在此溫度下攪拌反應物30分鐘。逐滴添加碘(150 mmol)之1M THF溶液且在室溫下攪拌反應物1小時。將反應混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(1-5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到81%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 459.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 (s, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 5H), 3.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。 步驟 5 ： 3-((2- 羥乙基 ) 硫基 )-5- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯
向3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)硫基)-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(61 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨於THF (40 mL)中之1M溶液。2小時之後，混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(5-30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以55%產率分離。MS (ESI) m/z: 344.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.35 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 步驟 6 ： 3-((2- 溴乙基 ) 硫基 )-5- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯
向3-((2-羥乙基)硫基)-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(15 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之0℃溶液中添加四溴化碳(22 mmol)及三苯膦(22 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌1小時，減壓濃縮且藉由矽膠層析(3-10%乙酸乙酯/己烷)純化所得殘餘物，得到88%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 7.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H)。 步驟 7 ： 3-((2-( 環丙胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-5- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯
向3-((2-溴乙基)硫基)-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(491 mmol)及環丙胺(0.98 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.47 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且過濾。真空濃縮濾液且藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 383.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.38 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.23 - 2.20 (m, 1H), 0.59 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.26 (m, 2H)。 步驟 8 ： 3-((2-( 環丙胺基 ) 乙基 ) 硫基 )-5- 碘噻吩 -2- 甲酸
將單水合氫氧化鋰(3.4 mmol)添加至3-((2-(環丙基胺基)乙基)硫基)-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(2.27 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時且減壓移除揮發物，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 370.1 [M+H] +。 步驟 9 ： 4- 環丙基 -7- 碘 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮
用N,N'-二異丙基乙胺(6.6 mmol)處理3-((2-(環丙基胺基)乙基)硫基)-5-碘噻吩-2-甲酸(2.20 mmol)及HATU (3.29 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。1小時之後，將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(5-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到61%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 352.1 [M+H] +。 步驟 10 ： 4- 環丙基 -7- 碘 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向4-環丙基-7-碘-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮(0.071 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之0℃溶液中添加85% 3-氯過苯甲酸(0.21 mmol)。12小時後，將反應物用水淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機層用飽和亞硫酸鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (33%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以73%產率分離。MS (ESI) m/z: 383.9 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.61 (s, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 4H)。 步驟 11-14 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例240步驟2-5類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換，且在步驟4中，7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 622.2[M+H] +。 步驟 15 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例281類似地製備標題化合物，其中4-環丙基-7-[2-[2-乙基-4-(4-哌啶基)苯胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮及三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯用7-(2-((2-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯替換。標題化合物以40%產率分離。MS (ESI) m/z: 704.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.22 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 4H), 4.01 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.20 (q, J= 20.4, 10.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 299 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-氟乙烷用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及三氟甲磺酸2-氟-2-甲基丙酯替換。標題化合物以36%產率分離。MS (ESI) m/z: 664.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.16 (brs, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.57 (m, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.34 (d, J = 21.6 Hz, 6H), 0.83 - 0.76 (m, 3H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)。 實例 300 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-(2- 氟 -2- 甲基丙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-氟乙烷用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及三氟甲磺酸2-氟-2-甲基丙酯替換。標題化合物以56%產率分離。MS (ESI) m/z: 680.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 - 7.73 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (br t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.28 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.57 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 3H), 1.42 (br d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.68 (br d, J = 4.8 Hz, 2H)。 實例 301 ： 7-(2-((2,7- 二環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例293類似地製備標題化合物，其中4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以41%產率分離。MS (ESI) m/z: 646.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.63 - 5.47 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 4H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 3H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.66 - 0.54 (m, 4H)。 實例 302 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物 步驟 1 ： 7- 碘 -2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物
與實例135步驟1類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及碘乙烷用7-碘-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物及碘甲烷替換。標題化合物以39%產率分離。MS (ESI) m/z: 394.9 [M+H] +。 步驟 2 ： 7-(2-((7- 氯 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-2-甲基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 - 9.97 (m, 1H), 8.97 - 8.82 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.08 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.4 Hz, 2H)。 實例 303 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 3- 胺基 -2- 環丙基 -5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 -7(6H)- 甲酸三級丁酯
與實例173類似地製備標題化合物，其中1-(7-溴-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用3-胺基-2-溴-5, 8-二氫-1, 7-㖠啶-7(6H)-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以81%產率分離。MS (ESI) m/z: 290.1 [M+H] +。 步驟 2-4 ： 2- 環丙基 -3-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-5,8- 二氫 -1,7- 㖠啶 -7(6H)- 甲酸三級丁酯
與實例137步驟3-5類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(6-胺基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用3-胺基-2-環丙基-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸三級丁酯替換，且在步驟5中，7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 691.3 [M+H] +。 步驟 5 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例149步驟6類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-氯-5-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-環丙基-3-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5,8-二氫-1,7-㖠啶-7(6H)-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以59%產率分離。MS (ESI) m/z: 591.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm 0.94 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 0.95 - 0.99 (m, 2 H) 1.01 - 1.04 (m, 2 H) 1.06 (dt, J=4.4, 2.49 Hz, 2 H) 2.02 - 2.09 (m, 1 H) 2.87 - 2.96 (m, 3 H) 3.21 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.96 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 7.65 (br s, 1 H) 7.99 (br s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.74 (s, 1 H)。 實例 304 ： 7-(2-((2- 環丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,7- 㖠啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例303類似地製備標題化合物，其中在步驟4中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 607.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ppm 1.00 - 1.08 (m, 4 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 2 H) 3.23 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.79 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.08 (s, 2 H) 4.14 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.73 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.03 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 5.45 - 5.61 (m, 1 H) 7.60 (br s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H)。 實例 305 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (1S,4S)-5-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯 將碳酸銫(166 mmol)添加至2-環丙基-4-氟-1-硝基苯(55 mmol)及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(61 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中。
將反應混合物在80℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(2-15%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以90%產率分離。MS (ESI) m/z: 360.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 9H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H)。 步驟 2 ： (1S,4S)-5-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例173步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-環丙基-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以94%產率分離。MS (ESI) m/z: 330.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.88 - 6.45 (m, 1H), 6.26 - 6.02 (m, 1H), 5.78 - 5.48 (m, 1H), 4.67 - 4.13 (m, 2H), 3.64 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 2.93 (m, 2H), 2.07 - 1.47 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 9H), 0.84 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.54 (s, 2H)。 步驟 3 ： (1S,4S)-5-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將(1S,4S)-5-(4-胺基-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(46 mmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(232 mmol)之混合物在70℃下攪拌12小時。將所得混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由急驟矽膠管柱層析(2-10%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到兩種區位異構物之不可分離混合物。藉由逆相製備型HPLC (60-90%乙腈/水，含有0.2%甲酸作為添加劑)進一步純化混合物。減壓移除大部分乙腈，且用飽和碳酸氫鈉水溶液將所得懸浮液之pH調節至8-9。用乙酸乙酯萃取水相兩次，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到11%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 510.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H), 8.75 - 8.46 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.36 (m, 9H), 0.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.61 (s, 2H)。 步驟 4 ： (1S,4S)-5-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。使用中性氧化鋁進行此化合物之純化。標題化合物以87%產率分離。MS (ESI) m/z: 640.4 [M+H] +。 步驟 5 ： (1S,4S)-5-(3- 環丙基 -4-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以87%產率分離。MS (ESI) m/z: 731.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.85 - 8.43 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.85 (s, 1H), 2.12 - 1.87 (m, 3H), 1.56 - 1.35 (m, 9H), 1.02 - 0.79 (m, 6H), 0.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H)。 步驟 6 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧離子基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.23 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(13.5 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。減壓移除揮發物且用水稀釋殘餘物，且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將所得溶液之pH調節至8-9。用乙酸乙酯萃取水相兩次，合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到95%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 631.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.84 - 8.54 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 - 7.02 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.72 - 4.38 (m, 2H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.70 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.93 - 0.84 (m, 6H), 0.71 - 0.55 (m, 2H)。 實例 306 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.067 mmol)、多聚甲醛(0.67 mmol)及乙酸(0.007 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加氰基硼氫化鈉(0.20 mmol)且再攪拌反應物兩小時。過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化。標題化合物以73%產率分離。MS (ESI) m/z: 645.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.72 - 8.66 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 1H), 6.68 - 6.50 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.94 (s, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 6H), 0.68 - 0.60 (m, 2H)。 實例 307 ： 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (1R,5S)-3-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以71%產率分離。MS (ESI) m/z: 374.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.73 (m, 2H)。 步驟 2 ： (1R,5S)-3-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
與實例173步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-環丙基-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用(1R,5S)-3-(3-環丙基-4-硝基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以85%產率分離。MS (ESI) m/z: 344.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.55 - 6.46 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 4H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H)。 步驟 3 ： (1R,5S)-3-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(4-胺基-3-環丙基--苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(27.1 mmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(135 mmol)之混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化。標題化合物以20%產率分離。MS (ESI) m/z: 524.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 8.74 - 8.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 0.81 - 0.73 (m, 2H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。 步驟 4 ： (1R,5S)-3-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(1R,5S)-3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。使用中性氧化鋁進行此化合物之純化。標題化合物以88%產率分離。MS (ESI) m/z: 654.1 [M+H] +。 步驟 5 ： (1R,5S)-3-(3- 環丙基 -4-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(1R,5S)-3-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以43%產率分離。MS (ESI) m/z: 745.3 [M+H] +。 步驟 6 ： 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,5S)-3-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以48%產率分離。MS (ESI) m/z: 645.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.75 (s, 1H), 8.87 - 8.61 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 4H), 3.70 - 3.62 (m, 3H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 0.84 - 0.74 (m, 6H), 0.64 - 0.57 (m, 2H)。 實例 308 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (R)-4-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以79%產率分離。MS (ESI) m/z: 362.1 [M+H] +。 步驟 2 ： (R)-4-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例173步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-環丙基-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用(R)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以78%產率分離。MS (ESI) m/z: 332.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.59 -2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 - 0.81 (m, 2H), 0.50 - 0.46 (m , 2H)。 步驟 3 ： (R)-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟3類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-胺基-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(4-胺基-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以20%產率分離。MS (ESI) m/z: 512.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.97 (s, 1H), 8.80 - 8.53 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.67 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21 - 1.19 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 1H), 0.86 - 0.75 (m, 2H), 0.61 (d, J = 3.6 Hz, 2H)。 步驟 4 ： (R)-4-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。使用中性氧化鋁進行此化合物之純化。標題化合物以39%產率分離。MS (ESI) m/z: 642.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.19 (s, 1H), 8.51 - 8.33 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.81 - 0.77 (m, 2H), 0.61 - 0.58 (m, 2H), 0.28 (s, 9H)。 步驟 5 ： (R)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(R)-4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以66%產率分離。MS (ESI) m/z: 733.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.22 - 4.20 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 3.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.62 - 2.59 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.42 (s, 9 H), 1.21 - 1.19 (m, 3H), 0.87 - 0.79 (m, 6H), 0.64 - 0.62 (m, 4H)。 步驟 6 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以24%產率分離。MS (ESI) m/z: 633.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.06 - 1.02 (m, 2H), 0.98 - 0.95 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。 實例 309 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以35%產率分離。MS (ESI) m/z: 647.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.95 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 0.75 - 0.68 (m, 2H)。 實例 310 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： N-(4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 )-4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例305步驟6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以97%產率分離。MS (ESI) m/z: 410.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.30 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 0.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H)。 步驟 2 ： 1-((1S,4S)-5-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例9步驟2類似地製備標題化合物，其中7-乙基-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉用N-(4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)-4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。標題化合物以60%產率分離。MS (ESI) m/z: 506.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.20 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.45 (m, 1H), 6.40 - 6.18 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.73 - 0.58 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1-((1S,4S)-5-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-((1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。使用中性氧化鋁進行此化合物之純化。標題化合物以93%產率分離。MS (ESI) m/z: 634.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.52 - 8.28 (m, 1H), 7.47 - 7.10 (m, 1H), 6.58 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.62 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.13 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 0.88 - 0.84 (m, 4H), 0.64 - 0.61 (m, 2H), 0.45 - 0.16 (m, 7H)。 步驟 4 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1S,4S)-5-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-((1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以72%產率分離。MS (ESI) m/z: 743.4 [M+H] +。 步驟 5 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例59步驟6類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-2-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯胺用7-(2-((2-環丙基-4-((1S,4S)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以97%產率分離。MS (ESI) m/z: 647.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.75 - 8.52 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.38 - 5.14 (m, 1H), 4.63 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。 實例 311 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫 -2H- 噻吩并 [3,2-f][1,5,2] 二噻氮呯 1,1,5,5- 四氧化物
與實例155步驟3-4類似地製備標題化合物，其中在步驟3中，1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用1-(7-環丙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-碘-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-f][1,5,2]二噻氮呯1,1,5,5-四氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 586.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 - 7.06 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)。 實例 312 ： 7-(2-((7- 環丙基 -2-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-氟乙烷用7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷替換。標題化合物以7%產率分離。MS (ESI) m/z: 718.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.87 (td, J = 5.8, 14.2 Hz, 4H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。 實例 313 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,5S)-8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以80%產率分離。MS (ESI) m/z: 659.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.88 - 8.59 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.74 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 1.82 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 6H), 0.65 - 0.55 (m, 2H)。 實例 314 ： 4- 環丙基 -7-(2-((7- 環丙基 -2-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例227類似地製備標題化合物，其中7-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-氟乙烷用4-環丙基-7-(2-((7-環丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷替換。標題化合物以7%產率分離。MS (ESI) m/z: 702.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.06 - 1.01 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 4H), 0.71 - 0.65 (m, 2H)。 實例 315 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 649.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.59 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.78 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), 0.74 - 0.69 (m, 2H)。 實例 316 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以89%產率分離。MS (ESI) m/z: 663.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.62 - 5.49 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.55 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H)。 實例 317 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以19%產率分離。MS (ESI) m/z: 661.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.78 - 8.58 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.84 - 4.83 (m, 2H), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.66 (m, 2H)。 實例 318 ： 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,5S)-3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 661.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.85 - 8.62 (m, 1H), 7.89 - 7.71 (m, 1H), 7.22 - 7.04 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 4H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 4H), 0.87 - 0.83 (m, 1H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.63 - 0.57 (m, 2H)。 實例 319 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (1S,4S)-5-(3- 溴 -4- 硝基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、碳酸銫及DMF用2-溴-4-氟-1-硝基苯、碳酸鉀及NMP替換。標題化合物以99%產率分離。MS (ESI) m/z: 398.1 [M+H] +。 步驟 2 ： (1S,4S)-5-(4- 硝基 -3- 乙烯基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例212步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(6-溴-7-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用(1S,4S)-5-(3-溴-4-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以58%產率分離。MS (ESI) m/z: 346.2 [M+H] +。 步驟 3 ： (1S,4S)-5-(4- 胺基 -3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例212步驟4類似地製備標題化合物，其中2,2,2-三氟-1-(7-硝基-6-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮用(1S,4S)-5-(4-硝基-3-乙烯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以93%產率分離。MS (ESI) m/z: 318.2 [M+H] +。 步驟 4 ： (1S,4S)-5-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟3類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-5-(4-胺基-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以99%產率分離。MS (ESI) m/z: 498.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.76 - 8.48 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 - 6.42 (m, 2H), 4.56 - 4.36 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.37 (d, J = 17.6 Hz, 9H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 5 ： (1S,4S)-5-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟4類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以37%產率分離。MS (ESI) m/z: 626.4 [M+H] +。 步驟 6 ： (1S,4S)-5-(4-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟5類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以79%產率分離。MS (ESI) m/z: 719.4 [M+H] + 步驟 7 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-5-(4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以70%產率分離。MS (ESI) m/z: 619.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.43 - 3.18 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H)。 實例 320 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,5S)-8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以23%產率分離。MS (ESI) m/z: 675.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 8.87 - 8.61 (m, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 4H), 4.14 - 3.89 (m, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H)。 實例 321 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-((1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以55%產率分離。MS (ESI) m/z: 633.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (s, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 1H), 6.51 (br s, 2H), 4.55 - 4.29 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.63 (br d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 0.93 - 0.88 (m, 4H)。 實例 322 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 619.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.65 (s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.29 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.50 (br s, 2H), 4.60 - 4.14 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.34 (m, 2H), 3.34 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.19 (br t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (m, 2H), 0.88 (m, 2H)。 實例 323 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以50%產率分離。MS (ESI) m/z: 633.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.65 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.31 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (br s, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.16 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.80 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.60 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 4H)。 實例 324 ： 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 633.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.36 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 3.2, 6.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.91 (m, 4H)。 實例 325 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,5S)-8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以67%產率分離。MS (ESI) m/z: 647.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.32 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 4H)。 實例 326 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 647.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.54 - 7.98 (m, 2 H) 6.75 (br d, J = 2.0 Hz, 1 H) 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) 6.81 - 6.96 (m, 1 H) 3.52 (br d, J = 10.0 Hz, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 2 H) 2.86 - 2.98 (m, 1 H) 2.30 - 2.46 (m, 2 H) 1.89 - 1.93 (m, 1 H) 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6 H) 1.00 - 1.08 (m, 2 H) 0.92 - 0.99 (m, 4 H) 0.84 - 0.92 (m, 1 H) 0.69 - 0.75 (m, 2 H)。 實例 327 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 647.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.74 (s, 1H), 8.89 - 8.64 (m, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 1H), 7.28 - 7.00 (m, 1H), 6.73 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 4H), 3.17 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 3.2, 11.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 6.4, 11.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.83 - 0.76 (m, 6H), 0.65 - 0.57 (m, 2H)。 實例 328 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5S)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以98%產率分離。MS (ESI) m/z: 661.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 - 7.69 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 1H), 6.71 (br s, 1H), 3.94 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 5H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 4H), 0.74 - 0.69 (m, 2H)。 實例 329 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例305步驟1-3類似地製備，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換，且與實例310類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 631.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ 8.76 - 8.56 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.74 - 4.50 (m, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 0.92 - 0.84 (m, 6H), 0.70 - 0.60 (m, 2H)。 實例 330 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以77%產率分離。MS (ESI) m/z: 645.4[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ 8.78 - 8.55 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 1H), 6.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 6H), 0.69 - 0.63 (m, 2H)。 實例 331 ： (S)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 633.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.58 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.49 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 4H), 0.75 - 0.68 (m, 2H)。 實例 332 ： (S)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以18%產率分離。MS (ESI) m/z: 647.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.50 (m, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 4H), 0.72 (d, J = 4.6 Hz, 2H)。 實例 333 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(4-胺基-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 647.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 2H), 3.77 (m, 3H), 3.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.20 - 2.90 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 3H), 0.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H)。 實例 334 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以51%產率分離。MS (ESI) m/z: 661.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ 8.83 - 8.59 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.36 - 5.15 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.73 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。 實例 335 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-5-(4-胺基-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 635.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.60 - 5.41 (m, 1H), 5.01 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 - 4.62 (m, 2H), 4.49 (br s, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.36 (br d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.19 (br t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 336 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(4-胺基-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 635.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ, 8.66 (s, 1H), 8.06 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.66 (m, 4H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.21 (br t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 337 ： 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例319步驟1-4類似地製備，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換，且與實例310類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,5S)-3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 649.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.13 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 338 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 環丙基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例329類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 631.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 - 7.41 (m, 2H), 6.73 - 6.60 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 6H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 6H), 0.75 - 0.68 (m, 2H)。 實例 339 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以90%產率分離。MS (ESI) m/z: 645.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.43 (m, 2H), 6.78 - 6.64 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 4H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 6H), 0.76 - 0.69 (m, 2H)。 實例 340 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例329類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換，且在步驟7中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 647.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 - 7.41 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H), 0.75 - 0.66 (m, 2H)。 實例 341 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例308步驟1-3類似地製備，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例310步驟1-3類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，與實例310步驟4-5類似地製備，其中在步驟4中，1-((1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(S)-1-(4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 649.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.20 - 2.93 (m, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 - 0.97 (m, 2H), 0.77 - 0.65 (m, 2H)。 實例 342 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 663.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 1H), 7.75 - 7.52 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.61 - 5.49 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)。 實例 343 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5R)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以42%產率分離。MS (ESI) m/z: 661.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.93 (br s, 1 H) 7.71 (br s, 1 H) 6.88 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H) 3.84 - 4.04 (m, 2 H) 3.64 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.48 (br d, J = 11.2 Hz, 2 H) 2.81 - 3.02 (m, 1 H) 2.73 (br s, 2 H) 2.45 (br s, 4 H) 1.80 - 1.96 (m, 2 H) 1.19 - 1.35 (m, 7 H) 0.88 - 1.09 (m, 7 H) 0.62 - 0.81 (m, 2 H)。 實例 344 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例341類似地製備標題化合物，其中(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 663.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.55 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 3.2, 11.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.87 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.05 - 1.00 (m, 2H), 0.75 - 0.68 (m, 2H)。 實例 345 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (R)-4-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-2-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以68%產率分離。MS (ESI) m/z: 378.2 [M+H] + 步驟 2 ： (R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-4-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向(2R)-4-(3-環丙基-4-硝基-苯基)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(19 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之溶液中添加三乙胺(37 mmol)及乙醯氯(20 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，分配於乙酸乙酯與水之間，分離有機相，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 420.2 [M+H] +。 步驟 3-7 ： (R)- 乙酸 (4-(3- 環丙基 -4-((4-(4- 環丙基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 甲酯
與實例308步驟2-6類似地製備標題化合物，其中(R)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-2-(乙醯氧基甲基)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 691.3 [M+H] +。 步驟 8 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向(R)-乙酸(4-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧離子基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-基)甲酯(0.17 mmol)於乙醇(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.51 mmol)。在50℃下攪拌混合物12小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TL純化。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 649.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.48 - 7.96 (m, 2 H) 6.89 (br d, J=8.0 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 3.94 (br t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.74 - 3.82 (m, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 3 H) 3.51 (br d, J=11.6 Hz, 2 H) 2.99 - 3.34 (m, 3 H) 2.79 - 2.97 (m, 2 H) 2.67 (br t, J=10.8 Hz, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 0.93 - 0.98 (m, 3 H) 0.65 - 0.75 (m, 2 H)。 實例 346 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1S,4S)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以83%產率分離。MS (ESI) m/z: 649.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.35 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 2H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 4.99 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.16 - 3.95 (m, 3H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 2.76 (br d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.23 - 1.19 (m, 3H) 實例 347 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以76%產率分離。MS (ESI) m/z: 649.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.66 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.31 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.51 (br s, 2H), 5.52 - 5.39 (m, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 1.20 (br t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 348 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,5S)-8- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以54%產率分離。MS (ESI) m/z: 663.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 4H), 1.23 - 1.20 (m, 3H)。 實例 349 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以33%產率分離。MS (ESI) m/z: 661.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.43 (m, 2H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 6.51 (br.s., 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.77 - 4.70 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.60 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H)。 實例 350 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例344類似地製備標題化合物，其中(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 663.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.81 - 7.96 (m, 1 H) 7.65 - 7.78 (m, 1 H) 6.88 (br d, J = 8 Hz, 1 H) 6.75 (br d, J = 2.00 Hz, 1 H) 5.55 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H) 5.04 (t, J = 7.60 Hz, 2 H) 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 4.11 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.78 (br t, J = 6 Hz, 2 H) 3.51 (br d, J = 10 Hz, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 2 H) 2.37 (br t, J = 10.8 Hz, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.21 (br d, J =6.4 Hz, 6 H) 1.00 - 1.06 (m, 2 H) 0.88 - 0.92 (m, 1 H) 0.69 - 0.74 (m, 2 H)。 實例 351 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5S)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 677.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.87 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 2.99 (m, 4H), 2.61 - 2.43 (m, 3H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 6H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。 實例 352 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例306類似地製備，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-乙酸(4-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-基)甲酯替換，且與實例345步驟8類似地製備，其中(R)-乙酸(4-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-基)甲酯用(R)-乙酸(4-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-1-甲基哌𠯤-2-基)甲酯替換。標題化合物以26%產率分離。MS (ESI).m/z: 663.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.80 - 7.97 (m, 1 H) 7.57 - 7.77 (m, 1 H) 6.84 - 6.98 (m, 1 H) 6.76 (d, J=2.4Hz, 1 H) 3.88 - 4.04 (m, 3 H) 3.59 - 3.70 (m, 3 H) 3.43 - 3.56 (m, 2 H) 2.85 - 3.06 (m, 4 H) 2.59 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H) 2.35 - 2.48 (m, 4 H) 1.89 (br d, J = 5.6 Hz, 1 H) 1.00 - 1.06 (m, 2 H) 0.92 - 0.99 (m, 4 H) 0.68 - 0.74 (m, 2 H)。 實例 353 ： (S)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 621.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 3.93 - 3.92 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 7H)。 實例 354 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例319步驟1-4類似地製備，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例341步驟4-8類似地製備，其中(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 637.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.14 (m, 1H), 1.26 - 1.25 (m, 3H), 1.21 - 1.19 (m, 3H)。 實例 355 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-2 ： (R)-4-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 )-2-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 與實例345步驟1類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及(R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 366.2 [M+H] +
步驟 3 ： (R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-4-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 與實例345步驟2類似地製備標題化合物，其中(R)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-4-(3-乙基-4-硝基苯基)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以89%產率分離。MS (ESI) m/z: 408.3 [M+H] +。
步驟 4-5 ： (R)-2-( 乙醯氧基甲基 )-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例319步驟3-4類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-硝基-3-乙烯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-(乙醯氧基甲基)-4-(3-乙基-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 558.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.92 (s, 1H), 8.80 - 8.37 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 6-9 ： (R)- 乙酸 (4-(3- 乙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-1-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 甲酯
與實例310步驟1-4類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-(乙醯氧基甲基)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 684.3 [M+H] +。 步驟 10 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例345步驟8類似地製備標題化合物，其中(R)-乙酸(4-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-基)甲酯用(R)-乙酸(4-(3-乙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-1-(2,2,2-三氟乙醯基)哌𠯤-2-基)甲酯替換。標題化合物以47%產率分離。MS (ESI) m/z: 653.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.8, 3.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.61 - 5.41 (m, 1H), 5.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 356 ： 4- 環丙基 -7-(2-((4-((3S,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 635.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.72 - 8.56 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 4H)。 實例 357 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((3S,5R)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-環丙基-4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以70%產率分離。MS (ESI) m/z: 677.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.83 - 7.99 (m, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 1 H) 6.70 - 6.78 (m, 1 H) 5.47 - 5.63 (m, 1 H) 5.03 (t, J = 7.60 Hz, 2 H) 4.74 (t, J = 6.80 Hz, 2 H) 4.08 - 4.15 (m, 2 H) 3.78 (t, J = 6.00 Hz, 2 H) 3.45 - 3.53 (m, 2 H) 2.65 - 2.85 (m, 2 H) 2.40 - 2.54 (m, 3 H) 1.22 - 1.29 (m, 6 H) 1.01 - 1.06 (m, 2 H) 0.81 - 0.93 (m, 2 H) 0.69 - 0.74 (m, 2 H)。 實例 358 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例308步驟2-3類似地製備，其中(R)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-2-(乙醯氧基甲基)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例310類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-(乙醯氧基甲基)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI).m/z: 665.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.80 (br s, 1 H) 8.64 - 8.91 (m, 1 H) 7.81 (br s, 1 H) 7.06 - 7.28 (m, 1 H) 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H) 6.49 (br s, 1 H) 4.94 - 5.40 (m, 2 H) 4.60 - 4.81 (m, 4 H) 4.02 (br s, 4 H) 3.46 - 3.73 (m, 4 H) 3.14 (br d, J = 11.6 Hz, 1 H) 2.89 - 3.08 (m, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 1.89 - 1.96 (m, 1 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 0.58 - 0.65 (m, 2 H)。 實例 359 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 621.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 - 7.36 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 3.92 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.71 - 2.39 (m, 5H), 1.25 (m, 6H), 0.97 - 0.88 (m, 4H)。 實例 360 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以28%產率分離。MS (ESI) m/z: 635.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 - 7.34 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 3H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 1.26 - 1.19 (m, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 4H)。 實例 361 ： (S)-4- 環丙基 -7-(2-((4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以50%產率分離。MS (ESI) m/z: 635.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 2H), 3.93 - 3.92 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 4H), 3.37 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.91 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.65 - 2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.29 - 1.27 (m, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 0.97 - 0.93 (m, 4H)。 實例 362 ： (S)-7-(2-((4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以40%產率分離。MS (ESI) m/z: 651.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 2H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.63 - 2.30 (m, 5H), 1.23 (m, J = 7.6 Hz, 6H)。 實例 363 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-((3S,5S)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-(2-((4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以65%產率分離。MS (ESI) m/z: 649.4[M+H] +。1H-NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.71 - 8.56 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 4H), 2.90 - 2.89 (m, 1H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 9H), 0.90 - 0.89 (m, 4H)。 實例 364 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例319步驟1-4類似地製備，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例341步驟4-8類似地製備，其中(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 623.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 3.00 - 3.16 (m, 4 H) 3.17 - 3.30 (m, 4 H) 3.77 (br t, J = 5.6 Hz, 2 H) 4.11 (br s, 2 H) 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 5.54 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H) 6.85 (br d, J = 2.4 Hz, 2 H) 7.04 (br s, 1 H) 7.39 - 7.61 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)。 實例 365 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例155步驟3類似地製備，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換，且與實例305步驟6類似地製備，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。標題化合物以68%產率分離。MS (ESI) m/z: 707.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。 實例 366 ： 4- 環丙基 -7-(2-((4-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(2S,6R)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 635.4 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 1.34 - 1.25 (m, 9H), 0.96 (br d, J = 5.2 Hz, 4H)。 實例 367 ： 4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-((3S,5R)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-(2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以78%產率分離。MS (ESI) m/z: 649.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 - 7.34 (m, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.63 (br t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 9H), 0.98 - 0.91 (m, 4H)。 實例 368 ： 7-(2-((4-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4- 氯 -N-(4-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例305步驟6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 414.2 [M+H] +。 步驟 2 ： (2S,6R)-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-2,6- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
向4-氯-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.42 mmol)及氯甲酸9H-茀-9-基甲酯(3.62 mmol)於水(4 mL)及四氫呋喃(20 mL)中之0℃溶液中添加碳酸鉀(12.1 mmol)。攪拌混合物30分鐘且減壓移除揮發物。分離標題化合物且不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 636.2 [M+H] +。 步驟 3 ： (2S,6R)-4-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,6- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯替換。標題化合物以8%產率分離。MS (ESI) m/z: 766.3 [M+H] +。 步驟 4 ： (2S,6R)-4-(3- 乙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,6- 二甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(2S,6R)-4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以33%產率分離。MS (ESI) m/z: 873.2 [M+H] +。 步驟 5 ： 7-(2-((4-((3S,5R)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向(2S,6R)-4-[3-乙基-4-[[4-[4-(氧雜環丁-3-基)-1,1,5-三側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]苯基]-2,6-二甲基-哌𠯤-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯(0.02 mmol)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加哌啶(0.05 mmol)。2小時後，減壓移除揮發物且藉由製備型TLC (50%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物。標題化合物以92%產率分離。MS (ESI) m/z: 651.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 - 7.33 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.54 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.76 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.08 (br s, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 9H)。 實例 369 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((3S,5R)-3,4,5- 三甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以87%產率分離。MS (ESI) m/z: 665.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.68 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 1H), 7.09 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 5.02 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.54 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (br s, 3H), 1.33 (br d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.24 - 1.22 (m, 3H)。 實例 370 ： 7-(2-((4-((3S,5S)-3,5- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例337類似地製備標題化合物，其中(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯用(2S,6S)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 651.4[M+H] + 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 4.91 - 4.87 (m, 4H), 4.15 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 1.40 - 1.38 (m, 6H), 1.19 - 1.15 (m, 3H)。 實例 371 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -2- 甲醯胺 步驟 1-3 ： (S)-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 ) 哌 𠯤 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 2- 甲酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(S)-哌𠯤-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 556.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H), 8.78 - 8.40 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.59 (m, 1H), 3.99 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 1H), 2.91 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 9H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。 步驟 4-6 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1,2- 二甲酸 1-((9H- 茀 -9- 基 ) 甲基 ) 酯 2- 甲酯
與實例368步驟2-4類似地製備標題化合物，其中4-氯-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺用(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)哌𠯤-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 915.5 [M+H] +。 步驟 7 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -2- 甲醯胺
向(S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁-3-基)-1,1-二氧離子基-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基)酯2-甲酯(0.02 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加氨/甲醇(7 M，3 mL)。將混合物在50℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且減壓移除揮發物。藉由製備型TLC (15%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物。標題化合物以43%產率分離。MS (ESI) m/z: 678.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 8.91 - 8.63 (m, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 4H), 4.01 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.50 ( J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 0.84 - 0.79 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H)。 實例 372 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-1- 甲基哌 𠯤 -2- 甲醯胺
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-甲醯胺替換。標題化合物以43%產率分離。MS (ESI) m/z: 692.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (s, 1H), 8.94 - 8.63 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.76 (d, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.28 - 5.15 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 4H), 4.00 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 3.56 ( d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.88 ( d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 0.80 (d, J = 1.6, 8.6 Hz, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H) 實例 373 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-N- 甲基哌 𠯤 -2- 甲醯胺
與實例371類似地製備標題化合物，其中(S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基)酯2-甲酯用(S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1,2-二甲酸1-((9H-茀-9-基)甲基)酯2-甲酯替換。標題化合物以29%產率分離。MS (ESI) m/z: 692.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 ( s, 1H), 8.90 - 8.66 (m, 1H), 7.82 ( d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.29 - 7.07 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.49 - 6.41 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 4H), 4.00 ( s, 4H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 3H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.48 - 2.48 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 0.83 - 0.78 (m, 2H), 0.60 (q, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例 374 ： (R)-7-(2-((4- 環丙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 2- 氯 -4- 環丙基 -5- 硝基吡啶
將2,4-二氯-5-硝基吡啶(124 mmol)、環丙基酸(137 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (6.22 mmol)及碳酸鈉(149 mmol)於甲苯(288 mL)及水(96 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時且冷卻至室溫。減壓蒸發揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到產率59%之標題化合物。MS (ESI) m/z: 199.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ, 0.89 - 0.97 (m, 2 H) 1.26 - 1.35 (m, 2 H) 2.55 (tt, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 8.85 (s, 1 H)。
步驟 2-9 ： (R)-7-(2-((4- 環丙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例305步驟1-3類似地製備，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-氯-4-環丙基-5-硝基吡啶及(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例368步驟1-5類似地製備，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-4-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-環丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 650.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ,0.72 - 0.78 (m, 2 H) 0.99 - 1.08 (m, 2 H) 1.27 (br d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 1 H) 2.93 - 3.10 (m, 3 H) 3.21 (br d, J=8.0 Hz, 1 H) 3.77 (br t, J=5.2 Hz, 2 H) 4.11 (br d, J=5.2 Hz, 3 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.73 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.03 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.18 (br s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.37 - 8.46 (m, 1 H) 8.70 (s, 1 H)。 實例 375 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例374步驟1類似地製備，其中2,4-二氯-5-硝基吡啶用2,6-二氯-3-硝基吡啶替換，與實例305步驟1-3類似地製備，其中在步驟1中，2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及DMF用6-氯-2-環丙基-3-硝基吡啶、(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及NMP替換，且與實例310類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-環丙基吡啶-2-基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 650.4 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.55 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 4H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 4.10 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.30 (s , 1H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (s, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.65 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.82 (m, 2H)。 實例 376 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -6-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-環丙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以85%產率分離。MS (ESI) m/z: 664.4 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.77 - 8.57 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 4H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (s, 4H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H)。 實例 377 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例305步驟1-3類似地製備，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及DMF用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯及NMP替換，且與實例310類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用6-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 647.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.85 - 1.88 (m, 1 H) 3.77 (br t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.82 - 3.95 (m, 3 H) 3.99 (s, 4 H) 4.02 - 4.20 (m, 3 H) 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 5.48 - 5.60 (m, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.39 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.37 - 7.81 (m, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)。 實例 378 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以28%產率分離。MS (ESI) m/z: 621.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.74 - 8.52 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H) 實例 379 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及DMF用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及NMP替換，且在步驟5中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 605.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 8.95 - 8.57 (m, 1H), 7.93 - 7.66 (m, 1H), 7.24 - 6.97 (m, 1H), 6.52 - 6.35 (m, 1H), 6.24 - 6.00 (m, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 4H), 3.55 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 5H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 1.97 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 0.80 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.61 (br s, 2H)。 實例 380 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例308步驟1-3類似地製備，其中在步驟1中，(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例310類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 607.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.72 (m, 1H), 2.47 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.76 - 0.68 (m, 2H)。 實例 381 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例308步驟1-3類似地製備，其中在步驟1中，(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換，且與實例305步驟4-6類似地製備，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.42 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.74 - 0.69 (m, 2H)。 實例 382 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-4 ： (1R,4R)-5-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 環丙基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例374步驟1-4類似地製備標題化合物，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 511.2 [M+H] + 步驟 5-9 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-環丙基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換，且7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 361.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.67 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 5.94 (br t, J = 6.4 Hz, 1 H) 4.90 (br s, 1 H) 4.31 (br d, J = 1.6 Hz, 1 H) 3.92 (br d, J = 1.6 Hz, 2 H) 3.75 (br d, J = 1.6 Hz, 2 H) 3.49 - 3.67 (m, 2 H) 3.15 - 3.35 (m, 5 H) 1.83 - 1.96 (m, 3 H) 1.00 (br d, J = 9.2 Hz, 2 H) 0.76 (br d, J = 5.2 Hz, 2 H)。 實例 383 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： 3-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 環丙基吡啶 -2- 基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -6- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-氯-4-環丙基-5-硝基吡啶及3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 511.4 [M+H] +。 步驟 4-6 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟4-6類似地製備標題化合物，其中在步驟4中，(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用3-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-環丙基吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換，且在步驟5中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.26 - 7.12 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.28 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.77 (m, 6H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.05 - 2.87 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.02 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 0.81 - 0.72 (m, 2H)。 實例 384 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-環丙基吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 648.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 1H), 6.21 - 6.08 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 3H), 3.20 (d, J = 2.4, 5.6 Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 2H), 0.79 - 0.74 (m, 2H)。 實例 385 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (1R,4R)-5-(6- 環丙基 -5- 硝基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將6-氯-2-環丙基-3-硝基-吡啶(25 mmol)、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(25 mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(50 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以77%產率分離。MS (ESI) m/z: 361.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 3.54 - 3.30 (m, 4H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 - 1.17 (m, 2H), 1.05 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H)。 步驟 2 ： (1R,4R)-5-(5- 胺基 -6- 環丙基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將(1R,4R)-5-(6-環丙基-5-硝基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(19.4 mmol)、鐵粉(97.1 mmol)及氨鹽酸鹽(97.1 mmol)於乙醇(80 mL)及水(20 mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到99%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 331.1 [M+H] + 步驟 3 ： (1R,4R)-5-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 環丙基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向(1R,4R)-5-(5-胺基-6-環丙基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(19.4 mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(21.3 mmol)於三級丁醇(65 mL)中之溶液中添加2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(21.3 mmol)。攪拌混合物1小時，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併有機層且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到72%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 511.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 4H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.44 (m, 9H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 2H)。 步驟 4 ： N-(6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基吡啶 -3- 基 )-4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將(1R,4R)-5-[5-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-環丙基-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(6.85 mmol)於二氯甲烷(70 mL)及三氟乙酸(35 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到97%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 1-((1R,4R)-5-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 環丙基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向4-氯-N-[2-環丙基-6-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(6.67 mmol)及三乙胺(20 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之0℃溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯基)酯(8.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用水淬滅，且用二氯甲烷萃取兩次。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到74%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 507.2 [M+H] +。 步驟 6 ： 1-((1R,4R)-5-(6- 環丙基 -5-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
向1-[(1R,4R)-5-[5-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-環丙基-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮(2.96 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加4-二苯基磷烷基丁基(二苯基)膦(0.59 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.59 mmol)及三甲基(三甲基錫烷基)錫烷(7.40 mmol)。將混合物在95℃下攪拌12小時，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，藉由急驟層析(中性氧化鋁，8%乙酸乙酯/己烷)純化。標題化合物以43%產率分離。MS (ESI) m/z: 637.2 [M+H] +。 步驟 7 ： 7-(2-((2- 環丙基 -6-((1R,4R)-5-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將1-[(1R,4R)-5-[6-環丙基-5-[[5-(三氟甲基)-4-三甲基錫烷基-嘧啶-2-基]胺基]-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮(0.20 mmol)、7-碘-4-(氧雜環丁-3-基)-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.20 mmol)、碘化亞銅(0.20 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.020 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到58%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 744.2 [M+H] +。 步驟 8 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
將7-[2-[[2-環丙基-6-[(1R,4R)-5-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]胺基]-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-(氧雜環丁-3-基)-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮(0.11 mmol)及碳酸鉀(1.15 mmol)於乙腈(1 mL)、乙醇(1 mL)及水(1 mL)中之溶液攪拌12小時。藉由製備型TLC (10%甲醇/二氯甲烷)純化混合物，得到40%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 648.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 6.23 - 6.21 (m, 1H), 5.54 - 5.53 (m, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.10 - 4.09 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.19 (m, 2H), 2.02 - 2.01 (m, 3H), 1.09 - 1.05 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H)。 實例 386 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例374類似地製備標題化合物，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 648.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.68 - 0.79 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.86 (br d, J = 6.0 Hz, 3 H) 3.14 (s, 2 H) 3.29 (br d, J = 9.6 Hz, 1 H) 3.62 (br d, J = 9.2 Hz, 1 H) 3.77 (br s, 2 H) 3.96 (br s, 1 H) 4.11 (br d, J = 1.2 Hz, 2 H) 4.66 - 4.83 (m, 3 H) 5.02 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 2 H) 5.43 - 5.64 (m, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 7.14 - 7.25 (m, 1 H) 8.06 (br s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)。
實例 387 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 647.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 - 7.45 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 6.37 - 6.19 (m, 1H), 5.63 - 5.43 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.85 - 3.72 (m, 3H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.61 (m, 2H)。
實例 388 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以31%產率分離。MS (ESI) m/z: 679.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.73 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 6.89 - 6.98 (m, 1 H) 6.78 (br d, J = 4.0 Hz, 1 H) 5.45 - 5.60 (m, 1 H) 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) 4.70 - 4.80 (m, 2 H) 4.19 - 4.28 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 2 H) 4.01 (br dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1 H) 3.72 - 3.85 (m, 3 H) 3.57 - 3.69 (m, 4 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 0.65 - 0.75 (m, 2 H)。 實例 389 ： ( R)-7-(2-((4-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以20%產率分離。MS (ESI) m/z: 651.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 1.27 - 1.23 (m, 3H), 1.22 - 1.18 (m, 3H)。 實例 390 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-N,1- 二甲基哌 𠯤 -2- 甲醯胺
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-4-(3-環丙基-4-((4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-N-甲基哌𠯤-2-甲醯胺替換。標題化合物以37%產率分離。MS (ESI) m/z: 706.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 ( s, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.45 ( s, 1H), 5.21 ( s, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 4H), 4.00 ( s, 4H), 3.54 ( s, 1H), 2.88 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.61 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 0.80 - 0.77 (m, 2H), 0.62 - 0.59 (m, 2H)。 實例 391 ： (R)-7-(2-((4- 環丙基 -6-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((4-環丙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以91%產率分離。MS (ESI) m/z: 664.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 0.70 - 0.80 (m, 2 H) 0.99 - 1.08 (m, 2 H) 1.22 (br d, J=5.2 Hz, 3 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 2.16 - 2.54 (m, 5 H) 2.68 - 2.87 (m, 1 H) 2.91 - 3.05 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 1 H) 3.78 (br d, J=5.6 Hz, 2 H) 4.01 - 4.19 (m, 4 H) 4.73 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.02 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 5.54 (m, J=6.4 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.20 (br s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.41 (br s, 1 H) 8.69 (s, 1 H)。 實例 392 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(6- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-環丙基-4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以29%產率分離。MS (ESI) m/z: 661.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.94 - 1.02 (m, 2 H) 1.85 - 1.90 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.45 (s, 4 H) 3.77 (br t, J = 6.0 Hz, 2 H) 3.95 (s, 4 H) 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 5.54 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.39 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.36 - 7.80 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)。 實例 393 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以54%產率分離。MS (ESI) m/z: 619.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。 實例 394 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以32%產率分離。MS (ESI) m/z: 619.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.38 (m, 2H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 2H)。  實例 395： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-環丙基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換，且在步驟4中，7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.26 - 6.22 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.30 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 2H), 0.90 - 0.87s (m, 2H)。 實例 396 ： 7-(2-((2- 環丙基 -6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以38%產率分離。MS (ESI) m/z: 620.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.22 - 6.21 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 4H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.03 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 2H)。 實例 397 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例375步驟2-4類似地製備，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換，且與實例308步驟4-6類似地製備，其中(R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-環丙基吡啶-2-基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.58 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 6.49 - 6.47 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 8H), 3.16 (s, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 0.83 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H)。 實例 398 ： 7-(2-((2- 環丙基 -6-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以33%產率分離。MS (ESI) m/z: 620.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇) δ 8.73 - 8.55 (m, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.97 - 3.60 (m, 10H), 3.20 - 3.15 (m, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 2H), 0.84 - 0.82 (m 2H)。 實例 399 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例375類似地製備標題化合物，其中在步驟2中，(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 648.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.55 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 4H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 4H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H), 0.82 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H)。 實例 400 ： 7-(2-((2- 環丙基 -6-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以30%產率分離。MS (ESI) m/z: 662.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.50 (m, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 2H), 4.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 6H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.17 - 1.14 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 2H)。 實例 401 ： 7-(2-((4- 環丙基 -6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以11%產率分離。MS (ESI).m/z: 665.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 5.97 (br s, 1 H) 4.68 - 4.86 (m, 1 H) 3.66 - 3.93 (m, 6 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.07 - 3.28 (m, 5 H) 2.51 - 2.70 (m, 3 H) 2.10 - 2.18 (m, 1 H) 1.84 - 1.87 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 2 H) 0.71 - 0.78 (m, 2 H)。 實例 402 ： 7-(2-((4- 環丙基 -6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以68%產率分離。MS (ESI) m/z: 662.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 0.67 - 0.78 (m, 2 H) 1.00 (br dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2 H) 1.85 (ddd, J = 13.6, 8.0, 5.2 Hz, 2 H) 2.07 (br d, J = 10.2 Hz, 1 H) 2.51 (br s, 3 H) 2.68 - 2.94 (m, 1 H) 2.96 - 3.13 (m, 1 H) 3.33 - 3.47 (m, 1 H) 3.63 (br d, J = 14.4 Hz, 2 H) 3.76 (br s, 2 H) 4.02 - 4.19 (m, 2 H) 4.67 - 4.80 (m, 3 H) 5.02 (br t, J = 7.6 Hz, 2 H) 5.44 - 5.64 (m, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 7.14 (br s, 1 H) 8.06 (br s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)。 實例 403 ： 7-(2-((4- 環丙基 -6-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物以39%產率分離。MS (ESI) m/z: 620.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.97 - 2.82 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.79 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。 實例 404 ： ( R)- N-(2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例308類似地製備標題化合物，其中在步驟5中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 538.2 [M+1H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.75 - 8.57 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.71 -2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.69 - 0.60 (m, 2H)。 實例 405 ： N-(4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例308類似地製備標題化合物，其中(R)-4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用3-[3-環丙基-4-[[5-(三氟甲基)-4-三甲基錫烷基-嘧啶-2-基]胺基]苯基]-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯及2-溴-4-甲基磺醯基-噻吩替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 536.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.43 - 8.41 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。 實例 406 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
標題化合物與實例319步驟1-4類似地製備，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換，且與實例310類似地準備，其中在步驟1中，(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 637.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.84 (br s, 2H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.77 (br t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.81 (dt, J = 11.4, 3.2, Hz, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.19 (m, 6H)。 實例 407 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例355類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-環丙基-7-碘-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 637.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 3H), 3.79 (br dd, J = 6.8, 11.2 Hz, 1H), 3.63 (br t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.38 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 4H)。 實例 408 ： (R)-4- 環丙基 -7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 羥甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-4-環丙基-7-(2-((2-乙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 651.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 4.01 (br dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 2.97 (m, 3H), 2.90 (br s, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.23 (br t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 - 0.90 (m, 4H)。 實例 409 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 羥甲基 )-4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-(羥甲基)哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 667.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 - 7.37 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 2H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.01 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.69 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.57 (br t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 - 2.97 (m, 3H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 410 ： 7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物 步驟 1 ： 3-(((1-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環丙基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯
將2-甲氧羰基噻吩-3-亞磺酸(5.53 mmol)、N-[1-(溴甲基)環丙基]胺基甲酸三級丁酯(6.6 mmol)及碳酸銫(11 mmol)於DMF (15mL)中之溶液在100℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。收集合併之有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(60%乙酸乙酯/己烷)純化粗物質，得到50%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 398.3 [M+Na]+ 步驟 2 ： 2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物
3-(((1-((三級丁氧基羰基)胺基)環丙基)甲基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.53 mmol)於1,4二㗁烷(2mL)中之溶液用4N HCl水溶液(3 mL)處理且藉由LCMS監測反應，直至觀測到起始物質完全耗盡。將反應物在減壓下濃縮，用飽和碳酸鈉水溶液處理且在50℃下攪拌12小時。在冰浴中冷卻反應混合物且過濾所得固體，得到80%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 244.0 [M+H] + 步驟 3 ： 7'- 溴 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物
2'H-螺[環丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯]-5'(4'H)-酮1',1'-二氧化物(0.77 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之-10℃溶液用濃硫酸(1.5 mmol)處理。添加N-溴丁二醯亞胺(1.2 mmol)且再繼續攪拌36小時。藉由添加碳酸氫鈉使反應物之pH呈中性，且將混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到48%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 321.9 [M+H] + 步驟 4 ： (1R,4R)-5-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例4類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用(1R,4R)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 640.2 [M+H] + 步驟 5 ： (1R,4R)-5-(3- 環丙基 -4-((4-(1',1'- 二氧代 -5'- 側氧基 -4',5'- 二氫 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-7'- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(1R,4R)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7'-溴-2'H-螺[環丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯]-5'(4'H)-酮1',1'-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 717.2 [M+H] + 步驟 6 ： 7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物
與實例149步驟6類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-氯-5-(哌啶-4-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(1R,4R)-5-(3-環丙基-4-((4-(1',1'-二氧代-5'-側氧基-4',5'-二氫-2'H-螺[環丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯]-7'-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。MS (ESI) m/z: 631.1 [M+H] + 實例 411 ： 7-(2-((2- 環丙基 -6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以33%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 662.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.12 - 7.11 (m, 1H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 5.51 - 5.48 (m, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 3H), 4.12 - 4.10 (m, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 3H), 3.68 - 3.28 (m, 2H), 3.22 - 2.90 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 3H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 2H)。 實例 412 ： 7-(2-((4- 環丙基 -6-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以22%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 662.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 8.46 - 8.35 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.43 - 2.16 (m, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H) 實例 413 ： N-(4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例329類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。以25%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 536.2[M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.58 (m, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 1H), 6.40 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 ( s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 2.00 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H) 實例 414 ： N-(2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用N-(4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)-4-(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。以57%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。
MS (ESI) m/z: 550.2[M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 - 8.61 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.92 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 4.30 ( s, 1H), 3.86 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 4H), 2.98 - 2.77 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.00 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H)。 實例 415 ： (R)-N-(2- 氯 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例413類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用2-氯-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 531.1[M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) = 8.71 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.52 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.78 (dt, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 416 ： N-(4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 氯苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例381類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用2-氯-4-氟-1-硝基苯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 530.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.50 ( s, 1H), 6.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.01 ( d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.15 - 3.13 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 1.66 ( d, J = 8.8 Hz, 1H) 實例 417 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-氯-4-氟-1-硝基苯及(1R,4R)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 641.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.75 (br d, J = 9.2 Hz, 1 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 2.89 - 3.05 (m, 3 H) 3.53 (br d, J = 7.6 Hz, 1 H) 3.87 - 4.13 (m, 5 H) 4.48 (br s, 1 H) 4.63 - 4.80 (m, 4 H) 5.21 (br d, J = 2.4 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H) 6.73 (br s, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.65 - 7.96 (m, 1 H) 8.53 - 9.05 (m, 1 H) 9.67 - 10.04 (m, 1 H)。 實例 418 ： N-(4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 氯苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例329類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用2-氯-4-氟-1-硝基苯替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 530.1 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.90 - 1.96 (m, 2 H) 3.04 - 3.23 (m, 6 H) 3.65 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1 H) 3.96 (br s, 1 H) 4.33 (s, 1 H) 6.55 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H) 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.47 (br s, 1 H) 7.83 - 7.98 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H)。 實例 419 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例379類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-5-側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 591.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.48 (m, 4H), 3.47 - 2.91 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.70 - 0.57 (m, 2H) 實例 420 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例381類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-5-側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 591.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.58 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 8H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.70 - 0.66 (m, 實例 421 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 甲基 -d3)-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4-( 甲基 -d3)-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例140類似地製備標題化合物，其中碘甲烷用碘甲烷-d3替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 313.0 [M+H] + 步驟 2 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 甲基 -d3)-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-(甲基-d3)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 608.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 3.90 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 0.97 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)。 實例 422 ： (R)-7-(2-((2- 氯 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-氯-4-氟-1-硝基苯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 642.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) = 8.75 (s, 1H), 8.14 - 8.02 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.02 - 6.87 (m, 2H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (br t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.55 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.26 (br d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 423 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-氯-4-氟-1-硝基苯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 641.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 ( d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 ( t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 ( d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 2.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63 ( d, J = 8.8 Hz, 1H) 實例 424 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例345類似地製備標題化合物，其中(R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 623.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.70 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.89 (br dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.77 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 1 H) 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 3.91 (br t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 3 H) 3.47 - 3.57 (m, 2 H) 3.17 - 3.33 (m, 5 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 2.75 (br t, J = 11.2 Hz, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 0.99 - 1.07 (m, 2 H) 0.67 - 0.74 (m, 2 H) 實例 425 ： (S)-(4-(3- 環丙基 -4-((4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 甲醇
與實例424類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 554.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.69 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.83 - 7.99 (m, 1 H) 7.59 - 7.75 (m, 1 H) 6.89 (br d, J = 8.0 Hz, 1 H) 6.77 (br s, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.51 (br t, J = 9.2 Hz, 2 H) 3.26 (br d, J = 12.0 Hz, 1 H) 3.05 - 3.20 (m, 5 H) 2.87 (td, J = 11.6, 2.8 Hz, 1 H) 2.69 (t, J = 10.8 Hz, 1 H) 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 0.99 - 1.08 (m, 2 H) 0.67 - 0.75 (m, 2 H) 實例 426 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-N- 𠰌 啉基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟1-5類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用𠰌啉替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 636.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 4H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.11 - 0.95 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H) 實例 427 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例374步驟2-9類似地製備標題化合物，其中2-氯-4-環丙基-5-硝基吡啶用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換且(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 649.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.58 - 5.50 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 5H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 5H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)。 實例 428 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例374步驟2-9類似地製備標題化合物，其中2-氯-4-環丙基-5-硝基吡啶用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換且(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 649.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 6.81 - 6.80 (m, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.36 - 3.06 (m, 5H), 2.95 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.06 - 1.03 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H) 實例 429 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
將7-溴-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物(0.53 mmol)及氧雜環丁烷-3-酮(1.06 mmol)於1,2-二氯乙烷(3 mL)中之溶液在60℃下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.59 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物1小時。在減壓下移除揮發物且藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯/石油醚)純化粗殘餘物，得到56%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 339.9 [M+H] + 步驟 2-3 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例333類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 633.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.4 Hz, 4H), 4.33 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.88 (m, 2H), 1.00 - 0.98 (m, 2H), 0.71 - 0.66 (m, 2H)。 實例 430 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例340類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 633.4[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 - 8.56 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45 - 7.17 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 4H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.68 - 0.64 (m, 2H)。 實例 431 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 593.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.65 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 6.98 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.89 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.72 (br s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 432 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例381類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用2-氯-4-氟-1-硝基苯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 599.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 ( d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 ( d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 1.72 ( d, J = 9.2 Hz, 1H) 實例 433 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例393類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用2-氯-4-氟-1-硝基苯替換。分離標題化合物。MS (ESI) m/z: 599.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 3.12 - 3.23 (m, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 2 H) 3.85 - 3.97 (m, 2 H) 4.06 (br s, 1 H) 4.36 (s, 1 H) 6.49 - 6.61 (m, 1 H) 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.50 (br s, 1 H) 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 實例 434 ： 4- 環丙基 -7-(2-((3- 環丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 6- 甲氧基 -2- 乙烯基菸鹼酸甲酯
向2-氯-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(89 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(179 mmol)及碳酸鉀(179 mmol)於二㗁烷(200 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (5.47 mmol)。將混合物在100℃下攪拌，冷卻至室溫，過濾且用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-1%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 -7.72 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 5.58 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。 步驟 2 ： 2- 甲氧基 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮
向6-甲氧基-2-乙烯基-吡啶-3-甲酸甲酯(12 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(7.5 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯甲基胺(31 mmol)。將混合物在150℃下在微波照射下攪拌2小時，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-33%乙酸乙酯/己烷)純化。以78%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 299.1 [M+H] + 步驟 3 ： 2- 羥基 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮
將2-甲氧基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-1,6-㖠啶-5-酮(64 mmol)及碘化鈉(255 mmol)於乙腈(200 mL)中之混合物攪拌5分鐘。添加氯三甲基矽烷(255 mmol)，且在100℃下攪拌反應物15分鐘。使混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-12%甲醇/二氯甲烷)純化。以82%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 285.1 [M+H] + 步驟 4 ： 3- 溴 -2- 羥基 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮
將N-溴丁二醯亞胺(56 mmol)添加至2-羥基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-1,6-㖠啶-5-酮(56 mmol)及氯仿(160 mL)之0℃溶液中。在兩小時之後，在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，將其溶解於水及乙酸乙酯中。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 363.0 [M+H] + 步驟 5 ： 3- 溴 -2- 氯 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮
在0℃下將二氯磷醯苯(978 mmol)逐滴添加至3-溴-2-羥基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-1,6-㖠啶-5-酮(38 mmol)中。使反應物逐漸升溫至室溫且在160℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC純化，得到呈黃色油狀之49%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 263.0 [M+H] + 步驟 6 ： 2- 胺基 -3- 溴 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮
將3-溴-2-氯-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-1,6-㖠啶-5-酮(22 mmol)及氫氧化銨水溶液(160 mL)於異丙醇(80 mL)中之溶液在100℃下在高壓釜中攪拌12小時。移除溶劑且將所得殘餘物溶解於水(80 mL)中且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(100%乙酸乙酯/己烷)純化。以37%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 361.9 [M+H] + 步驟 7 ： 2- 胺基 -3- 環丙基 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-7,8- 二氫 -1,6- 㖠啶 -5(6H)- 酮
將2-胺基-3-溴-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-1,6-㖠啶-5-酮(9.0 mmol)、環丙基 酸(13 mmol)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II) (9.0 mmol)及氫氧化鋰(18 mmol)於水(30 mL)及二㗁烷(30 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，將其用50 mL水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(100%乙酸乙酯)純化。以61%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 324.1 [M+H] + 步驟 8 ： 3- 環丙基 -6-(4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 胺
將氫化鋰鋁之2.5M THF溶液(13.5 mL)添加至2-胺基-3-環丙基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-7,8-二氫-1,6-㖠啶-5-酮(6.7 mmol)於THF (20 mL)中之0℃溶液中。接著將混合物在60℃下攪拌3小時，冷卻至室溫且用酒石酸鉀鈉飽和水溶液(15 mL)淬滅，30分鐘後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%甲醇/二氯甲烷)純化。以80%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 310.1 [M+H] + 步驟 9 ： N-(4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 環丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 胺
與實例385步驟3類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(5-胺基-6-環丙基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用3-環丙基-6-(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-胺替換。以37%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 370.2 [M+H] + 步驟 10-11 ： 3- 環丙基 -N-(5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 胺
與實例385步驟5-6類似地製備標題化合物，其中1-氯- N-[2-環丙基-6-[(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(6.67 mmol)用N-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3-環丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-胺替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 500.0 [M+H] +。 步驟 12 ： 4- 環丙基 -7-(2-((3- 環丙基 -5,6,7,8- 四氫 -1,6- 㖠啶 -2- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例155步驟3類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用3-環丙基-N-(5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-胺替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 591.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) = 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 6H), 0.66 - 0.61 (m, 2H) 實例 435 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 氧雜 -5,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 8-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-2- 氧雜 -5,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷
與實例319步驟1類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷替換。以53%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 步驟 2 ： 1-(8-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-2- 氧雜 -5,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -5- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例1步驟1類似地製備標題化合物，其中2-(4-氯苯基)乙胺用8-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷替換。以62%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 386.1[M+H] + 步驟 3 ： 1-(8-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 )-2- 氧雜 -5,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -5- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
與實例173步驟4類似地製備標題化合物，其中1-(7-環丙基-6-硝基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮用1-(8-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。以74%產率分離出呈棕色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 6.73 - 6.52 (m, 3H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.58 (m, 2H)。 步驟 4-7 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 氧雜 -5,8- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -8- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用1-(8-(4-胺基-3-環丙基苯基)-2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-5-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離出呈紅色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 677.2[M+H] +。 1H NMR 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.09 - 1.02 (m, 2H), 0.76 - 0.70 (m, 2H)。 實例 436 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例345類似地製備標題化合物，其中(R)-(4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-基)甲醇及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-(4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-2-基)甲醇及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 665.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.87 (br dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72 (m, 1 H) 6.89 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H) 6.75 (br s, 1 H) 5.54 (quin, J = 7.6 Hz, 1 H) 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 4.11 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.71 - 3.89 (m, 4 H) 3.47 - 3.58 (m, 2 H) 3.29 - 3.39 (m, 1 H) 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 1.89 (br s, 1 H) 0.99 - 1.09 (m, 2 H) 0.66 - 0.74 (m, 2 H) 實例 437 ： 7-[2-(2- 環丙基 -4- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例305類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 635.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.78 (s, 1H), 8.91 - 8.62 (m, 1H), 7.89 - 7.66 (m, 1H), 7.31 - 7.02 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 4H), 4.11 - 3.93 (m, 4H), 3.10 - 3.03 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H)。 實例 438 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例315類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 857.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.67 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.27 - 3.24 (m, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 1.01 (m, 2H), 0.72 - 0.69 (m, 2H)。 實例 439 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： 6-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 344.2 [M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例310類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用6-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 661.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.60 - 0.70 (m, 2 H) 0.79 - 0.88 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 2.25 (br t, J = 6.8 Hz, 2 H) 3.26 - 3.33 (m, 4 H) 3.74 (br d, J = 8.0 Hz, 2 H) 3.83 (br d, J = 6.4 Hz, 2 H) 4.00 - 4.18 (m, 4 H) 4.78 (br d, J = 5.2 Hz, 4 H) 5.15 - 5.37 (m, 1 H) 6.11 (br s, 1 H) 6.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.02 - 7.33 (m, 1 H) 7.72 - 8.00 (m, 1 H) 8.65 - 9.01 (m, 1 H) 9.77 (br d, J = 2.8 Hz, 1 H) 實例 440 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中4-氯-2-環丙基-1-硝基苯用6-氯-2-環丙基-3-硝基吡啶替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 608.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ 8.82 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.03 - 0.98 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H) 實例 441 ： 7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4'- 甲基 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物 步驟 1 ： 7'- 溴 -4'- 甲基 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物
7'-溴-2'H-螺[環丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯]-5'(4'H)-酮1',1'-二氧化物(0.35 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液用碳酸銫(0.71 mmol)及碘甲烷(0.71 mmol)處理，且將混合物在50℃下加熱18小時。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯萃取三次。收集合併之有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到98%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 335.9 [M+H] + 步驟 2-3 ： 7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4'- 甲基 -2'H- 螺 [ 環丙烷 -1,3'- 噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 ]-5'(4'H)- 酮 1',1'- 二氧化物
與實例410步驟5-6類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7'-溴-4'-甲基-2'H-螺[環丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯]-5'(4'H)-酮1',1'-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 631.2 [M+H] + 實例 442 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以16%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 607.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.68 (s, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 1H), 7.09 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 5.02 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.54 (br d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (br s, 3H), 1.33 (br d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.24 - 1.22 (m, 3H) 實例 443 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(4-(2- 甲氧基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.05 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.14 mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.05 mmol)。將混合物在100℃下攪拌8小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (17%甲醇/二氯甲烷)純化，接著藉由製備型HPLC進行第二純化。以35%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 707.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.74 - 6.73 (m, 1H), 5.56 - 5.53(m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.48 (m, 6H), 3.46 - 3.29 (m, 3H), 3.39 (s, 3H),  3.24 - 2.81 (m, 3H), 2.78 - 2.31 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.43 - 1.11 (m, 3H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.76 - 0.65 (m, 2H) 實例 444 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中1-溴-2-甲氧基乙烷用2-溴乙-1-醇替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 693.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.58 - 5.51 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 - 3.66 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.03 (m, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.75 - 0.67 (m, 2H) 實例 445 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (S)-4-(3- 環丙基 -4- 硝基苯基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向(S)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸酯(7.3 mmol)及4-甲基苯磺酸甲酯(29 mmol)於二甲基甲醯胺(30 mL)中之0℃溶液中添加三級丁醇鉀(14.5 mmol)，且在10分鐘之後，將反應物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(10-25%乙酸乙酯/己烷)純化。以95%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 392.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.23 - 3.03 (m, 3H), 2.61 (tt, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 1.64 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H) 步驟 2 ： (S)-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 )-2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟2-3類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(S)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 542.2[M+H] + 步驟 3-7 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 679.3[M+H] +/ 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.52 (m, 2H), 6.88 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 3.05 (dt, J = 2.8, 11.5 Hz, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.56 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H)。 實例 446 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例445類似地製備標題化合物，其中(S)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸酯用(R)-4-(3-環丙基-4-硝基苯基)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 679.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.71 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.81 - 7.96 (m, 1 H) 7.59 - 7.78 (m, 1 H) 6.83 - 6.93 (m, 1 H) 6.75 (br d, J = 2.0 Hz, 1 H) 5.55 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H) 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 4.12 (br t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.43 - 3.56 (m, 4 H) 3.41 (s, 3 H) 3.13 - 3.26 (m, 2 H) 3.00 - 3.11 (m, 1 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.59 (t, J = 10.8 Hz, 1 H) 1.87 (br d, J = 5.6 Hz, 1 H) 0.97 - 1.08 (m, 2 H) 0.67 - 0.76 (m, 2 H) 實例 447 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： (1R,4R)-5-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 757.1[M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 621.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) = 8.73 - 8.59 (m, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.61 - 5.45 (m, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.73 (br s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.78 (br d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.65 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.24 (br s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)。 實例 448 ： 7-[2-[4-[(1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮 步驟 1-3 ： (1R,4R)-5-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用4-氟-2-甲基-1-硝基苯及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色半固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 484.3[M+H] + 步驟 4-8 ： 7-[2-[4-[(1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 621.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 - 8.54 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 2H), 4.84 - 4.79 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H)。 實例 449 ： 7-[2-[4-[(1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯胺基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-4- 甲基 -1,1- 二側氧基 -2,3- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5- 酮
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物分別用4-氟-2-甲基-1-硝基苯、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 579.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 - 8.54 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 5H), 3.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H)。 實例 450 ： 7-(2-((4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 3-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氯苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
將N-(4-溴-2-氯苯基)胺基甲酸三級丁酯(65 mmol)、3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(50 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (0.50 mmol)、(1,2-二甲氧基乙烷)二氯化鎳(II) (2.5 mmol)、4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(2.5 mmol)及參-(三甲基矽基)矽烷(50 mmol)於乙二醇二甲醚(3 mL)中之溶液用34 W藍色LED燈(距離7 cm)照射14小時，同時將反應溫度保持於25℃。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化。以68%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。 步驟 2 ： 3-(4-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
與實例374步驟1類似地製備標題化合物，其中2,4-二氯-5-硝基吡啶用3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氯苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換。以81%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.91 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.02 - 0.97 (m, 2H), 0.67 - 0.63 (m, 2H)。 步驟 3-4 ： 3-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
與實例368步驟1-2類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3-(4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-環丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H] +。 步驟 5 ： 3-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 環丙基苯基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
與實例385類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(5-胺基-6-環丙基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用3-(4-胺基-3-環丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 591.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 5H), 3.89 - 3.78 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 2H), 0.64 - 0.63 (m, 2H)。 步驟 6-8 ： 7-(2-((4-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 606.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 - 9.86 (m, 1H), 8.87 - 8.78 (m, 1H), 7.83 - 7.80 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 4H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.96 (m, 5H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 2H), 0.70 - 0.62 (m, 2H)。 實例 451 ： 7-(2-((4- 環丙基 -6-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物替換。以60%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 648.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 - 8.29 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 4H), 4.22 - 4.14 (m, 4H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 1H), 1.12 - 1.05 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H) 實例 452 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例447類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.27 - 6.92 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.63 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.24 (br s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H) 實例 453 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： (1R,4R)-5-(5-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-6- 乙基吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯用6-氯-2-乙基-3-硝基吡啶替換且(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 499.2 [M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(5-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-6-乙基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 636.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 454 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例453類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物分別用3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.76 - 8.54 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.70 - 6.50 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 6H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 455 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基吡啶、(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 6H)。 實例 456 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -3- 甲氧基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟1：2-環丙基-3,4-二氟-1-硝基苯
向2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯(8.40 mmol)及環丙基 酸(11 mmol)於甲苯(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加乙酸鈀(0.42 mmol)、三環己基膦(0.84 mmol)及磷酸鉀(25 mmol)。將混合物在110℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化。以72%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 - 7.61 (m, 1H), 7.32 - 7.17 (s, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 0.81 - 0.73 (m, 2H) 步驟 2 ： (R)-4-(3- 環丙基 -2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、碳酸銫及DMF用2-環丙基-3,4-二氟-1-硝基苯、碳酸鉀及NMP替換。以83%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 380.1 [M+H] + 步驟 3 ： (R)-4-(3- 環丙基 -2- 甲氧基 -4- 硝基苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向(R)-4-(3-環丙基-2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.55 mmol)於甲醇(0.5 mL)及1-甲基吡咯啶-2-酮(6 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(1.87 mmol)。將反應物在140℃下攪拌1小時，冷卻至室溫且用水稀釋。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化。以49%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 392.2 [M+H] + 步驟 4-10 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -3- 甲氧基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例385步驟2-8類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(6-環丙基-5-硝基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(3-環丙基-2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 679.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 0.76 (q, J = 5.2 Hz, 2H) 實例 457 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基 -3- 甲氧基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例456類似地製備標題化合物，其中(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 677.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 ( t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.33 ( s, 1H), 4.12 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 6H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.36 ( d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.15 ( d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.11 ( d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 1H), 0.74 - 0.68 (m, 1H) 實例 458 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基吡啶、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.32 - 6.20 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.93 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 459 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-甲氧基乙烷用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-溴乙-1-醇替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 693.2 [M+H] +。. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 4H), 3.75 - 3.66 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.48 - 2.47 (m, 1H), 2.27 - 2.25 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.70 - 0.67 (m, 2H)。 實例 460 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -6-(3,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-環丙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以89%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 608.4[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ 8.68 - 8.54 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 3H), 4.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H)。 實例 461 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 甲基 N- 𠰌 啉基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-2-甲基𠰌啉及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 650.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.76 - 6.75 (m, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 - 4.02 (m, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.48 - 3.43 (m, 2H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 1.91 - 1.87 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.72 (br d, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例 462 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((4aS,7aR)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 462a) 及 7-(2-((2- 環丙基 -4-((4aR,7aS)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 462b) 步驟 1-3 ： 1-((4aR,7aS)-4-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮及 1-((4aS,7aR)-4-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 )-2,2,2- 三氟乙 -1- 酮
標題化合物遵循實例435步驟1-3中所述之合成程序製備為鏡像異構物之1:1混合物，其中2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬烷用順-八氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤替換。外消旋體分離為黃色油狀物。MS (ESI) m/z: 356.1[M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((4aS,7aR)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 462a) 及 7-(2-((2- 環丙基 -4-((4aR,7aS)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 462b)
標題化合物遵循實例310中所述之合成程序製備為外消旋混合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用1-((4aR,7aS)-4-(4-胺基-3-環丙基苯基)六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及1-((4aS,7aR)-4-(4-胺基-3-環丙基苯基)六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮之外消旋混合物替換。在藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm,10μm)；移動相：CO2-MeOH (0.1%NH3H2O)；B%：45%)純化外消旋混合物之後，標題化合物分離為單一鏡像異構物。
實例462a：MS (ESI) m/z: 677.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.71 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.65 - 5.46 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 3H), 3.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.15 - 2.95 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.09 - 0.99 (m, 2H), 0.74 - 0.65 (m, 2H)。
實例462b：MS (ESI) m/z: 677.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.62 - 5.45 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.52 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.75 - 0.55 (m, 2H)。 實例 463 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7-(2-((4-(4-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛替換。以93%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 781.3 [M+H] + 步驟 2 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例298步驟5類似地製備標題化合物，其中3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)硫基)-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯用7-(2-((4-(4-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)哌𠯤-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 667.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 6.85 (s, 2 H) 5.51 (m, 1 H) 5.02 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 4.12 (s, 2 H) 3.78 - 3.76 (m, 2 H) 3.72 - 3.70 (m, 2 H) 3.36 - 3.28 (m, 4 H) 2.75 - 2.73 (m, 4 H) 2.68~2.62 (m, 4, H) 1.23 (m, 3 H)。 實例 464 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： (1R,4R)-5-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 498.2 [M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(1R,4R)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 565.3[M+23]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.81 - 9.26 (m, 2H), 9.06 - 8.55 (m, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.30 - 6.90 (m, 1H), 6.72 - 6.30 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 2H), 3.75 - 3.45 (m, 5H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 2.96 (m, 1H), 2.13 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.94 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.48 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 465 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟1-5類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 648.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 - 7.37 (m, 2H), 6.62 - 6.49 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 5.54 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.10 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.58 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.19 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.07 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.64 (m, 2H) 實例 466 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-( 甲基 -d3)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.33 mmol)於乙腈(0.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.50 mmol)及4-甲基苯磺酸甲基-d3酯(0.33 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (15%甲醇/二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體狀之19%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 622.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.74 - 8.62 (m, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 1H), 6.60 - 6.44 (m, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 3.00 - 2.77 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.00 (d, J = 1.6, 8.3 Hz, 2H), 0.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 實例 467 ： 7- 氯 -N-(4-(5- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟1：2-甲基-3-(甲基硫基)噻吩
將3-(甲基硫基)噻吩(7.7 mmol)逐滴添加至2M BuLi於己烷(8.1 mmol)中之-78℃ THF溶液中。2小時後，添加碘甲烷(10 mmol)且使混合物經1小時達到室溫。反應物用1M HCl水溶液淬滅，用水稀釋且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 145.0 [M+H] + 步驟 2 ： 2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 向2-甲基-3-(甲基硫基)噻吩(7.5 mmol)於乙酸(22.0 mL)中之溶液中添加30%過氧化氫水溶液(45 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌4小時，冷卻至室溫且用水淬滅。混合物用二氯甲烷萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/環己烷)純化。以25%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 177.0 [M+H] + 步驟 3 ： 5- 溴 -2- 甲基 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩
將2-甲基-3-(甲基磺醯基)噻吩(1.9 mmol)及NBS (2.1 mmol)添加至濃硫酸(19 mmol)於乙酸(7 mL)中之溶液中。2小時後，將反應物傾倒於冰上且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(30-80%乙酸乙酯/環己烷)純化。以84%產率分離出呈淡黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.69 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 7.26 (s, 1H)。 步驟 4 ：三甲基 (5- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 錫烷
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用5-溴-2-甲基-3-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離出呈無色固體狀之標題化合物。1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 0.38 (s, 9H), 2.76 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 7.35 (s, 1H)。 步驟 5-6 ： 7- 氯 -N-(4-(5- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例4步驟2-3類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮及1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用2,2,2-三氟-1-[7-氯-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基]乙-1-酮及三甲基(5-甲基-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)錫烷替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 503.1 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 實例 468 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 甲基 -d3)-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟4-6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用3-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯及7-溴-4-(甲基-d3)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 608.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.84 - 8.50 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 6H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。 實例 469 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(6- 甲基 -3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 甲基 -d3)-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(甲基-d3)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以33%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.68 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 - 7.27 (m, 2H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 6.57 - 6.46 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 4H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 2.93 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.77 - 0.70 (m, 2H) 實例 470 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(6-( 甲基 -d3)-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例466類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 622.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 - 7.48 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 1.96 - 1.90 (m, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H)。 實例 471 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 碘 -4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
向7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物(0.28 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4二硫雜二磷酸(0.28 mmol)。將反應物在50℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且用亞硫酸鈉水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(20-100%乙酸乙酯/己烷)純化。以77%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 373.9 [M+H] + 步驟 2 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例431類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。 實例 472 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((4aS,7aR)-4- 甲基六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 472a) 及 7-(2-((2- 環丙基 -4-((4aR,7aS)-4- 甲基六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 472b)
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-環丙基-4-((4aS,7aR)-六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及7-(2-((2-環丙基-4-((4aR,7aS)-六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物之1:1外消旋混合物替換。藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10μm)；移動相：[CO2-MeOH (0.1%NH3H2O)]；B%：45%)純化外消旋體，得到呈橙色固體狀之作為個別鏡像異構物的標題化合物。
實例472a：MS (ESI) m/z: 691.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.53 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.62 - 5.47 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H)。
實例472b：MS (ESI) m/z: 691.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.70 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 - 7.76 (m, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.65 - 5.45 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 3H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.66 (m, 3H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H)。 實例 473 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： 6-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 498.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.80 (s, 1H), 8.71 - 8.51 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 4-8 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用6-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 635.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.43 - 6.40 (m, 2H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.18 - 4.97 (m, 2H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 4H)。 實例 474 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： 6-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-氯-4-氟-1-硝基苯及3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 634.2 [M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例368類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 599.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H) 實例 475 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 與實例474類似地製備標題化合物，其中2-氯-4-氟-1-硝基苯用2-乙基-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。
MS (ESI) m/z: 593.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.48 - 6.41 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 476 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以70%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 608.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.29 - 6.27 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 - 3.03 (m, 1H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 477 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 氯苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例473類似地製備標題化合物，其中2-乙基-4-氟-1-硝基苯用2-氯-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 641.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.11 - 3.08 (m, 1H), 3.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H)。 實例 478 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 1,1- 二氧化物
與實例359類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-4(5H)-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 567.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.82 (td, J = 11.4, 2.8, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.22 - 1.20 (m, 3H)。 實例 479 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 663.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 6.56 - 6.44 (m, 1H), 6.31 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.85 - 2.59 (m, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 0.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.77 - 0.56 (m, 2H)。 實例 480 ： (R)-N-(2- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ( 實例 480a) 及 (S)-N-(2- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ( 實例 480b) 步驟 1-3 ： 4- 氯 -N-(2- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例305步驟1-3類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-氯-4-氟-1-硝基苯及N,N-二甲基吡咯啶-3-胺替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 520.1 [M+H] + 步驟 4 ： N-(2- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 胺
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用4-氯-N-(2-氯-4-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替換。分離出呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 550.1 [M+H] + 步驟 5 ： (R)-N-(2- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ( 實例 480a) 及 (S)-N-(2- 氯 -4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺 ( 實例 480b)
標題化合物遵循實例155步驟3中所述之合成程序製備為鏡像異構物之1:1混合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用N-(2-氯-4-(3-(二甲胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-胺將2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩替換。在藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；移動相：[CO2-i-PrOH(0.1%NH3H2O)]；B%：35%，等度溶離模式)純化外消旋混合物之後，標題化合物分離為單一鏡像異構物。
實例480a：MS (ESI) m/z: 546.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.68 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.78 - 7.97 (m, 1 H) 7.39 - 7.56 (m, 1 H) 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J = 9.2 Hz, 1 H) 3.42 - 3.56 (m, 2 H) 3.29 - 3.40 (m, 1 H) 3.23 (br t, J = 8.4 Hz, 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 3 H) 2.92 - 3.00 (m, 1 H) 2.38 (s, 6 H) 2.27 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H)
實例480b：MS (ESI) m/z: 546.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.62 - 8.81 (m, 1 H) 8.25 (br s, 1 H) 7.99 - 8.14 (m, 1 H) 7.76 - 7.97 (m, 1 H) 7.38 - 7.58 (m, 1 H) 6.47 - 6.74 (m, 2 H) 3.43 - 3.60 (m, 2 H) 3.29 - 3.40 (m, 1 H) 3.11 - 3.27 (m, 4 H) 2.85 - 3.02 (m, 1 H) 2.32 - 2.49 (m, 6 H) 2.21 - 2.31 (m, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 實例 481 ： (S)-7-(2-((4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 481a) 及 (R)-7-(2-((4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 481b)
標題化合物與實例480類似地製備為鏡像異構物之1:1混合物，其中2-氯-4-氟-1-硝基苯及2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。標題化合物藉由用SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250 mm × 30 mm，10 μm)；移動相：60%二氧化碳/乙醇+氨水/等度溶離模式)純化外消旋混合物分離為單一鏡像異構物。
實例481a：MS (ESI) m/z: 609.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 1.20 (t, J=7.6Hz, 3 H) 1.88 - 2.06 (m, 1 H) 2.24 (dt, J=11.6, 5.6Hz, 1 H) 2.36 (br s, 6 H) 2.60 (q, J=7.6Hz, 2 H) 2.80 - 3.01 (m, 1 H) 3.22 (br s, 4 H) 3.30 - 3.40 (m, 1 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.70 (br s, 2 H) 3.80 - 4.00 (m, 2 H) 6.38 - 6.49 (m, 2 H) 6.88 - 7.05 (m, 1 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) 8.02 (br s, 1 H) 8.62 (s, 1 H)
實例481b：MS (ESI) m/z: 609.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 1.21 (t, J=7.6Hz, 3 H) 1.89 - 2.07 (m, 1 H) 2.25 (dt, J=11.6, 5.6Hz, 1 H) 2.37 (br s, 6 H) 2.61 (q, J=7.6Hz, 2 H) 2.81 - 3.02 (m, 1 H) 3.23 (br s, 4 H) 3.31 - 3.41 (m, 1 H) 3.42 - 3.61 (m, 2 H) 3.71 (br s, 2 H) 3.81 - 4.01 (m, 2 H) 6.39 - 6.50 (m, 2 H) 6.89 - 7.06 (m, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 8.03 (br s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 實例 482 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例473類似地製備標題化合物，其中2-乙基-4-氟-1-硝基苯用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 2H), 0.68 - 0.65 (m, 2H)。 實例 483 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 甲氧基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例364類似地製備標題化合物，其中哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用1-(2-甲氧基)哌𠯤替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 680.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.38 - 7.57 (m, 1 H) 7.05 (br s, 1 H) 6.85 (br d, J = 2.4 Hz, 2 H) 5.54 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H) 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2 H) 4.73 (t, J = 6.8 Hz, 2 H) 4.10 (br s, 2 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 3.61 (br t, J = 5.2 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.25 - 3.34 (m, 4 H) 2.67 - 2.82 (m, 6 H) 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 實例 484 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 705.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.34 (m, 2H), 6.55 - 6.43 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 2.92 - 2.58 (m, 3H), 2.18 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H)。 實例 485 ： 7-(2-((4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-5 ： (1-(3- 乙基 -4-((4-(4- 甲基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
與實例480類似地製備標題化合物，其中2-氯-4-氟-1-硝基苯及N,N-二甲基吡咯啶-3-胺用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及胺基甲酸氮雜環丁烷-3-基酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 667.4 [M+H] + 步驟 6 ： 7-(2-((4-(3- 胺基氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟6類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((4-(4-環丙基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1-(3-乙基-4-((4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 567.3 [M+H] + 步驟 7 ： 7-(2-((4-(3-( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以39%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 595.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 8.04 (br s, 1 H) 7.28 - 7.46 (m, 2 H) 6.99 (dt, J=4.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.30 - 6.46 (m, 2 H) 4.01 (br d, J=4.0 Hz, 2 H) 3.89 (br d, J=0.8 Hz, 2 H) 3.69 - 3.81 (m, 4 H) 3.24 (br s, 3 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 2.23 - 2.41 (m, 6 H) 1.21 (td, J=8.0, 2.0 Hz, 3 H) 實例 486 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以26%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 651.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 4H), 3.89 - 3.71 (m, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.02 (s, 3H)。 實例 487 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以39%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 649.3 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ,8.76 - 8.61 (m, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 1H), 6.56 - 6.38 (m, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.19 (br d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 1.29 (br s, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 3H) 實例 488 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -6- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例474類似地製備標題化合物，其中2-氯-4-氟-1-硝基苯用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 605.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.69 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H)。 實例 489 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 595.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 490 ： 7-(2-((4-(3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： ((2R,6S)-1- 苯甲基哌 𠯤 -2,6- 二基 ) 二甲醇
用氫化鋰鋁於THF (43 mL)中之2.5M溶液處理(2R,6S)-1-苯甲基-4-(苯磺醯基)哌𠯤-2,6-二甲酸酯(11 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之0℃溶液。將混合物在室溫下攪拌12小時，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 237.1 [M+H] + 步驟 2 ： ((2R,6S)-1- 苯甲基 -4-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 ) 哌 𠯤 -2,6- 二基 ) 二甲醇
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯、2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、碳酸銫及DMF用((2R,6S)-1-苯甲基哌𠯤-2,6-二基)二甲醇、2-乙基-4-氟-1-硝基苯、碳酸鉀及NMP替換。以58%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 386.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 2.99 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 4 H) 3.57 - 3.68 (m, 4 H) 3.87 (s, 2 H) 6.50 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 5 H) 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1 H)。 步驟 3 ： 9- 苯甲基 -7-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷
向((2R,6S)-1-苯甲基-4-(3-乙基-4-硝基苯基)哌𠯤-2,6-二基)二甲醇(3.4 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(30 mL)中之溶液中添加二氯亞碸(3.4 mmol)於甲苯(6 mL)中之溶液。將反應物在170℃下攪拌3小時，冷卻至室溫且用水稀釋。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(33%乙酸乙酯/己烷)純化。以28%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 368.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.96 (br s, 2 H) 3.04 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.53 - 3.63 (m, 4 H) 3.87 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 4.03 (br d, J=11.2 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.68 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H) 7.28 - 7.47 (m, 5 H) 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H)。 步驟 4 ： 4-(3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-2- 乙基苯胺
與實例19類似地製備標題化合物，其中1-(5-環丙基-6-硝基異吲哚啉-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用9-苯甲基-7-(3-乙基-4-硝基苯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷替換。分離出呈棕色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 248.1 [M+H] + 步驟 5 ： 7-(4- 胺基 -3- 乙基苯基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸三級丁酯
與實例69步驟2類似地製備標題化合物，其中1-溴-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯1,1-二氧化物用4: 4-(3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-2-乙基苯胺替換。以25%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 348.3 [M+H] + 步驟 6 ： 7-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟3類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-胺基-3-環丙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用7-(4-胺基-3-乙基苯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級丁酯替換。以22%產率分離出呈棕色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 528.1 [M+H] + 步驟 7 ： 7-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 -9- 甲酸三級丁酯
與實例4步驟1類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用7-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級丁酯替換。以92%產率分離出呈淡黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 658.2 [M+H] + 步驟 8-9 ： 7-(2-((4-(3- 氧雜 -7,9- 二氮雜雙環 [3.3.1] 壬 -7- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟5-6類似地製備標題化合物，其中在步驟5中，(1S,4S)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用7-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-甲酸三級丁酯替換。MS (ESI) m/z: 623.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.51 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.14 (s, 3 H) 3.30 (br s, 2 H) 3.37 (br d, J=11.6 Hz, 2 H) 3.58 - 3.65 (m, 2 H) 3.74 - 3.84 (m, 4 H) 3.94 - 4.02 (m, 2 H) 4.06 - 4.15 (m, 2 H) 6.69 - 6.80 (m, 3 H) 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H)。 實例 491 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例17類似地製備標題化合物，其中5-(2-((6-氯異吲哚啉-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲醯胺及甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-酮替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 637.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 - 7.39 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 4H), 3.90 (br s, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.60 (br s, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 7H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 492 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 4-(4- 胺基 -3- 氯苯基 )-3- 側氧基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向2-氯-4-碘苯胺(15.8 mmol)及3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15.8 mmol)於二㗁烷(80 mL)中之溶液中添加碘化亞銅(1.6 mmol)、碳酸鉀(32 mmol)及N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(15.8 mmol)。將反應物在120℃下攪拌5小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(5-40%乙酸乙酯/己烷)純化。以91%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 326.1 [M+H] + 步驟 2 ： 4-(4- 胺基 -3- 環丙基苯基 )-3- 側氧基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例456步驟1類似地製備標題化合物，其中2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯用4-(4-胺基-3-氯苯基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。以14%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 - 6.83 (m, 2H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.69 - 0.52 (m, 2H)。 步驟 3 ： 1-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例385步驟3類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(5-胺基-6-環丙基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用4-(4-胺基-3-環丙基苯基)-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。以59%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 762.2 [M+H] + 步驟 4-8 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例385類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用1-(2-((2-環丙基-4-(2-側氧基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。 實例 493 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.67 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.85 (m, 2 H) 3.90 (br s, 2 H) 3.74 (br s, 4 H) 3.30 (br s, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 2.78 (br s, 4 H) 2.71 (br s, 2 H) 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 實例 494 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 甲氧基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305步驟1-5類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯, 1-(2-甲氧基)哌𠯤及7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 639.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ, 8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 - 7.36 (m, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 1H), 6.85 (br s, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.74 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28 (br s, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.73 - 2.59 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 495 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (R)-4-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例305步驟1類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及DMF用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及NMP替換。以24%產率分離出呈棕色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 366.3 [M+H] + 步驟 2 ： (R)-4-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 向(3R)-4-(3-乙基-4-硝基-苯基)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.1 mmol)及三級丁醇鉀(4.2 mmol)於二甲基甲醯胺(10 mL)中之0℃溶液中添加4-甲基苯磺酸甲酯(2.6 mmol)。15分鐘後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化。以77%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 380.2 [M+H] + 步驟 3-5 ： (R)-4-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-3-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例319步驟3-5類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(4-硝基-3-乙烯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-4-(3-乙基-4-硝基苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 660.4 [M+H] + 步驟 6-7 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2-( 甲氧基甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例319步驟6-7類似地製備標題化合物，其中(1S,4S)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-(甲氧基甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 - 8.61 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.74 - 7.44 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.41 (br d, J = 14.4 Hz, 6H), 3.36 - 3.34 (m, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 3H) 實例 496 ： 7- 氯 -N-(4-(5- 氯 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 5- 溴 -2- 氯 -3-( 甲基硫基 ) 噻吩
向2-溴-4-(甲基硫基)噻吩(12 mmol)於乙酸(25 mL)中之溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(12 mmol)。12小時後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-5%乙酸乙酯/己烷)純化。以52%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.90 (s, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 3H) 步驟 2 ： 5- 溴 -2- 氯 -3-( 甲基磺醯基 ) 噻吩
向5-溴-2-氯-3-(甲基硫基)噻吩(0.41 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(1.1 mmol)。12小時後，反應物用亞硫酸鈉淬滅，用碳酸氫鈉中和，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化。以62%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (s, 1H), 3.33 (s, 3H) 步驟 3-4 ： 7- 氯 -N-(4-(5- 氯 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例4步驟2-3類似地製備標題化合物，其中2-溴-6,7-二氫噻吩并[3,2-C]吡啶-4(5H)-酮用5-溴-2-氯-3-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離出呈粉紅色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 523.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 2H), 4.08 - 3.74 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H)。 實例 497 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例379類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 621.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.80 (s, 1H), 8.87 - 8.65 (m, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 1H), 6.51 - 6.37 (m, 1H), 6.16 - 6.06 (m, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.16 (br s, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 3.14 - 3.01 (m, 3H), 2.01 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.90 (br s, 1H), 1.83 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.77 (m, 1H), 0.81 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.61 (br d, J = 2.8 Hz, 2H)。 實例 498 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 溴 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯
將2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯(2.32 mmol)溶解於乙腈(10 mL)中且將所得溶液冷卻至0℃。添加N-溴丁二醯亞胺(2.79 mmol)且在50℃下攪拌混合物8小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (95%乙酸乙酯/己烷)純化。以34%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.97 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 2.82 - 2.80 (m, 2H) 步驟 2 ： 7- 溴 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
向7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯(3.2 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之0℃溶液中以小份添加間氯過氧苯甲酸(7.1 mmol)。使混合物達到室溫且再繼續攪拌18小時。將反應物倒入亞硫酸鈉水溶液中且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (25%乙酸乙酯/己烷)純化。以97%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.44 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.38 (m, 2H) 步驟 3 ： (1R,4R)-5-(3- 溴 -4- 硝基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將碳酸銫(119 mmol)添加至2-溴-4-氟-1-硝基苯(59 mmol)及(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(65 mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(150 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物12小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應物，分離有機層且用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-33%乙酸乙酯/己烷)純化。以97%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 398.0 [M+H] + 步驟 4 ： (1R,4R)-5-(4- 硝基 -3- 乙烯基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將(1R,4R)-5-(3-溴-4-硝基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(38 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(57 mmol)、碘化銅(I) (38 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (3.8 mmol)於二㗁烷(150 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。將反應物冷卻至室溫且藉由添加氟化鉀水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(5-33%，乙酸乙酯/己烷)純化。以99%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 346.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.51 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (br s, 2H), 4.40 - 4.13 (m, 4H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 9H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 5 ： (1R,4R)-5-(4- 胺基 -3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將(1R,4R)-5-(4-硝基-3-乙烯基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(28 mmol)及10%鈀/碳(1 g)於甲醇(100 mL)中之混合物在50 psi下氫化12小時。反應物經由矽藻土過濾且在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(10-30%乙酸乙酯/己烷)純化。以44%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 318.1 [M+H] + 步驟 6 ： (1R,4R)-5-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將(1R,4R)-5-(4-胺基-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(12 mmol)及2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(60 mmol)之混合物在70℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-15%乙酸乙酯/己烷)純化。藉由製備型HPLC進行第二純化，得到呈黃色油狀之34%產率之標題化合物。MS (ESI) m/z: 498.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ,9.81 (s, 1H), 8.69 - 8.52 (m, 1H), 7.01 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.44 (m, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.38 - 3.16 (m, 4H), 2.98 (br s, 1H), 1.92 (br s, 2H), 1.37 (br d, J = 17.6 Hz, 9H), 1.07 (br t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 7 ： (1R,4R)-5-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
向(1R,4R)-5-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.50 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加六甲基二錫(1.5 mmol)、乙酸鈀(0.10 mmol)及4-二苯基磷烷基丁基(二苯基)膦(0.10 mmol)，且將所得混合物在95℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由氧化鋁層析(1-13%乙酸乙酯/己烷)純化。以61%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 628.2 [M+H] + 步驟 8 ： (1R,4R)-5-(4-((4-(1,1- 二氧代 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
將7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物(0.24 mmol)、(1R,4R)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.24 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.02mmol)及碘化銅(I) (0.24 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物在120℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(50%乙酸乙酯/己烷)純化。以81%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 666.2 [M+H] +
步驟 9 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶- 4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物用三氟乙酸(12 mmol)處理(1R,4R)-5-(4-((4-(1,1-二氧代-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯(0.20 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之0℃溶液且在室溫下攪拌反應物30分鐘。在減壓下濃縮反應物，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (15%甲醇/二氯甲烷)純化。以91%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 566.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ , 8.61 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.42-4.43 (m, 2H), 4.34 - 4.30 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 499 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例498類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1R,4R)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 578.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.33 - 6.31 (m, 1H), 4.96 - 4.95 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.39 - 4.37 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 0.94 - 0.85 (m, 3H), 0.72 - 0.57 (m, 2H) 實例 500 ： 2-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物 步驟 1 ： 2- 溴 -6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例496步驟2類似地製備標題化合物，其中5-溴-2-氯-3-(甲基硫基)噻吩用2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯替換。分離出呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 282.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (s, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H)。 步驟 2 ： 2-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例499類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用(1R,4R)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 578.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.70 - 8.39 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 1H), 6.56 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.71 (dd, J =10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。 實例 501 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aS,7aR)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 501a) 及 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aR,7aS)- 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 501b)
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-((4aS,7aR)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及7-(2-((2-乙基-4-((4aR,7aS)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物之1:1外消旋混合物替換。藉由對掌性SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10μm)；移動相：[CO2-MeOH (0.1%NH3H2O)]；B%：45%)純化外消旋體，得到呈橙色固體狀之作為個別鏡像異構物的標題化合物。
實例501a：MS (ESI) m/z: 623.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
實例501b：MS (ESI) m/z: 623.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.53 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 502 ： (R)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中2-乙基-4-氟-1-硝基苯用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換且7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.38 - 4.36 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.66 - 0.64 (m, 2H)。 實例 503 ： 2-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例410類似地製備標題化合物，其中7'-溴-2'H-螺[環丙烷-1,3'-噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯]-5'(4'H)-酮1',1'-二氧化物用2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 578.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.70 - 8.39 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 1H), 6.56 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.71 (dd, J =10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.21 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H)。 實例 504 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以30%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 651.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.65 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 1H), 7.06 - 6.90 (m, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 4.26 (br s, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.80 (br s, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 505 ： 7- 氯 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺 步驟 1 ： 2- 碘 -3-( 甲基硫基 ) 噻吩
向3-(甲基硫基)噻吩(23 mmol)於乙酸(30 mL)中之溶液中添加 N-碘丁二醯亞胺(23 mmol)。12小時後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-5%乙酸乙酯/己烷)純化。以98%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。 步驟 2 ： 3-( 甲基硫基 )-2-( 三氟甲基 ) 噻吩
向2-碘-3-(甲基硫基)噻吩(7.8 mmol)、碘化四丁銨(3.4 mmol)及碘化銅(I) (10 mmol)於HMPA (10 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(72 mmol)且將混合物在90℃下攪拌一小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化。以26%產率分離出呈棕色油狀之標題化合物。 步驟 3 ： 5- 碘 -3-( 甲基硫基 )-2-( 三氟甲基 ) 噻吩
向3-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)噻吩(1.72 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之-70℃溶液中添加碘(3.43 mmol)。30分鐘後，添加二異丙胺基鋰(2 M於THF中，1.3 mL)且在25℃下攪拌反應物一小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由半製備型逆相HPLC (64-94%乙腈+0.2%甲酸/水)純化。以52%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。 步驟 4 ： 5- 碘 -3-( 甲基磺醯基 )-2-( 三氟甲基 ) 噻吩
與實例162步驟6類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯用5-碘-3-(甲基硫基)-2-(三氟甲基)噻吩替換。以57%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.80 (m, 1H), 3.36 (s, 3H) 步驟 5-6 ： 7- 氯 -N-(4-(4-( 甲基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例125步驟5-6類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用5-碘-3-(甲基磺醯基)-2-(三氟甲基)噻吩替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 557.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.31 - 9.99 (m, 1H), 8.91 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (br t, J = 5.6 Hz, 2H) 實例 506 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中1-溴-2-甲氧基乙烷用2-溴乙醇替換。以36%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 691.4[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.76 - 8.55 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 4H), 4.49 (s, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 1H), 0.89 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H)。 實例 507 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： (S)-4-(3- 乙基 -4- 硝基苯基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向2-乙基-4-氟-1-硝基-苯(14.8 mmol)及(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(14.8 mmol)於二甲亞碸(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(30 mmol)。將混合物在120℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化。以17%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 350.3[M+H] + 步驟 2-3 ： (S)-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例385步驟2-3類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(6-環丙基-5-硝基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(3S)-4-(3-乙基-4-硝基-苯基)-3-甲基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 500.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.87 (s, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 步驟 4 ： (S)-4-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例385步驟6類似地製備標題化合物，其中1-[(1R,4R)-5-[5-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-環丙基-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮用(S)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。以54%產率分離出呈綠色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 629.9 [M+H] + 步驟 5 ： (S)-4-(3- 乙基 -4-((4-(4- 甲基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例385步驟7類似地製備標題化合物，其中1-[(1R,4R)-5-[6-環丙基-5-[[5-(三氟甲基)-4-三甲基錫烷基-嘧啶-2-基]胺基]-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮(0.20 mmol)及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用(S)-4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 695.3 [M+H] + 步驟 6 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例64步驟2類似地製備標題化合物，其中3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯用(S)-4-(3-乙基-4-((4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 595.3 [M+H] + 步驟 7 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中1-溴-2-甲氧基乙烷用2-溴乙醇替換。以38%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 639.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.72 - 8.60 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.04 - 2.69 (m, 6H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 實例 508 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 甲氧基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以89%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 653.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 - 7.43 (m, 1H), 7.04 (br. S., 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 6H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.02 (m, 3H)。 實例 509 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及氧雜環丁烷-3-酮替換。以74%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 651.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.74 - 4.61 (m, 4H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。 實例 510 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以53%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 667.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 8.56 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 6.82 (m, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.67 - 4.40 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.03 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.55 (br s, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.72 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H) 實例 511 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例174類似地製備標題化合物，其中4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 597.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.65 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.39 - 7.66 (m, 1 H) 7.01 (br d, J = 3.6 Hz, 1 H) 6.81 - 6.91 (m, 2 H) 4.11 (br s, 2 H) 3.81 (br t, J = 5.6 Hz, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.15 - 3.24 (m, 4 H) 3.02 - 3.12 (m, 4 H) 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) 實例 512 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 甲氧基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例494類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 655.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ ,8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (br d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.11 (br s, 2H), 3.81 (br t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 513 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以47%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 679.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 1H), 6.57 - 6.41 (m, 1H), 6.37 - 6.24 (m, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.82 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (br d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.56 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H) 實例 514 ： 7- 環丙基 -N-(4-(5- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例132類似地製備標題化合物，其中三甲基(4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)錫烷用三甲基(5-甲基-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-基)錫烷替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 509.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.54 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)。 實例 515 ： (R)-2-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物 步驟 1-3 ： (R)-4-(3- 環丙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
與實例368步驟1-3類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-環丙基苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。 步驟 4-5 ： (R)-2-(2-((2- 環丙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例368步驟4-5類似地製備標題化合物，其中(2S,6R)-4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,6-二甲基哌𠯤-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-4-(3-環丙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯及2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H)。 實例 516 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 步驟 1-4 ： (R)-3-( 乙醯氧基甲基 )-4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
與實例345步驟1-4類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，(R)-2-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用(R)-3-(羥甲基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色半固體狀之標題化合物。MS (ESI).m/z: 558.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.89 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 2H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 4.05 -3 .96 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 3.15 - 2.96 (m, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 5 ： (R)- 乙酸 (1-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 甲酯
與實例385步驟4類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-[5-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-環丙基-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(R)-3-(乙醯氧基甲基)-4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈棕色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 458.2 [M+H] + 步驟 6 ： (R)- 乙酸 (1-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基苯基 )-4-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 甲酯
與實例9步驟2類似地製備標題化合物，其中7-乙基-6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉用(R)-乙酸(1-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-2-基)甲酯替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 554.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： (R)- 乙酸 (1-(3- 乙基 -4-((4-(4- 甲基 -1,1- 二氧代 -5- 側氧基 -2,3,4,5- 四氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 苯基 )-4-(2,2,2- 三氟乙醯基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 甲酯
與實例385步驟6-7類似地製備標題化合物，其中1-[(1R,4R)-5-[5-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-環丙基-2-吡啶基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮用(R)-乙酸(1-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌𠯤-2-基)甲酯替換且7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 749.3 [M+H] + 步驟 9 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2-( 羥甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
向(R)-乙酸(1-(3-乙基-4-((4-(4-甲基-1,1-二氧代-5-側氧基-2,3,4,5-四氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-4-(2,2,2-三氟乙醯基)哌𠯤-2-基)甲酯(0.073 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加12M鹽酸水溶液(0.3 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時，冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉中和。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由HPLC純化。以31%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 611.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 517 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例489類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 611.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 518 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 甲氧基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以56%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 669.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.77 - 2.54 (m, 8H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 實例 519 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例463類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 641.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.66 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.41 - 7.63 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 1 H) 6.86 (br d, J = 2.0 Hz, 2 H) 4.11 (br d, J = 4.8 Hz, 2 H) 3.77 - 3.87 (m, 4 H) 3.64 (s, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 4 H) 2.80 - 3.02 (m, 6 H) 2.61 - 2.68 (m, 2 H) 1.24 (br t, J = 7.6 Hz, 3 H) 實例 520 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aS,7aR)-4-(2- 羥乙基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 520a) 及 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aR,7aS)-4-(2- 羥乙基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 520b)
標題化合物與實例463類似地製備為外消旋混合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-(六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。在藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250mm*30mm，10μm)，55%乙醇(0.1%氫氧化銨)]於CO2中拆分外消旋混合物之後，標題化合物分離為單一鏡像異構物。
第一溶離鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 667.2 [M+H] +1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 - 8.50 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.87 - 3.74 (m, 5H), 3.58 - 3.38 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 4H), 2.91 - 2.71 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
第二溶離鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 667.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 - 8.49 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H), 3.87 - 3.74 (m, 5H), 3.61 - 3.43 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 521 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aS,7aR)-4-(2- 甲氧基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 521a) 及 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aR,7aS)-4-(2- 甲氧基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物 ( 實例 521b)
標題化合物與實例306類似地製備為外消旋混合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。在藉由使用60%乙腈/乙醇(含有0.1%氫氧化銨)於CO2中作為移動相之SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm，10μm)拆分外消旋混合物之後，標題化合物分離為單一鏡像異構物。
第一溶離鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 681.4[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.55 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 6H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 5H), 3.05 - 3.03 (m, 1H), 2.87 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
第二溶離鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 681.4[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.54 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 6H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 5H), 3.05 - 3.03 (m, 1H), 2.88 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 522 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中在步驟1中，2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯替換，且在步驟5中，7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 595.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.87 - 2.10 (m, 1 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.48 - 2.66 (m, 5 H) 3.15 - 3.40 (m, 5 H) 3.42 - 3.60 (m, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 3.80 - 4.03 (m, 2 H) 6.40 - 6.50 (m, 2 H) 7.05 (br s, 1 H) 7.31 - 7.45 (m, 1 H) 8.02 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H)。 實例 523 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-((2- 甲氧基 )( 甲基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(3-(甲胺基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以87%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 653.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ, 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 2.23 (dd, J=3.2 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.72 (s, 2 H) 3.24 (s, 5 H) 3.30 - 3.37 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.45 - 3.61 (m, 4 H) 3.73 (s, 2 H) 3.81 - 4.01 (m, 2 H) 6.40 - 6.52 (m, 2 H) 6.92 - 7.07 (m, 1 H) 7.41 (dd, J=4.0, 2.8 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.63 (s, 1 H)。 實例 524 ： 7-(2-((4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例522類似地製備標題化合物，其中甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯用吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 581.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.82 - 8.44 (m, 1H), 8.09 - 7.86 (m, 1H), 7.27 - 7.04 (m, 1H), 6.64 - 6.44 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 5H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 525 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例463類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 637.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ, 8.65 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 1H), 6.48 (br s, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.62 (m, 6H), 3.57 (br s, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.22 (br s, 3H), 3.06 - 2.70 (m, 4H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (br t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 526 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例463類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈白色固體之標題化合物。MS (ESI) m/z: 653.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ, 8.64 (s, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 1H), 7.07 - 6.89 (m, 1H), 6.58 - 6.41 (m, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (br s, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.50 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 527 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中(R)-7-(2-((2-環丙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及1-溴-2-甲氧基乙烷用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物及2-溴乙-1-醇替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 655.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.74 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 6H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 528 ： 7- 氯 -N-(5-( 三氟甲基 )-4-(4-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例32類似地製備標題化合物，其中2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩用2-碘-4-((三氟甲基)磺醯基)噻吩替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 543.0[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.19 (br s, 2H), 2.88 (br t, J = 5.2 Hz, 2H)。 實例 529 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-((2- 甲氧基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以15%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 639.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 1H), 7.13 - 6.90 (m, 1H), 6.52 - 6.41 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.73 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 2.92 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 530 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aS,7aR)-4-(2- 羥乙基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物及 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aR,7aS)-4-(2- 羥乙基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例463類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-(六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。標題化合物分離為鏡像異構物之1:1混合物。MS (ESI) m/z: 683.4[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.71 - 8.53 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 531 ： 2-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用2-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以17%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 636.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.69 - 8.42 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H) 實例 532 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-5-(2-(( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
向7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物(0.04 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛(0.22 mmol)。在30℃下攪拌混合物30分鐘，且此後添加氰基硼氫化鈉(0.07 mmol)。1小時後，在減壓下濃縮反應物，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (5%甲醇/二氯甲烷)純化。以94%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 724.3 [M+H] + 步驟 2 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
用HCl/二㗁烷(1 mL)之4M溶液處理7-(2-((4-((1R,4R)-5-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物(0.04 mmol)於二㗁烷(0.5 mL)中之溶液。30分鐘後，在減壓下移除揮發物且藉由製備型TLC (15%甲醇/二氯甲烷)純化所得粗物質。以74%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 610.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ, 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 6.80 (m, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 533 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。以49%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ , 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 - 7.31 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.49 (br s, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.35 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 534 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-( 甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例522類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。 實例 535 ： 2-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例443類似地製備標題化合物，其中1-溴-2-甲氧基乙烷用2-溴乙-1-醇替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 - 7.33 (m, 2H), 6.55 - 6.45 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.73 - 0.63 (m, 2H)。 實例 536 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.33 (m, 2H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.41 - 6.19 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.01 - 0.99 (m, 2H), 0.70 - 0.68 (m, 2H)。 實例 537 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以44%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 636.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 3H), 2.14 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 0.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.72 - 0.64s (m, 2H)。 實例 538 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以35%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 624.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ,8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 - 7.34 (m, 1H), 7.04 - 6.83 (m, 1H), 6.54 - 6.43 (m, 2H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 4.24 - 3.98 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 4H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 539 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例507類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 568.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.73 - 8.50 (m, 1H), 8.08 - 7.91 (m, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 3.29 - 3.15 (m, 5H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 540 ： (S)-7-(2-((4-(2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。以35%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 582.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.61 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 541 ： 7-(2-((4-(3-( 二甲胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。以3%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 582.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 1H), 7.07 - 6.83 (m, 1H), 6.59 - 6.41 (m, 2H), 4.96 (br s, 2H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.28 (m, 5H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 542 ： 2-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-4- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例382類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 579.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.58 (s, 1 H) 8.23 - 8.42 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 5.94 (br s, 1 H) 4.90 (s, 1 H) 4.44 - 4.59 (m, 2 H) 4.16 (s, 1 H) 3.61 (br d, J = 8.8 Hz, 1 H) 3.38 - 3.51 (m, 3 H) 3.17 - 3.27 (m, 2 H) 2.46 - 2.53 (m, 2 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 0.95 - 1.06 (m, 2 H) 0.66 - 0.79 (m, 2 H)。 實例 543 ： 2-(2-((4- 環丙基 -6-((1R,4R)-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。以37%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 593.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.59 (s, 1 H) 8.31 (br s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.03 - 7.20 (m, 1 H) 5.96 (br s, 1 H) 4.80 (s, 1 H) 4.45 - 4.59 (m, 2 H) 3.85 (br s, 1 H) 3.66 (br d, J = 10.4 Hz, 1 H) 3.38 - 3.52 (m, 3 H) 3.16 (br d, J = 10.0 Hz, 1 H) 2.96 (br d, J = 9.6 Hz, 1 H) 2.60 (s, 3 H) 2.49 (br s, 2 H) 2.14 (br d, J = 10.4 Hz, 1 H) 1.98 - 2.02 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 0.94 - 1.07 (m, 2 H) 0.66 - 0.80 (m, 2 H)。 實例 544 ： (S)-7-(2-((4-(2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。以48%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 609.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95 - 6.78 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 4H), 2.58 - 2.35 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 545 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例465類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及7-碘-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 610.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.58 - 7.28 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.57 - 6.45 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 (br s, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 3.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 546 ： 7-(2-((4-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例522類似地製備標題化合物，其中甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用吡咯啶-3-基胺基甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 554.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.59 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 1H), 7.06 - 6.84 (m, 1H), 6.46 (br s, 2H), 5.06 - 4.85 (m, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.78 (br s, 1H), 3.54 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 3H), 3.19 (br dd, J = 3.6, 9.6 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.25 (br dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 1.93 (br dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 547 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aS,7aR)-4-(2- 甲氧基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物及 7-(2-((2- 乙基 -4-((4aR,7aS)-4-(2- 甲氧基 ) 六氫呋喃并 [3,4-b] 吡 𠯤 -1(2H)- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
標題化合物遵循實例306中所述之程序製備為鏡像異構物之1:1混合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((2-乙基-4-(六氫呋喃并[3,4-b]吡𠯤-1(2H)-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以49%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 697.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 - 8.54 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 5H), 3.41 - 3.39 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 548 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例507步驟1-6類似地製備標題化合物，其中2-乙基-4-氟-1-硝基-苯及7-碘-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.70 (td, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 2.95 (m, 5H), 2.87 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 5H), 0.77 - 0.63 (m, 2H)。 實例 549 ： (S)-7-(2-((2- 環丙基 -4-(2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-7-(2-((2-環丙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。以61%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.44 (td, J = 4.8, 2.4, Hz, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 4H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.75 - 0.62 (m, 2H)。 實例 550 ： 7-(2-((7- 環丙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例163類似地製備標題化合物，其中1-(7-氯-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮用1-(7-環丙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 537.2 [M+H] +。 1H NMR δ 9.73 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 0.81 - 0.78 (m, 2H), 0.54 (br d, J = 4.0 Hz, 2H)。 實例 551 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例138類似地製備標題化合物，其中7-溴-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 525.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.990-2.80 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 - 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 552 ： (S)-2-(2-((2- 環丙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例548類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 2.97 (m, 5H), 2.88 (dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 5H), 0.78 - 0.63 (m, 2H)。 實例 553 ： (S)-2-(2-((2- 環丙基 -4-(2,4- 二甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(S)-2-(2-((2-環丙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。以47%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.62 (s, 1H), 8.01 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.97 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.40 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 - 0.98 (m, 2H), 0.77 - 0.63 (m, 2H)。 實例 554 ： 2-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 噻吩并 [2,3-b][1,4] 氧雜噻呯 4,4- 二氧化物
與實例551類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用2-溴-6,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-b][1,4]氧雜噻呯4,4-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 525.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.67 (dt, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 2.53 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 實例 555 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例507步驟1-6類似地製備標題化合物，其中(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 568.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 - 7.42 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 6H)。 實例 556 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 598.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.03 - 6.88 (m, 1H), 6.46 - 6.46 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.43 - 4.43 (m, 2H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.59 - 3.33 (m, 6H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2. 23 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 557 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-((2- 甲氧基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以98%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 612.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 2H), 4.97 - 4.95 (m, 2H), 4.47 - 3.38 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 5H), 3.41 - 3.34 (m, 6H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 558 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例556類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 625.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 乙腈-d3) δ = 8.78 - 8.47 (m, 1H), 8.06 - 7.71 (m, 2H), 7.25 - 6.87 (m, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.42 (m, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 4H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 4H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 1.87 - 1.86 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 559 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例558類似地製備標題化合物，其中2-乙基-4-氟-1-硝基苯用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 637.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 1H), 6.60 - 6.40 (m, 1H), 6.38 - 6.24 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 2H) 實例 560 ： 7-(2-((2- 環丙基 -4-(3-((2- 甲氧基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 酮 1,1- 二氧化物
與實例529類似地製備標題化合物，其中2-乙基-4-氟-1-硝基苯用2-環丙基-4-氟-1-硝基苯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 651.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.70 - 8.57 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.85 - 3.84 (m, 4H), 3.55 - 3.51 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.66 - 0.63 (m, 2H)。 實例 561 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
向1-(6-胺基-7-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮(6.98 mmol)於乙醇(16 mL)、水(4 mL)及乙腈(4 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(21 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌12小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮以移除大部分乙醇。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之98%產率的標題化合物。MS (ESI) m/z: 177.1[M+H] + 步驟 2 ： 6- 胺基 -7- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
與實例2步驟2類似地製備標題化合物，其中5-(2-((7-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻吩-3-甲酸用7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-胺替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 277.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 6.67 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 3 ： 6-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-7- 乙基 -3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
與實例385步驟3類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(5-胺基-6-環丙基-2-吡啶基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用6-胺基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色半固體狀之標題化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 步驟 4 ： 7- 乙基 -6-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸三級丁酯
與實例212步驟6類似地製備標題化合物，其中1-[7-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮用6-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替換。分離出呈無色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 587.1[M+H] + 步驟 5-6 ： 7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及(1R,4R)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物及7-乙基-6-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 568.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.68 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.14 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 562 ： 7-(2-((7- 乙基 -2-(2- 羥乙基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 569.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.88 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 563 ： 7-(2-((7- 乙基 -2- 甲基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((7-乙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。以50%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 539.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 3.00 (m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 5H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 564 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 612.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.34 (m, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 3.14 - 2.93 (m, 3H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 6H)。 實例 565 ： 7-(2-((4-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例507步驟1-6類似地製備標題化合物，其中(3S)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-4-甲基-1,1-二側氧基-2,3-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5-酮用3-(3-乙基-4-硝基苯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 566.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 - 8.48 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 566 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基-吡啶、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 567.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 6.985 - 6.81 (br s, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.83 - 4.83 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 3.90 - 3.90 (m, 1H), 3.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.41 (m, 2H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.89 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 567 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -5- 基 )-2- 環丙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 622.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.73 - 8.51 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 4H), 3.65 - 3.51 (m, 4H), 3.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 0.87 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 0.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H)。 實例 568 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例511類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物用7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 554.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 569 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 598.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.22 (m, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.71 - 2.61 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 570 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(3- 羥基丙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛用3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙醛替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 624.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.48 - 6.46 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 3H), 3.96 - 3.96 (m, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.42 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 571 ： 7-(2-((4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 580.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.73 - 8.43 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.37 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 572 ： 7- 氯 -N-(4-(5- 氯 -4-( 甲基磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 胺
與實例32類似地製備標題化合物，其中2-溴-4-(甲基磺醯基)噻吩用5-溴-2-氯-3-(甲基磺醯基)噻吩替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 523.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.06 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 - 7.17 (m, 2H), 4.08 - 3.74 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 3H), 3.01 (br s, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H) 實例 573 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 甲氧基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物及多聚甲醛用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-甲氧基乙醛替換。以51%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 6.85 - 6.85 (m, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.75 - 4.75 (m, 1H), 4.43 - 4.43 (m, 2H), 3.76 - 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 3.41- 3.40 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 3H), 2.05 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 574 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 611.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 6.87 - 6.87 (m, 1H), 6.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.80 - 4.80 (m, 1H), 4.43 - 4.42 (m, 2H), 3.68 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.92 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 575 ： 7-(2-((4-(1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 568.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.30 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.62 - 6.60 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 576 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(3-N- 𠰌 啉基吡咯啶 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯, 4-(吡咯啶-3-基)𠰌啉及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 724.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 1H), 7.03 - 6.80 (m, 1H), 6.59 - 6.38 (m, 2H), 5.10 - 4.83 (m, 2H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.50 (m, 6H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 577 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯、(R)-3-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 568.3[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.45 - 4.42 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 7H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例 578 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯、(S)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 568.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 - 7.35 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 3.56 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 實例 579 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,5S)-8-(2- 羥乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 624.2 [M+H] +。1H-NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.72 - 8.42 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.31 - 7.05 (m, 1H), 6.82 - 6.67 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 7H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.01 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 580 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4- 甲基 -1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。以43%產率分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 592.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.75 - 8.51 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.26 - 6.92 (m, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 2H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 4H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 581 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 612.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 - 7.28 (m, 1H), 7.06 - 6.78 (m, 1H), 6.64 - 6.56 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.52 - 4.37 (m, 2H), 3.74 - 3.72 (m 4H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 582 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例463步驟1-2類似地製備標題化合物，其中7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 612.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 - 7.39 (m, 1H), 7.11 - 6.95 (m, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.44 - 4.42 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.48 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 實例 583 ： 7-(2-((4-((1S,4S)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例498類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 566.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 1H), 6.98 - 6.83 (m, 1H), 6.51 - 6.43 (m, 2H), 5.00 - 4.89 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 584 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-N- 𠰌 啉基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例308類似地製備標題化合物，其中(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用𠰌啉及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 598.2[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.65 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.22 (m, 3H)。 實例 585 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1S,4S)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 610.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 5.04 - 4.89 (m, 2H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 586 ： 7-(2-((3- 乙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 步驟 1-3 ： 4-(4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例48類似地製備標題化合物，其中3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑用3-乙基-4-硝基-1H-吡唑替換。分離出呈紅色半固體狀之標題化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 - 9.88 (m, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 7.89 - 7.52 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.14 - 1.05 (m, 3H)。 步驟 4 ： 4-(3- 乙基 -4-((5-( 三氟甲基 )-4-( 三甲基錫烷基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
與實例212步驟6類似地製備標題化合物，其中1-[7-[[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺基]-6-乙基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮用4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 605.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 6.80 - 6.60 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30 - 1.28 (m, 3H), 0.47 - 0.33 (m, 9H)。 步驟 5-6 ： 7-(2-((3- 乙基 -1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中(1R,4R)-5-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯用4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 543.1[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6，溫度=80℃) δ 9.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.06 (td, J = 12.4, 3.2 Hz, 2H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 587 ： 7-(2-((3- 乙基 -1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例306類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-環丙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-(2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 557.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6，溫度=80℃) δ 9.49 - 9.42 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 - 7.87 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 - 1.93 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 588 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(3- 羥基丙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙醛替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 625.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 - 7.39 (m, 1H), 7.08 - 6.79 (m, 1H), 6.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.92 - 3.70 (m, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 3H), 3.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 3H)。 實例 589 ： 7-(2-((6-(3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基-吡啶、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 567.2[M+H] +。 1H NMR (甲醇-d 4) δ 8.67 - 8.49 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.96 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 590 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基-吡啶、(R)-2-甲基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 569.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 - 7.53 (m, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.53 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 6H)。 實例 591 ： 7-(2-((3- 乙基 -1-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 587.2[M+H] +。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6，溫度= 80℃) δ 9.50 - 9.39 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 - 7.87 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.53 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.04 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (td, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 592 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-(6-(2- 羥乙基 )-3,6- 二氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 611.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 - 8.49 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 3.87 - 3.83 (m, 4H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 5H), 1.71 - 1.67 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 593 ： 7-(2-((6-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基吡啶、(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 581.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.81 - 8.43 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.33 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.93 (m, 2H), 4.71 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.00 (d, J = 2.0, 12.4 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.00 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 594 ： (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用(R)-7-(2-((2-乙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 613.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.43 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 3.95 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 實例 595 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基吡啶、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 555.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 2H), 3.62 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 3.42 - 3.40 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 596 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 599.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 6H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 實例 597 ： 7-(2-((6-(1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用6-氯-2-乙基-3-硝基吡啶、1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯及7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 569.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.40 (m, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 598 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((6-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 613.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 6.46 - 6.36 (m, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.43 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 - 3.87 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.20 - 2.82 (m, 6H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 599 ： 7-(2-((4-(1,1- 二氧代硫代 N- 𠰌 啉基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫噻吩并 [2,3-f][1,4] 噻氮呯 -5(2H)- 硫酮 1,1- 二氧化物
與實例305類似地製備標題化合物，其中2-環丙基-4-氟-1-硝基苯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸三級丁酯及7-溴-4-環丙基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用2-乙基-4-氟-1-硝基苯、硫代𠰌啉1,1-二氧化物及7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 646.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 4H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 4H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 600 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,5S)-8-(2- 羥乙基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 - 7.40 (m, 1H), 7.12 - 6.80 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 601 ： 2-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯 4,4- 二氧化物 步驟 1 ： 4-( 噻吩 -3- 基硫基 ) 丁酸乙酯
將3-溴噻吩(6.13 mmol)於二乙醚(10 mL)中之-78℃溶液用正丁基鋰於己烷(7.1 mmol)中之2.5M溶液處理。在1小時之後，添加昇華硫(8.1 mmol)且再攪拌混合物15分鐘。反應物經45分鐘升溫至-30℃且冷卻回至-78℃。逐滴添加4-溴丁酸乙酯(9.94 mmol)且將所得混合物升溫至室溫。16小時後，反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化。以71%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 231.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.33 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 4-( 噻吩 -3- 基硫基 ) 丁酸
向4-(3-噻吩基硫基)丁酸乙酯(4.47 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(6.71 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在20℃下攪拌混合物2小時且在減壓下移除乙醇。所得殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之58%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 7.03 (m, 1H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H)。 步驟 3 ： 6,7- 二氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯 -8(5H)- 酮
向4-(3-噻吩基硫基)丁酸(4.75 mmol)於DMF (0.1 mL)及二氯甲烷(20 mL)中之0℃溶液中逐滴添加乙二醯二氯(14.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著在減壓下蒸發揮發物。將所得殘餘物溶解於二氯甲烷(40 mL)中，冷卻至-10℃且用三氯化鋁(9.49 mmol)逐滴處理。2小時後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-10%乙酸乙酯/己烷)純化。以55%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 4H), 2.34 - 2.28 (m, 2H)。 步驟 4 ： 5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯 -8- 醇
向6,7-二氫-5H-噻吩并[3,2-b]噻環庚三烯-8-酮(4.34 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之0℃溶液中添加硼氫化鈉(21.7 mmol)。使混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌6小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之93%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H)。 步驟 5 ： 5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯
向5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]噻環庚三烯-8-醇(4.03 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之0℃溶液中添加三乙基矽烷(21.1 mmol)及三氟乙酸(20.1 mmol)。使混合物升溫至30℃且在該溫度下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得的呈無色油狀之99%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H)。 步驟 6 ： 2- 溴 -5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯
向5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]噻環庚三烯(3.99 mmol)於乙腈(10 mL)中之0℃溶液中以小份添加N-溴丁二醯亞胺(4.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。TLC (100%石油醚，Rf=0.43，產物)指示偵測到一個新的極性較小的點。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(己烷)純化。以88%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.88 (s, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H)。 步驟 7 ： 2- 溴 -5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯 4,4- 二氧化物
向2-溴-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]噻環庚三烯(1.20 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之0℃溶液中以小份添加3-氯過氧苯甲酸(85%純度，2.65 mmol)。在室溫下攪拌混合物一小時。將反應混合物倒入飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)中且攪拌5分鐘。添加碳酸氫鈉水溶液(10 mL)且攪拌混合物直至觀察到不溶性物質。水層用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層用碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)純化。以95%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 280.8 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.36 (s, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H)。 步驟 8-9 ： 2-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯 4,4- 二氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用2-溴-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]噻環庚三烯4,4-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 564.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 1H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 7H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 602 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 626.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.56 - 6.38 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.03 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.56 - 3.35 (m, 6H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 603 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物 步驟 1-6 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物
與實例507步驟1-6類似地製備標題化合物，其中7-溴-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用7-碘-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 584.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-2- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用(S)-7-(2-((2-乙基-4-(2-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 628.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.31 - 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 6H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 1.26 - 1.23 (m, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 604 ： 2-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫噻吩并 [3,2-b] 噻環庚三烯 4,4- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用2-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]噻環庚三烯4,4-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 608.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 1H), 6.97 - 6.79 (m, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.33 - 3.18 (m, 5H), 2.98 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 605a 及 605b ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 步驟 1 ： 1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙 -1- 醇
向3-溴噻吩-2-甲醛(49.7 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之0℃溶液中緩慢添加甲基鋰於二乙醚(54.7 mmol)中之1.6 M溶液。反應物在室溫下攪拌90分鐘。將混合物冷卻至0℃，用氯化銨於水中之飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-7%乙酸乙酯/己烷)純化。以42%產率分離出呈黃色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 2 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸三級丁酯
向1-(3-溴噻吩-2-基)乙-1-醇(29.0 mmol)、2-溴乙酸三級丁酯(232 mmol)及硫酸氫四丁基銨(23.2 mmol)於甲苯(120 mL)中之0℃溶液中添加氫氧化鈉(600 mmol)之5M水溶液且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-1%乙酸乙酯/己烷)純化。以90%產率分離出呈無色液體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H) 步驟 3 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙酸
向2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙酸三級丁酯(26.15 mmol)於甲醇(150 mL)中之0℃溶液中添加氫氧化鈉(131 mmol)之2.5M水溶液且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由緩慢添加1M鹽酸溶液將反應混合物之pH調節至6。混合物用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。以98%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 步驟 4 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙 -1- 醇
向2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙酸(25.6 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之0℃溶液中添加10M硼烷-甲基硫醚錯合物(7.69 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。將混合物冷卻至0℃且用甲醇(30 mL)淬滅。移除冷卻浴且在室溫下再攪拌混合物30分鐘。在減壓下蒸發揮發物之後，藉由矽膠層析(3-15%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 5 ： S- 硫乙酸 (2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 酯
向三苯膦(43.9 mmol)於四氫呋喃(35 mL)中之0℃溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(43.9 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液。將混合物攪拌1小時且接著逐滴添加2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙-1-醇(21.9 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液，接著添加乙烷硫代S-酸(44.2 mmol)。2小時後，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠層析(0-5%乙酸乙酯/己烷)純化所得粗物質。以89%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.34 (s, 1H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 6 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙氧基 ) 乙烷 -1- 硫醇
向(S)-硫乙酸(2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙基)酯(19.2 mmol)於甲醇(60 mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(38.5 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。藉由添加1 M鹽酸將混合物之pH調節至6，接著在減壓下移除大部分甲醇。混合物水溶液用乙酸乙酯萃取兩次，合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-1%乙酸乙酯/己烷)純化。以51%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 7 ： 5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯
將2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙烷-1-硫醇(9.73 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.97 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(29.2 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(0-3%乙酸乙酯/己烷)純化。以41%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.08 - 402 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 8 ： 7- 溴 -5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯
向5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯(1.15 mmol)於乙腈(4 mL)中之0℃溶液中以小份添加N-溴丁二醯亞胺(1.21 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘且在減壓下移除揮發物，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(0-3%乙酸乙酯/己烷)純化。以65%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.97 (s, 1H), 4.85 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 5.59 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 步驟 9 ： 7- 溴 -5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
向7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯(4.03 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之0℃溶液中以小份添加85% 3-氯過苯甲酸(12.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物12小時且用亞硫酸鈉飽和水溶液(30 mL)淬滅。15分鐘後，添加碳酸氫鈉飽和溶液(30 mL)且繼續攪拌直至所有固體消失為止。水層用二氯甲烷萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠層析(3-12%乙酸乙酯/己烷)純化。以92%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44 (s, 1H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 步驟 10-11 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 580.2[M+H] + 步驟 12-13 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。標題化合物分離為非鏡像異構物之1:1混合物。藉由經SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD 250mm*30mm,10μm；移動相：5%至40%甲醇(含0.1%氫氧化氨)於CO2中)純化前述混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 624.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 - 8.45 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.25 - 5.11 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
第二溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 624.3[M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 - 8.46 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.22 - 5.12 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 606a 及 606b ： (S)-7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (606a) 及 (R)-7-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (606b)
與實例561類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物用7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。其分離為鏡像異構物之1:1混合物。藉由經SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD 250mm×30mm, 10μm；移動相：50%甲醇(含0.1%氫氧化氨)於CO2中)純化前述外消旋混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 539.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.72 - 8.56 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.19 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
第二溶離鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 539.1[M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.65 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 607 ： 7'-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物 步驟 1 ： ((1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙烯基 ) 氧基 ) 三甲基矽烷
經10分鐘之時段將三氟甲磺酸三甲基矽基酯(85.3 mmol)添加至1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮(61 mmol)及三乙胺(104 mmol)於二氯甲烷(250 mL)中之0℃溶液中。反應混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之95%產率之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.28 (s, 9H)。 步驟 2 ： (1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙氧基 ) 三甲基矽烷
向1-(3-溴-2-噻吩基)乙烯基氧基-三甲基-矽烷(10.8 mmol)及二碘甲烷(43.3 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之0℃溶液中逐滴添加二乙基鋅於己烷(43.3 mmol)中之1M溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應物用飽和氯化銨溶液稀釋，用二氯甲烷萃取三次且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.21 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。 步驟 3 ： 1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙 -1- 醇
向[1-(3-溴-2-噻吩基)環丙氧基]-三甲基-矽烷(12.7 mmol)於甲醇(40 mL)中之0℃溶液中添加氯(三甲基)矽烷(12.7 mmol)。5分鐘後，在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型TLC (9%乙酸乙酯/己烷)純化。以61%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.13 - 1.10 (m, 2H)。 步驟 4 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙氧基 ) 乙酸三級丁酯
與實例605a及605b步驟2類似地製備標題化合物，其中1-(3-溴噻吩-2-基)乙-1-醇用1-(3-溴噻吩-2-基)環丙-1-醇替換。以75%產率分離出呈橙色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.42 - 1.39 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 2H)。 步驟 5 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙氧基 ) 乙酸
與實例605a及605b步驟3類似地製備標題化合物，其中2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙酸三級丁酯用2-(1-(3-溴噻吩-2-基)環丙氧基)乙酸三級丁酯替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.39 - 1.38 (m, 2H), 1.09 - 1.06 (m, 2H)。 步驟 6 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙氧基 ) 乙 -1- 醇
與實例605a及605b步驟4類似地製備標題化合物，其中2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙酸用2-(1-(3-溴噻吩-2-基)環丙氧基)乙酸替換。以43%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.12 - 1.08 (m, 2H)。 步驟 7 ： S- 硫乙酸 (2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙氧基 ) 乙基 ) 酯
與實例605a及605b步驟5類似地製備標題化合物，其中2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙-1-醇用2-(1-(3-溴噻吩-2-基)環丙氧基)乙-1-醇替換。以99%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 1.10 - 1.06 (m, 2H)。 步驟 8 ： 2-(1-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 環丙氧基 ) 乙烷 -1- 硫醇
與實例605a及605b步驟6類似地製備標題化合物，其中(S)-硫乙酸(2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙基)酯用S-硫乙酸(2-(1-(3-溴噻吩-2-基)環丙氧基)乙基)酯替換。以85%產率分離出呈無色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 1.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.29 (m, 2H), 1.12 - 1.10 (m, 2H)。 步驟 9 ： 2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ]
與實例605a及605b步驟7類似地製備標題化合物，其中2-(1-(3-溴噻吩-2-基)乙氧基)乙烷-1-硫醇用2-(1-(3-溴噻吩-2-基)環丙氧基)乙烷-1-硫醇替換。以28%產率分離出呈棕色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.15 (m, 2H), 2.94 - 2.92 (m, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 2H), 1.15 - 1.14 (m, 2H)。 步驟 10 ： 7'- 溴 -2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ]
與實例605a及605b步驟8類似地製備標題化合物，其中5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯用2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯]替換。以89%產率分離出呈黃色油狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (s, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 2.92 - 2.90 (m, 2H), 1.32 - 1.29 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H)。 步驟 11 ： 7'- 溴 -2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例605a及605b步驟9類似地製備標題化合物，其中7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯]替換。以63%產率分離出呈白色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 (s, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 2H), 1.25 - 1.21 (m, 2H)。 步驟 12-13 ： 7'-(2-((7- 乙基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例561類似地製備標題化合物，其中7-碘-4-甲基-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-硫酮1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 551.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m., 1H), 6.94 (s, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 608a 及 608b ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(3- 羥基丙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (608a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(3- 羥基丙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (608b)
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛替換。獲得呈非鏡像異構物之1:1混合物形式之標題化合物。藉由經SFC (管柱：Chiracel OD-3 250mm×30mm，10μm；移動相：35%甲醇(含0.1%氫氧化氨)於CO2中)純化混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 638.2[M+H] +; 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.67 - 8.45 (m, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 2H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 5H), 2.00 - 1.92 (q, J= 7.6, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
第二溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 638.2[M+H] +; 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 - 8.45 (m, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.23 - 7.06 (m, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 5.21 - 5.13 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 5H), 1.99 - 1.92 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 609 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1,4,4- 四氧化物 步驟 1 ： 7- 碘 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1,4,4- 四氧化物
在0℃下向7-碘-3,5-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物(0.35 mmol)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液中逐份添加間氯過苯甲酸(85%純度，0.76 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用二氯甲烷稀釋且過濾，得到86%產率之呈白色固體狀之標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.55 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 4H)。 步驟 2-3 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1,4,4- 四氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-碘-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1,4,4-四氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 614.1 [M+H] + 步驟 4-5 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1,4,4- 四氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1,4,4-四氧化物替換。MS (ESI) m/z: 658.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.63 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 1H), 6.61 - 6.29 (m, 2H), 5.16 - 4.56 (m, 2H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 610 ： 7-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-碘-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 582.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 1H), 6.56 - 6.38 (m, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.29 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.56 - 3.28 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 611 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物
與實例174類似地製備標題化合物，其中4-(4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及4-甲基-7-(三甲基錫烷基)-3,4-二氫噻吩并[2,3-f][1,4]噻氮呯-5(2H)-酮1,1-二氧化物用4-(3-乙基-4-((5-(三氟甲基)-4-(三甲基錫烷基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯及7-碘-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 570.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 2H), 4.34 - 4.05 (m, 2H), 3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz,, 3H)。 實例 612 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 二噻環庚三烯 1,1- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二噻環庚三烯1,1-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 614.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 4.45 - 3.98 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.32 (m, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 1.25 - 1.21 (m, 3H)。 實例 613 ： 7'-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物 步驟 1-2 ： 7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例498步驟8-9類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 592.2 [M+H] + 步驟 3-4 ： 7'-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 636.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.88 - 6.87 (m, 1H), 6.47 - 6.45 (m, 2H), 4.33 - 4.29 (m, 3H), 3.65-3.58 (m 1H), 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 3H), 3.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.47 - 1.47 (m, 2H), 1.32 - 1.32 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 614 ： 7'-(2-((2- 乙基 -4-((1R,4R)-5-(3- 羥基丙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物及2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙醛用7'-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物及3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙醛替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 650.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.60 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.46 - 6.44 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 3H), 3.84 - 3.82 (m, 2H), 3.73 - 3.73 (m, 1H), 3.46 - 3.44 (m, 3H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.94 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 1H), 1.47 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.32 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例 615 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (615a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (615b) 步驟 1-6 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例595類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 569.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (615a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (615b)
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。獲得呈非鏡像異構物之1:1混合物形式之標題化合物。藉由經SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm,10μm；移動相：60%甲醇(含0.1%氫氧化氨)於CO2中)純化混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 613.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 - 7.42 (m, 1H), 7.06 - 6.80 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.14 (m, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.8, 2.1 Hz, 1H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 6H), 1.76 - 1.68 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
第二溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 613.4 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 - 7.50 (m, 1H), 7.07 - 6.80 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 4H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.8, 2.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 8H), 1.78 - 1.64 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H) 實例 616 ： 7'-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物 步驟 1-6 ： 7'-(2-((2- 乙基 -6-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例595類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 581.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： 7'-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 - 7.51 (m, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.70 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 6H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 617a 及 617b ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -6-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (617a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (617b) 步驟 1-6 ： 7-(2-((2- 乙基 -6-((R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例590類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 583.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -6-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (617a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (617b)
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-6-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。獲得呈非鏡像異構物之1:1混合物形式之標題化合物。藉由經SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm,10μm；移動相：75%異丙醇(含0.1%氫氧化氨)於CO2中)純化混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 627.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 - 7.40 (m, 1H), 7.01 - 6.76 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 - 5.15 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 1H), 3.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.77-2.60 (m, 3H), 2.50 - 2.25 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
第二溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 627.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76 - 7.39 (m, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 - 5.14 (m, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 1.6, 12.6 Hz, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.33 - 3.22 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 1.80 - 1.60 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 實例 618 ： (R)-7'-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物 步驟 1-6 ： (R)-7'-(2-((2- 乙基 -6-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例590類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈黃色油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 595.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： (R)-7'-(2-((2- 乙基 -6-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用(R)-7'-(2-((2-乙基-6-(3-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 639.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 - 7.48 (m, 1H), 6.93 - 6.78 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例 619 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (619a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (619b) 步驟 1-6 ： 7-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物
與實例566類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 581.1[M+H] + 步驟 7-8 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (619a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (619b)
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。獲得呈非鏡像異構物之1:1混合物形式之標題化合物。藉由經SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK OD 250mm*30mm,10μm；移動相：40%乙醇(含0.1%氫氧化銨)於CO2中)純化混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 6.45-6.30 (m, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.04 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 5H), 2.01 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
第二溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 625.2 [M+H] +; 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.66 - 8.53 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 5H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 620 ： 7'-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物 步驟 1-6 ： 7'-(2-((6-((1R,4R)-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 )-2- 乙基吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例566類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 593.1 [M+H] + 步驟 7-8 ： 7'-(2-((2- 乙基 -6-((1R,4R)-5-(2- 羥乙基 )-2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-(2-((6-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 637.2 [M+H] +。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 - 8.40 (m, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 5H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 621a 及 621b ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (621a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (621b) 步驟 1-6 ： 7-(2-((2- 乙基 -4-((R)-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 與實例555類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-溴-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 582.2 [M+H] + 步驟 7-8 ： (S)-7-(2-((2- 乙基 -4-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (621a) 及 (R)-7-(2-((2- 乙基 -4-((R)-4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-5- 甲基 -2,3- 二氫 -5H- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 1,1- 二氧化物 (621b)
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7-(2-((2-乙基-4-((R)-3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物替換。獲得呈非鏡像異構物之1:1混合物形式之標題化合物。藉由經SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC 250mm*30mm,10μm；移動相：40%甲醇-乙醇(含0.1%氫氧化銨)於CO2中)純化混合物而分離各個別非鏡像異構物。
第一溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 626.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 - 8.46 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.12 (m, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.45 (m, 4H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.95 (td, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 5H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (bs, 3H), 1.20-1.10 (m, 6H)。
第二溶離非鏡像異構物(絕對立體化學未測定)：MS (ESI) m/z: 626.3 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.74 - 8.42 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 4H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.91 (td, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 1.66 (bs, 3H), 1.25-1.10 (m, 6H) 實例 622 ： (R)-7'-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物 步驟 1-6 ： (R)-7'-(2-((2- 乙基 -4-(3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例555類似地製備標題化合物，其中7-溴-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用7'-溴-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈橙色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 594.4 [M+H] + 步驟 7-8 ： (R)-7'-(2-((2- 乙基 -4-(4-(2- 羥乙基 )-3- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2',3'- 二氫螺 [ 環丙烷 -1,5'- 噻吩并 [3,2-e][1,4] 氧雜噻呯 ] 1',1'- 二氧化物
與實例532類似地製備標題化合物，其中7-(2-((4-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-乙基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2,3-二氫-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯1,1-二氧化物用(R)-7'-(2-((2-乙基-4-(3-甲基哌𠯤-1-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,5'-噻吩并[3,2-e][1,4]氧雜噻呯] 1',1'-二氧化物替換。分離出呈黃色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 638.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 3.18 - 3.00 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 6H)。 實例 A ： ADP Glo 激酶活性分析
使用發光ADP Glo激酶分析(Promega)，一種藉由量化激酶反應期間產生之ADP量而量測激酶活性的通用ADP偵測系統測定ULK1抑制劑效力。在存在或不存在測試化合物(自10 µM開始之12點稀釋系列)之情況下，在25℃下於標準96孔微量盤(20 µL反應體積)中進行ULK1激酶反應40分鐘。MBP受質及ATP之添加引發激酶反應。
以兩個步驟進行標準ADP Glo分析。在步驟一中，在激酶反應後，添加等體積的ADP-Glo™試劑(20 μL)以終止激酶反應且耗盡剩餘ATP。在第二步中，添加激酶偵測試劑(10 µL)以同時將ADP轉化成ATP且允許使用螢光素酶/螢光素反應物量測新合成之ATP。ADP Glo分析之步驟二在白色384孔盤(20 µL最終體積)中進行。添加偵測試劑之後三十分鐘，使用微量盤相容之光度計(CLARIOstar，BMG Labtech)量測自螢光素酶反應產生之光(1秒暴露)。
藉由與僅DMSO對照孔比較來測定各測試化合物之ULK1激酶活性抑制。藉由繪製30分鐘後發光變化(反應)與抑制劑濃度(莫耳對數)，隨後應用四參數可變斜率曲線擬合(GraphPad Prism)來計算抑制劑IC 50。生物化學分析中之ULK1抑制見於表3中。 表 3
實例編號 ULK1 生物化學IC 50
1 A
2 B
3 A
4 A
5 A
6 C
7 A
8 B
9 A
10 A
11 B
12 A
13 A
14 A
15 B
16 A
17 A
18 B
19 A
20 B
21 A
22 A
23 A
24 B
25 B
26 E
27 A
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 A
38 B
39 A
40 A
41 B
42 A
43 A
44 A
45 A
46 A
47 A
48 A
49 A
50 E
51 A
52 A
53 A
54 D
55 A
56 A
57 A
58 D
59 A
60 A
61 D
62 B
63 A
64 A
65 A
66 A
67 B
68 A
69 A
70 B
71 A
72 A
73 A
74 E
75 A
76 B
77 A
78 A
79 D
80 A
81 A
82 A
83 A
84 A
85 A
86 A
87 A
88 A
89 B
90 A
91 A
92 A
93 A
94 A
95 A
96 B
97 A
98 A
99 A
100 A
101 A
102 A
103 A
104 A
105 A
106 A
107 B
108 D
109 A
110 A
111 A
112 A
113 B
114 B
115 A
116 A
117 A
118 B
119 A
120 B
121 C
122 D
123 B
124 D
125 D
126 B
127 A
128 A
129 A
130 A
131 A
132 A
133 A
134 A
135 A
A：IC 50≤10 nM B：10 nM ＜IC 50≤ 50 nM C：50 nM ＜IC 50≤ 100 nM D：100 nM ＜IC 50≤ 500 nM E：IC 50＞ 500 nM 實例 B ： ADP Glo 激酶活性分析 ( 新方法 ) ADP Glo 激酶活性分析
使用發光ADP Glo激酶分析(Promega)，一種藉由量化激酶反應期間產生之ADP量而量測激酶活性的通用ADP偵測系統測定ULK1抑制劑效力。在存在或不存在測試化合物(自10 µM開始之12點稀釋系列)之情況下，在25℃下於標準96孔微量盤(20 µL反應體積)中進行ULK1激酶反應40分鐘。肽受質及ATP之添加起始激酶反應。
以兩個步驟進行標準ADP Glo分析。在第一步中，在激酶反應後，添加等體積的ADP-Glo™試劑(20 μL)以終止激酶反應且耗盡剩餘ATP。在第二步中，添加激酶偵測試劑(10 µL)以同時將ADP轉化成ATP且允許使用螢光素酶/螢光素反應量測新合成之ATP。ADP Glo分析之第二步在白色384孔盤(20 µL最終體積)中進行。添加偵測試劑之後三十分鐘，使用微量盤相容之光度計(CLARIOstar，BMG Labtech)量測自螢光素酶反應產生之光(1秒暴露)。
藉由與僅DMSO對照孔比較來測定各測試化合物對ULK1激酶活性的抑制。藉由將30分鐘後的發光變化(反應)對抑制劑濃度(莫耳濃度對數)作圖，隨後應用四參數可變斜率曲線擬合(GraphPad Prism)來計算抑制劑IC 50。生物化學分析中之ULK1抑制見於表4中。 表 4
實例編號 ULK1 生物化學IC 50
136 D
137 E
138 A
139 A
140 A
141 A
142 A
143 A
144 A
145 B
146 A
147 A
148 A
149 C
150 C
151 A
152 A
153 A
154 A
155 A
156 A
157 A
158 A
159 A
160 A
161 A
162 A
163 A
164 A
165 E
166 E
167 A
168 A
169 A
170 C
171 A
172 A
173 A
174 A
175 A
176 E
177 A
178 E
179 A
180 A
181 A
182 E
183 E
184 A
185 A
186 A
187 A
188 A
189 D
190 A
191 D
192 A
193 A
194 A
195 A
196 A
197 A
198 A
199 A
200 E
201 A
202 A
203 A
204 A
205 A
206 A
207 A
208 A
209 A
210 A
211 C
212 A
213 A
214 A
215 A
216 A
217 A
218 A
219 A
220 A
221 A
222 A
223 A
224 A
225 A
226 A
227 A
228 A
229 A
230 A
231 A
232 A
233 A
234 A
235 A
236 A
237 A
238 B
239 A
240 A
241 A
242 A
243 A
244 A
245 A
246 A
247 A
248 A
249 A
250 A
251 A
252 A
253 A
254 A
255 A
256 A
257 A
258 A
259 A
260 A
261 A
262 A
263 A
264 A
265 A
266 A
267 A
268 A
269 A
270 A
271 A
272 A
273 A
274 A
275 A
276 C
277 A
278 A
279 A
280 A
281 B
282 A
283 A
284 A
285 B
286 A
287 A
288 E
289 B
290 A
291 A
292 A
293 B
294 A
295 A
296 B
297 A
298 C
299 C
300 C
301 A
302 A
303 A
304 A
305 A
306 A
307 A
308 A
309 A
310 A
311 A
312 B
313 A
314 C
315 A
316 A
317 A
318 A
319 A
320 A
321 A
322 A
323 A
324 A
325 A
326 A
327 A
328 B
329 A
330 A
331 A
332 A
334 A
335 A
336 A
337 A
338 A
339 A
340 A
341 A
342 A
343 A
344 A
345 A
346 B
347 A
348 A
349 A
350 A
351 B
352 A
353 A
354 A
355 A
356 A
357 A
358 A
359 A
360 A
361 A
362 A
363 A
364 A
365 A
366 A
367 A
368 A
369 A
370 A
371 A
372 A
373 A
374 A
375 A
376 A
377 A
378 A
379 A
380 A
381 A
382 A
383 A
384 A
385 A
386 A
387 A
388 A
389 A
390 A
391 A
392 A
393 A
394 A
395 A
396 A
397 A
398 A
399 A
400 A
401 C
402 A
403 A
404 B
405 B
406 A
407 A
408 A
409 A
410 A
411 A
412 A
413 A
414 B
415 C
416 C
417 A
418 B
419 A
420 A
421 A
422 A
423 A
424 A
425 B
426 A
427 A
428 A
429 C
430 A
431 A
432 A
433 A
434 E
435 A
436 A
437 A
438 A
439 A
440 A
441 A
442 A
443 A
444 A
445 A
446 A
447 A
448 A
449 A
450 A
451 D
452 B
453 A
454 A
455 A
456 C
457 A
458 A
459 A
460 A
461 A
462a 及 b A/A
463 A
464 A
465 A
466 A
467 A
468 A
469 A
470 A
471 A
472a 及 b A/A
473 A
474 A
475 A
476 A
477 A
478 A
479 A
480a 及 b D/C
481a 及 b A/A
482 A
483 A
484 A
485 A
486 B
487 A
488 A
489 A
490 E
491 B
492 A
493 A
494 A
495 A
496 A
497 A
498 A
499 A
500 A
501a 及 b A/A
502 A
503 A
504 A
505 A
506 A
507 A
508 A
509 A
510 A
511 A
512 A
513 A
514 A
515 A
516 A
517 A
518 A
519 A
520a 及 b A/C
521a 及 b A/C
522 A
523 A
524 A
525 A
526 A
527 A
528 D
529 A
530 A
531 A
532 A
533 A
534 A
535 A
536 A
537 A
538 A
539 A
540 A
541 A
542 A
543 A
544 A
545 A
546 A
547 A
548 A
549 A
550 A
551 A
552 A
553 A
554 A
555 A
556 A
557 A
558 A
559 A
560 A
561 A
562 A
563 A
564 A
565 A
566 A
567 A
568 A
569 A
570 A
571 A
572 A
573 A
574 A
575 A
576 C
577 B
578 A
579 A
580 A
581 A
582 C
583 A
584 A
585 A
586 A
587 A
588 A
589 A
590 A
591 A
592 A
593 A
594 A
595 A
596 A
597 A
598 A
599 C
600 A
601 A
602 A
603 A
604 A
605a 及 b A/A
606a 及 b A/A
607 A
608a 及 b A/A
609 A
610 A
611 A
612 A
613 A
614 A
615a 及 b A/A
616 A
617a 及 b A/A
618 A
619a 及 b A/A
620 A
621a 及 b A/A
622 A
A：IC 50≤5 nM B：5 nM ＜IC 50≤ 10 nM C：10 nM ＜IC 50≤ 50 nM D：50 nM ＜IC 50≤ 100 nM E：IC 50＞ 100 nM 實例 C ： ADP Glo 激酶活性分析 ( 「脫靶」分析 )
使用發光ADP Glo激酶分析(Promega)，一種藉由量化激酶反應期間產生之ADP量而量測激酶活性的通用ADP偵測系統測定ULK1抑制劑「脫靶」效力。在存在或不存在測試化合物(自10 µM開始之12點稀釋系列)之情況下，在25℃下於標準96孔微量盤(20 µL反應體積)中進行AMPK激酶反應40分鐘。肽受質及ATP之添加引發激酶反應。
以兩個步驟進行標準ADP Glo分析。在步驟一中，在激酶反應後，添加等體積的ADP-Glo™試劑(20 μL)以終止激酶反應且耗盡剩餘ATP。在第二步中，添加激酶偵測試劑(10 µL)以同時將ADP轉化成ATP且允許使用螢光素酶/螢光素反應物量測新合成之ATP。ADP Glo分析之步驟二在白色384孔盤(20 µL最終體積)中進行。添加偵測試劑之後三十分鐘，使用微量盤相容之光度計(CLARIOstar，BMG Labtech)量測自螢光素酶反應產生之光(1秒暴露)。
藉由與僅DMSO對照孔比較來測定各測試化合物之AMPK激酶活性抑制。藉由繪製30分鐘後發光變化(反應)與抑制劑濃度(莫耳對數)，隨後應用四參數可變斜率曲線擬合(GraphPad Prism)來計算抑制劑IC 50。資料見於表5中。 表 5
實例編號 AMPK IC 50(nM)
1 +
2 +++
3 +++
4 +
5 +
6 +++
7 +
8 +++
9 +
10 ++
11 +
12 +
13 +
14 ++
15 ++
16 ++
17 +
18 +++
19 +++
20 +++
21 ++
22 ++
23 +
24 +++
25 +++
26 +++
27 ++
28 +
29 +
30 ++
31 +++
32 +++
33 +
34 +
35 +
36 +
37 ++
38 +++
39 +
40 ++
41 +++
42 +++
43 +
44 +++
45 +
46 +
47 +++
48 +
49 +
50 +++
51 ++
52 +++
53 +
54 +++
55 +
56 +++
57 +++
58 +++
59 ++
60 +
61 +++
62 +++
63 +++
64 ++
65 +++
66 ++
67 +++
68 +++
69 ++
70 +++
71 +
72 +++
73 +++
74 NT
75 ++
76 +++
77 +++
78 +++
79 +++
80 +++
81 ++
82 ++
83 +
84 ++
85 +
86 ++
87 ++
88 +++
89 NT
90 +++
91 ++
92 +++
93 +++
94 +++
95 +++
96 +++
97 ++
98 +++
99 +++
100 +++
101 +
102 +
103 +
104 +++
105 +
106 +
107 +++
108 +++
109 ++
110 ++
111 +++
112 +++
113 +++
114 +++
115 +++
116 ++
117 ++
118 +++
119 +
120 ++
121 +++
122 +++
123 +++
124 +++
125 +++
126 +++
127 +++
128 ++
129 ++
130 NT
131 +++
132 +++
133 +++
134 +
135 ++
136 NT
137 NT
138 +++
139 ++
140 +
141 +
142 +++
143 ++
144 ++
145 +++
146 +++
147 +++
148 +++
149 NT
150 NT
151 +
152 +
153 +++
154 +++
155 ++
156 ++
157 ++
158 +++
159 +++
160 +++
161 +++
162 ++
163 ++
164 ++
165 +++
166 +++
167 ++
168 +++
169 +++
170 +++
171 +++
172 ++
173 +++
174 +++
175 +++
176 +++
177 +++
178 +++
179 +++
180 +++
181 +++
182 +++
183 +++
184 ++
185 ++
186 +++
187 ++
188 +++
189 +++
190 +++
191 +++
192 +++
193 ++
194 ++
195 ++
196 +++
197 +++
198 +++
199 +++
200 NT
201 ++
202 +++
203 +++
204 ++
205 ++
206 ++
207 +++
208 +++
209 +++
210 ++
211 +++
212 +++
213 ++
214 ++
215 +++
216 ++
217 ++
218 +++
219 +++
220 +++
221 +++
222 +++
223 +++
224 +++
225 +++
226 +++
227 +++
228 ++
229 +++
230 ++
231 +++
232 +++
233 +++
234 +++
235 +++
236 +++
237 +++
238 +++
239 +++
240 +++
241 +++
242 +++
243 +++
244 +++
245 +++
246 ++
247 ++
248 +++
249 +++
250 +++
251 ++
252 +++
253 +++
254 +++
255 ++
256 +++
257 +++
258 +++
259 +++
260 +++
261 +++
262 +++
263 +++
264 ++
265 +++
266 +++
267 +++
268 +++
269 +++
270 +++
271 ++
272 +++
273 +++
274 +++
275 +++
276 +++
277 ++
278 +++
279 +++
280 +++
281 +++
282 +++
283 +++
284 +++
285 +++
286 +++
287 +++
288 +++
289 +++
290 +++
291 +++
292 +++
293 +++
294 +++
295 +
296 +++
297 +++
298 +++
299 +++
300 +++
301 +++
302 +
303 +++
304 +++
305 ++
306 ++
307 +++
308 +++
309 +++
310 +++
311 +
312 +++
313 +++
314 +++
315 ++
316 +++
317 +++
318 +++
319 ++
320 +++
321 ++
322 +++
323 +++
324 ++
325 +++
326 ++
327 +++
328 +++
329 +++
330 +++
331 ++
332 +++
333 +++
334 +++
335 ++
336 +++
337 +++
338 +++
339 +++
340 +++
341 ++
342 ++
343 +++
344 ++
345 ++
346 +++
347 +++
348 +++
349 +++
350 +++
351 +++
352 +++
353 ++
354 ++
355 ++
356 ++
357 +++
358 ++
359 ++
360 +++
361 ++
362 ++
363 +++
364 ++
365 +++
366 +++
367 +++
368 ++
369 +++
370 +++
371 +++
372 +++
373 +++
374 +++
375 ++
376 +++
377 ++
378 +++
379 +++
380 +++
381 +++
382 +++
383 +++
384 +++
385 +++
386 +++
387 +++
388 +++
389 ++
390 +++
391 +++
392 ++
393 +++
394 +++
395 +++
396 +++
397 +++
398 +++
399 +++
400 +++
401 +++
402 +++
403 +++
404 +++
405 +++
406 ++
407 ++
408 +++
409 ++
410 +++
411 ++
412 +++
413 +++
414 +++
415 +++
416 +++
417 +
418 +++
419 +++
420 +++
421 +++
422 ++
423 ++
424 +++
425 +++
426 +++
427 ++
428 +++
429 +++
430 +++
431 +++
432 ++
433 +++
434 +++
435 +++
436 ++
437 ++
438 +++
439 +++
440 +++
441 +++
442 +++
443 +++
444 ++
445 +++
446 ++
447 +++
448 ++
449 +++
450 +++
451 +++
452 +++
453 +++
454 +++
455 +++
456 +++
457 ++
458 +++
459 +++
460 +++
461 +++
462a +++
462b +++
463 ++
464 +++
465 +++
466 +++
467 +
468 +++
469 +++
470 +++
471 ++
472a +++
472b +++
473 +++
474 +++
475 +++
476 +++
477 +++
478 ++
479 +++
480a +++
480b +++
481a ++
481b +++
482 +++
483 +++
484 +++
485 +++
486 +++
487 +++
488 +++
489 +++
490 +++
491 +++
492 +++
493 +++
494 +++
495 +++
496 ++
497 ++
498 +++
499 +++
500 +
501a +++
501b +++
502 +++
503 +++
504 +++
505 ++
506 +++
507 +++
508 +++
509 +++
510 +++
511 +
512 ++
513 ++
514 +++
515 +
516 +++
517 +
518 ++
519 ++
520a +++
520b +++
521a +++
521b +++
522 +++
523 +++
524 +++
525 +++
526 ++
527 +
528 +++
529 +++
530 ++
531 +
532 +++
533 +++
534 ++
535 ++
536 +++
537 +++
538 +++
539 +++
540 +++
541 +++
542 ++
543 ++
544 +++
545 +++
546 +++
547 ++
548 +++
549 +++
550 +++
551 +++
552 +
553 +
554 +
555 +++
556 +++
557 NT
558 ++
559 +++
560 +++
561 ++
562 +++
563 +++
564 +++
565 +++
566 +++
567 +++
568 +++
569 +++
570 +++
571 +++
572 +++
573 +++
574 +++
575 +++
576 +++
577 +++
578 +++
579 +++
580 +++
581 +++
582 +++
583 +++
584 +++
585 +++
586 ++
587 ++
588 +++
589 +++
590 +++
591 ++
592 +++
593 +++
594 +++
595 +++
596 +++
597 +++
598 +++
599 +++
600 +++
601 ++
602 +++
603 +++
604 ++
605a +++
605b +++
606a +++
606b +++
607 ++
608a +++
608b +++
609 +++
609 +++
610 +++
610 +++
611 ++
611 ++
612 +++
612 +++
613 +++
613 +++
614 ++
614 ++
615a +++
615b +++
616 ++
616 ++
617a +++
617b +++
618 ++
618 ++
619a +++
619b +++
620 ++
620 ++
621a ++
621b ++
622 +
622 +
+：IC 50≤100 nM ++：100 nM ＜ IC 50≤ 300 nM +++：300 nM ＜ IC 50NT：未測試

Claims (90)

  1. 一種式(IVa-1)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 式(IVa-1)； 其中 R 1為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基或C 1-C 4鹵烷基； R 2為鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基； R 3為氫、氘、鹵素、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基或C 1-C 4鹵烷基； 各R 6a獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基或環烷基； 或兩個R 6a一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、氘、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基；其中該烷基、環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一碳上之兩個R 6一起形成視情況經一或多個R取代之環烷基； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成鍵； 各R 7獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 或同一原子上之兩個R 7一起形成側氧基； R 7 '為氫、-L-O-C(=O)R a、-L-OP(=O)(OR b) 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R 7a取代； 各R 7a獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氘烷基、C 1-C 4鹵烷基、C 1-C 4羥烷基、C 1-C 4胺烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基C 1-C 4烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 7a一起形成側氧基； p為0-5； Y 1為-CH 2-、-C(=O)-或空； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基； L不存在或為C 1-C 3伸烷基；且 各R獨立地為氘、鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 3烷基、C 1-C 3氘烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3羥烷基、C 1-C 3胺烷基、C 1-C 3雜烷基、C 1-C 3烷氧基C 1-C 3烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為鹵素、C 1-C 4烷基或環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 7獨立地為C 1-C 4烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IVb-1)： 式(IVb-1)。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為鹵素、C 1-C 4烷基或環烷基。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為C 1-C 4烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為-CH 2-。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7 '為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或C 1-C 4羥烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7 '為氫或C 1-C 4烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7 '為氫。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為氫。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為CF 3。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為氫。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6獨立地為氫或C 1-C 4烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6為氫。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6a獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a獨立地為氫或C 1-C 4烷基。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a獨立地為氫。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R 6a為氫且另一個為R 6a為C 1-C 4烷基。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 6a一起形成環烷基。
  23. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R 6a一起形成環丙基。
  24. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  25. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  26. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  27. 如請求項24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4鹵烷基或環烷基。
  28. 如請求項24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為氫或C 1-C 4烷基。
  29. 如請求項24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為氫。
  30. 如請求項24至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6a為C 1-C 4烷基。
  31. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  32. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  33. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  34. 如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 為 。
  35. 一種式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 式(III)； 其中 R 1為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； R 2為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-C(=O)NR cR d或環烷基； R 3為氫、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基； X為O或S； R 5為氫、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、-S(=O) 2NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 各R 6獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)NR cR d、-NR cR d、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一碳上之兩個R 6一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 6一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或相鄰碳上之兩個R 6一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； 環A為芳基或雜芳基； 各R 10獨立地為氘、鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 2伸烷基氧基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、伸烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； m為0-4； R 11為氫、-L-S(=O)R a、-L-S(=O) 2R a、-L-S(=O) 2NR cR d、-L-C(=O)R a、-L-C(=O)OR b、-L-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-L-環烷基、-L-雜環烷基、-L-芳基或-L-雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； L不存在或為C 1-C 3伸烷基； 各R 12獨立地為鹵素、-CN、-NO 2、-OH、-OR a、-OC(=O)R a、-OC(=O)OR b、-OC(=O)NR cR d、-SH、-SR a、-S(=O)R a、-S(=O) 2R a、-S(=O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR bC(=O)NR cR d、-NR bC(=O)R a、-NR bC(=O)OR b、-NR bS(=O) 2R a、-C(=O)R a、-C(=O)OR b、-C(=O)NR cR d、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基視情況且獨立地經一或多個R取代； 或同一原子上之兩個R 12一起形成側氧基； 或同一碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代； 或不同碳上之兩個R 12一起形成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其各自視情況經一或多個R取代； s為0-8； 各R a獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 各R b獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； R c及R d各自獨立地為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C 1-C 6烷基(環烷基)、C 1-C 6烷基(雜環烷基)、C 1-C 6烷基(芳基)或C 1-C 6烷基(雜芳基)，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R取代； 或R c及R d與其所連接之原子一起形成視情況經一或多個R取代之雜環烷基；且 各R獨立地為鹵素、-CN、-OH、-OCH 3、-S(=O)CH 3、-S(=O) 2CH 3、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NHCH 3、-S(=O) 2N(CH 3) 2、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-C(=O)CH 3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH 3、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、環烷基或雜環烷基； 或同一原子上之兩個R形成側氧基。
  36. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為6員雜芳基。
  37. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A為苯基。
  38. 如請求項35至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1或2。
  39. 如請求項35至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
  40. 如請求項35至38中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
  41. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIa)： ； 式(IIIa)； 其中： R 13為氫或R 10； 各R 14獨立地為氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 t為0-2。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13為R 10。
  43. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIb)： ； 式(IIIb)； 其中： 各R 14獨立地為氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6鹵烷基；且 t為0-2。
  44. 如請求項35至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 14獨立地為氟。
  45. 如請求項35至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為0。
  46. 如請求項35至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中t為1。
  47. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIIc)： ； 式(IIIc)。
  48. 如請求項35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IIId)： ； 式(IIId)。
  49. 如請求項35至48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基或環烷基。
  50. 如請求項35至49中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為鹵素、C 1-C 6烷基或環烷基。
  51. 如請求項35至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為鹵素。
  52. 如請求項35至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為C 1-C 6烷基。
  53. 如請求項35至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為環烷基。
  54. 如請求項35至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為氫。
  55. 如請求項35至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為CF 3。
  56. 如請求項35至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為氫。
  57. 如請求項35至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為O。
  58. 如請求項35至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為S。
  59. 如請求項35至58中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、環烷基或雜環烷基。
  60. 如請求項35至59中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氫、C 1-C 6烷基、環烷基或雜環烷基。
  61. 如請求項35至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為氫、甲基、環丙基或氧雜環丁烷基。
  62. 如請求項35至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6獨立地為氫或C 1-C 6烷基。
  63. 如請求項35至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6為氫。
  64. 如請求項35至61中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中同一碳上之兩個R 6一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。
  65. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氫、-L-C(=O)OR b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基、C 1-C 6雜烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。
  66. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。
  67. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氫、C 1-C 6烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基；其中該烷基、環烷基及雜環烷基視情況且獨立地經一或多個R取代。
  68. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為氫、C 1-C 6烷基、-L-環烷基或-L-雜環烷基。
  69. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為視情況經一或多個R取代之C 1-C 6烷基。
  70. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為視情況經一或多個R取代之-L-環烷基。
  71. 如請求項35至64中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為視情況經一或多個R取代之-L-雜環烷基。
  72. 如請求項35至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在。
  73. 如請求項35至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為CH 2。
  74. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 12獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6羥烷基、C 1-C 6胺烷基或C 1-C 6雜烷基。
  75. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 12獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基或C 1-C 6羥烷基。
  76. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 12獨立地為C 1-C 6烷基或C 1-C 6羥烷基。
  77. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 12獨立地為C 1-C 6烷基。
  78. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中同一碳上之兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基；其各自視情況經一或多個R取代。
  79. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中不同碳上中兩個R 12一起形成環烷基或雜環烷基。
  80. 如請求項35至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中不同碳上之兩個R 12一起形成雜環烷基。
  81. 如請求項35至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s為0-2。
  82. 如請求項35至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s為0或1。
  83. 如請求項35至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中s為1或2。
  84. 一種選自本說明書中所揭示之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  85. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  86. 一種抑制Unc-51樣自噬活化激酶(ULK)同功異型物之方法，其包含使該ULK同功異型物與如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項85之醫藥組合物接觸。
  87. 如請求項86之方法，其抑制ULK1及ULK2。
  88. 一種治療癌症的方法，其包含向個體投與如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項85之醫藥組合物。
  89. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
  90. 一種如請求項85之醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療癌症用之藥劑。
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