JP2023543433A - Cdk阻害剤及び医薬としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本開示は、式(I)の化合物に関する式(I)の化合物を含む薬学的組成物、並びにその使用及び調製方法も記載される。TIFF2023543433000342.tif31128
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2020年9月21日に出願された米国仮出願第63/081,126号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、及び2021年7月15日に出願された米国仮出願第63/221,959号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
本出願は、2020年9月21日に出願された米国仮出願第63/081,126号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、及び2021年7月15日に出願された米国仮出願第63/221,959号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
本開示は、CDK阻害剤及びそれらの使用方法に関する。
サイクリン依存性キナーゼ(Cyclin-dependent kinase、CDK)は、細胞周期及び遺伝子転写調節において重要な役割を果たす保存されたセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである(Malumbres 2014)。細胞周期CDKサブファミリーの中で、CDK4及びCDK6は、第1ギャップ期(G1)からDNA合成期(S)への細胞の進入を制御するマスター調節因子である。このプロセスの間、サイクリンDタンパク質レベルは増加し、CDK4/6と複合体を形成し、それらのキナーゼ活性を活性化する。活性化されたCDK4/6複合体は、網膜芽腫タンパク(RB1)及び他のRB1様タンパクをリン酸化し、それらの結合親和性を低下させ、E2F転写因子からRB1含有転写リプレッサー複合体を放出し、E2F制御細胞サイクル遺伝子の活性化及び細胞周期の進行をもたらす (Lapenna and Giordano 2009、Asghar,Witkiewicz et al.2015)。
CDK4/6が細胞周期調節において中心的役割を果たし、その機能不全ががんの顕著な特徴であると仮定すれば(Hanahan and Weinberg 2011)、内因性CDK4/6阻害剤p16INK4Aの(エピ)ジェネティックな不活化並びにCDK4/6及びサイクリンDタンパク質の増幅/過剰発現などのCDK4/6経路の調節不全が、がんにおいて頻繁に観察されている(Lapenna and Giordano 2009、Malumbres and Barbacid 2009、Asghar,Witkiewicz et al.2015、O’Leary,Finn et al.2016)。CDK4/6は、がん治療のための潜在的な治療標的として集中的に研究されており、最近、内分泌療法と組み合わせて、ホルモン受容体(hormone receptor、HR)陽性及びヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陰性転移性乳がんを治療するためにCDK4/6選択的阻害剤、すなわちパルボシクリブ(U.S.Food & Drug Administration.2017)、リボシクリブ(U.S.Food & Drug Administration.2017)、及びアベマシクリブ(U.S.Food & Drug Administration.2018)が承認され、この論文の正当性を更に証明した。
神経膠芽腫(glioblastoma、GBM)及び脳転移などの中枢神経系(Central nervous system、CNS)疾患は、差し迫った満たされていない必要性を有する困難な悪性腫瘍である。GBMは、成人において最も一般的かつ侵攻性の原発性脳腫瘍であり、全5年生存率は6%未満である(Ostrom,Gittleman et al.2016)。大規模ゲノム研究により、サイクリンD-CDK4/6-RB1経路が神経膠腫の大部分において交互に起こり、最も混乱した経路の1つを表すことが明らかになり(Cancer Genome Atlas Research 2008,Brennan,Verhaak et al.2013)、CDK4/6がGBMの良好な標的であり得ることが示唆された。一方、脳転移は、全てのがん患者の推定20%から生じ得るが、依然として有効な治療を欠いている(Achrol,Rennert et al.2019)。興味深いことに、ゲノム研究はまた、CDK経路を、脳転移における3つの最も変化した作用可能な遺伝子変化のうちの1つとして同定した(Brastianos,Carter et al.2015、Valiente,Ahluwalia et al.2018)。しかしながら、GBMを治療するためにCDK4/6を標的とすること(Yin,Li et al.2018、Bronner,Merrick et al.2019)、及び患者におけるアベマシクリブの脳浸透の初期徴候(Patnaik,Rosen et al.2016、Sahebjam,Rhun et al.2016)を支持する陽性の臨床前データにもかかわらず、GBM又は脳転移のための臨床におけるCDK4/6阻害剤の臨床開発は、おそらくそれらが血液脳関門(blood-brain barrier、BBB)を透過できないこと(de Gooijer,Zhang et al.2015、Parrish,Pokorny et al.2015、Raub,Wishart et al.2015)に起因して、依然として初期段階にあるか、又は不成功である(Anders,Rhun et al.2019、Nguyen,Searle et al.2019、Sahebjam,Le Rhun et al.2019)。
更なる小分子CDK4/6阻害剤が必要とされる。
本開示は、式Iの化合物であって、
環Aは、5~7員ヘテロアリールであり、
V=CL1R1又はNであり、
nは、1又は2又は3であり、
mは、1又は2であり、
oは、1、2、3、4又は5であり、
各L1は、独立して、結合、O、NR又はC1~C6アルキレンであり、Rは、H又はC1~C6アルキルであり、
各R1は、独立して、H、D、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)又は-S(O)2Rbであり、
各R2は、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシドC1~C8アルキル、ハロアルキル、又はCNであり
各R3は、独立して、H、D、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C0~C1アルク-アリール、C0~C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニル、-ORa、-ORb、SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)、又は-S(O)2Rbであり、
各Raは、独立して、H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=NRb)NRbRc、-C(=NORb)NRbRc、-C(=NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb 3、-C1~C10アルキル、-C2~C10アルケニル、-C2~C10アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Rbは、独立して、H、D、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Rc又はRdは、独立して、H、D、-C1~C10アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OC1~C6アルキル、-O-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであるか、
又はRc及びRdは、それらが両方とも結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
各R4は、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシド又はC1~C8アルキル、ハロアルキル及びCNである、化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
式Iの化合物の立体異性体、並びにその薬学的な塩及び溶媒和物もまた、本明細書において企図され、記載され、包含される。式Iの化合物、並びに式Iの化合物を含む薬学的組成物を使用する方法が記載される。
本開示は、以下の定義及び実施例を含む以下の説明を参照することによって、より完全に理解され得る。別々の態様の文脈において本明細書に記載される開示された組成物及び方法の特定の特徴は、単一の態様において組み合わせて提供されてもよい。あるいは、簡潔にするために単一の態様の文脈で記載する開示された組成物及び方法の様々な特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供されることもある。
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明は、そのような群及び範囲のメンバーの各々及び全ての個々のサブコンビネーションを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「C1~C6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、及びC6アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。「C0アルキル」は、共有結合を指す。
更に、本発明の化合物は安定であることが意図される。本明細書中で使用される場合、「安定な」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に強固であり、好ましくは有効な治療剤への製剤化が可能である化合物をいう。
明確にするために別々の実施形態の文脈で記載する本発明の一定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせで提供され得ることを更に理解されたい。逆に言うと、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載する本発明の様々な特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供され得る。
用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、基中に1~12個の炭素原子(「C1~C12」)、好ましくは1~6個の炭素原子(「C1~C6」)を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル(Me、C1アルキル)、エチル(Et、C2アルキル)、n-プロピル(C3アルキル)、イソプロピル(C3アルキル)、ブチル(C4アルキル)、イソブチル(C4アルキル)、secブチル(C4アルキル)、tert-ブチル(C4アルキル)、ペンチル(C5アルキル)、イソペンチル(C5アルキル)、tert-ペンチル(C5アルキル)、ヘキシル(C6アルキル)、イソヘキシル(C6アルキル)などが挙げられる。本開示のアルキル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。アルキル基が置換されている実施形態において、アルキル基は、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
用語「ハロ」又はハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを指す。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、3~10個の炭素数(「C3~C10」)、好ましくは3~6個の炭素数(「C3~C6」)を有する環式含有、非芳香族炭化水素基を指す。本開示のシクロアルキル基としては、単環式基、並びに二環式及び三環式基などの多環式基が挙げられる。少なくとも1個の多環式シクロアルキル基を有する実施形態において、環式基は、1個の共通原子(すなわち、スピロ環式)を共有することができる。少なくとも1個の多環式シクロアルキル基を有する他の実施形態において、環式基は、2個の共通原子を共有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロプロピルメチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6)、1-メチルシクロプロピル(C4)、2-メチルシクロペンチル(C4)、アダマンタニル(C10)、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[3.3.0]オクタニルなどが挙げられる。本開示のシクロアルキル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。シクロアルキル基が置換されている実施形態において、シクロアルキル基は、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、O、N及びSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する任意の3~10員単環式又は二環式、飽和環構造を指す。本開示のヘテロシクロアルキル基としては、単環式基、並びに二環式及び三環式基などの多環式基が挙げられる。少なくとも1個の多環式ヘテロシクロアルキル基を有する実施形態において、環式基は、1個の共通原子(すなわち、スピロ環式)を共有することができる。少なくとも1個の多環式ヘテロシクロアルキル基を有する他の実施形態において、環式基は、2個の共通原子を共有する。用語-C3~C6ヘテロシクロアルキルは、3~6個の炭素環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。用語-C3~C10ヘテロシクロアルキルは、3~10個のリン原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果が安定な構造であるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。好適なヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、ジオキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、オキソカニル、ジオキソカニル、アザスピロ[2.2]ペンタニル、オキサザスピロ[3.3]ヘプタニル、オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、ジオキサスピロ[3.3]ヘプタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基が置換されている実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2又は3個の置換基で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、O、N及びSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する任意の3~10員単環式又は二環式の部分飽和環構造を指す。本開示のヘテロシクロアルケニル基としては、単環式基、並びに二環式及び三環式基などの多環式基が挙げられる。少なくとも1個の多環式ヘテロシクロアルキニル基を有する実施形態において、環式基は、1個の共通原子(すなわち、スピロ環式)を共有することができる。少なくとも1個の多環式ヘテロシクロアルケニル基を有する他の実施形態において、環式基は、2個の共通原子を共有する。用語-C3~C6ヘテロシクロアルケニルは、3~6個の炭素原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。用語-C3~C10ヘテロシクロアルケニルは、3~10個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基を指す。ヘテロシクロアルケニル基は、結果が安定な構造であるように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。本開示のヘテロシクロアルケニル基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基が置換されている実施形態において、ヘテロシクロアルケニル基は、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選択され最大5個のヘテロ原子を含む単環又は二環式芳香環構造を指す。ヘテロアリール環は、合計5、6、7、8、9、又は10個の環原子を含むことができる。用語-C5~C10ヘテロアリールは、5~10個の環原子を含有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル(チエニル)、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のヘテロアリール基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。ヘテロアリール基が置換されている実施形態において、ヘテロアリール基は、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
用語「アリール」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、単環又は二環式芳香族炭素環構造を指す。アリール環は、合計5、6、7、8、9、又は10個の環原子を含むことができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示のアリール基は、非置換であっても又は置換されていてもよい。アリール基が置換されている実施形態において、アリール基は、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)2、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
炭素原子の範囲が本明細書で使用される場合、例えば、C1~C6、全ての範囲、並びに炭素原子の個々の数が包含され、例えば、「C1-3」は、C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2、及びC3を含む。用語「C1-6alk」は、1、2、3、4、5、又は6個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、例えば、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、及び-C(CH3)2-を含む。用語「-C0alk-」は、結合を指す。
用語「C0~C6alk」は、単独で又は置換基の一部として使用される場合、0、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指す。例えば、用語「-C1alk-」は、-CH2-を指す。用語「-C0alk-」は、結合を指す。
本明細書で使用される場合、各-C1~C6アルキル、-C1~C10アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C10アルケニル、-C2~C6アルキニル、-C2~C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、及びヘテロシクロアルキルは、-OH、-CN、アミノ、ハロ、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルキル、及びC1~C6ハロアルコキシから独立して選択される1、2、又は3個の置換基で任意選択で置換されていてもよい。更なる置換基としては、-C(O)NH(C1~C6アルキル)、-C(O)N(C1~C6アルキル)、-OC(O)NH(C1~C6アルキル)、-OC(O)N(C1~C6アルキル)2、-S(O)2NH(C1~C6アルキル)、及び-S(O)2N(C1~C6アルキル)2が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、-O-アルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ及びイソプロポキシ)、t-ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシルアルキル」は、OHで置換されたアルキル基を指す。
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る(例えば、1つ以上の立体中心を有する)。全ての立体異性体(例えば、エナンチオマー及びジアステレオマー)は、他に示されない限り、意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離することができる。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、又は立体選択的合成による。オレフィン、C=N二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物の幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、又は分離された異性体形態として単離することができる。
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含み得る。全ての互変異性形態が包含される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、回転異性体として存在し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、任意の割合の回転異性体の混合物として存在する。他の実施形態において、本発明の化合物は、他の回転異性体を実質的に含まない特定の回転異性体として存在する。
本発明の化合物は、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むこともできる。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」とは、化合物が、それが形成又は検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、本発明の化合物又はその塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、又は少なくとも約99重量%を含有する組成物を含み得る。化合物及びそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野において日常的である。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸又は塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中又は有機溶媒中、あるいはそれらの混合物中で化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)に見出され、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
語句「薬学的に許容される」は、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適な、過度な毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題の合併症を伴わない、正当な利益/リスク比に見合った、これらの化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために本明細書で使用される。
「薬学的に許容される賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、又は薬剤の投与を容易にするためのビヒクル、担体、若しくは希釈剤として別様に使用され、それと適合性である不活性物質などの、非毒性であり、生物学的に許容され、別様に対象への投与に生物学的に好適である物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、並びにポリエチレングリコールが挙げられる。
「溶媒和物」は、式Iの化合物と1つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療」は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも1つの発症を阻止又は低減すること)を指す。別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識できない可能性がある少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。更に別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方で調節することを指す。更に別の実施形態において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させることを指す。
「本開示の化合物」及び同等の表現は、本明細書に記載される式Iの化合物並びにその亜属を包含することを意味し、その表現は、文脈が許す場合、式Iの化合物の立体異性体(例えば、entaniomers、ジアステレオマー)及び構造異性体(例えば、互変異性体)並びに薬学的に許容される塩を含む。
本明細書で使用される場合、用語「同位体変種」は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ以上において、天然存在度よりも大きい同位体の割合を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、放射性標識されていてもよく、すなわち、1つ以上の放射性同位体を含んでいてもよく、又は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)などの非放射性同位体で標識されていてもよい。このような同位体置換がなされる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dであり得、任意の炭素が13Cであり得るか、又は任意の窒素が15Nであり得るように変化し得、このような原子の存在及び配置は、当該分野の技術の範囲内で決定され得ることが理解される。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えば、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、1つ以上の不斉中心を有し得、したがって、そのような化合物は、各不斉中心における個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成することができる。別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、その全ての立体異性体及び混合物、ラセミ体又は他のものを含むものと意図される。構造中に1つのキラル中心が存在するが、その中心について特定の立体化学が示されていない場合、両方の鏡像異性体は、個々に又は鏡像異性体の混合物として、その構造に包含される。1つより多いキラル中心が構造中に存在するが、その中心について特定の立体化学が示されていない場合、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーは、個々に又は混合物として、その構造によって包含される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。
本開示は、式Iの化合物であって、
V=CL1R1又はNであり、
nは、1又は2又は3であり、
mは、1又は2であり、
oは、1、2、3、4又は5であり、
各L1は、独立して、結合、O、NR又はC1~C6アルキレンであり、Rは、H又はC1~C6アルキルであり、
各R1は、独立して、H、D、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)又は-S(O)2Rbであり、
各R2は、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシドC1~C8アルキル、ハロアルキル、又はCNであり
各R3は、独立して、H、D、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C0~C1アルク-アリール、C0~C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニル、-ORa、-ORb、SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)、又は-S(O)2Rbであり、
各Raは、独立して、H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=NRb)NRbRc、-C(=NORb)NRbRc、-C(=NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb 3、-C1~C10アルキル、-C2~C10アルケニル、-C2~C10アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Rbは、独立して、H、D、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Rc又はRdは、独立して、H、D、-C1~C10アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OC1~C6アルキル、-O-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
又はRc及びRdは、それらが両方とも結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
各R4は、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシド又はC1~C8アルキル、ハロアルキル及びCNである、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはN-オキシドに関する。
いくつかの実施形態において、式(I)中の環Aは、5~7員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、5員ヘテロアリールである。他の実施形態において、環Aは、6員ヘテロアリールである。更に他の実施形態において、環Aは、7員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Aは、少なくとも1個のN原子を有する5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、少なくとも1個のN原子を有する5員ヘテロアリールは、イミダゾールである。他の実施形態において、環Aは、少なくとも1個のN原子を有する6員ヘテロアリールである。他の実施形態において、少なくとも2個のN原子を有する6員ヘテロアリールは、ピリミジン又はピリダジンである。
いくつかの実施形態において、式(I)中のVは、N又はCL1R1である。いくつかの実施形態において、Vは、Nである。他の実施形態において、Vは、CL1R1である。
いくつかの実施形態において、式(I)中のnは、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、nは、1である。他の実施形態において、nは、2である。更に他の実施形態において、nは、3である。
いくつかの実施形態において、式(I)中のmは、1又は2である。いくつかの実施形態において、mは、1である。他の実施形態において、mは、2である。
いくつかの実施形態において、式(I)中のoは、1、2、3、4又は5である。いくつかの実施形態において、oは、1である。いくつかの実施形態において、oは、2である。他の実施形態において、oは、3である。他の実施形態において、oは、4である。更に他の実施形態において、oは、5である。
いくつかの実施形態において、式I中の各L1は、独立して、結合、O、NR又はC1~C6アルキレンであり、Rは、H又はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、L1は、結合である。いくつかの実施形態において、L1は、Oである。いくつかの実施形態において、L1は、NRである。いくつかの実施形態において、L1は、C1~C6アルキレンである。いくつかの実施形態において、L1は、メチレンである。いくつかの実施形態において、Rは、Hである。いくつかの実施形態において、Rは、C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、メチルである。
いくつかの実施形態において、式I中の各R1は、独立して、H、D、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)又は-S(O)2Rbである。いくつかの実施形態において、R1は、Hである。いくつかの実施形態において、R1は、Dである。いくつかの実施形態において、R1は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R1は、-OHである。いくつかの実施形態において、R1は、-CNである。いくつかの実施形態において、R1は、NO2である。いくつかの実施形態において、R1は、-C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、-C2~C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、R1は、-C2~C6アルキニルである。いくつかの実施形態において、R1は、アリールである。いくつかの実施形態において、R1は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R1は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、R1は、ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、R1は、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRbRb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)、-S(O)2Rbなどである。
他の実施形態において、R1は、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、R1は、6員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、ピペラジンである。更に他の実施形態において、R1は、7員ヘテロシクロアルキルである。更に他の実施形態において、R1は、スピロ縮合基である。更に他の実施形態において、R1は、ジアザスピロヘプタンである。
いくつかの実施形態において、式I中の各R2は、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシド、C1~C8アルキル、ハロアルキル、又は-CNである。いくつかの実施形態において、R2は、Hである。いくつかの実施形態において、R2は、Dである。他の実施形態において、R2は、ハロゲンである。他の実施形態において、R2は、フルオロである。更に他の実施形態において、R2は、C1~C8アルコキシドである。更に他の実施形態において、R2は、C1~C8アルキルである。更に他の実施形態において、R2は、ハロアルキルである。更に他の実施形態において、R2は、-CNである。
いくつかの実施形態において、式I中の各R3は、独立して、H、D、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C0~C1アルク-アリール、C0~C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニル、-ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)、又は-S(O)2Rbである。
本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも1つのR3部分は、炭素原子を介して式(I)の化合物の残部に直接結合している。これらの実施形態の特に好ましい態様において、炭素原子を介して結合される各R3は、独立して、H、D、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C0~C1アルク-アリール、C0~C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニル、-ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)、又は-S(O)2Rbである。
本開示のいくつかの実施形態において、少なくとも1つのR3部分は、窒素原子を介して式(I)の化合物の残部に直接結合する。これらの実施形態の特に好ましい態様において、窒素原子を介して結合される各R3は、独立して、H、D、オキソ、-OH、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C0~C1アルク-アリール、C0~C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル、-ORa、-ORb、-NRcRd、-NRaRc、-S(O)2NRcRd、又は-S(O)2Rbである。
いくつかの実施形態において、R3は、Hである。いくつかの実施形態において、R3は、Dである。いくつかの実施形態において、R3は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R3は、オキソである。いくつかの実施形態において、R3は、窒素原子に結合しており、R3は、オキソである。いくつかの実施形態において、R3は、-OHである。いくつかの実施形態において、R3は、-CNである。いくつかの実施形態において、R3は、NO2である。いくつかの実施形態において、R3は、-C1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、R3は、-C2~C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、R3は、-C2~C6アルキニルである。他の実施形態において、R3は、C0~C1アルク-アリールである。他の実施形態において、R3は、C0~C1アルク-ヘテロアリールである。他の実施形態において、R3は、シクロアルキルである。他の実施形態において、R3は、C3~10シクロアルキルである。他の実施形態において、R3は、シクロアルケニルである。他の実施形態において、R3は、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、R3は、ヘテロシクロアルケニルである。更に他の実施形態において、R3は、ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)、-S(O)2Rbなどである。いくつかの態様において、少なくとも1つのR3は、ヒドロキシアルキルである。他の態様において、R3は、C1~C6アルキル、例えばイソプロピルである。他の態様において、R3は、オキソである。他の態様において、R3は、窒素原子に結合したオキソである。いくつかの態様において、R3は、ORbである。
いくつかの実施形態において、式I中の各Raは、独立して、H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=NRb)NRbRc、-C(=NORb)NRbRc、-C(=NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb
3、-C1~C10アルキル、-C2~C10アルケニル、-C2~C10アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Raは、Hである。いくつかの実施形態において、Raは、Dである。いくつかの実施形態において、Raは、-C(O)Rbである。いくつかの実施形態において、Raは、-C(O)ORcである。いくつかの実施形態において、Raは、-C(O)NRcRdである。いくつかの実施形態において、Raは、-C(=NRb)NRbRcである。いくつかの実施形態において、Raは、C(=NORb)NRbRcである。いくつかの実施形態において、Raは、-C(=NCN)NRbRcである。
他の実施形態において、Raは、P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb
3などである。更に他の実施形態において、Raは、-C1~C10アルキル、-C2~C10アルケニル、-C2~C10アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどである。
いくつかの実施形態において、式I中の各Rbは、独立して、H、D、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Rbは、Hである。いくつかの実施形態において、Rbは、Dである。いくつかの実施形態において、Rbは、-OC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態において、Rbは、-C2~C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、Rbは、-C2~C6アルキニルである。他の実施形態において、Rbは、アリールである。他の実施形態において、Rbは、シクロアルキルである。他の実施形態において、Rbは、シクロアルケニルである。他の実施形態において、Rbは、ヘテロアリールである。他の実施形態において、Rbは、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Rbは、ヘテロシクロアルケニルである。
いくつかの実施形態において、式I中の各Rc又はRdは、独立して、H、D、-OC1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態は、Rc又はRdは、Hである。いくつかの実施形態において、Rc又はRdは、Dである。いくつかの実施形態において、Rc又はRdは、-C1~C10アルキルである。いくつかの実施形態において、Rc又はRdは、-C2~C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、Rc又はRdは、-C2~C6アルキニルである。他の実施形態において、Rc又はRdは、-OC1~C6アルキルである。他の実施形態において、Rc又はRdは、-O-シクロアルキルである。他の実施形態において、Rc又はRdは、アリールである。他の実施形態において、Rc又はRdは、シクロアルキルである。他の実施形態において、Rc又はRdは、シクロアルケニルである。他の実施形態において、Rc又はRdは、ヘテロアリールである。他の実施形態において、Rc又はRdは、ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態において、Rc又はRdは、ヘテロシクロアルケニルである。
更に他の実施形態において、Rc及びRdは、それらの両方が結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成する。更に他の実施形態において、Rc及びRdは、単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。更に他の実施形態において、Rc及びRdは、多環式ヘテロシクロアルキルを形成する。更に他の実施形態において、Rc及びRdは、単環式ヘテロシクロアルケニル基を形成する。更に他の実施形態において、Rc及びRdは、多環式ヘテロシクロ-アルケニル基を形成する。
いくつかの実施形態において、式I中の各R4は、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシド又はC1~C8アルキル、ハロアルキル及び-CNである。いくつかの実施形態において、R4は、Hである。いくつかの実施形態において、R4は、Dである。いくつかの実施形態において、R4は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R4は、-C1~C8アルコキシドである。他の実施形態において、R4は、-C1~C8アルキルである。他の実施形態において、R4は、メチルである。他の実施形態において、R4は、ハロアルキルである。他の実施形態において、R4は、-CNである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、溶媒和物である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(I)の化合物のN-オキシドである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式IIの化合物
各Xは、独立して、N,N-オキシド又はCR3であり、少なくとも1つのXは、N又はN-オキシドであり、各R4、R3、(R2)m、V及び(L1R1)nは式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式II中の各Xは、Nである。他の実施形態において、式II中の1つのXは、N-オキシドであり、式II中の3つのXは、CR3である。他の実施形態において、式II中の1つのXは、Nであり、式II中の3つのXは、CR3である。更に他の実施形態において、式II中の2つのXは、Nであり、式II中の2つのXは、CR3である。更に他の実施形態において、式II中の3つのXは、Nであり、式II中の1つのXは、CR3である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式IIIの化合物
各R4、R3、(R2)m、V及び(L1R1)nは、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式IVの化合物
各R4、R3、(R2)m、V及び(L1R1)nは、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式Vの化合物
各Yは、独立して、N又はCR3であり、少なくとも1つのYは、Nであり、
各R4、R3、(R2)m、V及び(L1R1)nは、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式V中の各Xは、Nである。他の実施形態において、式V中の1つのXは、Nであり、式V中の他のYは、CR3である。更に他の実施形態において、式V中の各Yは、CR3である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式VIの化合物
各Yは、独立して、N又はCR3であり、少なくとも1つのYは、Nであり、
各R4、R3、(R2)m、V及び(L1R1)nは、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式VI中の各Yは、Nである。他の実施形態において、式VI中の1つのYは、Nであり、式VI中の他のYは、CR3である。更に他の実施形態において、式VI中の各Yは、CR3である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式VIIIの化合物
各Xは、独立して、N,N-オキシド又はCR3であり、少なくとも1つのXは、N又はN-オキシドであり、各R4、R3、R2、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式VIII中の各Xは、Nである。いくつかの実施形態において、式VIII中の1つのXは、N-オキシドであり、式VIII中の2つのXは、CR3である。他の実施形態において、式VIII中の1つのXは、Nであり、式VIII中の2つのXは、CR3である。他の実施形態において、式VIII中の2つのXは、Nであり、式VIII中の1つのXは、CR3である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式IXの化合物
各Xは、独立して、N,N-オキシド又はCR3であり、少なくとも1つのXは、N又はN-オキシドであり、各R4、R3、R2、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式IX中の各Xは、Nである。他の実施形態において、式IX中の1つのXは、N-オキシドであり、式IX中の1つのXは、CR3である。更に他の実施形態において、式IX中の1つのXは、Nであり、式IX中の1つのXは、CR3である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式Xの化合物
各Xは、独立して、N,N-オキシド又はCR3であり、少なくとも1つのXは、N又はN-オキシドであり、各R4、R3、R2、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式X中のXは、Nである。他の実施形態において、式X中のXは、N-オキシドである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式XIの化合物
各Xは、独立して、N,N-オキシド又はCR3であり、少なくとも1つのXは、N又はN-オキシドであり、各R4、R3、R2、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XI中のXは、Nである。他の実施形態において、式XI中のXは、N-オキシドである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式XIIの化合物
Yは、N又はCHR3であり、各R4、R3、R2、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XII中のYは、Nである。他の実施形態において、式XII中のYは、CHR3である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式XIIIの化合物
Yは、N又はCHR3であり、各R4、R3、R2、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XIII中の各Yは、Nである。他の実施形態において、式XIII中の1つのYは、Nであり、式XIII中の他のYは、CR3である。更に他の実施形態において、式XIII中の各Yは、CR3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XVの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XVIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XVIIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XVIIIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XIXの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXIIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXIIIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXIVの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXVの化合物
又はその薬学的に許容される塩によって表され、
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXVIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXVIIの化合物
各R4、R3、V及びL1R1は、式(I)に関して定義される。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXIXの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXIXのWは、CHである。他の実施形態において、式XXIXのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXIXのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXIXのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXIXのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXIXのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXIXのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXIXのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXIXのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXIXのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXIXのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXIXのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXIXのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXIX中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXIX中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXIX中のgは、1である。他の実施形態において、式XXIX中のgは、2である。他の実施形態において、式XXIX中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXIX中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXIX中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXIX中のhは、1である。他の実施形態において、式XXIX中のhは、2である。他の実施形態において、式XXIX中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXX中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXX中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXX中のgは、1である。他の実施形態において、式XXX中のgは、2である。他の実施形態において、式XXX中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXX中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXX中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXX中のhは、1である。他の実施形態において、式XXX中のhは、2である。他の実施形態において、式XXX中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXX中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXX中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XXX中のjは、1である。他の実施形態において、式XXX中のjは、2である。他の実施形態において、式XXX中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXX中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXX中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XXX中のkは、1である。他の実施形態において、式XXX中のkは、2である。他の実施形態において、式XXX中のkは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXIの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXIのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXI中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXI中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXI中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXI中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXI中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXI中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXI中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXI中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXI中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXI中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXIIの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXIIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXII中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXII中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXII中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXII中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXII中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXII中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXII中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のjは、1である。他の実施形態において、式XXXII中のjは、2である。他の実施形態において、式XXXII中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXII中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXII中のkは、1である。他の実施形態において、式XXXII中のkは、2である。他の実施形態において、式XXXII中のkは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXVの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXVのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXVのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXVのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXVのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXVのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXVのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXVのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXVのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXVのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXVのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXVのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXV中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXV中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXV中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXV中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXV中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXV中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXV中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXV中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXV中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXV中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXVIの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXVIのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXVIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXVIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXVIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXVIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXVIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXVIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXVIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXVIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVI中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXVI中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXVI中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVI中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXVI中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXVI中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVI中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のjは、1である。他の実施形態において、式XXXVI中のjは、2である。他の実施形態において、式XXXVI中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVI中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVI中のkは、1である。他の実施形態において、式XXXVI中のkは、2である。他の実施形態において、式XXXVI中のkは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXVIIの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、
各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXVIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXVIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXVIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXVIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXVIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXVIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXVIIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVII中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVII中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVII中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXVII中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXVII中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVII中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVII中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVII中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXVII中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXVII中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXVIIIの化合物
Uは、C(R102、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXVIIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXVIIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXVIIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXVIIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXVIIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのR10は、C1-6アルコキシドである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXVIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXVIIIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXVIII中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXVIII中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXVIII中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXVIII中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のjは、1である。他の実施形態において、式XXXVIII中のjは、2である。他の実施形態において、式XXXVIII中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXVIII中のkは、1である。他の実施形態において、式XXXVIII中のkは、2である。他の実施形態において、式XXXVIII中のkは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XXXIXの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XXXIXのWは、CHである。他の実施形態において、式XXXIXのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XXXIXのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XXXIXのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XXXIXのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XXXIXのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXIXのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XXXVIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XXXIXのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XXXIXのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XXXIXのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XXXIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XXXIXのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XXXIXのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XXXIX中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXIX中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXIX中のgは、1である。他の実施形態において、式XXXIX中のgは、2である。他の実施形態において、式XXXIX中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XXXIX中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XXXIX中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XXXIX中のhは、1である。他の実施形態において、式XXXIX中のhは、2である。他の実施形態において、式XXXIX中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLのWは、CHである。他の実施形態において、式XLのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XL中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XL中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XL中のgは、1である。他の実施形態において、式XL中のgは、2である。他の実施形態において、式XL中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XL中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XL中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XL中のhは、1である。他の実施形態において、式XL中のhは、2である。他の実施形態において、式XL中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XL中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XL中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XL中のjは、1である。他の実施形態において、式XL中のjは、2である。他の実施形態において、式XL中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XL中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XL中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XL中のkは、1である。他の実施形態において、式XL中のkは、2である。他の実施形態において、式XL中のkは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLIのWは、CHである。他の実施形態において、式XLIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XLI中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLI中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XLI中のgは、1である。他の実施形態において、式XLI中のgは、2である。他の実施形態において、式XLI中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLI中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLI中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XLI中のhは、1である。他の実施形態において、式XLI中のhは、2である。他の実施形態において、式XLI中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLIIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XLIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLIIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XLII中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLII中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XLII中のgは、1である。他の実施形態において、式XLII中のgは、2である。他の実施形態において、式XLII中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLII中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLII中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XLII中のhは、1である。他の実施形態において、式XLII中のhは、2である。他の実施形態において、式XLII中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLII中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLII中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XLII中のjは、1である。他の実施形態において、式XLII中のjは、2である。他の実施形態において、式XLII中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLII中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLII中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XLII中のkは、1である。他の実施形態において、式XLII中のkは、2である。他の実施形態において、式XLII中のkは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLIIIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g及びhは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLIIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XLIIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLIIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLIIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLIIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLIIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLIIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLIIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLIIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLIIIのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XLIII中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLIII中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XLIII中のgは、1である。他の実施形態において、式XLIII中のgは、2である。他の実施形態において、式XLIII中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLIII中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLIII中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XLIII中のhは、1である。他の実施形態において、式XLIII中のhは、2である。他の実施形態において、式XLIII中のhは、3である。
他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLIVの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各g、h、j及びkは、独立して、0、1、2又は3であり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLIVのWは、CHである。他の実施形態において、式XLIVのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLIVのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLIVのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLIVのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLIVのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIVのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLIVのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLIVのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLIVのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLIVのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLIVのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLIVのUは、NCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、式XLIV中のgは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のgは、0である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のgは、1である。他の実施形態において、式XLIV中のgは、2である。他の実施形態において、式XLIV中のgは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLIV中のhは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のhは、0である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のhは、1である。他の実施形態において、式XLIV中のhは、2である。他の実施形態において、式XLIV中のhは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLIV中のjは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のjは、0である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のjは、1である。他の実施形態において、式XLIV中のjは、2である。他の実施形態において、式XLIV中のjは、3である。
いくつかの実施形態において、式XLIV中のkは、0、1、2又は3である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のkは、0である。いくつかの実施形態において、式XLIV中のkは、1である。他の実施形態において、式XLIV中のkは、2である。他の実施形態において、式XLIV中のkは、3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLVの化合物
Wは、CH又はNであり、
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLVのWは、CHである。他の実施形態において、式XLVのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLVのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLVのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLVのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLVのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLVのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLVのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLVのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLVのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLVのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLVのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLVIの化合物
Wは、CH又はNであり、
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLVIのWは、CHである。他の実施形態において、式XLVIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLVIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLVIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLVIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLVIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLVIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLVIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLVIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLVのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLVIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLVIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLVIのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLVIIの化合物
Wは、CH又はNであり、
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLVIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XLVIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLVIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLVIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLVIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLVIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLVIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLVIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLVIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLVIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLVIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLVIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLVIIのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLVIIIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLVIIIのWは、CHである。他の実施形態において、式XLVIIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLVIIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLVIIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLVIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLVIIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLVIIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLVIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLVIIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLVIIIのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式XLIXの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式XLIXのWは、CHである。他の実施形態において、式XLIXのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式XLIXのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式XLIXのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式XLIXのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式XLIXのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIXのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式XLIXのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式XLIXのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式XLIXのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式XLIXのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式XLIXのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式XLIXのUは、NCH3である。他の実施形態において、式XLIXのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式Lの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LのWは、CHである。他の実施形態において、式XLIXのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式LのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式LのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式LのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式LのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式LのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式LのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式LのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式LのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式LのUは、NCH3である。他の実施形態において、式LのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LIのWは、CHである。他の実施形態において、式LIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式LIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式LIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式LIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式LIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式LIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式LIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式LIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式LIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式LIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式LIのUは、NCH2CH3である。
以下のものが特に好ましい。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LIIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LIIのWは、CHである。他の実施形態において、式LIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式LIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式LIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式LIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式LIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式LIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式LIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式LIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式LIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式LIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式LIIのUは、NCH2CH3である。
以下のものが特に好ましい。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LIIIの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LIIIのWは、CHである。他の実施形態において、式LIIIのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式LIIIのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式LIIIのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式LIIIのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式LIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIIIのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式LIIIのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式LIIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LIIIのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式LIIIのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式LIIIのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式LIIIのUは、NCH3である。他の実施形態において、式LIIIのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LIVの化合物
Uは、C(R10)2、NR10、又はOであり、
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LIVのWは、CHである。他の実施形態において、式LIVのWは、Nである。
いくつかの実施形態において、式LIVのUは、C(R10)2である。他の実施形態において、式LIVのUは、NR10である。更に他の実施形態において、式LIVのUは、Oである。
いくつかの実施形態において、式LIVのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIVのR10は、ハロゲンである。他の実施形態において、式LIVのR10は、フルオロである。いくつかの実施形態において、式LIVのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LIVのR10は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態において、式LIVのR10は、C1-6アルコキシドである。
いくつかの実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、メチルである。いくつかの実施形態において、
式LIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
式LIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、メチルであり、1つのR10は、水素である。いくつかの実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、ハロゲンであり、1つのR10は、水素である。他の実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、各R10は、フルオロである。他の実施形態において、式LIVのUがC(R10)2である場合、1つのR10は、フルオロであり、1つのR10は、水素である。
いくつかの実施形態において、式LIVのUは、NCH3である。他の実施形態において、式LIVのUは、NCH2CH3である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LVIIの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LVIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LVIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LVIIのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LIのR10は、エチルである。
特に好ましい化合物は、以下である。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LVIIIの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LVIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LVIIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LVIIIのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LVIIIのR10は、エチルである。
特に好ましい化合物は、
(LVIIIb)である。更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LIXの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、
各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LIXのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LIXのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LIXのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LIXのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LXの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LXIIIの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXIIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXIIIのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXIIIのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LXIVの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXIVのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXIVのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXIVのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXIVのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LXVの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXVのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXVのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXVのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXVのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LXVIの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXVIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXVIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXVIのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXVIのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式LXVIIの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXVIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXVIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXVIIのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXVIIのR10は、エチルである。
更に他の実施形態において、式(I)の化合物は、式cの化合物
R10は、H、ハロゲン(好ましくはフルオロ)、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシドであり、各R4、R3、V及びL1は、式(I)に関して定義される。
いくつかの実施形態において、式LXVIIIのR10は、Hである。いくつかの実施形態において、式LXVIIIのR10は、C1-6アルキルである。他の実施形態において、式LXVIIIのR10は、メチルである。他の実施形態において、式LXVIIIのR10は、エチルである。
更なる実施形態において、式(I)の化合物は、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(4-オキシド-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[5-フルオロ-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
6-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3Hチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
(4-エチルピペラジン-1-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
6-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン、
又はその薬学的に許容される塩である。
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(4-オキシド-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[5-フルオロ-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
6-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3Hチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
(4-エチルピペラジン-1-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
6-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン、
又はその薬学的に許容される塩である。
更なる実施形態において、式(I)の化合物は、
N-[5-[[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
1-[[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-[5-(1-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチル-6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(5,5-ジフルオロ-7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
(6-ディシル(Dthyl)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン、
N-[5-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-2-イル]-4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-[5-(6-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
1-[6-[[4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-((3aS,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-(メチル-d3)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチル-5-(メチル-d3)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(2-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
7-イソプロピル-5-メチル-2-(2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
7-イソプロピル-5-メチル-2-(5-メチル-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
4-(6-((5-フルオロ-4-(7-イソプロピル-3,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-メチルピペリジン1-オキシド、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロプロピル-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン、
1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オール、
N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-(2-メトキシプロパン2-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(1,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
tert-ブチル3-(2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン、
5-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N,6-トリメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-アミン、
N-(5-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[1-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
3-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジメチルピペラジン-2-オン、
((8aS)-6-(6-((5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3(4H)-オン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-[7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル、
5-フルオロ-N-[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-4-(3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体1)、
5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体2)、
4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-メトキシ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-クロロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン5-オキシド、
又はその薬学的に許容される塩である。
N-[5-[[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
1-[[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-[5-(1-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチル-6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(5,5-ジフルオロ-7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
(6-ディシル(Dthyl)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン、
N-[5-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-2-イル]-4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-[5-(6-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
1-[6-[[4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-((3aS,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-(メチル-d3)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチル-5-(メチル-d3)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(2-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
7-イソプロピル-5-メチル-2-(2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
7-イソプロピル-5-メチル-2-(5-メチル-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
4-(6-((5-フルオロ-4-(7-イソプロピル-3,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-メチルピペリジン1-オキシド、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロプロピル-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン、
1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オール、
N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-(2-メトキシプロパン2-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(1,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
tert-ブチル3-(2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン、
5-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N,6-トリメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-アミン、
N-(5-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[1-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
3-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジメチルピペラジン-2-オン、
((8aS)-6-(6-((5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3(4H)-オン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-[7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル、
5-フルオロ-N-[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-4-(3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体1)、
5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体2)、
4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-メトキシ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-クロロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン5-オキシド、
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に記載の全ての亜属を含む式Iの化合物が複数の立体中心を有し得ることは明らかであろう。結果として、式I(及び本明細書に記載の亜属)の化合物の複数の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)が存在する。本開示は、式I(及び本明細書に記載の亜属)の任意の化合物の各立体異性体、並びに該立体異性体の混合物を企図し、包含する。
式Iの化合物(本明細書に記載の全ての亜属を含む)の薬学的に許容される塩及び溶媒和物もまた、本開示の範囲内である。
式Iの化合物の同位体変種(本明細書に記載の全ての亜属を含む)もまた、本開示によって企図される。
薬学的組成物及び投与方法
いくつかの実施形態において、本開示は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物に関する。主題の薬学的組成物は、典型的には、有効成分として治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体を提供するように製剤化される。所望であれば、薬学的組成物は、薬学的に許容される塩及び/又はその配位錯体、並びに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む薬学的組成物に関する。主題の薬学的組成物は、典型的には、有効成分として治療有効量の本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体を提供するように製剤化される。所望であれば、薬学的組成物は、薬学的に許容される塩及び/又はその配位錯体、並びに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤及びアジュバントを含有する。
対象の薬学的組成物は、単独で投与され得るか、又は1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得、これらはまた、典型的には、薬学的組成物の形態で投与される。所望であれば、本発明の1つ以上の化合物及び他の薬剤は、製剤物中に混合され得るか、又は両方の成分は、別々の製剤物中に処方されて、別々に又は同時に組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物中に提供される1つ以上の化合物の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、又は0.0001%(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それを含む範囲の数)w/w、w/v、又はv/v未満である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、w付4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%又は0.0001%(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それを含む範囲の数)w/w、w/v、又はv/v超である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の濃度は、約0.0001%~約50%、約0.001%~約40%、約0.01%~約30%、約0.02%~約29%、約0.03%~約28%、約0.04%~約27%、約0.05%~約26%、約0.06%~約25%、約0.07%~約24%、約0.08%~約23%、約0.09%~約22%、約0.1%~約21%、約0.2%~約20%、約0.3%~約19%、約0.4%~約18%、約0.5%~約17%、約0.6%~約16%、約0.7%~約15%、約0.8%~約14%、約0.9%~約12%、約1%~約10%のw/w、w/v又はv/vの範囲である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の濃度は、約0.001%~約10%、約0.01%~約5%、約0.02%~約4.5%、約0.03%~約4%、約0.04%~約3.5%、約0.05%~約3%、約0.06%~約2.5%、約0.07%~約2%、約0.08%~約1.5%、約0.09%~約1%、約0.1%~約0.9%のw/w、w/v又はv/vの範囲である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、又は0.0001g(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それらを含む範囲の数)以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.45g、0.35g、0.4g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g又は10g(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数)超である。
いくつかの実施形態において、本発明の1つ以上の化合物の量は、0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4g又は1~3gの範囲である。
本発明による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、1日当たり0.01~1000mg、0.5~100mg、1~50mg、及び1日当たり5~40mgの投与量が、使用され得る投与量の例である。例示的な投与量は、1日当たり10~30mgである。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、並びに主治医の好み及び経験に依存する。本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の活性成分(すなわち、本開示の化合物)又はその薬学的に許容される塩及び/若しくは配位錯体、並びに1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含むがこれらに限定されない担体、希釈剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤並びにアジュバントを含有する。
非限定的な例示的薬学的組成物及びそれを調製する方法を以下に記載する。
経口投与用薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と経口投与に好適な薬学的賦形剤とを含有する経口投与用薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と経口投与に好適な薬学的賦形剤とを含有する経口投与用薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、(i)有効量の本発明の化合物と、任意選択で(ii)有効量の第2の薬剤と、(iii)経口投与に好適な薬学的賦形剤と、を含有する経口投与用の固体薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、(iv)有効量の第3の薬剤を更に含有する。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口摂取に好適な液体薬学的組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、カプセル剤、カシェ剤、若しくは錠剤、又は液体若しくはエアロゾルスプレーなどの個別の剤形として提供することができ、各々が粉末若しくは顆粒、溶液、又は水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油型エマルジョン、若しくは油中水型液体エマルジョンとして所定量の活性成分を含有する。このような投薬形態は、薬学の方法のいずれかによって調製され得るが、全ての方法は、活性成分を、1つ以上の必要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と均一かつ十分に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、任意選択で1つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、任意選択で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤若しくは分散剤などであるがこれらに限定されない賦形剤と混合して、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。
水はいくつかの化合物の分解を促進し得るので、本発明は、活性成分を含む無水薬学的組成物及び剤形を更に包含する。例えば、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、薬学分野において水を添加することができる(例えば、5%)。本発明の無水薬学的組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本発明の薬学的組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵中に水分及び/又は湿気と実質的に接触することが予想される場合、無水にすることができる。無水薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製及び保存され得る。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を予防することが知られている材料を使用して包装することができる。好適な包装の例としては、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
活性成分は、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体との密接な混合物中で合わせられ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物の調製において、薬学的媒体のいずれかは、経口液体製剤(懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など)又はエアロゾル又はデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの担体として使用することができ、いくつかの実施形態において、ラクトースの使用を使用せず、経口固体製剤物の場合に使用することができる。例えば、好適な担体としては、固体経口調製物とともに、散剤、カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。所望であれば、錠剤を標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。
薬学的組成物及び剤形における使用に好適な結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される薬学的組成物及び剤形における使用に好適な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中で使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊し得る錠剤が製造され得る。少なすぎると、崩壊が起こるには不十分である可能性があり、したがって、剤形からの活性成分の放出の速度及び程度が変化する可能性がある。したがって、活性成分の放出を有害に変化させるほど少なすぎも多すぎもしない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与様式に基づいて変化してもよく、当業者に容易に認識され得る。約0.5~約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1~約5重量パーセントの崩壊剤が、薬学的組成物中で使用されてもよい。本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の薬学的組成物及び投薬形態を形成するために使用され得る潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更なる潤滑剤としては、例えば、シロイド(syloid)シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、薬学的組成物の約1重量パーセント未満の量で任意選択で添加することができる。
水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、その中の活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、及び所望であれば乳化剤及び/又は懸濁化剤と組み合わせることができる。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤物はまた、活性成分が不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)と混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体(例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油)と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
本発明の薬学的組成物及び剤形を形成するために使用することができる界面活性剤としては、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、又は少なくとも1つの親水性界面活性剤と少なくとも1つの親油性界面活性剤との混合物を使用してもよい。
好適な親水性界面活性剤は、一般的に、少なくとも10のHLB値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般的に、約10以下のHLB値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性-親油性バランス(hydrophilic-lipophilic balance、「HLB」値)である。より低いHLB値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性であり、油中でより高い溶解度を有するが、より高いHLB値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。
親水性界面活性剤は、一般に、約10より大きいHLB値を有する化合物、並びにHLBスケールが一般に適用できないアニオン性、カチオン性、又は両性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、約10以下のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用及び化粧用エマルジョンの製剤化を可能にするために一般的に使用される大まかな指針にすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体、アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチン及び水素化レシチン、リゾレシチン及び水素化リゾレシチン、リン脂質及びその誘導体、リゾリン脂質及びその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキルスルフェートの塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノ及びジグリセリド、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
前述の群の中で、イオン性界面活性剤としては、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びそれらの誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキルスルフェートの塩、脂肪酸塩、ドキュセートナトリウム、アシルラクチレート、モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノ及びジグリセリド、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、並びにそれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ペグ-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、teracecylスルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにそれらの塩及び混合物のイオン化形態であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリエチレングリコールアルキルエーテル類などのポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物、ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体、ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、及びそれらの混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールとトリグリセリド、植物油、及び水素化植物油からなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又は糖類であってもよい。
他の親水性-非イオン性界面活性剤としては、PEG-10ラウレート、PEG-12ラウレート、PEG-20ラウレート、PEG-32ラウレート、PEG-32ジラウレート、PEG-12オレエート、PEG-15オレエート、PEG-20オレエート、PEG-20ジオレエート、PEG-32オレエート、PEG-200オレエート、PEG-400オレエート、PEG-15ステアレート、PEG-32ジステアレート、PEG-40ステアレート、PEG-100ステアレート、PEG-20ジラウレート、PEG-25グリセリルトリオレエート、PEG-32ジオレエート、PEG-20グリセリルラウレート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-20グリセリルステアレート、PEG-20グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-40グリセリルラウレート、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ひまし油、PEG-40ひまし油、PEG-35ひまし油、PEG-60ひまし油、PEG-40水素化ひまし油、PEG-60水添ひまし油、PEG-60トウモロコシ油、PEG-6カプレート/カプリレートグリセリド、PEG-8カプレート/カプリレートグリセリド、ポリグリセリル-10ラウレート、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30ソイステロール、PEG-20トリオレエート、PEG-40ソルビタンオレエート、PEG-80ソルビタンラウレート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100スクシネート、PEG-24コレステロール、ポリグリセリル-lOoleate、Tween40、Tween60、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、PEG10-100ノニルフェノール系、PEG15-100オクチルフェノール系、及びポロキサマーが挙げられるがこれらに限定されない。
好適な親油性界面活性剤としては、ほんの一例として、脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体、ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物、脂溶性ビタミン/ビタミン誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられ、又はポリオールと、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態において、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び/又は溶解を確実にし、本発明の化合物の沈殿を最小限に抑えるために、可溶化剤を含んでもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物及び/又は他の成分(例えば、界面活性剤)の溶解度を増加させるために、あるいは組成物を安定な又は均質な溶液又は分散液として維持するために添加され得る。
好適な可溶化剤の例としては、アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)又はメトキシPEGのような、約200~約6000の平均分子重量を有するポリエチレングリコールのエーテル、アミド及び他の窒素含有化合物、例えば2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン;エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体などのシトレート;並びにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、並びに水などの当該技術分野で公知の他の可溶化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200-100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングルコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生物学的に許容可能な量に限定され得る。いくつかの状況において、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことが有利であり得、過剰な可溶化剤は、組成物を対象に提供する前に、蒸留又は蒸発などの従来の技術を使用して除去される。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤の合わせた重量に基づいて、10重量%、25重量%、50重量%、100重量%、又は最大約200重量%>の重量比であり得る。所望であれば、非常に少量の可溶化剤、例えば5%>、2%>、1%>の可溶化剤も使用することができる。典型的には、可溶化剤は、約1重量%>~約100重量%、より典型的には約5重量%>~約25重量%>の量で存在し得る。
組成物は、1つ以上の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤としては、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
加えて、加工を容易にするため、安定性を高めるため、又は他の理由のために、酸又は塩基を組成物に組み込んでもよい。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムカーボネート、マグネシウムヒドロキシド、マグネシウムアルミニウムシリケート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、マグネシウムアルミニウムヒドロキシド、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などが挙げられる。薬学的に許容される酸(例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アルコルビン酸、安息香酸、硼酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアルコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サルチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸など)の塩である塩基もまた好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであってよい。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムが挙げられ得るが、これらに限定されない。
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アルコルビン酸、安息香酸、硼酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアルコルビン酸、ラク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サルチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注射用薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と注射に好適な薬学的賦形剤とを含有する注射用薬学的組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と注射に好適な薬学的賦形剤とを含有する注射用薬学的組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載される通りである。
注射による投与のために本発明の新規組成物を組み込むことができる形態には、ゴマ油を含む水性若しくは油性懸濁液、又はエマルジョン、トウモロコシ油、綿実油、又は落花生油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
生理食塩水中の水溶液も注射のために慣用的に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びそれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用することができる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって微生物の作用の防止を確保することができる。
滅菌注射用溶液は、必要量の本発明の化合物を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒及び上に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は、予め滅菌濾過されたその溶液からの任意の更なる所望の成分を加えた活性成分の粉末を生じる。
局所送達(例えば、経皮)用薬学的組成物。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する経皮送達用の薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び経皮送達に好適な薬学的賦形剤を含有する経皮送達用の薬学的組成物を提供する。
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルジョン、生理食塩水、ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide、DMSO)ベースの溶液などの、局所又は局所投与に好適な固体、半固体、又は液体形態の調製物に製剤化することができる。一般に、より高い密度を有する担体は、活性成分への長期曝露を有する領域を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択された領域への活性成分のより迅速な曝露を提供し得る。
薬学的組成物はまた、好適な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含み得、これらは、皮膚の角質層透過性バリアを横切る治療分子の浸透の増加を可能にするか、又はその送達を補助する化合物である。局所製剤の当業者に知られているこれらの浸透促進分子の多くが存在する。
そのような担体及び賦形剤の例としては、湿潤剤(例えば、尿素)、グリコール(例えば、プロピレングリコール)、アルコール(例えば、エタノール)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、界面活性剤(例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム)、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン(例えば、メントール)、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の方法において使用するための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を使用する。このような経皮パッチは、別の薬剤とともに又は別の薬剤なしで、制御された量の本発明の化合物の連続的又は不連続的注入を提供するために使用され得る。
医薬品の送達のための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号及び第5,001,139号を参照されたい。このようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のために構築され得る。
吸入用薬学的組成物。
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、又は噴霧デバイスは、フェースマスクテント、若しくは間欠的加圧呼吸法機に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的又は経鼻的に投与され得る。
吸入又は吹送のための組成物としては、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所又は全身効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、又は噴霧デバイスは、フェースマスクテント、若しくは間欠的加圧呼吸法機に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口的又は経鼻的に投与され得る。
他の薬学的組成物。
薬学的組成物はまた、本明細書に記載の組成物と、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は脊髄内投与に好適な1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とから調製され得る。このような薬学的組成物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002;Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990;Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth Edition,McGraw Hill,20037ybg;Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001;Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams & Wilkins.,2000;Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)を参照され、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
薬学的組成物はまた、本明細書に記載の組成物と、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は脊髄内投与に好適な1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とから調製され得る。このような薬学的組成物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G,eds.,Handbook of Clinical Drug Data,Tenth Edition,McGraw-Hill,2002;Pratt and Taylor,eds.,Principles of Drug Action,Third Edition,Churchill Livingston,New York,1990;Katzung,ed.,Basic and Clinical Pharmacology,Ninth Edition,McGraw Hill,20037ybg;Goodman and Gilman,eds.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001;Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams & Wilkins.,2000;Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty-Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)を参照され、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物又は薬学的組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内又は注入を含む)、局所(例えば、経皮適用)、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達を介する投与、又は吸入を介する投与が挙げられる。化合物は、脂肪内又は髄腔内に投与することもできる。
投与される化合物の量は、処置される対象、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投薬量は、単回用量又は分割用量で、約0.001~約100mg/kg体重/日、好ましくは約1~約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは約0.05~7g/日、好ましくは約0.05~約2.5g/日になる。ある場合には、前述の範囲の下限未満の用量レベルが十分以上であり得るが、他の場合には、例えば、1日を通して投与するために、そのようなより多い用量をいくつかの少ない用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく、更により多い用量が使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、単回用量で投与される。典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によるものである。しかしながら、他の経路が適宜使用されてもよい。本発明の化合物の単回用量はまた、急性状態の処置のために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、1日当たり約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は6回超であり得る。投薬は、約1ヶ月に1回、2週間に1回、1週間に1回、又は1日おきに1回であり得る。別の実施形態において、本発明の化合物及び別の薬剤は、1日当たり約1回~1日当たり約6回一緒に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物及び薬剤の投与は、約7日間未満継続する。更に別の実施形態において、投与は、約6日、10日、14日、28日、2ヶ月、6ヶ月、又は1年を超えて継続する。場合によっては、連続投与が達成され、必要な限り維持される。
本発明の化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、1、2、3、4、5、6、7、14、又は28日を超えて投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、28、14、7、6、5、4、3、2、又は1日未満の間投与される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、例えば、慢性的な影響の処置のために、継続的に慢性的に投与される。
本発明の化合物の有効量は、直腸経路、口腔経路、鼻腔内経路及び経皮経路を含む、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。
本発明の組成物はまた、例えばステントなどの含浸又はコーティングされたデバイス、又は動脈に挿入された円筒状ポリマーを介して送達され得る。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術のような処置後の再狭窄の予防又は改善を補助し得る。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁における平滑筋細胞の移動及び増殖を遅延又は阻害することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントのストラットから、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバー若しくはシースからの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、マトリックスと混合される。このようなマトリックスはポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させる働きをしてもよい。このような使用に好適なポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクトンベースのポリエステル又はコポリエステル(例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリ(エーテル-エステル)コポリマー(例えば、PEO-PLLA))、ポリシロキサン、ポリ(エチレン-酢酸ビニル)、アクリレート系ポリマー又はコポリマー(例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン)、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマー及びセルロースエステルが挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であり得るか、又は時間とともに分解し得、化合物を放出する。本発明の化合物は、浸漬/スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、及び/又はブラシコーティングなどの様々な方法によってステントの表面に塗布することができる。化合物は溶媒中に適用し、溶媒を蒸発させて、ステント上に化合物の層を形成してもよい。あるいは、化合物は、ステント又はグラフトの本体内、例えばマイクロチャネル又は微小孔内に配置されてもよい。移植されると、化合物はステント本体から拡散して動脈壁に接触する。このようなステントは、このような微小孔又はマイクロチャネルを含むように製造されたステントを、好適な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰な薬物は、更なる短時間の溶媒洗浄を介して除去され得る。更に他の実施形態において、本発明の化合物は、ステント又は移植片に共有結合され得る。インビボで分解して本発明の化合物の放出をもたらす共有結合リンカーを使用してもよい。このような目的のために、エステル、アミド又は無水物結合などの任意の生体不安定性結合を使用することができる。本発明の化合物は更に、血管形成術中に使用されるバルーンから血管内に投与されてもよい。本発明の製剤のペリカード又は外膜適用による化合物の血管外投与も、再狭窄を減少させるために行うことができる。
記載されるように使用され得る様々なステントデバイスは、例えば、以下の参考文献に開示されており、これらの全ては、本明細書中に参考として援用される:米国特許第5451233号、米国特許第5040548号、米国特許第5061273号、米国特許第5496346号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第3657744号、米国特許第4739762号、米国特許第5195984号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第5879382号、米国特許第6344053号。
本発明の化合物は、投与量で投与することができる。化合物薬物動態における対象間変動性に起因して、投薬レジメンの個別化が、最適な治療のために必要であることが、当該技術分野で公知である。本発明の化合物の投薬は、本開示に照らして、日常的な実験によって見出すことができる。
本発明の化合物が、1つ以上の薬剤を含む組成物で投与され、薬剤が本発明の化合物より短い半減期を有する場合、薬剤及び本発明の化合物の単位剤形は、それに応じて調整され得る。
本薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌液剤、懸濁剤若しくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤若しくはクリーム剤として局所投与に、又は坐剤として直腸投与に適した形態であってもよい。薬学的組成物は、正確な用量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分としての本発明による化合物を含む。更に、それは、他の医薬又は医薬品、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、水性プロピレングリコール又はデキストロース溶液中の活性化合物の溶液又は懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝化することができる。
使用方法
本方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の化合物の組み合わせの治療有効量は、意図される適用(インビトロ又はインビボ)、又は処置される対象及び疾患状態(例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与様式など)に依存して変化し得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の応答(例えば、増殖の減少又は標的タンパク質の活性のダウンレギュレーション)を誘導する用量に適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達系に依存して変化する。
本方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。本発明の化合物の組み合わせの治療有効量は、意図される適用(インビトロ又はインビボ)、又は処置される対象及び疾患状態(例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与様式など)に依存して変化し得、これは、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞における特定の応答(例えば、増殖の減少又は標的タンパク質の活性のダウンレギュレーション)を誘導する用量に適用される。具体的な用量は、選択された特定の化合物、従うべき投薬レジメン、それが他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達系に依存して変化する。
本明細書で使用される場合、用語「IC50」は、生物学的又は生化学的機能の阻害における阻害剤の最大半量阻害濃度を指す。この定量的尺度は、所与の生物学的プロセス(又はプロセスの成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体又は微生物)を半分阻害するために、特定の阻害剤がどれだけ必要であるかを示す。言い換えれば、それは、物質の最大半量(50%)阻害濃度(inhibitory concentration、IC)である(50%IC、又はIC50)。EC50は、インビボで最大効果の50%を得るのに必要な血漿濃度を指す。
いくつかの態様において、本方法は、インビトロアッセイにおいて確認されるように、約所定値又はそれ未満のIC50値を有するCDK阻害剤を利用する。いくつかの実施形態において、CDK阻害剤は、約1nM以下、2nM以下、5nM以下、7nM以下、10nM以下、20nM以下、30nM以下、40nM以下、50nM以下、60nM以下、70nM以下、80nM以下、90nM以下、100nM以下、120nM以下、140nM以下、150nM以下、160nM以下、170nM以下、180nM以下、190nM以下、200nM以下、225nM以下、250nM以下、275nM以下、300nM以下、325nM以下、350nM以下、375nM以下、400nM以下、425nM以下、450nM以下、475nM以下、500nM以下、550nM以下、600nM以下、650nM以下、700nM以下、750nM以下、800nM以下、850nM以下、900nM以下、950nM以下、1μΜ以下、1.1μΜ以下、1.2μΜ以下、1.3μΜ以下、1.4μΜ以下、1.5μΜ以下、1.6μΜ以下、1.7μΜ以下、1.8μΜ以下、1.9μΜ以下、2μΜ以下、5μΜ以下、10μΜ以下、15μΜ以下、20μΜ以下、25μΜ以下、30μΜ以下、40μΜ以下、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ、又は500μΜ(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数)以下のIC50値でCDK aを阻害する。
いくつかの態様において、CDK阻害剤は、1、2、又は3つの他のCDKに対するそのIC50値よりも少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、又は1000倍低い(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数)IC50値でCDK aを選択的に阻害する。
いくつかの実施形態において、CDK阻害剤は、約1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μΜ、1.1μΜ、1.2μΜ、1.3μΜ、1.4μΜ、1.5μΜ、1.6μΜ、1.7μΜ、1.8μΜ、1.9μΜ、2μΜ、5μΜ、10μΜ、15μΜ、20μΜ、25μΜ、30μΜ、40μΜ、50μΜ、60μΜ、70μΜ、80μΜ、90μΜ、100μΜ、200μΜ、300μΜ、400μΜ、又は500μΜ(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それらを含む範囲内)未満のIC50値でCDK aを選択的に阻害し、該IC50値は、1つ、2つ又は3つの他のCDKに対するそのIC50値よりも少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、又は1000倍(又は上記の任意の2つの数によって定義され、それらを含む範囲内の数)未満である。
本方法は、CDKに関連する疾患状態を治療するのに有用である。CDKの異常な活性又は発現レベルから直接的又は間接的に生じる任意の疾患状態が、意図される疾患状態であり得る。
CDKに関連する様々な疾患状態が報告されている。CDKは、例えば、自己免疫疾患、神経変性(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血)、炎症性疾患、ウイルス感染及びがん(例えば、結腸がん、乳がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病又は膵臓がんなど)に関与している。
このような状態の非限定的な例としては、アカント腫、腺房細胞がん、聴神経鞘腫、末端黒子性メラノーマ、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、琺瑯腫、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺腫様歯原性腫瘍、副腎皮質腫瘍、成人T細胞白血病、侵襲性NK細胞白血病、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、肛門がん、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形性ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、基底様がん、B細胞がん、B細胞リンパ腫、ベリニー管がん、胆道がん、膀胱がん、ブラストマ、骨がん、骨腫瘍、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、ブレナー腫瘍、気管支腫瘍、気管支肺胞がん、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明がん、カルチノイド腫瘍、がん腫、陰茎がん、原発不明がん、がん肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚性腫瘍、小脳星細胞腫、脳星細胞腫、頸がん、胆管がん、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫、大腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、デゴス病、皮膚線維肉腫原形腫、デルモイド嚢胞、脱落性小円形細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、脱落性神経上皮腫瘍、胚細胞がん、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜がん、子宮内膜がん、内膜様腫瘍、腸管関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、表皮がん、上皮小体肉腫、赤芽球白血病、食道がん、エステシオナウ芽細胞腫、ユーイングファミリー腫瘍、ユーイングファミリー肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、竜骨外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、乳房外パジェット病、卵管がん、胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、胆嚢がん、胆嚢がん、神経節腫、神経根尿腫、胃がん、胃リンパ腫、胃腸がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚腫、妊娠絨毛がん、妊娠絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形膠芽腫、膠腫、脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン腫、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、頭頸部がん、心臓がん、b-サラセミアや鎌状赤血球症(sickle cell disease、SCD)などのヘモグロビンパチー、血管芽腫、血管周皮腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞がん、肝脾性T細胞リンパ腫、遺伝性乳がん卵巣がん症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、視床下部グリオーマ、炎症性乳がん、眼内黒色腫、島細胞がん、島細胞腫瘍、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓がん、クラツキン腫瘍、クルーケンベルグ腫瘍、喉頭がん、悪性黒子、白血病、唇口腔がん、脂肪肉腫、肺がん、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、肥満細胞症、乳腺胚細胞腫瘍、乳腺腫瘍、甲状腺髄質がん、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、中皮腫、潜伏性扁平上皮がん、転移性尿路上皮がん、混合ミュラー腫瘍、単球性白血病、口腔がん、ムチン質腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症疾患骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔がん、上咽頭がん、上咽頭がん、新生物、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非メラノーマ皮膚がん、非小細胞肺がん、眼科腫瘍、乏突起細胞腫、乏突起膠腫、視神経鞘髄膜腫、口腔がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨肉腫卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓がん、膵臓がん、甲状腺乳頭がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、血管周囲上皮細胞腫、咽頭がん、褐色細胞腫、中間分化松果体腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物、肺胞胚腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽細胞リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性胸水リンパ腫、原発性肝細胞がん、原発性肝がん、原発性腹膜がん、原始神経外胚葉性腫瘍、前立腺がん、腹膜偽粘液腫、直腸がん、腎細胞がん、染色体15上のNUT遺伝子が関与する呼吸器管がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変換、仙骨部奇形腫、唾液腺がん肉腫、シュワンノマトーシス、皮脂腺がん、二次性新生物、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトリ-ライディヒ細胞腫、性索-間質腫瘍、セザリー症候群、シグネットリング細胞腫、皮膚がん、小青色円形細胞腫、小細胞がん、小細胞肺がん、小細胞リンパ腫、小腸がん、軟部肉腫、ソマトスタチノーマ、スートイボ、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん、胃がん、表在拡大型黒色腫、表在性原始神経外胚葉腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ芽球白血病、T細胞大顆粒リンパ球白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ管がん、精巣がん、肉腫、咽頭がん、胸腺がん、胸腺腫、甲状腺がん、腎盂尿管移行細胞がん、移行細胞がん、尿道がん、尿路新生物、子宮肉腫、ぶどう膜黒色腫、膣がん、バーナーモリソン症候群、疣贅がん、視覚路膠腫、外陰がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、該方法は、腫瘍血管新生、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん及び類表皮がんからなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態において、該方法は、乳がん、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、卵巣がん、子宮がん、又は子宮頸がんから選択される疾患を治療するためのものである。
他の実施形態において、該方法は、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia、AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia、AML)、慢性骨髄性白血病(chronic myelogenous leukemia、CML)、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病(chronic lymphocytic leukemia、CLL)、多発性骨髄腫(multiple myeloma、MM)、骨髄異形成症候群(myelodysplastic syndrome、MDS)又は類表皮がんなどの白血病から選択される疾患を治療するためのものである。
本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、記載される疾患のいずれかを処置するために、単独で、又は医学的療法と組み合わせて投与することができる。医学療法としては、例えば、手術及び放射線療法例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位元素が挙げられる。
他の態様において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、記載される疾患のいずれかを治療するために、単独で、又は1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。
他の方法において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、核内受容体剤のアンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の方法において、本開示の化合物、並びにそれらを含む薬学的組成物は、抗増殖剤と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、CDK4媒介性及びCDK6媒介性障害の治療を必要とする患者におけるCDK4媒介性及びCDK6媒介性障害を治療する方法であって、該患者に、本明細書に記載の全ての亜属を含む式Iの化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載の全ての亜属を含む式Iの化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む方法に関する。
いくつかの実施形態において、CDK4媒介性及びCDK6媒介性障害は、がんである。いくつかの実施形態において、がんは、乳がん、悪性脳腫瘍、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、二次性膵臓がん又は二次性脳転移である。
いくつかの実施形態において、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは、悪性脳腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、結腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱がんである。いくつかの実施形態において、がんは、卵巣がんである。
いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病である。いくつかの実施形態において、がんは、白血病又はリンパ腫である。いくつかの実施形態において、がんは、骨髄腫である。いくつかの実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、がんは、続発性膵臓がんである。いくつかの実施形態において、がんは、二次性脳転移である。
いくつかの実施形態において、乳がんは、HR+/HER2-又はHR+/HER2+進行性又は転移性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、HR+/HER2-進行性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、HR+/HER2-転移性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、HR+/HER2+進行性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、HR+/HER2+転移性乳がんである。
いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、神経膠芽腫、星状細胞腫、又は橋膠腫である。いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、星状細胞腫である。いくつかの実施形態において、悪性脳腫瘍は、橋膠腫である。
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載される全ての亜属を含む式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を投与される。いくつかの実施形態において、投与は、経口投与である。
併用療法
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物はまた、外科手術又は放射線療法(例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身放射性同位元素)などの薬物療法と組み合わせて使用することもできる。好適な化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランスレチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロハラビン、シクロホスファミド、シカラビン、ダカルバジン、ダクチノミシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エキスメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒスレリン、酢酸イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドマイド、レブロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、マイトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット及びゾレドロン酸のいずれかが挙げられる。
がん及び他の増殖性疾患を治療するために、本発明の化合物は、化学療法剤、核内受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニスト、又は他の抗増殖剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物はまた、外科手術又は放射線療法(例えば、ガンマ線照射、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、及び全身放射性同位元素)などの薬物療法と組み合わせて使用することもできる。好適な化学療法薬の例としては、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランスレチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロハラビン、シクロホスファミド、シカラビン、ダカルバジン、ダクチノミシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフティトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エキスメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、酢酸ヒスレリン、酢酸イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドマイド、レブロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、マイトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオネート、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット及びゾレドロン酸のいずれかが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤と組み合わせて使用することができる。エピジェネティック調節因子の例としては、ブロモドメイン阻害剤、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ヒストンアセチラーゼ阻害剤、及びDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤が挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットが挙げられる。ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、PRMT5、PRMT1及びPRMT4などのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(protein arginine methyltransferase、PRMT)の阻害剤が挙げられる。DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては、DNMT1及びDNMT3の阻害剤が挙げられる。
がん及び他の増殖疾患を治療するために、本発明の化合物は、JAKキナーゼ阻害剤(例えば、ルキソリチニブ)、PI3K-デルタ選択的及び広域スペクトルPI3K阻害剤を含むPI3キナーゼ阻害剤、MEK阻害剤、CDK4/6阻害剤及びCDK9阻害剤を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、BRAF阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ)、HDAC阻害剤(例えば、パノビノスタット、ボリノスタット)、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモ及びエキストラ末端ファミリーメンバー(BET)阻害剤、BTK阻害剤(例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ)、BCL2阻害剤(例えば、ベネトクラクス)、二重BCL2ファミリー阻害剤(例えば、BCL2/BCLxL)、PARP阻害剤、FLT3阻害剤、又はLSD1阻害剤を含む標的療法と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-1の阻害剤、例えば、抗PD-1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ(MK-3475としても知られる)、又はPDR001である。いくつかの実施形態において、抗PD-1モノクローナル抗体は、ニボルマブ又はペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、抗PD1抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、PD-L1の阻害剤、例えば、抗PD-L1モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗PD-L1モノクローナル抗体は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、又はBMS-935559である。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、CTLA-4の阻害剤、例えば、抗CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態において、抗CTLA-4抗体は、イピリムマブである。
いくつかの実施形態において、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド(cyclophosphamide、CY)、メルファラン(melphalan、MEL)、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン(dexamethasone、DEX)である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、レナリドマイド(lenalidomide、LEN)又はポマリドミド(pomalidomide、POM)である。
自己免疫状態又は炎症状態を治療するために、本発明の化合物は、コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、又はフルメトロン)と組み合わせて投与され得る。
自己免疫状態又は炎症状態を治療するために、本発明の化合物は、免疫抑制剤(例えば、フルオシノロンアセトニド(Retisert(登録商標))、リメキソロン(AL-2178、Vexol、Alcon)、又はシクロスポリン(Restasis(登録商標)))と組み合わせて投与され得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、更なる治療剤を患者に投与する工程を更に含む、本明細書に記載の方法を対象とする。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、PRMT5阻害剤、HER2キナーゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアルキル化剤である。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、PRMT5阻害剤である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、HER2キナーゼ阻害剤である。他の実施形態において、更なる治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。他の実施形態において、更なる治療剤は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。更に他の実施形態において、更なる治療剤は、アルキル化剤である。
いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールである。いくつかの実施形態において、エストロゲン受容体アンタゴニストは、フルベストラントである。他の実施形態において、アルキル化剤は、テモゾロミドである。
更に他の実施形態において、PRMT5阻害剤は、米国特許出願公開第2020/0148692号(2020年1月16日出願)、米国特許出願公開第2019/0284193号(2019年4月5日出願)、及び米国公開特許出願第2019/0048014号(2018年8月9日出願)に開示されている化合物であり、これらの各々は、その全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、PRMT5阻害剤は、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-5-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6,7-ジフルオロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-5,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6-クロロ-5-フルオロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6,7-ジクロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-ジフルオロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)-5-(5-フルオロ-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-ジクロロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-5-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6,7-ジフルオロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-5,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6-クロロ-5-フルオロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-((R)-6,7-ジクロロイソクロマン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-ジフルオロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)-5-(5-フルオロ-4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-ジクロロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態において、PRMT5阻害剤は、(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。
合成
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、1つの溶媒又は2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程のための好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、並びに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd.Ed.,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)を参照され、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
反応は、当該技術分野で公知の任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、スペクトル手段、例えば、核磁気共鳴スペクトル法(例えば、1H又は13C)、赤外分光法、分光測光法(例えば、紫外線-可視)、又は質量分析法によって、あるいはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(high performance liquid chromatography、HPLC)又は薄膜クロマトグラフィーによって監視することができる。
「周囲温度」、「室温」、及び「r.t.」という表現は、本明細書で使用される場合、当該技術分野において理解されており、一般に、反応が行われる部屋のおよその温度、例えば、約20℃~約30℃の温度である温度、例えば反応温度を指す。
本発明の化合物は、文献で知られている多数の調製反応を用いて調製することができる。以下のスキームは、本発明の化合物の調製に関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、本発明の様々な化合物を調製するために、有機化学の一般的知識を使用して、スキームに示される調製を改変又は最適化することができることを理解するであろう。本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法は、以下のスキームにおいて提供される。
以下の実施例は、本開示内に記載される概念のいくつかを例示するために提供される。実施例は実施形態を提供すると考えられるが、本明細書に記載されるより一般的な実施形態を限定すると考えられるべきではない。
一般的合成手順
式(I)の化合物は、スキームIに示すように、W1がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である任意選択で保護された1-1から調製することができる。標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)]などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)、又は標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)、又は標準的なNegishi条件下(例えば、テトラキス(トリ-フェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下)で、化合物1-1を、M1がホウ酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート、又はSn(Bu)3若しくはZnClなどの適切に置換された金属イオンである化合物1-2とカップリングして、W2がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である化合物1-3を得ることができる。標準的なBuchwald-Hartwigアミノ化条件下(例えば、XPhos Pd G2などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)で、化合物1-3をアミン1-4とカップリングすることにより、式(I)の化合物を得ることができる。
式(I)の化合物は、スキームIに示すように、W1がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である任意選択で保護された1-1から調製することができる。標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)]などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)、又は標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)、又は標準的なNegishi条件下(例えば、テトラキス(トリ-フェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下)で、化合物1-1を、M1がホウ酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート、又はSn(Bu)3若しくはZnClなどの適切に置換された金属イオンである化合物1-2とカップリングして、W2がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である化合物1-3を得ることができる。標準的なBuchwald-Hartwigアミノ化条件下(例えば、XPhos Pd G2などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)で、化合物1-3をアミン1-4とカップリングすることにより、式(I)の化合物を得ることができる。
あるいは、化合物1-1を、適切な化合物1-5(例えば、M2は、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Me)3、Sn(Bu)3、又はZnClである)、に変換した後、標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)、又は標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)、又は標準的なNegishi条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)]などのパラジウム(0)触媒の存在下)で、W3がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である1-6とカップリングして、化合物1-3を得ることができ、これを使用して式(I)の化合物を合成することができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームIIに記載されるように調製することができる。化合物2-1を、N-ブロモスクシンイミド又はN-ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬でハロゲン化して、化合物1-1を得ることができる。あるいは、リチウムジイソプロピルアミド又はブチルリチウムなどの強塩基と、適切な試薬(例えば、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、ヘキサメチルジスズ、塩化トリメチルスズ、又は塩化亜鉛)の存在下で、化合物2-1を金属化して、化合物1-5を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームIIIに記載されるように調製することができる。標準的なBuchwald-Hartwigアミノ化条件下(例えば、XPhos Pd G2などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)、又は任意選択で塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で求核芳香族置換のための標準的な条件下で、W4がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である化合物3-1をアミン3-2とカップリングすることにより、化合物3-3を得ることができる。これに限定されないがH2などの標準的な還元条件下、MeOH中の遷移金属触媒(例えば、木炭上パラジウム)、MeOH/H2O中のFe/NH4Cl、又はEtOH/H2O中の亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で、ニトロ化合物3-3を、アミノ化合物3-4に還元することができる。スキームIにおいて化合物3-4を用いて、式(I)の化合物を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームIVに記載されるように、M3がボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸カリウム、又はSn(Bu)3又はZnClなどの適切に置換された金属である化合物4-1から調製することができ、Rx、Ry、及びRzは、独立して、H、D、C1~C5アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルであり、該C1~C5アルキル基、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で置換されていてもよく、任意選択で、Rx及びRzは、それらの両方が結合しているアルケンと一緒になって、シクロアルケニル基又はヘテロシクロアルケニル基を形成してもよい。化合物4-1を、標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)]などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基の存在下)又は標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)又は標準的なNegishi条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下)で、Y1がハロゲン(例えば、Cl、Br又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)である化合物4-2とカップリングして、化合物4-3を得ることができる。これに限定されないがH2などの還元条件下、アルコール溶媒(例えば、MeOH又はEtOH)中の遷移金属触媒(例えば、木炭上パラジウム)の存在下で、アルケン4-3を、化合物4-4に変換することができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、Rv及びRwが独立してH、D、C1~C5アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルである化合物5-1からスキームVに記載されているように調製することができ、該C1~C5アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルは任意選択で置換されていてもよく、任意選択で、Rv及びRwは、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、環状ケトンを形成してもよい。還元的アミノ化のための標準的な条件下(例えば、トリアセトキシ水素化ナトリウムなどの還元剤と、任意選択で酢酸などの酸との存在下)で、RqがC1~C6アルキル基であるアミン5-2と反応させて、化合物5-3を得ることができる。標準的な条件下(例えば、NaOHなどの塩基、又はHClなどの酸の存在下)で、エステル5-3の加水分解により、カルボン酸5-4を得ることができる。適切な条件下(例えば、トリエチルアミンなどの塩基と、任意選択で4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの触媒との存在下)で、アミン5-4を、化合物5-5が酸塩化物若しくは-OC(=O)Rsである場合にY1がClであり、又は化合物5-5が酸無水物である場合にRsがC1~C6アルキルである化合物5-5にカップリングして、アミド5-6を得ることができる。ジフェニルホスホリルアジドと、トリエチルアミンなどの塩基との存在下などの標準的な条件下で、化合物5-6のクルチウス転位、及びその後の水性条件(例えば、ジオキサン/水)への曝露により、化合物5-7を得ることができる。脱水剤(例えば、オキシ塩化リン)の存在下などの適切な条件下で、5-7の環化により、化合物5-8を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームVIに記載されるように調製することができる。標準条件下(例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニルなどの試薬と、任意選択でN,N-ジメチルホルムアミドなどの触媒との存在下)で、カルボン酸6-1を、適切な酸塩化物6-2に変換することができる。適切な条件下(例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下)で、ヒドロキシルアミン又はその塩(例えば、NH2OH・HCl)と反応させて、ヒドロキサム酸6-3を得ることができる。適切な条件下(例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下)で、化合物6-3を、RpがC1~C6アルキル基である酸塩化物6-4でアシル化して、化合物6-5を得ることができる。標準的な遷移金属触媒C-H活性化条件下(例えば、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)クロリド二量体などのロジウム触媒と、酢酸セシウムなどの塩基との存在下)で、化合物6-5を、Rg及びRhが各々独立してR3である化合物6-6とカップリングさせて、化合物6-8を得ることができる。あるいは、標準的な遷移金属触媒C-H活性化条件下(例えば、ペンタメチルシクロペンタジエニル-塩化ロジウム(III)二量体などのロジウム触媒と、酢酸セシウムなどの塩基との存在下)で、化合物6-5を、Rg及びRhが各々独立してR3である化合物6-6とカップリングさせて、Rg及びRhが各々Hである化合物6-8を得ることができる。化合物6-8の脱水ハロゲン化により(例えば、POCl3又はPOBr3などの試薬で処理することによる)、Y2がハロゲン(例えば、Cl又はBr)である化合物6-9を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームVIIに記載されるように調製することができる。Riが、C1~C5アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル、又は4員、5員、6員若しくは7員ヘテロシクロアルキルであり、該C1~C5アルキル基、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルが、任意選択で置換されていてもよいカルボニル化合物7-1を、M4が、適切な金属(例えば、Li、MgCl、MgBr、ZnCl、又はZnRj)であり、Rjが、C1~C5アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルであり、該C1~C5アルキル基、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル、又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルが、任意選択で置換されていてもよい有機金属試薬7-2と反応させることによって、アルコール7-3を得ることができる。あるいは、標準条件下(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム又はトリフェニルホスフィン及びN,N-ジメチルプロピレン尿素の存在下)で、化合物7-1を、Y3がハロゲン(例えば、F又はBr)又はHであるシラン7-4と反応させて、Z1がフルオロアルキル基(例えば、CF3又はCF2H)であるアルコール7-5に変換することができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームVIIIに記載されるように調製することができる。ペルオキシ酸(例えば、mCPBA)又は過酸化物(例えば、尿素-過酸化水素付加物)の存在下などの標準条件下で、化合物8-1の酸化により、N-オキシド8-2を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームIXに記載されるように調製することができる。ルイス酸(例えば、塩化アルミニウム)の存在下などの標準的な条件下で、チオフェン9-1を、Y4がハロゲン(例えば、Cl又はBr)である化合物9-2と反応させて、化合物9-3を得ることができる。標準条件下、塩基(例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、又はイソプロピルマグネシウムクロリド)の存在下で、ケトン9-3を、Ro及びRrが各々独立してC1~C6アルキルである化合物9-4と反応させて、α,β-不飽和エステル9-5を得ることができる。標準的な条件下(例えば、NaOHなどの塩基、又はHClなどの酸の存在下)で、エステル9-5の加水分解により、カルボン酸9-6を得ることができる。ジフェニルホスホリルアジドと、トリエチルアミンなどの塩基との存在下などの標準的な条件下で、化合物9-6のクルチウス転位、及びそれに続く標準的な条件下での環化により、化合物9-7を得ることができる。化合物9-7を、Y5が、ハロゲン化物(例えば、Cl、Br、又はI)であり、Rnが、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C1アルク-アリール、C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であるハロゲン化物9-8でアルキル化することにより、化合物9-9を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームXに記載されるように調製することができる。標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒と、K3PO4又はK2Co3などの塩基との存在下)又は標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム触媒の存在下)又は標準的なNegishi条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下)で、化合物3-1を、x及びyが、独立して0、1、2、又は3であり、Q1が、Boc、Cbz、Bn、PMB、Trt、アセトアミド又はトリフルオロアセトアミドなどのH又は保護基であり、M5が、ボロン酸、ボロン酸エステル、カリウムトリフルオロボレート又はSn(Bu)3若しくはZnClなどの適切に置換された金属である化合物10-1とカップリングした後、任意選択で脱保護して、化合物10-2を得ることができる。アミン10-2を、Y6が、ハロゲン化物(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハライド(例えば、OTf、OTs、又はOMs)であり、Raが、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C1アルク-アリール、C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基であるハロゲン化物10-3でアルキル化することにより、化合物10-4を得ることができる。これに限定されないがH2などの標準的な還元条件下、遷移金属触媒(例えば、木炭上のパラジウム又は酸化白金(IV)の存在下)で、化合物10-4を、アミン10-5に還元することができる。
あるいは、還元的アミノ化のための標準的な条件下(例えば、トリアセトキシ水素化ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と、任意選択で酢酸などの酸との存在下)で、アミン10-2を、Rb及びRcが各々独立してH、D、C1~C6アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルであり、該C1~C5アルキル、5~7員アリール、5~7員ヘテロアリール、シクロアルキル又は4、5、6若しくは7員ヘテロシクロアルキルは任意選択で置換されていてもよく、任意選択で、Rb及びRcは、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、環状ケトンを形成してもよい化合物10-6と反応させることによって、化合物10-7を得ることができる。これに限定されないがH2などの標準的な還元条件下、遷移金属触媒(例えば、木炭上パラジウム又は酸化白金(IV))の存在下、化合物10-7を、アミン10-8に還元することができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームXIに記載されるように調製することができる。標準的な金属ハロゲン交換条件下(例えば、マグネシウム金属、グリニャール試薬(例えば、臭化イソプロピルマグネシウム)又はブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬の存在下)で、W3がハロゲン(例えば、Br又はI)であるハロゲン化物11-1をメタル化し、続いて、W2がハロゲン(例えば、Cl、Br又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)であるピリミジン11-2に付加することにより、化合物11-3を得ることができる。2,3-ジクロロ5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンの存在下などであるがこれらに限定されない標準的な酸化条件下で、化合物11-3を、ヘテロ芳香族化合物1-3に酸化することができる。
式(I)の化合物は、スキームXIIに示すように、化合物1-3から調製することができる。標準的な求核芳香族置換条件下(例えば、無水NH3又はNH4OH(水溶液)の存在下)、又は標準的なBuchwald-Hartwigアミン化条件下(例えば、ベンゾフェノンイミン、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、又はカルバミン酸tert-ブチルなどのアンモニア代用物と、Pd2(dba)3などのパラジウム触媒と、XPhos又はXantPhosなどのリガンドと、任意選択でCs2CO3などの塩基との存在下)、又は標準的なUllmanカップリング条件(例えば、NH3又は重炭酸アンモニウムなどのアンモニア源と、CuO、CuSO4、又はCuIなどの銅触媒との存在下)で、化合物1-3を反応させて、アミノピリミジン12-1を得ることができる。標準的なBuchwald-Hartwigアミノ化条件下(例えば、XPhos Pd G2又はBrettPhos Pd G3などのパラジウム触媒と、ナトリウムtert-ブトキシド又はK3PO4などの塩基との存在下)で、化合物12-1を、W5がハロゲン(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハロゲン(例えば、OTf又はOMs)であるハロゲン化物12-2とカップリングすることにより、式(I)の化合物を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームXIIIに記載されるように調製することができる。標準的な条件下(例えば、水素化アルミニウムリチウムの存在下)で、Rsが-C1~C6アルキル基であるエステル13-1を還元することにより、化合物13-2を得ることができる。標準条件下(例えば、酢酸カリウムの存在下)で、化合物13-2を、RtがC1~C6アルキル基である無水物13-3でアシル化し、続いて、亜硝酸アルキル(例えば、亜硝酸イソアミル)の存在下などの標準条件下で、ニトロソ化/環化することにより、化合物13-4を得ることができる。標準的な条件下(例えば、NaOHなどの塩基と、又はHClなどの酸との存在下)で、アシルチエノピラゾール13-4の加水分解により、チエノピラゾール類13-5を得ることができる。任意選択で塩基(例えば、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム)の存在下で、化合物13-5を、ヨウ素、臭素、又はN-ブロモスクシンイミドなどの好適な試薬でハロゲン化して、W6がハロゲン(例えば、Br又はI)である化合物13-6を得ることができる。チエノピラゾール13-6を、Y8が、ハロゲン化物(例えば、Cl、Br、又はI)又は擬ハライド(例えば、OTf、OTs、又はOMs)であり、Ruが、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C1アルク-アリール、C1アルク-ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニル基である求電子試薬13-7でアルキル化することにより、化合物13-8を得ることができる。標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基との存在下)又は標準Stille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)又は標準Negishi条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム(0)触媒の存在下)で、ヘテロアリールハロゲン化物13-8を、適当な化合物13-9(例えば、M6は、B(OH)2、Bpin、BF3K、Sn(Me)3、Sn(Bu)3、又はZnClである)とカップリングして、化合物13-10を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームXIVに記載されるように調製することができる。ルイス酸(例えば、AlCl3)の存在下などの標準条件下で、化合物2-1を、RkがH、D、F、C1~C8アルコキシド、C1~C8アルキル、フルオロアルキル、又はCNであり、Y9がハロゲン(例えば、Cl又はBr)である酸ハロゲン化物14-1でフリーデル-クラフツアシル化することより、ケトン14-2を得ることができる。化合物14-2と、R1がH、D、-C1~C8アルコキシド、-C1~C8アルキル、フルオロアルキル、又はCNであるアセタール14-3との縮合により、化合物14-4を得ることができる。続いて、任意選択で塩基(例えば、K2CO3)の存在下で、化合物14-4と、グアニジン又はその塩のうちの1つ(例えば、グアニジン塩酸塩)との縮合により、アミノピリミジン14-5を得ることができる。
式(I)の化合物の合成のための中間体は、スキームXVに記載されるように調製することができる。標準的なSuzuki条件下(例えば、[1,1’-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒と、K3PO4などの塩基の存在下)又は標準的なStille条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下)又は標準的なNegishi条件下(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)又は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム(0)触媒の存在下)で、化合物13-8を、化合物4-1とカップリングさせて、化合物15-1を得ることができる。これに限定されないがH2などの還元条件下、アルコール溶媒(例えば、MeOH又はEtOH)中の遷移金属触媒(例えば、木炭上パラジウム)の存在下で、アルケン15-1を、化合物15-2に変換することができる。
実施例1.4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1:メチル2-(シクロペンチルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
メチル2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(5.940g、34.7mmol、1.00当量)、シクロペンタノン(7.556g、86.7mmol、2.50当量)、及び酢酸(5.209g、86.7mmol、2.50当量)のDCE(120mL)溶液に、NaBH(OAc)3(18.382g、86.7mmol、2.50当量)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を10%Na2CO3溶液(200mL)にゆっくりと注ぎ、ガス発生が止むまで撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(80g)でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0~5%MTBE)によって精製して、標題化合物(5.221g、21.8mmol、収率62.9%)を無色油として得た。Rf=0.6(ヘプタン中10%MTBE)。C12H18NO2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=240.1、実測値:240.0。
工程2.2-(シクロペンチルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
粉末NaOH(8.276g、218.2mmol、10.0当量)をH2O(30mL)に溶解し、得られた水溶液をメチル2-(シクロペンチルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(5.221g、21.8mmol、1.00当量)のMeOH(30mL)溶液に周囲温度でゆっくり添加した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残った水溶液をH2O(30mL)で希釈し、4N HCl溶液で酸性化し(pH3~4に)、MTBE(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物(4.175g、18.5mmol、収率85.0%)を琥珀色固体として得た。Rf=0.3(ヘプタン中30%MTBE)。C11H16NO2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=226.1、実測値:226.0。
工程3.2-(N-シクロペンチルアセトアミド)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
無水酢酸(4.729g、46.3mmol、2.50当量)を、2-(シクロペンチルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(4.175g、18.5mmol、1.00当量)、Et3N(5.625、55.6mmol、3.00当量)、及びDMAP(226mg、1.85mmol、0.10当量)のDCM(50mL)溶液に滴下した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を冷飽和NH4Cl溶液(100mL)に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(50mL)で2回抽出した。合わせた有機相をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液としてヘプタン中0~50%EtOAc)によって精製して、標題化合物(3.897g、14.6mmol、収率78.8%)を黄色粘性油として得た。Rf=0.2(ヘプタン中50%EtOAc)。C13H18NO3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=268.1、実測値:268.0。
工程4.N-(3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-シクロペンチルアセトアミド
2-[アセチル(シクロペンチル)アミノ]チオフェン-3-カルボン酸(3.897g、14.6mmol)及びEt3N(7.375g、72.9mmol、5.00当量)の1,4-ジオキサン(40mL)溶液に、DPPA(10.029g、36.4mmol、2.50当量)を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(40mL)を添加し、反応物を18時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、2M NaOH溶液(20mL)を添加し、得られた混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(30mL)に注ぎ、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をH2O(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程5.3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
N-(3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-シクロペンチルアセトアミド(粗製物、前の工程から、4.118g、17.3mmol、1.00当量)のトルエン(40mL)溶液に、POCl3(2.782g、18.1mmol、1.05mmol)を周囲温度で滴下した。得られた溶液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%Na2CO3溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(3mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0%~75%EtOAc及び0.1%Et3N)によって精製して、標題化合物(1.547g、7.02mmol、収率40.6%)を琥珀色油として得た。Rf=0.2(ヘプタン中50%EtOAc)。C12H17N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=221.1、実測値:221.0。
工程6.3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
LDA(1.29mL、9.74mmol、5.00当量)のTHF及びヘキサン(1.40M)溶液を、3-シクロペンチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール(429mg、1.95mmol、1.00当量)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-プロパン-2-イルオキシ-1,3,2-ジオキサボロラン(725mg、3.89mmol、2.00当量)のTHF(10mL)溶液に-78℃で滴下した。反応混合物を-78℃で撹拌し、LCMSで監視した。LCMS分析が出発物質の完全な消費を示した時(約1時間)、飽和NH4Cl(15mL)を滴下することにより反応物をクエンチした。得られた混合物をCHCl3/iPrOH(1:1、20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をH2O(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。C18H28BN2O2S[M+H]に対するLCMS計算値:m/z=347.2、実測値:347.1。
工程7.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
1,4-ジオキサン(8mL)中の粗ボロン酸エステルに、2,6-ジクロロ-5-フルオロウラシル(285mg、1.71mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(62mg、0.09mmol、0.05当量)、K3PO4(1.449g、6.83mmol、4.00当量)、及びH2O(2mL)を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌したところ、TLC分析は出発物質の消失を示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、H2O(15mL)及びEtOAc(15mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0~50%EtOAc)によって精製して、標題化合物(120mg、0.34mmol、収率20.0%)を黄色固体として得た。Rf=0.25(ヘプタン中50%EtOAc)。C16H17ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=351.1、実測値:351.0。
工程8.4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-シクロペンチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール(70.0mg、0.20mmol、1.00当量)、5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(41.0mg、0.20mmol、1.00当量)、XPhos Pd G2(7.9mg、0.01mmol、0.05当量)及びK3PO4(169.0mg、0.80mmol、4.00当量)の1,4-ジオキサン(2mL)懸濁液を、N2雰囲気下、100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、TFA(2滴)を添加した。無機塩を濾別し、濾液をC18カラムでの分取HPLC(H2O中6%~80%MeCN)によって精製して、標題化合物をそのHCl塩(46.2mg、0.09mmol、収率43.6%)、淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.81(d,J=3.0Hz,1H),8.28(dd,J=9.7,2.8Hz,1H),7.95(d,J=2.7Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),3.97(t,J=10.8Hz,2H),3.74(t,J=10.6Hz,2H),3.40-3.33(m,2H),3.28-3.24(m,2H),2.89(s,3H),2.74(d,J=3.1Hz,3H),2.46-2.33(m,2H),2.27-1.78(m,7H),1.44(t,J=7.3Hz,3H)。C27H34FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=521.3、実測値:520.9。
表1-1及び1-2に列挙される実施例は、実施例1と類似の手順に従って合成される。
実施例14.N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1:7-プロパ1-エン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(20mL)及び水(6mL)中の7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(2.0g、11.79mmol)、2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.0g、17.69mmol)、K3PO4(7.5g、35.37mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(862.7mg、1.18mmol)の混合物を、N2で5分間通気し、100℃で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮乾固した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~25%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.71g、収率82.8%)。C10H10NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=176.1、実測値:175.9。
工程2:7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン
メタノール(20mL)中の7-プロパ-1-エン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(1.8g、10.15mmol)及びPd/C(180.0mg、0.17mmol)の混合物を、H2雰囲気下で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~25%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(1.53g、収率84.0%)。C10H12NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=178.1/179.1、実測値:178.2/179.4。
工程3:(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ボロン酸
7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(300.0mg、1.69mmol)のTHF(5mL)溶液に-78℃で、n-BuLi(0.81mL、2.03mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、4,4,5,5-テトラメチル-2-プロパン-2-イルオキシ-1,3,2-ジオキサボロラン(629.7mg、3.38mmol)を滴下した。得られた混合物を-78℃から室温まで一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を飽和NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、IPA/CHCl3(1:3、5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を粗混合物(330mg)として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
工程4:2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中の(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ボロン酸(330.0mg、1.49mmol)、2,6-ジクロル-5-フルオラシル(373.8mg、2.24mmol)、K3PO4(950.5mg、4.48mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(109.2mg、0.15mmol)の混合物を、N2で5分間通気し、100℃で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(10mL)に溶解し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(5%~60%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(180.0mg、収率39.2%)。C14H11ClFN3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=308.0、実測値:307.9。
工程5:N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
1,4-ジオキサン(1mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(18.0mg、0.06mmol)、5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(18.1mg、0.09mmol)、K3PO4(37.2mg、0.18mmol)及びXPhos Pd G2(4.6mg、0.01mmol)の混合物を、N2で5分間通気し、100℃で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、0.1%TFAを含むMeCN/H2O(5~100%)で溶離するC18カラムでの分取HPLCによって精製して、標題化合物をそのTFA塩として得た(8.2mg、収率27.2%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.82(d,J=2.8Hz,1H),8.74(dd,J=5.1,2.1Hz,1H),8.48(t,J=2.0Hz,1H),8.20(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J=9.5Hz,1H),7.52(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),3.35(d,J=1.8Hz,1H),3.33-3.32(m,8H),3.31(s,2H),1.52(d,J=2.1Hz,3H),1.50(d,J=2.3Hz,3H),1.47-1.40(m,3H)。C25H29FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=478.2/479.2、実測値:477.9/479.3。
実施例15.4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1:2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
DCM(10mL)中のtert-ブチル6-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(500.0mg、1.56mmol)及びTFA(5.0mL、65.34mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(300mg、収率87.3%)を更に精製することなく次の工程で使用した。C10H13N4O2[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=221.2、実測値220.9。工程2:6-エチル-2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
メタノール(5mL)中の2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(500.0mg、2.27mmol)、トリエチルアミン(0.63mL、4.54mmol)、酢酸(0.01mL、0.23mmol)、アセトアルデヒド(500.1mg、11.35mmol)、及びNaBH3CN(713.4mg、11.35mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた物質にHCl(1N、10mL)を添加し、水性混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(300mg、収率53.2%)を得、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。C12H17N4O2[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=249.3、実測値249.0。
工程3:5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-アミン
エタノール(10mL)中の6-エチル-2-(6-ニトロピリジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(500.0mg、2.01mmol)及びPd/C(60%H2O、50mg)の混合物を、H2雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、移動相0%から10%MeCN/H2O(tR=15分)を使用するC18カラム(30×250mm、10μm)での分取HPLCによって精製して、標題化合物(240mg、収率54.6%)を得た。C12H19N4[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=219.2、実測値218.9。
工程4:4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例14、工程1-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.78(d,J=3.0Hz,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J=9.0Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),7.43(d,J=4.7Hz,1H),7.21(d,J=8.9Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),4.27-4.19(m,2H),4.13(s,2H),4.03(s,2H),2.20(m,3H),2.05-1.95(m,2H),1.84(m,6H)。C28H31FN7S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=516.2/517.2、実測値516.2/517.2。
実施例16.4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1:7-(シクロペンテン-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(9mL)及び水(3mL)中の7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(1.02g、6.01mmol)、2-(シクロペンテン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.75g、9.02mmol)、K3PO4(3.83g、18.04mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(439.98mg、0.60mmol)の混合物を、N2で5分間通気し、100℃で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~20%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.1g、収率91%)を無色油として得た。C12H12NS[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=202.0、実測値201.9。
工程2:7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン
メタノール(20mL)中の7-(シクロペンテン-1-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン(1.1g、5.46mmol)及びPd/C(10重量%Pd、200.0mg、0.19mmol)の混合物を、H2雰囲気下で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~20%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(1.0g、収率90.0%)を無色油として得た。C12H14NS[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=204.0、実測値203.9。
工程3:3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン
トリフルオロメタンスルホン酸(1.0mL、11.33mmol)中の7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン(300.0mg、1.48mmol)及び1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(236.46mg、1.77mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を冷NaHCO3溶液(10mL)に注ぎ、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~20%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジクロロ化合物との混合物として得た(276mg、収率78.7%、HPLCによる比3:1)。C12H13ClNS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=238.05/240.04、実測値:238.3/240.0。
工程4:4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.93(d,J=2.2Hz,1H),8.78(d,J=4.9Hz,1H),8.32-8.22(m,1H),7.94(s,1H),7.64-7.54(m,2H),3.96(d,J=9.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.50-3.43(m,1H),3.32(m,6H),2.30(d,J=8.8Hz,2H),2.01-1.81(m,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。C27H30ClFN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=538.2/540.2、実測値:538.1/540.3。
実施例17.2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール
工程1:1-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルエタノン
1,4-ジオキサン(25mL)中の7-クロロチエノ[3,2-b]ピリジン(1.21g、7.13mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(3.61mL、10.7mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(824mg、0.713mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2N HCl(水溶液)(10mL)を添加した。混合物を更に一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)で中和し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(601mg、3.39mmol、収率47.5%)を白色固体として得た。
C9H8NOS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=178.0、実測値:178.1。
工程2:2-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルプロパン-2-オール
THF(2mL)中の塩化メチルマグネシウム溶液(0.86mL、2.59mmol)及び1-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルエタノン(153.0mg、0.86mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。LCMSは出発物質が消費されたことを示した。反応物を飽和NH4Cl溶液(5mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(5%~50%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(112.0mg、収率67.1%)。C10H12NOS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=194.0、実測値:193.9。
工程3:2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。C25H29FN7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=494.2/495.2、実測値:494.0/495.4。
実施例18.2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
工程1:1,1,1-トリフルオロ-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルプロパン-2-オール
THF(2mL)中の1-チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イルエタノン(88.0mg、0.50mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(0.1mL、0.10mmol)を添加し、続いてトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(91.8mg、0.65mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で5分間、室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液(0.1mL、0.10mmol)及び水(0.1mL、5.55mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応物をブライン(5mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(5%~50%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(80.0mg、収率65.2%)。C10H9F3NOS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=248.04/249.04、実測値:248.1/249.3。
工程2:2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(t,J=4.2Hz,2H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.64(dd,J=9.4,2.8Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),4.51(d,J=11.2Hz,2H),4.30(d,J=14.6Hz,4H),4.18(s,2H),3.25(d,J=7.1Hz,2H),1.94(s,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。C26H26F4N7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=560.2/561.2、実測値:560.0/561.3。
表2-1及び2-2に列挙される実施例は、実施例14(方法1)、実施例15(方法2)、実施例16(方法3)、実施例17(方法4)、又は実施例18(方法5)と類似の手順に従って合成される。
実施例42.4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1:4-(シクロペンテン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン
1,4-ジオキサン(8mL)及びH2O(2mL)中の4-クロロチエノ[2,3-b]ピリジン(696.0mg、4.10mmol)、2-(シクロペンテン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1194.5mg、6.15mmol)、K3PO4(2612.8mg、12.31mmol)及び1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(300.2mg、0.41mmol)の混合物を、N2で5分間通気し、100℃で6時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~20%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(775.0mg、収率93.8%)。C12H12NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=202.1、実測値:201.9。
工程2:4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン
メタノール(30mL)及び酢酸(3mL)中の4-(シクロペンテン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン(930.0mg,4.62mmol)及びPd/C(10重量%Pd、180.0mg、0.17mmol)の混合物を、H2雰囲気下で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~15%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(565.0mg、収率60.2%)。C12H14NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=204.1、実測値:203.9。
工程3:4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.77(d,J=3.3Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.18(dd,J=9.7,2.9Hz,1H),7.79(d,J=2.7Hz,1H),7.54(d,J=9.6Hz,1H),7.44(d,J=5.0Hz,1H),3.94-3.84(m,4H),3.73-3.63(m,1H),3.27-3.22(m,4H),2.33-2.18(m,2H),1.98-1.78(m,6H)。C25H26FN6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=477.2/478.2、実測値:477.0/478.3。
表3-1及び3-2に列挙される実施例は、実施例42と類似の手順に従って合成される。
実施例48.4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.4-メチルチオフェン-2-カルボニルクロリド
塩化オキサリル(2.631g、1.778mL、20.7mmol、1.25当量)を、DMF(61mg、64μL、0.83mmol、0.05当量)中の4-メチルチオフェン-2-カルボン酸(2.358g、16.6mmol、1.00当量)の溶液に0℃で滴下した。得られた淡緑色溶液を周囲温度に加温し、4時間撹拌し、このとき、LC-MS分析(モルホリンでクエンチ)はカルボン酸の完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗酸塩化物を更に精製することなく直接使用した。
工程2.N-ヒドロキシ-4-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
THF(10mL)中の工程1からの粗4-メチルチオフェン-2-カルボニルクロリドの溶液を、THF(10mL)及びH2O(20mL)中のNH2OH・HCl(4.615g、66.4mmol、4.00当量)及びNaOH(3.320g、83.0mmol、5.00当量)の懸濁液に0℃で滴下した。得られた混合物をゆっくりと周囲温度に温め、更に2時間撹拌した。反応混合物を2N HCl(pH3)で酸性化し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3溶液(30mL)、H2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。黄色固体として得られた粗生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。C6H8NO2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=158.0、実測値:158.1。
工程3.4-メチル-N-(ピバロイルオキシ)チオフェン-2-カルボキサミド
トリメチルアセチルクロリド(1.951g、16.6mmol、1.00当量)を、粗N-ヒドロキシ-4-メチルチオフェン-2-カルボキサミド(工程2から)及びEt3N(2.016g、2.777mL、19.9mmol、1.20当量)のTHF(25mL)溶液に0℃で滴下した。得られたオレンジ色の懸濁液を周囲温度に温め、18時間撹拌した。淡黄色の乳状反応混合物をその元の体積の1/3に濃縮し、H2O(30mL)及びEtOAc(30mL)に分配した。有機相を分離し、水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をH2O(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5%~20%EtOAc、10%DCM)によって精製して、標題化合物(3.732g、15.5mmol、3工程で収率93.2%)を白色固体として得た。Rf=0.4(ヘプタン中30%EtOAc)。C11H16NO3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=242.1、実測値:242.0。
工程4.3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-7(6H)-オン
無水MeOH(15mL)中の[(4-メチルチオフェン-2-カルボニル)アミノ]2,2-ジメチルプロパノエート(1.316g、5.45mmol、1.00当量)、CsOAc(1.050g、5.45mmol、1.00当量)、[Cp*RuCl2]2(101mg、0.16mmol、0.03当量)、及び酢酸ビニル(704mg、8.18mmol、1.50当量)の懸濁液を、N2雰囲気下、45℃で18時間撹拌した。反応物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をH2O(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(0.1%Et3Nを含有するヘプタン中0~50%EtOAc)によって精製して、標題化合物(527mg、3.19mmol、収率58.5%)を鮭肉色固体として得た。Rf=0.25(ヘプタン中50%EtOAc)。C8H8NOS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=166.0、実測値:166.1。
工程5.7-クロロ-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン
3-メチル-6H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン(527mg、3.19mmol、1.00当量)及びPOCl3(2.935mg、19.1mmol、6.00当量)の混合物を100℃で3時間加熱したところ、LCMSは出発物質の完全な消費を示した。過剰のPOCl3を減圧下で蒸発させ、残留物を10%Na2CO3(20mL)溶液及びEtOAc(10mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を10%Na2CO3溶液(10mL)、H2O(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。油状残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0~50%EtOAc)によって精製して、標題化合物(332mg、1.81mmol、収率56.7%)を黄色固体として得た。Rf=0.3(ヘプタン中50%EtOAc)。C8H7ClNS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=184.0、実測値:184.1。
工程6.7-(シクロペント-1-エン-1-イル)-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン
1,4-ジオキサン(8mL)及びH2O(2mL)中の7-クロロ-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン(332mg、1.81mmol、1.00当量)、2-(シクロペンテン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(526mg、2.71mmol、1.50当量)、Pd(dppf)Cl2(66mg、0.09mmol、0.05当量)、及びK3PO4(1.535g、7.23mmol、4.00当量)の懸濁液を、窒素雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(30mL)及びEtOAc(15mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0~25%MTBE)によって精製して、標題化合物(308mg、1.43mmol、収率79.0%)を無色油として得た。Rf=0.4(ヘプタン中30%MTBE)。C13H14NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=216.1、実測値:216.0。
工程7.7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン
MeOH(5mL)中の7-(シクロペンテン-1-イル)-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン(308mg、1.43mmol)の溶液を0℃で冷却した。Pd/C(10重量%Pd、31mg、0.29mmol)を添加し、反応フラスコを排気し、水素ガスでフラッシュした。反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。固体物質をセライトのパッドを通して濾別し、フィルターケーキをMeOH(5mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0~25%MTBE)によって精製して、標題化合物(305mg、1.40mmol、収率98.1%)を明黄色固体として得た。Rf=0.3(ヘプタン中25%MTBE)。C13H16NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=218.1、実測値:218.0。
工程8.4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。C27H31FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=504.2、実測値:504.0。
実施例49.4-(4-シクロペンチル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1:4-(シクロペント-1-エン-1-イル)-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン
4-クロロ-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(800mg、4.33mmol)、2-(シクロペンテン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.37mL、6.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(169mg、0.26mmol)、及びK3PO4(3679mg、17.33mmol)を40-mLバイアルに秤量した。次いで、1,4-ジオキサン(8mL)及び水(2mL)を添加した。混合物をN2で2分間パージした。次いで、それを一晩加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶液を濃縮乾固し、残留物を、EtOAc/ヘプタン(5%~70%)を用いるプレパックシリカゲルカラム(40g)でのオートフラッシュカラムクロマトグラフィーシステムによって精製して、標題化合物(840mg、3.88mmol、収率89.6%)を白色固体として得た。C12H13N2S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=217.08、実測値217.04。
工程2:4-シクロペンチル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン
メタノール(20mL)中の4-(シクロペンテン-1-イル)-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(800.0mg、3.7mmol)及びPd/C(5重量%Pd、100.0mg、0.94mmol)の懸濁液に、3滴のAcOHを添加した。混合物をH2雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(0.1%Et3Nを含む0~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(720mg、3.30mmol、収率89.2%)を白色固体として得た。C12H15N2S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=219.10、実測値219.08。
工程3:4-(4-シクロペンチル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ9.50-9.05(m,1H),9.04-8.91(m,1H),8.46-8.30(m,2H),7.68-7.55(m,1H),3.67(d,J=12.1Hz,2H),3.35(s,3H),3.22(d,J=12.9Hz,2H),2.94(s,3H),2.75(dd,J=14.4,3.1Hz,2H),2.44-1.78(m,12H)。C27H30FN7S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=504.23、実測値504.03。
実施例50.N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(4-オキシド-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1:2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-4-オキシド-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム
DCM(3mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(20.0mg、0.06mmol)及びmCPBA(16.82mg、0.10mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をH2O(2mL)でクエンチし、DCM(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、移動相20%~100%MeCN/H2O(tR=15分)を使用するC18カラムでの分取HPLCによって精製して、標題化合物(9.1mg、43%)を鮮黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=1.7Hz,1H),8.63(d,J=2.4Hz,1H),8.32(d,J=6.5Hz,1H),7.20(d,J=6.5Hz,1H),3.33-3.17(m,1H),1.45(d,J=6.9Hz,6H)。
工程2:N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(4-オキシド-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム-2-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例14、工程5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.85(d,J=3.0Hz,1H),8.61(d,J=0.9Hz,1H),8.48(d,J=6.5Hz,1H),8.24(dd,J=9.6,2.9Hz,1H),7.94(d,J=2.7Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),7.53(d,J=6.5Hz,1H),4.05-3.86(m,2H),3.85-3.64(m,2H),3.40-3.24(m,7H),1.49(d,J=6.9Hz,6H),1.43(t,J=7.3Hz,3H)。C25H29FN7OS[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=494.2/495.2、実測値494.1/495.3。
実施例51.2-[5-フルオロ-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
工程1:1-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
0℃のDCM(20mL)中の塩化アルミニウム(1.66g、12.43mmol)の懸濁液に、塩化イソブチリル(1.32g、12.43mmol)を滴下し、次に2-ブロモ-3-メチルチオフェン(2.0g、11.3mmol)を0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~10%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.11g、75.2%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),3.35-3.19(m,1H),2.22(s,3H),1.21(d,J=6.9Hz,6H)。
工程2:エチル(E)-3-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-4-メチルペント-2-エノエート
0℃のTHF(20mL)中の水素化ナトリウム(407.8mg、10.2mmol)の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート(2.11g、9.4mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の1-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(2.1g、8.5mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(2.01g)を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
工程3:(E)-3-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-4-メチルペント-2-エン酸
メタノール(10mL)中のエチル(E)-3-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-4-メチルペント-2-エノエート(2.01g、6.3mmol)の溶液に、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(1.26g、31.52mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、65℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(20mL)に溶解し、2N HCl溶液(20mL)で酸性化した。層を分離し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.30g)を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
工程4:2-ブロモ-3-メチル-7-プロパン-2-イル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
ジフェニルエーテル(10mL)中の(E)-3-(5-ブロモ-4-メチルチオフェン-2-イル)-4-メチルペント-2-エン酸(1.30g、4.50mmol)及びトリエチルアミン(1.93g、13.49mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.86g、6.74mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、180℃で30分間加熱し、反応物を1N NaOH溶液(10mL)でクエンチし、室温で30分間撹拌した。反応物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(5%~90%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.45g、35.0%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),6.95(s,1H),3.00-2.76(m,1H),2.64(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,6H)。
工程5:2-ブロモ-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
DMF(1mL)中の2-ブロモ-3-メチル-7-プロパン-2-イル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(105.0mg、0.37mmol)の溶液に、炭酸セシウム(239.1mg、0.73mmol)を添加し、続いてヨードメタン(104.2mg、0.73mmol)を添加した。得られた反応混合物を、室温で1時間撹拌した。反応物を水(2mL)でクエンチし、EtOAc(2mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(5%~70%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(75.0mg、収率68.1%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),3.71(s,3H),3.00-2.78(m,1H),2.60(s,3H),1.34(d,J=6.9Hz,6H)。
工程6:2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1,4-ジオキサン(3mL)中の2-ブロモ-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(130.0mg、0.43mmol)及びビス(ピナコラト)二ホウ素(164.9mg、0.65mmol)の溶液に、KOAc(127.5mg、1.3mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウム(1:1)(31.7mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物をN2で5分間パージし、100℃で1時間撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を室温に冷却し、水(1mL)中のK3PO4(275.8mg、1.3mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2,6-ジクロル-5-フルオラシル(108.4mg、0.65mmol)及び1,1’-[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(31.7mg、0.04mmol)を添加した。反応混合物をN2で5分間パージし、100℃で一晩撹拌した。LCMSは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、MeCN/H2O(20~100%)で溶離するC18カラムでの分取HPLCによって精製して、標題化合物を得た(14.1mg、収率9.2%)。C16H16ClFN3OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=352.07/354.07、実測値:352.0/353.9。
工程7:2-[5-フルオロ-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン
標題化合物を、実施例14、工程5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.77(d,J=2.7Hz,1H),8.23(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),7.91(d,J=2.9Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),7.46(s,1H),3.63(s,3H),4.00-3.10(m,8H),3.05-2.93(m,4H),2.85(s,3H),1.40(d,J=7.0Hz,6H)。C26H31FN7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=508.2/509.2、実測値:508.2/509.4。
実施例52:4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1.メチル2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.5g、63.7mmol)を、DCE(140mL)中のメチル2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(7.27g、42.5mmol)、2-メトキシプロパ1-エン(4.6g、63.7mmol)、及び酢酸(3.64mL、63.7mmol)の混合物に少しずつ添加した。得られた混合物を4時間撹拌した。反応混合物を10%Na2CO3(水溶液)中にゆっくりと注ぎ、ガス発生が止むまで(30分)撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を10%Na2CO3(水溶液)(60mL)、水(60mL)、及びブライン(60mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MTBE/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(7.81g、36.6mmol、収率86.1%)を無色油として得た。C10H16NO2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=214.1、実測値:214.2。
工程2.2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
NaOH(8.78g、220mmol)の水(70mL)溶液を、メチル2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキシレート(7.81g、36.6mmol)のメタノール(70mL)溶液に添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。残った水性混合物を水(20mL)で希釈し、2N HClでpH3に酸性化し、MTBE(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(6.26g、31.4mmol、収率85.8%)を琥珀色固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。C9H14NO2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=200.1、実測値:200.1。
工程3.2-(N-イソプロピルアセトアミド)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
DCM(60mL)中の無水酢酸(7.43mL、78.6mmol)を、2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(6.26g、31.4mmol)、トリエチルアミン(13.1mL、94.3mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.38g、3.14mmol)の混合物に室温で滴下した。得られた明琥珀色溶液を18時間撹拌した。反応混合物を水(80mL)に注ぎ入れ、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(4.71g、19.5mmol、収率62.1%)を黄色粘性油として得た。C11H16NO3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=242.1、実測値:242.1。
工程4.N-(3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
1,4-ジオキサン(25mL)中の2-(N-イソプロピルアセトアミド)-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(4.71g、19.5mmol)及びトリエチルアミン(8.15mL、58.5mmol)の混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(8.05g、29.2mmol)を30分かけて滴下した。水(25mL)を添加し、反応混合物を100℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、2N NaOH(水溶液)(10mL)を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した後、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次のに工程に使用した。C10H17N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=213.1、実測値:213.1。
工程5.3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
粗N-(3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-イソプロピルアセトアミド(工程4から)のトルエン(40mL)溶液に、POCl3(3.29mg、21.5mmol)を室温でゆっくり添加した後、混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を氷冷10%Na2CO3水溶液に激しく撹拌しながら注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を10%Na2CO3水溶液(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%NEt3を含む0~75%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(2.88g、14.8mmol、2工程で収率75.9%)を赤色油として得た。C10H15N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=195.1、実測値:195.1。
工程6.3-イソプロピル-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
リチウムジイソプロピルアミド(5.43mL、41.0mmol)(THF/エチルベンゼン/ヘキサン中2.0M)の溶液を、THF(50mL)中の3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール(1.60g、8.21mmol)及び2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.19mL、20.5mmol)の混合物に-78℃で滴下した。混合物を-78℃で撹拌した。4時間後、反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(75mL)で0℃で滴下することによってクエンチした。混合物をEtOAc(75mL×3)及び1:1 CHCl3/iPrOH(75mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。C16H26BN2O2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=321.2、実測値:321.1。
工程7.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
1,4-ジオキサン(16mL)及び水(4mL)中の2,6-ジクロロ-5-フルオロウラシル(1.77g、10.6mmol)、3-イソプロピル-2,6-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール(工程6から)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(323mg、0.44mmol)、及びK3PO4(7.50g、35.4mmol)の懸濁液を、窒素ガス雰囲気下、100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(20mL)及び水(20mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(15mL)及びブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.1%NEt3を含有する0~75%EtOAc/ヘプタン)によって精製した後、C18カラムでの分取HPLC(0.1%TFAを含有する15~60%MeCN/H2O)によって再精製して、標題化合物をそのTFA塩(1.57g、3.58mmol、2工程で収率43.7%)として黄色固体として得た。C14H15ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=325.1、実測値:325.0。
工程8.4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
1,4-ジオキサン(10mL)及びDMSO(1mL)中の5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール、TFA塩(500mg,1.14mmol)、XPhos Pd G2(121mg,0.15mmol)、K3PO4(980mg、4.62mmol)及び5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-アミン(437mg、2.0mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、100℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH(5mL)で希釈し、濾過し、C18カラムでの分取HPLC(0.1%TFAを含有する5~40%MeCN/H2O)によって精製して、表題化合物をそのTFA塩として得た(701mg、0.955mmol、収率62.0%)。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.47(d,J=3.5Hz,1H),7.95(d,J=9.0Hz,1H),7.58(d,J=2.8Hz,1H),7.22(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),4.81-4.76(m,1H),4.41(s,4H),4.16(s,4H),3.30(q,J=7.3Hz,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),1.62(d,J=6.7Hz,6H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。C26H32FN8S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=507.2、実測値506.9。
実施例53:6-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン
工程1.5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
2-プロパノール(2mL)中の5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2,6-ジメチル3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール(138mg、0.426mmol)の懸濁液に、NH4OHの水溶液(2.0mL、0.42mmol、33%)を添加した。得られた混合物を封管中100℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をC18カラムでの分取HPLC(0.1%TFAを含有する15~60%MeCN/H2O)によって精製して、標題化合物のTFA塩(122mg、0.291mmol、収率68.4%)を黄色固体として得た。C14H17FN5S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=306.1、実測値:305.9。
工程2.tert-ブチル6-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
1,4-ジオキサン(10mL)中の3,6-ジクロロピリダジン(500mg、3.36mmol)の溶液に、tert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(665mg、3.36mmol)、K3PO4(2.14g、10.1mmol)、及びXPhos Pd G2(264mg、0.34mmol)を添加した。混合物をN2雰囲気下、100℃で24時間撹拌した。室温に冷却した後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10~90%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(545mg、1.75mmol、収率52.1%)を得た。C14H20ClN4O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=311.1、313.1、実測値311.1、313.0。
工程3.2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
tert-ブチル6-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(545mg、1.75mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(5.0mL、65mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、標題化合物(350mg、1.66mmol、収率94.9%)を得た。C9H12ClN4[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=211.0、実測値211.1。
工程4.2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン
MeOH(4mL)中の2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(350mg、1.66mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.46mL、3.32mmol)、アセトアルデヒド(365mg、8.31mmol)、酢酸(100mg、1.66mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.04g、16.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(300mg、1.26mmol、収率75.9%)を得た。C11H16ClN4[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=239.1、実測値239.2。
工程5.6-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン
1,4-ジオキサン(1mL)中の5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(53mg、0.17mmol)、2-(6-クロロピリダジン-3-イル)-6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン(38mg、0.16mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(61mg、0.63mmol)、及びBrettPhos Pd G3(7.2mg、0.010mmol、CAS:1470372-59-8)の懸濁液を、100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH(2mL)で希釈した。固体塩を濾過によって除去し、濾液をC-18カラムでの分取HPLC(0.1%TFAを含有する6~80%MeCN/H2O)によって精製して、TFA塩としての標題化合物(25mg、0.034mmol、収率21%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.71(d,J=3.0Hz,1H),8.13(d,J=9.8Hz,1H),7.53(d,J=9.9Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.55-4.29(m,8H),3.28-3.23(m,2H),2.83(s,3H),2.69(d,J=3.1Hz,3H),1.66(d,J=6.6Hz,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。C25H31FN9S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=508.2、実測値508.0。
実施例54:(4-エチルピペラジン-1-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン
1,4-ジオキサン(10mL)中の6-アミノニコチン酸(200mg、1.45mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.1mL、1mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、1-エチルピペラジン(0.19mL、1.5mmol)を添加した。混合物を更に24時間撹拌した。水(10mL)及び固体NaHCO3を添加してpH>8に調整した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をC18カラムでの分取HPLC(10~100%MeCN/H2O)によって精製して、標題化合物(149mg、0.637mmol、収率43.9%)を得た。C12H19N4O[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=235.3、実測値235.2。
工程2.(4-エチルピペラジン-1-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン
標題化合物のTFA塩を、実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.69(d,J=3.1Hz,1H),8.53-8.49(m,1H),8.19(d,J=8.9Hz,1H),8.12(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),8.09(d,J=0.9Hz,1H),5.10-4.91(m,1H),3.88-3.34(m,6H),3.30-3.15(m,4H),2.87(s,3H),1.71(d,J=6.7Hz,6H),1.40(t,J=7.3Hz,3H)。C25H30FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=509.2、実測値509.0。
実施例55:4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1:
2,4-ジメチルチオフェン-3-アミン
2,4-ジメチルチオフェン-3-アミン
ジオキサン(20mL)中のメチル3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-カルボキシレート(30.0g、175mmol)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(13.3g、350mmol)の1,4-ジオキサン(250mL)中撹拌溶液に80℃で10分間かけて添加した。得られた混合物を100℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、MTBE(300mL)で希釈した。反応物を、水(60mL)、15%NaOH(水溶液)(60mL)、及び水(180mL)の連続添加によってクエンチした。30分間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(200mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(23.0g、181mmol)を橙色油として得た。この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。C6H10NS[M+H]+のLC-MS計算値:128.1、実測値:128.0。
工程2.1-(6-メチルチエノ[3,2-c]ピラゾール-1-イル)エタノン
2,4-ジメチルチオフェン-3-アミン(23.0g、181mmol)のトルエン(250mL)溶液に、KOAc(17.74g、180.8mmol)を添加し、無水酢酸(34.18mL、361.6mmol)を滴下した。80℃に加熱したら、亜硝酸イソアミル(36.15mL、271.2mmol)を10分間かけて滴下した。次いで、混合物を95℃で1時間加熱した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)の添加によりクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(31.9g、177mmol、収率97.8%)を橙色固体として得た。LCMS(C18カラム、0.8mL/分、0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O、5%1分、5~95%4分、95%2分)tR=3.57分。C6H7N2S[M+H-COCH3]+に対するLCMS計算値:m/z=139.0、実測値:138.9。
工程3.6-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
1-(6-メチルチエノ[3,2-c]ピラゾール-1-イル)エタノン(31g,0.17mol)のエタノール(120mL)及び水(120mL)溶液に、濃HCl(143mL、1.72mol)を添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、反応物をNaHCO3でクエンチしてpH8~9にした。反応混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(3~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(23g、0.16mol、収率95%)を粘着性褐色固体として得た。LCMS(C18カラム、0.8mL/分、0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O、5%1分、5~95%4分、95%2分)tR=3.32分。C6H7N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=139.0、実測値:138.9。
工程4.3-ヨード-6-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
メタノール(200mL)中の6-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(22g、160mmol)の溶液に、K2CO3(48.4g、350mmol)及びヨウ素(44.5g、175mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を10%Na2S2O3(水溶液)(50mL)の添加によってクエンチし、反応混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(37g、140mmol、収率88%)を赤色固体として得た。C6H6IN2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=264.9、実測値:264.8。
工程5.3-ヨード-2,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール
DCM(400mL)中の3-ヨード-6-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(30g、114mmol)及びNaHCO3(19.1g、227mmol)の懸濁液を、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(17.6g、119mmol)を入れたバイアルに添加した。室温で1時間撹拌した後、反応物を水(200mL)でクエンチした。反応混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(29g、100mmol、収率92%)を得た。C7H8IN2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=278.9、実測値:278.8。
工程6:2,6-ジメチル-3-プロパ-1-エン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール
標題化合物を、実施例14、工程1に概説した手順と類似の手順によって合成する。C10H13N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=193.1、実測値:193.0。
工程7.2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール
酢酸(100mL)中の2,6-ジメチル-3-プロパ-1-エン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール(14g、73mmol)の撹拌溶液に、5%Pd/C(0.77g、7.3mmol)を添加した。反応容器にH2を充填し、反応混合物をParrシェーカー中で3日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(11.8g、60.7mmol、収率83.1%)を得た。C10H15N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=195.1、実測値195.0。
工程8.2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[3,2-c]ピラゾール
標題化合物を、実施例52、工程6に概説した手順と類似の手順によって合成する。C16H26BN2O2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=321.2、実測値:321.0。
工程9.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール
標題化合物を、実施例52、工程7に概説した手順と類似の手順によって合成する。C14H15ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=325.1、327.1、実測値:324.8、326.8。
工程10.4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって合成する。シリカゲルクロマトグラフィー(1~10%MeOH/DCM)による精製及びEtOAc中での再結晶によって、標題化合物を明黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.62(d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.59(d,J=2.9Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.95(s,4H),3.91(s,4H),3.40-3.25(m,1H),2.87(q,J=7.2Hz,2H),2.40(d,J=3.4Hz,3H),1.32(d,J=6.8Hz,6H),0.99(t,J=7.1Hz,3H)。C26H32FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=507.2、実測値507.0。
実施例56:2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程1.tert-ブチル6-ニトロ-3’,6’-ジヒドロ-[3,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレート
N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(12.0g、38.8mmol)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(7.80g、38.4mmol)、炭酸ナトリウム(15.9g、115mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.51g、3.84mmol)を、不活性雰囲気下で1,4-ジオキサン(120mL)及び水(40.0mL)に懸濁した。反応混合物を100℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、ヘプタン中EtOAc(0.1%Et3Nを含む10~60%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(9.20g、30.1mmol、収率78.4%)を褐色固体として得た。C15H20N3O4[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=306.1、実測値:306.1。
工程2.6-ニトロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン
tert-ブチル6-ニトロ-3’,6’-ジヒドロ-[3,4’-ビピリジン]-1’(2’H-カルボキシレート(11.0g、36.0mmol)をDCM(30.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(10.0mL、131mmol)を0℃でゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水(10.0mL)で希釈した。溶液を凍結乾燥し、更に精製することなく使用して、標題化合物の粗TFA塩(18.6g)を黄色固体として得た。C10H12N3O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=206.1、実測値:206.0。
工程3.1’-メチル-6-ニトロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン
ホルムアルデヒド(24.9mL、335mmol、H2O中37重量%)及び6-ニトロ1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジンの粗TFA塩(18.6g)を室温でDCM(60mL)に溶解した。混合物を30分間撹拌し、反応物を0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.2g、66.9mmol)を0℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)(60.0mL)でクエンチし、炭酸ナトリウムをガス発生がもはや観察されなくなるまで添加した。有機層を分離し、水層をDCM(30.0mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。tert-ブチル6-ニトロ-3’,6’-ジヒドロ-[3,4’-ビピリジン]-1’(2’H)-カルボキシレート(工程2において2.5mmol)の追加分を用いて、工程2-3の反応順序を繰り返し、両方の配列からの粗物質を精製のために合わせた。DCM中のMeOH(0~50%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物の遊離塩基(8.10g、36.9mmol、2工程にわたる定量的収率)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J=2.1Hz,1H),8.29-8.16(m,2H),6.57(t,J=3.6Hz,1H),3.09-3.03(m,2H),2.60-2.52(m,4H),2.27(s,3H)。C11H14N3O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=220.1、実測値:220.0。
遊離塩基をEtOAc(50.0mL)、DCM(5.00mL)、及びMeOH(5.00mL)に溶解した。次いで、HClの溶液(37.0mL、74.0mmol、iPrOAc中2N)を添加した。得られた溶液を室温で更に2時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標題化合物のHCl塩(9.46g、32.4mmol、収率90.1%)を白色固体として得た。
工程4.5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン
500mLの反応容器中で、1’-メチル-6-ニトロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-3,4’-ビピリジン、HCl塩(9.46g、32.4mmol)をMeOH(150mL)に溶解した。炭素担持パラジウム(0.875g、0.822mmol、10重量%)及び氷酢酸(1.00mL、17.5mmol)を室温で順次添加した。反応容器をParrシェーカー中で密封し、容器に水素(60psi)を充填した。反応混合物を一晩混合した。水素雰囲気を除去し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。暗色残留物をDCM(30.0mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(3.39g、84.8mmol)で中和した。有機層を水(30.0mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、DCM中MeOH(0.1%Et3Nを含む0~50%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(6.10g、31.9mmol、収率98.5%)をオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J=2.2Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.36(d,J=8.5Hz,1H),5.62(s,2H),2.81(d,J=11.4Hz,2H),2.40-2.16(m,1H),2.15(s,3H),2.00-1.75(m,2H),1.64-1.47(m,4H)。C11H18N3[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=192.1、実測値:192.1。
工程5.2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
ブチルリチウム(5.20mL、13.0mmol、ヘキサン中2.5M)を、2-ブロモ-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(2.60g、8.66mmol、実施例51、工程5)の溶液に-78℃で滴下した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した。次いで、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(1.38g、10.4mmol)を一度に添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、DCM(30.0mL)で希釈した。混合物を室温に温め、2相を分離した。有機層を分離し、水層をDCM(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
THF(30.0mL)中の粗残留物に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(1.86g、8.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCM(30.0mL)で希釈し、熱炭酸カリウム(10重量%水溶液)(30.0mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、C18カラム(20~100%MeCN/0.1%TFA(水溶液))を用いる分取HPLCによって精製して、標題化合物をTFA塩(1.35g、2.90mmol、収率35.3%)としてオフホワイト固体として得た。C16H16ClFN3OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=352.1、354.1、実測値:352.0、353.9。
工程6.2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
1,4-ジオキサン(24.0mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、TFA塩(1.20g、2.58mmol)及び5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-アミン(0.783g、4.09mmol)の溶液に、K3PO4(2.17g、10.2mmol)及びXPhos Pd G2(268mg、0.341mmol、CAS1310584-14-5)を添加した。反応容器を密封し、混合物をN2(3倍)で脱気した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。暗色の残留物をC18カラムでの分取HPLC(10~50%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩として得た。TFA塩を飽和NaHCO3(水溶液)(20.0mL)で中和し、水層をDCM(20.0mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を1N HCl(2.20mL、2.20mmol、1.05当量)に溶解し、溶媒を凍結乾燥によって除去して、標題化合物のHCl塩(1.21g、2.23mmol、収率86.5%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.46(br s,1H),10.31(br s,1H),8.75(d,J=2.5Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.55(s,1H),3.52(s,3H),3.46(s,2H),3.20-2.97(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.77(d,J=4.3Hz,3H),2.69(d,J=3.5Hz,3H),2.06-1.93(m,4H),1.31(d,J=6.8Hz,6H)。C27H32FN6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=507.2、実測値:507.2。
実施例57~61
表4-1に列挙される実施例は、実施例51及び実施例56と類似の手順に従って合成される。
表4-1に列挙される実施例は、実施例51及び実施例56と類似の手順に従って合成される。
実施例62:6-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン
工程1.2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.24g、20.0mmol)を、2-アミノ-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド(1.56g、10.0mmol)、2-メトキシプロパ1-エン(1.92mL、20.0mmol)及び酢酸(1.14mL、20.0mmol)のDCE(40.0mL)溶液に室温で少しずつ添加した。得られた懸濁液を3時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.70g、8.00mmol)を反応混合物に少しずつ添加した。次いで、反応懸濁液を18時間撹拌した。反応混合物を10%炭酸ナトリウム(水溶液)(100mL)にゆっくりと注ぎ、ガス発生が止むまで撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(50mL)及びEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中EtOAc(20%)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(330mg、1.66mmol、収率16.6%)をオフホワイト固体として得た。C9H15N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=199.1、実測値:199.0。
工程2.1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン
ギ酸(34.0μL、0.908mmol)を、オルトホルム酸トリメチル(1.00mL)中の2-(イソプロピルアミノ)-4-メチルチオフェン-3-カルボキサミド(180mg、0.908mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を85℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%重炭酸ナトリウム(水溶液)に注いだ。有機層を分離し、水層をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、DCM中MeOH(10%)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(72.0mg、0.346mmol、収率38.1%)をオフホワイト固体として得た。C10H13N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=209.1、実測値:209.0。
工程3.6-ブロモ-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン
DCE(1.5mL)中のN-ブロモスクシンイミド(26.2mg、0.149mmol)を、1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H-オン(31.0mg、0.149mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸インジウム(III)(8.4mg、0.015mmol)の混合物に室温で添加した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、有機層を分離した。水層をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、DCM中のMeOH(10%)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(32.0mg、0.111mmol、収率74.9%)を暗緑色固体として得た。C10H12BrN2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=287.0、289.0、実測値:287.0、288.9。
工程4.6-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1,4-ジオキサン(5.00mL)中のヘキサメチル二スズ(58.0μL、0.280mmol)、6-ブロモ-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H-オン(40.0mg、0.140mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.1mg、0.0200mmol)の混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2,6-ジクロロ-5-フルオロウラシル(69.8mg、0.420mmol)を混合物に添加した。次いで、反応混合物を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(2.0mL)中のフッ化カリウム(16.2mg、0.280mmol)の溶液を添加した。反応混合物を10分間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、有機層を分離した。水層をEtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、DCM中MeOH(10%)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(25.0mg、0.070mmol、収率53.0%)をオフホワイト固体として得た。C14H13ClFN4OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=339.0、実測値:338.9。
工程5.6-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン
1,4-ジオキサン(1.50mL)中の6-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H-オン(20.0mg、0.060mmol)、5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-アミン(12.9mg、0.060mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(7.50mg、8.90μmol)及び炭酸セシウム(38.5mg、0.12mmol)の懸濁液を、100℃に18時間加熱した。室温に冷却したら、TFA(27.1μL、0.350mmol)を添加した。無機塩を濾別し、濾液をC18カラムでの分取HPLC(8~80%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、TFA塩としての標題化合物(6.60mg、8.80μmol、収率15%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87-8.56(m,2H),7.67(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.55-7.37(m,2H),4.67(p,J=6.7Hz,1H),4.51(d,J=11.3Hz,2H),4.35-4.22(m,4H),4.18(s,2H),3.27(q,J=7.4Hz,2H),2.82(d,J=3.2Hz,3H),1.72(d,J=6.6Hz,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。C26H30FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=521.2、実測値:521.1。
実施例632-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H-オン
工程1.7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
リチウムジイソプロピルアミド(4.40mL、8.80mmol、THF/n-ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M)を、4-メチル-3-チオフェンカルボン酸(569mg、4.00mmol)のTHF(6.00mL)溶液に、0℃で10分間かけて滴下した。反応混合物に、THF(3.00mL)中のN-メトキシN,2-ジメチルプロパンアミド(0.611mL、4.40mmol)の溶液を、0℃で10分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)に注ぎ、有機層を分離した。水層をEtOAc(20mL)で洗浄し、1N HCl(5mL)で酸性化した。水層をEtOAc(20mL×2)で再び抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。2-イソブチリル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸を含有する粗残留物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
メチルヒドラジン(0.150mL、2.93mmol)を、粗2-イソブチリル-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(415mg)のエタノール(19.6mL)溶液に室温で添加した。反応混合物を80℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物を得た(362mg、1.63mmol、収率83.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),3.82(s,3H),3.12(p,J=8.0Hz,1H),2.70(s,3H),1.37(d,J=8.0Hz,6H)。C11H15N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=223.1、実測値:223.0。
工程2.2-ブロモ-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
N-ブロモスクシンイミド(304mg、1.71mmol)を、アセトニトリル(8.1mL)中の7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(362mg、1.63mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、有機層を分離した。水層をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中EtOAc(10%)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(350mg、1.16mmol、収率71.0%)を得た。C11H14BrN2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=301.0、303.0、実測値:300.9、302.9。
工程3.2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
標題化合物を、実施例62、工程4に概説した手順と類似の手順によって合成する。C15H15ClFN4OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=353.1、355.0、実測値:352.9、355.0。
工程5.2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
実施例62、工程5に概説した手順と同様の手順により、標題化合物を合成する。C18カラムでの分取HPLC(20~40%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩として黄色固体として得た(17.8mg、0.020mmol、収率26.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.76(s,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.61(d,J=2.9Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.34(dd,J=11.6,6.3Hz,2H),4.20(dd,J=11.6,6.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.98(s,2H),3.71(s,3H),3.26-3.07(m,3H),2.69(d,J=3.1Hz,3H),1.34(d,J=6.9Hz,6H),1.06(s,3H)。C27H32FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=535.2、実測値:535.1。
実施例64~75
表5-1及び5-2に列挙される実施例は、実施例1と類似の手順に従って合成される。
表5-1及び5-2に列挙される実施例は、実施例1と類似の手順に従って合成される。
実施例76~92
表6-1及び6-2に列挙される実施例は、実施例51及び実施例56と類似の手順に従って合成される。
表6-1及び6-2に列挙される実施例は、実施例51及び実施例56と類似の手順に従って合成される。
実施例93 2-(5-フルオロ-2-((6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程1.tert-ブチル4-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート
N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(2.63g、8.49mmol)、6-クロロピリダジン-3-アミン(1.00g、7.72mmol)、K3PO4(4.92g、23.2mmol)、及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.565g、0.772mmol)を、不活性雰囲気下で1,4-ジオキサン(15.0mL)及び水(5.00mL)に懸濁した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30.0mL)で希釈した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をDCM(20.0mL)に懸濁させ、固体を濾過により回収して、標題化合物(1.65g、5.97mmol、収率77.4%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=9.3Hz,1H),6.73(d,J=9.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.69(s,2H),4.12(q,J=3.1Hz,2H),3.64(t,J=5.7Hz,2H),2.76(s,2H),1.49(s,9H)。
工程2.tert-ブチル4-(6-アミノピリダジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(1.60g、5.79mmol)をMeOH(30.0mL)に溶解した。炭素担持パラジウム(0.800g、0.751mmol、10重量%)及び酢酸(2.00mL、34.8mmol)を順次添加した。反応容器をParrシェーカー中で密封し、容器にH2(60psi)を充填した。反応混合物を一晩振盪した。水素雰囲気を除去し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中50~100%EtOAc、次いでEtOAc中0~30%MeOH)によって精製して、標題化合物(610mg、2.19mmol、収率37.8%)を得た。C14H23N4O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=279.2、実測値:279.0。工程3. 6-(ピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン
tert-ブチル4-(6-アミノピリダジン-3-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(610mg、2.19mmol)をDCM(6.00mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6.00mL、78.4mmol)を室温でゆっくり添加した。得られた反応混合物を、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をトルエン(5.00mL×3)と共沸させた。粗残留物を更に精製することなく使用して、標題化合物の粗TFA塩(1.10g)を淡黄色油として得た。C9H15N4[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=179.1、実測値:179.0。
工程4.6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン
ホルムアルデヒド(1.10mL、14.8mmol、H2O中37重量%)、酢酸(0.845mL、14.8mmol)、及び6-(ピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミンの粗TFA塩(1.10g)を室温でMeOH(20.0mL)に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.928g、14.8mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、C18カラム(0~60%MeCN/0.1%TFA(水溶液))を用いる分取HPLCによって精製して、2つの化合物の混合物を得た。画分を回収し、減圧下で部分的に濃縮した。TFA(0.50mL)を溶液に添加した。溶液を減圧下で濃縮乾固した。粗残留物を、C18カラム(0~60%MeCN/0.1%TFA(水溶液))を用いる分取HPLCによって更に精製して、標題化合物のTFA塩(99.0mg、0.324mmol、収率14.8%)を黄色油として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ7.87(d,J=9.5Hz,1H),7.53(d,J=9.5Hz,1H),3.68(d,J=12.3Hz,2H),3.27-3.05(m,3H),2.95(s,3H),2.30-2.22(m,2H),2.06-1.95(m,2H)。
工程5.2-(5-フルオロ-2-((6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
標題化合物を、実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.84(d,J=2.5Hz,1H),8.25(d,J=9.4Hz,1H),8.09(d,J=9.4Hz,1H),7.50(s,1H),3.74(d,J=12.5Hz,2H),3.67(s,3H),3.33-3.20(m,3H),3.08-3.01(m,1H),2.99(s,3H),2.87(d,J=3.3Hz,3H),2.50-2.30(m,2H),2.25-2.11(m,2H),1.43(d,J=6.9Hz,6H)。C26H31FN7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=508.2、実測値:507.9。
実施例94.2-(5-フルオロ-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程1.tert-ブチル4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
標題化合物を、実施例93、工程1-2に概説した手順と類似の手順によって合成する。C15H24N3O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=278.2、実測値:278.0。
工程2.2-(5-フルオロ-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
1,4-ジオキサン(1.00mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン,TFA塩(40.0mg、0.0860mmol、実施例51、工程6)及びtert-ブチル4-(6-アミノピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(37.8mg,0.136mmol)の溶液に、K3PO4(111mg,0.341mmol)及びXPhos Pd G2(8.95mg、11.4μmol、CAS1310584-14-5)を添加した。反応容器を密封し、混合物をN2(3倍)で脱気した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM(20.0mL)に溶解し、水(20.0mL×2)及びブライン(20.0mL×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をDCM(4.00mL)に溶解し、TFA(1.00mL、13.4mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、暗色の残留物をC18カラムでの分取HPLC(0~60%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩(47.2mg、0.0779mmol、収率90.6%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.79(d,J=2.6Hz,1H),8.32-8.22(m,2H),7.67(d,J=9.7Hz,1H),7.46(s,1H),3.63(s,3H),3.57(d,J=13.0Hz,2H),3.25-3.10(m,3H)3.03-2.95(m,1H),2.85(d,J=3.2Hz,3H),2.19(d,J=12.8Hz,2H),2.05-1.89(m,2H),1.40(d,J=6.9Hz,6H)。C26H30N6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=493.2、実測値:493.2。
実施例95.2-(5-フルオロ-2-((5-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程1.2-(5-フルオロ-2-((5-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
標題化合物を、実施例94に概説した手順と類似の手順によって合成する。C25H28FN6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=479.2、実測値:479.2。
工程2.2-(5-フルオロ-2-((5-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
メタノール(0.800mL)中のtert-ブチル3-(6-((5-フルオロ-4-(7-イソプロピル-3,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(50.0mg、0.104mmol)及びアセトン(31.0μL、0.418mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(32.8mg、0.552mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をC18カラムでの分取HPLC(5~95%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩(44.0mg、0.0694mmol、収率66.7%)を得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77(d,J=2.6Hz,1H),8.46-8.32(m,2H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),4.10-3.48(m,8H),3.40-3.23(m,1H),3.04-2.75(m,1H),2.83(d,J=3.0Hz,3H),2.68-2.52(m,1H),2.45-2.25(m,1H),1.45(d,J=6.5Hz,6H),1.37(d,J=6.9Hz,6H)。C28H34FN6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=521.3、実測値:521.2。
実施例96.7-イソプロピル-5-メチル-2-(2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程1.2-(2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
標題化合物を、実施例62、工程4に概説した手順と類似の手順によって合成する。C15H14Cl2N3OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=354.0、実測値:353.9。
工程2.7-イソプロピル-5-メチル-2-(2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例56、工程6に概説した手順と同様の手順により、標題化合物を合成する。C18カラムでの分取HPLC(10~30%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.75(d,J=5.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.38-8.28(m,2H),7.84(d,J=5.6Hz,1H),7.57(d,J=8.9Hz,1H),7.48(s,1H),3.75-3.55(m,2H),3.65(s,3H),3.30-2.96(m,4H),2.95(s,3H),2.40-2.00(m,4H),1.41(d,J=6.9Hz,6H)。C26H31N6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=475.2、実測値:475.3。
実施例97.7-イソプロピル-5-メチル-2-(5-メチル-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
工程1.2-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
標題化合物を、実施例56、工程5に概説した手順と類似の手順によって合成する。 C16H17ClN3OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=334.1、実測値:334.0。
工程2.7-イソプロピル-5-メチル-2-(5-メチル-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
実施例56、工程6に概説した手順と同様の手順により、標題化合物を合成する。C18カラムでの分取HPLC(2~40%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物を黄色固体のTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.66(s,1H),8.40(s,1H),8.32-8.23(m,2H),7.58(d,J=9.8Hz,1H),7.49(s,1H),3.75-3.65(m,2H),3.67(s,3H),3.28-2.97(m,4H),2.96(s,3H),2.70(s,3H),2.25(d,J=14.1Hz,2H),2.25-1.95(m,2H),1.43(d,J=6.9Hz,6H)C27H33N6OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=489.2、実測値:489.2。
実施例98.4-(6-((5-フルオロ-4-(7-イソプロピル-3,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-メチルピペリジン1-オキシド
DCM(2.00mL)中の2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン(18.0mg、0.036mmol、実施例56)の溶液に、m-CPBA(12.9mg、0.0750mmol)を室温で添加した。混合物を100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。C18カラムでの分取HPLC(10~40%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩(12.0mg、0.019mmol、収率53.1%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.85(d,J=2.6Hz,1H),8.40-8.29(m,2H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.54(s,1H),4.06-3.85(m,4H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),3.23-3.04(m,2H),2.93(d,J=3.3Hz,3H),2.60-2.39(m,2H),2.22(d,J=14.1Hz,2H),1.48(d,J=6.9Hz,6H)。C27H32FN6O2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=523.2、実測値:523.2。
実施例99.5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例55に概説した手順と類似の手順によって合成する。DCM中のMeOH(0-20%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物の遊離塩基を得た。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH(10.0mL)及び水(10.0mL)に懸濁し、次いで2N HCl(2.50mL)を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物のHCl塩(1.33g、2.47mmol、収率61.4%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.76(d,J=3.3Hz,1H),8.35(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=1.5Hz,1H),7.58(d,J=9.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.77-3.61(m,2H),3.39(p,J=6.8Hz,1H),3.29-3.02(m,3H),2.95(s,3H),2.24(d,J=14.3Hz,2H),2.18-1.95(m,2H),1.44(d,J=6.8Hz,6H)。C24H29FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=466.2、実測値:466.0。
実施例100.N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.3-ヨード-6-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-ヨード-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(5.00mL、54.8mmol)中の3-ヨード-6-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(1.17mg、4.43mmol、実施例55、工程4)の溶液に、TFA(0.339mL、4.43mmol)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。粗反応混合物を、ヘキサン中EtOAc(0~15%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物の混合物(1.21g、3.46mmol、収率78.4%)を無色固体として得た。主要異性体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(d,J=1.2Hz,1H),5.57(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.78-3.61(m,1H),2.64-2.43(m,1H),2.42(d,J=1.2Hz,3H),2.25-2.01(m,2H),1.93-1.37(m,3H)。
工程2.6-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール及び6-メチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
標題化合物を、実施例14、工程1に概説した手順と類似の手順によって合成する。主要異性体1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.97(q,J=1.2Hz,1H),5.62(dd,J=9.4,2.8Hz,1H),5.40(t,J=1.0Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.81-3.57(m,1H),2.65-2.47(m,1H),2.45(d,J=1.2Hz,3H),2.24(s,3H),2.23-2.01(m,2H),1.82-1.54(m,3H)。
工程3.3-イソプロピル-6-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-イソプロピル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
100mLの反応容器中で、3-イソプロピル-6-メチル-2-(テトラヒドロー2H-ピラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-イソプロピル-6-メチル-1-(テトラヒドロー2H-ピラン-2-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(661mg、2.52mmol)の混合物をMeOH(20.0mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(100mg、0.094mmol、10重量%)を室温で添加した。反応容器をParrシェーカー中で密封し、容器に水素(50psi)を充填した。反応混合物を4日間振盪した。水素雰囲気を除去し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。標題化合物の混合物を含有する粗残留物(536mg)を更に精製することなく使用した。
工程4.3-イソプロピル-6-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリブチルスタンニル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
リチウムジイソプロピルアミド(3.84mL、7.68mmol、THF/へプタン/エチルベンゼン中2.0M)の溶液を、THF(2.00mL)中の3-イソプロピル-6-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-イソプロピル-6-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(406mg)の混合物に-78℃で添加した。-78℃で30分間撹拌した後、トリブチル(クロロ)スタンナン(0.500mL、1.84mmol)を添加した。反応混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(2.00mL)でクエンチし、反応混合物を3NKF水溶液(2.00mL)で希釈した。混合物を室温で1時間撹拌した後、濾過した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3.00mL×2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(0-15%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、標題化合物(401mg、0.725mmol、47.2%収率)を無色油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.55(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),4.19-4.02(m,1H),3.77-3.60(m,1H),3.13(hept,J=7.0Hz,1H),2.61-2.45(m,1H),2.43(s,3H),2.18-1.98(m,2H),1.93-1.01(m,27H),0.90(t,J=7.3Hz,9H)。
工程5.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-6-メチル-2-(テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
トルエン(1.00mL)中の3-イソプロピル-6-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(トリブチルスタンニル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(401mg、0.724mmol)の溶液に、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(252mg、1.45mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(125mg、0.109mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物をN2(3倍)で脱気した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン中EtOAc(0~10%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(142mg、0.359mmol、収率49.6%)を無色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=2.4Hz,1H),5.64(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),4.11-4.01(m,2H),3.82-3.56(m,1H),2.66(d,J=3.0Hz,3H),2.62-2.40(m,1H),2.35-1.96(m,2H),1.88-1.58(m,3H),1.38(d,J=3.4Hz,3H),1.36(d,J=3.4Hz,3H)。
工程6.N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって合成する。粗残留物をC18カラムでの分取HPLC(2~50%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.79(d,J=2.9Hz,1H),8.41-8.25(m,2H),7.94-7.58(m,1H),3.75(s,2H),3.60-3.06(m,11H),2.65(d,J=3.0Hz,3H),1.42(d,J=7.0Hz,6H),1.36(t,J=7.4Hz,3H)。C25H32FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=495.2、実測値:494.9。
実施例101.4-(3-シクロプロピル-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1.3-シクロプロピル-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
3-ヨード-2,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール(420mg,1.51mmol,実施例55,工程5)のトルエン(6.00mL)及び水(0.600mL)中の溶液に、シクロプロピルボロン酸(182mg,2.11mmol)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(55.7mg,0.076mmol)及びK3PO4(1.28g,6.04mmol)を室温で添加した。反応容器を密封し、混合物をN2(3倍)で脱気した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(20.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中EtOAc(10~60%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(232mg、1.21mmol、収率79.9%)を褐色固体として得た。C10H13N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=193.1、実測値:192.9。
工程2.4-(3-シクロプロピル-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
実施例55、実施例14、工程8-10に概説した手順と類似の手順によって合成した。C18カラムでの分取HPLC(5~95%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩を橙色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.68(d,J=2.9Hz,1H),7.67(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.57-7.39(m,2H),4.56-4.43(m,2H),4.40-4.21(m,4H),4.18-4.05(m,5H),3.27(q,J=7.3Hz,2H),2.57(d,J=3.2Hz,3H),2.13(tt,J=8.3,5.1Hz,1H),1.42-1.11(m,5H),0.97-0.78(m,2H)。C26H30FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=505.2、実測値:504.9。
実施例102.2-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
工程1.3-ヨード-2,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-ヨード-1,6-ジメチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
0℃のTHF(80mL)中の3-ヨード-6-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(2.2g、8.33mmol、実施例55、工程4)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド溶液(10.0mL、10mmol、THF中1.0M)を添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.62mL、10mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加することによってクエンチした。反応混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の混合物(2.2g、7.9mmol、収率94%)を得た。C7H8IN2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=278.9、実測値:278.9。
工程2:1-(2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン
トルエン(30mL)中の3-ヨード-1,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-ヨード-2,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール(3.0g、10.8mmol)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(5.46mL、16.2mmol)を添加し、続いて、Pd(PPh 3)4(1.25g、1.08mmol)を添加した。混合物を100℃で一晩加熱した。反応物を0.3N KF溶液(30mL)でクエンチした。混合物を室温で2時間撹拌し、セライトパッドに通し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、THF(20mL)に再溶解した。次に、1N HCl(20mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~35%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(735mg、3.78mmol、収率35.0%、Rf=0.80、30%EtOAc/ヘキサン)を得た。C9H11N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=195.0、実測値:195.1。
工程3.2-(2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
THF(10mL)中の1-(2,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタノン(535mg、2.75mmol)の溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(2.85mL、19.3mmol)及びTBAF溶液(4.13mL、4.13mmol、THF中1.00M)を0℃で添加した。混合物を30分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加することによってクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(264mg、1.00mmol、収率36.3%)を得た。C10H12F3N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=265.0、実測値:265.1。
工程4.2-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール
標題化合物を、実施例14、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.24(dd,J=9.7,2.9Hz,1H),7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),4.33(s,3H),4.10-3.40(m,6H),3.30-3.06(m,4H),2.63(d,J=3.2Hz,3H),1.97(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H)。C25H29F4N8OS[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=565.2、実測値565.1。
実施例103.1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン
工程1.2,6-ジメチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
p-トルエンスルホン酸一水和物(66.1mg、0347mmol)を、トルエン(3.00mL)中の1-(2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン(135mg、0.695mmol、実施例102、工程2)及びエチレングリコール(0.155mL、2.78mmol)の混合物に室温で添加した。反応混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ヘプタン中EtOAc(10%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(132mg、0.554mmol、収率79.7%)を得た。C11H15N2O2S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=239.1、実測値239.1。
工程2.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
標題化合物を、実施例1、工程6-7に概説した手順と類似の手順によって合成する。C15H15ClFN4O2S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=369.1、実測値368.9。
工程3.1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン
1,4-ジオキサン(1.00mL)中の5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール、TFA塩(13.3mg、0.0275mmol)及び5-(4-エチルピペラジン1-イル)ピリジン-2-アミン(9.67mg、0.0469mmol)の溶液に、K3PO4(45.9mg、0.216mmol)及びXPhos Pd G2(4.26mg、5.41μmol、CAS1310584-14-5)を添加した。反応容器を密封し、混合物をN2(3倍)で脱気した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、4NHCl水溶液(1.50mL)を添加した。反応物を80℃に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。暗色残留物をC18カラム(5~50%MeCN/0.1%TFA(水溶液))での分取HPLCによって精製して、標題化合物(13.0mg、0.022mmol、収率62.3%)を黄褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.82(d,J=2.9Hz,1H),8.28(dd,J=9.7,2.9Hz,1H),7.96(d,J=2.9Hz,1H),7.64(d,J=9.7Hz,1H),4.43(s,3H),4.13-3.60(m,4H),3.57-3.08(m,6H),2.71(d,J=3.3Hz,3H),2.67(s,3H),1.46(t,J=7.3Hz,3H)。C24H28FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=495.2、実測値:495.4。
実施例104.1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オール
MeOH(1.00mL)中の1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン、TFA塩(5.80mg、0.012mmol、実施例103)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.444mg、0.012mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をC18カラムでの分取HPLC(2~50%、MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩(5.00mg、0.008mmol、収率69.8%)を褐色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.74(s,1H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.63(d,J=9.6Hz,1H),5.22(q,J=6.6Hz,1H),4.14(s,3H),4.04-2.94(m,10H),2.61(d,J=3.3Hz,3H),1.69(d,J=6.5Hz,3H),1.42(t,J=7.3,3H)。C24H30FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=497.2、実測値:497.4。
実施例105.N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.2-(2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)プロパン-2-オール
標題化合物を、実施例17、工程2に概説した手順と類似の手順によって合成する。C10H15N2OS[M-OH]+に対するLCMS計算値:m/z=211.1、実測値:211.0。
工程2.3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
ヨードメタン(0.139mL、2.23mmol)及びKOH(25.1mg、0.447mmol)を、2-(2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)プロパン-2-オール(47.0mg、0.223mmol)のDMSO(1.00mL)溶液に順次添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を2NHCl溶液(2.00mL)でクエンチし、混合物をC18カラムでの分取HPLC(10~80%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物(39.0mg、0.174mmol、収率77.8%)を無色油として得た。C11H17N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=225.1、実測値:224.9。
工程3.N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-(2-メトキシプロパン-2-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例55、工程8-10に概説した手順と類似の手順によって合成する。C18カラムでの分取HPLC(2~50%、MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物のTFA塩(5.70mg、0.009mmol、収率42.0%)を緑色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.74(d,J=2.8Hz,1H),7.69(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.57-7.46(m,2H),4.52(d,J=11.2Hz,2H),4.38-4.27(m,4H),4.26(s,3H),4.20(s,2H),3.30-3.25(m,2H),3.17(s,3H),2.62(d,J=3.1Hz,3H),1.76(s,6H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。C27H34FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=537.2、実測値:536.9。
実施例106.4-(1,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
1,4-ジオキサン(13.5mL)及び水(4.5mL)中の2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.91mL、4.85mmol)及びK3PO4(2.06g、9.71mmol)の混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(237mg、0.32mmol)を添加し、続いて3-ヨード-2,6-ジメチルチエノ[3,2-c]ピラゾール及び3-ヨード-1,6-ジメチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(900mg、3.24mmol、実施例102、工程1)の混合物を添加した。反応混合物を窒素で5分間スパージし、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(0%~25%)を用いるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1,6-ジメチル-3-プロパ-1-エン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール(333mg、1.73mmol、収率54%)を明黄色固体として得た。HPLC tR=6.26分、C18-カラム(4.6×100mm、5μm)、水溶液(0.1%TFA)/MeCN@1.0mL/分、勾配4分で5~95%B)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),5.35(s,1H),5.23(s,1H),4.09(s,3H),2.44(s,3H),2.23(s,3H)。C10H13N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=193.1、実測値:193.2。同じ精製によって、2,6-ジメチル-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(180mg、0.94mmol、収率29%、実施例55、工程6)も黄色油として得た。HPLC tR=5.94分、C18-カラム(4.6×100mm、5μm)、水溶液(0.1%TFA)/MeCN@1.0mL/分、勾配4分で5~95%B)。
工程2.1,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール
標題化合物を、実施例100、工程3に概説した手順と類似の手順によって合成する。C10H15N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=195.1、実測値:195.2。
工程3.4-(1,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例1、工程6~8に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.74(d,J=2.7Hz,1H),8.15(dd,J=9.6,2.9Hz,1H),7.93(d,J=2.8Hz,1H),7.69(d,J=9.5Hz,1H),4.14(s,3H),4.01-3.44(m,6H),3.18-3.06(m,5H),2.69(d,J=3.2Hz,3H),1.47-1.35(m,9H)。C25H32FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:495.2、実測値:495.2。
実施例107.N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン
標題化合物を、実施例52、工程1-8に概説した手順と類似の手順によって合成する。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.87(d,J=4.3Hz,1H),8.65(d,J=3.1Hz,1H),8.45(d,J=9.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(dd,J=9.2,4.6Hz,1H),4.98-4.93(m,1H),2.78(s,3H),1.67(d,J=6.7Hz,6H)。C17H17FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=370.1、実測値:369.8。
実施例108.5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.tert-ブチル3-(6-クロロピリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
1,2-ジブロモエタン(12.2μL、0.141mmol)を、DMF(2.20mL)中の亜鉛粉末(127mg、1.94mmol)の懸濁液に添加し、得られた混合物を70℃で10分間加熱した。室温に冷却したら、クロロトリメチルシラン(18.0μL、0.141mmol)を添加した。反応物を30分間撹拌した後、DMF(2.20mL)中のtert-ブチル3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、1.77mmol)の溶液を滴下した。反応物を40℃で1時間加熱した後、2-クロロ-5-ヨードピリジン(423mg、1.77mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(12.0mg、35.3μmol)、及びトリ(2-フリル)ホスフィン(16.4mg、70.6μmol)を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水溶液)(10.0mL)及びEtOAc(15.0mL)で希釈した。2つの層を分離し、水層をEtOAc(15.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(0~100%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(80.0mg、0.298mmol、収率16.9%)を橙色油として得た。C13H18ClN2O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=269.1、実測値:269.0。
工程2.5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を、実施例53、工程3-5に概説した手順と類似の手順によって合成する。C23H27FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=452.2、実測値:452.1。
実施例109.tert-ブチル3-(2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
標題化合物を、実施例63に概説した手順と類似の手順によって合成する。
C18カラムでの分取HPLC(25.9~53.3%、MeCN/0.1%TFA(水溶液))による精製によって、標題化合物をTFA塩、白色固体として得た。C31H37FN9O3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=634.3、実測値:634.0。
実施例110.2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
標題化合物を、実施例63に概説した手順と類似の手順によって合成する。C18カラムでの分取HPLC(17.2~37.2%、MeCN/0.1%TFA(水溶液))による精製によって、標題化合物をTFA塩、白色固体として得た。C27H28F2N7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=536.2、実測値:536.0。
実施例111.5-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N,6-トリメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-アミン
工程1.3-イソプロピル-6-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-オン
ジフェニルホスホリルアジド(1.78g、6.45mmol)を、4-メチル-2-(プロパン-2-イルアミノ)チオフェン-3-カルボン酸(1.03g、5.16mmol、実施例52工程2)及びトリエチルアミン(1.80mL、13.0mmol)のトルエン(15.0mL)混合物に室温で滴下した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(15.0mL)及び水(15.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を100℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)(30.0mL)及びEtOAc(30.0mL)に分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc(15.0mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(水溶液)(15.0mL)、水(15.0mL)、及びブライン(15.0mL)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(600mg、3.10mmol、収率59.0%)を褐色固体として得た。C9H13N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=197.1、実測値:197.1。
工程2.2-クロロ-3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
3-イソプロピル-6-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-オン(1.24g、6.30mmol)及びオキシ塩化リン(5.80g、37.8mmol)の混合物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷飽和NaHCO3(水溶液)を激しく撹拌しながら注いだ。混合物をEtOAc(20.0mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(707mg、3.29mmol、収率52.2%)を無色油として得た。
C9H12ClN2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=215.0、実測値:215.0。
工程3.3-イソプロピル-N,N,6-トリメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-アミン
2-クロロ-3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール(521mg、2.43mmol)及びジメチルアミン(5.00mL、水中40%)の混合物を、封管中、140℃で2日間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(74.0mg、0.330mmol、収率14.0%)を無色油として得た。C11H18N3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=224.1、実測値:224.1。
工程4.5-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N,6-トリメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-アミン
標題化合物を、実施例1、工程6~8に概説した手順と類似の手順によって合成する。C18カラムでの分取HPLC(6~80%、MeCN/0.1%TFA(水溶液))による精製によって、標題化合物を黄色固体のTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.66(d,J=3.4Hz,1H),7.67(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),5.03-4.97(m,1H),4.56-4.14(m,8H),3.28-3.23(m,2H),3.18(s,6H),2.73(d,J=2.8Hz,3H),1.62(d,J=6.7Hz,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。C27H35FN9S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=536.3、実測値:536.0。
実施例112.N-(5-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.tert-ブチル6-ヨード-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
バイアルにtert-ブチル6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.55g、12.0mmol)、イミダゾール(2.44g、35.9mmol)、トリフェニルホスフィン(6.27g、23.9mmol)、及びヨウ素(4.55g、17.9mmol)を充填し、トルエン(40mL)を添加した。混合物を1時間還流した。混合物を室温に冷却し、H2O(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色固体を得た。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(3.55g、10.9mmol、収率91.8%)を無色固体として得た。Rf=0.7(20%EtOAc/ヘキサン)。
工程2.tert-ブチル6-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート
バイアルに、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(82.1mg、0.373mmol)、tert-ブチル6-ヨード-2-アザスピロ[3.3]へプタン-2-カルボキシレート(120.5mg、0.3729mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II](27.3mg、0.0373mmol)及びK3PO4(237.4mg、1.119mmol)を充鎮し、1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)を添加した。混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、DCM(10mL)及び水(10mL)に分配した。次いで、二相混合物をシリンジフィルターで濾過した。有機層を分離し、水層をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物(40.1mg、0.138mmol、収率37.0%)を得た。C16H24N3O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=290.2、実測値:290.0。
工程3.N-(5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。C24H27FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=464.2、実測値:464.0。
工程4.N-[5-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
メタノール(5mL)中のN-[5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、TFA塩(41.6mg、0.0720mmol)の懸濁液に、アセトアルデヒド(56.9μL、0.449mmol、H2O中40重量%)、酢酸(18μL、0.31mmol)及びNaBH3CN(56.4mg、0.0897mmol)を添加した。懸濁液を室温で30分間撹拌した。混合物に、MeCN(2mL)及びH2O(1mL)を添加した。混合物を濾過し、C18カラムでの分取HPLC(2~40%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩(24.3mg、0.0401mmol、収率55.7%)として黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.74(d,J=3.2Hz,1H),8.29(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),8.22-8.11(m,2H),7.59(d,J=9.1Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.46(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),4.29-4.14(m,2H),4.03(d,J=10.9Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),3.23(q,J=7.2Hz,2H),2.92-2.78(m,4H),2.76-2.65(m,1H),2.61-2.40(m,2H),1.68(d,J=6.7Hz,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。C26H31FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=492.2、実測値492.0。
メタノール(5mL)中のN-[5-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、TFA塩(41.6mg、0.0720mmol)の懸濁液に、アセトアルデヒド(56.9μL、0.449mmol、H2O中40重量%)、酢酸(18μL、0.31mmol)及びNaBH3CN(56.4mg、0.0897mmol)を添加した。懸濁液を室温で30分間撹拌した。混合物に、MeCN(2mL)及びH2O(1mL)を添加した。混合物を濾過し、C18カラムでの分取HPLC(2~40%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩(24.3mg、0.0401mmol、収率55.7%)として黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.74(d,J=3.2Hz,1H),8.29(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),8.22-8.11(m,2H),7.59(d,J=9.1Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.46(dd,J=10.8,2.6Hz,1H),4.29-4.14(m,2H),4.03(d,J=10.9Hz,1H),3.68-3.56(m,1H),3.23(q,J=7.2Hz,2H),2.92-2.78(m,4H),2.76-2.65(m,1H),2.61-2.40(m,2H),1.68(d,J=6.7Hz,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。C26H31FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=492.2、実測値492.0。
実施例113.4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1. tert-ブチルN-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]カルバメート
tert-ブチルN-(6-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(600.0mg、2.197mmol)を、1-エチルピペラジン(5.8mL、44mmol)中、90℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)に注いだ。DCM(10mL×3)で抽出した後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~80%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(588mg、1.92mmol、収率87.4%)を得た。C16H27N4O2[M+H]+に対するLCMS計算値:307.2、実測値:307.1。
工程2.6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
tert-ブチルN-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]カルバメート(588.0mg、1.919mmol)のDCM(6mL)溶液に、TFA(26.1mmol、2mL)を0℃で添加した。反応物をゆっくりと室温に温め、6時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を10:1 DCM/MeOH(20mL)に再溶解した。NaHCO3(100mg)を添加し、混合物を15分間撹拌した後、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0-10%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物(362mg、1.75mmol、収率91.4%)を得た。C11H19N4[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=207.2、実測値207.1。
工程3.4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩、明黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J=2.9Hz,1H),7.76-7.60(m,2H),6.64-6.52(m,1H),4.97-4.80(m,1H),3.81-3.45(m,2H),3.29-3.13(m,8H),2.85(s,3H),2.62(d,J=3.8Hz,3H),1.68(d,J=6.7Hz,6H),1.40(t,J=7.3Hz,3H)。C25H31FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=495.2、実測値495.1。
実施例114.5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
工程1.5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-2-ニトロピリジン
0℃のN,Nジメチルアセトアミド(10mL)中の1-メチルピロリジン-3-オール(391.5mg、3.870mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(4.2mL、4.2mmol、THF中1.0M)を少量ずつ添加した後、5-フルオロ-2-ニトロピリジン(500.0mg、3.519mmol)を少量ずつ添加した。得られた暗色溶液を0℃で30分間撹拌し、室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~75%MeOH/MTBE)によって精製して、標題化合物(693mg、3.10mmol、収率88.3%)を黄色固体として得た。Rf=0.3(30%MeOH/MTBE)。
工程2.5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシピリジン-2-アミン
メタノール(30mL)中の5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシ-2-ニトロピリジン(580.0mg、2.598mmol)の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム(27.7mg、0.260mmol、10重量%)を添加し、反応容器にH2を充填した。得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5~30%MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物(390mg、2.02mmol、収率77.7%)を得た。C10H16N3O[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=194.1、実測値194.0。工程3. 5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,メタノール-d4)δ8.67(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),8.10(d,J=1.2Hz,1H),8.07(d,J=2.8Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.83(d,J=9.5Hz,1H),5.32(s,1H),5.00-4.95(m,1H),4.08-3.49(m,4H),3.06(s,3H),2.84(d,J=1.8Hz,3H),2.36(t,J=7.3Hz,2H),1.69(d,J=6.7Hz,6H)。C23H27FN7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=468.2、実測値467.9。
実施例115.5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.5-(1-エトキシエテニル)-2-ニトロピリジン
トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(2.08mL、6.17mmol)及び5-ブロモ-2-ニトロピリジン(1.14g、5.61mmol)のトルエン(30mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(454mg、0.392mmol)を添加した。混合物を100℃で6時間加熱した。KF(2g、30mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(30mL)及びEtOAc(50mL)を添加した。混合物をセライトパッドに通した。有機層を分離し、水層をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~10%、EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(1.08g、5.56mmol、収率99.2%)を黄色油として得た。C9H11N2O3[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=195.1、実測値:195.0。
工程2.2-ブロモ-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)エタノン
THF(15mL)及び水(6mL)中の5-(1-エトキシエテニル)-2-ニトロピリジン(1.08g、5.56mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.99g、5.6mmol)を添加した。混合物を室温で2分間撹拌した。混合物にヘキサン(10mL)及びEtOAc(10mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMTBEで粉砕して、標題化合物(1.11g、4.53mmol、収率81.4%)をベージュ色固体として得た。C7H4BrN2O3[M-H]-に対するLCMS計算値:m/z=242.9、実測値:242.8。
工程3.2-ニトロ-5-(オキシラン-2-イル)ピリジン
メタノール(5mL)中の2-ブロモ-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)エタノン(55.0mg、0.224mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.5mg、0.22mmol)を添加した。混合物を室温で2分間撹拌した。混合物を水で希釈し、C18カラムでの分取HPLC(5%~60%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物(5.0mg、0.030mmol、収率13%)をベージュ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.36-8.25(m,1H),8.09(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.23(dd,J=4.3,2.5Hz,1H),3.28(dd,J=5.3,4.2Hz,1H),3.04(dd,J=5.3,2.6Hz,1H)。
工程4.2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)エタン-1-オール
DMF(1mL)中の2-ニトロ-5-(オキシラン-2-イル)ピリジン(61.3mg、0.369mmol)の溶液に、2-(メチルアミノ)エタノール(122.6μL、1.526mmol)を添加した。混合物を80℃で6時間加熱した。混合物をC18カラムでの分取HPLC(0%~20%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩(52.0mg、0.146mmol、収率39.7%)として無色油として得た。C10H16N3O4[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=242.1、実測値:241.9。
工程5.1-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]エタノール
メタノール(4mL)中の2-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]-1-(6-ニトロピリジン-3-イル)エタノール,TFA塩(47.0mg,0.132mmol,工程4から)の溶液に、炭素担持パラジウム(10mg,10重量%)を添加した。混合物をH2雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をシリンジフィルターに通して濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。C10H18N3O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=212.1、実測値:212.0。
工程6.5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-アミン
1-(6-アミノピリジン-3-イル)-2-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]エタノール(工程5から)及び濃H2SO4(1.0mL、18.37mmol)を室温で1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(3mL)及びDCM(3mL)を順次添加した。次いで、NH4OH(10mL)をゆっくり添加した。有機層を分離し、水層をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(15.1mg、0.0781mmol、2工程で収率59.2%)を無色油として得た。C10H16N3O[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=194.1、実測値:194.0。
工程7.5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J=3.0Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.21(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),5.02-4.90(m,2H),4.34(dd,J=13.3,3.7Hz,1H),4.05(t,J=12.7Hz,1H),3.78(d,J=12.5Hz,1H),3.64-3.51(m,1H),3.23-3.14(m,2H),3.01(s,3H),2.85(s,3H),2.72(d,J=3.2Hz,3H),1.68(d,J=6.7Hz,6H)。C24H29FN7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=482.2、実測値481.8。
実施例116.N-[5-[1-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.1-(6-クロロピリジン-3-イル)エタノール
塩化メチルマグネシウム(2.35mL、7.1mmol、THF中3.0M)に、THF(6mL)中の2-クロロ-5-ホルミルピリジン(500.0mg、3.531mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(5mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~40%、EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(495.1mg、3.141mmol、収率88.97%)を得た。C7H9ClNO[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=158.0、160.0、実測値:157.6、159.8。
工程2.1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチルメタンスルホネート
1-(6-クロロピリジン-3-イル)エタノール(450.0mg,2.855mmol)及びトリエチルアミン(1.19mL、8.57mmol)のDCM(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.33mL、4.9mmol)を0℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(606.1mg)を得て、これを更に精製することなく使用した。C8H11ClNO3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=236.0、238.0、実測値:235.8、237.8。
工程3. tert-ブチル4-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
DMF(6mL)中の1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチルメタンスルホネート(600.0mg、工程2から)及びtert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート(948.3mg、5.091mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.77mL、12.7mmol)を添加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~90%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(733.2mg、2.250mmol)を得た。C16H25ClN3O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=326.2、328.2、実測値:326.0、327.8。
工程4.1-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]ピペラジン
tert-ブチル4-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(733.2mg、2.250mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(1.0mL、13mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物(505.3mg)を得、これを更に精製することなく使用した。C11H17ClN3[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=226.1、228.1、実測値:225.9、227.9。
工程5.1-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]-4-エチルピペラジン
メタノール(10mL)中の1-[1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]ピペラジン(490.0mg、工程4から)の溶液に、酢酸(0.01mL、0.2mmol)及びアセトアルデヒド(1.38mL、10.9mmol、H2O中40重量%)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(409.3mg、6.513mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAc(10mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(180.2mg、0.7100mmol)を得た。C13H21ClN3[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=254.1、256.1、実測値:254.0、255.9。
工程6.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール
実施例52、工程1-7と同様の手順で標題化合物を合成した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=2.5Hz,1H),8.11(d,J=0.9Hz,1H),4.75(dq,J=13.3
6.7Hz,1H),2.90(s,3H),1.71(d,J=6.7Hz,6H)。C13H13ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=311.1、実測値:311.1。
6.7Hz,1H),2.90(s,3H),1.71(d,J=6.7Hz,6H)。C13H13ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=311.1、実測値:311.1。
工程7.N-[5-[1-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例53、工程1及び5と同様の手順で標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J=3.2Hz,1H),8.37(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.14(d,J=0.9Hz,1H),7.67(d,J=9.0Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),3.85(t,J=6.7Hz,1H),3.70-3.34(m,3H),3.29-3.00(m,7H),2.82(s,3H),1.69(d,J=6.7Hz,6H),1.48(d,J=6.7Hz,3H),1.35(t,J=7.3Hz,3H)。C26H34FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=509.3、実測値:509.3。
実施例117.3-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジメチルピペラジン-2-オン
工程1.メチル2-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)アセテート
アセトニトリル(5mL)中のメチル2-(6-クロロピリジン-3-イル)アセテート(510.0mg、2.748mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(580.2mg、3.260mmol)及び2,2’-アゾビスイソブチロニトリル(45.1mg、0.275mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%、EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(490.1mg、1.853mmol、収率67.43%)を得た。C8H8BrClNO2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=263.9、265.9、実測値:264.0、265.9。
工程2.3-(6-クロロピリジン-3-イル)-1,4-ジメチルピペラジン-2-オン
エタノール(10mL)中のメチル2-ブロモ-2-(6-クロロピリジン-3-イル)アセテート(490.1mg、1.853mmol)の溶液に、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.24mL、2.2mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5~100%、EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(250.5mg、1.045mmol、収率56.40%)を得た。C11H15ClN3O[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=240.0、242.0、実測値:239.9、242.0。
工程3.3-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジメチルピペラジン-2-オン
実施例53、工程5と同様の手順で標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.76(d,J=3.1Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),8.29(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J=9.0Hz,1H),5.07-4.97(m,1H),4.36(s,1H),3.91-3.79(m,1H),3.47(dt,J=12.4,3.2Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.09(dd,J=11.6,3.9Hz,1H),3.04(s,3H),2.88(s,3H),2.47(s,3H),1.71(d,J=6.6Hz,6H)。C24H28FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=495.2、実測値:494.9。
実施例118.((8aS)-6-(6-((5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン3(4H-オン(単一のジアステレオマー)
工程1.エチル(2S-5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]-5-オキソペンタノエート
THF(50mL)中の2-クロロ-5-ヨードピリジン(10g、42mmol)の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド(19mL、38mmol、THF中2.0M)を-60℃で滴下した。反応混合物を30分かけてゆっくりと0℃に温めた後、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、THF(15mL)中の1-O-tert-ブチル2-O-エチル(2S)-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(8.6g、33mmol)を添加した。反応混合物を30分かけてゆっくりと室温に温め、1時間撹拌した。反応物を2M HCl(20mL)でクエンチし、30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~35%、EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(11g、29mmol、収率89%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(d,J=2.28Hz,1H),8.23-8.15(m,1H),7.45(d,J=8.35Hz,1H),5.15(bs,1H),4.43-4.30(m,1H),4.28-4.18(m,2H),3.20-2.97(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.14-2.00(m,1H),1.42(s,9H),1.33-1.27(m,3H)。C17H24ClN2O5[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=371.1、実測値:370.9。
工程2.エチル(2S)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート
DCM(30mL)中のエチル(2S)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]-5-オキソペンタノエート(11g、29mmol)の溶液に、TFA(9mL)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(100mL)に溶解し、続いて飽和K2CO3(水溶液)(30mL×2)及び飽和NH4Cl(水溶液)(30mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物(7.2g)を得、これを更に精製することなく使用した。C12H14ClN2O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=253.1、実測値253.0。
工程3.[(2S)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)ピロリジン-2-イル]メタノール
エチル[(2S)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート(7.2g、工程2から)のエタノール(200mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5.29g、140mmol)を3回に分けて30分かけて添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCM(100mL)に再溶解し、セライトに通して濾過した。混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10%MeOHを含む5%~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(3.7g、18mmol、2工程で収率62%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J=2.47,0.57Hz,1H),7.80-7.66(m,1H),7.37-7.25(m,1H),4.38-4.24(m,1H),3.74-3.40(m,3H),2.43(bs,2H),2.38-2.16(m,1H),2.12-1.93(m,1H),1.85-1.57(m,2H)。C10H14ClN2O[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=213.1、実測値213.0。
工程4.エチル2-[(5S)-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]アセテート(単一ジアステレオマー)
mmol)及びエチル2-オキソアセテート(0.43mL、4.3mmol)のDCM(10mL)溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(900.0mg、4.247mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10%MeOHを含む5%~20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(397.1mg、1.329mmol、収率61.44%)、多量のジアステレオマーを得た。多量のジアステレオマー:Rf=0.15(10%MeOHを含む1:2 EtOAc/ヘプタン)。少量のジアステレオマー:Rf=0.25(10%MeOHを含む1:2 EtOAc/ヘプタン)。C14H20ClN2O3[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=299.1、実測値299.2。
工程5.エチル2-((2S)-2-(アジドメチル)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)アセテート(単一ジアステレオマー)
0℃のTHF(10mL)中のエチル2-[(5S)-2-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]アセテート(370.1mg、1.239mmol、工程4から)及びトリフェニルホスフィン(487.0mg、1.857mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(366μL、1.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド(400μL、1.86mmol)を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5~20%、EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(200.0mg、0.6177mmol、収率49.85%)を得た。C14H19ClN5O2[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=324.1、実測値323.9。
工程6.(8aS)-6-(6-クロロピリジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3(4H)-オン(単一のジアステレオマー)
エチル2-[(2S)-2-(アジドメチル)-5-(6-クロロピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル]アセテート(190.0mg、0.5868mmol、工程5から)のTHF(5mL)及び水(0.5mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(185.1mg、0.7057mmol)を添加した。反応混合物を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、C18カラムでの分取HPLC(10~60%、MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩として得た(113.1mg、0.3092mmol、収率52.69%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.42(d,J=2.47Hz,1H),7.93(dd,J=8.35,2.47Hz,1H),7.52(d,J=8.35Hz,1H),3.85(t,J=8.64Hz,1H),3.59(dd,J=12.05,3.89Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),3.29-3.18(m,2H),3.17-3.08(m,1H),2.57-2.43(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.08-1.95(m,1H),1.90-1.76(m,1H)。C12H15ClN3O[M+H+]に対するLCMS計算値:m/z=252.1、実測値252.0。
工程7.(8aS)-6-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン3(4H)-オン(単一のジアステレオマー)
DMF(2mL)中の(8aS)-6-(6-クロロピリジン-3-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3(4H)-オン、TFA塩(70.0mg、0.191mmol、工程6から)の溶液に、水素化ナトリウム(24.5mg、0.612mmol、鉱油中60重量%)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(26μL、0.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、反応混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(4mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(25~40%、0.5%MeOHを含むEtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(52.2mg、0.196mmol、収率97.4%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J=2.28Hz,1H),7.61(dd,J=8.35,2.47Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),3.35-3.22(m,4H),2.92(s,3H),2.80-2.63(m,2H),2.32-2.20(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.72-1.58(m,2H)。C13H17ClN3O[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=266.1、実測値266.1。
工程8.(8aS)-6-[6-[[4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-2-メチル-1,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-オン(単一のジアステレオマー)
実施例53、工程5と同様の手順で標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.79(d,J=3.23Hz,1H),8.35(dd,J=9.11,2.09Hz,1H),8.30(d,J=1.71Hz,1H),7.63(d,J=8.92Hz,1H),5.04-4.90(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.01-2.94(m,4H),2.86(s,4H),2.73(d,J=3.04Hz,3H),2.51-2.38(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.67(d,J=6.64Hz,6H)。C27H32FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=535.2、実測値535.2。
実施例53、工程5と同様の手順で標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.79(d,J=3.23Hz,1H),8.35(dd,J=9.11,2.09Hz,1H),8.30(d,J=1.71Hz,1H),7.63(d,J=8.92Hz,1H),5.04-4.90(m,1H),3.63-3.49(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.01-2.94(m,4H),2.86(s,4H),2.73(d,J=3.04Hz,3H),2.51-2.38(m,1H),2.21-2.07(m,1H),1.90-1.72(m,2H),1.67(d,J=6.64Hz,6H)。C27H32FN8OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=535.2、実測値535.2。
実施例119.4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
工程1.1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-4-エチルピペラジン
tert-ブチル4-(2-ブロモピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(250mg、0.730mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(2.5mL)を0℃で添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、アセトアルデヒド(96.5mg、2.19mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(413mg、6.57mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(10mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%、MeOH/DCM)によって精製して、標題化合物(152mg、0.563mmol、収率77.1%)を得た。C11H17BrN3[M+H]+に対するLCMS計算値:270.1、272.1、実測値:270.1、272.0。
工程2.4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン
実施例53、工程5に概説した手順と同様の手順によって、標題化合物を合成した。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J=2.9Hz,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.04(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),4.25-3.41(m,8H),3.30(m,2H),2.89(s,3H),2.73(d,J=3.1Hz,3H),1.68(d,J=6.7Hz,6H),1.42(t,J=7.3Hz,3H)。C25H32FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=495.2、実測値495.1。
実施例120.4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン
実施例52に概説した手順と同様の手順によって標題化合物を合成して、標題化合物をそのTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),8.34(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),5.01(q,J=6.8Hz,1H),3.69(d,J=12.4Hz,2H),3.22-3.08(m,3H),2.96(s,3H),2.88(s,3H),2.24(d,J=14.1Hz,2H),2.16-2.02(m,2H),1.71(d,J=6.6Hz,6H)。C25H29F3N7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=516.2、実測値:515.9。
実施例121.N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-[7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
工程1.3-ヨード-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン
7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(570mg、3.22mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸(1.71mL、19.4mmol)溶液に、N-ヨードスクシンイミド(720mg、3.22mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製し、C18カラム(20~100%MeCN/0.1%TFA(水溶液))での分取HPLCによって更に精製して、標題化合物をTFA塩(680mg、1.63mmol、収率50.6%)、赤色油として得た。C10H11INS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=304.0、実測値:304.1。
工程2.7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン
DMF(3mL)中の3-ヨード-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン、TFA塩(250mg、0.599mmol、工程1から)、メチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセテート(607mg、3.16mmol)、及びヨウ化銅(I)(628mg、3.30mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。反応物を水(5mL)でクエンチし、混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をC18カラムでの分取HPLC(10~100%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩として得た(30.1mg、0.0838mmol、収率14.0%)。C11H11F3NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=246.1、実測値246.1。
工程3.2-(2-クロロ-5-フルオロ-3,4-ジヒドロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン
7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン、TFA塩(25.0mg、0.0696mmol、工程2から)のTHF(2mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(0.25mL、0.50mmol、THF/エチルベンゼン/ヘキサン中2.0M)を-78℃で滴下した。得られた溶液を-78℃で10分間撹拌した。次いで、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(10.3mg、0.153mmol)を添加し、得られた溶液を-78℃で撹拌した。20分間撹拌した後、反応混合物をゆっくりと室温に温めた。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。C15H13ClF4N3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=378.0、380.0、実測値378.0、380.0。
工程4.2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン
THF(5mL)中の2-(2-クロロ-5-フルオロ-1,6-ジヒドロピリミジン-6-イル)-7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン(工程5から)の溶液に、2,3ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(14.4mg、0.0634mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAc(30mL)及び飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層をナトリウムNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(19.2mg、0.0511mmol、2工程で収率73.4%)を黄色油として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.92(t,J=1.1Hz,1H),8.80(d,J=4.9Hz,1H),7.55(d,J=4.9Hz,1H),3.41-3.20(m,1H),1.48(d,J=6.9Hz,6H)。C15H11ClF4N3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=376.0、378.0、実測値375.8、377.8。
工程5.N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-[7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.90(dJ=1.5Hz,1H),8.82(dJ=4.9Hz,1H),8.22(ddJ=9.6、2.9Hz、1H)、7.93(dJ=2.9Hz,1H),7.63(dJ=9.6Hz,1H),7.56(dJ=4.9Hz,1H),4.09-3.51(m,6H),3.40-3.34(m,2H),3.30-3.25(m,3H),1.49(dJ=6.9Hz,6H),1.42(tJ=7.3Hz,3H)。C26H28F4N7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=546.2、実測値546.1。
実施例122.2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1.7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル
N,N-ジメチルアセトアミド(20mL)中の3-ヨード-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(1.4g、4.6mmol、実施例121、工程1)、シアン化亜鉛(250mg、2.13mmol)、XPhos Pd G3(0.39g、0.46mmol、CAS:1445085-55-1)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.91mL、5.5mmol)の混合物を、85℃で一晩撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(174mg、0,860mmol、収率18.6%)を得た。C11H11N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=203.1、実測値203.1。
工程2.7-イソプロピル-2-(トリブチルスタンニル)チエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル。
7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル(40.1mg、0.198mmol)のTHF(1mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(0.11mL、0.22mmol、THF/エチルベンゼン/ヘキサン中2.0M)を-78℃で滴下した。混合物を-78℃で30分間撹拌した後、トリブチル(クロロ)スタンナン(0.060mL、0.22mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をKF(水溶液)(1mL、0.3mmol、0.3N)でクエンチし、室温で1時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通し、EtOAc(1mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(72.0mg、0.146mmol、収率73.9%)を無色油として得た。Rf=0.5(10%EtOAc/ヘキサン)。
工程3.2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル
トルエン(1mL)中の7-プロパン-2-イル-2-トリブチルスタニルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル(72.0mg、0.146mmol)、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(48.9mg、0.293mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.4mg、0.0220mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~35%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標題化合物(27.2mg、0.0817mmol、収率55.9%)を無色固体として得た。C15H11ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=333.0、実測値:332.9。
工程4.2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.98(d,J=2.7Hz,1H),8.86(d,J=4.9Hz,1H),8.18(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),8.01(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=9.5Hz,1H),7.60(d,J=4.9Hz,1H),4.09-3.52(m,4H),3.50-3.33(m,7H),1.50(d,J=6.9Hz,6H),1.43(t,J=7.3Hz,3H)。C26H28FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=503.2、実測値503.1。
実施例123.5-フルオロ-N-[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-4-(3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.2,4-ジブロモ-3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン
1,4-ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-3-メチル-7-プロパン-2-イル-5H-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン(250mg、0.874mmol、実施例51、工程4)及び臭化ホスホリル(376mg、1.31mmol)の混合物を100℃で5時間撹拌した。反応物を氷冷水(3mL)でクエンチし、EtOAc(3mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(水溶液)(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(202mg、0.579mmol、収率66.2%)を得た。C11H12Br2NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=347.9、349.9、351.9、実測値:347.8、349.8、351.8。
工程2.3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン
2,4-ジブロモ-3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン(200mg、0.573mmol)のメタノール(1mL)溶液に、Pd/C(20.0mg、0.0188mmol、10重量%)及びトリエチルアミン(0.226mL、1.15mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(55.1mg、0.288mmol、収率50.2%)を得た。C11H14NS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=192.1、実測値:191.8。
工程3.2-(2-クロロ-5-フルオロ-1,6-ジヒドロピリミジン-6-イル)-3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン
実施例121、工程3に概説した手順と同様の手順によって、標題化合物を合成した。C15H16ClFN3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=324.1、326.1、実測値:323.9、325.9。
工程4.2-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2- c]ピリジン
実施例121、工程4に概説した手順と同様の手順によって、標題化合物を合成した。C15H14ClFN3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=322.1、324.1、実測値:321.9、323.8。
工程5.5-フルオロ-N-[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-4-(3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8に概説した手順と類似の手順によって標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.65(s,1H),8.37-8.27(m,2H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),3.72(d,J=12.5Hz,2H),3.56-3.50(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.16-3.09(m,1H),2.98(s,3H),2.87(d,J=2.9Hz,3H),2.31-2.19(m,2H),2.16-2.04(m,2H),1.60(d,J=6.9Hz,6H)。C26H30FN6S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=477.2、実測値:477.1。
実施例124.N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
工程1.2-[ホルミル(プロパン-2-イル)アミノ]-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸
クロロホルム(20mL)中のギ酸(1.00mL、0.264mmol)の溶液に、EDC(4.1g、0.26mmol)を-15℃で添加した。反応容器を冷却浴から取り出し、反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、クロロホルム(2.5L)中の4-メチル-2-(プロパン-2-イルアミノ)チオフェン-3-カルボン酸(39.3g、197mmol)の溶液を添加した。反応溶液を室温で20分間撹拌し、ギ酸(1.00mL、0.264mmol)及びEDC(4.10g、0.260mmol)の追加分を添加した。この手順を12回繰り返した。一晩撹拌した後、反応混合物を水及び1N HCl(水溶液)で希釈した。得られた混合物をDCM(3倍)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカクロマトグラフィー(5%~100%EtOAc/ヘプタン、次いでEtOAc中2%AcOH)によって精製して、標題化合物を得た(26.5g、117mmol、59.1%)。C10H14NO3S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=228.2、実測値:228.1。
工程2.N-(3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-プロパン-2-イルホルムアミド
1,4-ジオキサン(150mL)中の2-[ホルミル(プロパン-2-イル)アミノ]-4-メチルチオフェン-3-カルボン酸(2.40g、10.6mmol)及びトリエチルアミン(4.42mL、31.7mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(3.41mL、15.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水(150mL)を添加し、反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM(3倍)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.1%Et3Nを含む5%~60%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物を得た(9.80g)。分析的に純粋ではないが、この物質を更に精製することなく次の工程で使用した。C9H15N2OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=199.1、実測値:198.9。
工程3.6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール
トルエン(150mL)中のN-(3-アミノ-4-メチルチオフェン-2-イル)-N-プロパン-2-イルホルムアミド(19.0g、95.8mmol)及びPOCl3(8.93mL、95.8mmol)の混合物を100℃で一晩撹拌した。10%Na2CO3(水溶液)を添加し、混合物をDCM(3倍)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%~80%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(12.4g、68.8mmol、71.8%)を得た。C9H13N2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=181.1、実測値:181.2。
工程4.6-メチル-3-プロパン-2-イル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チエノ[2,3-d]イミダゾール
実施例52、工程6と類似の手順に従って、標題化合物を合成した。C15H24BN2O2S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=307.2実測値:307.1。
工程5.5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール
実施例52、工程6と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(dd,J=3.0,0.7Hz,1H),7.77(s,1H),4.55(hept,J=6.9Hz,1H),2.74(d,J=3.4Hz,3H),1.62(d,J=6.7Hz,6H)。C13H13ClFN4S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=311.1実測値:310.9。
工程6.N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例1、工程8と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をHCl塩として得た(630mg、1.27mmol、99%)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.81(d,J=3.0Hz,1H),8.36(m,2H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),4.95-4.90(m,1H),3.79(s,2H),3.57(br s,2H),3.27-3.11(m,6H),2.76(d,J=3.0Hz,3H),2.65(m,2H),1.70(d,J=6.7Hz,6H),1.37(t,J=7.3Hz,3H)。C25H32FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=495.2、実測値:495.2。
実施例125.5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体1)
工程1.tert-ブチル5-(6-クロロピリジン-3-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート
5-ブロモ-2-クロロピリジン(6.00g、31.2mmol)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(9.64g、31.18mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.14g、1.56mmol)及びカリウムカーボネート(17.24g、124.7mmol)の1,4-ジオキサン(90mL)及び水(30mL)中の懸濁液を、窒素ガス雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、EtOAc(100mL)及び水(100mL)に分配し、セライトのパッドに通して濾過した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、暗褐色残留物を得た。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(0~30%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、標題化合物(8.63g、29.3mmol、収率93.9%)を無色固体として得た。C15H20ClN2O2[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=295.1、実測値:294.9。工程2.tert-ブチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体1及び2)
EtOAc(100mL)中のtert-ブチル5-(6-クロロピリジン-3-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(7.70g、26.1mmol)の溶液に、PtO2(770mg、3.39mmol)を添加した。混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮して、標題化合物(7.00g、23.6mmol、収率90.0%)を灰色油として得た。Columntek Enantiocel A6カラム(35%MeOH/CO2、100バール)上でSFCを用いて異性体を分離して、標題化合物を2つの異性体として得た。異性体1(3g)及び異性体2(3g)。異性体1:C15H22ClN2O2[M+Hに対するLC-MS計算値:m/z=297.1、実測値:296.9。異性体2:C15H22ClN2O2[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=297.1、実測値:296.9。
工程3.5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例53、工程1と類似の手順に従って、標題化合物を合成した。C13H14FN5S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=292.1、実測値:292.0。
工程4.5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-[-ピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン(異性体1)
封管に、5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(53mg、0.18mmol)、tert-ブチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体1)(56mg、0.19mmol)、XPhos Pd G2(33mg、0.040mmol、CAS 1310584-14-5)、ナトリウムtert-ブトキシド(69mg、0.72mmol)、及び1,4-ジオキサン(1mL)を充填した。混合物を窒素雰囲気下で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物にTFA(5mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をC18カラムでの分取HPLC(2%~25%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製して、標題化合物をTFA塩として得た(90.0mg、0.190mmol、定量的)。C23H27FN7S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=452.2、実測値:452.0。
工程5.5-フルオロ-N-[5-[1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体1)
メタノール(3mL)中の5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-[ピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン(異性体1)(90mg、0.20mmol)の懸濁液に、酢酸(34.2μL、0.600mmol)、NaBH3CN(63mg、1.0mmol)、及びホルムアルデヒド(74.2μL、1.00mmol、37重量%水溶液)を添加した。反応混合物を30分間撹拌した。混合物にMeCN(2mL)及び水(0.5mL)を添加した。混合物をC18カラムでの分取HPLC(2~25%MeCN/0.1%TFA(水溶液))によって精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、NaHCO3で塩基性化し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して黄色油を得、次いでこれをEtOAc(1mL)に溶解した。所望の生成物が2分後に溶液から沈殿した。得られた固体を水(1mL)及び2N HCl(0.23mL、2.3当量)に溶解し、減圧下で濃縮して、標題化合物(24.4mg、0.0524mmol、収率23%)をHCl塩として黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.75(d,J=3.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.39-8.26(m,2H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),4.80-4.78(m,1H),3.73-3.50(m,2H),3.25-3.18(m,2H),3.17-3.01(m,1H),2.94(s,3H),2.76(d,J=3.0Hz,3H),2.21-2.06(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.91-1.76(m,1H),1.67(d,J=6.7Hz,6H)。C24H29FN7S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=466.2、実測値:466.2。
実施例126.5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体2)
実施例125、工程4-5と類似の手順に従って、工程4においてtert-ブチル-3-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(異性体2)を利用して、標題化合物を合成して、標題化合物をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(d,J=3.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.36-8.25(m,2H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),3.71-3.56(m,2H),3.26-3.19(m,2H),3.14-3.02(m,1H),2.95(s,3H),2.76(d,J=3.0Hz,3H),2.11(d,J=14.1Hz,2H),2.05-1.96(m,1H),1.92-1.76(m,1H),1.66(d,J=6.7Hz,6H)。C24H29FN7S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=466.2、実測値:466.2。
実施例127.4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-メトキシ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例52と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.11(s,1H),8.51(s,1H),8.24(s,2H),8.09(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),4.84(hept,J=6.3Hz,1H),4.14(s,3H),3.54(d,J=11.9Hz,2H),3.08(q,J=10.4Hz,2H),2.94-2.86(m,1H),2.81(d,J=4.1Hz,3H),2.71(s,3H),2.07(d,J=13.6Hz,2H),2.00-1.84(m,2H),1.55(d,J=6.6Hz,6H)。C25H32N7OS[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=478.24、実測値:478.20。
実施例128.N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例124と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(d,J=3.2Hz,1H),8.31(d,J=8.7Hz,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.71(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),4.78-4.64(m,1H),3.60(d,J=12.3Hz,2H),3.14(q,J=7.3Hz,2H),3.04-2.83(m,3H),2.60(d,J=3.8Hz,3H),2.18-1.89(m,4H),1.62(d,J=6.7Hz,6H),1.37(t,J=7.3Hz,3H)。C25H31FN7S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=480.2、実測値:480.2。
実施例129.N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例124と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物を酒石酸塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),8.54(d,J=3.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.61(d,J=2.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),4.73(hept,J=6.7Hz,1H),4.09(s,2H),4.05(s,4H),4.00(s,4H),2.99(q,J=7.2Hz,2H),1.55(d,J=6.6Hz,6H),1.03(t,J=7.2Hz,3H)。C24H28FN8S[M+H]+に対するLCMS計算値:m/z=479.21、実測値:478.77。
実施例130.5-クロロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例124と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.56(s,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.11(d,J=8.7Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),4.77(hept,J=6.6Hz,1H),3.50(t,J=11.3Hz,2H),3.85-3.20(m,3H),2.80(d,J=4.4Hz,3H),2.44(s,3H),2.05-1.59(m,4H),1.54(d,J=6.6Hz,6H)。C24H29ClN7S[M+H]+に対するLC-MS計算値:m/z=482.19、実測値482.20。
実施例131.2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-5-オキシド
実施例50と類似の手順に従って標題化合物を合成して、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.07(s,1H),8.93(d,J=2.3Hz,1H),8.40-8.30(m,3H),7.67(d,J=9.0Hz,1H),3.70(d,J=12.5Hz,2H),3.27-3.06(m,4H),2.97(s,3H),2.72(d,J=2.8Hz,3H),2.25(d,J=14.1Hz,2H),2.15-2.05(m,2H),1.52(d,J=6.9Hz,6H)。
実施例A:酵素活性及び細胞毒性試験。
CDK4/サイクリンD1酵素活性アッセイ
化合物の阻害活性を、白色384ウェル低容量マイクロプレート(Greiner Bio-One)によるTR-FRETアッセイを使用してインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下でのペプチドのCDK4/サイクリンD1触媒リン酸化を測定した。IC50測定。昆虫細胞から発現された組換えタンパク質複合体CDK4/サイクリンD1をProQinaseから購入した。試験化合物を0.1mMでDMSOに溶解し、9用量IC50モードで試験した。反応混合物CDK4/サイクリンD1(最終1nM)、ULight-4E-BP1(最終100nM、Perkinelmer、TRF0128-D)、及びATP(最終2mM)をアッセイ緩衝液(20mMのHEPES pH7.4、1mMのEGTA、0.05%BSA、0.005%Tween20、及び1mMのTCEP)中で混合することによって、反応混合物を調製した。DMSO中の目的の化合物を、ディスペンサー(TECAN D300E)によって3倍連続希釈で各ウェルに添加した。室温で20分間プレインキュベートした後、MgCl2最終濃度(10mM)を添加して反応を開始させた。37℃で60分間インキュベートした後、Lance検出緩衝液(Perkinelmer CR97-100C)、2nM LANCE Ultra Europium-anti-P-4E-BP1(Perkinelmer、TRF0216-D)、10mM EDTAからなる2μLのクエンチング緩衝液を添加することによって反応を停止させ、暗所、室温で更に60分間インキュベートした。反応シグナルをEnvisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer、2102-0010)によって測定した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、Hill Slopeを用いて標準4パラメータにデータを当てはめることによって決定した。以下の表4は、このアッセイによって決定されたIC50値を示す。
CDK4/サイクリンD1酵素活性アッセイ
化合物の阻害活性を、白色384ウェル低容量マイクロプレート(Greiner Bio-One)によるTR-FRETアッセイを使用してインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下でのペプチドのCDK4/サイクリンD1触媒リン酸化を測定した。IC50測定。昆虫細胞から発現された組換えタンパク質複合体CDK4/サイクリンD1をProQinaseから購入した。試験化合物を0.1mMでDMSOに溶解し、9用量IC50モードで試験した。反応混合物CDK4/サイクリンD1(最終1nM)、ULight-4E-BP1(最終100nM、Perkinelmer、TRF0128-D)、及びATP(最終2mM)をアッセイ緩衝液(20mMのHEPES pH7.4、1mMのEGTA、0.05%BSA、0.005%Tween20、及び1mMのTCEP)中で混合することによって、反応混合物を調製した。DMSO中の目的の化合物を、ディスペンサー(TECAN D300E)によって3倍連続希釈で各ウェルに添加した。室温で20分間プレインキュベートした後、MgCl2最終濃度(10mM)を添加して反応を開始させた。37℃で60分間インキュベートした後、Lance検出緩衝液(Perkinelmer CR97-100C)、2nM LANCE Ultra Europium-anti-P-4E-BP1(Perkinelmer、TRF0216-D)、10mM EDTAからなる2μLのクエンチング緩衝液を添加することによって反応を停止させ、暗所、室温で更に60分間インキュベートした。反応シグナルをEnvisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer、2102-0010)によって測定した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、Hill Slopeを用いて標準4パラメータにデータを当てはめることによって決定した。以下の表4は、このアッセイによって決定されたIC50値を示す。
CDK6/サイクリンD1酵素活性アッセイ
化合物の阻害活性を、白色384ウェル低容量マイクロプレート(Greiner Bio-One)によるTR-FRETアッセイを使用してインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下におけるペプチドのCDK6/サイクリンD1触媒リン酸化を測定し、IC50決定に使用した。昆虫細胞から発現された組換えタンパク質複合体CDK6/サイクリンD1をProQinaseから購入した。試験化合物を0.1mMでDMSOに溶解し、9用量IC50モードで試験した。CDK6/サイクリンD1(最終1nM)、ULight-4E-BP1(最終100nM、Perkinelmer、TRF0128-D)、及びATP(最終250μM)をアッセイ緩衝液(20mMのHEPES pH7.4、1mMのEGTA、0.05%BSA、0.005%Tween20、及び1mMのTCEP)中で混合することによって、反応混合物を調製した。DMSO中の目的の化合物を、ディスペンサー(TECAN D300E)によって3倍連続希釈で各ウェルに添加した。室温で20分間プレインキュベートした後、0.1μLのMgCl2(最終10mM)を添加して反応を開始させた。37℃で60分間インキュベートした後、Lance検出緩衝液(Perkinelmer CR97-100C)、2nM LANCE Ultra Europium-anti-P-4E-BP1(Perkinelmer、TRF0216-D)、10mMのEDTAからなる2μLのクエンチング緩衝液を添加することによって反応を停止させ、暗所、室温で更に60分間インキュベートした。反応シグナルをEnvisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer、2102-0010)によって測定した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、Hill Slopeを用いて標準4パラメータにデータを当てはめることによって決定した。以下の表4は、このアッセイによって決定されたIC50値を示す。
化合物の阻害活性を、白色384ウェル低容量マイクロプレート(Greiner Bio-One)によるTR-FRETアッセイを使用してインビトロで評価した。化合物の存在下及び非存在下におけるペプチドのCDK6/サイクリンD1触媒リン酸化を測定し、IC50決定に使用した。昆虫細胞から発現された組換えタンパク質複合体CDK6/サイクリンD1をProQinaseから購入した。試験化合物を0.1mMでDMSOに溶解し、9用量IC50モードで試験した。CDK6/サイクリンD1(最終1nM)、ULight-4E-BP1(最終100nM、Perkinelmer、TRF0128-D)、及びATP(最終250μM)をアッセイ緩衝液(20mMのHEPES pH7.4、1mMのEGTA、0.05%BSA、0.005%Tween20、及び1mMのTCEP)中で混合することによって、反応混合物を調製した。DMSO中の目的の化合物を、ディスペンサー(TECAN D300E)によって3倍連続希釈で各ウェルに添加した。室温で20分間プレインキュベートした後、0.1μLのMgCl2(最終10mM)を添加して反応を開始させた。37℃で60分間インキュベートした後、Lance検出緩衝液(Perkinelmer CR97-100C)、2nM LANCE Ultra Europium-anti-P-4E-BP1(Perkinelmer、TRF0216-D)、10mMのEDTAからなる2μLのクエンチング緩衝液を添加することによって反応を停止させ、暗所、室温で更に60分間インキュベートした。反応シグナルをEnvisionマルチモードプレートリーダー(PerkinElmer、2102-0010)によって測定した。IC50値は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して、Hill Slopeを用いて標準4パラメータにデータを当てはめることによって決定した。以下の表4は、このアッセイによって決定されたIC50値を示す。
MCF7細胞における細胞増殖試験
細胞増殖研究を、MCF7腺がん細胞株において行った。細胞を、10%v/v FBS(Gibco、カタログ番号:26140-079)、1%v/vペニシリンストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号:15140-122)を補充したDMEM(Corning、カタログ番号:10-013-CV)中で維持した。細胞を384ウェルプレートに100又は200細胞/ウェルの密度で播種した。DMSOに溶解した化合物を、デジタルディスペンサー(D300E、Tecan)を使用して4連で播種し、9点3倍連続希釈で試験した。細胞を37℃の活性加湿インキュベーター中、5%CO2で10日間インキュベートした。培地交換及び第2の化合物添加を5日目に行った。ATP-Lite 1-Step Luminescence試薬(Perkin Elmer、カタログ番号6016731)を製造業者の指示に従って使用して、細胞生存率を測定した。発光シグナルをマルチモードプレートリーダー(Envision 2105、Perkin Elmer)で測定した。生データファイルを、IC50分析のためにDotmatics Screening Ultraにインポートした。発光値をバックグラウンド及びDMSO対照の両方に対して正規化して、DMSOビヒクル対照に対する生存細胞のパーセンテージを得た。結果を以下の表7に示す。
細胞増殖研究を、MCF7腺がん細胞株において行った。細胞を、10%v/v FBS(Gibco、カタログ番号:26140-079)、1%v/vペニシリンストレプトマイシン(Gibco、カタログ番号:15140-122)を補充したDMEM(Corning、カタログ番号:10-013-CV)中で維持した。細胞を384ウェルプレートに100又は200細胞/ウェルの密度で播種した。DMSOに溶解した化合物を、デジタルディスペンサー(D300E、Tecan)を使用して4連で播種し、9点3倍連続希釈で試験した。細胞を37℃の活性加湿インキュベーター中、5%CO2で10日間インキュベートした。培地交換及び第2の化合物添加を5日目に行った。ATP-Lite 1-Step Luminescence試薬(Perkin Elmer、カタログ番号6016731)を製造業者の指示に従って使用して、細胞生存率を測定した。発光シグナルをマルチモードプレートリーダー(Envision 2105、Perkin Elmer)で測定した。生データファイルを、IC50分析のためにDotmatics Screening Ultraにインポートした。発光値をバックグラウンド及びDMSO対照の両方に対して正規化して、DMSOビヒクル対照に対する生存細胞のパーセンテージを得た。結果を以下の表7に示す。
表7において、「+」は、>2000nMのIC50値を示し、「++」は、200nM<IC50≦2000nMのIC50値を示し、「+++」は、20nM<IC50≦200nMのIC50値を示し、「++++」は、≦20nMのIC50値を示す。
実施例B:Sprague-Dawleyラットにおける脳対血漿比の決定
オスのSprague-Dawleyラット(7~9週齢)において、単回経口投与の4時間後に脳対血漿比(Kp)を決定した。ラットを順応させ、研究全体を通して標準的なげっ歯類用飼料及び水に自由にアクセスさせた。被験物質を、10:15:75(v: v:v)ジメチルアセトアミド(dimethylacetamide、DMA):Solutol HS15:水からなるビヒクル中0.3、0.4、0.5、又は1.0mg/mLの溶液として製剤化し、3匹のラットに10mL/kgの割合で経口投与して、それぞれ3、4、5、又は10mg/kgの最終用量を達成した。投与後4時間で、血液試料を頚静脈カニューレを介して抗凝固剤としてK2EDTAを含有するチューブに採取し、氷上で保存した。次いで、血液試料を4℃、6000rpmで5分間遠心分離し、得られた血漿をチューブに入れ、分析まで-80℃で凍結保存した。投与4時間後に全脳試料も採取した。各脳の重量を測定して記録し、試料を直ちにドライアイス上で保存した。次いで、脳試料を分析まで-80℃で保存するために移した。
オスのSprague-Dawleyラット(7~9週齢)において、単回経口投与の4時間後に脳対血漿比(Kp)を決定した。ラットを順応させ、研究全体を通して標準的なげっ歯類用飼料及び水に自由にアクセスさせた。被験物質を、10:15:75(v: v:v)ジメチルアセトアミド(dimethylacetamide、DMA):Solutol HS15:水からなるビヒクル中0.3、0.4、0.5、又は1.0mg/mLの溶液として製剤化し、3匹のラットに10mL/kgの割合で経口投与して、それぞれ3、4、5、又は10mg/kgの最終用量を達成した。投与後4時間で、血液試料を頚静脈カニューレを介して抗凝固剤としてK2EDTAを含有するチューブに採取し、氷上で保存した。次いで、血液試料を4℃、6000rpmで5分間遠心分離し、得られた血漿をチューブに入れ、分析まで-80℃で凍結保存した。投与4時間後に全脳試料も採取した。各脳の重量を測定して記録し、試料を直ちにドライアイス上で保存した。次いで、脳試料を分析まで-80℃で保存するために移した。
分析の前に、脳試料を水(4mL/脳1グラム)と合わせ、ホモジナイズした。注射前に、血漿及び脳ホモジネート試料及び標準を、アセトニトリル又は1:1(v:v)メタノール:アセトニトリルでの沈殿によって分析用に調製した。次いで、試料を完全に混合し、4000rpmで15分間遠心分離し、得られた上清を分析のために移した。次いで、血漿及び脳ホモジネート中の被験物質濃度をLC-MS/MSによって決定し、対応するブランク(分析物を含まない)生物学的マトリックス中で既知の濃度に調製した較正標準に対して定量した。次いで、希釈補正した脳濃度を各ラットからの血漿濃度で割ることによって、Kpを決定した。全ての計算について、1グラム/mLの脳密度を仮定した。
結果を以下の表8に示す。
表8において、「+」はKp値<1.0を示し、「++」は、1.0≦Kp<3.0を示し、「+++」は、Kp値≧3.0を示し、n.d.は、検出可能限界未満の脳濃度を示す。
Claims (54)
- 式(I)の化合物であって、
V=CL1R1又はNであり、
nが、1又は2又は3であり、
mが、1又は2であり、
oが、1、2、3、4又は5であり、
各L1が、独立して、結合、O、NR又はC1~C6アルキレンであり、Rが、H又はC1~C6アルキルであり、
各R1が、独立して、H、D、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニル、-ORa、-SRa、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORc)(ORd)又は-S(O)2Rbであり、
各R2が、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシドC1~C8アルキル、ハロアルキル、又はCNであり、
各R3が、独立して、H、D、ハロゲン、オキソ、-OH、-CN、-NO2、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、C0~C1アルク-アリール、C0~C1ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニル、-ORa、-ORb、-SRb、-NRcRd、-NRaRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)Rb、-S(O)2NRcRd、-S(O)(=NRb)Rb、-SF5、-P(O)RbRb、-P(O)(ORb)(ORb)、-B(ORd)(ORc)又は-S(O)2Rbであり、
各Raが、独立して、H、D、-C(O)Rb、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=NRb)NRbRc、-C(=NORb)NRbRc、-C(=NCN)NRbRc、-P(ORc)2、-P(O)RcRb、-P(O)ORcORb、-S(O)Rb、-S(O)NRcRd、-S(O)2Rb、-S(O)2NRcRd、SiRb 3、-C1~C10アルキル、-C2~C10アルケニル、-C2~C10アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Rbが、独立して、H、D、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルケニルであり、
各Rc又はRdが、独立して、H、D、-C1~C10アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、-OC1~C6アルキル、-O-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルケニルであるか、
又はRc及びRdが、それらが両方とも結合している原子と一緒になって、単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルキル、又は単環式若しくは多環式ヘテロシクロアルケニル基を形成し、
各R4が、独立して、H、D、ハロゲン、C1~C8アルコキシド若しくはC1~C8アルキル、ハロアルキル又はCNである、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物若しくはN-オキシド。 - 環Aが、少なくとも1個のN原子を有する5員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1個のN原子を有する前記5員ヘテロアリールが、イミダゾールである、請求項2に記載の化合物。
- 環Aが、少なくとも1個のN原子を有する6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも2個のN原子を有する前記6員ヘテロアリールが、ピリミジン又はピリダジンである、請求項4に記載の化合物。
- nが、1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、2である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、3である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- mが、2である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- oが、1である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- oが、2である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- oが、3である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- oが、4である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- oが、5である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2が、Hである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2が、ハロゲンである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR2が、C1-6アルキルである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、Hである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、C1-6アルキルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、C3-10シクロアルキルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、ヒドロキシアルキルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、イソプロピルである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、窒素原子に結合したオキソである、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1が、非置換又は置換の6員ヘテロシクルアルキル(heterocyclalkyl)である、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、非置換又は置換のピペラジンである、請求項25に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1が、非置換又は置換の7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、メチルである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物。
- 4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロブチル-2,6-ジメチルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロペンチル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]プロパン-2-オール、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[2-[2-[[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-5-フルオロピリミジン-4-イル]チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
4-(3-クロロ-7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチルチエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-モルホリン-4-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(7-シクロペンチル-3-メチルチエノ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(4-シクロペンチル-7-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)-5-フルオロ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(4-オキシド-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-4-イウム-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-[5-フルオロ-2-[[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]ピリミジン-4-イル]-3,5-ジメチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-4-オン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
6-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3Hチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
(4-エチルピペラジン-1-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-カルボニル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
6-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(1H)-オン、
2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン、である、請求項1~39のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - N-[5-[[4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
1-[[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メチル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-カルボキサミド、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-ピリジン-2-イルピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-[5-(1-メチル-1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチル-6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-オクタジュウテリオ-4-(トリジュウテリオメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(5,5-ジフルオロ-7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリジン-2-イル]-4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
(6-ディシル(Dthyl)-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]メタノン、
N-[5-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]ピリジン-2-イル]-4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-[5-(6-エチル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
1-[6-[[4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン-2-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-((3aR,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-((3aS,6aS)-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(5-エチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-(メチル-d3)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチル-5-(メチル-d3)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル5-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(2-((5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(2-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(6-イソプロピル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル-3,5-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
7-イソプロピル-5-メチル-2-(2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
7-イソプロピル-5-メチル-2-(5-メチル-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)チエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン、
4-(6-((5-フルオロ-4-(7-イソプロピル-3,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-メチルピペリジン1-オキシド、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(3-シクロプロピル-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
2-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール、
1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オン、
1-(5-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)エタン-1-オール、
N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-(2-メトキシプロパン2-イル)-2,6-ジメチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(1,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピラゾール-5-イル)-N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
N-(5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピリダジン-3-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
tert-ブチル3-(2-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-メチルチエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン、
5-(2-((5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-3-イソプロピル-N,N,6-トリメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-2-アミン、
N-(5-(2-エチル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2-メチル3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[5-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(4-メチルモルホリン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[1-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
3-[6-[[5-フルオロ-4-(2-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]ピリジン-3-イル]-1,4-ジメチルピペラジン-2-オン、
((8aS)-6-(6-((5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-2,6-ジメチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-2-メチルヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3(4H)-オン、
4-(2,6-ジメチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-[7-プロパン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)チエノ[3,2-b]ピリジン-2-イル]ピリミジン-2-アミン、
2-(2-((5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-7-イソプロピルチエノ[3,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル、
5-フルオロ-N-[5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-4-(3-メチル-7-プロパン-2-イルチエノ[3,2-c]ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体1)、
5-フルオロ-N-[5-[-1-メチルピペリジン-3-イル]ピリジン-2-イル]-4-(6-メチル-3-プロパン-2-イルチエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(異性体2)、
4-(3-イソプロピル-2-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-5-メトキシ-N-(5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
N-(5-(6-エチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(3-イソプロピル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン、
5-クロロ-4-(3-イソプロピル-6-メチル-3H-チエノ[2,3-d]イミダゾール-5-イル)-N-(5-(1-メチルピペリジン3-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン、
2-(5-フルオロ-2-((5-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-7-イソプロピル3-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン5-オキシド、である、請求項1~39のいずれか一項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- CDK4及びCDK6を阻害する方法であって、請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項42に記載の薬学的組成物を含む、方法。
- CDK4媒介性及びCDK6媒介性障害の治療を必要とする患者における、それを治療するための方法であって、請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項42に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 前記CDK4媒介性及びCDK6媒介性障害が、がんである、請求項44に記載の方法。
- 前記がんが、乳がん、悪性脳腫瘍、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、卵巣がん、前立腺がん、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、続発性膵臓がん又は続発性脳転移である、請求項45に記載の方法。
- 前記乳がんが、HR+/HER2-又はHR+/HER2+進行性又は転移性乳がんであり、前記悪性脳腫瘍が、神経膠芽腫、星状細胞腫、又は橋膠腫である、請求項46に記載の方法。
- 前記患者が、請求項42に記載の薬学的組成物を投与される、請求項43~47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が、経口投与である、請求項43~48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に、追加の治療剤を投与することを更に含む、請求項43~49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、PRMT5阻害剤、HER2キナーゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアルキル化剤である、請求項50に記載の方法。
- 前記アロマターゼ阻害剤が、レトロゾールである、請求項51に記載の方法。
- 前記エストロゲン受容体アンタゴニストが、フルベストラントである、請求項51に記載の方法。
- 前記アルキル化剤が、テモゾロミドである、請求項51に記載の方法。
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