KR20230123919A - Cdk 억제제 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

Cdk 억제제 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20230123919A
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앤드류 더블유. 부에스킹
앤드류 폴 콤즈
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사라 폴리
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프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이뿐만 아니라, 이들의 사용 및 제조 방법이 또한 기재된다.

Description

CDK 억제제 및 약제로서의 이의 용도
관련 출원의 상호 참조
본 출원은, 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 2020년 9월 21일자로 출원된 미국 가출원 제63/081,126호, 및 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된 2021년 7월 15일자로 출원된 미국 가출원 제63/221,959호의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 CDK 억제제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
사이클론-의존성 키나제(CDK)는 세포 주기 및 유전자 전사 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 보존된 세린/트레오닌 키나제의 패밀리이다(문헌[Malumbres 2014]). 세포 주기 CDK 서브패밀리 중에서, CDK4 및 CDK6은 제1 휴지기(G1)로부터 DNA 합성기(S)로의 세포의 진입을 제어하는 마스터 조절인자이다. 이 과정 동안에, 사이클린 D 단백질 수준이 증가하고, CDK4/6과 복합체를 형성하고, 이들의 키나제 활성을 활성화한다. 활성화된 CDK4/6 복합체는 망막아세포종 단백질(RB1) 및 다른 RB1-유사 단백질을 인산화하고, 그들의 결합 친화도를 감소시키고, E2F 전사 인자로부터 RB1-함유 전사 리프레서 복합체를 방출하여 E2F 제어된 세포 주기 유전자의 활성화 및 세포 주기의 진행을 가져온다(문헌[Lapenna and Giordano 2009], 문헌[Asghar, Witkiewicz et al. 2015]).
CDK4/6이 세포 주기 조절에서 중추적인 역할을 하고, 이의 기능이상이 암의 특징이라는 것을 고려하면(문헌[Hanahan and Weinberg 2011]), CDK4/6 경로의 조절이상, 예컨대 내인성 CDK4/6 억제인자 p16INK4A의 (후성)유전학적 비활성화 및 CDK4/6뿐만 아니라 사이클린 D 단백질의 증폭/과발현이 암에서 빈번하게 관찰되어 왔다(문헌[Lapenna and Giordano 2009], 문헌[Malumbres and Barbacid 2009], 문헌[Asghar, Witkiewicz et al. 2015, O'Leary, Finn et al. 2016]). CDK4/6은 암 치료를 위한 잠재적인 치료 표적으로서 집중적으로 연구되어 왔으며, 호르몬 수용체(HR) 양성 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 전이성 유방암을 치료하기 위해, 내분비 요법과 병용한 CDK4/6 선택적 억제제, 즉, 팔보시클립(문헌[U.S. Food & Drug Administration. 2017]), 리보시클립(문헌[U.S. Food & Drug Administration. 2017]), 및 아베마시클립(문헌[U.S. Food & Drug Administration. 2018])의 최근 승인은 이러한 논지를 추가로 입증하였다.
중추 신경계(CNS) 질병, 예컨대 교아세포종(GBM) 및 뇌전이는 충족되지 않은 긴급한 필요성을 갖는 치료하기 어려운 악성종양이다. GBM은 성인에서 가장 흔하고 공격적인 원발성 뇌암으로서, 이의 전체 5년 생존율은 6% 미만이다(문헌[Ostrom, Gittleman et al. 2016]). 대규모 게놈 연구는 사이클린 D-CDK4/6-RB1 경로가 대부분의 신경교종에서 교체되고 가장 교란된 경로들 중 하나를 나타낸다는 것을 밝혀내었는데(문헌[Cancer Genome Atlas Research 2008, Brennan, Verhaak et al. 2013]), 이는 CDK4/6이 GBM에 대한 우수한 표적일 수 있음을 시사한다. 다른 한편으로, 뇌전이가 모든 암 환자의 20%에서 발생하는 것으로 추정될 수 있지만, 효과적인 치료는 여전히 부족하다(문헌[Achrol, Rennert et al. 2019]). 흥미롭게도, 게놈 연구는 또한 뇌전이에서 가장 많이 변경되고 처치가능한 3가지 유전자적 교체 중 하나인 것으로 CDK 경로를 확인시켜 주었다(문헌[Brastianos, Carter et al. 2015], 문헌[Valiente, Ahluwalia et al. 2018]). 그러나, GBM을 치료하기 위해 CDK4/6을 표적화하는 것을 뒷받침하는 긍정적인 전임상 데이터(문헌[Yin, Li et al. 2018], 문헌[Bronner, Merrick et al. 2019]), 및 환자에서 아베마시클립의 뇌 침투의 초기 징후(문헌[Patnaik, Rosen et al. 2016], 문헌[Sahebjam, Rhun et al. 2016])에도 불구하고, GBM 또는 뇌전이에 대한 임상에서의 CDK4/6 억제제의 임상 개발은 여전히 초기 단계이거나 성공적이지 않은데(문헌[Anders, Rhun et al. 2019], 문헌[Nguyen, Searle et al. 2019], 문헌[Sahebjam, Le Rhun et al. 2019]), 이는 이들이 혈액-뇌 장벽(BBB)을 침투할 수 있는 능력이 없기 때문일 가능성이 높다(문헌[de Gooijer, Zhang et al. 2015], 문헌[Parrish, Pokorny et al. 2015], 문헌[Raub, Wishart et al. 2015]).
추가의 소분자 CDK4/6 억제제가 요구된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(상기 식에서,
고리 A는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
V는 CL1R1 또는 N이고;
n은 1 또는 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이고;
o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, O, NR 또는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORc)(ORd) 또는 -S(O)2Rb이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 C1-C8 알킬, 할로알킬, 또는 CN이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐,-C2-C6알키닐, C0-C1알크-아릴, C0-C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -ORb, SRb, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORd)(ORc) 또는 -S(O)2Rb이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=NRb)NRbRc, -C(=NORb)NRbRc, -C(=NCN)NRbRc, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, SiRb 3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이거나;
또는 Rc와 Rd는, 이들 둘 모두가 부착된 원자와 함께, 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로-알케닐 기를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 또는 C1-C8 알킬, 할로알킬 및 CN임).
화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적 염 및 용매화물의 입체이성질체가 또한 본 명세서에서 고려되고, 기재되고, 포함된다. 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
예시적인 실시 형태의 상세한 설명
본 발명은 하기 정의 및 실시예를 포함하여 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 본 명세서에서 개별적인 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 소정 특징이 또한 단일 태양에서 조합되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 간결함을 위해서, 단일 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환체는 군으로 또는 범위로 개시되어 있다. 구체적으로, 본 발명은 그러한 군 및 범위의 구성원들의 각각 하나하나의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다. "C0 알킬"은 공유 결합을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 안정함이 추가로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안정한"은, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리를 견디기에 충분히 견고하고, 바람직하게는 효능이 있는 치료제로 제형화할 수 화합물을 의미한다.
명료함을 위하여, 개별적인 실시 형태와 관련하여 기재된 본 발명의 소정 특징이 또한 단일 실시 형태에서 조합되어 제공될 수 있음이 추가로 인식되어야 한다. 역으로, 간결함을 위하여, 단일 실시 형태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 기 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-C12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-C6")를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me, C1알킬), 에틸(Et, C2알킬), n-프로필(C3알킬), 아이소프로필(C3알킬), 부틸(C4알킬), 아이소부틸(C4알킬), sec-부틸(C4알킬), tert-부틸(C4알킬), 펜틸(C5알킬), 아이소펜틸(C5알킬), tert-펜틸(C5알킬), 헥실(C6알킬), 아이소헥실(C6알킬) 등이 포함된다. 본 발명의 알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 알킬 기가 치환되는 실시 형태에서, 알킬 기는 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 3 내지 10개의 탄소 원자("C3-C10"), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-C6")를 갖는 사이클릭-함유 비방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 본 발명의 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 기뿐만 아니라, 멀티사이클릭 기, 예컨대 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 기를 포함한다. 적어도 하나의 멀티사이클릭 사이클로알킬 기를 갖는 실시 형태에서, 사이클릭 기는 1개의 공통 원자를 공유할 수 있다(즉, 스피로사이클릭). 적어도 하나의 멀티사이클릭 사이클로알킬 기를 갖는 다른 실시 형태에서, 사이클릭 기는 2개의 공통 원자를 공유한다. 사이클로알킬 기의 예에는, 예를 들어 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로프로필메틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6), 1-메틸사이클로프로필(C4), 2-메틸사이클로펜틸(C4), 아다만타닐(C10), 스피로[3.3]헵타닐, 바이사이클로[3.3.0]옥타닐 등이 포함된다. 본 발명의 사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기가 치환되는 실시 형태에서, 사이클로알킬 기는 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 고리 구조를 지칭한다. 본 발명의 헤테로사이클로알킬 기는 모노사이클릭 기뿐만 아니라, 멀티사이클릭 기, 예컨대 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 기를 포함한다. 적어도 하나의 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬 기를 갖는 실시 형태에서, 사이클릭 기는 1개의 공통 원자를 공유할 수 있다(즉, 스피로사이클릭). 적어도 하나의 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬 기를 갖는 다른 실시 형태에서, 사이클릭 기는 2개의 공통 원자를 공유한다. 용어 -C3-C6 헤테로사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 용어 -C3-C10 헤테로사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 그 결과 안정한 구조가 되도록 할 수 있다. 적합한 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 다이옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모르폴리닐, 다이티아닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 아제파닐, 다이아제파닐, 옥세파닐, 다이옥세파닐, 아조카닐, 다이아조카닐, 옥소카닐, 다이옥소카닐, 아자스피로[2.2]펜타닐, 옥사아자스피로[3.3]헵타닐, 옥사스피로[3.3]헵타닐, 다이옥사스피로[3.3]헵타닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 헤테로사이클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기가 치환되는 실시 형태에서, 헤테로사이클로알킬 기는 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 부분 포화 고리 구조를 지칭한다. 본 발명의 헤테로사이클로알케닐 기는 모노사이클릭 기뿐만 아니라, 멀티사이클릭 기, 예컨대 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 기를 포함한다. 적어도 하나의 멀티사이클릭 헤테로사이클로알케닐 기를 갖는 실시 형태에서, 사이클릭 기는 1개의 공통 원자를 공유할 수 있다(즉, 스피로사이클릭). 적어도 하나의 멀티사이클릭 헤테로사이클로알케닐 기를 갖는 다른 실시 형태에서, 사이클릭 기는 2개의 공통 원자를 공유한다. 용어 -C3-C6 헤테로사이클로알케닐은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클로알케닐 기를 지칭한다. 용어 -C3-C10 헤테로사이클로알케닐은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클로알케닐 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알케닐 기는 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착되어 그 결과 안정한 구조가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 헤테로사이클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알케닐 기가 치환되는 실시 형태에서, 헤테로사이클로알케닐 기는 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 탄소 원자뿐만 아니라, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 최대 5개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 총 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 용어 -C5-C10 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티오페닐(티에닐), 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기가 치환되는 실시 형태에서, 헤테로아릴 기는 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 탄소 고리 구조를 지칭한다. 아릴 고리는 총 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 아릴 기의 예에는 페닐, 나프틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 아릴 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 아릴 기가 치환되는 실시 형태에서, 아릴 기는 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬)2, -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
탄소 원자들의 범위가 본 명세서에 사용되는 경우(예를 들어, C1-C6), 탄소 원자들의 모든 범위뿐만 아니라 개별 탄소 원자수도 포함되며, 예를 들어 "C1-3"은 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2, 및 C3을 포함한다. 용어 "C1-6알크"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 지칭하고, 예를 들어 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, 및 -C(CH3)2-를 포함한다. 용어 "-C0알크-"는 결합을 지칭한다.
용어 "C0-C6알크"는, 단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용될 때, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 지칭한다. 용어 "-C1알크-"는, 예를 들어 -CH2-를 지칭한다. 용어 "-C0알크-"는 결합을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 각각의 -C1-C6알킬, -C1-C10 알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C10알케닐, -C2-C6알키닐, -C2-C10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알킬은 -OH, -CN, 아미노, 할로, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 추가의 치환체는 -C(O)NH(C1-C6알킬), -C(O)N(C1-C6알킬), -OC(O)NH(C1-C6알킬), -OC(O)N(C1-C6알킬)2, -S(O)2NH(C1-C6알킬), 및 -S(O)2N(C1-C6알킬)2를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하이드록실알킬"은 OH로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지에 대한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대 라세미 혼합물의 분할에 의한 방법 또는 입체선택적 합성에 의한 방법이 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 기하 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 기하 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 회전 이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 회전 이성질체들의 임의의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 특정 회전 이성질체로서 존재하며, 다른 회전 이성질체가 실질적으로 없다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자들의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"이란, 화합물이 형성되었거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 풍부화된 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%(중량 기준)의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하는 것으로서, 여기서는 모(parent) 화합물을 기존 산 또는 염기 모이어티(moiety)를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 개질한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서, 어구 "약제학적으로 허용되는"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉 시에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하는 데 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 작용제(agent)의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
"용매화물"은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 지칭한다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 일 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 개선하는(즉, 질병의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 정지시키거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 이의 아속(subgenus)을 포함하는 것으로 의미되며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 염의 입체이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체) 및 구성적 이성질체(예를 들어, 호변이성질체)를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 변형체"는 소정의 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 동위원소들의 비율이 천연 존재비보다 클 때 그러한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있으며, 즉, 하나 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있거나; 또는, 비방사성 동위원소, 예컨대 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등으로 표지될 수 있다. 그러한 동위원소 치환이 행해지는 화합물에서, 하기 원자들은, 존재하는 경우, 예를 들어 임의의 수소가 2H/D가 될 수 있거나, 임의의 탄소가 13C가 될 수 있거나, 임의의 질소가 15N이 될 수 있도록 변동될 수 있으며, 그러한 원자의 존재 및 배치는 본 기술분야 내에서 결정될 수 있음이 이해될 것이다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물들은 "이성질체"로 명명된다는 것이 이해되어야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체들은 "입체 이성질체", 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 회전장애 이성질체로 명명된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 이에 따라, 그러한 화합물은 각각의 비대칭 중심에서 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서, 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 하나의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않는 경우, 개별적으로의 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서의 두 거울상 이성질체 모두가 그러한 구조에 의해 포함된다. 하나 초과의 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않은 경우, 개별적으로의 또는 혼합물로서의 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체가 그러한 구조에 의해 포함된다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
(고리 A는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
V는 CL1R1 또는 N이고;
n은 1 또는 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이고;
o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 L1은 독립적으로 결합, O, NR 또는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6알킬이고;
각각의 R1은 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORc)(ORd) 또는 -S(O)2Rb이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 C1-C8 알킬, 할로알킬, 또는 CN이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C0-C1알크-아릴, C0-C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -ORb, SRb, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORd)(ORc) 또는 -S(O)2Rb이고;
각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=NRb)NRbRc, -C(=NORb)NRbRc, -C(=NCN)NRbRc, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, SiRb3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이거나;
또는 Rc와 Rd는, 이들 둘 모두가 부착된 원자와 함께, 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로-알케닐 기를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 또는 C1-C8 알킬, 할로알킬 및 CN임).
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 고리 A는 5원 내지 7원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 고리 A는 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, 고리 A는 6원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시 형태에서, 고리 A는 7원 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 N 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 N 원자를 갖는 5원 헤테로아릴은 이미다졸이다. 다른 실시 형태에서, 고리 A는 적어도 하나의 N 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, 적어도 2개의 N 원자를 갖는 6원 헤테로아릴은 피리미딘 또는 피리다진이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 V는 N 또는 CL1R1이다. 일부 실시 형태에서, V는 N이다. 다른 실시 형태에서, V는 CL1R1이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, n은 1이다. 다른 실시 형태에서, n은 2이다. 또 다른 실시 형태에서, n은 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 m은 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, m은 1이다. 다른 실시 형태에서, m은 2이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 o는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시 형태에서, o는 1이다. 일부 실시 형태에서, o는 2이다. 다른 실시 형태에서, o는 3이다. 다른 실시 형태에서, o는 4이다. 또 다른 실시 형태에서, o는 5이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 L1은 독립적으로 결합, O, NR 또는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, L1은 결합이다. 일부 실시 형태에서, L1은 O이다. 일부 실시 형태에서, L1은 NR이다. 일부 실시 형태에서, L1은 C1-C6 알킬렌이다. 일부 실시 형태에서, L1은 메틸렌이다. 일부 실시 형태에서, R은 H이다. 일부 실시 형태에서, R은 C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R은 메틸이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 R1은 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORc)(ORd) 또는 -S(O)2Rb이다. 일부 실시 형태에서, R1은 H이다. 일부 실시 형태에서, R1은 D이다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -OH이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시 형태에서, R1은 NO2이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -C2-C6알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -C2-C6알키닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R1은 사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 사이클로알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 헤테로사이클로알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R1은 -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORc)(ORd), -S(O)2Rb 등이다.
다른 실시 형태에서, R1은 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R1은 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R1은 피페라진이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 7원 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 스피로-융합된 기이다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 다이아자스피로헵탄이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 알킬, 할로알킬, 또는 -CN이다. 일부 실시 형태에서, R2는 H이다. 일부 실시 형태에서, R2는 D이다. 다른 실시 형태에서, R2는 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, R2는 플루오로이다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 C1-C8 알콕사이드이다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 C1-C8 알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 할로알킬이다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 -CN이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C0-C1알크-아릴, C0-C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -ORb, -SRb, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORd)(ORc) 또는 -S(O)2Rb이다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R3 모이어티는 탄소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 직접 결합될 것이다. 이들 실시 형태의 특히 바람직한 태양에서, 탄소 원자를 통해 결합된 각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C0-C1알크-아릴, C0-C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -ORb, -SRb, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORd)(ORc) 또는 -S(O)2Rb이다.
본 발명의 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 R3 모이어티는 질소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 직접 결합될 것이다. 이들 실시 형태의 특히 바람직한 태양에서, 질소 원자를 통해 결합된 각각의 R3은 독립적으로 H, D, 옥소, -OH, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C0-C1알크-아릴, C0-C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -ORb, -NRcRd, -NRaRc, -S(O)2NRcRd, 또는 -S(O)2Rb이다.
일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 일부 실시 형태에서, R3은 D이다. 일부 실시 형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, R3은 옥소이다. 일부 실시 형태에서, R3은 질소 원자에 결합되고, R3은 옥소이다. 일부 실시 형태에서, R3은 -OH이다. 일부 실시 형태에서, R3은 -CN이다. 일부 실시 형태에서, R3은 NO2이다. 일부 실시 형태에서, R3은 -C1-C6알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 -C2-C6알케닐이다. 일부 실시 형태에서, R3은 -C2-C6알키닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 C0-C1알크-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 C0-C1알크-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 C3-10사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 사이클로알케닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 헤테로사이클로알케닐이다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 ORa, -ORb, -SRb, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORd)(ORc), -S(O)2Rb 등이다. 일부 태양에서, 적어도 하나의 R3은 하이드록시알킬이다. 다른 태양에서, R3은 C1-C6알킬, 예를 들어 아이소프로필이다. 다른 태양에서, R3은 옥소이다. 다른 태양에서, R3은 질소 원자에 결합된 옥소이다. 일부 태양에서 R3은 ORb이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=NRb)NRbRc, -C(=NORb)NRbRc, -C(=NCN)NRbRc, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, SiRb3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 H이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 D이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 -C(O)Rb이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 -C(O)ORc이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 -C(O)NRcRd이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 -C(=NRb)NRbRc이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 C(=NORb)NRbRc이다. 일부 실시 형태에서, Ra는 -C(=NCN)NRbRc이다.
다른 실시 형태에서, Ra는 -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, SiRb3 등이다. 또 다른 실시 형태에서, Ra는 -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 등이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 H이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 D이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 -OC1-C6 알킬이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 -C2-C6 알케닐이다. 일부 실시 형태에서, Rb는 -C2-C6 알키닐이다. 다른 실시 형태에서, Rb는 아릴이다. 다른 실시 형태에서, Rb는 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, Rb는 사이클로알케닐이다. 다른 실시 형태에서, Rb는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, Rb는 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, Rb는 헤테로사이클로알케닐이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -OC1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이다. 일부 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 H이다. 일부 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 D이다. 일부 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 -C1-C10 알킬이다. 일부 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 -C2-C6 알케닐이다. 일부 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 -C2-C6 알키닐이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 -OC1-C6 알킬이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 -O-사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 아릴이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 사이클로알케닐이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 헤테로사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, Rc 또는 Rd는 헤테로사이클로알케닐이다.
또 다른 실시 형태에서, Rc와 Rd는, 이들 둘 모두가 부착된 원자와 함께, 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로-알케닐 기를 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, Rc와 Rd는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, Rc와 Rd는 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, Rc와 Rd는 모노사이클릭 헤테로사이클로-알케닐 기를 형성한다. 또 다른 실시 형태에서, Rc와 Rd는 멀티사이클릭 헤테로사이클로-알케닐 기를 형성한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I에서의 각각의 R4는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 또는 C1-C8 알킬, 할로알킬 및 -CN이다. 일부 실시 형태에서, R4는 H이다. 일부 실시 형태에서, R4는 D이다. 일부 실시 형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, R4는 -C1-C8 알콕사이드이다. 다른 실시 형태에서, R4는 -C1-C8 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R4는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R4는 할로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R4는 -CN이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 용매화물이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고; 각각의 R4, R3, (R2)m, V 및 (L1R1)n은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 II에서의 각각의 X는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 II에서의 1개의 X는 N-옥사이드이고, 화학식 II에서의 3개의 X는 CR3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 II에서의 1개의 X는 N이고, 화학식 II에서의 3개의 X는 CR3이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 II에서의 2개의 X는 N이고, 화학식 II에서의 2개의 X는 CR3이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 II에서의 3개의 X는 N이고, 화학식 II에서의 1개의 X는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, (R2)m, V 및 (L1R1)n은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, (R2)m, V 및 (L1R1)n은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR3이고, 적어도 하나의 Y는 N이고;
각각의 R4, R3, (R2)m, V 및 (L1R1)n은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 V에서의 각각의 Y는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 V에서의 1개의 Y는 N이고, 화학식 V에서의 나머지 다른 1개의 Y는 CR3이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 V에서의 각각의 Y는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR3이고, 적어도 하나의 Y는 N이고;
각각의 R4, R3, (R2)m, V 및 (L1R1)n은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 VI에서의 각각의 Y는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 VI에서의 1개의 Y는 N이고, 화학식 VI에서의 나머지 다른 1개의 Y는 CR3이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 VI에서의 각각의 Y는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고; 각각의 R4, R3, R2, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 III에서의 각각의 X는 N이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 VIII에서의 1개의 X는 N-옥사이드이고, 화학식 VIII에서의 2개의 X는 CR3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 VIII에서의 1개의 X는 N이고, 화학식 VIII에서의 2개의 X는 CR3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 VIII에서의 2개의 X는 N이고, 화학식 VIII에서의 1개의 X는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고; 각각의 R4, R3, R2, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 IX에서의 각각의 X는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 IX에서의 1개의 X는 N-옥사이드이고, 화학식 IX에서의 1개의 X는 CR3이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 IX에서의 1개의 X는 N이고, 화학식 IX에서의 1개의 X는 CR3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고; 각각의 R4, R3, R2, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 X에서의 X는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 X에서의 X는 N-옥사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고; 각각의 R4, R3, R2, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XI에서의 X는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XI에서의 X는 N-옥사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
Y는 N 또는 CHR3이고; 각각의 R4, R3, R2, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XII에서의 Y는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XII에서의 Y는 CHR3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
Y는 N 또는 CHR3이고; 각각의 R4, R3, R2, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XIII에서의 각각의 Y는 N이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XIII에서의 1개의 Y는 N이고, 화학식 XIII에서의 나머지 다른 1개의 Y는 CR3이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XIII에서의 각각의 Y는 CR3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
각각의 R4, R3, V 및 L1R1은 화학식 I에 대해 정의됨).
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXIX에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXX의 화합물로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXX에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXI에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXII에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXV의 화합물로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXV에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVI에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXVII의 화합물로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고;
각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 R10은 C1-6알콕사이드이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVIII에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXVII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XXXIX에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XL의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XL에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLI에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLII에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g 및 h는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIII에서의 h는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV의 U는 NCH2CH3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 g는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 g는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 g는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 g는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 g는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 h는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 h는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 h는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 h는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 h는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 j는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 j는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 j는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 j는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 j는 3이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 k는 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 k는 0이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 k는 1이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 k는 2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIV에서의 k는 3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLV의 U는 NCH2CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLV의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVI의 U는 NCH2CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVII의 U는 NCH2CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLVIII의 U는 NCH2CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 XLIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 U는 NCH2CH3이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 L의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 L의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 XLIX의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 L의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 L의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 L의 U는 NCH2CH3이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LI의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 U는 NCH2CH3이다.
하기가 특히 바람직하다:
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LII의 U는 NCH2CH3이다.
하기가 특히 바람직하다:
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIII의 U는 NCH2CH3이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
W는 CH 또는 N이고;
U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 W는 CH이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 W는 N이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U는 C(R10)2이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U는 NR10이다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U는 O이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 R10은 할로겐이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 R10은 플루오로이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 R10은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 R10은 C1-6알콕사이드이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 메틸이다. 일부 실시 형태에서,
화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 메틸이고, 1개의 R10은 수소이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 할로겐이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 할로겐이고, 1개의 R10은 수소이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 각각의 R10은 플루오로이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U가 C(R10)2일 때, 1개의 R10은 플루오로이고, 1개의 R10은 수소이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U는 NCH3이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIV의 U는 NCH2CH3이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LVII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LVII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LVII의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LI의 R10은 에틸이다.
특히 바람직한 화합물은 하기이다:
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LVIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LVIII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LVIII의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LVIII의 R10은 에틸이다.
특히 바람직한 화합물은 하기이다:
(LVIIIb)
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LIX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고;
각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LIX의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LIX의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIX의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LIX의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LX의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LX의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LX의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LX의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LXIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LXIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LXIII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXIII의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXIII의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LXIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LXIV의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LXIV의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXIV의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXIV의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LXV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LXV의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LXV의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXV의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXV의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LXVI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LXVI의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LXVI의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXVI의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXVI의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 LXVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LXVII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LXVII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXVII의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXVII의 R10은 에틸이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 c의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낸다:
(상기 식에서,
R10은 H, 할로겐(바람직하게는, 플루오로), C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고; 각각의 R4, R3, V 및 L1은 화학식 I에 대해 정의됨).
일부 실시 형태에서, 화학식 LXVIII의 R10은 H이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 LXVIII의 R10은 C1-6알킬이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXVIII의 R10은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 LXVIII의 R10은 에틸이다.
또 다른 추가의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로부틸-2,6-다이메틸티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로부틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로부틸-2,6-다이메틸티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로펜틸-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
2-[2-[2-[[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올;
2-[2-[2-[[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
2-[2-[2-[[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
2-[2-[2-[[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
2-[2-[2-[[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
2-[2-[2-[[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-(5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-[5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
4-(4-사이클로펜틸-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(4-옥시도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-4-윰-2-일)피리미딘-2-아민;
2-[5-플루오로-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로 [3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
6-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민;
(4-에틸피페라진-1-일)-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메타논;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-(6-에틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
6-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
또 다른 추가의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
N-[5-[[4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민;
1-[[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]-N,N-다이메틸피롤리딘-3-카르복스아미드;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-피리딘-2-일피리미딘-2-아민;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[5-(1-메틸-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(4-에틸-6,6-다이플루오로-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-(트라이듀테리오메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
N-[5-(5,5-다이플루오로-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리딘-2-일]-4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메타논;
N-[5-[3-(다이메틸아미노) 아제티딘-1-일]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
N-[5-[3-(다이메틸아미노) 피롤리딘-1-일]피리딘-2-일]-4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-[5-(6-에틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
1-[6-[[4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일] 아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(7-메틸-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-((3aS,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-(5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-(1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-(테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸-5-(메틸-d3)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(2-((5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c] 피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-아이소프로필-5-메틸-2-(2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
7-아이소프로필-5-메틸-2-(5-메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
4-(6-((5-플루오로-4-(7-아이소프로필-3,5-다이메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노) 피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘 1-옥사이드;
5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-아민;
4-(3-사이클로프로필-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
2-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-3-일)에탄-1-온;
1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-3-일)에탄-1-올;
N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-(2-메톡시프로판-2-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-5-일)피리미딘-2-아민;
4-(1,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
N-(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민;
5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
tert-부틸 3-(2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
5-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-N,N,6-트라이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-아민;
N-(5-(2-에틸-2-아자스피로 [3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[6-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
N-[5-[1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민;
3-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-다이메틸피페라진-2-온;
((8aS)-6-(6-((5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-2-메틸헥사하이드로피롤로 [1,2-a]피라진-3(4H)-온;
4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[4-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-2-아민;
N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-[7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
2-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴;
5-플루오로-N-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-4-(3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 피리미딘-2-아민;
N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
5-플루오로-N-[5-[-1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민 (이성질체 1);
5-플루오로-N-[5-[-1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (이성질체 2);
4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-메톡시-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민;
N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-3H-티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
5-클로로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸티에노[3,2-c] 피리딘 5-옥사이드;
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함하여, 화학식 I의 화합물은 다수의 입체 중심을 가질 수 있음이 명백할 것이다. 그 결과로서, 화학식 I의 화합물(및 본 명세서에 기재된 아속)의 다수의 입체이성질체(거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)가 존재한다. 본 발명은 임의의 화학식 I의 화합물(및 본 명세서에 기재된 아속)의 각각의 입체이성질체뿐만 아니라, 상기 입체이성질체들의 혼합물을 고려하고 포함한다.
(본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함하여) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
(본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함하여) 화학식 I의 화합물의 동위원소 변이체가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
일부 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 대상 약제학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 치료적 유효량을 제공하도록 제형화된다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함함), 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트(adjuvant)를 포함함 - 를 함유한다.
대상 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 배합하여 투여될 수 있으며, 이때 하나 이상의 다른 작용제들은 또한 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 필요한 경우, 본 발명의 하나 이상의 화합물과 다른 작용제(들)는 혼합되어 제제로 형성될 수 있거나, 두 성분 모두를 별개의 제제로 제형화하여 그들을 개별적으로 또는 동시에 병용하여 사용할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 형태로 제공되는 하나 이상의 화합물의 농도는 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 미만(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v 또는 v/v이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25%, 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25%, 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25%, 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25%, 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50%, 3.25%, 3%, 2.75%, 2.50%, 2.25%, 2%, 1.75%, 1.50%, 1.25%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 0.0001% 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) w/w, w/v, 또는 v/v이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.0001% 내지 대략 50%, 대략 0.001% 내지 대략 40%, 대략 0.01% 내지 대략 30%, 대략 0.02% 내지 대략 29%, 대략 0.03% 내지 대략 28%, 대략 0.04% 내지 대략 27%, 대략 0.05% 내지 대략 26%, 대략 0.06% 내지 대략 25%, 대략 0.07% 내지 대략 24%, 대략 0.08% 내지 대략 23%, 대략 0.09% 내지 대략 22%, 대략 0.1% 내지 대략 21%, 대략 0.2% 내지 대략 20%, 대략 0.3% 내지 대략 19%, 대략 0.4% 내지 대략 18%, 대략 0.5% 내지 대략 17%, 대략 0.6% 내지 대략 16%, 대략 0.7% 내지 대략 15%, 대략 0.8% 내지 대략 14%, 대략 0.9% 내지 대략 12%, 대략 1% 내지 대략 10% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 농도는 대략 0.001% 내지 대략 10%, 대략 0.01% 내지 대략 5%, 대략 0.02% 내지 대략 4.5%, 대략 0.03% 내지 대략 4%, 대략 0.04% 내지 대략 3.5%, 대략 0.05% 내지 대략 3%, 대략 0.06% 내지 대략 2.5%, 대략 0.07% 내지 대략 2%, 대략 0.08% 내지 대략 1.5%, 대략 0.09% 내지 대략 1%, 대략 0.1% 내지 대략 0.9% w/w, w/v 또는 v/v의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, 또는 0.0001 g 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, 또는 10 g 초과(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양은 0.0001 내지 10 g, 0.0005 내지 9 g, 0.001 내지 8 g, 0.005 내지 7 g, 0.01 내지 6 g, 0.05 내지 5 g, 0.1 내지 4 g, 0.5 내지 4 g, 또는 1 내지 3 g의 범위이다.
본 발명에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서는, 하루당 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg 및 하루당 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 예시적인 투여량은 하루당 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료하려는 대상체, 치료하려는 대상체의 체중, 및 담당 의사의 선호도 및 경험에 좌우될 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 활성 성분(즉, 본 발명의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 배위 착물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 - 불활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매, 투과 향상제, 가용화제 및 애쥬번트를 포함하지만 이로 한정되지 않음 - 를 함유한다.
비제한적인 예시적인 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 하기에 기재된다.
경구 투여용 약제학적 조성물.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 경구 투여용 고체 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 고체 약제학적 조성물은 (i) 본 발명의 화합물의 유효량; 선택적으로, (ii) 제2 작용제의 유효량; 및 (iii) 경구 투여에 적합한 약제학적 부형제를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 (iv) 유효량의 제3 작용제를 추가로 함유한다.
일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 경구 소비에 적합한 액체 약제학적 조성물일 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 분리된 투여 형태(dosage form), 예컨대 캡슐, 카세이(cachet), 또는 정제로 제시될 수 있거나, 각각 분말로서의 또는 과립 형태의 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 액체 또는 에어로졸 스프레이, 용액, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 그러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분을 담체와 회합되게 하는 단계를 포함하며, 이때 담체는 하나 이상의 필요한 성분을 구성한다. 일반적으로, 조성물은, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고, 이어서 필요하다면, 생성물을 원하는 외형으로 형상화함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는, 선택적으로, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성제 또는 분산제와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 부형제와 혼합된, 자유-유동 형태의 활성 성분, 예컨대 분말 또는 과립을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 촉촉하게 된 분말형 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 물은 보관 수명(shelf-life) 또는 시간 경과에 따른 제형의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위하여 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 (예를 들어, 5%로) 첨가될 수 있다. 본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스를 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태는 제조, 패키징, 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수 상태로 제조될 수 있다. 무수 약제학적 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 처방 키트(formulary kit) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 패키징될 수 있다. 적합한 패키징의 예에는 기밀 포일, 플라스틱 등, 단위 용량 용기, 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
활성 성분은 통상적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상적인 약제학적 매질이, 예를 들어 경구 액체 제제(예컨대, 현탁액, 용액, 및 엘릭서(elixir)) 또는 에어로졸의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등과 같은 담체로서 사용될 수 있거나, 경구 고체 제제의 경우에는, 일부 실시 형태에서 락토스의 사용을 채택하지 않고서, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제와 같은 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 담체는 고형 경구 제제의 경우 분말, 캡슐, 및 정제를 포함한다. 필요하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예에는 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위하여 본 발명의 조성물에 붕해제가 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제는 정제가 병 안에서 붕해되게 할 수 있다. 너무 적은 붕해제는 붕해가 일어나기에 불충분할 수 있으며, 이에 따라 투여 형태로부터의 활성 성분(들)의 방출 속도 및 방출 정도를 변경시킬 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물의 투여 형태를 형성하기 위하여, 활성 성분(들)의 방출을 해롭게 변경시키기에 너무 적지도 너무 많지도 않은 충분한 양의 붕해제가 사용될 수 있다. 사용되는 붕해제의 양은 제형 유형 및 투여 방식에 기초하여 변동될 수 있으며, 당업자가 용이하게 식별가능할 수 있다. 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제가 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔, 합성 실리카의 응고된 에어로졸, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 선택적으로 약제학적 조성물의 약 1 중량% 미만의 양으로 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위해 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 요구되는 경우, 그 안의 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료와 배합될 수 있으며, 그렇게 요구되는 경우, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합과 같은 희석제와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제와 배합될 수 있다.
정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 더 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 알려진 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투여 형태를 형성하는 데 사용될 수 있는 계면활성제는 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 즉, 친수성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 친유성 계면활성제들의 혼합물이 사용될 수 있거나, 적어도 하나의 친수성 계면활성제와 적어도 하나의 친유성 계면활성제의 혼합물이 사용될 수 있다.
적합한 친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 적어도 10일 수 있는 반면, 적합한 친유성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 미만일 수 있다. 비이온성 양친매성 화합물의 상대 친수성 및 소수성을 특성화하는 데 사용되는 경험적 파라미터가 친수성-친유성 균형("HLB" 값)이다. HLB 값이 낮은 계면활성제일수록 더 친유성이거나 더 소수성이고, 오일 중에서 더 큰 용해도를 갖는 반면, HLB 값이 높은 계면활성제일수록 더 친수성이고, 수용액 중에서 더 큰 용해도를 갖는다.
친수성 계면활성제는 일반적으로 HLB 값이 약 10 초과인 화합물뿐만 아니라, HLB 스케일이 일반적으로 적용가능하지 않은 음이온성, 양이온성, 또는 쯔비터이온성 화합물인 것으로 여겨진다. 유사하게, 친유성(즉, 소수성) 계면활성제는 HLB 값이 약 10 이하인 화합물이다. 그러나, 계면활성제의 HLB 값은 산업적, 약제학적 및 화장품 에멀젼의 제형을 가능하게 하는 데 일반적으로 사용되는 대략적인 가이드일 뿐이다.
친수성 계면활성제는 이온성 또는 비이온성 중 어느 하나일 수 있다. 적합한 이온성 계면활성제는 알킬암모늄 염; 푸시드산 염; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 지방산 유도체; 아미노산, 올리고펩티드, 및 폴리펩티드의 글리세라이드 유도체; 레시틴 및 수소화 레시틴; 리소레시틴 및 수소화 리소레시틴; 인지질 및 이의 유도체; 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실 락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
상기 언급된 군 내에서, 이온성 면활성제는 예로서, 레시틴, 리소레시틴, 인지질, 리소인지질 및 이의 유도체; 카르니틴 지방산 에스테르 염; 알킬설페이트의 염; 지방산 염; 소듐 도쿠세이트; 아실락틸레이트; 모노- 및 다이-글리세라이드의 모노- 및 다이-아세틸화 타르타르산 에스테르; 석시닐화 모노- 및 다이-글리세라이드; 모노- 및 다이-글리세라이드의 시트르산 에스테르; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이온성 계면활성제는 레시틴, 리소레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티드산, 리소포스파티딜세린, PEG-포스파티딜에탄올아민, PVP -포스파티딜에탄올아민, 지방산의 락틸산 에스테르, 스테아로일-2-락틸레이트, 스테아로일 락틸레이트, 석시닐화 모노글리세라이드, 모노/다이글리세라이드의 모노/다이아세틸화 타르타르산 에스테르, 모노/다이글리세라이드의 시트르산 에스테르, 콜릴사르코신, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카프레이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 올레에이트, 리시놀레에이트, 리놀레에이트, 리놀레네이트, 스테아레이트, 라우릴 설페이트, 터아세틸 설페이트, 도쿠세이트, 라우로일 카르니틴, 팔미토일 카르니틴, 미리스토일 카르니틴, 및 이들의 염 및 혼합물의 이온화된 형태일 수 있다.
친수성 비이온성 계면활성제는 알킬글루코사이드; 알킬말토사이드; 알킬티오글루코사이드; 라우릴 마크로골글리세라이드; 폴리옥시알킬렌 알킬 에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 폴리옥시알킬렌 알킬페놀, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀; 폴리옥시알킬렌 알킬 페놀 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 지방산 모노에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 지방산 다이에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 폴리옥시알킬렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산, 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물; 폴리옥시에틸렌 스테롤, 이의 유도체 및 유사체; 폴리옥시에틸화 비타민 및 이의 유도체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 이들의 혼합물; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 및 트라이글리세라이드, 식물성 오일, 및 수소화 식물성 오일로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 친수성 에스테르 교환 생성물을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 폴리올은 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 또는 당류일 수 있다.
다른 친수성-비이온성 계면활성제는 제한 없이, PEG-10 라우레이트, PEG-12 라우레이트, PEG-20 라우레이트, PEG-32 라우레이트, PEG-32 다이라우레이트, PEG-12 올레에이트, PEG-15 올레에이트, PEG-20 올레에이트, PEG-20 다이올레에이트, PEG-32 올레에이트, PEG-200 올레에이트, PEG-400 올레에이트, PEG-15 스테아레이트, PEG-32 다이스테아레이트, PEG-40 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-20 다이라우레이트, PEG-25 글리세릴 트라이올레에이트, PEG-32 다이올레에이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-20 글리세릴 스테아레이트, PEG-20 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 올레에이트, PEG-30 글리세릴 라우레이트, PEG-40 글리세릴 라우레이트, PEG-40 팜핵유, PEG-50 수소화 피마자유, PEG-40 피마자유, PEG-35 피마자유, PEG-60 피마자유, PEG-40 수소화 피마자유, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-60 옥수수유, PEG-6 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, PEG-8 카프레이트/카프릴레이트 글리세라이드, 폴리글리세릴-10 라우레이트, PEG-30 콜레스테롤, PEG-25 피토 스테롤, PEG-30 대두 스테롤, PEG-20 트라이올레에이트, PEG-40 소르비탄 올레에이트, PEG-80 소르비탄 라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, POE-9 라우릴 에테르, POE-23 라우릴 에테르, POE-10 올레일 에테르, POE-20 올레일 에테르, POE-20 스테아릴 에테르, 토코페릴 PEG-100 석시네이트, PEG-24 콜레스테롤, 폴리글리세릴-10 올레에이트, Tween 40, Tween 60, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 모노 라우레이트, 수크로스 모노팔미테이트, PEG 10-100 노닐 페놀 시리즈, PEG 15-100 옥틸 페놀 시리즈, 및 폴록사머를 포함한다.
적합한 친유성 계면활성제는 단지 예로서, 지방 알코올; 글리세롤 지방산 에스테르; 아세틸화 글리세롤 지방산 에스테르; 저급 알코올 지방산 에스테르; 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리옥시에틸화 스테롤 및 스테롤 유도체; 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 당 에스테르; 당 에테르; 모노- 및 다이-글리세라이드의 락트산 유도체; 글리세라이드, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 지방산 및 스테롤로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물; 유용성 비타민/비타민 유도체; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이 군 내에서, 바람직한 친유성 계면활성제는 글리세롤 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 식물성 오일, 수소화 식물성 오일, 및 트라이글리세라이드로 이루어진 군의 적어도 하나의 구성원을 갖는 폴리올의 소수성 에스테르 교환 생성물이다.
일 실시 형태에서, 조성물은 본 발명의 화합물의 우수한 가용화 및/또는 용해를 보장하도록 그리고 본 발명의 화합물의 침전을 최소화하도록 가용화제를 포함할 수 있다. 이는 비경구 사용을 위한 조성물, 예를 들어 주사용 조성물에 특히 중요할 수 있다. 친수성 약물 및/또는 다른 성분, 예컨대 계면활성제의 용해도를 증가시키거나, 조성물을 안정하거나 균질한 용액 또는 분산물로서 유지하기 위해 가용화제가 또한 첨가될 수 있다.
적합한 가용화제의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 알코올 및 폴리올, 예컨대 에탄올, 아이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄다이올 및 이들의 이성질체, 글리세롤, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨, 트랜스쿠톨, 다이메틸 아이소소르바이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체; 평균 분자량이 약 200 내지 약 6000인 폴리에틸렌 글리콜의 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르(글리코푸롤) 또는 메톡시 PEG; 아미드 및 다른 질소-함유 화합물, 예컨대 2-피롤리돈, 2-피페리돈, ε-카프로락탐, N-알킬피롤리돈, N-하이드록시알킬피롤리돈, N-알킬피페리돈, N-알킬카프로락탐, 다이메틸아세트아미드 및 폴리비닐피롤리돈; 에스테르, 예컨대 에틸 프로피오네이트, 트라이부틸시트레이트, 아세틸 트라이에틸시트레이트, 아세틸 트라이부틸 시트레이트, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 에틸 부티레이트, 트라이아세틴, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 다이아세테이트, ε-카프로락톤 및 이들의 이성질체, δ-발레로락톤 및 이들의 이성질체, β-부티로락톤 및 이들의 이성질체; 및 당업계에 알려진 다른 가용화제, 예컨대 다이메틸 아세트아미드, 다이메틸 아이소소르바이드, N-메틸 피롤리돈, 모노옥타노인, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물.
가용화제들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 예에는 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 다이메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 200-100, 글리코푸롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜, 및 다이메틸 아이소소르바이드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 가용화제는 소르비톨, 글리세롤, 트라이아세틴, 에틸 알코올, PEG-400, 글리코푸롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
포함될 수 있는 가용화제의 양은 특별히 제한되지 않는다. 주어진 가용화제의 양은 생체허용가능한 양으로 제한될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일부 상황에서는, 예를 들어 약물의 농도를 최대화하기 위하여, 생체허용가능한 양을 훨씬 초과하여 가용화제의 양을 포함하는 것이 유리할 수 있는데, 이때 과량의 가용화제는 조성물을 대상체에게 제공하기 전에 통상적인 기법, 예컨대 증류 또는 증발을 사용하여 제거된다. 따라서, 존재하는 경우, 가용화제는 약물 및 다른 부형제의 합계 중량을 기준으로 10%(중량 기준), 25%, 50%), 100%, 또는 최대 약 200%>의 중량비로 존재할 수 있다. 필요하다면, 예를 들어 5%>, 2%>, 1%) 또는 심지어 더 적은 매우 소량의 가용화제가 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 가용화제는 약 1%(중량 기준)> 내지 약 100%, 더 전형적으로는 약 5%> 내지 약 25%>의 양으로 존재할 수 있다.
조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 첨가제 및 부형제는, 제한 없이, 탈점착제(detackifier), 소포제, 완충제, 중합체, 산화방지제, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장화제, 향미제, 착색제, 취기제(odorant), 불투명화제, 현탁화제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
게다가, 가공을 촉진하거나, 안정성을 향상시키거나, 또는 다른 이유로 산 또는 염기가 조성물 내로 도입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기의 예에는 아미노산, 아미노산 에스테르, 수산화암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 규산알루미늄마그네슘, 합성 규산알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄마그네슘, 다이아이소프로필에틸아민, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, 트라이에탄올아민, 트라이에틸아민, 트라이아이소프로판올아민, 트라이메틸아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산, 예컨대 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등의 염인 염기가 또한 적합하다. 다양성자산의 염, 예컨대 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 및 인산이수소나트륨이 또한 사용될 수 있다. 염기가 염인 경우, 양이온은 임의의 편리하고 약제학적으로 허용되는 양이온, 예컨대 암모늄, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 등일 수 있다. 예에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 산은 약제학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산이다. 적합한 무기산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 붕산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산의 예에는 아세트산, 아크릴산, 아디프산, 알긴산, 알칸설폰산, 아미노산, 아스코르브산, 벤조산, 붕산, 부티르산, 탄산, 시트르산, 지방산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 하이드로퀴노설폰산, 아이소아스코르브산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 탄닌산, 타르타르산, 티오글리콜산, 톨루엔설폰산, 요산 등이 포함된다.
주사용 약제학적 조성물.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 주사에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 주사용 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물 내의 작용제의 성분 및 양은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
주사에 의한 투여를 위해 도입될 수 있는 본 발명의 신규 조성물의 형태는 참깨유,
옥수수유, 면실유, 또는 땅콩유를 사용하는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼뿐만 아니라, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 사용하는 엘릭서를 포함한다.
식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사를 위해 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 사이클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 사용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지를 위하여 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 가져올 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 필요에 따라 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 본 발명의 화합물을 도입시킨 후 멸균 여과하여 제조된다. 일반적으로, 분산물은 다양한 멸균된 활성 성분을 베이스 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 도입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 소정의 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 냉동-건조 기법인데, 이러한 기법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성한다.
국소(예를 들어, 경피) 전달용 약제학적 조성물.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 경피 전달에 적합한 약제학적 부형제를 함유하는 경피 전달용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 겔, 수용성 젤리, 크림, 로션, 현탁액, 폼, 분말, 슬러리, 연고, 용액, 오일, 페이스트, 좌제, 스프레이, 에멀젼, 식염수 용액, 다이메틸설폭사이드(DMSO)-기반 용액과 같이, 국부 또는 국소 투여에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 일반적으로, 더 높은 밀도를 갖는 담체는 활성 성분에 대해 연장된 노출을 갖는 영역을 제공할 수 있다. 대조적으로, 용액 제형은 선택된 영역에 대한 활성 성분의 더 즉각적인 노출을 제공할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 피부의 각질층 투과성 장벽을 가로지르는 치료용 분자의 증가된 침투를 가능하게 하거나, 그의 전달을 돕는 화합물인 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 침투-향상 분자들 중 다수가 국소 제형 분야에서 훈련된 자들에게 알려져 있다.
그러한 담체 및 부형제의 예에는 습윤제(예를 들어, 우레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트 및 소듐 라우릴 설페이트), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 테르펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아미드, 알칸, 알칸올, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 예시적인 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 그러한 경피 패치는 제어된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을, 다른 작용제와 함께 또는 그것 없이, 제공하는 데 사용될 수 있다.
약제학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참조한다. 그러한 패치는 연속식으로, 펄스식(pulsatile)으로, 또는 약제학적 작용제의 요구 전달에 따라 구성될 수 있다.
흡입용 약제학적 조성물.
흡입용 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 네뷸라이징될 수 있다. 네뷸라이징된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 네뷸라이징 장치는 안면 마스크 텐트(face mask tent), 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
기타 약제학적 조성물.
약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 조성물, 및 설하, 협측, 직장, 골내, 안구내, 비강내, 경막외, 또는 척수내 투여에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로부터 제조될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물의 제조는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002]; 문헌[Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990]; 문헌[Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg]; 문헌[Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001]; 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000]; 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)]을 참조하며; 이들 모두는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있게 하는 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 혈관내, 복막내 또는 주입을 포함함), 국소(예를 들어, 경피 적용), 직장 투여, 카테터 또는 스텐트에 의한 국소 전달을 통한 방법 또는 흡입을 통한 방법을 포함한다. 화합물은 또한 지방내 또는 수강내로 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 체내동태 및 처방 의사의 재량에 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 단회 용량 또는 분할 용량으로 하루당 ㎏ 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/㎏/일의 범위이다. 70 ㎏ 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일이 될 것이다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 충분하고도 그 이상일 수 있는 반면, 다른 경우에는, 훨씬 더 큰 용량을, 예를 들어 그러한 더 큰 용량을 하루 전체에 걸쳐 투여하기 위하여 여러 작은 용량으로 나눔으로써, 어떠한 유해한 부작용도 야기하지 않고서 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 단회 용량으로 투여된다. 전형적으로, 그러한 투여는 작용제를 신속하게 도입하기 위하여, 주사, 예를 들어 정맥내 주사에 의해 수행될 것이다. 그러나, 적절한 경우에 다른 경로가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단회 용량이 또한 급성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 다회 용량으로 투여된다. 투여는 하루당 약 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 또는 6회 초과일 수 있다. 투여는 1개월에 약 1회, 매 2주마다 약 1회, 1주에 약 1회, 또는 격일로 약 1회일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물과 다른 작용제는 함께 하루당 약 1회 내지 하루당 약 6회 투여된다. 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물 및 작용제의 투여는 약 7일 미만 동안 계속된다. 또 다른 실시 형태에서, 투여는 약 6, 10, 14, 28일, 2개월, 6개월 또는 1년 초과 동안 계속된다. 일부 경우에, 연속 투여는 필요한 만큼 오래 달성되고 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여는 필요한 만큼 오래 계속될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 또는 28일 초과 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1일 미만 동안 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 만성 효과의 치료를 위하여 계속해서 만성적으로 투여된다.
본 발명의 화합물의 유효량은 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 유사한 유용성을 갖는 작용제의 임의의 허용된 투여 방식에 의해, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복막내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소, 또는 흡입제로서, 단회 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 예를 들어 스텐트와 같은 함침되거나 코팅된 장치, 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체를 통해 전달될 수 있다. 그러한 투여 방법은, 예를 들어 풍선 혈관성형술과 같은 시술에 따라 재협착의 예방 또는 개선에 도움이 될 수 있다. 이론에 의해 구애되지 않고서, 본 발명의 화합물은 재협착에 기여하는 동맥 벽에서 평활근 세포의 이동 및 증식을 늦추거나 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 스텐트의 스트럿(strut)으로부터의, 스텐트 이식편으로부터의, 이식편으로부터의, 또는 스텐트의 커버 또는 시스(sheath)로부터의 국부 전달에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스와 혼합된다. 그러한 매트릭스는 중합체 매트릭스일 수 있고, 화합물을 스텐트에 결합시키는 역할을 할 수 있다. 그러한 사용에 적합한 중합체 매트릭스는, 예를 들어 락톤-기반 폴리에스테르 또는 코폴리에스테르, 예컨대 폴리락타이드, 폴리카프로락톤글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리아미노산, 다당류, 폴리포스파젠, 폴리 (에테르-에스테르) 공중합체(예를 들어, PEO-PLLA); 폴리다이메틸실록산, 폴리(에틸렌-비닐아세테이트), 아크릴레이트-기반 중합체 또는 공중합체(예를 들어, 폴리하이드록시에틸 메틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리디돈), 플루오르화 중합체, 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌 및 셀룰로스 에스테르를 포함한다. 적합한 매트릭스는 비분해성일 수 있거나, 시간에 따라 분해되어 화합물 또는 화합물들을 방출할 수 있다. 본 발명의 화합물은 딥/스핀 코팅, 분무 코팅, 딥-코팅, 및/또는 브러시 코팅과 같은 다양한 방법에 의해 스텐트의 표면에 적용될 수 있다. 화합물은 용매 중에 있는 상태로 적용될 수 있고, 용매는 증발되게 할 수 있으며, 이에 따라 스텐트 상에 화합물의 층을 형성할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 스텐트 또는 이식편의 몸체 내에, 예를 들어 미세채널 또는 미세기공 내에 위치될 수 있다. 이식될 때, 화합물은 스텐트의 몸체로부터 확산되어 동맥 벽과 접촉하게 된다. 그러한 스텐트는 그러한 미세기공 또는 미세채널을 수용하도록 제조된 스텐트를 적합한 용매 중 본 발명의 화합물의 용액 중에 딥핑한 후, 용매를 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 스텐트의 표면 상의 과량의 약물은 추가의 짧은 용매 세척을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 이식편에 공유 결합될 수 있다. 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물의 방출로 이어지는 공유 링커가 사용될 수 있다. 에스테르, 아미드 또는 무수물 결합과 같은 임의의 생체-불안정한(bio-labile) 결합이 그러한 목적에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 추가로 혈관성형술 동안 사용되는 풍선으로부터 혈관내로 투여될 수 있다. 본 발명의 제형의 심막(pericard)을 통한 또는 외막(advential) 적용을 통한 화합물의 혈관외 투여가 또한 재협착을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.
기재된 바와 같이 사용될 수 있는 다양한 스텐트 장치가, 예를 들어 하기 참고문헌에 개시되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다: 미국 특허 제5451233호; 미국 특허 제5040548호; 미국 특허 제5061273호; 미국 특허 제5496346호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제3657744호; 미국 특허 제4739762호; 미국 특허 제5195984호; 미국 특허 제5292331호; 미국 특허 제5674278호; 미국 특허 제5879382호; 미국 특허 제6344053호.
본 발명의 화합물은 투여량으로 투여될 수 있다. 화합물 약동학적 특성에서의 대상체간 변동성으로 인해, 투여 계획(dosing regimen)의 개별화가 최적 요법에 필요한 것으로 당업계에 알려져 있다. 본 발명의 화합물에 대한 투여는 본 발명에 비추어 일상적인 실험에 의해 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 작용제를 포함하는 조성물로 투여되고, 그러한 작용제가 본 발명의 화합물보다 더 짧은 반감기를 가질 때, 그러한 작용제 및 본 발명의 화합물의 단위 용량 형태는 그에 맞추어 조정될 수 있다.
대상 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액으로서 경구 투여에 적합하거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합하거나, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합하거나, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단회 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 게다가, 그것은 다른 의약적 또는 약제학적 작용제, 담체, 애쥬번트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 그러한 투여 형태는 필요하다면 적합하게 완충될 수 있다.
사용 방법
본 방법은 전형적으로 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 화합물들의 대상 병용물의 치료적 유효량은 의도된 적용(시험관내 또는 생체내), 또는 치료되는 대상체 및 질병 상태, 예를 들어 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 변동될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이 용어는 또한 표적 세포에서 특정 반응, 예를 들어 증식 감소 또는 표적 단백질의 활성의 하향조절을 유도하게 될 용량에 적용된다. 특정 용량은 선택된 특정 화합물, 준수해야 할 투여 계획, 그것이 다른 화합물과 병용하여 투여되는지의 여부, 투여 시기, 그것이 투여되는 조직, 및 그것을 운반하는 물리적 전달 시스템에 따라 변동될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IC50"은 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서 억제제의 반수 최대 억제 농도를 지칭한다. 이러한 정량적 척도는 특정 억제제가 주어진 생물학적 과정(또는 과정의 성분, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 억제하는 데 얼마나 많은 양이 필요한지를 나타낸다. 다시 말해서, 그것은 물질의 반수 최대(50%) 억제 농도(IC)(50% IC, 또는 IC50)이다. EC50은 생체내에서의 최대 효과의 50%>를 얻는 데 필요한 혈장 농도를 지칭한다.
일부 실시 형태에서, 대상 방법은 시험관내 검정에서 확인된 바와 같이, IC50 값이 대략 미리 결정된 값이거나 그보다 작은 CDK 억제제를 이용한다. 일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 약 1 nM 이하, 2 nM 이하, 5 nM 이하, 7 nM 이하, 10 nM 이하, 20 nM 이하, 30 nM 이하, 40 nM 이하, 50 nM 이하, 60 nM 이하, 70 nM 이하, 80 nM 이하, 90 nM 이하, 100 nM 이하, 120 nM 이하, 140 nM 이하, 150 nM 이하, 160 nM 이하, 170 nM 이하, 180 nM 이하, 190 nM 이하, 200 nM 이하, 225 nM 이하, 250 nM 이하, 275 nM 이하, 300 nM 이하, 325 nM 이하, 350 nM 이하, 375 nM 이하, 400 nM 이하, 425 nM 이하, 450 nM 이하, 475 nM 이하, 500 nM 이하, 550 nM 이하, 600 nM 이하, 650 nM 이하, 700 nM 이하, 750 nM 이하, 800 nM 이하, 850 nM 이하, 900 nM 이하, 950 nM 이하, 1 μΜ 이하, 1.1 μΜ 이하, 1.2 μΜ 이하, 1.3 μΜ 이하, 1.4 μΜ 이하, 1.5 μΜ 이하, 1.6 μΜ 이하, 1.7 μΜ 이하, 1.8 μΜ 이하, 1.9 μΜ 이하, 2 μΜ 이하, 5 μΜ 이하, 10 μΜ 이하, 15 μΜ 이하, 20 μΜ 이하, 25 μΜ 이하, 30 μΜ 이하, 40 μΜ 이하, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ, 또는 이하(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치)의 IC50 값으로 CDK를 억제한다.
일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 1개, 2개, 또는 3개의 다른 CDK에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적은 IC50 값으로 CDK를 선택적으로 억제한다.
일부 실시 형태에서, CDK 억제제는 약 1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μΜ, 1.1 μΜ, 1.2 μΜ, 1.3 μΜ, 1.4 μΜ, 1.5 μΜ, 1.6 μΜ, 1.7 μΜ, 1.8 μΜ, 1.9 μΜ, 2 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ, 25 μΜ, 30 μΜ, 40 μΜ, 50 μΜ, 60 μΜ, 70 μΜ, 80 μΜ, 90 μΜ, 100 μΜ, 200 μΜ, 300 μΜ, 400 μΜ, 또는 500 μΜ(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위)보다 적은 IC50 값으로 CDK를 선택적으로 억제하고, 상기 IC50 값은 1개, 2개 또는 3개의 다른 CDK에 대한 이의 IC50 값보다 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 또는 1000배(또는 상기 수치들 중 임의의 2개의 수치를 포함하여 이들에 의해 정의되는 범위의 수치) 더 적다.
대상 방법은 CDK와 관련된 질병 상태를 치료하는 데 유용하다. CDK의 비정상적인 활성 또는 발현 수준으로부터 직접 또는 간접적으로 발생되는 임의의 질병 상태는 의도된 질병 상태일 수 있다.
CDK와 관련된 상이한 질병 상태가 보고되어 있다. CDK는, 예를 들어 자가면역 질병, 신경변성(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허혈), 염증성 질병, 바이러스성 감염, 및 암, 예컨대 결장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 또는 췌장암에 관여되어 있다.
그러한 질환의 비제한적인 예에는 극세포종, 선방 세포 암종, 청신경종, 말단 흑자 흑색종, 선단한선종, 급성 호산구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 성숙을 동반하는 급성 골수아구성 백혈병, 급성 골수성 수지상 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수원성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 법랑종, 선암종, 선양 낭포 암종, 선종, 선종양 치원성 종양, 부신피질 암종, 성인 T-세포 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 포상 연부 육종, 범랑아세포 섬유종, 항문암, 역형성 대세포 림프종, 역형성 갑상선암, 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 혈관근지방종, 혈관육종, 맹장암, 성상세포종, 비정형 기형 횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 기저-유사 암종, B-세포 백혈병, B-세포 림프종, 벨리니관(Bellini duct) 암종, 담도암, 방광암, 아세포종, 골암, 골 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 유방암, 브레너(Brenner) 종양, 브론키알(Bronchial) 종양, 세기관지폐포 암종, 갈색 종양, 버킷(Burkitt) 종양, 원발부위 불명 암, 카르시노이드 종양, 암종, 상피내 암종, 음경 암종, 원발부위 불명 암종, 암육종, 캐슬맨병(Castleman's Disease), 중추 신경계 배야 종양, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 담관암종, 연골종, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 맥락총 유두종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 단핵구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수증식성 장애, 만성 호중구성 백혈병, 투명-세포 종양, 결장암, 결직장암, 두개인두종, 피하 T-세포 림프종, 데고스병(Degos disease), 융기성 피부섬유육종, 유피 낭종, 결합조직형성 소원형 세포 종양, 미만성 대 B 세포 림프종, 이형성배아성 신경상피종성 종양, 배아 암종, 내배엽동 종양, 자궁내막암, 자궁내막 자궁암, 자궁내막양 종양, 장병증-관련 T-세포 림프종, 뇌실상의아세포종, 뇌실상의세포종, 표피양암, 상피양 육종, 적백혈병, 식도암, 감각신경아세포종, 종양의 유잉 패밀리, 유잉 패밀리 육종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 유방외 파제트병, 난관암, 봉입 기형 태아, 섬유종, 섬유육종, 여포성 림프종, 여포성 갑상선암, 담낭암(Gallbladder Cancer), 담낭암(Gallbladder cancer), 신경절교종, 신경절신경종, 위암, 위림프종, 위장암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 생식 세포 종양, 배아종, 임신성 융모막암종, 임신성 영양아세포성 종양, 골의 거대 세포 종양, 다형성 교아세포종, 신경교종, 대뇌 신경교종증, 사구 종양, 글루카곤종, 성선아세포종, 과립막 세포 종양, 모발상 세포 백혈병, 두경부암(Head and Neck Cancer), 두경부암(Head and neck cancer), 심장암, 혈색소병증, 예컨대 b-지중해빈혈 및 겸상 적혈구 질병(SCD), 혈관아세포종, 혈관주위세포종, 혈관육종, 혈액학적 악성종양, 간세포 암종, 간비장 T-세포 림프종, 유전성 유방-난소암 증후군, 호지킨 림프종, 호지킨의 림프종, 하인두암, 시상하부 교종, 염증성 유방암, 안내 흑색종, 췌도 세포 암종, 췌도 세포 종양, 연소성 골수단핵구성 백혈병, 카포시 육종, 카포시의 육종, 신장암, 클라츠킨(Klatskin) 종양, 크루켄베르크(Krukenberg) 종양, 후두암(Laryngeal Cancer), 후두암(Laryngeal cancer), 악성 흑자 흑색종, 백혈병, 입술구강암, 지질육종, 폐암, 황체종, 림프관종, 림프관육종, 림프상피종, 림프계 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 악성 섬유성 조직구종(Malignant Fibrous Histiocytoma), 악성 섬유성 조직구종(Malignant fibrous histiocytoma), 골의 악성 섬유성 조직구종, 악성 교종, 악성 중피종, 악성 말초 신경초 종양, 악성 횡문근양 종양, 악성 트리톤 종양, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 비만 세포 백혈병, 비만세포증, 종격 생식 세포 종양, 종격 종양, 수질성 갑상선염, 수아세포종, 수아세포종, 수질피종, 흑색종, 흑색종, 머켈(Merkel) 세포 암종, 중피종, 중피종, 잠복 원발을 동반하는 전이성 편평 목암, 전이성 요로상피 암종, 혼합 뮐러 종양, 단핵구성 백혈병, 구강암, 점액성 종양, 다발성 내분비 신생종 증후군, 다발성 골수종(Multiple Myeloma), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 균상 식육종(Mycosis Fungoides), 균상 식육종(Mycosis fungoides), 골수이형성증 질병, 골수이형성증 증후군, 골수성 백혈병, 골수성 육종, 골수증식성 질병, 점액종, 비강암, 비인두암, 비인두 암종, 신생물, 신경초종, 신경아세포종, 신경아세포종, 신경섬유종, 신경종, 결절성 흑색종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin Lymphoma), 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma), 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 안구 종양(Ocular oncology), 핍지교성상세포종, 핍지교종, 종양세포종, 시신경초 수막염, 구강암(Oral Cancer), 구강암(Oral cancer), 구인두암, 골육종, 골육종, 난소암(Ovarian Cancer), 난소암(Ovarian cancer), 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성도 종양, 유방의 파제트병, 판코스트(Pancoast) 종양, 췌장암(Pancreatic Cancer), 췌장암(Pancreatic cancer), 유두상 갑상선암, 유두종증, 부신경절종, 부비동암, 부갑상선암, 음경암, 혈관주위 상피모양 세포 종양, 인두암, 크롬친화세포종, 중간 분화의 송과체 실질세포 종양, 송과체아세포종, 뇌하수체세포종, 뇌하수체 선종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물, 흉막폐장 아세포종, 다배아종, 전구체 T-림프아구성 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 원발성 간세포암, 원발성 간암, 원발성 복막암, 원시 신경외배엽 종양, 전립선암, 복막 가성점액종, 직장암, 신세포 암종, NUT 유전자 onChromosome 15를 침범하는 기도 암종, 망막아세포종, 횡문근종, 횡문근육종, 리치터(Richter) 형질전환, 엉치꼬리 기형종, 타액선암, 육종, 슈반세포종증, 피지선 암종, 속발성 신생물, 고환종, 장액 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 성삭-간질 종양(Sex cord-stromal tumor), 세라지 증후군, 반지 세포 암종, 피부암, 청색 소원형 세포 종양, 소세포 암종, 소세포 폐암, 소세포 림프종, 소장암, 연조직 육종, 소마토스타틴종, 검댕 사마귀, 척수 종양, 척추 종양, 지라 변연대 림프종, 편평 세포 암종, 위암, 표재성 확산성 흑색종, 천막상부 원시 신경외배엽 종양, 표면 상피-간질 종양, 활막 육종, T-세포 급성 림프아구성 백혈병, T-세포 대과립 림프구성 백혈병, T-세포 백혈병, T-세포 림프종, T-세포 전림프구성 백혈병, 기형종, 말기 림프암, 고환암, 난포막종, 인후암, 흉선암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 이행 세포 암종, 요막암, 요도암, 비뇨생식 신생물, 자궁 육종, 포도막 흑색종, 질암, 버너 모리슨 증후군, 사마귀모양 암종, 시각 경로 교종, 외음부암, 발덴스트룀 거대글로불린혈증, 바르틴 종양, 윌름스 종양, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 상기 방법은 종양 혈관생성, 만성 염증성 질병, 예컨대 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질병, 피부 질병, 예컨대 건선, 습진, 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 연령 관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종 및 난소, 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 난소암, 자궁암, 또는 자궁경부암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증, 골수증식성 장애, 급성 골수원성 백혈병(AML), 만성 골수원성 백혈병(CML), 비만세포증, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종(MM), 골수이형성 증후군(MDS) 또는 표피양 암으로부터 선택되는 질병을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 의학적 요법과 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 의학적 요법은, 예를 들어 수술 및 방사선 요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접 방사선 요법, 전신 방사성 동위원소)을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 작용제와 병용하여, 임의의 기재된 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 효능제(agonist)와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 핵 수용체 작용제의 길항제(antagonist)와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 방법에서, 본 발명의 화합물뿐만 아니라, 이를 포함하는 약제학적 조성물은 항증식제와 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 CDK4-매개 및 CDK6-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, CDK4-매개 및 CDK6-매개 장애는 암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 유방암, 악성 뇌종양, 결장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 속발성 췌장암 또는 속발성 뇌전이이다.
일부 실시 형태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 악성 뇌종양이다. 일부 실시 형태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 소세포 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 비소세포 폐암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 난소암이다.
일부 실시 형태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 만성 림프성 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, 암은 림프종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 골수종이다. 일부 실시 형태에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 실시 형태에서, 암은 속발성 췌장암이다. 일부 실시 형태에서, 암은 속발성 뇌전이이다.
일부 실시 형태에서, 유방암은 HR+/HER2- 또는 HR+/HER2+ 진행성 또는 전이성 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 HR+/HER2- 진행성 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 HR+/HER2- 전이성 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 HR+/HER2+ 진행성 유방암이다. 일부 실시 형태에서, 유방암은 HR+/HER2+ 전이성 유방암이다.
일부 실시 형태에서, 악성 뇌종양은 교아세포종, 성상세포종, 또는 교뇌 교종이다. 일부 실시 형태에서, 악성 뇌종양은 교아세포종이다. 일부 실시 형태에서, 악성 뇌종양은 성상세포종이다. 일부 실시 형태에서, 악성 뇌종양은 교뇌 교종이다.
일부 실시 형태에서, 환자에게는 본 명세서에 기재된 모든 아속을 포함한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 투여는 경구 투여이다.
병용 요법
암 및 다른 증식성 질병을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 핵 수용체의 효능제 또는 길항제, 또는 다른 항증식제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 의학적 요법, 예컨대 수술 또는 방사선 요법, 예를 들어 감마-방사선, 중성자 빔 방사선 요법, 전자 빔 방사선 요법, 양성자 요법, 근접요법, 및 전신 방사성 동위원소와 병용하여 사용될 수 있다. 적합한 화학요법제의 예에는 아바렐릭스, 알데슬레우킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 올-트랜스 레틴산, 알트레타민, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 부설판 정맥내 투여제(busulfan intravenous), 부설판 경구 투여제(busulfan oral), 칼루스테론, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐레우킨, 데닐레우킨 디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파노비노스타트, 파니투무맙, 페가스파르가세, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 다이소듐, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카르바진, 퀴나크린, 라스부리카세, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보린스타트 및 졸레드로네이트 중 임의의 것이 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 후성유전학적 조절인자를 표적화하는 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 후성유전학적 조절인자의 예에는 브로모도메인 억제제, 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 아세틸라제 억제제, 및 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 억제제는, 예를 들어 보리노스타트를 포함한다. 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스퍼라제 억제제는 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제(PRMT), 예컨대 PRMT5, PRMT1 및 PRMT4의 억제제를 포함한다. DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제는 DNMT1 및 DNMT3의 억제제를 포함한다.
암 및 다른 증식성 질병을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 표적화된 요법과 병용하여 사용될 수 있으며, 이러한 표적화된 요법에는 JAK 키나제 억제제(예를 들어, 룩솔리티닙), PI3 키나제 억제제 - PI3K-델타 선택적 및 넓은 스펙트럼 PI3K 억제제를 포함함 -, MEK 억제제, 사이클린 의존성 키나제 억제제 - CDK4/6 억제제 및 CDK9 억제제를 포함함 -, BRAF 억제제, mTOR 억제제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉), HDAC 억제제(예를 들어, 파노비노스타트, 보리노스타트), DNA 메틸 트랜스퍼라제 억제제, 덱사메타손, 브로모 및 엑스트라 터미널(bromo and extra terminal) 패밀리 구성원(BET) 억제제, BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙, 아칼라브루티닙), BCL2 억제제(예를 들어, 베네토클락스), 이중 BCL2 패밀리 억제제(예를 들어, BCL2/BCLxL), PARP 억제제, FLT3 억제제, 또는 LSD1 억제제가 포함된다.
일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙(MK-3475로도 알려짐), 또는 PDR001이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 BMS-935559이다. 일부 실시 형태에서, 면역 관문 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어 항-CTLA-4 항체이다. 일부 실시 형태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
일부 실시 형태에서, 작용제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예에는 사이클로포스파미드(CY), 멜팔란(MEL), 및 벤다무스틴이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손(DEX)이다. 일부 실시 형태에서, 면역조절제는 레날리도미드(LEN) 또는 포말리도미드(POM)이다.
자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론과 병용하여 투여될 수 있다.
자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 화합물은 면역 억제제, 예컨대 플루오시놀론 아세토니드(Retisert®), 리멕솔론(AL-2178, Vexol, Alcon), 또는 사이클로스포린(Restasis®)과 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 환자에게 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PRMT5 억제제, HER2 키나제 억제제, 아로마타제 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제 또는 알킬화제이다.
일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 PRMT5 억제제이다. 일부 실시 형태에서, 추가의 치료제는 HER2 키나제 억제제이다. 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 아로마타제 억제제이다. 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 에스트로겐 수용체 길항제이다. 또 다른 실시 형태에서, 추가의 치료제는 알킬화제이다.
일부 실시 형태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸이다. 일부 실시 형태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 풀베스트란트이다. 다른 실시 형태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다.
또 다른 실시 형태에서, PRMT5 억제제는 미국 특허 출원 공개 제2020/0148692호(2020년 1월 16일에 출원됨); 미국 특허 출원 공개 제2019/0284193호(2019년 4월 5일에 출원됨); 및 미국 특허 출원 공개 제2019/0048014호(2018년 8월 9일에 출원됨)에 개시된 화합물이며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시 형태에서, PRMT5 억제제는 하기이다:
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-7-클로로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-5-클로로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-6,7-다이플루오로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-5,6-다이플루오로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-6-클로로-5-플루오로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2R,3R,4S,5S)-2-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-5-((R)-6,7-다이클로로아이소크로만-1-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-다이플루오로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-5,6-다이플루오로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(5-플루오로-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6,7-다이클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물,
일부 실시 형태에서, PRMT5 억제제는 (2S,3S,4R,5R)-2-((R)-6-클로로아이소크로만-1-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라하이드로푸란-3,4-다이올, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
합성
본 발명의 화합물 - 이의 염을 포함함 - 이 알려진 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있으며, 다수의 가능한 합성 경로들 중 임의의 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 적합한 용매 중에서 수행될 수 있으며, 이러한 용매는 유기 합성 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물질), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 특성은, 예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
반응은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광법(예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분석과 같은 분광학적 수단에 의해, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "주위 온도", "실온", 및 "r.t."라는 표현은 당업계에 이해되어 있으며, 일반적으로 반응이 수행되는 방의 대략적인 온도, 예를 들어 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 온도, 예를 들어 반응 온도를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 문헌에 알려진 수많은 예비 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 하기 반응도식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 반응도식에 나타낸 제조를 유기 화학에 관한 일반적인 지식을 사용하여 변형하거나 최적화하여 본 발명의 다양한 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법이 하기 반응도식에 제공된다.
본 명세서 내에 기재된 개념 중 일부를 예시하기 위해 하기 실시예가 제공된다. 이들 실시예는 일 실시 형태를 제공하는 것으로 여겨지지만, 본 명세서에 기재된 더 일반적인 실시 형태들을 제한하는 것으로 여겨져서는 안 된다.
실시예
일반적인 합성 절차
반응도식 I에 나타낸 바와 같이, 선택적으로 보호된 1-1(여기서, W1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 화합물 1-1을 표준 스즈키(Suzuki) 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레(Stille) 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시(Negishi) 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 화합물 1-2(여기서, M1은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 ZnCl임)와 커플링하여 화합물 1-3(여기서, W2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)을 얻을 수 있다. 화합물 1-3을 표준 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아미노화 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 XPhos Pd G2, 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 아민 1-4와 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
대안적으로, 화합물 1-1을 적절한 화합물 1-5(예를 들어, M2는 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Me)3, Sn(Bu)3, 또는 ZnCl임)로 전환시키고, 이어서 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 1-6(여기서, W3은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)에 커플링하여 화합물 1-3을 얻을 수 있으며, 이것을 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 합성할 수 있다.
반응도식 I
Figure pct00065
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 II에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 2-1을 적합한 시약, 예컨대 N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드를 사용하여 할로겐화하여 화합물 1-1을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 2-1을 강염기, 예컨대 리튬 다이아이소프로필아미드 또는 부틸리튬, 및 적절한 시약(예를 들어, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란, 헥사메틸다이주석, 트라이메틸주석 클로라이드, 또는 염화아연)의 존재 하에서 금속화하여 화합물 1-5를 얻을 수 있다.
반응도식 II
Figure pct00066
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 III에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 표준 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 XPhos Pd G2, 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 또는, 선택적으로 염기(예를 들어, 다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에서의 친핵성 방향족 치환을 위한 표준 조건 중 어느 하나의 조건 하에서 화합물 3-1(여기서, W4는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)을 아민 3-2와 커플링하여 화합물 3-3을 얻을 수 있다. 니트로 화합물 3-3을 표준 환원적 조건, 예컨대 비제한적으로, MeOH 중 전이 금속 촉매(예를 들어, 차콜 상의 팔라듐), MeOH/H2O 중 Fe/NH4Cl, 또는 EtOH/H2O 중 아디티온산나트륨의 존재 하에서의 H2 하에서 아미노 화합물 3-4로 환원시킬 수 있다. 화합물 3-4를 반응도식 I에 사용하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 III
Figure pct00067
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 IV에 기재된 바와 같이 화합물 4-1(여기서, M3은 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 ZnCl이고; Rx, Ry, 및 Rz는 독립적으로 H, D, C1-C5 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C5 알킬 기, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있고; 선택적으로, Rx와 Rz는, 이들 둘 모두가 부착된 알켄과 함께, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알케닐 기를 형성할 수 있음)로부터 제조될 수 있다. 화합물 4-1을 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 화합물 4-2(여기서, Y1은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)와 커플링하여 화합물 4-3을 얻을 수 있다. 알켄 4-3을 환원적 조건, 예컨대 비제한적으로, 알코올 용매(예를 들어, MeOH 또는 EtOH) 중 전이 금속 촉매(예를 들어, 차콜 상의 팔라듐)의 존재 하에서의 H2 하에서 화합물 4-4로 전환시킬 수 있다.
반응도식 IV
Figure pct00068
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 V에 기재된 바와 같이 화합물 5-1(여기서, Rv 및 Rw는 독립적으로 H, D, C1-C5 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C5 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있고, 선택적으로, Rv와 Rw는, 이들 둘 모두가 부착된 탄소와 함께, 사이클릭 케톤을 형성할 수 있음)로부터 제조될 수 있다. 환원적 아미노화에 대한 표준 조건 하에서(예를 들어, 환원제, 예컨대 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 및 선택적으로, 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에서) 아민 5-2(여기서, Rq는 C1-C6 알킬 기임)와 반응시켜 화합물 5-3을 얻을 수 있다. 표준 조건 하에서(예를 들어, 염기, 예컨대 NaOH, 또는 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서) 에스테르 5-3을 가수분해하여 카르복실산 5-4를 얻을 수 있다. 아민 5-4를 적절한 조건 하에서(예를 들어, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 및 선택적으로, 촉매, 예컨대 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 하에서) 화합물 5-5(여기서, Y1은 Cl(화합물 5-5가 산 클로라이드일 때) 또는 -OC(=O)Rs(여기서, Rs는 C1-C6 알킬임)(화합물 5-5가 산 무수물일 때)임)에 커플링하여 아미드 5-6을 얻을 수 있다. 표준 조건 하에서, 예컨대 다이페닐 포스포릴 아지드, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 화합물 5-6의 커티우스 전위(Curtius rearrangement)를 수행하고, 후속으로 수성 조건(예를 들어, 다이옥산/물)에 노출시켜 화합물 5-7을 얻을 수 있다. 적절한 조건 하에서, 예컨대 탈수제(예를 들어, 옥시염화인)의 존재 하에서 5-7을 환화하여 화합물 5-8을 얻을 수 있다.
반응도식 V
Figure pct00069
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 VI에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 카르복실산 6-1을 표준 조건 하에서(예를 들어, 시약, 예컨대 염화옥살릴 또는 염화티오닐, 및 선택적으로, 촉매, 예컨대 N,N-다이메틸포름아미드의 존재 하에서) 적절한 산 클로라이드 6-2로 전환시킬 수 있다. 적절한 조건 하에서(예를 들어, 염기, 예컨대 수산화나트륨의 존재 하에서) 하이드록실 아민 또는 이의 염 (예를 들어, NH2OH·HCl)과 반응시켜 하이드록삼산 6-3을 얻을 수 있다. 화합물 6-3을 적절한 조건 하에서(예를 들어, 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서) 산 클로라이드 6-4(여기서, Rp는 C1-C6 알킬 기임)를 사용하여 아실화하여 화합물 6-5를 얻을 수 있다. 화합물 6-5를 표준 전이 금속-촉매된 C-H 활성화 조건 하에서(예를 들어, 로듐 촉매, 예컨대 펜타메틸사이클로펜타다이에닐-염화로듐(III) 이량체, 및 염기, 예컨대 세슘 아세테이트의 존재 하에서) 화합물 6-6(여기서, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 R3임)과 커플링하여 화합물 6-8을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 6-5를 표준 전이 금속-촉매된 C-H 활성화 조건 하에서(예를 들어, 로듐 촉매, 예컨대 펜타메틸사이클로펜타다이에닐-염화로듐(III) 이량체, 및 염기, 예컨대 세슘 아세테이트의 존재 하에서) 화합물 6-6(여기서, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 R3임)과 커플링하여 화합물 6-8(여기서, Rg 및 Rh는 각각 H임)을 얻을 수 있다. (예를 들어, 시약, 예컨대 POCl3 또는 POBr3에 의해 처리함으로써) 화합물 6-8의 탈수적 할로겐화를 수행하여 화합물 6-9(여기서, Y2는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 Br)임)를 얻을 수 있다.
반응도식 VI
Figure pct00070
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 VII에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 카르보닐 화합물 7-1(여기서, Ri는 C1-C5 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C5 알킬 기, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있음)을 와 반응시켜 유기금속 시약 7-2(여기서, M4는 적절한 금속(예를 들어, Li, MgCl, MgBr, ZnCl, 또는 ZnRj)이고, Rj는 C1-C5 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C5 알킬 기, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있음)와 반응시켜 알코올 7-3을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화합물 7-1이 표준 조건 하에서(예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 트라이페닐 포스핀 및 N,N′-다이메틸프로필렌 우레아의 존재 하에서) 실란 7-4(여기서, Y3은 할로겐(예를 들어, F 또는 Br) 또는 H임)와 반응 시에 알코올 7-5(여기서, Z1은 플루오로알킬 기(예를 들어, CF3 또는 CF2H임))로 전환될 수 있다.
반응도식 VII
Figure pct00071
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 VIII에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 표준 조건 하에서, 예컨대 퍼옥시산(예를 들어, mCPBA) 또는 퍼옥사이드(예를 들어, 우레아-과산화수소 부가물)의 존재 하에서 화합물 8-1을 산화시켜 N-옥사이드 8-2를 얻을 수 있다.
반응도식 VIII
Figure pct00072
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 IX에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 티오펜 9-1을 표준 조건 하에서, 예컨대 루이스산(예를 들어, 염화알루미늄)의 존재 하에서 화합물 9-2(여기서, Y4는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 Br)임)와 반응시켜 화합물 9-3을 얻을 수 있다. 케톤 9-3을 염기(예를 들어, 수소화나트륨, 부틸리튬, 또는 아이소프로필마그네슘 클로라이드)의 존재 하에서의 표준 조건 하에서 화합물 9-4(여기서, Ro 및 Rr은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬임)와 반응시켜 α,β-불포화 에스테르 9-5를 얻을 수 있다. 표준 조건 하에서(예를 들어, 염기, 예컨대 NaOH, 또는 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서) 에스테르 9-5를 가수분해하여 카르복실산 9-6을 얻을 수 있다. 표준 조건 하에서, 예컨대 다이페닐 포스포릴 아지드, 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에서 화합물 9-6의 커티우스 전위를 수행하고, 후속으로 표준 조건 하에서 환화를 수행하여 화합물 9-7을 얻을 수 있다. 화합물 9-7을 할라이드 9-8(여기서, Y5는 할라이드(예를 들어, Cl, Br, 또는 I)이고, Rn은 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C1알크-아릴, C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 기임)을 사용하여 알킬화하여 화합물 9-9를 얻을 수 있다.
반응도식 IX
Figure pct00073
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 X에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 3-1을 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II) 및 염기, 예컨대 K3PO4 또는 K2CO3의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 화합물 10-1(여기서, x 및 y는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; Q1은 H 또는 보호기, 예컨대 Boc, Cbz, Bn, PMB, Trt, 아세트아미도, 또는 트라이플루오르아세트아미도이고; M5는 보론산, 보로네이트 에스테르, 트라이플루오로보론산칼륨, 또는 적절하게 치환된 금속, 예컨대 Sn(Bu)3 또는 ZnCl임)과 커플링하고, 이어서 선택적으로 탈보호하여 화합물 10-2를 얻을 수 있다. 아민 10-2를 할라이드 10-3(여기서, Y6은 할라이드(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할라이드(예를 들어, OTf, OTs, 또는 OMs)이고, Ra는 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C1알크-아릴, C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 기임)을 사용하여 알킬화하여 화합물 10-4를 얻을 수 있다. 화합물 10-4를 표준 환원적 조건, 예컨대 비제한적으로, 전이 금속 촉매(예를 들어, 차콜 상의 팔라듐 또는 산화백금(IV))의 존재 하에서의 H2 하에서 아민 10-5로 환원시킬 수 있다.
대안적으로, 아민 10-2를 환원적 아미노화에 대한 표준 조건 하에서(예를 들어, 환원제, 예컨대 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 시아노붕수소화나트륨, 및 선택적으로, 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에서) 화합물 10-6(여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, D, C1-C6 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-C5 알킬, 5원 내지 7원 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 치환될 수 있고, 선택적으로, Rb와 Rc는, 이들 둘 모두가 부착된 탄소와 함께, 사이클릭 케톤을 형성할 수 있음)과 반응시켜 화합물 10-7을 얻을 수 있다. 화합물 10-7을 표준 환원적 조건, 예컨대 비제한적으로, 전이 금속 촉매(예를 들어, 차콜 상의 팔라듐 또는 산화백금(IV))의 존재 하에서의 H2 하에서 아민 10-8로 환원시킬 수 있다.
반응도식 X
Figure pct00074
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 XI에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 표준 금속-할로겐 교환 조건 하에서(예를 들어, 마그네슘 금속, 그리냐르 시약(예를 들어, 아이소프로필마그네슘 브로마이드) 또는 알킬리튬 시약, 예컨대 부틸리튬의 존재 하에서) 할라이드 11-1(여기서, W3는 할로겐(예를 들어, Br 또는 I)임)을 금속화하고, 후속으로 피리미딘 11-2(여기서, W2는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)에 첨가하여 화합물 11-3을 얻을 수 있다. 화합물 11-3을 표준 산화적 조건 하에서, 예컨대 비제한적으로, 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논의 존재 하에서 헤테로방향족 화합물 1-3으로 산화시킬 수 있다.
반응도식 XI
Figure pct00075
화학식 (I)의 화합물이 반응도식 XII에 나타낸 바와 같이 화합물 1-3으로부터 제조될 수 있다. 화합물 1-3을 표준 친핵성 방향족 치환 조건 하에서(예를 들어, 무수 NH3 또는 NH4OH (aq.)의 존재 하에서) 또는 표준 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 하에서(예를 들어, 암모니아 대리물, 예컨대 벤조페논 이민, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 또는 tert-부틸 카르바메이트; 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3; 리간드, 예컨대 XPhos 또는 XantPhos; 및 선택적으로, 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에서) 또는 표준 울만 커플링 조건 하에서(예를 들어, 암모니아 공급원, 예컨대 NH3 또는 중탄산암모늄, 및 구리 촉매, 예컨대 CuO, CuSO4, 또는 CuI의 존재 하에서) 반응시켜 아미노 피리미딘 12-1을 얻을 수 있다. 화합물 12-1을 표준 부흐발트-하르트비히 아미노화 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 XPhos Pd G2 또는 BrettPhos Pd G3, 및 염기, 예컨대 소듐 tert-부톡사이드 또는 K3PO4의 존재 하에서) 할라이드 12-2(여기서, W5는 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf 또는 OMs)임)와 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응도식 XII
Figure pct00076
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 XIII에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 표준 조건 하에서(예를 들어, 수소화알루미늄리튬의 존재 하에서) 에스테르 13-1(여기서, Rs는 -C1-C6 알킬 기임)을 환원시켜 화합물 13-2를 얻을 수 있다. 화합물 13-2를 표준 조건 하에서(예를 들어, 포타슘 아세테이트의 존재 하에서) 무수물 13-3(여기서, Rt는 C1-C6 알킬 기임)을 사용하여 아실화하고, 후속으로 표준 조건 하에서, 예컨대 알킬 니트라이트(예를 들어, 아이소아밀 니트라이트)의 존재 하에서 니트로소화/환화하여 화합물 13-4를 얻을 수 있다. 표준 조건 하에서(예를 들어, 염기, 예컨대 NaOH, 또는 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서) 아실 티에노피라졸 13-4를 가수분해하여 티에노피라졸 13-5를 얻을 수 있다. 화합물 13-5를, 선택적으로 염기(예를 들어, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨)의 존재 하에서, 적합한 시약, 예컨대 요오드, 브롬, 또는 N-브로모석신이미드를 사용하여 할로겐화하여 화합물 13-6(여기서, W6은 할로겐(예를 들어, Br 또는 I)임)을 얻을 수 있다. 티에노피라졸 13-6을 친전자체 13-7(여기서, Y8은 할로겐(예를 들어, Cl, Br, 또는 I) 또는 유사할로겐(예를 들어, OTf, OTs, 또는 OMs) 또는 다른 이탈기(예를 들어, 다이메틸옥소늄)이고, Ru는 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, C1알크-아릴, C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 기임)를 사용하여 알킬화하여 화합물 13-8을 얻을 수 있다. 헤테로아릴 할라이드 13-8을 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 적절한 화합물 13-9(예를 들어, M6은 B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Me)3, Sn(Bu)3, 또는 ZnCl)임)와 커플링하여 화합물 13-10을 얻을 수 있다.
반응도식 XIII
Figure pct00077
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 XIV에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 2-1을 표준 조건 하에서, 예컨대 루이스산(예를 들어, AlCl3)의 존재 하에서 산 할라이드 14-1(여기서, Rk는 H, D, F, C1-C8 알콕사이드, C1-C8 알킬, 플루오로알킬, 또는 CN이고, Y9는 할로겐(예를 들어, Cl 또는 Br)임)을 사용하여 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화를 수행하여 케톤 14-2를 얻을 수 있다. 화합물 14-2를 아세탈 14-3(여기서, R1은 H, D, -C1-C8 알콕사이드, -C1-C8 알킬, 플루오로알킬, 또는 CN임)과 축합하여 화합물 14-4를 얻을 수 있다. 후속으로, 화합물 14-4를, 선택적으로 염기(예를 들어, K2CO3)의 존재 하에서 구아니딘 또는 이의 염들 중 하나(예를 들어, 구아니딘 하이드로클로라이드)와 축합하여 아미노 피리미딘 14-5를 얻을 수 있다.
반응도식 XIV
Figure pct00078
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체가 반응도식 XV에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 13-8을 표준 스즈키 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐 촉매, 예컨대 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 및 염기, 예컨대 K3PO4의 존재 하에서) 또는 표준 스틸레 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에서) 또는 표준 네기시 조건 하에서(예를 들어, 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에서) 화합물 4-1과 커플링하여 화합물 15-1을 얻을 수 있다. 알켄 15-1을 환원적 조건, 예컨대 비제한적으로, 알코올 용매(예를 들어, MeOH 또는 EtOH) 중 전이 금속 촉매(예를 들어, 차콜 상의 팔라듐)의 존재 하에서의 H2 하에서 화합물 15-2로 전환시킬 수 있다.
반응도식 XV
Figure pct00079
실시예 1. 4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1: 메틸 2-(사이클로펜틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
NaBH(OAc)3(18.382 g, 86.7 mmol, 2.50 eq)를 DCE(120 mL) 중 메틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트(5.940 g, 34.7 mmol, 1.00 eq), 사이클로펜타논(7.556 g, 86.7 mmol, 2.50 eq), 및 아세트산(5.209 g, 86.7 mmol, 2.50 eq)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3 용액(200 mL)에 서서히 붓고, 가스 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(80 g) 상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 5% MTBE)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(5.221 g, 21.8 mmol, 62.9% 수율)을 얻었다. Rf = 0.6 (헵탄 중 10% MTBE). LCMS: C12H18NO2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 240.1; 실측치: 240.0.
단계 2. 2-(사이클로펜틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
분말 NaOH(8.276 g, 218.2 mmol, 10.0 eq)를 H2O(30 mL) 중에 용해시키고, 생성된 수용액을 주위 온도에서 MeOH(30 mL) 중 메틸 2-(사이클로펜틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트(5.221 g, 21.8 mmol, 1.00 eq)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 남아 있는 수용액을 H2O(30 mL)로 희석시키고, 4 N HCl 용액으로 (pH 3 내지 4까지) 산성화하고, MTBE(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 호박색 고체로서 표제 화합물(4.175 g, 18.5 mmol, 85.0% 수율)을 얻었다. Rf = 0.3 (헵탄 중 30% MTBE). LCMS: C11H16NO2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 226.1; 실측치: 226.0.
단계 3. 2-(N-사이클로펜틸아세트아미도)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
아세트산 무수물(4.729 g, 46.3 mmol, 2.50 eq)을 DCM(50 mL) 중 2-(사이클로펜틸아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산(4.175 g, 18.5 mmol, 1.00 eq), Et3N(5.625, 55.6 mmol, 3.00 eq), 및 DMAP(226 mg, 1.85 mmol, 0.10 eq)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 NH4Cl 용액(100 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(50 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(용리제로서의 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 황색 점성 오일로서 표제 화합물(3.897 g, 14.6 mmol, 78.8% 수율)을 얻었다. Rf = 0.2 (헵탄 중 50% EtOAc). LCMS: C13H18NO3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 268.1; 실측치: 268.0.
단계 4. N-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-N-사이클로펜틸아세트아미드
1,4-다이옥산(40 mL) 중 2-[아세틸(사이클로펜틸)아미노]티오펜-3-카르복실산(3.897 g, 14.6 mmol) 및 Et3N(7.375 g, 72.9 mmol, 5.00 eq)의 용액에, DPPA(10.029 g, 36.4 mmol, 2.50 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(40 mL)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 M NaOH 용액(20 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(30 mL)에 붓고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
톨루엔(40 mL) 중 N-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-N-사이클로펜틸아세트아미드(조 물질, 이전 단계로부터의 것, 4.118 g, 17.3 mmol, 1.00 eq)의 용액에, POCl3(2.782 g, 18.1 mmol, 1.05 mmol)를 주위 온도에서 적가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% Na2CO3 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0% 내지 75% EtOAc 및 0.1% Et3N)로 정제하여, 호박색 오일로서 표제 화합물(1.547 g, 7.02 mmol, 40.6% 수율)을 얻었다. Rf = 0.2 (헵탄 중 50% EtOAc). LCMS: C12H17N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 221.1; 실측치: 221.0.
단계 6. 3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
THF 및 헥산 중 LDA(1.29 mL, 9.74 mmol, 5.00 eq)의 용액(1.40 M)을 -78℃에서 THF(10 mL) 중 3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸티에노[2,3-d]이미다졸(429 mg, 1.95 mmol, 1.00 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-프로판-2-일옥시-1,3,2-다이옥사보롤란(725 mg, 3.89 mmol, 2.00 eq)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하고, LCMS로 모니터링하였다. LCMS 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었을 때(약 1시간), 반응물을 포화 NH4Cl(15 mL)을 적가하여 켄칭(quenching)하였다. 생성된 혼합물을 CHCl3/iPrOH(1:1, 20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C18H28BN2O2S [M+H 에 대한 계산치: m/z = 347.2; 실측치: 347.1.
단계 7. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
1,4-다이옥산(8 mL) 중 조 보로네이트 에스테르에 2,6-다이클로로-5-플루오로라실(285 mg, 1.71 mmol, 1.00 eq), Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq), K3PO4(1.449 g, 6.83 mmol, 4.00 eq), 및 H2O(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 6시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 TLC 분석은 출발 물질의 소멸을 보여주었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, H2O(15 mL)와 EtOAc(15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 0.34 mmol, 20.0% 수율)을 얻었다. Rf = 0.25 (헵탄 중 50% EtOAc). LCMS: C16H17ClFN4S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 351.1; 실측치: 351.0.
단계 8. 4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-에틸-피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
1,4-다이옥산(2 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸티에노[2,3-d]이미다졸(70.0 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq), 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민(41.0 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq), XPhos Pd G2(7.9 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq), 및 K3PO4(169.0 mg, 0.80 mmol, 4.00 eq)의 현탁액을 N2 분위기 하에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA(2 방울)를 첨가하였다. 무기 염을 여과하고, 여과액을 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(H2O 중 6% 내지 80% MeCN)로 정제하여, 담황색 고체인 HCl 염으로서의 표제 화합물(46.2 mg, 0.09 mmol, 43.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.81 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J = 9.7, 2.8 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 3.97 (t, J = 10.8 ㎐, 2H), 3.74 (t, J = 10.6 ㎐, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.74 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 1.78 (m, 7H), 1.44 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C27H34FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 521.3; 실측치: 520.9.
표 1-1 및 표 1-2에 열거된 실시예가 실시예 1과 유사한 절차에 따라 합성된다.
[표 1-1]
[표 1-2]
실시예 14. N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1: 7-프로프-1-엔-2-일티에노[3,2-b]피리딘
1,4-다이옥산(20 mL) 및 물(6 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(2.0 g, 11.79 mmol), 2-아이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(3.0 g, 17.69 mmol), K3PO4(7.5 g, 35.37 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(862.7 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL) 중에 용해시키고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 25%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.71 g, 82.8% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H10NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 176.1; 실측치: 175.9.
단계 2: 7-아이소프로필티에노[3,2-b]피리딘
메탄올(20 mL) 중 7-프로프-1-엔-2-일티에노[3,2-b]피리딘(1.8 g, 10.15 mmol) 및 Pd/C(180.0 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 25%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.53 g, 84.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H12NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 178.1/179.1; 실측치: 178.2/179.4.
단계 3: (7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)보론산
-78℃의 THF(5 mL) 중 7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘(300.0 mg, 1.69 mmol)의 용액에 n-BuLi(0.81 mL, 2.03 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 4,4,5,5-테트라메틸-2-프로판-2-일옥시-1,3,2-다이옥사보롤란(629.7 mg, 3.38 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 하룻밤 교반하여 -78℃에서 실온에 이르게 하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(5 mL)으로 켄칭하고, IPA/CHCl3(1:3, 5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 조 혼합물로서 표제 화합물(330 mg)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘
1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(1 mL) 중 (7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)보론산(330.0 mg, 1.49 mmol), 2,6-다이클로로-5-플루오로라실(373.8 mg, 2.24 mmol), K3PO4(950.5 mg, 4.48 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(109.2 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL) 중에 용해시키고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5 내지 60%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(180.0 mg, 39.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C14H11ClFN3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 308.0; 실측치: 307.9.
단계 5: N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
1,4-다이옥산(1 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘(18.0 mg, 0.06 mmol), 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민(18.1 mg, 0.09 mmol), K3PO4(37.2 mg, 0.18 mmol) 및 XPhos Pd G2(4.6 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeCN/H2O(5 내지 100%)(0.1% TFA를 함유함)로 용리하는 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물(8.2 mg, 27.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.82 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.74 (dd, J = 5.1, 2.1 ㎐, 1H), 8.48 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 9.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 5.1, 2.0 ㎐, 1H), 3.35 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 8H), 3.31 (s, 2H), 1.52 (d, J = 2.1 ㎐, 3H), 1.50 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 3H). LCMS: C25H29FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 478.2/479.2; 실측치: 477.9/479.3.
실시예 15. 4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3] 헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1: 2-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄
DCM(10 mL) 중 tert-부틸 6-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(500.0 mg, 1.56 mmol) 및 TFA(5.0 mL, 65.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물 2-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄(300 mg, 87.3% 수율)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C10H13N4O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 221.2; 실측치: 220.9. 단계 2: 6-에틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄
메탄올(5 mL) 중 2-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄(500.0 mg, 2.27 mmol), 트라이에틸아민(0.63 mL, 4.54 mmol), 아세트산(0.01 mL, 0.23 mmol), 아세트알데하이드(500.1 mg, 11.35 mmol), 및 NaBH3CN(713.4 mg, 11.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 물질에 HCl(1 N, 10 mL)을 첨가하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(300 mg, 53.2% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS: C12H17N4O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 249.3; 실측치: 249.0.
단계 3: 5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-아민
에탄올(10 mL) 중 6-에틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄(500.0 mg, 2.01 mmol) 및 Pd/C(60% H2O, 50 mg)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 이동상 0 내지 10% MeCN/H2O(tR = 15분)를 사용하는 C18 컬럼(30 x 250 mm, 10 μm) 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 54.6% 수율)을 얻었다. LC-MS: C12H19N4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 219.2; 실측치: 218.9.
단계 4: 4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 14, 단계 1 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.78 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.71 (d, J =4.8 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.20 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.84 (m, 6H). LC-MS: C28H31FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 516.2/517.2; 실측치: 516.2/517.2.
실시예 16. 4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1: 7-(사이클로펜텐-1-일)티에노[3,2-b]피리딘
1,4-다이옥산(9 mL) 및 물(3 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(1.02 g, 6.01 mmol), 2-(사이클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.75 g, 9.02 mmol), K3PO4(3.83 g, 18.04 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(439.98 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에 용해시키고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 20%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(1.1 g, 91% 수율)을 얻었다. LC-MS: C12H12NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 202.0; 실측치: 201.9.
단계 2: 7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘
메탄올(20 mL) 중 7-(사이클로펜텐-1-일)티에노[3,2-b]피리딘(1.1 g, 5.46 mmol) 및 Pd/C(10 중량% Pd, 200.0 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 20%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(1.0 g, 90.0% 수율)을 얻었다. LC-MS: C12H14NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 204.0; 실측치: 203.9.
단계 3: 3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘
트라이플루오로메탄설폰산(1.0 mL, 11.33 mmol) 중 7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘(300.0 mg, 1.48 mmol) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(236.46 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 차가운 NaHCO3 용액(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 20%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 다이클로로 화합물과의 혼합물로서의 표제 화합물(276 mg, 78.7% 수율, HPLC에 의거하여 3:1 비)을 얻었다. LCMS: C12H13ClNS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 238.05/240.04; 실측치: 238.3/240.0.
단계 4: 4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.93 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 3.96 (d, J = 9.4 ㎐, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.50 -3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 6H), 2.30 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C27H30ClFN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 538.2/540.2; 실측치: 538.1/540.3.
실시예 17. 2-[2-[2-[[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올
단계 1: 1-티에노[3,2-b]피리딘-7-일에타논
1,4-다이옥산(25 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘(1.21 g, 7.13 mmol), 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(3.61 mL, 10.7 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(824 mg, 0.713 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl(aq.)(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 추가로 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)(10 mL)로 중화시키고, EtOAc(25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(601 mg, 3.39 mmol, 47.5% 수율)을 얻었다.
LCMS: C9H8NOS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 178.0; 실측치: 178.1.
단계 2: 2-티에노[3,2-b]피리딘-7-일프로판-2-올
THF(2 mL) 중 메틸마그네슘 클로라이드 용액(0.86 mL, 2.59 mmol) 및 1-티에노[3,2-b]피리딘-7-일에타논(153.0 mg, 0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액(5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5 내지 50%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(112.0 mg, 67.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H12NOS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 194.0; 실측치: 193.9.
단계 3: 2-[2-[2-[[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C25H29FN7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 494.2/495.2; 실측치: 494.0/495.4.
실시예 18. 2-[2-[2-[[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
단계 1: 1,1,1-트라이플루오로-2-티에노[3,2-b]피리딘-7-일프로판-2-올
THF(2 mL) 중 1-티에노[3,2-b]피리딘-7-일에타논(88.0 mg, 0.50 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(0.1 mL, 0.10 mmol)을 첨가한 후, 0℃에서 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(91.8 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(0.1 mL, 0.10 mmol) 및 물(0.1 mL, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 반응물을 염수(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5 내지 50%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80.0 mg, 65.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H9F3NOS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 248.04/249.04; 실측치: 248.1/249.3.
단계 2: 2-[2-[2-[[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.75 (t, J = 4.2 ㎐, 2H), 8.41 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 4.30 (d, J = 14.6 ㎐, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.25 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C26H26F4N7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 560.2/561.2; 실측치: 560.0/561.3.
표 2-1 및 표 2-2에 열거된 실시예가 실시예 14(방법 1), 실시예 15(방법 2), 실시예 16(방법 3), 실시예 17(방법 4), 또는 실시예 18(방법 5)과 유사한 절차에 따라 합성된다.
[표 2-1]
[표 2-2]
실시예 42. 4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1: 4-(사이클로펜텐-1-일)티에노[2,3-b]피리딘
1,4-다이옥산(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘(696.0 mg, 4.10 mmol), 2-(사이클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1194.5 mg, 6.15 mmol), K3PO4(2612.8 mg, 12.31 mmol), 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(300.2 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에 용해시키고, 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 20%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(775.0 mg, 93.8% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H12NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 202.1; 실측치: 201.9.
단계 2: 4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘
메탄올(30 mL) 및 아세트산(3 mL) 중 4-(사이클로펜텐-1-일)티에노[2,3-b]피리딘(930.0 mg, 4.62 mmol) 및 Pd/C(10 중량% Pd, 180.0 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 15%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(565.0 mg, 60.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H14NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 204.1; 실측치: 203.9.
단계 3: 4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 8.57 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 9.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.44 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 6H). LCMS: C25H26FN6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 477.2/478.2; 실측치: 477.0/478.3.
표 3-1 및 표 3-2에 열거된 실시예가 실시예 42와 유사한 절차에 따라 합성된다.
[표 3-1]
[표 3-2]
실시예 48. 4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 4-메틸티오펜-2-카르보닐 클로라이드
염화옥살릴(2.631 g, 1.778 mL, 20.7 mmol, 1.25 eq)을 0℃에서 DMF(61mg, 64 μL, 0.83 mmol, 0.05 eq) 중 4-메틸티오펜-2-카르복실산(2.358 g, 16.6 mmol, 1.00 eq)의 용액에 적가하였다. 생성된 담록색 용액을 주위 온도로 가온되게 하고, 4시간 동안 교반하였으며, 이 시점에서 LC-MS 분석(모르폴린으로 켄칭함)은 카르복실산의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 산 클로라이드를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 2. N-하이드록시-4-메틸티오펜-2-카르복스아미드
THF(10 mL) 중 단계 1로부터의 조 4-메틸티오펜-2-카르보닐 클로라이드의 용액을 0℃에서 THF(10 mL) 및 H2O(20 mL) 중 NH2OH·HCl(4.615 g, 66.4 mmol, 4.00 eq) 및 NaOH(3.320 g, 83.0 mmol, 5.00 eq)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl(pH 3)로 산성화하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(30 mL), H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 황색 고체로서 얻어진 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C6H8NO2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 158.0; 실측치: 158.1.
단계 3. 4-메틸-N-(피발로일옥시)티오펜-2-카르복스아미드
트라이메틸아세틸 클로라이드(1.951 g, 16.6 mmol, 1.00 eq)를 0℃에서 THF(25 mL) 중 조 N-하이드록시-4-메틸티오펜-2-카르복스아미드(단계 2로부터의 것) 및 Et3N(2.016 g, 2.777 mL, 19.9 mmol, 1.20 eq)의 용액에 적가하였다. 생성된 주황색 현탁액을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 담황색의 우유 같은 반응 혼합물을 그의 원래 부피의 1/3까지 농축시키고, H2O(30 mL)와 EtOAc(30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 20% EtOAc, 헵탄 중 10% DCM)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(3.732 g, 15.5 mmol, 93.2% 수율(3 단계에 걸침))을 얻었다. R f = 0.4 (헵탄 중 30% EtOAc). LCMS: C11H16NO3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 242.1; 실측치: 242.0.
단계 4. 3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-7(6H)-온
무수 MeOH(15 mL) 중 [(4-메틸티오펜-2-카르보닐)아미노] 2,2-다이메틸프로파노에이트(1.316 g, 5.45 mmol, 1.00 eq), CsOAc(1.050 g, 5.45 mmol, 1.00 eq), [Cp*RhCl2]2(101 mg, 0.16 mmol, 0.03 eq), 및 비닐 아세테이트(704 mg, 8.18 mmol, 1.50 eq)의 현탁액을 N2 분위기 하에서 45℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(0.1% Et3N을 함유하는 헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 살몬색(salmon) 고체로서 표제 화합물(527 mg, 3.19 mmol, 58.5% 수율)을 얻었다. R f = 0.25 (헵탄 중 50% EtOAc). LCMS: C8H8NOS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 166.0; 실측치: 166.1.
단계 5. 7-클로로-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘
3-메틸-6H-티에노[2,3-c]피리딘-7-온(527 mg, 3.19 mmol, 1.00 eq) 및 POCl3(2.935 mg, 19.1 mmol, 6.00 eq)의 환합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였으며, 이 시점에서 LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 과량의 POCl3를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 10% Na2CO3(20 mL) 용액과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 10% Na2CO3 용액(10 mL), H2O(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 유성 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(332 mg, 1.81 mmol, 56.7% 수율)을 얻었다. R f = 0.3 (헵탄 중 50% EtOAc). LCMS: C8H7ClNS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 184.0; 실측치: 184.1.
단계 6. 7-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘
1,4-다이옥산(8 mL) 및 H2O(2 mL) 중 7-클로로-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘(332 mg, 1.81 mmol, 1.00 eq), 2-(사이클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(526 mg, 2.71 mmol, 1.50 eq), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.09 mmol, 0.05 eq), 및 K3PO4(1.535 g, 7.23 mmol, 4.00 eq)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 H2O(30 mL)와 EtOAc(15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% MTBE)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(308 mg, 1.43 mmol, 79.0% 수율)을 얻었다. Rf = 0.4 (헵탄 중 30% MTBE). LCMS: C13H14NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 216.1; 실측치: 216.0.
단계 7. 7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘
MeOH(5 mL) 중 7-(사이클로펜텐-1-일)-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘(308 mg, 1.43 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시켰다. Pd/C(10 중량% Pd, 31 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응 플라스크를 소기하고, 수소 가스로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과 케이크를 MeOH(5 mL x 2)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0 내지 25% MTBE)로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(305 mg, 1.40 mmol, 98.1% 수율)을 얻었다. R f = 0.3 (헵탄 중 25% MTBE). LCMS: C13H16NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 218.1; 실측치: 218.0.
단계 8. 4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C27H31FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 504.2; 실측치: 504.0.
실시예 49. 4-4-사이클로펜틸-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5-플루오로- N -(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1: 4-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘
4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(800 mg, 4.33 mmol), 2-(사이클로펜텐-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.37 mL, 6.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(169 mg, 0.26 mmol), 및 K3PO4(3679mg, 17.33 mmol)를 40 mL 바이알 내로 칭량하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(8 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 N2로 퍼지하였다. 이어서, 그것을 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 EtOAc/헵탄(5 내지 70%)을 사용하는 사전-패킹된(pre-packed) 실리카 겔 컬럼(40 g) 상에서의 오토 플래시 컬럼 크로마토그래피 시스템으로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(840 mg, 3.88 mmol, 89.6% 수율)을 얻었다. LC-MS: C12H13N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 217.08; 실측치: 217.04.
단계 2: 4-사이클로펜틸-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘
메탄올(20 mL) 중 4-(사이클로펜텐-1-일)-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(800.0 mg, 3.7 mmol) 및 Pd/C(5 중량% Pd, 100.0 mg, 0.94 mmol)의 현탁액에 3 방울의 AcOH를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄(0.1% Et3N을 함유함))로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(720 mg, 3.30 mmol, 89.2% 수율)을 얻었다. LC-MS: C12H15N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 219.10; 실측치: 219.08.
단계 3: 4-(4-사이클로펜틸-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 9.50 - 9.05 (m, 1H), 9.04 - 8.91 (m, 1H), 8.46 -8.30 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 3.67 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 14.4, 3.1 ㎐, 2H), 2.44 - 1.78 (m, 12H). LC-MS: C27H30FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 504.23; 실측치: 504.03.
실시예 50. N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(4-옥시도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-4-윰-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1: 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-4-옥시도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-4-윰
DCM(3 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘(20.0 mg, 0.06 mmol) 및 mCPBA(16.82 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(2 mL)로 켄칭하고, DCM(2 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 이동상 20% 내지 100% MeCN/H2O를 사용하는 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여(tR = 15분), 담황색 고체로서 표제 화합물(9.1 mg, 43%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
단계 2: N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(4-옥시도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-4-윰-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 14, 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.48 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 8.24 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 7H), 1.49 (d, J =6.9 ㎐, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LC-MS: C25H29FN7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 494.2/495.2; 실측치: 494.1/495.3.
실시예 51. 2-[5-플루오로-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온
단계 1: 1-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)-2-메틸프로판-1-온
0℃에서 DCM(20 mL) 중 염화알루미늄(1.66 g, 12.43 mmol)의 현탁액에 아이소부티릴 클로라이드(1.32 g, 12.43 mmol)를 적가하고, 다음으로 2-브로모-3-메틸티오펜(2.0 g, 11.3 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 10%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.11 g, 75.2%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
단계 2: 에틸 (E)-3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)-4-메틸펜트-2-에노에이트
0℃에서 THF(20 mL) 중 수소화나트륨(407.8 mg, 10.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 트라이에틸 포스포노아세테이트(2.11 g, 9.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF(5 mL) 중 1-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)-2-메틸프로판-1-온(2.1 g, 8.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(2.01 g)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: (E)-3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)-4-메틸펜트-2-엔산
메탄올(10 mL) 중 에틸 (E)-3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)-4-메틸펜트-2-에노에이트 (2.01 g, 6.3 mmol)의 용액에 물(10 mL) 중 수산화나트륨(1.26 g, 31.52 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(20 mL) 중에 용해시키고, 2N HCl 용액(20 mL)으로 산성화하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.30 g)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 2-브로모-3-메틸-7-프로판-2-일-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온
다이페닐 에테르(10 mL) 중 (E)-3-(5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)-4-메틸펜트-2-엔산(1.30 g, 4.50 mmol) 및 트라이에틸아민(1.93 g, 13.49 mmol)의 용액에 다이페닐 포스포릴 아지드(1.86 g, 6.74 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 180℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 1 N NaOH 용액(10 mL)으로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5 내지 90%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.45 g, 35.0%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 10.75 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
단계 5: 2-브로모-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온
DMF(1 mL) 중 2-브로모-3-메틸-7-프로판-2-일-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온(105.0 mg, 0.37 mmol)의 용액에 탄산세슘(239.1 mg, 0.73 mmol)을 첨가한 후, 요오도메탄(104.2 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(2 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(5 내지 70%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(75.0 mg, 68.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.00 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
단계 6: 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온
1,4-다이옥산(3 mL) 중 2-브로모-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온(130.0 mg, 0.43 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(164.9 mg, 0.65 mmol)의 용액에 KOAc(127.5 mg, 1.3 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 - 다이클로로팔라듐(1:1)(31.7 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼지하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(1 mL) 중 K3PO4(275.8 mg, 1.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 2,6-다이클로로-5-플루오로라실(108.4 mg, 0.65 mmol) 및 1,1'-[비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(31.7 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼지하고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 소비되었음을 보여주었다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeCN/H2O(20 내지 100%)로 용리하는 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(14.1 mg, 9.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C16H16ClFN3OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 352.07/354.07; 실측치: 352.0/353.9.
단계 7: 2-[5-플루오로-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온
실시예 14, 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.23 (dd, J = 9.6, 3.0 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.00 - 3.10 (m, 8H), 3.05 - 2.93 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 ㎐, 6H). LCMS: C26H31FN7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 508.2/509.2; 실측치: 508.2/509.4.
실시예 52: 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)- N -[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1. 메틸 2-(아이소프로필아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(13.5 g, 63.7 mmol)를 DCE(140 mL) 중 메틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트(7.27 g, 42.5 mmol), 2-메톡시프로프-1-엔(4.6 g, 63.7 mmol), 및 아세트산(3.64 mL, 63.7 mmol)의 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3(aq)에 서서히 붓고, 가스 발생이 중지될 때까지 교반하였다(30분). 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(60 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% Na2CO3(aq)(60 mL), 물(60 mL), 및 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MTBE/헵탄)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(7.81 g, 36.6 mmol, 86.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H16NO2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 214.1; 실측치: 214.2.
단계 2. 2-(아이소프로필아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
물(70 mL) 중 NaOH(8.78 g, 220 mmol)의 용액을 메탄올(70 mL) 중 메틸 2-(아이소프로필아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트(7.81 g, 36.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 남아 있는 수성 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 2 N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, MTBE(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 호박색 고체로서 표제 화합물(6.26 g, 31.4 mmol, 85.8% 수율)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C9H14NO2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 200.1; 실측치: 200.1.
단계 3. 2-(N-아이소프로필아세트아미도)-4-메틸티오펜-3-카르복실산
아세트산 무수물(7.43 mL, 78.6 mmol)을 실온에서 DCM(60 mL) 중 2-(아이소프로필아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복실산(6.26 g, 31.4 mmol), 트라이에틸아민(13.1 mL, 94.3 mmol) 및 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.38 g, 3.14 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 밝은 호박색 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(80 mL)에 붓고, DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 황색 점성 오일로서 표제 화합물(4.71 g, 19.5 mmol, 62.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H16NO3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 242.1; 실측치: 242.1.
단계 4. N-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-N-아이소프로필아세트아미드
1,4-다이옥산(25 mL) 중 2-(N-아이소프로필아세트아미도)-4-메틸티오펜-3-카르복실산(4.71 g, 19.5 mmol) 및 트라이에틸아민(8.15 mL, 58.5 mmol)의 혼합물에 30분에 걸쳐 다이페닐 포스포릴 아지드(8.05 g, 29.2 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 2 N NaOH(aq)(10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS: C10H17N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 213.1; 실측치: 213.1.
단계 5. 3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
톨루엔(40 mL) 중 조 N-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-N-아이소프로필아세트아미드(단계 4로부터의 것)의 용액에 실온에서 POCl3(3.29 mg, 21.5 mmol)를 서서히 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 빙랭 10% Na2CO3(aq)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% Na2CO3(aq)(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% EtOAc/헵탄(0.1% NEt3를 함유함))로 정제하여, 적색 오일로서 표제 화합물(2.88 g, 14.8 mmol, 75.9% 수율(2 단계에 걸침))을 얻었다. LCMS: C10H15N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 195.1; 실측치: 195.1.
단계 6. 3-아이소프로필-2,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
리튬 다이아이소프로필아미드의 용액(5.43 mL, 41.0 mmol)(THF/에틸벤젠/헥산 중 2.0 M)을 -78℃에서 THF(50 mL) 중 3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸(1.60 g, 8.21 mmol) 및 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(4.19 mL, 20.5 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 4시간 후에, 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl(aq)(75 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(75 mL x 3) 및 1:1 CHCl3/iPrOH(75 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C16H26BN2O2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 321.2; 실측치: 321.1.
단계 7. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
1,4-다이옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 2,6-다이클로로-5-플루오로라실(1.77 g, 10.6 mmol), 3-아이소프로필-2,6-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3H-티에노[2,3-d]이미다졸(단계 6으로부터의 것), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(323 mg, 0.44 mmol), 및 K3PO4(7.50 g, 35.4 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% EtOAc/헵탄(0.1% NEt3를 함유함))로 정제하고, 이어서 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(15 내지 60% MeCN/H2O(0.1% TFA를 함유함))를 통해 재정제하여, 황색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물(1.57 g, 3.58 mmol, 43.7% 수율(2 단계에 걸침))을 얻었다. LCMS: C14H15ClFN4S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 325.1; 실측치: 325.0.
단계 8. 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
1,4-다이옥산(10 mL) 및 DMSO(1 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸, TFA 염(500 mg, 1.14 mmol), XPhos Pd G2(121 mg, 0.15 mmol), K3PO4(980 mg, 4.62 mmol) 및 5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-아민(437 mg, 2.0 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(5 mL)로 희석시키고, 여과하고, C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(5 내지 40% MeCN/H2O(0.1% TFA를 함유함))로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물(701 mg, 0.955 mmol, 62.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.47 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 9.1, 2.9 ㎐, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.16 (s, 4H), 3.30 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.64(s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.26 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LC-MS: C26H32FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 507.2; 실측치: 506.9.
실시예 53: 6-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)- N -(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민
단계 1. 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
2-프로판올(2 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸(138 mg, 0.426 mmol)의 현탁액에 NH4OH 수용액(2.0 mL, 0.42 mmol, 33%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(15 내지 60% MeCN/H2O(0.1% TFA를 함유함))로 정제하여, 황색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물(122 mg, 0.291 mmol, 68.4% 수율)을 얻었다. LCMS: C14H17FN5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 306.1; 실측치: 305.9.
단계 2. tert-부틸 6-(6-클로로피리다진-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
1,4-다이옥산(10 mL) 중 3,6-다이클로로피리다진(500 mg, 3.36 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(665 mg, 3.36 mmol), K3PO4(2.14 g, 10.1 mmol), 및 XPhos Pd G2(264 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다.혼합물을 N2 분위기 하에서 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 90% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(545 mg, 1.75 mmol, 52.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C14H20ClN4O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 311.1, 313.1; 실측치: 311.1, 313.0.
단계 3. 2-(6-클로로피리다진-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 6-(6-클로로피리다진-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(545 mg, 1.75 mmol)의 용액에 TFA(5.0 mL, 65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(350 mg, 1.66 mmol, 94.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H12ClN4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 211.0; 실측치: 211.1.
단계 4. 2-(6-클로로피리다진-3-일)-6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄
MeOH(4 mL) 중 2-(6-클로로피리다진-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄(350 mg, 1.66 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.46 mL, 3.32 mmol), 아세트알데하이드(365 mg, 8.31 mmol), 아세트산(100 mg, 1.66 mmol), 및 시아노붕수소화나트륨(1.04 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(300 mg, 1.26 mmol, 75.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H16ClN4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 239.1; 실측치: 239.2.
단계 5. 6-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민
1,4-다이옥산(1 mL) 중 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(53 mg, 0.17 mmol), 2-(6-클로로피리다진-3-일)-6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄(38 mg, 0.16 mmol), 소듐 tert-부톡사이드(61 mg, 0.63 mmol), 및 BrettPhos Pd G3(7.2 mg, 0.010 mmol, CAS: 1470372-59-8)의 현탁액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH(2 mL)로 희석시켰다. 고체 염을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 C-18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(6 내지 80% MeCN/H2O(0.1% TFA를 함유함))로 정제하여, 황색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물(25 mg, 0.034 mmol, 21% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.71 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 8H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.69 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 ㎐, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C25H31FN9S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 508.2; 실측치: 508.0.
실시예 54: (4-에틸피페라진-1-일)-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메타논
단계 1. (6-아미노피리딘-3-일)(4-에틸피페라진-1-일)메타논
1,4-다이옥산(10 mL) 중 6-아미노니코틴산(200 mg, 1.45 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.1 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 1-에틸피페라진(0.19 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 물(10 mL) 및 고체 NaHCO3를 첨가하여 pH > 8로 조정하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(10 내지 100% MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물(149 mg, 0.637 mmol, 43.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C12H19N4O [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 235.3; 실측치: 235.2.
단계 2. (4-에틸피페라진-1-일)-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메타논
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물의 TFA 염을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.69 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.53 -8.49 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 8.9, 2.2 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 5.10- 4.91 (m, 1H), 3.88 - 3.34 (m, 6H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.40 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C25H30FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 509.2; 실측치: 509.0.
실시예 55: 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1: 2,4-다이메틸티오펜-3-아민
다이옥산(20 mL) 중 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복실레이트(30.0 g, 175 mmol)의 용액을 80℃에서 1,4-다이옥산(250 mL) 중 수소화알루미늄리튬(13.3 g, 350 mmol)의 교반된 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MTBE(300 mL)로 희석시켰다. 반응물을 물(60 mL), 15% NaOH(aq)(60 mL), 및 물(180 mL)의 순차적인 첨가에 의해 켄칭하였다. 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 주황색 오일로서 표제 화합물(23.0 g, 181 mmol)을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: C6H10NS [M+H]+에 대한 계산치: 128.1; 실측치: 128.0.
단계 2. 1-(6-메틸티에노[3,2-c]피라졸-1-일)에타논
톨루엔(250 mL) 중 2,4-다이메틸티오펜-3-아민(23.0 g, 181 mmol)의 용액에 KOAc(17.74 g, 180.8 mmol)를 첨가하고, 아세트산 무수물(34.18 mL, 361.6 mmol)을 적가하였다. 80℃로 가열한 후에, 아이소아밀 니트라이트(36.15 mL, 271.2 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(aq)(50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 주황색 고체로서 표제 화합물(31.9 g, 177 mmol, 97.8% 수율)을 얻었다. LCMS (C18 컬럼; 0.8 mL/분; MeCN/H2O(0.1% 포름산을 함유함); 5% 1분, 5 내지 95% 4분, 95% 2분), tR = 3.57분. LCMS: C6H7N2S [M+H-COCH3]+에 대한 계산치: m/z = 139.0; 실측치: 138.9.
단계 3. 6-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸
에탄올(120 mL) 및 물(120 mL) 중 1-(6-메틸티에노[3,2-c]피라졸-1-일)에타논(31 g, 0.17 mol)의 용액에 진한 HCl(143 mL, 1.72 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 반응물을 NaHCO3로 켄칭하여 pH 8 내지 9에 도달하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(3 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 끈적끈적한 갈색 고체로서 표제 화합물(23 g, 0.16 mol, 95% 수율)을 얻었다. LCMS (C18 컬럼; 0.8 mL/분; MeCN/H2O(0.1% 포름산을 함유함); 5% 1분, 5 내지 95% 4분, 95% 2분), tR = 3.32분. LCMS: C6H7N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 139.0; 실측치: 138.9.
단계 4. 3-요오도-6-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸
메탄올(200 mL) 중 6-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸(22 g, 160 mmol)의 용액에 K2CO3(48.4 g, 350 mmol) 및 요오드(44.5 g, 175 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 10% Na2S2O3(aq)(50 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 적색 고체로서 표제 화합물(37 g, 140 mmol, 88% 수율)을 얻었다. LCMS: C6H6IN2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 264.9; 실측치: 264.8.
단계 5. 3-요오도-2,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸
DCM(400 mL) 중 3-요오도-6-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸(30 g, 114 mmol) 및 NaHCO3(19.1 g, 227 mmol)의 현탁액을 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(17.6 g, 119 mmol)가 장입된 바이알에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물(200 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(29 g, 100 mmol, 92% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H8IN2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 278.9; 실측치: 278.8.
단계 6: 2,6-다이메틸-3-프로프-1-엔-2-일티에노[3,2-c]피라졸
실시예 14, 단계 1에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C10H13N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 193.1; 실측치: 193.0.
단계 7. 2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸
아세트산(100 mL) 중 2,6-다이메틸-3-프로프-1-엔-2-일티에노[3,2-c]피라졸(14 g, 73 mmol)의 교반된 용액에 5% Pd/C(0.77 g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 베셀(reaction vessel)에 H2를 장입하고, 반응 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 내에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(11.8 g, 60.7 mmol, 83.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H15N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 195.1; 실측치: 195.0.
단계 8. 2,6-다이메틸-3-프로판-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-c]피라졸
실시예 52, 단계 6에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C16H26BN2O2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 321.2; 관찰치: 321.0.
단계 9. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸
실시예 52, 단계 7에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C14H15ClFN4S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 325.1, 327.1; 실측치: 324.8, 326.8.
단계 10. 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 10% MeOH/DCM)를 통해 정제하고, EtOAc 중에서 재결정화하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 3.0 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 2.87 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.40 (d, J = 3.4 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 0.99 (t, J = 7.1 ㎐, 3H). LCMS: C26H32FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 507.2; 실측치: 507.0.
실시예 56: 2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
단계 1. tert-부틸 6-니트로-3',6'-다이하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(12.0 g, 38.8 mmol), 5-브로모-2-니트로피리딘(7.80 g, 38.4 mmol), 탄산나트륨(15.9 g, 115 mmol), 및 1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(2.51 g, 3.84 mmol)을 불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산(120 mL) 및 물(40.0 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 헵탄 중 EtOAc(10 내지 60%; 0.1% Et3N을 함유함)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(9.20 g, 30.1 mmol, 78.4% 수율)을 얻었다. LCMS: C15H20N3O4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 306.1; 실측치: 306.1.
단계 2. 6-니트로-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-바이피리딘
tert-부틸 6-니트로-3',6'-다이하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(11.0 g, 36.0 mmol)를 DCM(30.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트라이플루오로아세트산(10.0 mL, 131 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 물(10.0 mL)로 희석시켰다. 용액을 동결건조시키고, 추가의 정제 없이 사용하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 조 TFA 염(18.6 g)을 얻었다. LCMS: C10H12N3O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 206.1; 실측치: 206.0.
단계 3. 1'-메틸-6-니트로-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-바이피리딘
포름알데하이드(24.9 mL, 335 mmol, H2O 중 37 중량%) 및 6-니트로-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-바이피리딘의 조 TFA 염(18.6 g)을 실온에서 DCM(60 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(14.2 g, 66.9 mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(aq)(60.0 mL)으로 켄칭하고, 가스 발생이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 탄산나트륨을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 DCM(30.0 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 단계 2 및 단계 3에서의 반응 순서를 추가 분량의 tert-부틸 6-니트로-3',6'-다이하이드로-[3,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트(단계 2에서 2.5 mmol)를 사용하여 반복하고, 양쪽 순서로부터의 조 물질을 정제를 위해 합하였다. DCM 중 MeOH(0 내지 50%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 유리 염기(8.10 g, 36.9 mmol, 정량적 수율(2 단계에 걸침))를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 2H), 6.57 (t, J = 3.6 ㎐, 1H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). LCMS: C11H14N3O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 220.1; 실측치: 220.0.
유리 염기를 EtOAc(50.0 mL), DCM(5.00 mL), 및 MeOH(5.00 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, HCl의 용액(37.0 mL, 74.0 mmol, iPrOAc 중 2N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염(9.46 g, 32.4 mmol, 90.1% 수율)을 얻었다.
단계 4. 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민
500 mL 반응 베셀 내에서, 1'-메틸-6-니트로-1',2',3',6'-테트라하이드로-3,4'-바이피리딘, HCl 염(9.46 g, 32.4 mmol)을 MeOH(150 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(0.875 g, 0.822 mmol, 10 중량%) 및 빙초산(1.00 mL, 17.5 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 베셀을 파르 진탕기 내에서 밀봉하고, 베셀에 수소(60 psi)를 장입하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 혼합하였다. 수소 분위기를 제거하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 어두운색 잔류물을 DCM(30.0 mL) 중에 용해시키고, 수산화나트륨(3.39 g, 84.8 mmol)을 사용하여 중화시켰다. 유기 층을 물(30.0 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM 중 MeOH(0 내지 50%; 0.1% Et3N을 함유함)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물(6.10 g, 31.9 mmol, 98.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.4 ㎐, 1H), 6.36 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.62 (s, 2H), 2.81 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.40-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H). LCMS: C11H18N3 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 192.1; 실측치: 192.1.
단계 5. 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
부틸리튬(5.20 mL, 13.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 -78℃에서 2-브로모-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(2.60 g, 8.66 mmol, 실시예 51, 단계 5)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-5-플루오로피리미딘(1.38 g, 10.4 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq)로 켄칭하고, DCM(30.0 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 DCM(30.0 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다.
THF(30.0 mL) 중 조 잔류물에 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(1.86 g, 8.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30.0 mL)으로 희석시키고, 뜨거운 탄산칼륨(10 중량% 수용액)(30.0 mL x 2)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC(20 내지 100% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황백색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물(1.35 g, 2.90 mmol, 35.3% 수율)을 얻었다. LCMS: C16H16ClFN3OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 352.1, 354.1; 실측치: 352.0, 353.9.
단계 6. 2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
1,4-다이옥산(24.0 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온, TFA 염(1.20 g, 2.58 mmol) 및 5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-아민(0.783 g, 4.09 mmol)의 용액에 K3PO4(2.17 g, 10.2 mmol) 및 XPhos Pd G2(268 mg, 0.341 mmol, CAS 1310584-14-5)를 첨가하였다. 반응 베셀을 밀봉하고, 혼합물을 N2(3x)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 어두운색 잔류물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(10 내지 50% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. TFA 염을 포화 NaHCO3(aq)(20.0 mL)를 사용하여 중화시키고, 수성 층을 DCM(20.0 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl(2.20 mL, 2.20 mmol, 1.05 eq) 중에 용해시키고, 용매를 동결건조에 의해 제거하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염(1.21 g, 2.23 mmol, 86.5% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 10.46 (br s, 1H), 10.31 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 (d, J =4.3 ㎐, 3H), 2.69 (d, J = 3.5 ㎐, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). LCMS: C27H32FN6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 507.2; 실측치: 507.2.
실시예 57 내지 실시예 61
표 4-1에 열거된 실시예가 실시예 51 및 실시예 56과 유사한 절차에 따라 합성된다.
[표 4-1]
[표 4-2]
실시예 62: 6-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온
단계 1. 2-(아이소프로필아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(4.24 g, 20.0 mmol)를 실온에서 DCE(40.0 mL) 중 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드(1.56 g, 10.0 mmol), 2-메톡시프로프-1-엔(1.92 mL, 20.0 mmol), 및 아세트산(1.14 mL, 20.0 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.70 g, 8.00 mmol)를 반응 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 이어서, 반응 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨(aq)(100 mL)에 서서히 붓고, 가스 발생이 중지될 때까지 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc(20%)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물(330 mg, 1.66 mmol, 16.6% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H15N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 199.1; 실측치: 199.0.
단계 2. 1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온
포름산(34.0 μL, 0.908 mmol)을 실온에서 트라이메틸 오르토포르메이트(1.00 mL) 중 2-(아이소프로필아미노)-4-메틸티오펜-3-카르복스아미드(180 mg, 0.908 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 중탄산나트륨(aq.)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(10%)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물(72.0 mg, 0.346 mmol, 38.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H13N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 209.1; 실측치: 209.0.
단계 3. 6-브로모-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온
N-브로모석신이미드(26.2 mg, 0.149 mmol)를 실온에서 DCE(1.5 mL) 중 1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(31.0 mg, 0.149 mmol) 및 인듐(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(8.4 mg, 0.015 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(10%)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 암록색 고체로서 표제 화합물(32.0 mg, 0.111 mmol, 74.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H12BrN2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 287.0, 289.0; 실측치: 287.0, 288.9.
단계 4. 6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온
1,4-다이옥산(5.00 mL) 중 헥사메틸다이주석(58.0 μL, 0.280 mmol), 6-브로모-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(40.0 mg, 0.140 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(24.1 mg, 0.0200 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2,6-다이클로로-5-플루오라실(69.8 mg, 0.420 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2.0 mL) 중 불화칼륨(16.2 mg, 0.280 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 MeOH(10%)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서 표제 화합물(25.0 mg, 0.070 mmol, 53.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C14H13ClFN4OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 339.0; 실측치: 338.9.
단계 5. 6-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온
1,4-다이옥산(1.50 mL) 중 6-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(20.0 mg, 0.060 mmol), 5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-아민(12.9 mg, 0.060 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(7.50 mg, 8.90 μmol), 및 탄산세슘(38.5 mg, 0.12 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, TFA(27.1 μL, 0.350 mmol)를 첨가하였다. 무기 염을 여과하고, 여과액을 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(8 내지 80% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체로서 TFA 염으로서의 표제 화합물(6.60 mg, 8.80 μmol, 15% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ 8.87 - 8.56 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.7 ㎐, 1H), 7.55 - 7.37 (m, 2H), 4.67 (p, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.51 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.27 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.82 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 ㎐, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C26H30FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 521.2; 실측치: 521.1.
실시예 63 2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5 H )-온
단계 1. 7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
리튬 다이아이소프로필아미드(4.40 mL, 8.80 mmol, THF/n-헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M)를 0℃에서 THF(6.00 mL) 중 4-메틸-3-티오펜카르복실산(569 mg, 4.00 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 THF(3.00 mL) 중 N-메톡시-N,2-다이메틸프로판아미드(0.611 mL, 4.40 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL)로 세척하고, 1N HCl(5 mL)로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc(20 mL x 2)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2-아이소부티릴-4-메틸티오펜-3-카르복실산을 함유하는 조 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸하이드라진(0.150 mL, 2.93 mmol)을 실온에서 에탄올(19.6 mL) 중 조 2-아이소부티릴-4-메틸티오펜-3-카르복실산(415 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(362 mg, 1.63 mmol, 83.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (p, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.37 (d, J = 8.0 ㎐, 6H). LCMS: C11H15N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 223.1; 실측치: 223.0.
단계 2. 2-브로모-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
N-브로모석신이미드(304 mg, 1.71 mmol)를 실온에서 아세토니트릴(8.1 mL) 중 7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온(362 mg, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 EtOAc(10%)를 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(350 mg, 1.16 mmol, 71.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H14BrN2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 301.0, 303.0; 실측치: 300.9, 302.9.
단계 3. 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 62, 단계 4에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C15H15ClFN4OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 353.1, 355.0; 실측치: 352.9, 355.0
단계 5. 2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 62, 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(20 내지 40% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물(17.8 mg, 0.020 mmol, 26.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.9 ㎐, 1H), 4.34 (dd, J = 11.6, 6.3 ㎐, 2H), 4.20 (dd, J =11.6, 6.0 ㎐, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.26 - 3.07 (m, 3H), 2.69 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.06 (s, 3H). LCMS: C27H32FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 535.2; 실측치: 535.1.
실시예 64 내지 실시예 75
표 5-1 및 표 5-2에 열거된 실시예가 실시예 1과 유사한 절차에 따라 합성된다.
[표 5-1]
[표 5-2]
실시예 76 내지 실시예 92
표 6-1 및 표 6-2에 열거된 실시예가 실시예 51 및 실시예 56과 유사한 절차에 따라 합성된다.
[표 6-1]
[표 6-2]
실시예 93 2-(5-플루오로-2-((6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
단계 1. tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(2.63 g, 8.49 mmol), 6-클로로피리다진-3-아민(1.00 g, 7.72 mmol), K3PO4(4.92 g, 23.2 mmol), 및 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.565 g, 0.772 mmol)를 불활성 분위기 하에서 1,4-다이옥산(15.0 mL) 및 물(5.00 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30.0 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(30.0 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DCM(20.0 mL) 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.65 g, 5.97 mmol, 77.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.12 (q, J = 3.1 ㎐, 2H), 3.64 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2. tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.60 g, 5.79 mmol)를 MeOH(30.0 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐(0.800 g, 0.751 mmol, 10 중량%) 및 아세트산(2.00 mL, 34.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 베셀을 파르 진탕기 내에서 밀봉하고, 베셀에 H2(60 psi)를 장입하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 진탕하였다. 수소 분위기를 제거하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄 중 50 내지 100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 0 내지 30% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(610 mg, 2.19 mmol, 37.8% 수율)을 얻었다. LCMS: C14H23N4O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 279.2; 실측치: 279.0.
단계 3. 6-(피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
tert-부틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(610 mg, 2.19 mmol)를 DCM(6.00 mL) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(6.00 mL, 78.4 mmol)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 조 잔류물을 톨루엔(5.00 mL x 3)과 공비증류하였다. 조 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하여, 담황색 오일로서 표제 화합물의 조 TFA 염(1.10 g)을 얻었다. LCMS: C9H15N4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 179.1; 실측치: 179.0.
단계 4. 6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민
포름알데하이드(1.10 mL, 14.8 mmol, H2O 중 37 중량%), 아세트산(0.845 mL, 14.8 mmol), 및 6-(피페리딘-4-일)피리다진-3-아민의 조 TFA 염(1.10 g)을 실온에서 MeOH(20.0 mL) 중에 용해시켰다. 시아노붕수소화나트륨(0.928 g, 14.8 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 C18 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC(0 내지 60% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여 2개의 화합물의 혼합물을 얻었다. 분획을 수집하고, 감압 하에서 부분적으로 농축시켰다. TFA(0.50 mL)를 용액에 첨가하였다. 용액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 C18 컬럼을 사용하는 분취용 HPLC(0 내지 60% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 추가로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물의 TFA 염(99.0 mg, 0.324 mmol, 14.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.87 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 3.68 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H).
단계 5. 2-(5-플루오로-2-((6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.74 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 3H), 3.08 - 3.01 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C26H31FN7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 508.2; 실측치: 507.9.
실시예 94. 2-(5-플루오로-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
단계 1. tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 93, 단계 1 및 단계 2에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C15H24N3O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 278.2; 실측치: 278.0.
단계 2. 2-(5-플루오로-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
1,4-다이옥산(1.00 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온, TFA 염(40.0 mg, 0.0860 mmol, 실시예 51, 단계 6) 및 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(37.8 mg, 0.136 mmol)의 용액에 K3PO4(111 mg, 0.341 mmol) 및 XPhos Pd G2(8.95 mg, 11.4 μmol, CAS 1310584-14-5)를 첨가하였다. 반응 베셀을 밀봉하고, 혼합물을 N2(3x)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM(20.0 mL) 중에 용해시키고, 물(20.0 mL x 2) 및 염수(20.0 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 물질을 DCM(4.00 mL) 중에 용해시키고, TFA(1.00 mL, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 어두운색 잔류물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(0 내지 60% MeCN/0.1%TFA(aq.))로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(47.2 mg, 0.0779 mmol, 90.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 3H) 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.85 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 2.19 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C26H30N6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 493.2; 실측치: 493.2.
실시예 95. 2-(5-플루오로-2-((5-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
단계 1. 2-(5-플루오로-2-((5-(피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
실시예 94에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C25H28FN6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 479.2; 실측치: 479.2.
단계 2. 2-(5-플루오로-2-((5-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
메탄올(0.800 mL) 중 tert-부틸 3-(6-((5-플루오로-4-(7-아이소프로필-3,5-다이메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 0.104 mmol) 및 아세톤(31.0 μL, 0.418 mmol)의 용액에 실온에서 시아노붕수소화나트륨(32.8 mg, 0.552 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(5 내지 95% MeCN/0.1%TFA(aq.))로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(44.0 mg, 0.0694 mmol, 66.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.46 - 8.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.10 - 3.48 (m, 8H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.04 - 2.75 (m, 1H), 2.83 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.5 ㎐, 6H), 1.37 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C28H34FN6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 521.3; 실측치: 521.2.
실시예 96. 7-아이소프로필-5-메틸-2-(2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
단계 1. 2-(2,5-다이클로로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
실시예 62, 단계 4에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C15H14Cl2N3OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 354.0; 실측치: 353.9.
단계 2. 7-아이소프로필-5-메틸-2-(2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
실시예 56, 단계 6에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(10 내지 30% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.75 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 2.96 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.40 - 2.00 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C26H31N6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 475.2; 실측치: 475.3.
실시예 97. 7-아이소프로필-5-메틸-2-(5-메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
단계 1. 2-(2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
실시예 56, 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C16H17ClN3OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 334.1; 실측치: 334.0.
단계 2. 7-아이소프로필-5-메틸-2-(5-메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
실시예 56, 단계 6에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(2 내지 40% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 7.58 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.28 - 2.97 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 2.25 - 1.95 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C27H33N6OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 489.2; 실측치: 489.2.
실시예 98. 4-(6-((5-플루오로-4-(7-아이소프로필-3,5-다이메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘 1-옥사이드
DCM(2.00 mL) 중 2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(18.0 mg, 0.036 mmol, 실시예 56)의 용액에 실온에서 m-CPBA(12.9 mg, 0.0750 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(10 내지 40% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(12.0 mg, 0.019 mmol, 53.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.85 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.06 - 3.85 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.23- 3.04 (m, 2H), 2.93 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.22 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 1.48 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C27H32FN6O2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 523.2; 실측치: 523.2.
실시예 99. 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)- N -(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 55에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. DCM 중 MeOH(0 내지 20%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH(10.0 mL) 및 물(10.0 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 2N HCl(2.50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염(1.33 g, 2.47 mmol, 61.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.76 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 8.35 (dd, J = 9.1, 2.3 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.39 (p, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.29 - 3.02 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.24 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 2.18 - 1.95 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 6H). LCMS: C24H29FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 466.2; 실측치: 466.0.
실시예 100. N -(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 3-요오도-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 및 3-요오도-6-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸
3,4-다이하이드로-2H-피란(5.00 mL, 54.8 mmol) 중 3-요오도-6-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸(1.17 mg, 4.43 mmol, 실시예 55, 단계 4)의 용액에 실온에서 TFA(0.339 mL, 4.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 헥산 중 EtOAc(0 내지 15%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물들의 혼합물(1.21 g, 3.46 mmol, 78.4% 수율)을 얻었다. 주 이성질체 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.57 (dd, J = 9.5, 2.6 ㎐, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 2.64 - 2.43 (m, 1H), 2.42 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.37 (m, 3H).
단계 2. 6-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 및 6-메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸
실시예 14, 단계 1에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 주 이성질체 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.97 (q, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.62 (dd, J = 9.4, 2.8 ㎐, 1H), 5.40 (t, J = 1.0 ㎐, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.54 (m, 3H).
단계 3. 3-아이소프로필-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 및 3-아이소프로필-6-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸
100 mL 반응 베셀 내에서, 3-아이소프로필-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 및 3-아이소프로필-6-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸(661 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 MeOH(20.0 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(100 mg, 0.094 mmol, 10 중량%)을 실온에서 첨가하였다. 반응 베셀을 파르 진탕기 내에서 밀봉하고, 베셀에 수소(50 psi)를 장입하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 진탕하였다. 수소 분위기를 제거하고, 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 표제 화합물들의 혼합물을 함유하는 조 잔류물(536 mg)을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4. 3-아이소프로필-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트라이부틸스타닐)-2H-티에노[3,2-c]피라졸
리튬 다이아이소프로필아미드의 용액(3.84 mL, 7.68 mmol, THF/헵탄/에틸벤젠 중 2.0 M)을 -78℃에서 THF(2.00 mL) 중 3-아이소프로필-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸 및 3-아이소프로필-6-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-티에노[3,2-c]피라졸의 혼합물(406 mg)에 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 트라이부틸(클로로)스타난(0.500 mL, 1.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(2.00 mL)으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 3N KF 수용액(2.00 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3.00 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 EtOAc(0 내지 15%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(401 mg, 0.725 mmol, 47.2% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 5.55 (dd, J = 10.0, 2.5 ㎐, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 3.13 (hept, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.01 (m, 27H), 0.90 (t, J = 7.3 ㎐, 9H).
단계 5. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸
톨루엔(1.00 mL) 중 3-아이소프로필-6-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(트라이부틸스타닐)-2H-티에노[3,2-c]피라졸(401 mg, 0.724 mmol)의 용액에 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘(252 mg, 1.45 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(125 mg, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 반응 베셀을 밀봉하고, 혼합물을 N2(3x)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄 중 EtOAc(0 내지 10%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(142 mg, 0.359 mmol, 49.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.64 (dd, J = 9.7, 2.5 ㎐, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 1H), 2.66 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.62 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.58 (m, 3H), 1.38 (d, J = 3.4 ㎐, 3H), 1.36 (d, J = 3.4 ㎐, 3H).
단계 6. N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 조 잔류물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(2 내지 50% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.79 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.41 - 8.25 (m, 2H), 7.94 - 7.58 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.60 - 3.06 (m, 11H), 2.65 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 ㎐, 6H), 1.36 (t, J = 7.4 ㎐, 3H). LCMS: C25H32FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 494.9.
실시예 101. 4-(3-사이클로프로필-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)- N -(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1. 3-사이클로프로필-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸
톨루엔(6.00 mL) 및 물(0.600 mL) 중 3-요오도-2,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸(420 mg, 1.51 mmol, 실시예 55, 단계 5)의 용액에 실온에서 사이클로프로필보론산(182 mg, 2.11 mmol), 다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)팔라듐(II)(55.7 mg, 0.076 mmol), 및 K3PO4(1.28 g, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 베셀을 밀봉하고, 혼합물을 N2(3x)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(20.0 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헵탄 중 EtOAc(10 내지 60%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(232 mg, 1.21 mmol, 79.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H13N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 193.1; 실측치: 192.9.
단계 2. 4-(3-사이클로프로필-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 55, 단계 8 내지 단계 10에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(5 내지 95% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 주황색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.68 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 2H), 4.56 -4.43 (m, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 4H), 4.18 - 4.05 (m, 5H), 3.27 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.57 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 2.13 (tt, J = 8.3, 5.1 ㎐, 1H), 1.42 - 1.11 (m, 5H), 0.97 - 0.78 (m, 2H). LCMS: C26H30FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 505.2; 실측치: 504.9.
실시예 102. 2-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
단계 1. 3-요오도-2,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸 및 3-요오도-1,6-다이메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸
0℃에서 THF(80 mL) 중 3-요오도-6-메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸(2.2 g, 8.33 mmol, 실시예 55, 단계 4)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드 용액(10.0 mL, 10 mmol, THF 중 1.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 다음으로, 요오도메탄(0.62 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물들의 혼합물(2.2 g, 7.9 mmol, 94% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H8IN2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 278.9; 실측치: 278.9.
단계 2: 1-(2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄-1-온
톨루엔(30 mL) 중 3-요오도-1,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸 및 3-요오도-2,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸의 혼합물(3.0 g, 10.8 mmol)에 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(5.46 mL, 16.2 mmol)을 첨가한 후, Pd(PPh3)4(1.25 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 0.3 N KF 용액(30 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드에 통과시키고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, THF(20 mL) 중에 재용해시켰다. 다음으로, 1N HCl(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(735 mg, 3.78 mmol, 35.0% 수율, Rf = 0.80, 30% EtOAc/헥산)을 얻었다. LCMS: C9H11N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 195.0; 실측치: 195.1.
단계 3. 2-(2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
THF(10 mL) 중 1-(2,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에타논(535 mg, 2.75 mmol)의 용액에 0℃에서 트라이메틸(트라이플루오로메틸)실란(2.85 mL, 19.3 mmol) 및 TBAF 용액(4.13 mL, 4.13 mmol, THF 중 1.00 M)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(264 mg, 1.00 mmol, 36.3% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H12F3N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 265.0; 실측치: 265.1.
단계 4. 2-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올
실시예 14, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.24 (dd, J = 9.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.33 (s, 3H), 4.10 - 3.40 (m, 6H), 3.30 -3.06 (m, 4H), 2.63 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LC-MS: C25H29F4N8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 565.2; 실측치: 565.1.
실시예 103. 1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄-1-온
단계 1. 2,6-다이메틸-3-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸
p-톨루엔설폰산 1수화물(66.1 mg, 0347 mmol)을 실온에서 톨루엔(3.00 mL) 중 1-(2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄-1-온(135 mg, 0.695 mmol, 실시예 102, 단계 2) 및 에틸렌 글리콜(0.155 mL, 2.78 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헵탄 중 EtOAc(10%)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(132 mg, 0.554 mmol, 79.7% 수율)을 얻었다. LC-MS: C11H15N2O2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 239.1; 실측치: 239.1.
단계 2. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-3-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸
실시예 1, 단계 6 및 단계 7에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LC-MS: C15H15ClFN4O2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 369.1; 실측치: 368.9.
단계 3. 1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄-1-온
1,4-다이옥산(1.00 mL) 중 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-3-(2-메틸-1,3-다이옥솔란-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸, TFA 염(13.3 mg, 0.0275 mmol) 및 5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민(9.67 mg, 0.0469 mmol)의 용액에 K3PO4(45.9 mg, 0.216 mmol) 및 XPhos Pd G2(4.26 mg, 5.41 μmol, CAS 1310584-14-5)를 첨가하였다. 반응 베셀을 밀봉하고, 혼합물을 N2(3x)로 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4N HCl 수용액(1.50 mL)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 어두운색 잔류물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(5 내지 50% MeCN/0.1%TFA(aq.))로 정제하여, 황갈색 고체로서 표제 화합물(13.0 mg, 0.022 mmol, 62.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.82 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J= 9.7, 2.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.13 - 3.60 (m, 4H), 3.57 - 3.08 (m, 6H), 2.71 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C24H28FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 495.4.
실시예 104. 1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄-1-올
MeOH(1.00 mL) 중 1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)에탄-1-온, TFA 염(5.80 mg, 0.012 mmol, 실시예 103)의 용액에 붕수소화나트륨(0.444 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(2 내지 50% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(5.00 mg, 0.008 mmol, 69.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 5.22 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.04 - 2.94 (m, 10H), 2.61 (d, J = 3.3 ㎐, 3H), 1.69 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 1.42 (t, J = 7.3, 3H). LCMS: C24H30FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 497.2; 실측치: 497.4.
실시예 105. N -(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-(2-메톡시프로판-2-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 2-(2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)프로판-2-올
실시예 17, 단계 2에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C10H15N2OS [M-OH]+에 대한 계산치: m/z = 211.1; 실측치: 211.0.
단계 2. 3-(2-메톡시프로판-2-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸
요오도메탄(0.139 mL, 2.23 mmol) 및 KOH(25.1 mg, 0.447 mmol)를 DMSO(1.00 mL) 중 2-(2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-3-일)프로판-2-올(47.0 mg, 0.223 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N HCl 수용액(2.00 mL)으로 켄칭하고, C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(10 내지 80% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(39.0 mg, 0.174 mmol, 77.8% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H17N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 225.1; 실측치: 224.9.
단계 3. N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-(2-메톡시프로판-2-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 55, 단계 8 내지 단계 10에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(2 내지 50% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 녹색 고체로서 표제 화합물의 TFA 염(5.70 mg, 0.009 mmol, 42.0% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.74 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.69 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.57 -7.46 (m, 2H), 4.52 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 4.26 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.62 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 1.76 (s, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C27H34FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 537.2; 실측치: 536.9.
실시예 106. 4-(1,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)- N -[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1: 1,6-다이메틸-3-프로프-1-엔-2-일티에노[3,2-c]피라졸 및 2,6-다이메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸
1,4-다이옥산(13.5 mL) 및 물(4.5 mL) 중 2-아이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(0.91 mL, 4.85 mmol) 및 K3PO4(2.06 g, 9.71 mmol)의 혼합물에 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(237 mg, 0.32 mmol)를 첨가한 후, 3-요오도-2,6-다이메틸티에노[3,2-c]피라졸 및 3-요오도-1,6-다이메틸-1H-티에노[3,2-c]피라졸의 혼합물(900 mg, 3.24 mmol, 실시예 102, 단계 1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 스피징(sparging)하고, 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 mL) 중에 용해시키고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵탄(0 내지 25%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서 1,6-다이메틸-3-프로프-1-엔-2-일티에노[3,2-c]피라졸(333 mg, 1.73 mmol, 54% 수율)을 얻었다. HPLC: tR = 6.26분, C18-컬럼(4.6 x 100 mm, 5 μm), 1.0 mL/분으로 Aq(0.1% TFA)/MeCN, 구배: 4분만에 5% B에서 95% B로. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LCMS: C10H13N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 193.1; 실측치: 193.2. 동일한 정제를 또한 수행하여, 황색 오일로서 2,6-다이메틸-3-(프로프-1-엔-2-일)-2H-티에노[3,2-c]피라졸(180 mg, 0.94 mmol, 29% 수율, 실시예 55, 단계 6)을 얻었다. HPLC: tR = 5.94분, C18-컬럼(4.6 x 100 mm, 5 μm), 1.0 mL/분으로 Aq(0.1% TFA)/MeCN, 구배: 4분만에 5% B에서 95% B로.
단계 2. 1,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸
실시예 100, 단계 3에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C10H15N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 195.1; 실측치: 195.2.
단계 3. 4-(1,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 6 내지 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.74 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.15 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.69 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 - 3.44 (m, 6H), 3.18 - 3.06 (m, 5H), 2.69 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 1.47 - 1.35 (m, 9H). LCMS: C25H32FN8S [M+H]+에 대한 계산치: 495.2; 실측치: 495.2.
실시예 107. N -(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민
실시예 52, 단계 1 내지 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.87 (d, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 4.6 ㎐, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LCMS: C17H17FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 370.1; 실측치: 369.8.
실시예 108. 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)- N -(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1. tert-부틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
1,2-다이브로모에탄(12.2 μL, 0.141 mmol)을 DMF(2.20 mL) 중 아연 분말(127 mg, 1.94 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 클로로트라이메틸실란(18.0 μL, 0.141 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서 DMF(2.20 mL) 중 tert-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.77 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 2-클로로-5-요오도피리딘(423 mg, 1.77 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(12.0 mg, 35.3 μmol), 및 트라이(2-푸릴)포스핀(16.4 mg, 70.6 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl(aq.)(10.0 mL) 및 EtOAc(15.0 mL)로 희석시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(0 내지 100%)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 주황색 오일로서 표제 화합물(80.0 mg, 0.298 mmol, 16.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C13H18ClN2O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 269.1; 실측치: 269.0.
단계 2. 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 53, 단계 3 내지 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. LCMS: C23H27FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 452.2; 실측치: 452.1.
실시예 109. tert-부틸 3-(2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
실시예 63에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다.
C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(25.9 내지 53.3% MeCN/0.1% TFA(aq.))를 통해 정제하여, 백색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C31H37FN9O3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 634.3; 실측치: 634.0.
실시예 110. 2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온
실시예 63에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(17.2 내지 37.2% MeCN/0.1% TFA(aq.))를 통해 정제하여, 백색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C27H28F2N7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 536.2; 실측치: 536.0.
실시예 111. 5-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필- N,N ,6-트라이메틸-3 H -티에노[2,3-d]이미다졸-2-아민
단계 1. 3-아이소프로필-6-메틸-1,3-다이하이드로-2H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-온
다이페닐 포스포릴 아지드(1.78 g, 6.45 mmol)를 실온에서 톨루엔(15.0 mL) 중 4-메틸-2-(프로판-2-일아미노)티오펜-3-카르복실산(1.03 g, 5.16 mmol, 실시예 52 단계 2) 및 트라이에틸아민(1.80 mL, 13.0 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq.)(15.0 mL) 및 물(15.0 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3(aq.)(30.0 mL)와 EtOAc(30.0 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(15.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(aq.)(15.0 mL), 물(15.0 mL), 및 염수(15.0 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(600 mg, 3.10 mmol, 59.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H13N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 197.1; 실측치: 197.1.
단계 2. 2-클로로-3-아이소프로필-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
3-아이소프로필-6-메틸-1,3-다이하이드로-2H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-온(1.24 g, 6.30 mmol) 및 옥시염화인(5.80 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 빙랭 포화 NaHCO3(aq.)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(20.0 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(707 mg, 3.29 mmol, 52.2% 수율)을 얻었다.
LCMS: C9H12ClN2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 215.0; 실측치: 215.0.
단계 3. 3-아이소프로필-N,N,6-트라이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-아민
2-클로로-3-아이소프로필-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸(521 mg, 2.43 mmol) 및 다이메틸아민(5.00 mL, 물 중 40%)의 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 140℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(74.0 mg, 0.330 mmol, 14.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H18N3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 224.1; 실측치: 224.1.
단계 4. 5-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-N,N,6-트라이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-아민
실시예 1, 단계 6 내지 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성한다. C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(6 내지 80% MeCN/0.1% TFA(aq.))를 통해 정제하여, 황색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.67 (dd, J = 9.5, 2.8 ㎐, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.56 - 4.14 (m, 8H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 3.18 (s, 6H), 2.73 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.22 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C27H35FN9S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 536.3; 실측치: 536.0.
실시예 112. N -(5-(2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3 H -티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
단계 1. tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
바이알에 tert-부틸 6-하이드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2.55 g, 12.0 mmol), 이미다졸(2.44 g, 35.9 mmol), 트라이페닐포스핀(6.27 g, 23.9 mmol), 및 요오드(4.55 g, 17.9 mmol)를 장입하고, 톨루엔(40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(40 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 고체를 얻었다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(3.55 g, 10.9 mmol, 91.8% 수율)을 얻었다. Rf = 0.7 (20% EtOAc/헥산).
단계 2. tert-부틸 6-(6-아미노피리딘-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
바이알에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(82.1 mg, 0.373 mmol), tert-부틸 6-요오도-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(120.5 mg, 0.3729 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(27.3 mg, 0.0373 mmol) 및 K3PO4(237.4 mg, 1.119 mmol)를 장입하고, 1,4-다이옥산(3 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM(10 mL)과 물(10 mL) 중에 분배하였다. 이어서, 2상 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(40.1 mg, 0.138 mmol, 37.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C16H24N3O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 290.2; 실측치: 290.0.
단계 3. N-(5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C24H27FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 464.2; 실측치: 464.0.
단계 4. N-[5-(2-에틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
메탄올(5 mL) 중 N-[5-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민, TFA 염(41.6 mg, 0.0720 mmol)의 현탁액에 아세트알데하이드(56.9 μL, 0.449 mmol, H2O 중 40 중량%), 아세트산(18 μL, 0.31 mmol) 및 NaBH3CN(56.4 mg, 0.0897 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 MeCN(2 mL) 및 H2O(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(2 내지 40% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 황색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물(24.3 mg, 0.0401 mmol, 55.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.74 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 10.8, 2.6 ㎐, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 4.03 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.23 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 4H), 2.76 -2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.40(m, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C26H31FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 492.2; 실측치: 492.0.
실시예 113. 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)- N -[6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1. tert-부틸 N-[6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]카르바메이트
tert-부틸 N-(6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트(600.0 mg, 2.197 mmol)를 90℃에서 하룻밤 1-에틸피페라진(5.8 mL, 44 mmol) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(aq.)(10 mL)에 부었다. DCM(10 mL x 3)으로 추출한 후에, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(588 mg, 1.92 mmol, 87.4% 수율)을 얻었다. LCMS: C16H27N4O2 [M+H]+에 대한 계산치: 307.2; 실측치: 307.1
단계 2. 6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
DCM(6 mL) 중 tert-부틸 N-[6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]카르바메이트(588.0 mg, 1.919 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(26.1 mmol, 2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 10:1 DCM/MeOH(20 mL) 중에 재용해시켰다. NaHCO3(100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(362 mg, 1.75 mmol, 91.4% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H19N4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 207.2; 실측치: 207.1.
단계 3. 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, 담황색 고체인 TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.60 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 4.97 - 4.80 (m, 1H), 3.81 -3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 2.62 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.40 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C25H31FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 495.1.
실시예 114. 5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)- N -[5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시피리딘-2-일]피리미딘-2-아민
단계 1. 5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-니트로피리딘
0℃에서 N,N-다이메틸아세트아미드(10 mL) 중 1-메틸피롤리딘-3-올(391.5 mg, 3.870 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(4.2 mL, 4.2 mmol, THF 중 1.0 M)를 일부씩 첨가하고, 이어서 5-플루오로-2-니트로피리딘(500.0 mg, 3.519 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 어두운색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 75% MeOH/MTBE)로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(693 mg, 3.10 mmol, 88.3% 수율)을 얻었다. Rf = 0.3 (30% MeOH/MTBE).
단계 2. 5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시피리딘-2-아민
메탄올(30 mL) 중 5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시-2-니트로피리딘(580.0 mg, 2.598 mmol)의 교반된 용액에 탄소 상의 팔라듐(27.7 mg, 0.260 mmol, 10 중량%)을 첨가하고, 반응 베셀에 H2를 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 30% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(390 mg, 2.02 mmol, 77.7% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H16N3O [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 194.1; 실측치: 194.0.
단계 3. 5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시피리딘-2-일]피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.67 (dd, J = 3.3, 1.9 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.08 - 3.49 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (d, J = 1.8 ㎐, 3H), 2.36 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.69 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LCMS: C23H27FN7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 468.2; 실측치: 467.9.
실시예 115. 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)- N -(5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 5-(1-에톡시에테닐)-2-니트로피리딘
톨루엔(30 mL) 중 트라이부틸(1-에톡시비닐)주석(2.08 mL, 6.17 mmol) 및 5-브로모-2-니트로피리딘(1.14 g, 5.61 mmol)의 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)(454 mg, 0.392 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. KF(2 g, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(1.08 g, 5.56 mmol, 99.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C9H11N2O3 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 195.1; 실측치: 195.0.
단계 2. 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논
THF(15 mL) 및 물(6 mL) 중 5-(1-에톡시에테닐)-2-니트로피리딘(1.08 g, 5.56 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(0.99 g, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 헥산(10 mL) 및 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE로 분쇄(triturate)하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물(1.11 g, 4.53 mmol, 81.4% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H4BrN2O3 [M-H]-에 대한 계산치: m/z = 242.9; 실측치: 242.8.
단계 3. 2-니트로-5-(옥시란-2-일)피리딘
메탄올(5 mL) 중 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논(55.0 mg, 0.224 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(8.5 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(5% 내지 60% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 베이지색 고체로서 표제 화합물(5.0 mg, 0.030 mmol, 13% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 4.23 (dd, J = 4.3, 2.5 ㎐, 1H), 3.28 (dd, J = 5.3, 4.2 ㎐, 1H), 3.04 (dd, J = 5.3, 2.6 ㎐, 1H).
단계 4. 2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(6-니트로피리딘-3-일)에탄-1-올
DMF(1 mL) 중 2-니트로-5-(옥시란-2-일)피리딘(61.3 mg, 0.369 mmol)의 용액에 2-(메틸아미노)에탄올(122.6 μL, 1.526 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(0% 내지 20% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, 무색 오일인 TFA 염으로서의 표제 화합물(52.0 mg, 0.146 mmol, 39.7% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H16N3O4 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 242.1; 실측치: 241.9.
단계 5. 1-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에탄올
메탄올(4 mL) 중 2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]-1-(6-니트로피리딘-3-일)에탄올, TFA 염(47.0 mg, 0.132 mmol, 단계 4로부터의 것)의 용액에 탄소 상의 팔라듐(10 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: C10H18N3O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 212.1; 실측치: 212.0.
단계 6. 5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-아민
1-(6-아미노피리딘-3-일)-2-[2-하이드록시에틸(메틸)아미노]에탄올(단계 5로부터의 것) 및 진한 H2SO4(1.0 mL, 18.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(3 mL) 및 DCM(3 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, NH4OH(10 mL)를 서서히 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물(15.1 mg, 0.0781 mmol, 59.2% 수율(2 단계에 걸침))을 얻었다. LCMS: C10H16N3O [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 194.1; 실측치: 194.0.
단계 7. 5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.02 -4.90 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 13.3, 3.7 ㎐, 1H), 4.05 (t, J = 12.7 ㎐, 1H), 3.78 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (d, J = 3.2 ㎐, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LCMS: C24H29FN7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 482.2; 실측치: 481.8.
실시예 116. N -[5-[1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올
메틸마그네슘 클로라이드(2.35 mL, 7.1 mmol, THF 중 3.0 M)에 0℃에서 THF(6 mL) 중 2-클로로-5-포르밀피리딘(500.0 mg, 3.531 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq.)(5 mL)로 켄칭하고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(495.1 mg, 3.141 mmol, 88.97% 수율)을 얻었다. LCMS: C7H9ClNO [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 158.0, 160.0; 실측치: 157.6, 159.8.
단계 2. 1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄설포네이트
DCM(10 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄올(450.0 mg, 2.855 mmol) 및 트라이에틸아민(1.19 mL, 8.57 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(0.33 mL, 4.9 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(606.1 mg)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: C8H11ClNO3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 236.0, 238.0; 실측치: 235.8, 237.8.
단계 3. tert-부틸 4-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
DMF(6 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸 메탄설포네이트(600.0 mg, 단계 2로부터의 것) 및 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트(948.3 mg, 5.091 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.77 mL, 12.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 90% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(733.2 mg, 2.250 mmol)을 얻었다. LCMS: C16H25ClN3O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 326.2, 328.2; 실측치: 326.0, 327.8.
단계 4. 1-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]피페라진
DCM(1 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트(733.2 mg, 2.250 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (505.3 mg)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: C11H17ClN3 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 226.1, 228.1; 실측치: 225.9, 227.9.
단계 5. 1-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]-4-에틸피페라진
메탄올(10 mL) 중 1-[1-(6-클로로피리딘-3-일)에틸]피페라진(490.0 mg, 단계 4로부터의 것)의 용액에 아세트산(0.01 mL, 0.2 mmol) 및 아세트알데하이드(1.38 mL, 10.9 mmol, H2O 중 40 중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 시아노붕수소화나트륨(409.3 mg, 6.513 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(aq.)(10 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(180.2 mg, 0.7100 mmol)을 얻었다. LCMS: C13H21ClN3 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 254.1, 256.1; 실측치: 254.0, 255.9.
단계 6. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸
실시예 52, 단계 1 내지 단계 7과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 4.75 (dq, J = 13.3, 6.7 ㎐, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LCMS: C13H13ClFN4S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 311.1; 실측치: 311.1.
단계 7. N-[5-[1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 53, 단계 1 및 단계 5와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.37 (dd, J = 9.1, 2.0 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.99 -4.92 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.70 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.00 (m, 7H), 2.82 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.35 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C26H34FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 509.3; 실측치: 509.3.
실시예 117. 3-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-다이메틸피페라진-2-온
단계 1. 메틸 2-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트
아세토니트릴(5 mL) 중 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트(510.0 mg, 2.748 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(580.2 mg, 3.260 mmol) 및 2,2'-아조비스아이소부티로니트릴(45.1 mg, 0.275 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(490.1 mg, 1.853 mmol, 67.43% 수율)을 얻었다. LCMS: C8H8BrClNO2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 263.9, 265.9; 실측치: 264.0, 265.9.
단계 2. 3-(6-클로로피리딘-3-일)-1,4-다이메틸피페라진-2-온
에탄올(10 mL) 중 메틸 2-브로모-2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트(490.1 mg, 1.853 mmol)의 용액에 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.24 mL, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 100% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 표제 화합물(250.5 mg, 1.045 mmol, 56.40% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H15ClN3O [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 240.0, 242.0; 실측치: 239.9, 242.0.
단계 3. 3-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-다이메틸피페라진-2-온
실시예 53, 단계 5와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 5.07 -4.97 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 12.4, 3.2 ㎐, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H),3.09 (dd, J = 11.6, 3.9 ㎐, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.71 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LCMS: C24H28FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 494.9.
실시예 118. ((8a S )-6-(6-((5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-2-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4 H )-온(단일 부분입체 이성질체)
단계 1. 에틸 (2S)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-5-옥소펜타노에이트
THF(50 mL) 중 2-클로로-5-요오도피리딘(10 g, 42 mmol)의 용액에 -60℃에서 아이소프로필 마그네슘 클로라이드(19 mL, 38 mmol, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 0℃로 서서히 가온하고, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, THF(15 mL) 중 1-O-tert-부틸 2-O-에틸 (2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트(8.6 g, 33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M HCl(20 mL)로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 35% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(11 g, 29 mmol, 89% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 2.28 ㎐, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.35 ㎐, 1H), 5.15 (bs, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.20 - 2.97 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.27 (m, 3H). LCMS: C17H24ClN2O5 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 371.1; 실측치: 370.9.
단계 2. 에틸 (2S)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트
Figure pct00274
DCM(30 mL) 중 에틸 (2S)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]-5-옥소펜타노에이트(11 g, 29 mmol)의 용액에 TFA(9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(100 mL) 중에 용해시키고, 포화 K2CO3(aq.)(30 mL x 2) 및 포화 NH4Cl(aq.)(30 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(7.2 g)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: C12H14ClN2O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 253.1; 실측치: 253.0.
단계 3. [(2S)-5-(6-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-2-일]메탄올
에탄올(200 mL) 중 에틸 (2S)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-피롤-2-카르복실레이트(7.2 g, 단계 2로부터의 것)의 용액에 붕수소화나트륨(5.29 g, 140 mmol)을 30분에 걸쳐 3회분으로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(100 mL) 중에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 혼합물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(5% 내지 30% EtOAc/헵탄(10% MeOH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물(3.7 g, 18 mmol, 62% 수율(2 단계에 걸침))을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 2.47, 0.57 ㎐, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.74 - 3.40 (m, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.57 (m, 2H). LCMS: C10H14ClN2O [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 213.1; 실측치: 213.0.
단계 4. 에틸 2-[(5S)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]아세테이트(단일 부분입체 이성질체)
DCM(10 mL) 중 mmol) 및 에틸 2-옥소아세테이트(0.43 mL, 4.3 mmol)에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(900.0 mg, 4.247 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(aq.)(10 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(5% 내지 20% EtOAc/헵탄(10% MeOH를 함유함))로 정제하여 주 부분입체 이성질체인 표제 화합물(397.1 mg, 1.329 mmol, 61.44% 수율)을 얻었다. 주 부분입체 이성질체: Rf = 0.15 (1:2 EtOAc/헵탄(10% MeOH를 함유함)). 부 부분입체 이성질체: Rf = 0.25 (1:2 EtOAc/헵탄(10% MeOH를 함유함)). LCMS: C14H20ClN2O3 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 299.1; 실측치: 299.2.
단계 5. 에틸 2-((2S)-2-(아지도메틸)-5-(6-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)아세테이트(단일 부분입체 이성질체)
0℃에서 THF(10 mL) 중 에틸 2-[(5S)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]아세테이트(370.1 mg, 1.239 mmol, 단계 4로부터의 것) 및 트라이페닐포스핀(487.0 mg, 1.857 mmol)의 용액에 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(366 μL, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 다이페닐 포스포릴 아지드(400 μL, 1.86 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(aq.)(20 mL)로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(200.0 mg, 0.6177 mmol, 49.85% 수율)을 얻었다. LCMS: C14H19ClN5O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 324.1; 실측치: 323.9.
단계 6. (8aS)-6-(6-클로로피리딘-3-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4H)-온(단일 부분입체 이성질체)
THF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 에틸 2-[(2S)-2-(아지도메틸)-5-(6-클로로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일]아세테이트(190.0 mg, 0.5868 mmol, 단계 5로부터의 것)의 용액에 트라이페닐포스핀(185.1 mg, 0.7057 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(10 내지 60% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물(113.1 mg, 0.3092 mmol, 52.69% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 2.47 ㎐, 1H), 7.93 (dd, J = 8.35, 2.47 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 8.35 ㎐, 1H), 3.85 (t, J = 8.64 ㎐, 1H), 3.59 (dd, J = 12.05, 3.89 ㎐, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H). LCMS: C12H15ClN3O [M+H+]에 대한 계산치: m/z = 252.1, 실측치: 252.0.
단계 7. (8aS)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4H)-온(단일 부분입체 이성질체)
DMF(2 mL) 중 (8aS)-6-(6-클로로피리딘-3-일)헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3(4H)-온, TFA 염(70.0 mg, 0.191 mmol, 단계 6으로부터의 것)의 용액에 수소화나트륨(24.5 mg, 0.612 mmol, 광유 중 60 중량%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(26 μL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(4 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25 내지 40% EtOAc/헵탄(0.5% MeOH를 함유함))로 정제하여 표제 화합물(52.2 mg, 0.196 mmol, 97.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.28 ㎐, 1H), 7.61 (dd, J= 8.35, 2.47 ㎐, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.80 - 2.63 (m, 2H),2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 2H). LCMS: C13H17ClN3O[M+H]+에 대한 계산치: m/z = 266.1, 실측치: 266.1.
단계 8. (8aS)-6-[6-[[4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-2-메틸-1,4,6,7,8,8a-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-3-온(단일 부분입체 이성질체)
실시예 53, 단계 5와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.79 (d, J = 3.23 ㎐, 1H),8.35 (dd, J = 9.11, 2.09 ㎐, 1H), 8.30 (d, J = 1.71 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.92 ㎐, 1H), 5.04 - 4.90(m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 4H), 2.86 (s, 4H), 2.73 (d, J =3.04 ㎐, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (d, J =6.64 ㎐,6H). LCMS: C27H32FN8OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 535.2, 실측치: 535.2.
실시예 119. 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)- N -[4-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1. 1-(2-브로모피리딘-4-일)-4-에틸피페라진
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-브로모피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(250 mg, 0.730 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(10 mL) 중에 용해시키고, 아세트알데하이드(96.5 mg, 2.19 mmol) 및 시아노붕수소화나트륨(413 mg, 6.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(aq.)(10 mL)로 켄칭하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(152 mg, 0.563 mmol, 77.1% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H17BrN3 [M+H]+에 대한 계산치: 270.1, 272.1; 실측치: 270.1, 272.0.
단계 2. 4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[4-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민
실시예 53, 단계 5에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 2.7 ㎐, 1H), 6.78 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.25 - 3.41 (m, 8H), 3.30 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (d, J = 3.1 ㎐, 3H), 1.68 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.42 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C25H32FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 495.1.
실시예 120. 4-(3-아이소프로필-2-메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)- N -(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민
실시예 52에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.34 (dd, J = 9.1, 2.2 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.01 (q, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.24 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.71 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LCMS: C25H29F3N7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 516.2; 실측치: 515.9.
실시예 121. N -[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-[7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2- b ]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민
단계 1. 3-요오도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘
트라이플루오로메탄설폰산(1.71 mL, 19.4 mmol) 중 7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘(570 mg, 3.22 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(720 mg, 3.22 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(aq.)(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(3 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하고, C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(20 내지 100% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 추가로 정제하여, 적색 오일인 TFA 염으로서의 표제 화합물(680 mg, 1.63 mmol, 50.6% 수율)을 얻었다. LCMS: C10H11INS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 304.0; 실측치: 304.1.
단계 2. 7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘
DMF(3 mL) 중 3-요오도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘, TFA 염(250 mg, 0.599 mmol, 단계 1로부터의 것), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(607 mg, 3.16 mmol), 및 요오드화구리(I)(628 mg, 3.30 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(10 내지 100% MeCN/0.1% TFA(aq.))로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물(30.1 mg, 0.0838 mmol, 14.0% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H11F3NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 246.1; 실측치: 246.1.
단계 3. 2-(2-클로로-5-플루오로-3,4-다이하이드로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘
THF(2 mL) 중 7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘, TFA 염(25.0 mg, 0.0696 mmol, 단계 2로부터의 것)의 용액에 -78℃에서 리튬 다이아이소프로필아미드(0.25 mL, 0.50 mmol, THF/에틸벤젠/헥산 중 2.0 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-5-플루오로피리미딘(10.3 mg, 0.153 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 교반하였다. 20분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq.)(10 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: C15H13ClF4N3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 378.0, 380.0; 실측치: 378.0, 380.0.
단계 4. 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘
THF(5 mL) 중 2-(2-클로로-5-플루오로-1,6-다이하이드로피리미딘-6-일)-7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2-b]피리딘(단계 5로부터의 것)의 용액에 2,3 다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(14.4 mg, 0.0634 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(30 mL) 및 포화 NaHCO3(aq.)(30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(19.2 mg, 0.0511 mmol, 73.4% 수율(2 단계에 걸침))을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.92 (t, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.80 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.55 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C15H11ClF4N3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 376.0, 378.0; 실측치: 375.8, 377.8.
단계 5. N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-[7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.90 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 8.82 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.22 (dd, J = 9.6, 2.9 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.09 - 3.51 (m, 6H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.30 -3.25 (m, 3H), 1.49 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.42 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C26H28F4N7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 546.2; 실측치: 546.1.
실시예 122. 2-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필티에노[3,2- b ]피리딘-3-카르보니트릴
단계 1. 7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴
N,N-다이메틸아세트아미드(20 mL) 중 3-요오도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘(1.4 g, 4.6 mmol, 실시예 121, 단계 1), 시안화아연(250 mg, 2.13 mmol), XPhos Pd G3(0.39 g, 0.46 mmol, CAS: 1445085-55-1), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.91 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(174 mg, 0,860 mmol, 18.6% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H11N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 203.1; 실측치: 203.1.
단계 2. 7-아이소프로필-2-(트라이부틸스타닐)티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴
THF(1 mL) 중 7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴(40.1 mg, 0.198 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 다이아이소프로필아미드(0.11 mL, 0.22 mmol, THF/에틸벤젠/헥산 중 2.0 M)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 트라이부틸(클로로)스타난(0.060 mL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 KF(aq.)(1 mL, 0.3 mmol, 0.3 N)로 켄칭하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, EtOAc(1 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(72.0 mg, 0.146 mmol, 73.9% 수율)을 얻었다. Rf = 0.5 (10% EtOAc/헥산).
단계 3. 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴
톨루엔(1 mL) 중 7-프로판-2-일-2-트라이부틸스타닐티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴(72.0 mg, 0.146 mmol), 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘(48.9 mg, 0.293 mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(25.4 mg, 0.0220 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(27.2 mg, 0.0817 mmol, 55.9% 수율)을 얻었다. LCMS: C15H11ClFN4S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 333.0; 실측치: 332.9.
단계 4. 2-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.98 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.18 (dd, J = 9.5, 2.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.09 - 3.52 (m, 4H), 3.50 - 3.33 (m, 7H), 1.50 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.43 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C26H28FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 503.2; 실측치: 503.1.
실시예 123. 5-플루오로- N -[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-4-(3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 2,4-다이브로모-3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘
1,4-다이옥산(2 mL) 중 2-브로모-3-메틸-7-프로판-2-일-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온(250 mg, 0.874 mmol, 실시예 51, 단계 4) 및 포스포릴 브로마이드(376 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙랭 물(3 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(aq.)(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(202 mg, 0.579 mmol, 66.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H12Br2NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 347.9, 349.9, 351.9; 실측치: 347.8, 349.8, 351.8.
단계 2. 3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘
메탄올(1 mL) 중 2,4-다이브로모-3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘(200 mg, 0.573 mmol)의 용액에 Pd/C(20.0 mg, 0.0188 mmol, 10 중량%) 및 트라이에틸아민(0.226 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(55.1 mg, 0.288 mmol, 50.2% 수율)을 얻었다. LCMS: C11H14NS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 192.1; 실측치: 191.8.
단계 3. 2-(2-클로로-5-플루오로-1,6-다이하이드로피리미딘-6-일)-3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘
실시예 121, 단계 3에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS: C15H16ClFN3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 324.1, 326.1; 실측치: 323.9, 325.9.
단계 4. 2-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘
실시예 121, 단계 4에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하였다. LCMS: C15H14ClFN3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 322.1, 324.1; 실측치: 321.9, 323.8.
단계 5. 5-플루오로-N-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-4-(3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8에 개략적으로 설명된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.72 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (d, J = 2.9 ㎐, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.9 ㎐, 6H). LCMS: C26H30FN6S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 477.2; 실측치: 477.1.
실시예 124. N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
단계 1. 2-[포르밀(프로판-2-일)아미노]-4-메틸티오펜-3-카르복실산
클로로포름(20 mL) 중 포름산(1.00 mL, 0.264 mmol)의 용액에 -15℃에서 EDC(4.1 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 베셀을 냉각조로부터 꺼내고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로포름(2.5 L) 중 4-메틸-2-(프로판-2-일아미노)티오펜-3-카르복실산(39.3 g, 197 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 추가 분량의 포름산(1.00 mL, 0.264 mmol) 및 EDC(4.10 g, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 이 절차를 12회 반복하였다. 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 및 1 N HCl(aq.)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(5% 내지 100% EtOAc/헵탄, 이어서 EtOAc 중 2% AcOH)로 정제하여 표제 화합물(26.5 g, 117 mmol, 59.1%)을 얻었다. LCMS: C10H14NO3S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 228.2; 실측치: 228.1.
단계 2. N-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-N-프로판-2-일포름아미드
1,4-다이옥산(150 mL) 중 2-[포르밀(프로판-2-일)아미노]-4-메틸티오펜-3-카르복실산(2.40 g, 10.6 mmol) 및 트라이에틸아민(4.42 mL, 31.7 mmol)의 용액에 다이페닐포스포릴 아지드(3.41 mL, 15.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 60% EtOAc/헵탄(0.1% Et3N을 함유함))로 정제하여 표제 화합물(9.80 g)을 얻었다. 분석적으로 순수하지 않았지만, 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: C9H15N2OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 199.1; 실측치: 198.9.
단계 3. 6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸
톨루엔(150 mL) 중 N-(3-아미노-4-메틸티오펜-2-일)-N-프로판-2-일포름아미드(19.0 g, 95.8 mmol) 및 POCl3(8.93 mL, 95.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 10% Na2CO3(aq.)를 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 80% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(12.4 g, 68.8 mmol, 71.8%)을 얻었다. LCMS: C9H13N2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 181.1; 실측치: 181.2.
단계 4. 6-메틸-3-프로판-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티에노[2,3-d]이미다졸
실시예 52, 단계 6과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS: C15H24BN2O2S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 307.2; 실측치: 307.1.
단계 5. 5-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸
실시예 52, 단계 6과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 3.0, 0.7 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.55 (hept, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.74 (d, J = 3.4 ㎐, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LCMS: C13H13ClFN4S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 311.1; 실측치: 310.9.
단계 6. N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 1, 단계 8과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, HCl 염으로서의 표제 화합물(630 mg, 1.27 mmol, 99%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.81 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 6H), 2.76 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.37 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C25H32FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 495.2; 실측치: 495.2.
실시예 125. 5-플루오로- N -[5-[-1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(이성질체 1)
단계 1. tert-부틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트
1,4-다이옥산(90 mL) 및 물(30 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘(6.00 g, 31.2 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(9.64 g, 31.18 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.14 g, 1.56 mmol), 및 탄산칼륨(17.24 g, 124.7 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에서 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 암갈색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물(8.63 g, 29.3 mmol, 93.9% 수율)을 얻었다. LC-MS: C15H20ClN2O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 295.1; 실측치: 294.9.
단계 2. tert-부틸-3-(6-클로로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(이성질체 1 및 이성질체 2)
EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 5-(6-클로로피리딘-3-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(7.70 g, 26.1 mmol)의 용액에 PtO2(770 mg, 3.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 하룻밤 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 회색 오일로서 표제 화합물(7.00 g, 23.6 mmol, 90.0% 수율)을 얻었다. 이들 이성질체를 Columntek Enantiocel A6 컬럼 상에서의 SFC(35% MeOH/CO2, 100 bar)를 사용하여 분리하여 다음 2개의 이성질체로서 표제 화합물을 얻었다: 이성질체 1(3 g) 및 이성질체 2(3 g). 이성질체 1: LC-MS: C15H22ClN2O2 [M+H 에 대한 계산치: m/z = 297.1; 실측치: 296.9. 이성질체 2: LC-MS: C15H22ClN2O2 [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 297.1; 실측치: 296.9.
단계 3. 5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 53, 단계 1과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다. LCMS: C13H14FN5S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 292.1; 실측치: 292.0.
단계 4. 5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-[-피페리딘-3-일]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민(이성질체 1)
밀봉 튜브에 5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(53 mg, 0.18 mmol), tert-부틸-3-(6-클로로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(이성질체 1)(56 mg, 0.19 mmol), XPhos Pd G2(33 mg, 0.040 mmol, CAS 1310584-14-5), 소듐 tert-부톡사이드(69 mg, 0.72 mmol), 및 1,4-다이옥산(1 mL)을 장입하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 생성된 잔류물에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 물질을 C18 컬럼 상의 분취용 HPLC(2 내지 25% MeCN/0.1% TFA(aq))로 정제하여, TFA 염으로서의 표제 화합물(90.0 mg, 0.190 mmol, 정량적)을 얻었다. LC-MS: C23H27FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 452.2; 실측치: 452.0.
단계 5. 5-플루오로-N-[5-[1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(이성질체 1)
메탄올(3 mL) 중 5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-[피페리딘-3-일]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민(이성질체 1)(90 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 아세트산(34.2 μL, 0.600 mmol), NaBH3CN(63 mg, 1.0 mmol), 및 포름알데하이드(74.2 uL, 1.00 mmol, 37 중량% 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 MeCN(2 mL) 및 물(0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 C18 컬럼 상에서의 분취용 HPLC(2 내지 25% MeCN/0.1% TFA(aq))로 정제하였다. 생성물-함유 분획을 합하고, 농축시키고, NaHCO3를 사용하여 염기성화하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었으며, 이어서 이것을 EtOAc(1 mL) 중에 용해시켰다. 원하는 생성물이 2분 후에 이 용액으로부터 침전되었다. 생성된 고체를 물(1 mL) 및 2N HCl(0.23 mL, 2.3 eq) 중에 용해시키고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고체인 HCl 염으로서의 표제 화합물(24.4 mg, 0.0524 mmol, 23% 수율)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.76 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: C24H29FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 466.2; 실측치: 466.2.
실시예 126. 5-플루오로- N -[5-[-1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-
프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민(이성질체 2)
실시예 125, 단계 4에서 tert-부틸-3-(6-클로로피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(이성질체 2)를 이용하여, 실시예 125, 단계 4 및 단계 5와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, HCl 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.76 (d, J = 3.0 ㎐, 3H), 2.11 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.7 ㎐, 6H). LC-MS: C24H29FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 466.2; 실측치: 466.2.
실시예 127. 4-(3-아이소프로필-2-메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)-5-메톡시- N -(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 52와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.38 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.09 (dd, J = 9.0, 2.1 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.84 (hept, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.54 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 3.08 (q, J = 10.4 ㎐, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.1 ㎐, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.07 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LCMS: C25H32N7OS [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 478.24; 실측치: 478.20.
실시예 128. N -(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 124와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, HCl 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.14 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.04 - 2.83 (m, 3H), 2.60 (d, J = 3.8 ㎐, 3H), 2.18 - 1.89 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.7 ㎐, 6H), 1.37 (t, J = 7.3 ㎐, 3H). LCMS: C25H31FN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 480.2; 실측치: 480.2.
실시예 129. N -(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민
실시예 124와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, 타르타르산 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.54 (d, J = 3.5 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.0 ㎐, 1H), 4.73 (hept, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 4.00 (s, 4H), 2.99 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 ㎐, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS: C24H28FN8S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 479.21; 실측치: 478.77.
실시예 130. 5-클로로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-3 H -티에노[2,3- d ]이미다졸-5-일)- N -(5-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
실시예 124와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 4.77 (hept, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.50 (t, J = 11.3 ㎐, 2H), 3.85 - 3.20 (m, 3H), 2.80 (d, J = 4.4 ㎐, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.05 - 1.59 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). LC-MS: C24H29ClN7S [M+H]+에 대한 계산치: m/z = 482.19; 실측치: 482.20.
실시예 131. 2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸티에노[3,2- c ]피리딘 5-옥사이드
실시예 50과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하여, TFA 염으로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 3H), 7.67 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.70 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (d, J = 2.8 ㎐, 3H), 2.25 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.9 ㎐, 6H).
실시예 A: 효소 활성 및 세포독성 연구
CDK4/CyclinD1 효소 활성 검정
백색 384웰 저부피 마이크로플레이트(Greiner Bio-One)와 함께 TR-FRET 검정을 사용하여 시험관내에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 화합물의 존재 및 부재 하에서의 펩티드의 CDK4/CyclinD1-촉매된 인산화를 측정하였다. IC50을 결정하였다. 곤충 세포로부터 발현된 재조합 단백질 복합체 CDK4/CyclinD1을 ProQinase로부터 구매하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 0.1 mM로 용해시키고, 9-용량 IC50 모드에서 시험하였다. 검정 완충액(20 mM의 HEPES(pH 7.4), 1 mM의 EGTA, 0.05% BSA, 0.005% Tween 20, 및 2 mM TCEP) 중에서 CDK4/CyclinD1(1 nM 최종), ULight-4E-BP1(100 nM 최종, Perkinelmer, TRF0128-D), 및 ATP(1 mM 최종)를 혼합함으로써 반응 혼합물을 제조하였다. DMSO 중 관심 화합물을 디스펜서(TECAN D300E)에 의해 3배 연속 희석으로 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서의 20분의 사전인큐베이션 후에, MgCl2(10 mM 최종)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서의 60분의 인큐베이션 후에, Lance 검출 완충액(Perkinelmer CR97-100C), 2 nM LANCE Ultra Europium-항-P-4E-BP1(Perkinelmer, TRF0216-D), 10 mM EDTA로 이루어진 2 μL의 켄칭 완충액을 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 암실에서 추가 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응 신호를 Envision 멀티모드 플레이트 판독기(PerkinElmer, 2102-0010)에 의해 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 힐 기울기(Hill Slope)를 갖는 표준 4개의 파라미터에 데이터를 피팅함으로써 IC50 값을 결정하였다. 하기 표 4는 이 검정에 의해 결정된 IC50 값을 나타낸다.
CDK6/CyclinD1 효소 활성 검정
백색 384웰 저부피 마이크로플레이트(Greiner Bio-One)와 함께 TR-FRET 검정을 사용하여 시험관내에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 화합물의 존재 및 부재 하에서의 펩티드의 CDK6/CyclinD1-촉매된 인산화를 측정하고, IC50 결정에 사용하였다. 곤충 세포로부터 발현된 재조합 단백질 복합체 CDK6/CyclinD1을 ProQinase로부터 구매하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에 0.1 mM로 용해시키고, 9-용량 IC50 모드에서 시험하였다. 검정 완충액(20 mM의 HEPES(pH 7.4), 1 mM의 EGTA, 0.05% BSA, 0.005% Tween 20, 및 1 mM TCEP) 중에서 CDK6/CyclinD1(1 nM 최종), ULight-4E-BP1(100 nM 최종, Perkinelmer, TRF0128-D), 및 ATP(250 μM 최종)를 혼합함으로써 반응 혼합물을 제조하였다. DMSO 중 관심 화합물을 디스펜서(TECAN D300E)에 의해 3배 연속 희석으로 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서의 20분의 사전인큐베이션 후에, 0.1 μL의 MgCl2(10 mM 최종)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서의 60분의 인큐베이션 후에, Lance 검출 완충액(Perkinelmer CR97-100C), 2 nM LANCE Ultra Europium-항-P-4E-BP1(Perkinelmer, TRF0216-D), 10 mM EDTA로 이루어진 2 μL의 켄칭 완충액을 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 암실에서 추가 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응 신호를 Envision 멀티모드 플레이트 판독기(PerkinElmer, 2102-0010)에 의해 측정하였다. GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여, 힐 기울기를 갖는 표준 4개의 파라미터에 데이터를 피팅함으로써 IC50 값을 결정하였다. 하기 표 4는 이 검정에 의해 결정된 IC50 값을 나타낸다.
MCF7 세포에서의 세포 증식 연구
MCF7 선암종 세포주에서 세포 증식 연구를 수행하였다. 10% v/v FBS(Gibco, 카탈로그 #: 26140-079), 1% v/v 페니실린 스트렙토마이신(Gibco, 카탈로그 #: 15140-122)이 보충된 DMEM(Corning, 카탈로그 #: 10-013-CV) 중에 세포를 유지하였다. 세포를 100개 또는 200개의 세포/웰의 밀도로 384웰 플레이트에 시딩하였다. DMSO 중에 용해된 화합물을 디지털 디스펜서(D300E, Tecan)를 사용하여 4회 반복하여 플레이팅하고, 9점 3배 연속 희석에 대해 시험하였다. 세포를 5% CO2에서 37℃ 능동 가습 인큐베이터 내에서 10일 동안 인큐베이션하였다. 배지 교환 및 두 번째 화합물 첨가를 일수 5에서 수행하였다. 제조자의 설명서에 따라 ATP-Lite 1-단계 발광 시약(Perkin Elmer, 카탈로그 #: 6016731) 을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 멀티모드 플레이트 판독기(Envision 2105, Perkin Elmer)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 원시 데이터 파일을 IC50 분석을 위하여 Dotmatics Screening Ultra에 보냈다. 발광값을 백그라운드 및 DMSO 대조군 둘 모두에 대해 정규화하여 DMSO 비히클 대조군 대비 생존가능 세포의 백분율을 얻었다. 결과가 하기 표 7에 나타나 있다.
[표 7]
표 7에서, "+"는 > 2000 nM의 IC50 값을 나타내고; "++"는 200 nM < IC50 ≤ 2000 nM의 IC50 값을 나타내고; "+++"는 20 nM < IC50 ≤ 200 nM의 IC50 값을 나타내고; "++++"는 ≤ 20 nM의 IC50 값을 나타낸다.
실시예 B: 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서의 뇌 대 혈장 비 결정
단회 경구 용량 후 4시간째에서 수컷 스프라그-돌리 래트(7 내지 9주령)에서 뇌 대 혈장 비(Kp)를 결정하였다. 래트를 순응시키고, 전체 연구 기간 내내 표준 설치류 사료 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 시험 대상물을 10:15:75 (v:v:v) 다이메틸아세트아미드(DMA):Solutol HS15:물로 구성된 비히클 중 0.3, 0.4, 0.5, 또는 1.0 mg/mL의 용액으로서 제형화하고, 3 마리의 래트에게 10 mL/㎏의 레이트(rate)로 경구 전달하여 각각 3, 4, 5, 또는 10 mg/㎏의 최종 용량을 달성하였다. 투여 후 4시간째에, 혈액 샘플을 경정맥 캐뉼러를 통해 항응고제로서 K2EDTA가 담긴 튜브 내로 수집하고, 얼음 상에 저장하였다. 이어서, 혈액 샘플을 4℃에서 5분 동안 6000 rpm으로 원심분리하고, 생성된 혈장을 튜브 내로 넣고, 분석 시까지 -80℃에서 동결된 상태로 저장하였다. 전뇌 샘플을 또한, 투여 후 4시간째에 수집하였다. 각각의 뇌의 중량을 측정하고 기록하였으며, 샘플을 드라이 아이스 상에 즉시 저장하였다. 이어서, 뇌 샘플을 옮겨서 분석 시까지 -80℃에서 저장하였다.
분석 전에, 뇌 샘플을 물(4 mL/1 g의 뇌)과 합하고, 균질화하였다. 주사 전에, 아세토니트릴 또는 1:1 (v:v) 메탄올:아세토니트릴을 사용하여 침전시킴으로써, 분석을 위한 혈장 및 뇌 균질액 샘플 및 표준물을 제조하였다. 이어서, 샘플을 완전히 혼합하고, 15분 동안 4000 rpm으로 원심분리하였으며, 생성된 상층액을 분석을 위하여 옮겼다. 이어서, 혈장 및 뇌 균질액 중의 시험 대상물 농도를 LC-MS/MS에 의해 결정하고, 매칭된 블랭크(분석물 무함유) 생물학적 기질 중에서 기지 농도로 제조된 보정 표준물에 대해 정량화하였다. 이어서, 각각의 래트로부터의 희석-보정된 뇌 농도를 혈장 농도로 나눔으로써 Kp를 결정하였다. 모든 계산에 대해 1 g/mL의 뇌 밀도를 가정하였다.
결과가 하기 표 8에 나타나 있다.
[표 8]
표 8에서, "+"는 < 1.0의 Kp 값을 나타내고; "++"는 1.0 ≤ Kp < 3.0을 나타내고; "+++"는 ≥ 3.0의 Kp 값을 나타내고; n.d.는 검출가능한 한계 미만의 뇌 농도를 나타낸다.

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 N-옥사이드:

    (상기 식에서,
    고리 A는 5원 내지 7원 헤테로아릴이고;
    V는 CL1R1 또는 N이고;
    n은 1 또는 2 또는 3이고;
    m은 1 또는 2이고;
    o는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    각각의 L1은 독립적으로 결합, O, NR 또는 C1-C6 알킬렌이며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H, D, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C2-C6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -SRa, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORc)(ORd) 또는 -S(O)2Rb이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 C1-C8 알킬, 할로알킬, 또는 CN이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, D, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -NO2, -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -
    C2-C6알키닐, C0-C1알크-아릴, C0-C1알크-헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐, -ORa, -ORb, -SRb, -NRcRd, -NRaRc, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)NRcRd, -S(O)Rb, -S(O)2NRcRd, -S(O)(=NRb)Rb, -SF5, -P(O)RbRb, -P(O)(ORb)(ORb), -B(ORd)(ORc) 또는 -S(O)2Rb이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, D, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=NRb)NRbRc, -C(=NORb)NRbRc, -C(=NCN)NRbRc, -P(ORc)2, -P(O)RcRb, -P(O)ORcORb, -S(O)Rb, -S(O)NRcRd, -S(O)2Rb, -S(O)2NRcRd, SiRb 3, -C1-C10알킬, -C2-C10 알케닐, -C2-C10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 H, D, -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고;
    각각의 Rc 또는 Rd는 독립적으로 H, D, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -OC1-C6알킬, -O-사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이거나;
    또는 Rc와 Rd는, 이들 둘 모두가 부착된 원자와 함께, 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 헤테로사이클로-알케닐 기를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, D, 할로겐, C1-C8 알콕사이드 또는 C1-C8 알킬, 할로알킬 또는 CN임).
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 적어도 하나의 N 원자를 갖는 5원 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 N 원자를 갖는 5원 헤테로아릴은 이미다졸인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 고리 A는 적어도 하나의 N 원자를 갖는 6원 헤테로아릴인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 2개의 N 원자를 갖는 6원 헤테로아릴은 피리미딘 또는 피리다진인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 3인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, o는 1인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, o는 2인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, o는 3인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, o는 4인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, o는 5인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R2는 H인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R2는 할로겐인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R2는 C1-6알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 H인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 C1-6알킬인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 C3-10사이클로알킬인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 하이드록시알킬인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 아이소프로필인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R3은 질소 원자에 결합된 옥소인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1은 비치환 또는 치환된 6원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R1은 비치환 또는 치환된 피페라진인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R1은 비치환 또는 치환된 7원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염의 형태인, 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:





    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고;
    각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR3이고, 적어도 하나의 Y는 N임).
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 또는 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:



    (상기 식에서,
    각각의 X는 독립적으로 N, N-옥사이드 또는 CR3이고, 적어도 하나의 X는 N 또는 N-옥사이드이고; Y는 N 또는 CHR3임).
  33. 제1항에 있어서, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV, 화학식 XXV, 화학식 XXVI, 또는 화학식 XXVII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:







    .
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XXIX, 화학식 XXX, 화학식 XXXI, 또는 화학식 XXXII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:


    (상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고;
    U는 C(R10)2, NR10, 또는 O이고;
    R10은 H, 플루오로, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드이고;
    각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임).
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XXXV, 화학식 XXXVI, 화학식 XXXVII, 화학식 XXXVIII, 화학식 XXXIX, 화학식 XL, 화학식 XLI, 화학식 XLII, 화학식 XLIII, 또는 화학식 XLIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:





    (상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고;
    U는 C(R10)2, NR10 또는 O이고;
    R10은 H, 플루오로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕사이드이고;
    각각의 g, h, j 및 k는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3임).
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 XLV, 화학식 XLVI, 화학식 XLVII, 화학식 XLVIII, 화학식 XLIX 또는 화학식 L의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:



    (상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고;
    U는 C(R10)2, NR10 또는 O이고;
    R10은 H, 플루오로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕사이드임).
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 LI, 화학식 LII, 화학식 LIII, 또는 화학식 LIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:


    (상기 식에서,
    W는 CH 또는 N이고;
    U는 C(R10)2, NR10 또는 O이고;
    R10은 H, 플루오로, C1-4알킬 또는 C1-4알콕사이드임).
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 LVII, 화학식 LVIII, 화학식 LIX, 또는 화학식 LX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:


    (상기 식에서, R10은 H, C1-6알킬, 또는 C1-6알콕사이드임).
  39. 제1항 내지 제38 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 LXIII, 화학식 LXIV, 화학식 LXV, 화학식 LXVI, 화학식 LXVII 또는 화학식 LXVIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물:



    (상기 식에서, R10은 H, C1-4알킬 또는 C1-4알콕사이드임).
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로부틸-2,6-다이메틸티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로부틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로부틸-2,6-다이메틸티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로펜틸-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로펜틸-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    2-[2-[2-[[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올;
    2-[2-[2-[[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
    N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    2-[2-[2-[[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    2-[2-[2-[[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-[2-[2-[[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]프로판-2-올;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-[2-[2-[[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]-5-플루오로피리미딘-4-일]티에노[3,2-b]피리딘-7-일]-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
    4-(3-클로로-7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-(5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(5-(2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-[5-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴리노피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N-[5-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-모르폴린-4-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-피페라진-1-일피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(7-사이클로펜틸-3-메틸티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(4-사이클로펜틸-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5-플루오로-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(4-옥시도-7-프로판-2-일티에노[3,2-b]피리딘-4-윰-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-[5-플루오로-2-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]아미노]피리미딘-4-일]-3,5-다이메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-4-온;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로 [3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    6-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-N-(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민;
    (4-에틸피페라진-1-일)-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메타논;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-(6-에틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(6-메틸-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    6-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-1-아이소프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-[5-[[4-(2,2-다이플루오로에틸)피페라진-1-일]메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민;
    1-[[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메틸]-N,N-다이메틸피롤리딘-3-카르복스아미드;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-피리딘-2-일피리미딘-2-아민;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[5-(1-메틸-1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일) 피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(4-에틸-6,6-다이플루오로-1,4-다이아제판-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로-N-[5-[2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오-4-(트라이듀테리오메틸)피페라진-1-일]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    N-[5-(5,5-다이플루오로-7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-2-일)피리딘-2-일]-4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    (6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]메타논;
    N-[5-[3-(다이메틸아미노) 아제티딘-1-일]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    N-[5-[3-(다이메틸아미노) 피롤리딘-1-일]피리딘-2-일]-4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-[5-(6-에틸-3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    1-[6-[[4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-플루오로피리미딘-2-일] 아미노]피리딘-3-일]-4-메틸피페라진-2-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(7-메틸-2,7-다이아자스피로[4.4]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(7-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-((3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-((3aS,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-(5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-(메틸-d3)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-(1,4-다이아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-(테트라하이드로푸란-3-일)피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸-5-(메틸-d3)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(2-((5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c] 피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(2-메틸-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(6-아이소프로필-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-아이소프로필피롤리딘-3-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3,5-다이메틸티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-아이소프로필-5-메틸-2-(2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)아미노) 피리미딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    7-아이소프로필-5-메틸-2-(5-메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)티에노 [3,2-c]피리딘-4(5H)-온;
    4-(6-((5-플루오로-4-(7-아이소프로필-3,5-다이메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노) 피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘 1-옥사이드;
    5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    4-(3-사이클로프로필-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    2-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-3-일)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올;
    1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-3-일)에탄-1-온;
    1-(5-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-3-일)에탄-1-올;
    N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-(2-메톡시프로판-2-일)-2,6-다이메틸-2H-티에노[3,2-c] 피라졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    4-(1,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[3,2-c]피라졸-5-일)-N-[5-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    N-(5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)피리다진-3-아민;
    5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    tert-부틸 3-(2-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-메틸-4-옥소-4,5-다이하이드로티에노[2,3-d]피리다진-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-메틸티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온;
    5-(2-((5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-3-아이소프로필-N,N,6-트라이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-2-아민;
    N-(5-(2-에틸-2-아자스피로 [3.3]헵탄-6-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[6-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[5-(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(4-메틸모르폴린-2-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-[5-[1-(4-에틸피페라진-1-일)에틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민;
    3-[6-[[5-플루오로-4-(2-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-일]아미노]피리딘-3-일]-1,4-다이메틸피페라진-2-온;
    ((8aS)-6-(6-((5-플루오로-4-(3-아이소프로필-2,6-다이메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)-2-메틸헥사하이드로피롤로 [1,2-a]피라진-3(4H)-온;
    4-(2,6-다이메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-[4-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일]-5-플루오로피리미딘-2-아민;
    4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일) 피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸) 피리미딘-2-아민;
    N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-5-플루오로-4-[7-프로판-2-일-3-(트라이플루오로메틸) 티에노[3,2-b]피리딘-2-일]피리미딘-2-아민;
    2-(2-((5-(4-에틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일)아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일)-7-아이소프로필티에노[3,2-b]피리딘-3-카르보니트릴;
    5-플루오로-N-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일]-4-(3-메틸-7-프로판-2-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 피리미딘-2-아민;
    N-[5-[(4-에틸피페라진-1-일)메틸]피리딘-2-일]-5-플루오로-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    5-플루오로-N-[5-[-1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민 (이성질체 1);
    5-플루오로-N-[5-[-1-메틸피페리딘-3-일]피리딘-2-일]-4-(6-메틸-3-프로판-2-일티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (이성질체 2);
    4-(3-아이소프로필-2-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-5-메톡시-N-(5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    N-(5-(1-에틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일) 피리미딘-2-아민;
    N-(5-(6-에틸-2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일) 피리딘-2-일)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필-3H-티에노[2,3-d] 이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민;
    5-클로로-4-(3-아이소프로필-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]이미다졸-5-일)-N-(5-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민;
    2-(5-플루오로-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)-7-아이소프로필-3-메틸티에노[3,2-c] 피리딘 5-옥사이드;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제42항의 약제학적 조성물을 포함하는 CDK4 및 CDK6의 억제 방법.
  44. CDK4-매개 및 CDK6-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 장애를 치료하기 위한 방법으로서,
    제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제42항의 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 CDK4-매개 및 CDK6-매개 장애는 암인, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 암은 유방암, 악성 뇌종양, 결장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 방광암, 난소암, 전립선암, 만성 림프성 백혈병, 림프종, 골수종, 급성 골수성 백혈병, 속발성 췌장암 또는 속발성 뇌전이인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 유방암은 HR+/HER2- 또는 HR+/HER2+ 진행성 또는 전이성 유방암이고; 상기 악성 뇌종양은 교아세포종, 성상세포종, 또는 교뇌 교종인, 방법.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게는 제42항의 약제학적 조성물이 투여되는, 방법.
  49. 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여인, 방법.
  50. 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 PRMT5 억제제, HER2 키나제 억제제, 아로마타제 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제 또는 알킬화제인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제는 레트로졸인, 방법.
  53. 제51항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제는 풀베스트란트인, 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 알킬화제는 테모졸로미드인, 방법.
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