JP2020516282A - 毛包幹細胞増殖のための方法 - Google Patents

毛包幹細胞増殖のための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤およびＷｎｔアゴニストの組成物、ならびにそれらを使用して、娘細胞において毛包上皮細胞に分化する能力を維持しながら毛包幹細胞が増殖することを誘導することを含む、毛包幹細胞の自己複製を誘導する方法に関する。【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、出願２０１８年１月２３日に出願された米国出願第６２／６２０，７０９号および２０１７年４月１１日に提出された同第６２／４８４，２７９号の優先権を主張し、これらのそれぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、娘細胞における毛包の上皮細胞に分化する能力を維持しながら、毛包における幹細胞の成長、増殖、および／または再生を誘導、促進、または増強するために、１つ以上のソニック・ヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔ経路活性化剤を使用する方法に関する。一実施形態において、毛包における幹細胞は、真皮乳頭における真皮乳頭幹細胞である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔ活性化剤は、１つ以上のグリコーゲン合成酵素（ＧＳＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、１つ以上の１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物である。
発明の背景
幹細胞は、体内において複数の細胞種を発生させる並外れた能力を示す。胚性幹細胞に加えて、組織特異的幹細胞が、発生中に、ならびに成人ではホメオスタシスおよび損傷修復において重要な役割を果たす。幹細胞は、増殖することで自己複製し、分化することで組織特異的細胞種を発生させる。異なる幹細胞の特徴は、組織によって異なり、内因性の遺伝子状態およびエピジェネティック状態によって決定される。しかしながら、異なる幹細胞の自己複製と分化との間のバランスは、すべて厳密に制御されている。自己複製が制御されていなければ、幹細胞が異常増殖し、腫瘍が形成される可能性があると同時に、分化が制御されていなければ、幹細胞プールが枯渇して、組織ホメオスタシスを維持する能力が損なわれる可能性がある。したがって、幹細胞は、その環境を絶えず感知し、増殖、分化、またはアポトーシスによって適切に応答する。幹細胞の増殖および分化のタイミングおよびその程度を制御することによって再生を推進することが望ましいだろう。経時的に取り除かれる小分子を用いて増殖を制御することで、幹細胞の増殖および分化のタイミングおよびその程度を制御することが可能になるだろう。注目すべきことに、非常に状況依存的であるが、異なる組織に由来する組織幹細胞は、自己複製および分化の制御用の、限られた数のシグナル伝達経路を共有する。これらの経路の一部がＷｎｔ経路およびＧＳＫ３経路である。
脱毛、例えば、脱毛症は、身体の毛髪生成サイクルの中断によって引き起こされる障害である。脱毛は体の至る所で起こり得るが、最も一般的には頭皮に影響を与える。平均して、頭皮には１００，０００本の毛があり、成長期、休止期、脱毛期、および再生期を循環している。脱毛は、生命を脅かす状態ではなく、主に「美容」の問題であるが、生活の質に影響を与える。イメージ志向性の社会では、脱毛は個人の感情状態に大きな影響を与える。多くの医学的状態および行動の状態が成長サイクルを中断し、脱毛を引き起こし得るが、脱毛は人の遺伝学に関連し得る。
脱毛に対する根治的治療はない。現在の処置は、降圧血管拡張薬ミノキシジルまたは免疫抑制ステロイドクリームなどの局所薬を伴う。コルチコステロイド治療も注射によって行うことができる。フィナステリド、抗アンドロゲン剤、および抗真菌薬などの経口処方薬も使用される。しかしながら、処置には薬の副作用が伴う可能性があり、患者は処置を中止すると再発する可能性がある。脱毛はダーマトグラフィー（ｄｅｒｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）およびヘアピースによって美容的に処置することができるが、これらの美容液も治癒をもたらすものではない。
したがって、毛包中の細胞の機能を保存／促進して脱毛に効き得る新しい化合物に対して長年にわたる切実な必要性が存在する。
本開示は、１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを使用して、毛包における幹細胞の自己再生を誘導する方法を提供する。本開示はまた、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストの医薬組成物も提供する。これらの組成物は、例えば、脱毛症などの脱毛に関連する疾患の治療に有用である。
一態様では、本開示は、毛包の幹細胞集団を増殖する方法であって、幹細胞を１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストと接触させることを含む、方法を提供する。
別の態様において、本開示は、毛包上皮細胞の生成を促進する方法であって、毛包の幹細胞を１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストで処置することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、幹細胞は真皮乳頭幹細胞である。別の実施形態において、幹細胞は毛包幹細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、バルジ細胞、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、幹細胞は対象内にある。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、Ｇｌｉ１、Ｋｒｔ１５、ＣＤ３４、Ｌｇｒ５、Ｌｇｒ６、Ｌｒｉｇ１、Ｓｏｘ２、ＣＤ１３３、ビメンチン、バーシカン、および／またはアルカリホスファターゼの発現が毛包で増加される。
別の態様において、本開示は、毛包上皮細胞の不在または欠如に関連する疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、対象に１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患は、休止期脱毛、アナゲン脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、頭部白癬、扁平毛孔性苔癬、瘢痕性脱毛症、円板状エリテマトーデス、脱毛性毛嚢炎、頭皮分裂性蜂巣炎、前頭部線維化性脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、抜毛症、牽引性脱毛症、および貧毛症から選択される。
別の実施形態において、本開示は、脱毛症を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、対象に１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストが投与された対象は、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストが投与されていない対象と比較して、毛髪成長が改善され、毛髪密度が改善され、および／または毛包の再生サイクルが改善される。
さらに別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、（ｉ）Ｗｎｔアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤またはその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である。特定の実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である。特定の実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを含む。他の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ繊毛蓄積促進剤を含む。特定の実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、表１または表２から選択される。本明細書に開示される方法および組成物のさらなる実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、表３から選択される。本明細書に開示される方法および組成物の特定の実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＧＳＫ３−α阻害剤またはＧＳＫ３−β阻害剤である。本明細書に開示される方法および組成物のさらなる実施形態において、ＧＳＫ３−α阻害剤は、表５から選択される。本明細書に開示される方法および組成物のさらにさらなる実施形態において、ＧＳＫ３−β阻害剤は、表４から選択される。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020516282
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａｒは、
Figure 2020516282
からなる群から選択され、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、０、１、または２である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：
ａ）該化合物は、
Figure 2020516282
ではないことを条件とする、
ｂ）Ａｒが
Figure 2020516282
であり、
Figure 2020516282
が
Figure 2020516282
である場合、ＲＸ１は、
Figure 2020516282
ではなく、
Figure 2020516282
でもないことを条件とする。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、式Ｉａの化合物
Figure 2020516282
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａｒは、
Figure 2020516282
からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、水素、ＲＸ１、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１からなる群から選択され、該−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、該複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、０、１、または２である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、式Ｉｂの化合物
Figure 2020516282
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３の少なくとも１つはＮであり、ただし、Ｑ１がＣＨである場合、Ｑ３はＣであり、Ｑ２はＮではないことを条件とし、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ａｒは、
Figure 2020516282
からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
各Ｑ６は、ＣＲＱ６およびＮから独立して選択され、ＲＱ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、低級アルキル、または置換アルキルであり、
Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
ＲＸは、水素、ＲＸ１、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１からなる群から選択され、該−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
ＲＸ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、該複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
ｍは、０、１、または２である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、表６から選択される。本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択される。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択され、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＣＨＩＲ９９０２１であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＣＨＩＲ９９０２１であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＣＨＩＲ９９０２１であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＣＨＩＲ９９０２１であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＬＹ２０９０３１４であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＬＹ２０９０３１４であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＬＹ２０９０３１４であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＬＹ２０９０３１４であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＡＺＤ１０８０であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＡＺＤ１０８０であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＡＺＤ１０８０であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＡＺＤ１０８０であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−６であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−６であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−６であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−６であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−７であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、化合物Ｉ−７であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−７であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−７であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−１２であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミンである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、プルモルファミンは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−１２であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、ＳＡＧは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−１２であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１μＭ〜約１００μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールは、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、化合物Ｉ−１２であり、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である。
他の目的および特徴は、一部は明らかであり、一部は以下で指摘される。
図１Ａ〜図１Ｄは、ＳｈｈおよびＷｎｔの活性化により、ＤＰ成長および毛髪成長誘導が促進されることを示している。図１Ａ：対照条件で処置したＤＰ細胞は、小さくて少数のコロニーを示す。図１Ｂ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、図１Ａよりもわずかに大きく、豊富な（ａｂｕｎｄａｎｔ）コロニーを示す。図１Ｃ：Ｗｎｔ活性化剤（ＣＨＩＲ９９０２１ ４μＭ）で処置したＤＰ細胞は、図１Ａよりも豊富なコロニーを示す。図１Ｄ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（ＣＨＩＲ９９０２１ ４μＭ）の組み合わせは、多数の大きなＤＰコロニーを示す。８日間培養。スケールバー１０００μｍ。 図２Ａ〜図２Ｄは、複数のＷｎｔ活性化分子でのＳｈｈ経路の活性化により、ＤＰ（真皮乳頭）の成長および毛髪成長誘導が促進されることを示している。図２Ａ：対照条件で処置したＤＰ細胞は、小さくて少数のコロニーを示す。図２Ｂ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、図２Ａよりわずかに大きく、より豊富なコロニーを示す。図２Ｃ：Ｗｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）で処置したＤＰ細胞は、図２Ａよりも豊富なコロニーを示す。図２Ｄ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせは、多くの大きなＤＰコロニーを示す。１０日間培養。すべての図で縮尺を同じにしている。図２Ｄのスケールバー、２００μｍを参照のこと。 図３Ａ〜図３Ｆは、Ｗｎｔ活性化を有する複数のＳｈｈ分子により、ＤＰの成長および毛髪成長誘導が促進されることを示している。図３Ａ：プルモルファミン（１μＭ）のみで処置したＤＰ細胞は、コロニーを形成する。図３Ｄ：ＧＳＫ３阻害剤（化合物Ｉ−７、１０ｎＭ）およびプルモルファミン（１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、プルモルファミンのみで処置したコロニーよりも多くのコロニーを形成し、より大きい。図３Ｂ：ＳＡＧ（３ｎＭ）のみで処置したＤＰ細胞は、コロニーを形成する。図３Ｅ：ＧＳＫ３阻害剤（化合物Ｉ−７、１０ｎＭ）およびＳＡＧ（３ｎＭ）で処置したＤＰ細胞は、ＳＡＧのみで処置したコロニーよりも大きなコロニーをより多く形成する。図３Ｃ：ＳＡＧ ＨＣｌ（５００ｎＭ）のみで処置したＤＰ細胞は、コロニーを形成する。図３Ｆ：ＧＳＫ３阻害剤（化合物Ｉ−７、１０ｎＭ）およびＳＡＧ ＨＣｌ（５００ｎＭ）で処置したＤＰ細胞は、ＳＡＧ ＨＣｌのみで処置したコロニーよりも大きなコロニーをより多く形成する。スケールバー１０００μｍ。 図４Ａ〜図４Ｄは、ＳｈｈおよびＷｎｔの活性化により、ＤＰの成長および毛髪成長誘導が促進されることを示している。図４Ａ：対照条件で処置したＤＰ細胞は、小さくて少数のアルカリホスファターゼ（Ａｌｐ）コロニーを示す。図４Ｂ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、少数のＡｌｐコロニーを示す。図４Ｃ：Ｗｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）で処置した毛包は、小さなＡｌｐコロニーを示す。図４Ｄ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせは、大きくて多くのＡｌｐコロニーを示す。アルカリホスファターゼは、ＤＰ細胞のマーカーであり、毛髪誘導能力を有するＤＰ細胞を示すのに使用される。１０日間培養。スケールバー０．５ｍｍ。 図５Ａ〜図５Ｄは、ＳｈｈおよびＷｎｔ活性化により、ＤＰの成長および毛髪成長誘導が促進されることを示している。図５Ａ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせは、ＤＰマーカーであるビメンチンを発現するコロニーを生成する。図５Ｂ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせは、毛髪誘導のＤＰマーカーであるバーシカンを発現するコロニーを生成する。ＥｄＵは、これらの条件でコロニーが活発に分裂していることを示している。図５Ｃ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせは、ＤＰおよび幹細胞マーカーであるＳｏｘ２を発現するコロニーを生成する。図５Ｄ：Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせは、毛髪誘導のＤＰマーカーであるＣＤ１３３を発現するコロニーを生成する。１０日間培養。スケールバー５０μｍ。 図６Ａ〜図６Ｂは、ＳｈｈおよびＷｎｔ活性化により、ＤＰの成長および毛髪成長誘導が促進されることを示している。図６Ａ：対照で処置した毛包は、毛包の基部にアルカリホスファターゼ（Ａｌｐ）を示す。図６Ｂ：Ｗｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）およびＳｈｈ経路（プルモルファミン１μＭ）活性化剤で処置した毛包は、より大きなＤＰを示す。アルカリホスファターゼは、ＤＰ細胞のマーカーであり、毛髪誘導能力を有するＤＰ細胞を示すのに使用される。７日間培養。スケールバー１ｍｍ。
定義
本出願において、「または」の使用は、特に定めのない限り、「および／または」を意味する。本出願において使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびこの用語の変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加物、成分、整数、または工程を除外することを意図しない。本出願において使用する場合、「約」および「およそ」という用語は同義語として使用される。約／およそを伴ってまたは伴わずに本出願で使用される任意の数字は、関連する分野の当業者によって理解される任意の通常の変動を包含することを意味する。特定の実施形態において、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、特に定めのない限り、または文脈から明らかにされていない限り（このような数字が、あり得る値の１００％より大きい場合を除いて）、言及した参照値のいずれかの（より大きいまたはより小さい）方向における２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれより少ない％の範囲内にある値の範囲を指す。
「相加効果」とは、組み合わせて使用される２つ以上の物質または作用が個々の効果の算術和と同じ総効果を生じる効果を指す。
「投与」とは、物質を対象に導入することを指す。いくつかの実施形態において、投与は、皮内注射、局所、経皮、または経口である。いくつかの実施形態において、投与は、頭皮に直接行われる。いくつかの実施形態において、投与は、インプラント送達システムを介して皮膚に対して直接行われる。特定の実施形態において、「投与されるようになる」とは、第１の成分が既に投与された後の第２の成分の投与（例えば、異なる時間でおよび／または異なる行為による）を指す。
「抗体」とは、免疫原結合能を有する、免疫グロブリンポリペプチドまたはその断片を指す。
本明細書で使用する「アゴニスト」は、それぞれ標的遺伝子、タンパク質、または経路の発現または活性を増加させる薬剤である。したがって、アゴニストは、標的遺伝子またはタンパク質に対するこの生理学的作用を直接的または間接的に引き起こす何らかのやり方で、その同族受容体に結合し、これを活性化することができる。アゴニストはまた、経路成分の活性を調節することによって、例えば、経路の負の調節因子の活性を阻害することによって、経路の活性を増加させることもできる。したがって、「Ｗｎｔアゴニスト」は、Ｗｎｔ経路の活性を増加させる薬剤と定義することができ、これは、細胞におけるＴＣＦ／ＬＥＦ媒介性の転写の増加によって測定することができる。したがって、「Ｗｎｔアゴニスト」は、任意およびすべてのＷｎｔファミリータンパク質、細胞内β−カテニン分解の阻害剤、およびＴＣＦ／ＬＥＦのアクチベーターを含む、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体ファミリーメンバーに結合し、これを活性化する真のＷｎｔアゴニストであり得る。
「アンタゴニスト」とは、受容体またはタンパク質に結合し、次いで、他の分子による結合を減少させるかまたはなくす薬剤を指す。
「アンチセンス」とは、長さに関係なく、核酸配列のコード鎖またはｍＲＮＡに相補的な核酸配列を指す。アンチセンスＲＮＡは、個々の細胞、組織、またはオルガノイドに導入することができる。アンチセンス核酸は、修飾された骨格、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、もしくは当該技術分野で既知の他の修飾された骨格を含んでもよく、または非天然ヌクレオシド間結合を含んでもよい。
本明細書で使用する「生体適合性マトリックス」は、治療剤を放出するためにヒトへの投与が許容されているポリマー担体である。生体適合性マトリックスは、生体適合性ゲルまたは生体適合性発泡体であってもよい。
特定の細胞種に関連して本明細書で使用する「細胞密度」とは、代表的顕微鏡試料における面積あたりのその細胞種の平均数である。細胞種には、毛包幹細胞、真皮乳頭幹細胞、ケラチノサイト、メラノサイト、およびバルジ細胞が含まれてもよいが、これらに限定されない。細胞密度は、毛包を含むがこれに限定されない所与の器官または組織における所定の細胞種を用いて評価され得る。
「相補的核酸配列」とは、相補的ヌクレオチド塩基対からなる別の核酸配列とハイブリダイズすることができる核酸配列を指す。「ハイブリダイズする」とは、好適なストリンジェンシー条件下で、相補的ポリヌクレオチド塩基の間で二本鎖分子を形成するように対形成する（例えば、ＤＮＡではアデニン（Ａ）がチミン（Ｔ）と塩基対を形成し、同様に、グアニン（Ｇ）がシトシン（Ｃ）と塩基対を形成する）ことを意味する。（例えば、Ｗａｈｌ，Ｇ．Ｍ． ａｎｄ Ｓ． Ｌ．Ｂｅｒｇｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５２：３９９、Ｋｉｍｍｅｌ，Ａ．Ｒ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５２：５０７を参照のこと）。
特定の細胞種に関連して本明細書で使用する「断面細胞密度」は、代表的顕微鏡試料の組織を通る断面の面積当たりのその細胞種の平均数である所与の組織の断面を使用して、所与の平面における細胞数を決定することもできる。典型的には、断面細胞密度は、代表的顕微鏡試料で説明されているように、所与の組織の全標本調節物を分析し、上皮の一部に沿った断面の所与の距離にわたって所与の細胞種の数を計数することによって測定されるであろう。
「減少」または「減少させる」とは、例えば、参照のレベルと比較して、少なくとも５％、例えば、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％減少させることを指す。
「減少させる」はまた、例えば、参照のレベルと比較して、少なくとも１倍、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、またはそれより多く減少させることも意味する。
「真皮乳頭毛包培養アッセイ」または「ＤＰ毛包培養アッセイ」とは、無傷の毛包を使用して、アッセイ終了時に測定したときの毛包内の真皮乳頭（ＤＰ）細胞の数またはＤＰ面積のサイズを定量化する方法を指す。ＤＰ細胞は、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、および／もしくはベルシカン、および／もしくはビメンチン、および／もしくはＳｏｘ２、ならびに／またはＣＤ１３３を発現する細胞である。簡潔に言えば、顕微解剖を使用して、標本から無傷の毛包を取り出す。各毛髪は毛包先端近くでトリミングされ（ｔｒｉｍｍｅｄ）、約３〜５個の毛包がウェルに分配される。成長因子および／または小分子を含む培地をウェルに添加し、毛包を３７℃でインキュベートする。１つ以上の望ましい期間にわたって成長をモニタリングする。ＥＶＯＳ（登録商標）透過光画像は、１つ以上の望ましい期間に撮影されてもよい。毛包は、アルカリホスファターゼ染色、５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ）染色、および／またはビメンチン、Ｓｏｘ２、バーシカン、ＣＤ１３３などのマーカーを検出するための免疫蛍光のために処理されてもよい。ＤＰマーカーに対して陽性染色である毛包の総面積を分析してもよく、毛幹の成長を経時的にモニタリングしてもよい。プロトコルの詳細は、本開示の実施例セクションで提供される。
「真皮乳頭幹細胞」または「ＤＰ幹細胞」または「ＤＰ細胞」は、自己複製能力を有する毛包の真皮乳頭における細胞を指す。
本明細書で使用する「分化期間」は、有効幹細胞性推進剤濃度が存在する期間である。
「有効濃度」は、幹細胞性推進剤では「有効幹細胞性推進剤濃度」、Ｓｈｈ経路活性化剤では「有効Ｓｈｈ濃度」、Ｗｎｔアゴニストでは「有効Ｗｎｔアゴニスト濃度」であり得る。
「有効Ｓｈｈ濃度」は、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイの終了時に測定された、同じ濃度で存在する他のすべての成分を含むＳｈｈ経路アゴニストの非存在下での細胞培養中の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数のそれぞれの増加と比較して、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイの終了時に測定される細胞培養中の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数を５０％超増加させるＳｈｈ経路アゴニストの最小濃度である。「有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度」とは、インビトロでの「有効Ｓｈｈ濃度」を意味する。
「有効Ｗｎｔアゴニスト濃度」は、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイの終了時に測定された、同じ濃度で存在する他のすべての成分を含むＷｎｔ経路アゴニストの非存在下での細胞培養中の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数のそれぞれの増加と比較して、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイの終了時に測定される細胞培養中の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数を５０％超増加させるＷｎｔ経路アゴニストの最小濃度である。「有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度」とは、インビトロでの「有効Ｗｎｔアゴニスト濃度」を意味する。
本明細書で使用する「有効放出速度」（質量／時間）は、有効濃度（質量／体積）＊３０μＬ／１時間である。
「有効幹細胞性推進剤濃度」は、幹細胞性推進剤無しであり、かつ他のすべての成分が同じ濃度で存在する幹細胞増殖アッセイにおける所与の細胞種の細胞数と比較して、幹細胞性増殖アッセイにおいて所与の細胞種の細胞数の少なくとも５０％の増加を誘導する幹細胞性推進剤の最小濃度である。特定の例では、「有効幹細胞性推進剤濃度」は「有効Ｗｎｔアゴニスト濃度」であり得る。
「なくす」とは、検出不可能なレベルまで減少させることを意味する。
「生着する」または「生着」とは、既存の組織細胞との接触することによって、インビボで幹細胞または前駆細胞が関心のある組織に組み込まれるプロセスを指す。「上皮前駆細胞」とは、上皮細胞を生じる細胞系列に限定される能力を有する多能性細胞を指す。
「上皮幹細胞」は、上皮細胞を生じる細胞系列を含む複数の細胞系列に拘束される可能性を有する多能性細胞を指す。
「断片」とは、ポリペプチドまたは核酸分子の一部を指す。この部分は、好ましくは、参照核酸分子またはポリペプチドの全長の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を含む。断片は、１０個、２０個、３０個、４０個、５０個、６０個、７０個、８０個、９０個、もしくは１００個、２００個、３００個、４００個、５００個、６００個、７００個、８００個、９００個、または１０００個のヌクレオチドまたはアミノ酸を含んでもよい。
「ＧＳＫ３阻害剤」は、ＧＳＫ３、ＧＳＫ−３α、および／またはＧＳＫ−３βの活性を阻害する組成物である。
本明細書で互換的に使用される「ＧＳＫ３ベータ」、「ＧＳＫ３β」、および「ＧＳＫ３Ｂ」は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの頭字語である。
「ＧＳＫ３β阻害剤」は、ＧＳＫ３βの活性を阻害する組成物である。
「毛包幹細胞」とは、自己複製し、複数の細胞系列に分化する能力を有する、真皮乳頭とは異なる毛包の領域における多能性細胞を指す。
「ハイブリダイズする」とは、好適なストリンジェンシー条件下で、相補的ポリヌクレオチド塩基の間で二本鎖分子を形成するように対形成する（例えば、ＤＮＡではアデニン（Ａ）がチミン（Ｔ）と塩基対を形成し、同様に、グアニン（Ｇ）がシトシン（Ｃ）と塩基対を形成する）ことを指す。（例えば、Ｗａｈｌ，Ｇ．Ｍ． ａｎｄ Ｓ． Ｌ．Ｂｅｒｇｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５２：３９９、Ｋｉｍｍｅｌ，Ａ．Ｒ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５２：５０７を参照のこと）。
「阻害剤」とは、標的遺伝子または標的タンパク質の発現または活性をそれぞれ減少させる薬剤を指す。「アンタゴニスト」は、阻害剤であり得るが、より具体的には、受容体に結合し、次いで、他の分子による結合を減少させるまたはなくす薬剤である。
本明細書で使用する場合、「阻害性核酸」とは、哺乳動物細胞に投与されたときに、標的遺伝子の発現を減少させる、二本鎖ＲＮＡ、ＲＮＡ干渉、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、もしくはアンチセンスＲＮＡ、またはそれらの一部、もしくはそれらのミメティックである。典型的には、核酸阻害剤は、標的核酸分子の少なくとも一部もしくはそのオーソログを含むか、または標的核酸分子の相補鎖の少なくとも一部を含む。典型的には、標的遺伝子の発現は、１０％、２５％、５０％、７５％、またはさらには９０〜１００％低減される。
「増加させる」とはまた、例えば、参照標準のレベルと比較して、参照標準のレベルと比較して、少なくとも１倍、例えば、１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、またはそれより多く増加させることを意味する。
「増加させる」とは、例えば、参照のレベルと比較して、少なくとも５％、例えば、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、１００％、またはそれより多く増加させることを指す。
「皮内投与」は、表皮の真下の真皮への薬物、医薬組成物、または化合物の投与を指す。
「単離された」とは、天然状態で見出されるような通常は材料に付随する成分を様々な程度まで含まない材料を指す。「単離する」とは、元の供給源または周囲からの、ある程度の分離を表す。
本明細書で使用する「系統追跡（Ｌｉｎｅａｇｅ Ｔｒａｃｉｎｇ）」とは、レポーター誘導時に標的遺伝子を発現する任意の細胞の運命追跡を可能にするマウス系統を使用することである。例には、Ｇｌｉ１、Ｋｒｔ１５、ＣＤ３４、Ｌｇｒ５、Ｌｇｒ６、Ｌｒｉｇ１、Ｓｏｘ２、ＣＤ１３３、ビメンチン、バーシカン、および／またはアルカリホスファターゼが含まれる。
「哺乳動物」とは、ヒト、マウス、ラット、ヒツジ、サル、ヤギ、ウサギ、ハムスター、ウマ、雌ウシ（ｃｏｗ）、またはブタを含むが、これに限定されない任意の哺乳動物を指す。
本明細書で使用する「平均放出時間」とは、放出アッセイにおいて、薬剤の半分が担体からリン酸緩衝食塩水に放出される時間である。
本明細書で使用される「生来の形態」とは、組織構造が健常な組織における構造をおおむね反映していることを意味する。
本明細書で使用する「非ヒト哺乳動物」は、ヒトではない任意の哺乳動物を指す。
本明細書の関連する文脈で使用される場合、細胞の「数」という用語は、０、１、またはそれより多い細胞であり得る。
「オルガノイド」または「上皮オルガノイド」とは、器官または器官の一部に似ており、かつその特定の器官に関連する細胞種を有する、細胞クラスターまたは凝集物を指す。
細胞の「集団」とは、１個より多いが、好ましくは少なくとも１×１０３個の細胞、少なくとも１×１０４個の細胞、少なくとも少なくとも１×１０５個の細胞、少なくとも１×１０６個の細胞、少なくとも１×１０７個の細胞、少なくとも１×１０８個の細胞、少なくとも１×１０９個の細胞、または少なくとも１×１０１０個の細胞である任意の数の細胞を指す。
本明細書で使用する「前駆細胞」とは、幹細胞のように特定の種類の細胞に分化する傾向を有するが、幹細胞よりもすでに特定的であり、その「標的」細胞に分化するように推進される細胞を指す。
「参照」とは、標準的または対照の（例えば、試験薬剤または試験薬剤の組み合わせで処置されていない）状態を意味する。
本明細書で使用する「放出アッセイ」とは、薬剤が生体適合性マトリックスから透析膜を通って食塩水環境に放出される速度を求める試験である。例示的な放出アッセイは、１ｍＬのリン酸緩衝食塩水中の３０マイクロリットルの組成物を好適なカットオフを有する食塩水透析バックの内部に入れ、この透析バックを３７℃で１０ｍＬのリン酸緩衝食塩水内に入れることによって行われてもよい。透析膜サイズは、評価される薬剤が膜から出るのを可能にするように薬剤サイズに基づいて選択されてもよい。低分子放出の場合、３．５〜５ｋＤａカットオフを用いてもよい。組成物の放出速度は、経時的に変化し得、１時間刻みで測定してもよい。
本明細書で使用する「代表的顕微鏡試料」は、測定される平均の特徴サイズまたは数が、すべての関連する視野が測定された場合の平均の特徴サイズまたは数を表すと合理的に言うことができる、細胞培養系、摘出組織の一部、または摘出器官全体の内部にある十分な数の視野を表す。代表的顕微鏡試料は、所与の距離あたりの細胞として測定することができる視野内の測定を含むことができる。代表的顕微鏡試料を使用して、細胞間接触、毛包構造、および細胞成分（例えば、束、シナプス）などの形態を評価することができる。
化合物について本明細書で使用する「ＳＡＧ」は、ＣＡＳ９１２５４５−８６−９として識別される化合物構造を意味する。
化合物について本明細書で使用する「ＳＡＧ ＨＣｌ」は、塩酸塩としてＣＡＳ９１２５４５−８６−９として識別される化合物構造を意味する。
「試料」という用語は、得られた、提供された、および／または分析に供された体積または質量を指す。いくつかの実施形態において、試料は、組織試料、細胞試料、液体試料などであるか、またはそれらを含む。いくつかの実施形態において、試料は対象（例えば、ヒトもしくは動物対象）から採取される（または対象（例えば、ヒトもしくは動物対象）である）。いくつかの実施形態において、組織試料は、脳、毛（毛根を含む）、頬スワブ、血液、唾液、精液、筋肉であるか、もしくはそれらを含むか、または任意の内臓に由来するか、またはこれらのいずれか１つに関連する癌細胞、前癌細胞、もしくは腫瘍細胞に由来する。液体は、尿、血液、腹水、胸膜液、脊髄液などでもよいが、これに限定されない。体組織には、脳組織、皮膚組織、筋肉組織、子宮内膜組織、子宮組織、および子宮頸組織、またはこれらのいずれか１つに関連する癌細胞、前癌細胞、もしくは腫瘍細胞を含めることができるが、これに限定されない。実施形態において、体組織は、脳組織または脳の腫瘍もしくは癌である。当業者は、いくつかの実施形態において、「試料」は、供給源（例えば、対象）から得られた点で、「一次試料」であることを理解する。いくつかの実施形態において、「試料」は、例えば、汚染する可能性がある特定の成分を除去するように、および／または関心のある特定の成分を分離もしくは精製するように一次試料が処理された結果である。
「自己複製」とは、幹細胞が分裂して、母細胞の発生能力と区別がつかない発生能力を有する１個（非対称分裂）または２個（対称分裂）の娘細胞を生じるプロセスを指す。自己複製は、増殖および未分化状態の維持の両方を含む。
「ｓｉＲＮＡ」とは二本鎖ＲＮＡを指す。最適には、ｓｉＲＮＡは、長さが１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４ヌクレオチドであり、３’末端に２塩基オーバーハングを有する。これらのｄｓＲＮＡを個々の細胞または培養系に導入することができる。このようなｓｉＲＮＡは、ｍＲＮＡレベルまたはプロモーター活性をダウンレギュレートするために用いられる。
「ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤」または「ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）活性化剤」とは、ソニックヘッジホッグシグナル伝達経路を活性化する化合物または因子を指す。ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤は、ＳＭＯアゴニスト、Ｐｔｃｈ１阻害剤、ＳＵＦＵ阻害剤、ＧＬＩ１転写活性化剤、またはソニックヘッジホッグ経路またはその相互作用が増加するような他の成分、例えば、ＶＥＧＦ、ＦＬｋ１、ＭＥＫ、ＥＲＫ、Ｎｏｔｃｈ／Ｈｅｓ、ＮＡＮＯＧ、ＳＯＸ２、ＭＹＣ、ＭＹＣＮであり得る。
「幹細胞」とは、自己複製する能力および複数の細胞系列へ分化する能力を有する多能性細胞を指す。「毛包の幹細胞」とは、毛包の真皮乳頭に見られる幹細胞（「真皮乳頭幹細胞」、「ＤＰ幹細胞」、または「ＤＰ細胞」）および毛包の別の領域に見られる幹細胞（「毛包幹細胞」）の両方を指す。
本明細書で使用する「幹細胞分化アッセイ」とは、幹細胞の分化能力を決定するためのアッセイである。
本明細書で使用する「幹細胞アッセイ」とは、細胞または細胞集団が幹細胞であるかどうか、または幹細胞もしくは幹細胞マーカーが豊富にあるかどうかを決定するための一連の基準について細胞または細胞集団を試験するアッセイである。幹細胞アッセイでは、細胞／細胞集団を、幹細胞マーカーの発現などの幹細胞特徴について試験し、さらに、自己複製能力および分化能力を含む幹細胞機能について任意選択で試験する。
本明細書で使用する「幹細胞増殖因子」は、自己複製能力および分化能力を有する細胞集団の増加を誘導する化合物または因子である。
本明細書で使用する「幹細胞増殖アッセイ」とは、薬剤が出発細胞集団から幹細胞の生成を誘導する能力を決定するためのアッセイである。真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイとは、アッセイ開始時の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数と比較して、アッセイ終了時の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数の増加を指す。ＤＰ細胞とは、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、および／もしくはバーシカン、および／もしくはビメンチン、および／もしくはＳｏｘ２、ならびに／またはＣＤ１３３を発現する細胞を指す。簡潔に言えば、顕微解剖を使用して、標本から無傷の毛包を取り出す。毛包の細胞を細胞解離酵素で処理し、濾して、単一細胞懸濁液を得る。次いで、単一細胞を成長因子を含む培地に懸濁し、ウェル中で所与の細胞密度でプレーティングし、３７℃でインキュベートする。１つ以上の望ましい期間にわたって成長をモニタリングする。ＥＶＯＳ（登録商標）透過光画像を撮影することができる。スフェロイドを、イムノブロッティング、ｑＰＣＲ、フローサイトメトリーのために収集することができ、および／またはアルカリホスファターゼ染色、５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ）染色、および／または免疫蛍光のためにガラス底皿に適用して、ビメンチン、Ｓｏｘ２、バーシカン、ＣＤ１３３などのマーカーを検出することができる。プロトコルの詳細は、本開示の実施例セクションで提供される。
本明細書で使用する「幹細胞マーカー」は、幹細胞で特異的に発現される遺伝子産物（例えば、タンパク質、ＲＮＡなど）として定義することができる。幹細胞マーカーの１つの種類は、幹細胞同一性の維持を直接かつ特異的に支持する遺伝子産物である。例には、Ｇｌｉ１、Ｋｒｔ１５、ＣＤ３４、Ｌｇｒ５、Ｌｇｒ６、Ｌｒｉｇ１、Ｓｏｘ２、ＣＤ１３３、ビメンチン、バーシカン、および／またはアルカリホスファターゼが含まれる。文献に記載されているアッセイを使用して、さらなる幹細胞マーカーを同定することができる。幹細胞同一性の維持に、ある遺伝子が必要とされるかどうかを決定するためには、機能獲得研究および機能喪失研究を使用することができる。機能獲得研究では、特定の遺伝子産物（幹細胞マーカー）の過剰発現が幹細胞同一性を維持するのに役立つだろう。機能喪失研究では、幹細胞マーカーが除去されると幹細胞同一性が失われるか、または幹細胞分化が誘導されるだろう。別のタイプの幹細胞マーカーは、幹細胞にしか発現していないが、幹細胞の同一性を維持するための特定の機能を必ず有するとは限らない遺伝子である。この種類のマーカーは、選別された幹細胞および非幹細胞の遺伝子発現シグネチャーをマイクロアレイおよびｑＰＣＲなどのアッセイによって比較することによって同定することができる。この種類の幹細胞マーカーは文献において見出すことができる。（例えば、Ｌｉｕ Ｑ． ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１５ ６０：９９−１１１． ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２５５８２７５０）。潜在的な幹細胞マーカーには、Ｃｃｄｃ１２１、Ｇｄｆ１０、Ｏｐｃｍ１、 Ｐｈｅｘなどが含まれる。所与の細胞または細胞集団におけるＣＤ１３３またはＳｏｘ２などの幹細胞マーカーの発現は、ｑＰＣＲ、免疫組織化学、ウエスタンブロット、およびＲＮＡハイブリダイゼーションなどのアッセイを用いて測定することができる。幹細胞マーカーの発現は、所与の幹細胞マーカーの発現を示すことができるレポーター、例えば、バーシカン−ＧＦＰ、ＣＤ１３３−ＧＦＰ、またはＳｏｘ２−ＧＦＰを発現するトランスジェニック細胞を使用して測定することもできる。次いで、フローサイトメトリー分析を用いて、レポーター発現の活性を測定することができる。蛍光顕微鏡を用いて、レポーター発現を直接視覚化することもできる。さらに、幹細胞マーカーの発現は、全体的な遺伝子発現プロファイル分析のためのマイクロアレイ分析を用いて決定してもよい。所与の細胞集団または精製された細胞集団の遺伝子発現プロファイルを幹細胞の遺伝子発現プロファイルと比較して、２つの細胞集団間の類似性を確かめることができる。幹細胞の機能は、コロニー形成アッセイまたはスフェア（ｓｐｈｅｒｅ）形成アッセイ、自己複製アッセイ、および分化アッセイによって測定することができる。コロニー（またはスフェア）形成アッセイでは、幹細胞は、適切な培養培地中で培養されたとき、細胞培養表面（例えば、細胞培養皿）上に、もしくは細胞培養支持体（例えば、マトリゲル）に埋め込まれた状態で、コロニーを形成することができるか、または懸濁液中で培養されたときにはスフェアを形成することができるはずである。コロニー／スフェア形成アッセイでは、単一幹細胞を適切な培養培地に低細胞密度で播種し、所与の期間（７〜１０日）にわたって増殖させる。次いで、形成したコロニーを計数し、元の細胞の幹細胞性の指標として幹細胞マーカー発現についてスコア付けする。次いで、任意選択で、形成したコロニーを採集し、継代して、その自己複製能および分化能を試験する。自己複製アッセイでは、適切な培養培地中で培養されたとき、細胞は、少なくとも１回（１回、２回、３回、４回、５回、１０回、２０回など）の細胞分裂にわたって幹細胞マーカー（例えば、ＣＤ１３３）の発現を維持するはずである。幹細胞分化アッセイでは、細胞は、適切な分化培地中で培養されたとき、ｑＰＣＲ、免疫染色、ウエスタンブロット、ＲＮＡハイブリダイゼーション、またはフローサイトメトリーによって測定される有毛細胞マーカー発現によって同定することができる有毛細胞を発生させることができるはずである。
本明細書で使用する「幹細胞性推進剤」とは、自己複製能または所与の細胞種、例えば、毛包上皮細胞に分化する能力を維持しながら、所与の細胞種の細胞増殖を誘導するか、細胞において遺伝子またはバイオマーカーをアップレギュレートするか、または細胞において遺伝子またはバイオマーカーを維持する組成物である。一般的に、幹細胞性推進剤は、出生後幹細胞の少なくとも１つのバイオマーカーをアップレギュレートする。幹細胞性推進剤には、ＷｎｔアゴニストおよびＧＳＫ３阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
「対象」には、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）が含まれる。多くの実施形態において、対象は、哺乳動物、特に、霊長類、特に、ヒトである。一部の実施形態において、対象は、ウシ（ｃａｔｔｌｅ）、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなど、家禽類などの家畜、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽、ならびに飼い馴らされた動物、特にイヌおよびネコなどのペットである。いくつかの実施形態において（例えば、特に研究の文脈において）、対象哺乳動物は、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、または近交系ブタなどのブタなどである。
「相乗作用」または「相乗効果」とは、別々に生じた各効果の合計よりも大きな効果；相加効果よりも大きな効果である。
本明細書で使用する「ＴＧＦ−β阻害剤」とは、ＴＧＦβ活性を低減する組成物である。
本明細書で使用する「ＢＭＰ阻害剤」は、ＢＭＰの活性を低下させる組成物である。
本明細書で使用する「ノッチ活性化剤」は、ノッチ経路活性を増加させる組成物である。
本明細書で使用する「ｍＴＯＲ」阻害剤は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）活性の機械的標的を低下させる組成物である。
「組織」は、特定の機能を一緒に実行する同じ起源からの類似の細胞の集合である。
細胞集団に関連して本明細書で使用する「処置する」とは、転帰を生じさせるために物質を集団に送達することを意味する。インビトロ集団の場合、物質は集団に直接に（またはさらには間接的に）送達されてもよい。インビボ集団の場合、物質は宿主対象への投与によって送達されてもよい。
本明細書で使用する「Ｗｎｔ活性化」とは、Ｗｎｔシグナル伝達経路の活性化である。
本明細書で使用する「Ｗｎｔアゴニスト」は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化する任意の化合物、タンパク質、ペプチド、または薬剤である。
本明細書で使用される「アルキル」との用語は、直鎖または分枝飽和炭化水素を意味する。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子を有することができ（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、もしくは１〜６個の炭素原子を有することができ（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または１〜４個の炭素原子を有することができる。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１個以上の二重結合を含み、かつ二価基を含むことができ、２〜約１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝炭化水素基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ならびにより高級な同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキニル」との用語は、１個以上の三重結合を含み、かつ二価基を含むことができ、２〜約１５個の炭素原子を有する、直鎖または分枝炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の炭素芳香族環のすべて、または環の少なくとも１つが芳香族である多縮合炭素環系のすべてを指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールにはフェニル基が含まれる。アリールにはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であるかもしくは芳香族ではない（すなわち、炭素環である）、約９〜２０個の炭素原子数を有する多縮合環系（例えば、２、３、または４個の環を含む環系）が含まれる。このような多縮合環系は、多縮合環系の任意の炭素環部分上で１個以上（例えば、１、２、または３個）のオキソ基で置換されていてもよい。多縮合環系の環は、価数の要件が許容される場合、縮合結合、スピロ結合、および架橋結合を介して互いに結合することができる。上記で定義した多縮合環系の結合点は、環の芳香族部分または炭素環部分を含む、環系の任意の位置であることができると理解すべきである。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」との用語は、環中に炭素以外に少なくとも１個の原子（該原子は酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される）を有する単一の芳香環であり、この用語はまた、少なくとも１つのそのような芳香環を有する多縮合環系を含み、該多縮合環系は以下でさらに記載される。したがって、この用語は、環中に約１〜６個の炭素原子、および酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一の芳香族環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族であるときに酸化形態で存在してもよい。この用語はまた、上記で定義したヘテロアリール基がヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成するため）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルなどの１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニルを形成するため）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成するため）、およびアリール（例えば、インダゾリルを形成するため）から選択される１つ以上の環と縮合して多縮合環系を形成することができる、多縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香族環または多縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。そのような多縮合環系は、縮合環の炭素環部分または複素環部分で１個以上（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で置換されていてもよい。多縮合環系の環は、価数の要件が許容される場合、縮合結合、スピロ結合、および架橋結合におり互いに結合することができる。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合してもよいと理解すべきである。（ヘテロアリールについて上記で定義した）多縮合環系の結合点は、多縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリール、または炭素環部分を含む多縮合環系の任意の位置、および炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む多縮合環系の任意の好適な原子であることができることも理解すべきである。
本明細書で使用される「シクロアルキル」との用語は、環原子として炭素原子のみを有する約３〜約８個の環員を有し、二価基を含むことができる、飽和または部分的飽和環構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」という用語は、炭素および酸素、リン、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３〜２４員の単環または多環であって、環炭素または複素原子の間で共有される非局在化π電子（芳香族性）はない、単環または多環を指す。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環は、融合または架橋されていてもよく、例えば、二環であり得る。
「または」の使用は、特に定めのない限り、「および／または」を意味する。本出願において使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびこの用語の変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加物、成分、整数、または工程を除外することを意図しない。本出願において使用する場合、「約」および「ほぼ」という用語は同義語として用いられる。「約」／「ほぼ」を伴ってまたは伴わずに本出願で用いられる任意の数字は、関連する分野の当業者によって理解される任意の通常の変動を包含することが意図される。特定の実施形態において、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」および「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、特に定めのない限り、または文脈から明らかにされていない限り（このような数字が、あり得る値の１００％より大きい場合を除いて）、言及した参照値のいずれかの（より大きいまたはより小さい）方向における２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれより少ない％の範囲内にある値の範囲を指す。
「薬学的に許容される」という句は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、過敏、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」には、ヒトまたは家畜での使用が許容されるとして米食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤、または乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な薬学的に許容される担体には、糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター、ろう、動物性および植物性脂肪、パラフィン、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、酸化亜鉛；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに医薬製剤に用いられる他の任意の適合性物質が含まれるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくない遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあるが、これに限定されない無機酸、および酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−二スルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−二スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、／トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがあるが、これらに限定されない有機酸を用いて形成される塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくない遊離酸の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から調製される。無機塩基から得られる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、無機塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、一級アミン、二級アミン、および三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミンの塩、環式アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において用いられる例示的な有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインが含まれる。
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化物質も組成物中に存在してよい。
薬学的に許容される抗酸化物質の例には、（１）水溶性抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化物質、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
本明細書に記載の化合物または組成物は、所望の送達経路、例えば、経鼓膜注射、経鼓膜ウィックおよびカテーテル、ならびに注射可能なデポーに好適である任意の様式で製剤化することができる。典型的には、製剤は、すべての生理学的に許容される成分（その誘導体もしくはプロドラッグ、溶媒和物、立体異性体、ラセミ体、または互変異性体を含む）を、任意の生理学的に許容される担体、希釈剤、および／または賦形剤とともに含む。
発明の詳細な説明
以下は、本開示の例示的な実施形態の説明である。
本開示は、毛包の幹細胞集団を増殖させる方法であって、該方法は、幹細胞を１つ以上の幹細胞増殖剤と接触させることを含み、１つ以上の幹細胞増殖剤は、１つ以上のソニックヘッジホッグ経路（Ｓｈｈ）活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストである、方法に関する。
別の態様において、本開示は、毛包上皮細胞の生成を促進する方法であって、毛包の幹細胞を１つ以上のソニックヘッジホッグ経路（Ｓｈｈ）活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストで処置することを含む、方法に関する。
一実施形態において、幹細胞は真皮乳頭幹細胞である。別の実施形態において、幹細胞は毛包幹細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、バルジ細胞、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、幹細胞は対象内にある。
したがって、特定の実施形態において、本開示は、Ｓｈｈ経路およびＷｎｔ経路を活性化することによって毛包における幹細胞集団の自己複製を誘導する方法を提供する。好ましくは、経路は小分子またはタンパク質で活性化される。例えば、化合物を毛包中の真皮乳頭（ＤＰ）幹細胞にインビトロで適用したとき、真皮乳頭細胞を使用した幹細胞増殖アッセイにおいて、ＤＰ幹細胞を高程度かつ高純度に増殖させ、ＤＰ毛包培養アッセイにおいて、毛包内のＤＰ細胞数および／またはＤＰ面積も増加させる。そのような一実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストは、分裂し、かつ結果として得られる細胞の高い割合を毛包細胞に分化させる能力を維持できる幹細胞を産生することによって幹細胞特性を誘導および維持する。さらに、増殖中の幹細胞は、Ｇｌｉ１、Ｋｒｔ１５、ＣＤ３４、Ｌｇｒ５、Ｌｇｒ６、Ｌｒｉｇ１、Ｓｏｘ２、ＣＤ１３３、ビメンチン、バーシカン、および／またはアルカリホスファターゼの１つ以上を含み得る幹細胞マーカーを発現する。
別の態様において、本開示は、毛包上皮細胞の不在または欠如に関連する疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、対象に１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患は、休止期脱毛、アナゲン脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、頭部白癬、扁平毛孔性苔癬、瘢痕性脱毛症、円板状エリテマトーデス、脱毛性毛嚢炎、頭皮分裂性蜂巣炎、前頭部線維化性脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、抜毛症、牽引性脱毛症、および貧毛症から選択される。
別の態様において、本開示は、脱毛症を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、対象に１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
さらに別の実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体と、（ｉ）Ｗｎｔアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤またはその薬学的に許容される塩と、を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である。特定の実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、有効インビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である。特定の実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である。いくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔアゴニストは、有効インビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを含む。他の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ繊毛蓄積促進剤を含む。本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、ＳＡＧ、オキシステロール、プルモルファミン類似体、ＧＳＡ−１０類似体、ポリダチン、グルココルチコイド、ヘッジホッグポリペプチド、イノシトール誘導体、ステロール、ペルオキシレドキシン２、ＲＡＣＫ１、Ｄｈｈ、およびＩｈｈからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は表１から選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は表２から選択される。特定の実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤はプルモルファミン（ＣＡＳ４８３３６７−１０−８）である。本明細書に開示される方法および組成物のさらなる実施形態において、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される。
（表１）本開示の組成物および方法で使用するための例示的なＳｈｈ経路活性化剤
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＳＡＧ化合物は、式ＩＩの化合物であり、
Figure 2020516282
式中、Ｒは、独立して、１つ以上の−Ｈ、水素、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＮ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり、該置換は、１つ以上の−Ｈ、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることができ、
Ｒ１は、独立して、１つ以上の−Ｈ、水素、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。
（表２）本開示の組成物および方法で使用するための例示的なＳｈｈ経路活性化剤
Figure 2020516282
本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態で使用するためのＷｎｔアゴニスト（Ｗｎｔ活性化剤）のクラスには、表３の列Ａに列挙されたものが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態で使用するための特定のＷｎｔアゴニストには、表３の列Ｂに列挙されたものが含まれるが、これらに限定されない。表３の列Ｂに列挙されるすべての薬剤には、それらの誘導体または薬学的に許容される塩が含まれると理解される。表３の列Ａに列挙されるすべてのクラスには、そのクラスを含む薬剤およびそれらの誘導体または薬学的に許容される塩の両方が含まれると理解される。
（表３）本開示の組成物および方法で使用するための例示的なＷｎｔアゴニスト（Ｗｎｔ活性化剤）
Figure 2020516282
Figure 2020516282
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔ活性化剤またはアゴニストは、１つ以上のＧＳＫ阻害剤である。特定の実施形態において、ＧＳＫ阻害剤はＧＳＫ３−β阻害剤である。本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態で使用するためのＧＳＫ３−β阻害剤のクラスには、表４の列Ａに列挙するものが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態で使用するための特定のＧＳＫ３−β阻害剤には、表４の列Ｂに列挙するものが含まれるが、これらに限定されない。表４の列Ｂに列挙されるすべての薬剤には、それらの誘導体または薬学的に許容される塩が含まれると理解される。表４の列Ａに列挙されるすべてのクラスには、そのクラスを含む薬剤およびそれらの誘導体または薬学的に許容される塩の両方が含まれると理解される。
（表４）本開示の組成物および方法で使用するための例示的なＧＳＫ−β阻害剤
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＷｎｔ活性化剤またはアゴニストは、１つ以上のＧＳＫ阻害剤である。特定の実施形態において、ＧＳＫ阻害剤はＧＳＫ３−α阻害剤である。本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態で使用するためのＧＳＫ３−α阻害剤のクラスには、表５の列Ａに列挙するものが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される組成物および方法の様々な実施形態で使用するための特定のＧＳＫ３−α阻害剤には、表５の列Ｂに列挙するものが含まれるが、これらに限定されない。表５の列Ｂに列挙されるすべての薬剤には、それらの誘導体または薬学的に許容される塩が含まれると理解される。表５の列Ａに列挙されるすべてのクラスには、そのクラスを含む薬剤およびそれらの誘導体または薬学的に許容される塩の両方が含まれると理解される。
（表５）本開示の組成物および方法で使用するための例示的なＧＳＫ３−α阻害剤
Figure 2020516282
Figure 2020516282
本明細書に記載の方法および組成物の特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤は、バルプロ酸ナトリウム塩、ＣＴ２００２６、ＣＨＩＲ９９０２１（ＣＴ９９０２１）、ＣＨＩＲ９８０１４（ＣＴ９８０１４）、ＣＨＩＲ９８０２３（ＣＴ９８０２３）、ＣＨＩＲ９８０２４（ＣＴ９８０２４）、ＴＣＳ２００２、化合物３９、化合物２９、化合物３３、ＴＣＳ２１３１１、ＬＹ２０９０３１４、６０３２８１−３１−８、化合物３４、化合物１４ｄ、化合物１５ｂ、化合物２０ｘ、ＡＺＤ−１０８０、ケンパウロン、キャズパウロン（Ｃａｚｐａｕｌｌｏｎｅ）、ＧＳＫ−３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物４ａ、化合物４ｔ、化合物４ｚ、ピラゾロピリジン９、化合物１４、化合物２３、化合物１４、化合物１８、および化合物１９からなる群から選択される。
本明細書に記載の方法および組成物の特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤は、バルプロ酸ナトリウム塩、ＣＨＩＲ９９０２１（ＣＴ９９０２１）、ＣＨＩＲ９８０１４（ＣＴ９８０１４）、ＣＨＩＲ９８０２３（ＣＴ９８０２３）、ＣＨＩＲ９８０２４（ＣＴ９８０２４）、化合物３９、化合物２９、ＬＹ２０９０３１４、６０３２８１−３１−８、化合物３４、化合物１４ｄ、化合物１５ｂ、化合物２０ｘ、ＡＺＤ−１０８０、キャズパウロン、ＧＳＫ−３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物４ｔ、化合物４ｚ、ピラゾロピリジン９、化合物１４、化合物２３、化合物１４、化合物１８、および化合物１９からなる群から選択される。
本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物
Figure 2020516282
およびその薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−、およびｍは、式Ｉについて上記で定義した通りである。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の特徴のうちの１つ以上を有する：
ａ）該化合物は、
Figure 2020516282
ではないことを条件とする、
ｂ）Ａｒが
Figure 2020516282
であり、
Figure 2020516282
が
Figure 2020516282
である場合、ＲＸ１は、
Figure 2020516282
ではなく、
Figure 2020516282
でもないことを条件とする。
特定の実施形態において、本開示は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００３／０７６４４２（ＰＣＴ／ＵＳ０３／０５０５０）には開示されていない、本明細書に開示される方法で使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＲＸ１または−ＳＯ２ＲＸ１である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲＸは、
Figure 2020516282
から選択される。
特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は、ハロである１〜１２個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、ＲＸ１は、重水素化された複素環式環である。特定の実施形態において、複素環式環は、単環式または二環式である。特定の実施形態において、複素環式環は、１〜３個の窒素（すなわち、１、２、または３個の窒素）および／または１〜３個の酸素（すなわち、１、２、または３個の酸素）を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、１個の窒素および／または１個の酸素を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、１個の窒素を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、２個の窒素を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、１個の窒素および１個の酸素を含む。
特定の実施形態において、ＲＸ１は、ピペリジンまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンであり、これらの両方は、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、１〜２個のハロ置換基で置換されていてもよいピペリジンである。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨで置換されていてもよいピペリジンである。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２で置換されていてもよく、ｐは１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換された複素環式環である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨで置換された複素環式環であり、ｐは１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−ＣＨ２−ＯＨで置換された複素環式環である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２で置換された複素環式環であり、ｐは１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−ＣＨ２−ＮＨ２で置換された複素環式環である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮで置換されていてもよい。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換された複素環式環である。特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、または−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各ＲＸ１ａは、水素およびハロからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、両方のＲＸ１ａは、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲＸは、ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式である。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１〜３個の窒素（すなわち、１、２、または３個の窒素）および／または１〜３個の酸素（すなわち、１、２、または３個の酸素）を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個の窒素および／または１個の酸素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個の窒素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは２個の窒素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個の窒素および１個の酸素を含む。特定の実施形態において、ＲＸは、
Figure 2020516282
である。
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲＸは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）である。特定の実施形態において、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜２個のハロで置換されている。特定の実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＸは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）であり、該−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１または２個のハロで置換されていてもよく、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＸは、
Figure 2020516282
である。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、式（Ｉａ）を有する化合物
Figure 2020516282
およびその薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−、およびｍは、式（Ｉａ）について上記で定義した通りである。
本明細書に開示される方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、式（Ｉｂ）を有する化合物
Figure 2020516282
およびその薬学的に許容される塩および互変異性体であり、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−、およびｍは、式（Ｉｂ）について上記で定義した通りである。
特定の実施形態において、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣである。特定の実施形態において、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＣであり、Ｑ３はＮである。特定の実施形態において、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＣであり、Ｑ３はＮである。特定の実施形態において、１はＮであり、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣである。
特定の実施形態において、
Figure 2020516282
は、
Figure 2020516282
からなる群から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはハロである。特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、該Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはハロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａであり、該Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２である。
特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはハロである。
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素またはハロである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、該アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａであり、該Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。
式（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。式（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。式（Ｉａ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
であり、Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、該ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。
式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
である。式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
であり、Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、該ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
であり、Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、該ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、Ａｒは、
Figure 2020516282
であり、各Ｑ６は、ＣＲＱ６およびＮから独立して選択され、該ＲＱ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、低級アルキル、または置換アルキルである。
特定の実施形態において、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である。特定の実施形態において、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である。特定の実施形態において、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である。
特定の実施形態において、各ＲＺは、水素およびハロからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、両方のＲＺ基は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲＺ基は、一緒になって、オキソを形成する。特定の実施形態において、ＲＺおよびＲＷは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
特定の実施形態において、各ＲＷは、水素およびハロからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、両方のＲＷ基は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲＷ基が、一緒になって、オキソを形成する。特定の実施形態において、ＲＺおよびＲＷは、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
特定の実施形態において、各ＲＹは、水素およびハロからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、両方のＲＹ基は、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲＹ基は、一緒になって、オキソを形成する。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸはＨである。式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸはＲＸ１であり、該ＲＸ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、該複素環式環は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基は、一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＲＸ１または−ＳＯ２ＲＸ１である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸは、
Figure 2020516282
から選択される。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１であり、該−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよい。特定の実施形態において、上記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されている。特定の実施形態において、上記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１または２個のハロで置換されている。特定の実施形態において、ＲＸは、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１であり、該−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１または２個のハロで置換されていてもよく、ＲＸ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。特定の実施形態において、ＲＸは、
Figure 2020516282
である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。特定の実施形態において、ＲＸ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は、ハロである１〜１２個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、ＲＸ１は、重水素化された複素環式環である。特定の実施形態において、複素環式環は、単環式または二環式である。特定の実施形態において、複素環式環は、１〜３個の窒素（すなわち、１、２、または３個の窒素）および／または１〜３個の酸素（すなわち、１、２、または３個の酸素）を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、１個の窒素および／または１個の酸素を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、１個の窒素を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、２個の窒素を含む。特定の実施形態において、複素環式環は、１個の窒素および１個の酸素を含む。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２で置換されていてもよく、ｐは１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換された複素環式環である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨで置換された複素環式環であり、ｐは１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）−ＯＨで置換された複素環式環である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２で置換された複素環式環であり、ｐは１、２、または３である。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−（ＣＨ２）−ＮＨ２で置換された複素環式環である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮで置換されていてもよい。特定の実施形態において、ＲＸ１は、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で置換された複素環式環である。特定の実施形態において、ＲＸ１は複素環式環であり、該複素環式環は−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、または−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、各ＲＸ１ａは、水素およびハロからなる群から独立して選択される。特定の実施形態において、両方のＲＸ１ａは、一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどのＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸ１は、ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、単環式または二環式である。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１〜３個の窒素（すなわち、１、２、または３個の窒素）および／または１〜３個の酸素（すなわち、１、２、または３個の酸素）を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個の窒素および／または１個の酸素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個の窒素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは２個の窒素を含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１個の窒素および１個の酸素を含む。特定の実施形態において、ＲＸ１は、
Figure 2020516282
である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＮ（ＲＸ２）２である。特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＮ（ＲＸ２）２であり、該ＲＸ２は、水素またはメチルである。特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＮＨ２である。特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＮ（ＲＸ２）２であり、該ＲＸ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、ＲＸは、−ＣＯＮ（ＲＸ２）２であり、該ＲＸ２は、メチルである。
特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１である。特定の実施形態において、ｍは２である。
本明細書に開示される化合物の一変形では、Ａｒは
Figure 2020516282
であり、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣであり、Ｑ４はＣであり、Ｑ５はＣである。
本明細書に開示される化合物の一変形では、Ａｒは
Figure 2020516282
であり、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮであり、Ｑ３はＣであり、Ｑ４はＣであり、Ｑ５はＣである。
本明細書に開示された方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、式
Figure 2020516282
のものであり、下記の特徴のうちの１つ、２つ、３つまたはそれより多くを有する：
ａ）Ａｒが、
Figure 2020516282
である、
ｂ）Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、
ｃ）Ｒ２が、水素またはハロである、
ｄ）−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、
ｅ）ＲＸが、−ＣＯＲＸ１である。
本明細書に開示された方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、式
Figure 2020516282
のものであり、下記の特徴のうちの１つ、２つ、３つまたはそれより多くを有する：
ａ）Ａｒが、
Figure 2020516282
である、
ｂ）Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、
ｃ）Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、該アルキルが、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ｄ）−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、
ｅ）ＲＸが、−ＣＯＲＸ１である。
本明細書に開示された方法および組成物のいくつかの実施形態において、１つ以上のＧＳＫ阻害剤は、式
Figure 2020516282
のものであり、下記の特徴のうちの１つ、２つ、３つまたはそれより多くを有する：
ａ）Ａｒが、
Figure 2020516282
である、
ｂ）Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、
ｃ）Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａである、
ｄ）−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、
ｅ）ＲＸが、−ＣＯＲＸ１である。
本開示の方法で使用するためのＧＳＫ阻害剤の非限定的な例を表６に提示する。
（表６）本開示の組成物および方法で使用するための例示的な化合物
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
Figure 2020516282
本開示はまた、本明細書に開示される方法および組成物で使用するための以下の化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2020516282
特に言及しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在下でのみ異なる化合物も含むことを意図する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、もしくは１３Ｃもしくは１４Ｃによる炭素原子の置換、もしくは１５Ｎによる窒素原子の置換、または１７Ｏもしくは１８Ｏによる酸素原子の置換以外に本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識化合物は、研究ツールまたは診断ツールとして有用である。特定の実施形態において、重水素化を用いて代謝を遅くし、それにより化合物半減期を潜在的に改善することができる。化合物中の任意またはすべての水素を重水素で置換することができる。
特定の実施形態において、ＧＳＫ阻害剤は、化合物Ｉ−７［３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン］である。
特定の実施形態において、Ｗｎｔシグナル伝達経路標的（例えば、阻害用）は、ＡＥＳ（ＴＬＥ／ｇｒｏｕｃｈｏ）、大腸腺腫性ポリポーシス（ＡＰＣ）、ＡＲＨＵ、ＡＲＨＶ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＩＮ２、β−カテニン、ＢＭＰ４、ＢＴＲＣ（ｂ−ＴｒＣＰ）、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＤ４４、ＣＤＸ１、ＣＬＤ Ｎ ｌ（クローディン−１）、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＴＢＰ１、ＣＴＢＰ２、ＣＴＮＮＢＩ、ＣＴＮＮＢ１Ｐ１（ＩＣＡＴ）、ＤＫＫ ｌ、ＤＫＫ２、ＤＫＫ３、ＤＫＫ４、Ｄｓｈ、ＤＶＬ２、ＥＧＲ１、ＥＦＮＢｌ（エフリンＢ ｌ）、ＥＮＰＰ２（オートタキシン）、ＥＰ３００、ＦＢＸＷ１Ｂ、ＦＧＦ４、ＦＯ ＳＬ ｌ（Ｆｒａ−１）、ＦＲＡＴｌ、ＦＲＡＴ２、ＦＲＺＢ（ＦＲＰ−３）、ＦＳＴ（フォリスタチン）、ＦＺＤ１、ＦＺＤ２、ＦＺＤ３、ＦＺＤ４、ＦＺＤ５、ＦＺＤ６、ＦＺＤ７、ＦＺＤ８、ＦＺＤ９、ＦＺＤ１０、ＧＡＳ（ガストリン）、ＧＩＰＣ２、ＧＩＰＣ３、ＧＪＡｌ（コネキシン４３）、ＧＳＫ３Ａ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３Ｂ（ＧＳＫ−３１３）、ＩＣＡＭ１、ＩＤ２、ＩＤ３、ＪＵＮ、ＬＥＦＩ、ＬＲＰ５、ＬＲＰ６、ＭＦＲＰ、ＭＭＰ７、ＭＭＰ２６、ＭＳＸ１、ＭＳＸ２、ＭＹＣ、Ｎ Ｋ Ｄ ｌ、ＮＫＤ２、ＮＯＳ２Ａ（ｉＮＯＳ）、ＰＩＴＸ２、ＰＬＡＵＲ（ｕＰＡＲ）、セリン／トレオニンホスタンパク質ファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）、ＰＰＮ、ＰＰＰ２Ｒ５Ｄ（Ｂ５６ ＰＰ２Ａ）、ＰＴＧＳ２（Ｃｏｘ−２）、ＲＥＴ、ＳＦＲＰ１（ＳＦＲＰ１阻害剤を含む分泌型Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ Ｆｒｉｚｚｌｅｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ）−１）、ＳＦＲＰ２（ＦＲＰ−２）、ＳＦＲＰ４（ＦＲＰ−４）、ＳＦＲＰ５、ＳＭＯＨ、ＳＯＸ１７、Ｔ（ｂｒａｃｈｙｕｒｙ）、ＴＣＦ、ＶＡＮＧＬ１、ＶＥＧＦ、ＷＩＦ１、ＷＩＳＰ１、ＷＩＳＰ２、ＷＩＳＰ３、Ｗｎｔタンパク質、Ｗｎｔ受容体、およびそれらの類似体または相同体からなる群から選択される。
特に、本明細書に提示される方法は、非瘢痕性脱毛症（例えば、休止期脱毛、アナゲン脱毛、男性型脱毛症、および円形脱毛症）、瘢痕性脱毛症（ｓｃａｒｒｉｎｇ ａｌｏｐｅｃｉａｓ）（例えば、頭部白癬、扁平毛孔性苔癬、瘢痕性脱毛症（ｃｉｃａｔｒｉｃｉａｌ ａｌｏｐｅｃｉａ）、円板状エリテマトーデス、脱毛性毛嚢炎、頭皮分裂性蜂巣炎、前頭部線維化性脱毛症、および頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症）、抜毛癖、牽引性脱毛症、および貧毛症などの、毛包上皮細胞の不在または欠如に関連する疾患の予防および／または処置のための医薬製剤の調製に有用である。
毛包における幹細胞が本開示のＳｈｈ経路活性化剤およびＷｎｔアゴニストで処置されたとき、この集団がインビボであってもまたはインビトロであっても、処置された細胞は、この処置された細胞が増殖能および分化能、より特定的には毛包上皮細胞に分化する能力を有する点で、幹細胞に似た挙動を示す。好ましくは、Ｓｈｈ経路活性化剤およびＷｎｔアゴニストは、何世代にもわたって分裂し、生じた細胞のうちの高い割合を毛包上皮細胞に分化させる能力を維持することができる娘幹細胞を生成するように細胞を誘導および維持する。特定の実施形態において、増殖性幹細胞は、Ｇｌｉ１、Ｋｒｔ１５、ＣＤ３４、Ｌｇｒ５、Ｌｇｒ６、Ｌｒｉｇ１、Ｓｏｘ２、バーシカン、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、ビメンチン、ＣＤ１３３、ＣＤ２００、ＩＤ２、ＤＫＫ３、ＷＩＦ１、ＦＺＤ１、ＦＺＤ２、ＰＨＬＤＡ１、フォリスタチン、および／またはＤＩＯ２を含み得る幹細胞マーカーを発現する。ＡＰ活性は、ＤＰ（真皮乳頭）の存在を検出するためのマーカーとして使用されており、毛髪誘導の指標とみなされる。Ｈａｎｄｊｉｓｋｉら（Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ（１９９４）１３１（３）：３０３−３１０）は、マウスの毛のＤＰが、毛髪周期全体を通して、強くかつ持続的なＡＰ活性を発現したことを示している。ＣＤ１３３（プロミニン１）は、既知の造血ｉＰＳＣマーカーである。ＣＤ１３３は、初期成長期のマウス皮膚ＤＰ細胞で発現される。ＣＤ１３３の発現は、毛髪誘導特性と相関している（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｃｏｔｓａｒｅｌｉｓ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ（２０１０）５７（１）：２−１１）。ビメンチンは、ＤＰおよび真皮線維芽細胞に存在する間葉系マーカーである（Ｒｅｎｄｌ ｅｔ ａｌ．ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌ（２００５）３（１１）：ｅ３３１）。バーシカンは、成長期の毛包のＤＰ細胞で発現される。バーシカンの発現は、毛髪誘導特性と相関している（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｃｏｔｓａｒｅｌｉｓ．Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ（２０１０）５７（１）：２−１１）。Ｓｏｘ２は、幹細胞の一般的なマーカーである。Ｓｏｘ２発現細胞は、毛髪の再構成アッセイにおけるａｗｌ／ａｕｃｈｅｎｅ毛包の形成に必要である（Ｄｒｉｓｋｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００９）１３６（１６）：２８１５（−２８２３）。
いくつかの実施形態において、本開示の方法を使用して、有意な毛包細胞形成の前に、毛包中の既存の幹細胞の幹細胞性（すなわち、自己複製）を維持するか、またはさらに一時的に増加させることができる。いくつかの実施形態において、毛包中の既存の幹細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、および／またはバルジ細胞を含む。免疫染色（細胞の計数を含む）および代表的顕微鏡試料での系統追跡を使用した形態分析を使用して、これらの細胞種のうちの１つ以上の増殖を確認することができる。
有利なことに、本開示の方法は、遺伝子操作を用いることなく、これらの目標を達成する。生殖細胞系列操作は、毛包を処置するための治療上望ましいアプローチではない。一般的に、この療法は、好ましくは、低分子、ペプチド、抗体、または遺伝子療法を伴わない他の非核酸分子もしくは核酸送達ベクターの投与を伴う。特定の実施形態において、この療法は有機低分子の投与を伴う。好ましくは、毛髪の維持または修復は、例えば皮内、経皮、局所、または経口投与される（非遺伝的）治療薬の使用により達成される。
本開示の方法は、毛包の幹細胞を増殖させることに加えて、毛包上皮細胞の多数の系統に分化する能力を娘細胞において維持する能力を有する。インビボ集団では、この能力の維持は、対象の毛髪密度、毛髪の成長、または毛包の再生サイクリングを行う能力の改善によって間接的に観察され得る。インビトロ集団では、この能力の維持は、出発集団に対するＤＰ細胞数の増加によって直接的に観察されるか、または１つ以上のＤＰ肝細胞マーカーの活性を測定することによって間接的に観察され得る。
特定の実施形態において、幹細胞集団は、インビボ対象のものであり、方法は、脱毛に対する処置である（例えば、幹細胞の増殖集団由来の毛包上皮細胞の生成により、脱毛の部分的または完全な回復がもたらされる）。
特定の実施形態において、本開示は、毛乳頭細胞の発生を促進する方法であって、本開示の組成物を投与して真皮乳頭細胞集団を増殖させることを含む、方法に関する。特定の実施形態において、本化合物は、哺乳動物における毛を再生させることができる。特定の実施形態において、真皮乳頭細胞集団は、インビボ対象のものである。特定の実施形態において、真皮乳頭細胞集団は、脱毛の処置のためのインビボ対象のものである。特定の実施形態において、本開示は、真皮乳頭細胞を発生させる方法であって、本開示の組成物を使用してインビボで初期集団における真皮乳頭細胞を増殖させて、これにより増殖した真皮乳頭細胞集団をもたらす、方法を提供する。
特定の実施形態において、投与工程は、真皮への１回以上の注射（例えば、皮内投与）を行うことにより実施される。いくつかの実施形態において、投与は局所的であり、脱毛を示す皮膚の領域に向けられる。いくつかの実施形態において、投与は経口である。いくつかの実施形態において、投与は経皮的であり、脱毛を示す皮膚の領域に向けられる。
いくつかの実施形態において、治療の実施前に皮膚が粗面化または創傷される。いくつかの実施形態において、治療が適用される前に、１本以上の針が皮膚に適用される。
特定の実施形態において、投与工程は、１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤、１つ以上のＷｎｔアゴニスト、または１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤と１つ以上のＷｎｔアゴニストの組み合わせを持続的な様式で投与することを含む。
いくつかの実施形態において、幹細胞はＤＰ幹細胞である。特定の実施形態において、幹細胞は毛包幹細胞である。いくつかの実施形態において、幹細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、および／またはバルジ細胞を含む。
特定の実施形態において、本方法は、生成された毛包上皮細胞を使用して、ハイスループットスクリーニングを実施することをさらに含む。特定の実施形態において、本方法は、生成された毛包上皮細胞を使用して、毛包上皮細胞に対する毒性について分子をスクリーニングすることを含む。特定の実施形態において、本方法は、生成された毛包上皮細胞を使用して、毛包上皮細胞（例えば、分子に曝露された毛包上皮細胞）の生存を改善する能力について分子をスクリーニングすることを含む。
特定の実施形態において、本方法は、生成された幹細胞の増殖集団を使用して、ハイスループットスクリーニングを実施することをさらに含む。特定の実施形態において、本方法は、生成された幹細胞を使用して、幹細胞および／またはそれらの子孫に対する毒性について分子をスクリーニングすることをさらに含む。特定の実施形態において、本方法は、発生した幹細胞を用いて、幹細胞および／またはその子孫の生存を改善する能力について分子をスクリーニングすることを含む。
別の態様において、本開示は、毛包上皮細胞を生成する方法であって、（例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボ試料／対象の）毛包の幹細胞を増殖させて、（例えば、増殖した集団が初期幹細胞集団よりも少なくとも１．２５倍、１．５倍、１．７５倍、２倍、３倍、５倍、１０倍、または２０倍多くなるように）増殖した毛包の幹細胞集団を得ることと、増殖した毛包幹細胞集団から毛包上皮細胞の発生を促進することと、を含む、方法に関する。
別の態様において、本開示は、毛包上皮細胞を生成する方法であって、本明細書で提供される化合物または組成物を対象の１つ以上の毛包の細胞集団に投与し、それにより毛包上皮細胞の生成を促進することを含む、方法に関する。
別の態様において、本開示は、薬学的に許容される担体と、（ｉ）Ｗｎｔアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）活性化剤またはその薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＷｎｔアゴニストはＧＳＫ３−α阻害剤を含む。他の実施形態において、ＷｎｔアゴニストはＧＳＫ３−β阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを含む。特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ繊毛蓄積促進剤を含む。いくつかの実施形態において、組成物は皮膚への投与に適合される。
特定の実施形態は、薬学的に許容される担体と、（ｉ）Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ活性化剤、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニスト、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ繊毛蓄積促進剤、またはそれらの薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、組成物は皮膚への投与に適合される。
本明細書に記載の方法および組成物のいくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択される。
特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０００ｍＭ、約１μＭ〜１００ｍＭ、約１０μＭ〜１０ｍＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１０００μＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、または約１０ｍＭ〜１００ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比である。さらなる実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍である。さらにさらなる別の実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０００μＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、または約１０μＭ〜１００μＭの濃度である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約１μＭ〜１０００ｍＭ、約１０μＭ〜１００ｍＭ、約１００μＭ〜１００ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、または約１０ｍＭの濃度のＣＨＩＲ９９０２１である。いくつかの実施形態では、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比のＣＨＩＲ９９０２１である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のＣＨＩＲ９９０２１である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約１ｎＭ〜１０００μＭ、約１０ｎＭ〜１００μＭ、約１００ｎＭ〜１００μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０μＭの濃度のＣＨＩＲ９９０２１である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０ｍＭ、約１μＭ〜１ｍＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、または約５０μＭの濃度のＬＹ２０９０３１４である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比のＬＹ２０９０３１４である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のＬＹ２０９０３１４である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約１ｎＭ〜１００ｎＭ、約１ｎＭ〜５０ｎＭ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｎＭの濃度のＬＹ２０９０３１４である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．１μＭ〜１０００ｍＭ、約１μＭ〜１０００ｍＭ、約１０μＭ〜１００ｍＭ、約１００μＭ〜１０ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍＭの濃度のＡＺＤ１０８０である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比のＡＺＤ１０８０である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のＡＺＤ１０８０である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約１ｎＭ〜１０００μＭ、約１０ｎＭ〜１０００μＭ、約１００ｎＭ〜１００μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０μＭの濃度のＡＺＤ１０８０である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．１μＭ〜１０００ｍＭ、約１μＭ〜１００ｍＭ、約１０μＭ〜１０ｍＭ、約１００μＭ〜１０ｍＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍＭの濃度のＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩである。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比のＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩである。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩである。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニスト、ＧＳＫ３−α阻害剤、またはＧＳＫ３−β阻害剤は、約０．１ｎＭ〜１０００μＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１００ｎＭ〜１μＭ、または約０．５μＭの濃度のＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩである。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０ｍＭ、約１μＭ〜１ｍＭ、約１０μＭ〜１ｍＭ、約１２５μＭ、約２５０μＭ、約５００μＭ、または約７５０μＭの濃度の化合物Ｉ−６である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍の濃度比の化合物Ｉ−６である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比の化合物Ｉ−６である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍の化合物Ｉ−６である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約２５ｎＭ、約２５ｎＭ、または約７５ｎＭの濃度の化合物Ｉ−６である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０ｍＭ、約１μＭ〜１ｍＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、または約５０μＭの濃度の化合物Ｉ−７である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比の化合物Ｉ−７である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍の化合物Ｉ−７である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約１ｎＭ〜１００ｎＭ、約５ｎＭ、約１０ｎＭ、または約２０ｎＭの濃度の化合物Ｉ−７である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０ｍＭ、約１μＭ〜１ｍＭ、約１０μＭ〜１ｍＭ、約１２５μＭ、約２５０μＭ、約５００μＭ、または約７５０μＭの濃度の化合物Ｉ−１２である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．０１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約０．１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１〜１０，０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜５０００倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約５０〜２０００倍、またはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１００〜１０００倍の濃度比の化合物Ｉ−１２である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍の化合物Ｉ−１２である。いくつかの実施形態において、Ｗｎｔアゴニストは、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．１ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１μＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約２５ｎＭ、または約５０ｎＭ約７５ｎＭの濃度の化合物Ｉ−１２である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）活性化剤は、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０００ｍＭ、約１μＭ〜１００ｍＭ、約０．１μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１００μＭ〜１ｍＭ、約１ｍＭ〜１０ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭ、または約１０ｍＭ〜１００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜１０００ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約０．１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０〜１０，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１００〜１０００倍、またはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０００倍の濃度比である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、または約０．１ｎＭ〜１０００μＭ、約１ｎＭ〜１００μＭ、約１０ｎＭ〜１０μＭ、約１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、または約１００μＭ〜１０００μＭの濃度である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１０ｍＭ、約１μＭ〜１ｍＭ、約１０μＭ〜１００μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約２５μＭ、約５０μＭの濃度のＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約０．１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０〜１０，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１００〜１０００倍、またはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０００倍の濃度比のＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約０．００１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．０１ｎＭ〜１０μＭ、約０．１ｎＭ〜１μＭ、約１ｎＭ〜１００ｎＭ、１ｎＭ〜１０ｎＭ、約１ｎＭ、約２ｎＭ、約３ｎＭ、約４ｎＭ、約５ｎＭ、約６ｎＭ、約７ｎＭ、約９ｎＭ、または約１０ｎＭの濃度のＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）である。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約０．０１μＭ〜１０００ｍＭ、約０．１μＭ〜１００ｍＭ、約１μＭ〜１０ｍＭ、約１０μＭ〜１ｍＭ、約１２５μＭ、約２５０μＭ、約５００μＭ、または約１０００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約０．１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０〜１０，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１００〜１０００倍、またはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０００倍の濃度比の２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍の２０−αヒドロキシコレステロールである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約０．０１ｎＭ〜１０００μＭ、約０．１ｎＭ〜１００μＭ、約１ｎＭ〜１０μＭ、約１０ｎＭ〜１μＭ、約２５ｎＭ、約５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約２００ｎＭ、または約５００ｎＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールである。
特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約１μＭ〜１０００ｍＭ、または約１０μＭ〜１０００ｍＭ、または約１００μＭ〜１０ｍＭ、または約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）である。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約０．１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０〜１０，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１００〜１０００倍、またはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０００倍の濃度比のＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のＳＡＧ ＨＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約１ｎＭ〜１０００μＭ、約１０ｎＭ〜１００μＭ、約１００ｎＭ〜１０μＭ、約１２５ｎＭ、約２５０ｎＭ、または約５００ｎＭ、または約７５０ｎＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌである。
本明細書で提供される組成物および方法の特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約１μＭ〜１０００ｍＭ、または約１０μＭ〜１０００ｍＭ、または約１００μＭ〜１０ｍＭ、または約２ｍＭの濃度のプルモルファミンである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約０．１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１〜１００，０００倍の濃度、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０〜１０，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１００〜１０００倍、またはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０００倍の濃度比のプルモルファミンである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍のプルモルファミンである。いくつかの実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、約１ｎＭ〜１０００μＭ、約１０ｎＭ〜１００μＭ、約１００ｎＭ〜１０μＭ、約１μＭ〜１０μＭ、約１μＭ、約２μＭ、約３μＭ、約４μＭ、約５μＭ、または約６μＭの濃度のプルモルファミンである。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせて、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールの濃度と組み合わせる。特定の実施形態において、ＣＨＩＲ９９０２１は、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、ＬＹ２０９０３１４は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、ＡＺＤ１０８０は、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩは、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−６は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−７は、約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度のプルモルファミンと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、約１μＭ〜約１００μＭの濃度のＳＡＧと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の２０−αヒドロキシコレステロールと組み合わせる。特定の実施形態において、化合物Ｉ−１２は、約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度のＳＡＧ ＨＣｌと組み合わせる。
本明細書に記載される方法および組成物の特定の実施形態において、Ｓｈｈ経路活性化剤は、ＳＦＲＰ１阻害剤（例えば、ＷＡＹ−３１６６０６）、ＳＦＲＰ２阻害剤、ＳＦＲＰ３阻害剤、ＳＦＲＰ４阻害剤、ＳＦＲＰ５阻害剤、シクロスポリンまたはその類似体（例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＰＳＣ８３３（Ｖａｌｓｐｏｄａｒ））、ＤＫＫ１阻害剤（例えば、ＷＡＹ−２６２６１１）、およびＷＩＦ１阻害剤のうちの１つ以上から選択されるＷｎｔアゴニストと組み合わせた、ＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）またはＳＡＧ−ＨＣｌである。特定の実施形態において、ＳＡＧは、約１μＭ〜１０００ｍＭ、または約１０μＭ〜１０００ｍＭ、または約１００μＭ〜１０ｍＭ、または約１ｍＭの濃度である。いくつかの実施形態において、ＳＡＧ ＨＣｌは、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約０．１〜１，０００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１〜１００，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０〜１０，０００倍、もしくはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１００〜１０００倍、またはその有効Ｓｈｈ濃度に対して約１０００倍の濃度比である。いくつかの実施形態において、ＳＡＧ ＨＣｌは、その有効Ｓｈｈ濃度に対して約１倍、３倍、１０倍、３０倍、１００倍、３００倍、１０００倍、３０００倍、５０００倍である。いくつかの実施形態において、ＳＡＧ ＨＣｌは、約１ｎＭ〜１０００μＭ、約１０ｎＭ〜１００μＭ、約１００ｎＭ〜１０μＭ、約１２５ｎＭ、約２５０ｎＭ、または約５００ｎＭ、または約７５０ｎＭの濃度である。
毛包成長
毛包は、胚発生中の上皮と基礎となる間葉との間の相互分子相互作用に起因する複雑な形態形成プロセスを通じて発達する。各毛包は再生サイクリングを行う。毛髪周期は、成長（成長期）、衰退（退行期）、および休止（休止期）の段階からなる。退行期では、毛包幹細胞はバルジで維持される。次いで、休止していた毛包は、適切な分子信号が提供されたときに再び成長期（再生）に入る。後期休止期から初期成長期への移行中、真皮乳頭（ＤＰ）からの信号は、毛芽および休止しているバルジ幹細胞を刺激して活性化する。成長期では、バルジ中の幹細胞が毛芽を発生させ、次いで、新しい毛包のマトリックス中の一時的な増幅細胞が急速に増殖して、新しい毛髪フィラメントを形成する。退行期の後、毛包はアポトーシスを享受する。毛髪フィラメントは、休止期の毛包中に残って棍毛になり、これはその後に外生時に抜ける。これらの再生サイクルは、生物の生涯を通じて繰り返し継続する。
ヘッジホッグ経路
進化的に保存されたヘッジホッグ（Ｈｈ）経路は、正常な胚発生に不可欠であり、成体組織の維持、刷新、および再生において重要な役割を果たす。分泌されたＨｈタンパク質は濃度および時間に依存する形式で作用し、生存および増殖から細胞運命の特定および分化までの範囲に及ぶ一連の細胞応答を開始する。適切なレベルのＨｈシグナル伝達には、哺乳動物におけるＨｈリガンドの調節された生成、処理、分泌、および輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）が必要である。これには、ソニック（Ｓｈｈ）、インディアン（Ｉｈｈ）、およびデザート（Ｄｈｈ）が含まれる。すべてのＨｈリガンドは、前駆体タンパク質として合成され、この前駆体タンパク質は、カルボキシ末端での自触媒的切断および付随するコレステロール修飾、ならびにアミノ末端でのパルミトイル化を享受し、これにより分泌された二重脂質化タンパク質がもたらされる。Ｈｈリガンドは、ＤｉｓｐａｔｃｈｅｄおよびＳｃｕｂｅ２の組み合わせ作用により細胞表面から放出され、その後、細胞表面タンパク質ＬＲＰ２およびヘパラン硫酸プロテオグリカンのグリピカンファミリー（ＧＰＣ１−６）との相互作用により、複数の細胞にわたって輸送される。Ｈｈタンパク質は、標準受容体Ｐａｔｃｈｅｄ（ＰＴＣＨ１）および共受容体ＧＡＳ１、ＣＤＯＮ、およびＢＯＣへの結合を介してシグナル伝達を開始する。ＰＴＣＨ１へのＨｈ結合は、ＧＰＣＲ様タンパク質Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）の抑制解除をもたらし、これにより、繊毛におけるＳＭＯ蓄積およびその細胞質尾部のリン酸化がもたらされる。ＳＭＯは、キネシンファミリータンパク質Ｋｉｆ７、および重要な細胞内Ｈｈ経路調節因子ＳＵＦＵからのＧＬＩタンパク質（Ｈｈ経路の転写エフェクター）の解離を含む下流シグナル伝達を媒介する。ＧＬＩタンパク質はまた、繊毛を介して移動し、Ｈｈシグナル伝達の不存在下ではＳＵＦＵおよびＫｉｆ７によって隔離され、これにより、ＰＫＡ、ＧＳＫ３β、およびＣＫ１によるＧＬＩリン酸化、および転写抑制因子へのその後のプロセシング（カルボキシ末端の切断による）または分解の標的化（Ｅ３ユビキチンリガーゼβ−ＴｒＣＰにより媒介される）が可能になる。Ｈｈシグナル伝達の活性化に応答して、ＧＬＩタンパク質は示差的にホスホリル化され、Ｈｈ標的遺伝子の発現を誘導する転写活性化因子へとプロセシングされ、その多くは経路の成分である（例えば、ＰＴＣＨ１およびＧＬＩ１）。フィードバック機構には、Ｈｈリガンド機能を妨害するＨｈ経路アンタゴニスト（ＰＴＣＨ１、ＰＴＣＨ２、およびＨｈｉｐ１）の誘導、およびＥ３ユビキチンリガーゼアダプタータンパク質ＳＰＯＰによって媒介されるＧＬＩタンパク質分解が含まれる。正常な胚発生および成体組織の恒常性維持における重要な役割に加えて、異常なＨｈシグナル伝達は、古典的には、基底細胞癌、髄芽腫、および横紋筋肉腫を含む、癌の数の増大の開始に関与する。より最近では、過活動性Ｈｈシグナル伝達が膵臓癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、および乳癌に関与している。
化合物の製造方法
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から製造することができ、または既知の有機、無機および／もしくは酵素プロセスを使用して合成することができる。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、以下に記載の方法を合成有機化学の技術分野で既知の合成方法、または当業者によって理解されるそれらの変形と一緒に用いて合成することができる。これらの方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。
対象化合物の代表的な合成をスキーム１に示す。
スキーム１．例示的な式（Ｉ）の化合物の一般的合成
Figure 2020516282
スキーム１において、化合物Ｉ−１１は、Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣであり、Ｒ２がブロモであり、Ａｒが
Figure 2020516282
であり、−Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が
Figure 2020516282
である実施形態である。式１の化合物およびアリルアルデヒド（ａｌｌｙｌｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅ）は、市販の出発材料である。あるいは、式１の化合物およびアリルアルデヒドは、市販の出発物質および／または従来の合成方法により調製された出発物質を使用して、様々な異なる合成経路により合成することができる。
スキーム１を引き続き参照すると、化合物１およびアリルアルデヒドを、例えば約４０℃〜１００℃の温度でアセトニトリルなどの好適な溶媒中での縮合反応で反応させて、化合物２を形成する。化合物２を、例えば０℃〜室温の範囲の温度でメタノールなどの好適な溶媒中でアンモニアと反応させて、化合物３を形成する。化合物３は、以下で論じるカップリング反応に使用することができる。
スキーム１を引き続き参照すると、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物などの塩基の存在下で、化合物４をハロゲン化アルキルでアルキル化することにより、化合物５を調製することができる。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中で、例えば０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
化合物６は、化合物５の還元により調製することができる。好適な還元試薬には、ボランピリジン錯体が含まれる。この反応は、酢酸などの好適な溶媒中で、例えば０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
化合物７は、化合物６の反応により調製することができる。この反応は、硫酸および酢酸などの酸の存在下においてホルムアルデヒを用いて行う。
化合物８は、化合物７のアミノ基を保護することにより調製することができる。好適な試薬には、ＢＯＣ無水物が含まれる。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
コア１は、化合物８を脱水素化することにより調製することができる。好適な試薬には、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）が含まれる。この反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
化合物１０は、アミノ基を脱保護し、次いで、その後にハロゲン化アシルと反応させることによりコア１から調製することができる。保護基がＢＯＣである場合、酸性条件下においてアミノ基の脱保護を行うことができる。次いで、ハロゲン化アシルとの反応により、化合物１０を得ることができる。この反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中で、例えば０℃〜室温の範囲の温度で行うことができる。
化合物１１は、フリーデル・クラフツアシル化反応などのアシル化反応により、化合物１０から調製することができる。この反応では、ハロゲン化アシルを、塩化メチレンなどの好適な溶媒中で、例えば３０℃〜１００℃の範囲の温度で化合物１０と反応させる。次いで、生成物をアルコールおよび塩基と反応させて、化合物１１としてエステルを形成する。
化合物１１および化合物３を反応させて、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン化合物を形成する。この反応は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行う。
合成スキーム
合成スキーム１
Figure 2020516282

合成スキーム２
Figure 2020516282

合成スキーム３
Figure 2020516282

合成スキーム４
Figure 2020516282

合成スキーム５
Figure 2020516282

合成スキーム６
Figure 2020516282

合成スキーム７
Figure 2020516282

合成スキーム８
Figure 2020516282

合成スキーム９
Figure 2020516282

合成スキーム１０
Figure 2020516282

合成スキーム１１
Figure 2020516282

合成スキーム１２
Figure 2020516282
実験手順
中間体２の合成
Figure 2020516282
ＭｅＣＮ（５４０ｍＬ）中の中間体１（２０ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル（Ｅ）−４−オキソ−ブテノエート（２８．６ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：０〜２００：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、粗中間体２（２５ｇ）を褐色固体として得た。
中間体３の合成
Figure 2020516282
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の粗中間体２（２５ｇ）の溶液に、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥し、中間体３（１３ｇ、２工程で３５％）を褐色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体５の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の中間体４（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、６１ｇ、１．５３ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（８９．２ｇ、０．７７ｍｏｌ）を混合物に０℃で何回に分けて添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は反応が完了したことを示した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体５（１１０ｇ、９０％）を黄色の油として得た。
Figure 2020516282
中間体６の合成
Figure 2020516282
ＡｃＯＨ（７２０ｍＬ）中の中間体５（１５０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液に、ボランピリジン錯体（９．３Ｍ、１３５．５ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、粗化合物を得た。水（７２０ｍＬ）を粗化合物に添加し、続いて濃ＨＣｌ（２４０ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０〜１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、粗化合物を得た。メチル第三級ブチルエーテル（５００ｍＬ）中の粗化合物の溶液に、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをメチル第三級ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、中間体６（１２０ｇ、６３．５％）を白色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体７の合成
Figure 2020516282
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）およびＨＣＨＯ（３７％水溶液、６６０ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（１２．６ｍＬ）の溶液に、中間体６（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）を室温で何回かに分けて添加した。混合物を５０℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、粗中間体７（１００ｇ）を黄色固体として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
中間体８の合成
Figure 2020516282
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の中間体７（１００ｇ、粗製物）およびＫ２ＣＯ３（３００ｍＬ、１Ｍ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９４．４ｇ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことを示された。次いで、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１〜５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体８（７５ｇ、２工程で６４．６％）を黄色固体として得た。
Figure 2020516282
コア１の合成
Figure 2020516282
ＴＨＦ（４９０ｍＬ）中の中間体８（４９ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４９０ｍＬ）中のＤＤＱ（３７．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液をＮ２下で０℃で添加した。混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１〜１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、コア１（２４ｇ、４９％）を黄色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１０の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のコア１（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（７Ｍ、５０ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で濃縮して、白色固体を得た。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の白色固体および１−ピペリジンカルボニルクロリド（４．６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．６ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）を５℃未満で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことを示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥＡ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１〜１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体１０（７．５ｇ、７２．８％）を黄色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１１の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の中間体１０（１０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（３．７ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で−６０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１〜１：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体１１（６ｇ、４８．５％）を黄色固体として得た。
Figure 2020516282
コア２の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の中間体１１（１０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および中間体３（３．９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（６．４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で添加した。混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことを示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：５：１〜１：１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで溶出）により精製して、コア２（６．５ｇ、５０．７％）を橙色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１２の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のコア１（１０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（５．４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１９．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に水を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１〜５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、中間体１２（５．５ｇ、５６．７％）を黄色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１３の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の中間体１２（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４．６ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（１．９８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で−６０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１〜５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体１３（３．８ｇ、６０．７％）を黄色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１４の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１１０ｍＬ）中の中間体１３（５．５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）および中間体３（２．２５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（３．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で添加した。混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜３０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、中間体１４（３．５ｇ、５８．３％）を橙色固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−１の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体１４（５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、７Ｍ）を室温で添加した。 混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことを示された。溶媒を真空中で濃縮して、白色固体を得た。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の白色固体および１−ピペリジンカルボニルクロリド（１．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１〜１０：１のジクロロメタン／ＴＨＦで溶出）により精製して、化合物Ｉ−１（３．０ｇ、７０％）赤色固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−２の合成
Figure 2020516282
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）中のコア２（５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮ（２．５ｇ、２８ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ２下で１５０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：０〜５０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｉ−２（２．２ｇ、４９％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１５の合成
Figure 2020516282
１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中のコア１（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（４２．７ｇ、０．２８ｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．７ｇ）ならびに２−ジメチルアミノエチルアミン（２．５ｇ）を添加した。混合物をＮ２下で１４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣をメチル第三級ブチルエーテルで洗浄して、中間体１５（５０ｇ、８８．０％）を黄色の固体として得た。
中間体１６の合成
Figure 2020516282
次いで、室温のＥｔ３Ｎ（１２０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体１５（１０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次いで、エチニルトリメチルシラン（４．７５ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、Ｅｔ３Ｎを除去した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜５０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体１６（６ｇ、６４．８％）を黄色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体１７の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中の中間体１６（１０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８．５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。混合物を４０°Ｃで１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（３．６４ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−６０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体１７（７ｇ、５６．７％）を黄色の固体として得た。
中間体１８の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の中間体１７（８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および中間体３（３．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（４．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で添加した。混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜５０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、中間体１８（５ｇ、４９％）を橙色の固体として得た。
中間体１９の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体１８（５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、７Ｍ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことを示された。溶媒を真空中で濃縮して、白色固体を得た。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の白色固体および１−ピペリジンカルボニルクロリド（１．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗中間体１９（５．２ｇ）を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物Ｉ−３の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の粗中間体１９（５．２ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２ｇ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜３０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製し、化合物Ｉ−３（３ｇ、２工程で１８．６％）を赤色の固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−１０の合成
Figure 2020516282
ジオキサン（５０ｍＬ）中のコア２（５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアミド（３．１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ３（５．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．５６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をＮ２下で１１５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことを示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３／１、１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００：１〜５０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｉ−１０（３ｇ、６２％）を赤色の固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−４の合成
Figure 2020516282
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉ−１０（３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２８ｍＬ、６Ｎ）を室温で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことが示された。次いで混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、次いで水相をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝９〜１０に調整し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×６）で抽出し、真空中で濃縮した。残渣をメチル第三級ブチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、化合物Ｉ−４（２．１ｇ、７５％）を赤色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体２２の合成
Figure 2020516282
乾燥トルエン（８９０ｍＬ）中の中間体２１（１００ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＯＨ（１３１．６ｇ、１．７８ｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１０ｇ）を室温で添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌し、ディーン・スターク装置を使用して水を除去した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を真空中で濃縮して、粗中間体２２を得た。粗生成物２２をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜２０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体２２（１２０ｇ、６７．８％）を黄色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体２３の合成
Figure 2020516282
乾燥ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体２２（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグネシウム溶液（１Ｍ、６６８．８ｍＬ、６６８．８ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下して添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）は反応が完了したことを示した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：１〜２０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、化合物（２４ｇ）を黄色の油として得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物（２４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（０．５Ｎ、８０ｍＬ）を室温で滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により、反応が完了したことが示された。混合物をＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、真空中で濃縮して、中間体２３（１６ｇ、５８．８％）を黄色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体２４の合成
Figure 2020516282
ＭｅＯＨ（２１００ｍＬ）中の中間体２３（１４０ｇ、０．８６ｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（７８ｇ、１．３ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１４ｇ）をＮ２下で室温で添加した。混合物をＮ２下で室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２下で室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、中間体２４（２００ｇ、粗製物）を黄色の油として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
中間体２５の合成
Figure 2020516282
ＴＨＦ（１３００ｍＬ）中の中間体２４（９０ｇ、粗製物）およびＫ２ＣＯ３（４６７ｍＬ、１Ｍ）の混合物に、室温でＢｏｃ２Ｏ（１４１ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１〜１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体２５（６６．６ｇ、２工程で５６％）を黄色の油として得た。
Figure 2020516282
中間体２６の合成
Figure 2020516282
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の中間体２５（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７９ｇ、０．７９ｍｏｌ）およびＭｓ２Ｏ（５５ｇ、０．３２ｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、中間体２６（５０ｇ、７９％）を黄色の油として得た。
Figure 2020516282
中間体２７の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（７２２ｍＬ）中の中間体２６（６５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１１．５ｇ、０．２９ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下で０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１〜１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体２７（２６ｇ、５３．２％）を黄色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体２８の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（９００ｍＬ）中の中間体２７（２７．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）をＮ２下で０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、ＭｅＯＨ（４０．８ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（１３．４ｇ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−６０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１〜１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、中間体２８（２０ｇ、５６％）を白色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体２９の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体２８（１０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および中間体３（４．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（７．４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で添加した。混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１〜１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、中間体２９（７ｇ、５２．５％）を赤色固体として得た。
Figure 2020516282
コア３の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体２９（５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、７Ｍ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で濃縮した。残渣をメチル第三級ブチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、コア３（４ｇ、９１．９％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体３１の合成
Figure 2020516282
ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体３０（２０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ、７Ｍ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により、反応が完了したことが示された。混合物をメチル第三級ブチルエーテル（３００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、中間体３１塩酸塩（８ｇ、５７％）を白色固体として得た。
中間体３２の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の中間体３１塩酸塩（７ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（５．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃〜１０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を真空中で蒸留して、中間体３２（２．５ｇ、３０．５％）を無色の油として得た。
化合物Ｉ−５の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のコア３（５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３２（３．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃〜１０℃で混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を氷水に注ぎ、メチル第三級ブチルエーテルで抽出して不純物を除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物Ｉ−５（４．５ｇ、粗製物）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−６の合成
Figure 2020516282
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗中間体３３（４．５ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を５℃未満で何回かに分けて添加した。添加後、反応混合物を５℃未満で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００：１〜３０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｉ−６（３ｇ、２工程で４８％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体３５の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（２４０ｍＬ）中の中間体３４塩酸塩（８．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６．７ｇ、１６５．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（６．５ｇ２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃〜１０℃で混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を真空中で蒸留して、中間体３５（４．２ｇ、４２％）を無色の油として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−７の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のコア３（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（１．４ｇ７．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃〜１０℃で混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、メチル第三級ブチルエーテルで抽出して不純物を除去し、濾過した。濾過ケーキを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）により溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、化合物Ｉ−７（２．２ｇ、５８％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体３７の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（４３０ｍＬ）中の中間体３６塩酸塩（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（１１．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃〜１０℃で混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を真空中で蒸留して、中間体３７（９．２ｇ、５２％）を無色の油として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−８の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のコア３（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３７（１．３ｇ７．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃〜１０℃で混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００：１〜５０：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、化合物Ｉ−８（２．３ｇ、６２％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体３９の合成
Figure 2020516282
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体３８（２０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣に水（５００ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗中間体３９（２１ｇ）を褐色の固体として得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
中間体４０の合成
Figure 2020516282
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の粗中間体３９（２１ｇ）の溶液に、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、次いで濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、中間体４０（８ｇ、２工程で４０％）をオフホワイト色の固体として得た。
Figure 2020516282
中間体４１の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の中間体２８（１０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および中間体４０（４．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔＢｕＯＫ（７．４ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液を０〜１０℃で添加した。混合物を０〜１０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：５〜１：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体４１（５ｇ、３７．５％）を赤色固体として得た。
Figure 2020516282
中間体４２の合成
Figure 2020516282
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体４１（５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ、７Ｍ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことを示された。溶媒を濃縮して、中間体４２（４ｇ、９２％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−９の合成
Figure 2020516282
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体４２（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および１−ピペリジンカルボニルクロリド（１．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１５／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をメチル第三級ブチルエーテルで洗浄し、濾過した。濾過ケーキを真空中で乾燥して、化合物Ｉ−９（１．１ｇ、４３．１％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−１２の合成
化合物Ｉ−１２は、３，３−ジフルオロピペルジンを出発物質として使用して、化合物Ｉ−７と同様の方法で合成することができる。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−１３の合成
合成スキーム９に示される化合物Ｉ−１３
Figure 2020516282
中間体４４の合成は、中間体４７と同様の方法である、収率４３．１％。
Figure 2020516282
中間体４５の合成：
Figure 2020516282
中間体４５の合成は、中間体４８（粗製物）と同様の方法である。
化合物Ｉ−１３の合成：
Figure 2020516282
化合物Ｉ−１９と同様の方法での化合物Ｉ−１３の合成、２工程で収率２０．７％。
Figure 2020516282
ＬＣＭＳ純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ計算値：５２５．５；ＭＳ実測値：５２６．２［Ｍ＋１］＋である。
化合物Ｉ−１４の合成
化合物Ｉ−１４は、化合物Ｉ−８と同様の方法で合成することができる。
ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１５４８．２
化合物Ｉ−１５の合成
化合物Ｉ−１５は、化合物Ｉ−７と同様の方法で合成することができる。
ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１５５６．２
化合物Ｉ−１６の合成
化合物Ｉ−１６は、化合物Ｉ−７と同様の方法で合成することができる。
ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１５５６．２
化合物Ｉ−１７の合成
化合物Ｉ−１７は、化合物Ｉ−７と同様の方法で合成することができる。
ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１５９９．２
化合物Ｉ−１８の合成
化合物Ｉ−１８は、化合物Ｉ−８と同様の方法で合成することができる。
ＬＣ／ＭＳ Ｍ＋１５９１．２
化合物Ｉ−１９の合成
Figure 2020516282
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体４６（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．４１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁液を撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．５５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）により０〜１０℃で滴下して処理した。添加が完了した後、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４７（０．６ｇ、４６．５％）を無色の油として得た。
Figure 2020516282
化合物Ｉ−１９の合成：
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中のコア３（１．０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体４７（０．７０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）により０〜１０℃で滴下して処理した。添加が完了した後、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体４８（１．０ｇ、粗製物）を赤色固体として得た。
化合物Ｉ−１９の合成：
Figure 2020516282
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体４８（１．０ｇ、粗製物）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、８ｍｏｌ／Ｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８〜９に調整し、再度濾過し、水で洗浄し、真空中で濃縮して、化合物Ｉ−１９（１３０ｍｇ、１０．５％、２工程）を赤色固体として得た。
Figure 2020516282
ＬＣＭＳ純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．７７分間；ＭＳ計算値：５４１．６；ＭＳ実測値：５４２．２（［Ｍ＋１］＋である。
化合物Ｉ−２０の合成
Figure 2020516282
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の中間体４９（１５ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１９．８ｇ、１９５．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５３．７ｇ、１９５．３ｍｍｏｌ）により０〜１０℃で滴下して処理した。添加が完了した後、懸濁液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体５０（３０ｇ、粗製物）を黄色の油として得た。
中間体５１の合成：
Figure 2020516282
ＤＣＭ（９００ｍＬ）中の中間体５０（３０ｇ、粗製物、８４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５．８ｇ、２５４．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（１０．１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）により０〜１０℃で滴下して処理した。添加が完了した後、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体５１（３．１ｇ、８．８％）を無色の油として得た。
Figure 2020516282
中間体５２の合成：
Figure 2020516282
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のマレイミドコア（１．６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体５１（１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）により０〜１０℃で滴下して処理した。添加が完了した後、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（８０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを水およびＭＴＢＥで洗浄し、真空中で濃縮して、中間体５２（０．９８ｇ、粗製物）を赤色固体として得た。
化合物Ｉ−２０の合成：
Figure 2020516282
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体５２（０．９８ｇ、粗製物）の溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（０．５６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−２０（１６０ｍｇ、２２．８％）を橙色の固体として得た。
Figure 2020516282
ＬＣＭＳ純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８７分間；ＭＳ計算値：５９２．６；ＭＳ実測値：５９３．２（［Ｍ＋１］＋である。
化合物Ｉ−２１の合成
Figure 2020516282
中間体５３の合成は中間体５２（粗製物）と同様の方法である。
化合物Ｉ−２１の合成：
Figure 2020516282
化合物Ｉ−２１の合成は、化合物Ｉ−２０と同様の方法である、収率２８．６％。
Figure 2020516282
ＬＣＭＳ純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．４１分間；ＭＳ計算値：５４９．６；ＭＳ実測値：５５０．２［Ｍ＋１］＋である。
化合物Ｉ−２２、２３、２４、２５、２７は、化合物Ｉ−７と同様の方法で合成することができる。
化合物Ｉ−２６の合成
化合物Ｉ−２６は、合成スキーム１１に示すようにして合成することができる。
化合物Ｉ−２８の合成
化合物Ｉ−２８は、合成スキーム１２に示すようにして合成することができる。
化合物Ｉ−２９、３０の合成は、適切な重水素化出発物質を利用することにより、重水素化されていない物質と同様の方法で合成することができる。
投与
特定の実施形態において、医薬製剤は、脱毛が生じている皮膚の領域に局所的に薬物を投与するように適合される。液体、ゲル、またはフォーム製剤を使用してもよい。活性成分を局所的に適用するか、または送達手法の組み合わせを使用することも可能である。
注入の手法には、浸透圧ポンプによること、または移植する生体材料との組み合わせによること、より好ましくは注射入または注入によることが含まれる。薬物の放出キネティクスおよび分布の制御に役立つことができる生体材料には、ヒドロゲル材料、分解性材料が含まれる。最も好ましく用いられる材料の１つの種類にはインサイチューでゲル化する材料が含まれる。他の材料には、コラーゲン、またはフィブリン、ゼラチン、および脱細胞化組織を含む他の天然材料が含まれる。ゲルフォーム（Ｇｅｌｆｏａｍ）も好適であり得る。
送達はまた、浸透促進剤などの、送達される組成物に添加される薬剤を含むがこれに限定されない代替手段により増強されてもよく、または超音波、エレクトロポレーション、もしくは高速噴流によるデバイスによるものであってもよい。
ヒトおよび動物の処置について、投与される特定の薬剤の量は、処置される障害および障害の重篤度；使用される特定の薬剤の活性；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、および食事；使用される特定の薬剤の投与時間、投与経路、および排出速度；処置の期間；使用される特定の薬剤と組み合わせて用いられるまたはそれと同時に用いられる薬物；処方している医師または獣医師の判断；ならびに医学分野および獣医学分野において既知の同様の要因を含む様々な要因に依存し得る。
本明細書に記載の薬剤は、処置を必要とする対象に治療有効量で投与されてもよい。本明細書に記載の組成物の投与は、好適な投与経路のいずれかにより、特に、皮内、経口、または局所によるものであり得る。他の経路には、摂取、あるいは非経口、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、槽内、頭蓋内、筋肉内、鼻腔内、皮下、舌下、経皮、または吸入もしくは吹送によるもの、または皮膚を通る吸収のための局所が含まれる。このような投与は、単回または複数回の経口投与、規定された回数の点耳、あるいはボーラス注射、複数回の注射、または短期もしくは長期の注入としての投与でもよい。植込み型デバイス（例えば、植込み型注入ポンプ）をまた、等量または異なる用量の特定の製剤を時間経過とともに周期的に非経口送達するために用いてもよい。このような非経口投与の場合、組成物は、好ましくは、水または別の好適な溶媒もしくは溶媒混合物に溶解した滅菌溶液として製剤化される。溶液は、他の物質、例えば、溶液を血液と等浸透圧にするための塩、糖（特にグルコースまたはマンニトール）、緩衝剤、例えば、酢酸、クエン酸、および／またはリン酸およびそのナトリウム塩、ならびに防腐剤を含有してもよい。
本明細書に記載の化合物および組成物は、脱毛を伴う皮膚の領域に化合物を送達するのに十分な多くの方法により投与することができる。
本開示の組成物の投与のために本明細書で使用する「接触させる」とは、いくつかの実施形態において、皮膚を、一実施形態において、頭皮、眉毛などを、１つ以上の化合物、因子、細胞などと接触させることを指す。別の実施形態において、この用語は、１つ以上の化合物、因子、細胞などを目的の皮膚領域に埋め込むことを指す。別の実施形態において、この用語は、１つ以上の化合物、因子、細胞などを目的の皮膚領域に注入することを指す。別の実施形態において、この用語は、当技術分野で既知の任意の他の種類の接触を指す。それぞれの可能性は、本開示の別々の実施形態を表す。
別の実施形態において、本開示の１つ以上の化合物を投与する方法における接触させる工程は、目的の皮膚領域を化合物、ＲＮＡ、タンパク質などと直接接触させることを含む。別の実施形態において、接触させる工程は、対象の別の部位または組織に接触させ、その後、生物学的プロセス、例えば、血液、リンパ液、間質液などの流体の拡散、能動輸送、または循環によって化合物、ＲＮＡ、またはタンパク質が目的の皮膚領域に輸送されることを介して、目的の皮膚領域に間接的に接触させることを含む。それぞれの可能性は、本開示の別々の実施形態を表す。
特定の実施形態において、本開示の化合物、組成物、および製剤は局所投与され、それらが全身に投与されないことを意味する。
一部の実施形態において、本明細書において開示される組成物は、該組成物を必要とする対象に１回投与される。一部の実施形態において、本明細書で提供される組成物は、該組成物を必要とする対象に１回より多く投与される。一部の実施形態において、本明細書で提供される組成物の第１の投与の後に、本明細書で提供される組成物の第２の投与、第３の投与、第４の投与、または第５の投与が行われる。
組成物を必要とする対象に組成物が投与される回数は、医療専門家の裁量、障害、障害の重篤度、および製剤に対する対象の応答による。一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、これを必要とする軽度の急性状態を有する対象に１回投与される。一部の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、これを必要とする中程度または重度の急性状態を有する対象に１回より多く投与される。対象の状態が改善しない場合、対象の疾患または状態の症状を緩和させるかまたは別に制御もしくは制限するために、医師の裁量で、組成物を長期にわたって、すなわち、対象の一生涯を含む長い期間にわたって投与してもよい。
対象の状態が改善する場合、医師の裁量で、組成物を継続的に投与してもよく、あるいは、投与される薬物の用量は、特定の時間（すなわち、「休薬期間」）にわたって、一時的に減少してもよく、または一時的に中断してもよい。休薬期間の長さは、単に一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含めて２日〜１年まである。休薬期間中の用量の減少は、単に一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含めて１０％〜１００％でもよい。
対象の毛髪密度または毛髪成長が改善された際は、必要に応じて維持用量を投与することができる。その後、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、改善した疾患、障害、または状態が保たれる水準まで症状に応じて任意選択で少なくする。特定の実施形態において、対象は、症状のいかなる再発の際には、長期的に断続的処置を必要とする。
特定の実施形態において、本医薬製剤はまた、Ｎｏｔｃｈアクチベーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ＢＭＰ４アンタゴニスト、ノギン（ＢＭＰ４を阻害する）、Ｓｏｘ２、ビタミンＤ（カルシトリオール）、ビタミンＢ（ニコチンアミド）、ビタミンＡ、ビタミンＣ（ｐＶｃ）、Ｌｇｒ４、ｐ３８／ＭＡＰＫ阻害、ＲＯＣＫ阻害、および／またはＡｌｋ４／７から選択されるさらなる薬剤を含んでもよい。特定の実施形態において、本医薬製剤はまた、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
医薬組成物
本開示は、本化合物を含む医薬製剤を提供する。本化合物は、水、緩衝生理食塩水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）またはそれらの好適な混合物などの生物学的に許容される媒体とともに投与するように好都合に剤化し得る。選択された媒体中の活性成分の最適濃度は、医療化学者に周知の手順に従って経験的に決定され得る。本明細書で使用する「生物学的に許容される媒体」には、医薬製剤の所望の投与経路に適切であり得る、あらゆる溶媒、分散媒体などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体の使用は、当該技術分野で既知である。任意の従来の媒体または薬剤が本化合物の活性と適合しない場合を除いて、本発明の医薬製剤におけるその使用が企図される。好適なビヒクルおよび他のタンパク質を含むそれらの製剤は、例えば、書籍Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，ＵＳＡ １９８５）に記載されている。これらのビヒクルには、注射可能な「デポジット製剤」が含まれる。
本発明の医薬製剤は、獣医学的組成物、例えば、ヤギ、ウマ、ヒツジなどの家畜の処置、もしくはイヌ、ネコ、ウサギなどの飼い馴らし動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）、またはサル、類人猿、およびチンパンジーなどの他の動物の処置などのための獣医学的用途に好適な本化合物の医薬製剤も含み得る。
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学で使用するための任意の好都合な方法での投与用に製剤化されてもよい。特定の実施形態において、医薬製剤に含まれる化合物は、それ自体が活性であってもよく、または生理学的環境で活性化合物に変換され得るプロドラッグであってもよい。
本開示は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化された、治療有効量の上記の化合物のうちの１つ以上を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下：（１）例えば水薬（水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液）、錠剤、ボーラス剤、粉剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤などの経口投与ために、（２）例えば滅菌溶液または懸濁液として、例えば皮下、筋肉内、または静脈内注射による非経口投与のため、（３）例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、またはスプレー剤として、局所適用するため、または（４）例えばペッサリー、クリーム剤、またはフォーム剤（ｆｏａｍ）として、膣内または直腸内投与のために適合させたものを含む、固体または液体形態で投与するために特に製剤化し得る。しかしながら、特定の実施形態において、本化合物は、滅菌水に単に溶解または懸濁されてもよい。特定の実施形態において、医薬製剤は非発熱性であり、すなわち、患者の体温を上昇させない。本明細書で使用する「治療有効量」という語句は、動物の細胞の少なくとも亜集団において何らかの所望の治療効果を生じさせ、それにより、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、処置された細胞におけるその経路の生物学的結果を阻止するのに有効な本発明の化合物を含む化合物、材料、または組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」という句は、適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、過敏、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために本明細書において用いられる。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」との語句は、医学的または治療的に有用な本化合物の粗製物を調製するのに有用な、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例には、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、（２）デンプン、例えば、シデンプンおよびジャガイモデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース、（４）トラガカント粉末（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび座薬ワックス、（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。
上記のように、本化合物の特定の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでもよく、したがって、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。これに関して「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製してもよいし、または遊離塩基形態の精製された本発明の化合物を好適な有機酸または無機酸と別々に反応させ、これにより形成された塩を単離することにより調製してもよい。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の有機酸または無機酸由来の化合物の従来の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
他の場合において、本開示の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでもよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。同様に、これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチューで調製してもよいし、または遊離酸形態の精製された化合物をまたは薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの好適な塩基、アンモニア、または薬学的に許容される第一級、第二級、または第三級有機アミンと別々に反応させることにより調製してもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。（例えば、上記のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照のこと）
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤が存在してもよい。薬学的に許容される抗酸化物質の例には、（１）水溶性抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化物質、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
本開示の製剤には、経口、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、直腸、膣内、および／または非経口投与に好適なものが含まれる。製剤は、単位剤形で好都合に提供されてもよく、薬学技術分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変動する。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物のその量である。一般に、１００％のうち、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物を担体、および任意選択で１つ以上の補助成分と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、本開示の化合物を液体担体、または微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に結合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
経口投与に好適な本開示の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、粉剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体乳濁剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）として（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）、および／または口内洗浄剤などとしてであってもよく、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を含む。本開示の化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本開示の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤など）では、活性成分を１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれか：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシア、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、ならびに（１０）着色剤と混合してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の固体剤形は、任意選択で、腸溶コーティングおよび医薬製剤化業界で周知の他のコーティングなどのコーティングならびにシェル（ｓｈｅｌｌ）を用いて割線または調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを使用して、それらの中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介した濾過により滅菌してもよいし、または滅菌水もしくは使用直前においていくつかの他の滅菌注射可能媒体に溶解し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌してもよい。これらの組成物は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを放出するか、または優先的に胃腸管の特定の部分で活性成分を放出するか、任意選択で遅延様式で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用し得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合には上記の賦形剤の１つ以上を含む、マイクロカプセル化形態であってもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳濁剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、ならびに懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などのアジュバントを含んでもよい。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含んでもよい。
直腸または膣内投与のための本開示の医薬組成物の製剤は、本化合物のうちの１つ以上を１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む）と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中で溶けて本活性化合物を放出する、坐剤として調製されてもよい。
膣内投与に有用であり得る本開示の製剤には、適切であることが当該技術分野で既知である担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤も含まれる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投剤与のための剤形には、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでもよい。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含んでもよい。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、本化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する本化合物の流れを増加させることもできる。そのような流れの速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御することができる。
本開示の医薬組成物に使用し得る好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持し得る。これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることにより確保され得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましことであり得る。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる剤を含めることにより、注射可能な医薬形態の長期吸収がもたらされ得る。
いくつかの場合において、薬物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、今度は、この溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製してもよい。薬物とポリマーとの比率および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御し得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによって調製されてもよい。
本開示の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与され得る場合、それらは、それ自体で投与されてもよいし、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば約０．１〜９９．５％（より好ましくは、約０．５〜９０％）の活性成分を含む医薬組成物として投与されてもよい。
本開示の化合物のうちの１つ以上の動物飼料への添加は、有効量の活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを調製し、このプレミックスを完全な配給物に取り入れることにより達成されてもよい。
あるいは、活性成分を含む中間濃縮物または飼料サプリメントを飼料にブレンドしてもよい。そのような飼料プレミックスおよび完全な配給物を調製して投与する方法は、参考書（「Ａｐｐｌｉｅｄ Ａｎｉｍａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」， Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｄｍａｎ ａｎｄ ＣＯ．，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９６９ ｏｒ “Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ Ｆｅｅｄｓ ａｎｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ” Ｏ ａｎｄ Ｂ ｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７など）に記載されている。
ポロキサマーを含む組成物
特定の実施形態において、本開示は、ａ）本開示の化合物、およびｂ）ポロキサマーを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約５〜約９である。特定の実施形態において、医薬組成物のｐＨは、約５、６、７、８、または９である。
特定の実施形態において、ポロキサマー存在下での化合物の溶解度は、ポロキサマー不存在下での同じｐＨにおける溶解度より約３倍高い。特定の実施形態において、ポロキサマー存在下での化合物の溶解度は、ポロキサマー不存在下での同じｐＨにおける溶解度より約２倍、３倍、４倍、または５倍高い。
特定の実施形態において、医薬製剤また、ポロキサマーを含有してもよい。ポロキサマーは、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つのブロックが側面に位置しているポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖からなるトリブロックコポリマーである。ポロキサマーはしばしば、「機能性賦形剤」と考えられ、その理由は、ポロキサマーが、製剤において、重量な成分であり、重要な役割を果たすからである。
一部の実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、およびポロキサマー４０７のうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、またはポロキサマー４０７のうちの２つ以上の混合物を含む。一部の実施形態において、２つ以上のポロキサマーの混合物は、ポロキサマー４０７およびポロキサマー１２４を含む。別の実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー１８８およびポロキサマー４０７のうちの少なくとも１つまたはそれらの混合物を含む一部の実施形態において、ポロキサマーは、ポロキサマー４０７である。
いくつかの実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して約５重量％〜約２５重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して約１０重量％〜約２３重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して約１５重量％〜約２０重量％の濃度である。一部の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して約１７重量％の濃度である。一部の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して約２１重量％の濃度である。
一部の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して２１重量％〜４０重量％の濃度であり得る。別の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して２１重量％〜３０重量％の濃度であり得る。別の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して２３重量％〜２９重量％の濃度であり得る。別の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して２３重量％〜２７重量％の濃度であり得る。別の実施形態において、ポロキサマーは、組成物に対して２５重量％の濃度であり得る。
一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約１０℃より高い。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約１１℃〜約３２℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約１５℃〜約３０℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約２０℃〜約２８℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約２４℃〜約２６℃である。
一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約１５℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約２０℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約２４℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約２６℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約２８℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約３０℃である。一部の実施形態において、医薬組成物のゲル化温度は、約３２℃である。
材料および方法
真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイ
真皮乳頭（ＤＰ）増殖細胞培養アッセイとは、アッセイ終了時に測定される細胞培養中の真皮乳頭（ＤＰ）スフェロイドの数、ＤＰスフェロイドのサイズ、またはＤＰ細胞の数を定量化するための細胞培養方法を指す。ＤＰ細胞とは、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、および／またはバーシカン、および／またはビメンチン、および／またはＳｏｘ２、および／またはＣＤ１３３を発現する細胞を指す。
真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイのプロトコルは以下の通りである：
基礎培地：Ｎ２１Ｘ、Ｂ２７１Ｘ、ストレプトマイシン硫酸塩（１００μｇ／ｍｌ）、アンホテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）、および１ｍＭＨｅｐｅｓを補充した、ＤＭＥＭ／高グルコース培地およびＦ１２。
顕微解剖を使用して、標本から無傷の毛包を除去する。無傷の毛包を、１ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼ１型（０．２μｍシリンジフィルターを使用して滅菌済み）とともに、ＴｒｙｐＬＥ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中で３７℃で４０分間インキュベートする。次いで、処理した毛包を２００μｌピペットチップを使用して、３０回より多く、粉砕する。体積を１×ＰＢＳで最大１ｍＬに調整する。次いで、処理した毛包を４０μｍ細胞ストレーナーに通過させて、単細胞懸濁液を得る。
２０μｌをセルカウンターに適用し、１ｍＬあたりの細胞数を決定する残りの細胞懸濁液を、４℃で５分間１，０００×ｇで遠心沈降させる。
成長因子（５０ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ、ＥＧＦ、およびＦＧＦ２）を補充した標準培地を調製する。１２０，０００個の細胞／ｍＬの成長因子を含む標準培地に細胞を懸濁させ、２５０μｌ（３０，０００個の細胞）を２４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，３５３４）の各ウェルに適用する。
各処理条件は、５００μｌ中の１×の最終希釈のための２５０μｌ／ウェルについて十分な、２×濃度で調製された。最終ＤＭＳＯ濃度は、すべてにおいて約０．２％である。
２５０μｌの２×処理培地を各ウェルに適用して、１ウェルあたり５００μｌの最終培地体積とする。１ウェルあたりの最終処理濃度は、１×である。最終細胞密度は、１ウェルあたり３０，０００個の細胞である。
細胞を３７度でインキュベートし、成長を１０日間モニタリングする。
ＥＶＯＳ（登録商標）透過光画像を培養０日目、５日目、７日目、および１０日目に撮影する。
免疫ブロット法、ｑＰＣＲ、またはフローサイトメトリーのために、スフェロイドを培養１０日目に収集する。あるいは、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）染色、５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ）染色、および／または顕微鏡検査用のＤＰマーカー（例えば、ビメンチン、Ｓｏｘ２、バーシカン、ＣＤ１３３）の免疫蛍光のためにポリ−ｌ−リジンでコーティングしたガラス皿底に、スフェロイドを適用してもよい。
あるいは、細胞またはコロニーを顕微鏡検査を使用して評価し、条件間でＤＰ特性を比較してもよい。
ＤＰ毛包培養アッセイ
真皮乳頭（ＤＰ）毛包培養アッセイは、無傷の毛包を使用して、アッセイ終了時に測定したときの真皮乳頭（ＤＰ）細胞数または毛包内ＤＰ面積のサイズを定量化する方法を指す。ＤＰ細胞は、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、および／もしくはベルシカン、および／もしくはビメンチン、および／もしくはＳｏｘ２、ならびに／またはＣＤ１３３を発現する細胞である。
ＤＰ毛包培養アッセイのプロトコルは以下の通りである：
基礎培地：Ｎ２１Ｘ、Ｂ２７１Ｘ、ストレプトマイシン硫酸塩（１００μｇ／ｍｌ）、アンホテリシンＢ（２．５μｇ／ｍｌ）、および１ｍＭＨｅｐｅｓを補充した、ＤＭＥＭ／高グルコース培地およびＦ１２。
顕微解剖を使用して、標本から無傷の毛包を除去する。各毛包を毛包先端近くでトリミングし、ＨＢＳＳを含む新鮮な皿に移す。２００μｌの１×ＰＢＳを２４ウェルプレートのウェルに適用する。２００μｌピペットカットワイドボア（ｐｉｐｅｔｔｅ ｃｕｔ ｗｉｄｅ ｂｏｒｅ）を使用して、１ウェルあたり３〜５個の毛包で注意深く毛包を分配する。
ピペッティングにより、ＰＢＳをウェルから注意深く除去し、無傷の毛包を残す。成長因子（５０ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ、ＥＧＦ、およびＦＧＦ２）および必要に応じて小分子を補充した０．５ｍＬの培地を各ウェルに適用する。
毛包を３７℃でインキュベートし、７日間にわたって成長をモニタリングする。
ＥＶＯＳ（登録商標）透過光画像を０ＤＩＶおよび７ＤＩＶに撮影する。
アルカリホスファターゼ（ＡＰ）染色、５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ染色）、および／または顕微鏡検査用のＤＰマーカー（例えば、ビメンチン、Ｓｏｘ２、バーシカン、ＣＤ１３３）の免疫蛍光のために、毛包を７ＤＩＶに処理する。
ＤＰマーカーに対する陽性染色の総面積を分析することができ、毛幹成長を経時的にモニタリングすることができる。
実施例１
材料および方法で上述したように、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイを行い、ＤＰコロニーを光学顕微鏡検査によって分析した。図１Ａ〜１Ｄに示すＤＰ細胞を８日間培養した。対照条件で処置したＤＰ細胞は、小さくて少数のコロニーを示す（図１Ａ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、対照条件で処置したＤＰ細胞よりわずかに大きく、より豊富なコロニーを示す（図１Ｂ）。Ｗｎｔ活性化剤（ＣＨＩＲ９９０２１ ４μＭ）で処置したＤＰ細胞は、対照条件で処置したＤＰ細胞よりも豊富なコロニーを示す。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（ＣＨＩＲ９９０２１ ４μＭ）の組み合わせは、多数の大きなＤＰコロニーを示す。したがって、ＳｈｈおよびＷｎｔの活性化は、真皮乳頭（ＤＰ）の成長および毛髪成長誘導を促進する。
実施例２
材料および方法で上述したように、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイを行い、ＤＰコロニーを光学顕微鏡検査によって分析した。図２Ａ〜２Ｄに示すＤＰ細胞を１０日間培養した。対照条件で処置したＤＰ細胞は、小さくて少数のコロニーを示す（図２Ａ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、対照条件で処置したＤＰ細胞よりもわずかに大きく、より豊富なコロニーを示す（図２Ｂ）。Ｗｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）で処置したＤＰ細胞は、対照条件で処置したＤＰ細胞よりも豊富なコロニーを示した（図２Ｃ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせで処置したＤＰ細胞は、多数の大きなＤＰコロニーを示す（図２Ｄ）。したがって、複数のＷｎｔ活性化分子の使用を伴うＳｈｈ経路の活性化は、ＤＰ（真皮乳頭）の成長および毛髪成長誘導を促進する（実施例１および本例を参照のこと）。
実施例３
材料および方法で上述したように、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイを行い、ＤＰコロニーを光学顕微鏡検査によって分析した。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）のみで処置したＤＰ細胞は、コロニーを形成する（図３Ａ）。ＧＳＫ３阻害剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）およびＳｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、プルモルファミン単独で処置したコロニーよりも多数のコロニーを形成し、より大きい（図３Ｄ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（ＳＡＧ ３ｎＭ）のみで処置したＤＰ細胞は、コロニーを形成する（図３Ｂ）。ＧＳＫ３阻害剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）およびＳｈｈ経路活性化剤（ＳＡＧ ３ｎＭ）で処置したＤＰ細胞は、ＳＡＧ単独で処置したコロニーよりも大きなコロニーをより多く形成する（図３Ｅ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（ＳＡＧ ＨＣｌ ５００ｎＭ）単独で処置したＤＰ細胞は、コロニーを形成する（図３Ｃ）。ＧＳＫ３阻害剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）およびＳｈｈ経路活性化剤（ＳＡＧ ＨＣｌ）で処置したＤＰ細胞は、ＳＡＧ ＨＣｌ単独で処置したコロニーよりも大きいコロニーをより多く形成する（図３Ｆ）。したがって、Ｗｎｔ活性化を伴う複数のＳｈｈ分子は、ＤＰの成長および毛髪成長誘導を促進する。
実施例４
材料および方法で上述したように、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイを行い、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）染色によりＤＰコロニーを分析した。アルカリホスファターゼはＤＰ細胞のマーカーであり、毛髪誘導能力を有するＤＰ細胞を示すために使用される。図４Ａ〜４Ｄに示すＤＰ細胞を１０日間培養した。対照条件で処置したＤＰ細胞は、アルカリホスファターゼ（Ａｌｐ）コロニーが小さく、少数であることを示している（図４Ａ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置したＤＰ細胞は、少数のＡｌｐコロニーを示す（図４Ｂ）。Ｗｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）で処置したＤＰ細胞は、少数のＡｌｐコロニーを示す（図４Ｃ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせで処置したＤＰ細胞は、大きくて多数のＡｌｐコロニーを示す（図４Ｄ）。したがって、ＳｈｈおよびＷｎｔの活性化は、真皮乳頭（ＤＰ）の成長および毛髪成長誘導を促進する。
実施例５
上記の材料および方法で説明したように、真皮乳頭を使用した幹細胞増殖アッセイを行い、ＤＰ細胞マーカーの発現についての免疫蛍光および細胞分裂についてのＥｄＵ染色により、ＤＰコロニーを分析した。図５Ａ〜５Ｄに示すＤＰ細胞を１０日間培養した。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤の組み合わせで処置したＤＰ細胞は、ＤＰマーカービメンチンを発現するコロニーを生成する（図５Ａ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせで処置したＤＰ細胞は、毛髪誘導のＤＰマーカーであるビメンチンを発現するコロニーを生成し、ＥｄＵ（５−エチニル−２´−デオキシウリジン）染色は、これらの条件でコロニーが活発に分裂したことを実証している（図５Ｂ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせで処置したＤＰ細胞は、ＤＰおよび幹細胞マーカーであるＳｏｘ２を発現するコロニーを生成する（図５Ｃ）。Ｓｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）およびＷｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）の組み合わせで処置したＤＰ細胞は、毛髪誘導のＤＰマーカーであるＣＤ１３３を発現するコロニーを生成する（図５Ｄ）。したがって、ＳｈｈおよびＷｎｔの活性化は、真皮乳頭（ＤＰ）の成長および毛髪成長誘導を促進する。
実施例６
上記の材料および方法で記載したようにＤＰ毛包細胞培養アッセイを行い、ＤＰ毛包をアルカリホスファターゼ（ＡＰ）染色により分析した。アルカリホスファターゼはＤＰ細胞のマーカーであり、毛髪誘導能力を有するＤＰ細胞を示すために使用される。図６Ａ〜６Ｂに示すＤＰ細胞を７日間培養した。対照で処置した毛包は、毛包の基部におけるアルカリホスファターゼ（Ａｌｐ）を示している（図６Ａ）。Ｗｎｔ活性化剤（化合物Ｉ−７ １０ｎＭ）およびＳｈｈ経路活性化剤（プルモルファミン１μＭ）で処置した毛包は、より大きなＤＰを示す（図６Ｂ）。したがって、ＳｈｈおよびＷｎｔの活性化は、真皮乳頭（ＤＰ）の成長および毛髪成長誘導を促進する。
実施例７
局所送達用の製剤
（表７）例示的な製剤
Figure 2020516282
ストック溶液の調製：
成分Ａの調製
２０％のポロキサマー４０７成分Ａビヒクルストック液の調製
蒸留水中に１．５Ｌの２０％ポロキサマー４０７を調製するために、３００ｇのポロキサマー４０７を１Ｌの蒸留水に溶解した。溶液を冷室で３００ｒｐｍで一晩撹拌した。メスシリンダーおよび蒸留水を予備冷却した。蒸留水を添加して最終体積１．５Ｌにし、溶液を４℃で保存した。
ポロキサマー４０７ビヒクルストック溶液：
ＴＡ０〜ＴＡ７用のビヒクルＰＰ５：
８００ｍＬのビヒクルＰＰ５（５％最終ＤＭＳＯ製剤用のポロキサマー４０７／ＰＥＧビヒクル）については、蒸留水中の７２０ｍＬの２０％ポロキサマー４０７、１６ｍＬのＰＥＧ、および２４ｍＬの蒸留水を合わせた。１．５ｍＬスナップキャップチューブ中の１．４２５ｍＬのアリコートを調製した。
ＴＡ８用のビヒクルＰＰ１：
２００ｍＬのビヒクルＰＰ１（１％最終ＤＭＳＯ製剤用のポロキサマー４０７／ＰＥＧビヒクル）については、１８０ｍＬの蒸留水中２０％ポロキサマー４０７、４ｍＬのＰＥＧ、および１４ｍＬの蒸留水を合わせた。１．５ｍＬスナップキャップチューブ中の１．４８５ｍＬのアリコートを調製した。
ＴＡ９およびＴＡ１０用のビヒクルＰＰ０．２：
２００ｍＬのビヒクルＰＰ０．２（０．２％最終ＤＭＳＯ製剤用のポロキサマー４０７／ＰＥＧビヒクル）については、１８０ｍＬの蒸留水中２０％ポロキサマー４０７、４ｍＬのＰＥＧ、および１５．６ｍＬの蒸留水を合わせた。１．５ｍＬスナップキャップチューブ中の１．４９７ｍＬのアリコートを調製した。
ＴＡ１１およびＴＡ１２用のＬｕｂｒｉｄｅｒｍ：
５ｍＬスナップキャップチューブ中の２．８５ｍＬのアリコートを調製した。
薬物ストック：
１００ｍＭ化合物Ｉ−７の調整：１０９．７ｍｇの化合物１−７を５ｍＬスナップキャップチューブ中の２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。溶液を撹拌水浴中で加熱した（ホットプレートを８０℃に設定した）。溶液をボルテックスして、化合物Ｉ−７を完全に溶解させた。
１０ｍＭプルモルファミンの調製
１２５ｍｇのプルモルファミンを５０ｍＬコニカルチューブ中の２５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。溶液を遮光した。
５０ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミン混合物の調製
２７４．３ｍｇの化合物Ｉ−７を１０ｍＬの１０ｍＭプルモルファミンに溶解した。溶液を撹拌水浴中（ホットプレートを８０℃に設定した）で加熱し、ボルテックスして完全に溶解させた。溶液を遮光した。
１００ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミン混合物の調製
１０９．７ｍｇの化合物Ｉ−７を２ｍｌの１０ｍＭプルモルファミンに溶解した。溶液を撹拌水浴中（ホットプレートを８０℃に設定した）で加熱し、ボルテックスして完全に溶解させた。溶液を遮光した。
成分Ｂの調製
ＴＡ０のために、３．５ｍｌのＤＭＳＯを５ｍｌのスナップキャップチューブにピペットで移した。
ＴＡ１では、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７を調製するために、１．７５ｍＬの１００ｍＭ化合物Ｉ−７を５ｍＬスナップキャップチューブ中の１．７５ｍＬのＤＭＳＯに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ２では、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭプルモルファミンを調製するために、３．５ｍＬの１０ｍＭプルモルファミンを５ｍＬのスナップキャップチューブに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ３では、ＤＭＳＯ中の０．２μＭ化合物Ｉ−７および２０μＭプルモルファミン、７μｌの０．１ｍＭ化合物Ｉ−７、および７μｌの１０ｍＭプルモルファミンを、５ｍＬスナップキャップチューブ中の３．４９３ｍＬのＤＭＳＯに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ４では、ＤＭＳＯ中の２μＭ化合物Ｉ−７および２００μＭプルモルファミンを調製するために、７０μｌの０．１ｍＭ化合物Ｉ−７および７０μｌの１０ｍＭプルモルファミンを、５ｍＬスナップキャップチューブ中の３．４２９ｍＬのＤＭＳＯに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ５では、ＤＭＳＯ中の２０μＭ化合物Ｉ−７および２ｍＭプルモルファミンを調製するために、７００μｌの０．１ｍＭ化合物Ｉ−７および７００μｌの１０ｍＭのプルモルファミンを、５ｍＬスナップキャップチューブ中の２．７９９ｍＬのＤＭＳＯに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ６では、ＤＭＳＯ中の２００μＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミンを調製するために、７μｌの１００ｍＭ化合物Ｉ−７を５ｍＬスナップキャップチューブ中の３．５ｍＬの１０ｍＭプルモルファミンに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ７では、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミンを調製するために、３．５ｍＬの５０ｍＭ化合物Ｉ−７の混合物を１０ｍＭプルモルファミンとともに５ｍＬスナップキャップチューブに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ８では、ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミンを調製するために、１ｍＬの１００ｍＭ化合物Ｉ−７の混合物を１０ｍＭプルモルファミンとともに１．５ｍＬスナップキャップチューブに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ９では、ＤＭＳＯ中の１０μＭ化合物Ｉ−７および１ｍＭプルモルファミンを調製するために、５０μｌの０．１ｍＭ化合物Ｉ−７および５０μｌの１０ｍＭプルモルファミンを１．５ｍＬスナップキャップチューブ中の０．４４９ｍＬのＤＭＳＯに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ１０では、ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミンを調製するために、０．５ｍＬの１００ｍＭの化合物Ｉ−７の混合物を１０ｍＭプルモルファミンとともに１．５ｍＬスナップキャップチューブに添加した。１００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ１１では、ＤＭＳＯ中の２μＭ化合物Ｉ−７および２００μＭプルモルファミンを調製するために、１２０μｌの０．１ｍＭ化合物Ｉ−７および１２０μｌの１０ｍＭプルモルファミンを１５ｍＬコニカルチューブ中の５．８７９ｍＬのＤＭＳＯに添加した。２００μＬアリコートを調製した。
ＴＡ１２について、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミンを調製するために、５０ｍＭ化合物Ｉ−７および１０ｍＭプルモルファミンの６ｍｌ混合物を１５ｍｌコニカルチューブに添加した。２００μＬアリコートを調製した。
製剤の調製
ＴＡ０
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯの１つのアリコートを−２０℃から取り出し、室温（約３０分間）で解凍させた。解凍されたアリコートをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、アリコートを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持し、７５μｌのＤＭＳＯを１．４２５ｍＬのビヒクルＰＰ５に添加し、氷上で保持した。適用の約５分前に、ＴＡ０を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ１
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７の１つのアリコートを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたアリコートをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、アリコートを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５のチューブ１本を４℃から取り外した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持し、７５μｌのＤＭＳＯ中５０ｍＭ化合物Ｉ−７を１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上で保持した（氷上では濁ることがあるが、室温では透明になる）。適用の約５分前に、ＴＡ１を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ２
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持し、７５μｌの１０ｍＭのプルモルファミンＤＭＳＯを１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ２を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ３
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の０．２μＭ化合物Ｉ−７および２０μＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持、７５μｌのＤＭＳＯ中の０．２μＭ化合物Ｉ−７／２０μＭプルモルファミンを１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ３を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ４
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の２μＭ化合物Ｉ−７／２００μＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持、７５μｌのＤＭＳＯ中の０．２μＭ化合物Ｉ−７／２００μＭプルモルファミンを１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ４を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ５
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の２０μＭ化合物Ｉ−７／２ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持し、ＤＭＳＯ中の２０μＭ化合物Ｉ−７／２ｍＭプルモルファミンを１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ５を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ６
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の２００μＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持し、ＤＭＳＯ中の２００μＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンを１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ６を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ７
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ５の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ５を氷上に保持し、ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンを１．４２５ｍｌのビヒクルＰＰ５に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上で保持した（氷上では濁ることがあるが、室温では透明になる）。適用の約５分前に、ＴＡ７を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ８
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ１の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ１を氷上に保持し、１５μｌのＤＭＳＯ中の１００ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンを１．４８５ｍＬのビヒクルＰＰ１に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ８を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ９
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の１０μＭ化合物Ｉ−７／１ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ０．２の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ０．２を氷上に保持し、３μｌのＤＭＳＯ中の１０μＭ化合物Ｉ−７／１ｍＭプルモルファミンを１．４９７ｍＬのビヒクルＰＰ０．２に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ９を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ１０
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した（約３０分間）。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
ビヒクルＰＰ０．２の１つのチューブを４℃から取り出した。ビヒクルＰＰ０．２を氷上に保持し、３μｌのＤＭＳＯ中の１００ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンを１．４９７ｍＬのビヒクルＰＰ０．２に添加し、ボルテックスした。チューブを氷上に置いた。適用の約５分前に、ＴＡ１０を室温で置いた。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ１１
１日の供給物は、適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の２μＭ化合物Ｉ−７／２００μＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
１５０μｌのＤＭＳＯ中の２μＭ化合物Ｉ−７／２００μＭプルモルファミンを２．８５ｍＬのＬｕｂｒｉｄｅｒｍに添加した。溶液をボルテックスした。底部の混合されていない部分を容積式ピペットを使用して上部にピペットで移し、溶液をボルテックスし、遠心分離した。混合するまでこのプロセスを繰り返した。チューブを軽く叩くか、または短時間遠心分離することにより、チューブの側面から材料を除去した。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
ＴＡ１２
ＴＡ１２の１日分（５匹の動物に十分なもの）を適用日に調製した。ＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンの１つのチューブを−２０℃から取り出し、室温で解凍した。解凍されたチューブをボルテックスして混合し、目に見える沈殿物があれば加熱した（６０℃）。必要に応じて、チューブを短時間遠心分離した。
Ｌｕｂｒｉｄｅｒｍの１つのチューブを横に置いた。
１５０μｌのＤＭＳＯ中の５０ｍＭ化合物Ｉ−７／１０ｍＭプルモルファミンを２．８５ｍＬのＬｕｂｒｉｄｅｒｍに添加した。溶液をボルテックスした。底部の混合されていない部分を容積式ピペットを使用して上部にピペットで移し、溶液をボルテックスし、遠心分離した。混合するまでこのプロセスを繰り返した。チューブを軽く叩くか、または短時間遠心分離することにより、チューブの側面から材料を除去した。容積式ピペットを使用して分配し、２００μｌを各動物に適用した。
製剤のさらなる方法には、クリーム剤、ゲル剤、油、液体、スプレー剤、粉剤、ナノ粒子、ヒドロゲル、乳濁剤、およびエミュゲル（ｅｍｕｇｅｌ）が含まれるが、これらに限定されない（以下の参考文献を参照のこと）。
製剤に関する参考文献：
Figure 2020516282
上述の説明から、様々な用途および条件に適合させるために本明細書に記載の開示に対して変形および修正を行うことができることは明らかであろう。本開示で使用するための方法および材料が本明細書に記載され、当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例示は説明のみを目的としており、限定することを意図したものではない。そのような実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内である。本明細書の変数の任意の定義における要素の列挙の記載は、列挙された要素の任意の単一の要素または組み合わせ（または副次的組み合わせ）としての変形の定義を含む。本明細書における実施形態の記載は、その実施形態を任意の単一の実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその部分と組み合わせて含む。本明細書に引用されたすべての特許、公開された出願、および参考文献の教示は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本開示は、その例示的な実施形態を参照して特に示され説明しているが、添付の特許請求の範囲に包含される主題の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることを当業者は理解するであろう。

Claims (292)

  1. 毛包の幹細胞集団を増殖させる方法であって、前記幹細胞を１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストと接触させることを含む、方法。
  2. 毛包上皮細胞の生成を促進する方法であって、毛包の幹細胞を１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストで処置することを含む、方法。
  3. 毛包上皮細胞の不在または欠如に関連する疾患を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、前記対象に１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法。
  4. 脱毛症を有するかまたは発症するリスクがある対象を処置する方法であって、前記対象に１つ以上のソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤および１つ以上のＷｎｔアゴニストを投与することを含む、方法。
  5. 前記幹細胞が、真皮乳頭幹細胞である、請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記幹細胞が、毛包幹細胞である、請求項１または２に記載の方法。
  7. 前記幹細胞が、ケラチノサイト、メラノサイト、真皮乳頭細胞、バルジ細胞、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１または２に記載の方法。
  8. 前記幹細胞が、対象内にある、請求項１または２に記載の方法。
  9. 前記疾患が、休止期脱毛、アナゲン脱毛、男性型脱毛症、円形脱毛症、頭部白癬、扁平毛孔性苔癬、瘢痕性脱毛症、円板状エリテマトーデス、脱毛性毛嚢炎、頭皮分裂性蜂巣炎、前頭部線維化性脱毛症、頭頂部遠心性瘢痕性脱毛症、抜毛症、牽引性脱毛症、および貧毛症から選択される、請求項３に記載の方法。
  10. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが投与された前記対象が、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤および前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが投与されていない対象と比較して、毛髪成長が改善され、毛髪密度が改善され、および／または毛包の再生サイクルが改善される、請求項３または４に記載の方法。
  11. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ経路活性化濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、表１または表２から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、表３から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＧＳＫ３−α阻害剤またはＧＳＫ３−β阻害剤である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記ＧＳＫ３−α阻害剤が、表５から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＧＳＫ３−β阻害剤が、表４から選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉの化合物：
    Figure 2020516282
    またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒは、
    Figure 2020516282
    からなる群から選択され、
    −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
    各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ＲＸは、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
    ＲＸ１は複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    ｍは、０、１、または２であり、
    ただし、前記化合物は、
    Figure 2020516282
    ではない、請求項１〜１８および２０のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＲＸが−ＣＯＲＸ１である、請求項２３に記載の方法。
  25. ＲＸ１が、ピペリジンまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンであり、これらの両方が、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐが、１、２、または３である、請求項２４に記載の方法。
  26. ＲＸ１が、ピペリジンであり、１〜２個のハロ置換基で置換されていてもよい、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ピペリジンが、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨで置換されていてもよい、請求項２６に記載の方法。
  28. ＲＸが、ヘテロアリールである、請求項２３に記載の方法。
  29. 前記ヘテロアリールが、単環式または二環式である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ヘテロアリールが、１〜３個の窒素を含む、請求項２８に記載の方法。
  31. ＲＸが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）である、請求項２３に記載の方法。
  32. 前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）が、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１または２個のハロゲンで置換されている、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項３１に記載の方法。
  34. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉａの化合物：
    Figure 2020516282
    またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒは、
    Figure 2020516282
    からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
    Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
    各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ＲＸは、水素、ＲＸ１、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
    ＲＸ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    ｍは、０、１、または２である、
    請求項１〜１８および２０のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉｂの化合物：
    Figure 2020516282
    またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３の少なくとも１つはＮであり、ただし、Ｑ１がＣＨであり、Ｑ３がＣである場合、Ｑ２はＮではなく、
    Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒは、
    Figure 2020516282
    からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
    各Ｑ６は、ＣＲＱ６およびＮから独立して選択され、ＣＲＱ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、低級アルキル、または置換アルキルであり、
    Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
    各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ＲＸは、水素、ＲＸ１、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
    ＲＸ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    ｍは、０、１、または２である、
    請求項１〜１８および２０のいずれか一項に記載の方法。
  36. Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、請求項２３〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＣであり、Ｑ３がＮである、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  38. Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＣであり、Ｑ３がＮである、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  39. Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  40. Ｒ１が、水素またはハロである、請求項２３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｒ２が、ハロである、請求項２３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ２が、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項２３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  43. Ｒ３が、水素またはハロである、請求項２３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. Ａｒが、
    Figure 2020516282
    である、請求項２３および２５〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  47. 各ＲＺが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. 両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請請求項４５または４６に記載の方法。
  49. ＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項２３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  50. −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  51. 各ＲＷが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、請求項２３〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項２３〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  53. 各ＲＹが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、請求項２３〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項２３〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  55. ＲＸがＲＸ１であり、ＲＸ１がヘテロアリールである、請求項３４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. ＲＸが−ＣＯＲＸ１である、請求項３４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  57. ＲＸが−ＳＯ２ＲＸ１である、請求項３４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  58. ＲＸが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１である、請求項３４〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  59. ＲＸ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. ＲＸ１が複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロである１〜１２個の置換基で置換されていてもよい、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、表６から選択される、請求項１〜１８および２０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択される、請求項１〜１８および２０のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択され、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される、請求項１〜１８および２０のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  65. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項６４に記載の方法。
  66. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項６４に記載の方法。
  67. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  68. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項６７に記載の方法。
  69. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項６７に記載の方法。
  70. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  71. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項７０に記載の方法。
  72. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項７０に記載の方法。
  73. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  74. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項７３に記載の方法。
  75. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項７３に記載の方法。
  76. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  77. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項７６に記載の方法。
  78. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  80. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項７９に記載の方法。
  81. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  83. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項８２に記載の方法。
  84. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項８２に記載の方法。
  85. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  86. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項８５に記載の方法。
  87. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項８５に記載の方法。
  88. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  89. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項８８に記載の方法。
  90. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項８８に記載の方法。
  91. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  92. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項９１に記載の方法。
  93. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項９１に記載の方法。
  94. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  95. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項９４に記載の方法。
  96. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項９４に記載の方法。
  97. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  98. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項９７に記載の方法。
  99. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項９７に記載の方法。
  100. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  101. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項１００に記載の方法。
  102. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項１００に記載の方法。
  103. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  104. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項１０３に記載の方法。
  105. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１０３に記載の方法。
  106. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  107. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１０６に記載の方法。
  108. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項１０６に記載の方法。
  109. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  110. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項１０９に記載の方法。
  111. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項１０９に記載の方法。
  112. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  113. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項１１２に記載の方法。
  114. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項１１２に記載の方法。
  115. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  116. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１１５に記載の方法。
  118. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  119. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項１１８に記載の方法。
  121. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  122. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項１２１に記載の方法。
  123. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項１２１に記載の方法。
  124. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  125. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項１２４に記載の方法。
  126. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項１２４に記載の方法。
  127. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  128. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項１２７に記載の方法。
  129. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１２７に記載の方法。
  130. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  131. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１３０に記載の方法。
  132. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項１３０に記載の方法。
  133. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  134. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項１３３に記載の方法。
  135. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項１３３に記載の方法。
  136. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項６３に記載の方法。
  137. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項１３６に記載の方法。
  138. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項１３６に記載の方法。
  139. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項６３に記載の方法。
  140. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項１３９に記載の方法。
  141. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１３９に記載の方法。
  142. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項６３に記載の方法。
  143. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項１４２に記載の方法。
  144. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項１４２に記載の方法。
  145. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項６３に記載の方法。
  146. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項１４５に記載の方法。
  147. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項１４５に記載の方法。
  148. Ｇｌｉ１、Ｋｒｔ１５、ＣＤ３４、Ｌｇｒ５、Ｌｇｒ６、Ｌｒｉｇ１、Ｓｏｘ２、ＣＤ１３３、ビメンチン、バーシカン、および／またはアルカリホスファターゼの発現が毛包で増加される、請求項１〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
  149. 薬学的に許容される担体と、
    （ｉ）Ｗｎｔアゴニストまたはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）経路活性化剤またはその薬学的に許容される塩と
    を含む、医薬組成物。
  150. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ活性化濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である、請求項１４９に記載の医薬組成物。
  151. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ活性化濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である、請求項１４９または１５０に記載の医薬組成物。
  152. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、有効なインビトロＳｈｈ活性化濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である、請求項１４９〜１５１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  153. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約５倍〜約１０００倍の濃度である、請求項１４９〜１５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  154. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約１０倍〜約１００倍の濃度である、請求項１４９〜１５３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  155. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、有効なインビトロＷｎｔアゴニスト濃度の約２０倍〜約５０倍の濃度である、請求項１４９〜１５４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  156. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、表１または表２から選択される、請求項１４９〜１５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  157. 前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される、請求項１４９〜１５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  158. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、表３から選択される、請求項１４９〜１５７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  159. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＧＳＫ３−α阻害剤またはＧＳＫ３−β阻害剤である、請求項１４９〜１５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  160. 前記ＧＳＫ３−α阻害剤が、表５から選択される、請求項１５９に記載の医薬組成物。
  161. 前記ＧＳＫ３−β阻害剤が、表４から選択される、請求項１５９に記載の医薬組成物。
  162. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉの化合物：
    Figure 2020516282
    またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒは、
    Figure 2020516282
    からなる群から選択され、
    −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
    各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ＲＸは、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、ヘテロアリール、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
    ＲＸ１は複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    ｍは、０、１、または２であり、
    ただし、前記化合物は、
    Figure 2020516282
    ではない、請求項１４９〜１５７および１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  163. ＲＸが−ＣＯＲＸ１である、請求項１６２に記載の医薬組成物。
  164. ＲＸ１が、ピペリジンまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンであり、これらの両方が、重水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐが、１、２、または３である、請求項１６３に記載の医薬組成物。
  165. ＲＸ１が、１〜２個のハロ置換基で置換されていてもよいピペリジンである、請求項１６４に記載の医薬組成物。
  166. 前記ピペリジンが、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨで置換されていてもよい、請求項１６５に記載の医薬組成物。
  167. ＲＸが、ヘテロアリールである、請求項１６２に記載の医薬組成物。
  168. 前記ヘテロアリールが、単環式または二環式である、請求項１６７に記載の医薬組成物。
  169. 前記ヘテロアリールが、１〜３個の窒素を含む、請求項１６７に記載の医薬組成物。
  170. ＲＸが、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）である、請求項１６２に記載の医薬組成物。
  171. 前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１個または２個のハロゲンで置換されている、請求項１７０に記載の化合物。
  172. Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項１７０に記載の化合物。
  173. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉａの化合物：
    Figure 2020516282
    またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、
    Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒは、
    Figure 2020516282
    からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
    Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
    各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ＲＸは、水素、ＲＸ１、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
    ＲＸ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    ｍは、０、１、または２である、
    請求項１４９〜１５７および１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  174. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、式Ｉｂの化合物：
    Figure 2020516282
    またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であり、式中、
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３の少なくとも１つはＮであり、ただし、Ｑ１がＣＨであり、Ｑ３がＣである場合、Ｑ２はＮではなく、
    Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ２ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３ａ、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択され、前記アルキルは、ハロおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３ａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ａｒは、
    Figure 2020516282
    からなる群から選択され、Ａｒは、重水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびＣＮで置換されていてもよく、
    各Ｑ６は、ＣＲＱ６およびＮから独立して選択され、ＣＲＱ６は、水素、ハロ、−ＣＮ、低級アルキル、または置換アルキルであり、
    Ｑ７は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２、およびＮＲＱ７から選択され、ＲＱ７は、水素または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−は、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−、または−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−であり、
    各ＲＺは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    各ＲＷは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    あるいはＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ＲＸは、水素、ＲＸ１、−ＣＯＲＸ１、−ＳＯ２ＲＸ１、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１からなる群から選択され、前記−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン上で１〜４個のハロで置換されていてもよく、
    ＲＸ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、または複素環式環であり、前記複素環式環は、重水素、ハロ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＯＨ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ２、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−［Ｃ（ＲＸ１ａ）２］ｐ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立して選択される１〜１２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、０、１、２、または３であり、各ＲＸ１ａは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＸ１ａ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    各ＲＹは、水素、重水素、ハロ、およびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され、または両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはオキソを形成し、
    ｍは、０、１、または２である、
    請求項１４９〜１５７および１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  175. Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、請求項１６２〜１７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  176. Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＣであり、Ｑ３がＮである、請求項１６２〜１７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  177. Ｑ１がＣＨであり、Ｑ２がＣであり、Ｑ３がＮである、請求項１６２〜１７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  178. Ｑ１がＮであり、Ｑ２がＮであり、Ｑ３がＣである、請求項１６２〜１７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  179. Ｒ１が、水素またはハロである、請求項１６２〜１７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  180. Ｒ２が、ハロである、請求項１６２〜１７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  181. Ｒ２が、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１６２〜１７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  182. Ｒ３が、水素またはハロである、請求項１６２〜１８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  183. Ａｒが、
    Figure 2020516282
    である、請求項１６２および１６４〜１８２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  184. −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−Ｎ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、請求項１６２〜１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  185. −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＺ）２−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、請求項１６２〜１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  186. 各ＲＺが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１８４または１８５に記載の医薬組成物。
  187. 両方のＲＺ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項１８４または１８５に記載の医薬組成物。
  188. ＲＺおよびＲＷが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項１６２〜１８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  189. −Ｚ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−Ｃ（ＲＷ）２−ＣＨ（ＲＸ）−Ｃ（ＲＹ）２−である、請求項１６２〜１８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  190. 各ＲＷが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１６２〜１８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  191. 両方のＲＷ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項１６２〜１８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  192. 各ＲＹが、水素およびハロからなる群から独立して選択される、請求項１６２〜１９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  193. 両方のＲＹ基が、一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成している、請求項１６２〜１９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  194. ＲＸがＲＸ１であり、ＲＸ１がヘテロアリールである、請求項１７３〜１９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  195. ＲＸが−ＣＯＲＸ１である、請求項１７３〜１９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  196. ＲＸが−ＳＯ２ＲＸ１である、請求項１７３〜１９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  197. ＲＸが−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−ＲＸ１である、請求項１７３〜１９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  198. ＲＸ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１９５〜１９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  199. ＲＸ１が複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロである１〜１２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１９５〜１９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  200. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、表６から選択される、請求項１４９〜１５７および１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  201. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択される、請求項１４９〜１５７および１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  202. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが、ＣＨＩＲ９９０２１、ＬＹ２０９０３１４、ＡＺＤ１０８０、ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩ、化合物Ｉ−６、化合物Ｉ−７、および化合物Ｉ−１２から選択され、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が、プルモルファミン、ＳＡＧ、２０−αヒドロキシコレステロール、およびＳＡＧ ＨＣｌから選択される、請求項１４９〜１５７および１５９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  203. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  204. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２０３に記載の医薬組成物。
  205. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２０３に記載の医薬組成物。
  206. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  207. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  208. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２０６に記載の医薬組成物。
  209. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  210. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２０９に記載の医薬組成物。
  211. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２０９に記載の医薬組成物。
  212. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＣＨＩＲ９９０２１であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  213. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２１２に記載の医薬組成物。
  214. ＣＨＩＲ９９０２１が約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２１２に記載の医薬組成物。
  215. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  216. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２１５に記載の医薬組成物。
  217. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２１５に記載の医薬組成物。
  218. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  219. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２１８に記載の医薬組成物。
  220. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２１８に記載の医薬組成物。
  221. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  222. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２２１に記載の医薬組成物。
  223. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２２１に記載の医薬組成物。
  224. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＬＹ２０９０３１４であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  225. ＬＹ２０９０３１４が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２２４に記載の医薬組成物。
  226. ＬＹ２０９０３１４が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２２４に記載の医薬組成物。
  227. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  228. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２２７に記載の医薬組成物。
  229. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２２７に記載の医薬組成物。
  230. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  231. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２３０に記載の医薬組成物。
  232. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２３０に記載の医薬組成物。
  233. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  234. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２３３に記載の医薬組成物。
  235. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２３３に記載の医薬組成物。
  236. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＡＺＤ１０８０であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  237. ＡＺＤ１０８０が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２３６に記載の医薬組成物。
  238. ＡＺＤ１０８０が約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２３６に記載の医薬組成物。
  239. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  240. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
  241. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２３９に記載の医薬組成物。
  242. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  243. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２４２に記載の医薬組成物。
  244. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２４２に記載の医薬組成物。
  245. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  246. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２４５に記載の医薬組成物。
  247. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２４５に記載の医薬組成物。
  248. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストがＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩであり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  249. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
  250. ＧＳＫ３阻害剤ＸＸＩＩが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２４８に記載の医薬組成物。
  251. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  252. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  253. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２５１に記載の医薬組成物。
  254. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  255. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２５４に記載の医薬組成物。
  256. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２５４に記載の医薬組成物。
  257. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  258. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
  259. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２５７に記載の医薬組成物。
  260. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−６であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  261. 化合物Ｉ−６が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２６０に記載の医薬組成物。
  262. 化合物Ｉ−６が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２６０に記載の医薬組成物。
  263. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  264. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２６３に記載の医薬組成物。
  265. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２６３に記載の医薬組成物。
  266. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  267. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２６６に記載の医薬組成物。
  268. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２６６に記載の医薬組成物。
  269. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  270. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２６９に記載の医薬組成物。
  271. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２６９に記載の医薬組成物。
  272. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−７であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  273. 化合物Ｉ−７が約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２７２に記載の医薬組成物。
  274. 化合物Ｉ−７が約１μＭ〜約１００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２７２に記載の医薬組成物。
  275. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がプルモルファミンである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  276. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００ｎＭ〜約１０μＭの濃度である、請求項２７５に記載の医薬組成物。
  277. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、プルモルファミンが約１００μＭ〜約１０ｍＭの濃度である、請求項２７５に記載の医薬組成物。
  278. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  279. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧが約１ｎＭ〜約１００ｎＭの濃度である、請求項２７８に記載の医薬組成物。
  280. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、ＳＡＧが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２７８に記載の医薬組成物。
  281. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤が２０−αヒドロキシコレステロールである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  282. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１μＭ〜約１００μＭの濃度である、請求項２８１に記載の医薬組成物。
  283. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、２０−αヒドロキシコレステロールが約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度である、請求項２８１に記載の医薬組成物。
  284. 前記１つ以上のＷｎｔアゴニストが化合物Ｉ−１２であり、前記１つ以上のＳｈｈ経路活性化剤がＳＡＧ ＨＣｌである、請求項２０２に記載の医薬組成物。
  285. 化合物Ｉ−１２が約１０ｎＭ〜約１０００ｎＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０ｎＭ〜約１μＭの濃度である、請求項２８４に記載の医薬組成物。
  286. 化合物Ｉ−１２が約１０μＭ〜約１０００μＭの濃度であり、ＳＡＧ ＨＣｌが約１０μＭ〜約１ｍＭの濃度である、請求項２８４に記載の医薬組成物。
  287. 前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを含む、請求項１４９に記載の医薬組成物。
  288. 前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ繊毛蓄積促進剤を含む、請求項１４９に記載の医薬組成物。
  289. 前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、ＳＦＲＰ１阻害剤（例えば、ＷＡＹ−３１６６０６）、ＳＦＲＰ２阻害剤、ＳＦＲＰ３阻害剤、ＳＦＲＰ４阻害剤、ＳＦＲＰ５阻害剤、シクロスポリンまたはその類似体（例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＰＳＣ８３３（Ｖａｌｓｐｏｄａｒ））、ＤＫＫ１阻害剤（例えば、ＷＡＹ−２６２６１１）、およびＷＩＦ１阻害剤のうちの１つ以上から選択されるＷｎｔアゴニストと組み合わせた、ＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）またはＳＡＧ−ＨＣｌである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  290. 前記Ｓｈｈ経路活性化剤が、ＳＦＲＰ１阻害剤（例えば、ＷＡＹ−３１６６０６）、ＳＦＲＰ２阻害剤、ＳＦＲＰ３阻害剤、ＳＦＲＰ４阻害剤、ＳＦＲＰ５阻害剤、シクロスポリンまたはその類似体（例えば、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＰＳＣ８３３（Ｖａｌｓｐｏｄａｒ））、ＤＫＫ１阻害剤（例えば、ＷＡＹ−２６２６１１）、およびＷＩＦ１阻害剤のうちの１つ以上から選択されるＷｎｔアゴニストと組み合わせた、ＳＡＧ（ＣＡＳ９１２５４５−８６−９）またはＳＡＧ−ＨＣｌである、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  291. 治療の実施前に、皮膚が荒れている、または創傷を有している、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  292. 治療が適用される前に、１つ以上の針が前記皮膚に適用される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
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