KR101132378B1 - 신경발생을 자극 및 신경 퇴화를 억제하는 방법 및 조성물 - Google Patents

신경발생을 자극 및 신경 퇴화를 억제하는 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경발생을 자극하는데 유용한 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다. 또한 화합물을 포함하는 상기 방법 및 조성물은 신경 퇴화를 억제하는데도 유용하다. 따라서 본 발명은 신경 손실 및 감소된 신경발생으로 특징지어지는 알츠하이머 병, 뇌졸증, 외상성 뇌손상, 및 우울증을 포함하는 질환 및 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 또한 본 발명은 줄기 세포 또는 전구 세포로부터 뉴런을 촉진, 증식, 분화 또는 유지시키기 위한 단일 작용제 또는 작용제의 혼합물을 포함하는 연구 생성물로 사용될 수 있다.
신경 질환

Description

신경발생을 자극 및 신경 퇴화를 억제하는 방법 및 조성물{Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration}
본 발명은 일반적으로는 신경학 분야에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 신경발생을 자극하고 신경 퇴화를 억제하는 방법 및 조성물을 제공한다.
알츠하이머 병은 뉴런을 점차적으로 파괴하는 뇌 질환이다. 아프리카에서는 4백 5십만 이상의 사람들이 알츠하이머 병을 앓고 있고, 대부분은 나이 많은 성인에게서 발병한다. 알츠하이머 병의 발병 위험성은 64세 이후 대략 5년마다 두 배가 되고 85세까지는 50 퍼센트에 도달한다. 알츠하이머 병을 앓고 있는 환자들은 매일의 활동을 학습, 기억, 사리분별, 의사결정, 의사교환 및 일상 생활을 수행하는 능력을 상실한다. 알츠하이머 병 환자를 보살피기 위한 직간접적 비용은 년간 100억 달러 이상으로 증가하였다.
또한 뇌졸증(stroke) 및 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)은 신경 손실을 야기하고 인식 감퇴(cognitive decline)를 유도한다.
신경발생의 자극은 우울증을 치료함에 있어 또한 유용할 수 있다. 우울증은 정신병(psychose)과 또한 관련될 수 있는 기분에 있어서 극단적인 변화에 의하여 분류된다. 우울증, 스트레스 및 신경발생 사이의 관련성은 주요 우울증에서 우측 및 좌측 해마(hippocampal) 부피가 감소된다는 것을 제안하는 MRI 영상 연구(MRI imaging study)에서부터 처음으로 제기되었다 (Sheline 등, 1996; Bremner 등, 2000; Mervaala 등, 2000). 추가적인 연구는 우울증을 갖는 환자에서 보이는 상기 뇌에서의 부피 감소가 해마에 특이적인 글루코코르티코이드-유도성 뉴런(glucocorticoid-induced neuron)에 의한 것임을 보여 주었다(Lee 등, 2002 review; Lucassen 등, 2001; Sapolsky 2000).
또 다른 연구는 신경발생과 우울증 사이에 긴밀한 상호관계를 추가적으로 확인해 주었다. 데이터는 만성 스트레스가 신경발생에서 부피 변화 및 감소를 모두 야기할 수 있음을 나타냈다 (Czeh 등, 2001; Pham 등, 2003). 반면에, 신경발생의 감소를 야기하는 작용제는 우울증에 있어서 원인 작용제, 구체적으로 글루코코르티코이드 및 세로토닌의 결핍의 원인성 작용제로 나타난다 (Brezun 및 Daszuta, 1999). 마지막으로, 생쥐에 있어서 X레이를 사용하여 플루옥세틴(fluoxetine)-유도성 신경발생에 의하여 유도된 신규 세포를 제거한 연구는 섭식 억제-새로운 환경 제공 체계(Novelty suppressed feeding paradigm)에서 항우울증 행동 활성(antidepressant behavioral activity)을 반전시킬 수 있었다 (Santerelli 등, 2003).
알츠하이머 병 또는 우울증을 치료하기 위하여 신경발생을 사용하는 도전과제는 초기 뉴런이 기능성 뉴런을 생산할 때까지 충분히 오래동안 생존을 유지해야 한다는 것이다. 신경 전구체의 증식을 촉진하고 상기 뉴런의 분화와 생존을 유도하 는 신경생성 작용제의 필요성이 존재한다.
본 발명은 신경발생을 자극함에 있어서 유용한 화합물을 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 방법 및 조성물은 알츠하이머 병과 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease) 및 우울증 같은 신경정신병 상태의 치료에 있어서 특히 유용하다. 상기 방법 및 조성물은 하나의 조성물 또는 조성물의 혼합물로서 연구 생성물(research product)의 제조에 또한 적절할 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 방법 및 조성물은 신경 퇴화를 억제함에 있어서도 또한 유용하다. 따라서, 본 발명은 특히 알츠하이머 병, 뇌졸증, 외상성 뇌손상, 및 우울증을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아닌 신경 손실(neuronal loss)로 특징지어지는 질환 및 상태의 치료에 있어서 유용성이 발견되고 있다. 본 명세서에는 개시되는 것은 상기 화합물, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물의 사용방법이 개시된다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는데 유용한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 구체적 구체예에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00001
식 I
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 또는 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 (CH2)m이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이고,
R4는 N 또는 (CHn)으로부터 선택되고, 상기 n은, R4가 질소인 경우에 R3의 m이 1이 아닐 것을 조건으로, 1 또는 2이고,
R5는 치환된 헤테로고리 방향족 기이고, 및
R6는 수소이다.
다른 구체예에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00002
식 II
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-10 탄소의 알킬, 고리형 알킬, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 또는 치환된 헤테로 방향족 기이다.
다른 구체예에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00003
식 III
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-12 탄소의 치환된 알킬, 고리형 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로방향족 기, 또는 치환된 헤테로방향족-알킬기이다.
또한 다른 구체예에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00004
식 IV
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-6 탄소 알킬 또는 1-6 탄소의 에테르로부터 선택되고,
R4는 6-14 탄소 아릴, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 치환된 헤테로고리 기, 또는 치환된 헤테로방향족-알킬 기로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 또한 본 발명은 신경 손실과 관련된 임의의 질환의 치료에 있어서 유용성을 갖는 화합물을 포함하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 제공한다. 구체적 구체예에서, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물은 포유동물에서 신경발생을 억제 및/또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
또한 구체예에서, 신경퇴행성 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물의 치료방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한 구체예에서, 신경정신병 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물의 치료방법은 본 명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한 다른 양태에서, 본 발명은 또한 본 명세서에서 개시된 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함할 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 유효량의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여량(dosage)이 또한 개시된다. 본 발명의 상기 화합물은 효과적인 질병의 치료를 위해 다른 약학적 작용제와 조합하여 다양한 프로토콜에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 당업계에 알려진 바와 같이, 현재 임상 실시에서 요구되는 바와 같은, 표준화된 시약 및 약물을 제공하는 수단으로서, 본 발명의 상기 화합물 및 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 본 발명의 상기 키트는 실시자가 체액 내 활성 성분 수준을 측정할 수 있도록 하는, 시험 및 스크리닝 키트 및 방법을 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 연구 주체(research entities)의 사용 및 구매될 수 있는 연구-등급 시약(research-grade reagent) 및 키트를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에서 기술된, 특정 방법론(methodology), 분석법 등이 변할 수 있기 때문에, 이들에 한정되지 않는 것으로 이해되고 있다. 또한 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 구체예를 기술하는 목적으로만 사용되고, 본 발명의 보호범위를 한정하기 위하여는 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해될 수 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 본 명세서에서 기술된 것과 유사하거나 동일한 임의의 방법 및 조성물이 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있다 하여도, 바람직한 방법 및 조성물이 기술된다.
I. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, "화합물(compound)"이란 용어는 본 명세서에서 개시된 구조 및 식의 모든 반복물을 말하고 또한 그의 생리학적으로 허용가능한 염도 포함한다. 본 발명의 상기 화합물에 있어서 생리학적으로 허용가능한 염의 예는 나트륨과 같은 알칼리 금속, 및 마그네슘과 같은 알칼리토류, 암모늄 및 NX4 +(상기에서 X는 C1-C4 알킬)와 같은 적절한 염기로부터 유래되는 염을 포함한다. 아미노기의 생리학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 벤조산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 말론산, 말산, 이세티온산(isethionic acid), 락토바이온산(lactobionic acid), 및 숙신산과 같은 유기 카르복시산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 술폰산; 및 염산, 황산, 인산 및 술팜산(sulfamic acid)과 같은 무기 산의 염을 포함할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 카르복시기 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염은 Na+ 및 NX4 + (상기에서 X는 H 또는 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택된다)와 같은 적절한 양이온과 조합되어 있는 화합물의 음이온을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
치료용으로, 본 발명의 상기 화합물의 염은 생리학적으로 허용가능할 것, 즉 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유래될 것이다. 그러나, 또한 생리학적으로 허용될 수 없는 산 또는 염기의 염도 생리학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 있어서 유용할 수 있다. 따라서, 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유래되는 지 여부와는 상관없이, 모든 염은 본 발명의 보호범위 내에서 존재한다.
"알킬(Alkyl)"은 정상(normal), 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 포함하는 C1-C18 탄화수소이다.
"알케닐(Alkenyl)"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중결합을 갖는 정상, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 포함하는 C2-C18 탄화수소이다. 예는 에틸렌 또는 비닐 (--CH==CH2), 알릴 (--CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (--C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH==CH2)을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. "알키닐(Alkynyl)"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중결합을 갖는 정상, 2차, 3차 또는 고리형 탄소 원자를 포함하는 C2-C18 탄화수소이다. 예는 아세틸렌성(acetylenic) (--C≡--CH) 및 프로파르길(propargyl) (--CH2C≡ --CH)를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
"알킬렌(alkylene)" 및 "알킬디일(alkyldiyl)"은 1-18 탄소 원자의 포화된, 가지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 말하고, 각각 부모(parent) 알칸의 동일 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거로 유래되는 2개의 1가 라디칼 중심을 가진다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌 (--CH2--), 1,2-에틸 (--CH2CH2--), 1,3-프로필 (--CH2CH2CH2--), 1,4-부틸 (--CH2CH2CH2CH2--) 등을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. "알케닐렌(alkenylene)"은 2-18 탄소 원자의 포화된, 가지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 말하고, 부모 알켄, 즉, 이중 탄소-탄소 결합 부분의 동일 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거로 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 가진다. 전형적인 알케닐렌 라디칼은 1,2-에틸렌 (--CH=CH--)을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
"알키닐렌(alkynylene)"은 2-18 탄소 원자의 포화된, 가지형 또는 직선형 사슬 또는 고리형 탄화수소 라디칼을 말하고, 부모 알킨, 즉, 삼중 탄소-탄소 결합 부분의 동일 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거로 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 가진다. 전형적인 알키닐렌 라디칼은 아세틸렌 (--C≡C--), 프로파르길 (--CH2C≡C--), 및 4-펜티닐 (--CH2CH2CH2C≡--CH-)을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
"아릴(aryl)"은 부모 방향족 링 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거로 유래되는 6-20 탄소 원자의 1가 방향족 탄화수소를 의미한다. 전형적인 아릴기는 벤젠, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센(anthracene), 비페닐(biphenyl) 등으로부터 수급되는 라디칼을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 부모 방향족 고리 시스템의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의하여 유래되는, 하나 이상의 탄소 원자 및 N, O, S, 또는 P로부터 선택되는 하나 이상의 원자의 1가 방향족 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기는 3 내지 7 고리 원(2 내지 6 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자)을 갖는 단일고리 또는 7 내지 10 고리 원(4 내지 9 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 3 헤테로원자)을 갖는 이중고리일 수 있다. 헤테로아릴 이중고리는 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 7 내지 10 고리 원자(6 내지 9 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자), 또는 비시클로 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열된 9 내지 10 고리 원자(8 내지 9 탄소 원자 및 N 및 S로부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자)를 가진다. 상기 헤테로아릴기는 안정적인 공유결합에 의하여 탄소, 질소, 황, 인 또는 다른 원자를 통해 약물 지지체(scaffold)에 결합될 수 있다. 헤테로아릴기는 피리딜(pyridyl), 디히드로피리딜 이성질체(dihydropyridyl isomers), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), s-트리아지닐(s-triazinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 푸라닐(furanyl), 티오푸라닐(thiofuranyl), 티에닐(thienyl), 및 피롤릴(pyrrolyl)을 포함한다.
"아릴알킬(arylalkyl)"은 탄소 원자, 전형적으로 최종 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 상기 수소 원자 중의 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비고리형(acyclic) 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-l-일, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-l-일, 2-나프틸에텐-l-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-l-일 등을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 아릴알킬기는 6-20 탄소 원자를 포함한다. 즉, 상기 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 상기 알킬 부분은 1 내지 6 탄소 원자이고 상기 아릴 부분은 5 내지 14 탄소 원자이다.
"치환된 알킬(substituted alkyl)", "치환된 아릴(substituted aryl)", "치환된 헤테로아릴(substituted heteroaryl)", 및 "치환된 아릴알킬(substituted arylalkyl)"과 같은 치환된 치환기는 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 치환기로 대체되어 있는, 각각의 알킬, 아릴, 및 아릴알킬을 의미한다. 전형적인 치환기는 --X, --R, --O-, --OR, --SR, --S-, --NR2, --NR3, ==NR, --CX3, --CN, --OCN, --SCN, --N==C==O, --NCS, --NO, --NO2, ==N2, --N3, NC(==O)R, -C(==O)R, -C(==O)NRR --S(==O)2O-, --S(==O)2OH, --S(==O)2R, --OS(==O)2OR, --S(==O)2NR, --S(==O)R, --OP(==O)O2RR, --P(==O)O2RR, --P(==O)(O-)2, -P(==O)(OH)2, --C(==O)R, --C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(0)0-, --C(S)OR, --C(O)SR, --C(S)SR, --C(O)NRR, --C(S)NRR, --C(NR)NRR이고, 상기에서 각 X는 독립적으로 할로겐, F, Cl, Br, 또는 I이고, 각 R은 독립적으로 --H, 알킬, 아릴, 헤테로고리, 보호기 또는 프로드러그 모이어티인 것을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 알키렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌기는 또한 유사하게 치환될 수 있다.
"헤테로고리(heterocycle)"는 하나 이상의 N, O, S, 또는 P를 포함하는 포화된, 불포화된 또는 방향족 고리 시스템을 의미한다. 따라서 헤테로고리는 헤테로아릴기를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 헤테로고리는 PAQUETTE, PRINCIPLES OF MODERN HETEROCYCLIC CHEMISTRY (W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7, 및 9장, THE CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, A SERIES OF MONOGRAPHS (John Wiley & Sons, New York, 1950년부터 현재까지), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, 및 28, KATRITZKY 등, COMPREHENSIVE HETEROCYCLIC CHEMISTRY (Pergamon Press, 1996), 및 82 J. AM. CHEM. SOC. 5566 (1960)에 기술된 헤테로고리를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
헤테로고리는 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 비스-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 비스-테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-l,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-l,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐(thianthrenyl), 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐(xanthenyl), 페녹사티닐(phenoxathinyl), 2H-피롤릴, 이소티아졸릴(isothiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, lH-인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀릴지닐, 프탈라지닐(phthalazinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 4aH-카르바졸릴(carbazolyl), 카르바졸릴, .베타.-카르볼리닐, 페난트리디닐(phenanthridinyl), 아크리디닐(acridinyl), 피리미디닐, 페난트로리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 푸라자닐(furazanyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl), 이미다조리디닐(imidazolidinyl), 이미다조리닐, 피라조리디닐(pyrazolidinyl), 피라조리닐(pyrazolinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 인돌리닐, 이소인돌리닐(isoindolinyl), 퀴뉴클리디닐(quinuclidinyl), 모르포리닐(morpholinyl), 옥사조리디닐(oxazolidinyl), 벤조트리아조릴(benzotriazolyl), 벤지속사졸릴(benzisoxazolyl), 옥신돌릴(oxindolyl), 벤족사조리닐(benzoxazolinyl), 및 이사티노일(isatinoyl)을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
탄소 결합된 헤테로고리는 피리딘의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜(thiophene), 피롤(pyrrole) 또는 테트라히드로피롤의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸(oxazole), 이미다졸(imidazole) 또는 티아졸(thiazole)의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸(isoxazole), 피라졸(pyrazole) 또는 이소티아졸(isothiazole)의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘의 2 또는 3 위치, 아제티딘의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린(quinoline)의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치, 또는 이소퀴노린의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에 결합되는 것을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로고리는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
질소 결합된 헤테로고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 1 위치, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 2 위치, 모르포린의 4 위치, 및 카르바졸, 또는 β-카르볼린의 9 위치에 결합된 것을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로고리는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 및 1-피페리디닐을 포함한다. "카르보고리(Carbocycle)"는 단일고리로서 3 내지 7 탄소 원자를 갖거나 이중고리로서 7 내지 12 탄소 원자를 갖는 포화된, 불포화된 또는 방향족 링 시스템을 의미한다. 단일고리형 카르보고리는 3 내지 6 고리, 더 전형적으로 5 내지 6 링 원자를 갖는다. 이중고리형 카르보고리는 이중고리 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열되는 7 내지 12 링 원자, 또는 이중고리 [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열되는 9 또는 10 링 원자를 갖는다. 단일고리형 카르보고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트(cyclopent)-l-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, l-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스(cyclohex)-l-에닐, l-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 페닐, 스피릴(spiryl) 및 나프틸(naphthyl)을 포함한다. 따라서 카르보고리는 아릴기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "키랄(chiral)"이라는 용어는 거울상 짝(mirror image partner)의 비-포개짐(non-superimposability) 성질을 갖는 분자를 의미하고, 반면에 "아키랄(achiral)"은 그의 거울상 짝 상에서 포개질 수 있는 분자를 의미한다.
"입체이성질체(stereoisomers)"라는 용어는 동일한 화학 구성을 갖지만, 공간 내에 원자 또는 작용기의 배열이 상이한 화합물을 의미한다.
"디아스테레오머(diastereomer)"는 2 이상의 키랄 중심을 갖고 이들 분자들은 상호간 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 디아스테레오머는 상이한 물리적 성질, 즉, 녹는점, 끓는점, 분광학 성질, 및 반응성을 갖는다. 디아스테레오머의 혼합물은 전기영동 및 크로마트그래피와 같은 고 해상도 분석절차(high resolution analytical procedures) 하에서 분리될 수 있다.
"에난티오머(Enantioraers)"는 상호간 비-포개짐 거울 상인 화합물의 두 개의 입체이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 입체화학적 정의 및 관례(convention)는 일반적으로 MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984); 및 ELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)을 따른다. 많은 유기 화학물은 광학적으로 활성인 형태로 존재한다. 즉, 면편광(plane-polarized light)의 면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물을 표현함에 있어서, 접두어 D 및 L 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(s)에 대한 분자의 절대적인 배치를 표시하기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)은 화합물에 의한 평면-편광의 회전 표시를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 상기 화합물이 좌회전성(levorotatory)임을 의미한다. (+) 또는 d를 접두어로 갖는 화합물은 우회전성(dextrorotatory)이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이들 입체이성질체는 그들이 상호간 거울상인 경우를 제외하면 동일하다. 또한 특이적 입체이성질체는 에난티오머를 의미할 수 있고, 그러한 이성질체의 혼합물은 종종 에탄티오머 혼합물이라고 불린다. 에난티오머의 50:50 혼합물은 화학적 반응 또는 공정에 있어서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 상태에서 발생할 수 있는, 라세미 혼합물(racemic mixture) 또는 라세미물(racemate)를 의미한다. "라세미 혼합물(racemic mixture)" 또는 "라세미물(racemate)"이란 용어는 광학적 활성이 없는, 2개의 에난티오머 종의 등가몰(equimolar) 혼합물을 의미한다.
"치료"("treatment", "treating", "treat", "therapy", "therapeutic" 등)라는 용어는 본 명세서에서 통상적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 상기 효과는 질병 또는 그의 증상을 완전히 또는 일부분 방지하는 의미로 예방(prophylactic) 그리고/또는 질병 및/또는 그 질병에 의한 부작용에 대한 부분적인 또는 완전한 안정화 또는 치료하는 의미로 치료(therapeutic)일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "치료(Treatment)"는 환자에 있어서의 임의의 질병 치료를 포괄하고, (a) 상기 질병 또는 증상을 앓기 쉽지만, 아직 그를 앓고 있다고 진단받지 않은 환자에 대해 그 발병을 억제하는 것, (b) 상기 질병 증상을 억제, 즉, 질병의 발달을 저지하는 것, 또는 (c) 질병 증상을 경감, 즉, 상기 질병 또는 증상을 퇴화(regression)시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"라는 용어는 당업계에 잘 알려진 것으로서 약학적 활성 물질에 관한 임의의 그리고 모든 용매, 분산매(dispersion media), 피복제(coating), 항박테리아 및 항곰팡이 작용제, 등장 및 흡수 지연 작용제를 의미한다. 통상적인 임의의 매질 또는 작용제가 상기 화합물과 양립될 수 없는 경우를 제외하면, 치료적 조성물에서 상기 담체의 사용은 예상된다. 또한 보충적인 화합물도 상기 조성물에 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부형제(excipient)"라는 용어는 활성 화합물을 의도된 목적에 맞게 적절한 제형으로 전환하는데 사용되는 첨가물을 의미한다. 인간에게 투여하기에 적절한 본 발명의 조성물에 있어서, "부형제"라는 용어는 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, American Pharmaceutical Association, 2nd Ed. (1994)에 기술된 부형제를 포함하고, 상기 문헌은 그 전체로서 본 명세서에 모두 포함된다. "부형제"라는 용어는 충전제(filler), 결합제(binder), 붕해제(disintegrating agent), 윤활제(lubricant), 용매, 현탁제(suspending agent), 염료(dye), 협력제(extender), 계면활성제(surfactant), 보조제(auxiliary) 등을 포함한다. 액체 부형제는 땅콩 오일, 콩 오일(soybean oil), 미네랄 오일(mineral oil), 참깨 오일(sesame oil), 수소화 식물 오일(hydrogenated vegetable oil), 목화씨 오일(cottonseed oil), 땅콩 오일(groundnut oil), 옥수수 오일(corn oil), 배 오일(germ oil), 올리브 오일(olive oil), 또는 비버 오일(castor oil) 등과 같은 석유(petroleum), 동물, 식물 또는 합성 원(synthetic origin) 등을 포함하는, 다양한 오일로부터 선택될 수 있다.
또한 적절한 부형제는 사카라이드, 락토오즈, 프록토오즈, 수크로오즈, 이노시톨, 마니톨 또는 소르비톨, 크실리톨(xylitol), 트레할로즈(trehalose), 셀룰로오즈 제조물 및/또는 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트와 같은 충전제, 뿐만 아니라 변형된 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 에톡시레이트 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sorbitol) 및 소르비탄 에스테르(sorbitan ester), 미정질 셀룰로오즈(microcrystalline cellulose), 히드록시프로필 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 알루미늄 메타히드로사이드, 벤토나이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 크로스카르멜로즈 소듐, 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리코레이트, 및/또는 폴리비닐 피롤리딘 및 그의 혼합물을 사용하는 전분 페이스트를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
만약 원하면, 상기 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 소듐 알긴네이트와 같은 그의 염과 같은 분해제를 첨가할 수 있다. 보조제는 실리카, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 그의 염을 포함한다.
"치료적인 유효량(therapeutically effective amount)"이란 표현은 본 명세서에서 개시된 질병 또는 상태의 발병을 방지, 개선, 치료 또는 지연하기 위해 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여될 수 있다. 상기 동물은 인간 및 영장류, 애완동물 및 농장 동물(farm animal)과 같은 비-인간을 포함한다.
II. 화합물의 설명
일 양태에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00005
식 I
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 또는 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 (CH2)m이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이고,
R4는 N 또는 (CHn)으로부터 선택되고, 상기 n은, R4가 질소인 경우에 R3의 m이 1이 아닐 것을 조건으로, 1 또는 2이고,
R5는 치환된 헤테로고리 방향족 기이고,
R6는 수소이다.
다른 구체예에서, 하나 이상의 R1은 수소가 아닌 다른 것일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 치환된 헤테로고리 방향족 기는 선택적으로 치환된 2-퀴놀리닐, 2-피리딜, 2- 또는 4- 피리미디닐 또는 벤조옥사졸릴기일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 방향족 헤테로고리 기는 선택적으로 치환된 2-퀴놀리닐, 2-피리딜, 2- 또는 4-피리미디닐, 벤조[l,3]디옥솔-5-일 또는 벤조옥사졸릴기일 수 있다.
또한, 상기 조성물은 4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-2-일)-[l,4]디아제판-l-카르복실산(2-플루오로-페닐)-아미드, 4-(3-시아노-5,7-디메틸-퀴놀린-2-일)-[1,4]디아제판-1-카르보티오익산(2-메톡시-페닐)-아미드, 4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-l-카르보티오익산(3-메톡시-페닐)-아미드, 또는 피롤리딘-l,2-디카르복시산 2-벤조[l,3]디옥솔-5-일아미드 l-[(4-클로로-페닐)-아미드]를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00006
식 II
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-10 탄소의 알킬, 고리형 알킬, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 또는 치환된 헤테로 방향족 기이다.
다른 구체예에서, 하나 이상의 R1은 수소가 아닌 다른 것일 수 있다. 상기 조성물은 식 3-(시클로프로판카르보닐-아미노)-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복시산 p-톨릴아미드, 3-(2-메틸-벤조일아미노)-9-아자-비시클로[3.3.l]노난-9-카르복시산 p-톨릴아미드를 가진 화합물을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00007
식 III
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-12 탄소의 알킬, 고리형 알킬, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 또는 치환된 헤테로방향족 기이다.
다른 구체예에서, 하나 이상의 R1은 수소가 아닌 다른 것일 수 있다. 상기 조성물은 식 l-(8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(2-클로로-페닐)-티오우레아를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
또한 다른 양태에서, 조성물은 하기 구조를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
Figure 112008027502301-pct00008
식 IV
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-6 탄소 알킬 또는 1-6 탄소의 에테르로부터 선택되고,
R4는 6-14 탄소 아릴, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 치환된 헤테로고리 기, 또는 치환된 헤테로방향족-알킬 기로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R4는 선택적으로 치환된 3-퀴놀리닐메틸, 2-피리딜, 2-피리딜메틸, 2- 또는 4-피리미디닐, 벤조[l,3]디옥솔-5-일, 또는 벤조옥사졸릴기일 수 있다.
본 발명의 추가적인 구체예는 하기 식을 갖는 화합물 또는 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00009
식 V
본 발명의 추가적인 구체예는 하기 식을 갖는 화합물 또는 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00010
식 VI
또한 다른 구체예에서, 상기 발명은 하기 식을 갖는 화합물 또는 상기 조성물을 포함하는 조성물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00011
식 VII
본 발명의 추가적인 구체예는 하기 식의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
표 1
구조 명명
Figure 112008027502301-pct00012

식 VIII		 4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-2-일)-[l,4]디아제판-l-카르복시산(2-플루오로-페닐)-아미드
Figure 112008027502301-pct00013

식 IX		 l-(2-클로로-7,8-디메틸-퀴놀린-3-일메틸)-l-(2-메톡시-에틸-3-(2-메톡시-페닐)-우레아
Figure 112008027502301-pct00014

식 X		 4-(3-시아노-5,7-디메틸-퀴놀린-2-일)-[l,4]디아제판-l-카르보티오산(2-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112008027502301-pct00015

식 XI 		4-벤조옥사졸-2-일-피페리딘-l-카르보티오산(3-메톡시-페닐)-아미드
Figure 112008027502301-pct00016

식 XII		 4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-l-일)-l,4-피페라진-1-카르복시산(2-플루오로페닐)-티오아미드
Figure 112008027502301-pct00017

식 XIII		 4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-1-일)-1,4-피페라진-1-카르복시산(2,4-디플루오로페닐)-아미드
Figure 112008027502301-pct00018

식 XIV		 4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-1-일)-1,4-디아제판-1-카르복시산(2-플루오로페닐)-티오아미드
Figure 112008027502301-pct00019

식 XV
상기 조성물은 식 l-(2-클로로-7,8-디메틸-퀴놀린-3-일메틸)-l-(2-메톡시-에틸)-3-(2-메톡시-페닐)-우레아를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 식 l-(2-클로로-7,8-디메틸-퀴놀린-3-일메틸)-l-(2-메톡시-에틸)-3-(2-메톡시-페닐)-우레아를 갖는 화합물을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 하나 이상의 R1 내지 R6는 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알킬디일, 알케닐렌, 알키닐렌, 아릴알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 시클로알킬, 시클로아케닐, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 할라이드, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 시릴(silyl), 실옥시(siloxy), 아미노, 알킬아미노, 디아킬아미노 등, 그의 직선형 또는 가지형 사슬 유도체, 그의 고리형 유도체, 그의 치환된 유도체, 그의 헤테로원자 유도체, 그의 헤테로고리형 유도체, 그의 관능화된 유도체, 그의 염, 그의 이성질체, 또는 그의 조합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
일 구체예에서, 하나 이상의 R1 내지 R6는 상기 정의된 바와 같이 헤테로고리 또는 카르보고리 유도체일 수 있다.
또한, R1 내지 R6의 치환된 또는 관능화된 유도체는 아실, 포르밀, 히드록시, 아실 할라이드, 아미드, 아미노, 아지도, 산, 알콕시, 아릴옥시, 할라이드, 카르보닐, 에테르, 에스테르, 티오에테르, 티오에스테르, 니트릴, 알킬티오, 아릴티오, 술폰산 및 그의 염, 티올, 알케닐, 알키닐, 니트로, 이민, 이미드, 알킬, 아릴, 그의 조합물 등과 같은 치환기를 포함하는 군을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 R1 내지 R6는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 페닐, 톨릴, 크실릴(xylyl), 벤질, 나프틸, 피리디닐, 푸라닐, 테트라히드로-1-나프틸, 피페리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 피로리디닐, 2-(메톡시메틸) 피로리디닐, 피페라지닐, 퀴노리닐, 퀴놀릴, 알킬레이트-1,3-디옥소란, 트리아지닐, 포르포리닐, 페닐 피라졸릴, 인다닐(indanyl), 인도닐 피라졸릴, 티아디아졸릴, 로다니닐(rhodaninyl), 티오락토닐(thiolactonyl), 디벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 호모피페리디닐(homopiperidinyl), 티아졸릴, 퀴노뉴크리디닐(quinonuclidinyl), 이속사졸리디노닐(isoxazolidinonyl), 그의 임의의 이성질체, 유도체, 또는 치환된 아날로그, 또는 알코올, 에테르, 티올, 티오에테르, 3차 아민, 2차 아민, 1차 아민, 에스테르, 티오에스테르, 카르복시산, 디올, 디에스테르, 아크릴산, 아크릴 에스테르, 메티오닌 에틸 에스테르, 벤질-1-시스테인 에틸 에스테르, 이민, 알데히드, 케톤, 아미드, 또는 디엔(diene)과 같은 임의의 치환된 또는 미치환된 화학적 작용기를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
마지막으로, 본 발명의 상기 화합물의 일반식은 모든 임의의 치환기의 엔(ene), 디엔(diene), 트리엔(triene), 및 인(yne)과 같이, 상기 치환기의 모든 포화 상태를 포함할 수 있다. 상기 일반식은 또한 특정 치환기 세트로부터 발생할 수 있는 모든 구조 이성질체, 레지오이성질체(regioisomer), 및 입체이성질체를 포함할 수 있다. 상기 일반식은 또한 에난티오머 또는 라세미 형태, 또는 입체이성질체의 혼합물에서인지 여부와는 상관없이 모든 에난티오머, 디아스테레오머, 및 다른 광학적 이성질체를 포함한다.
비록 단일 광학적 이성질체는 식 I 내지 XIV의 도면으로 나타냈지만, 본 발명의 발명자들은 이를 각각의 광학적 이성질체, 에난티오머 및 상기 라세미 혼합물을 포함하는 것으로 의도한다.
III. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물
본 발명은 본 명세서에서 개시된 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 또한 포함한다. 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 유효량의 투여 경로 및 투여량이 개시된다. 본 발명의 상기 화합물은 질환의 효과적인 치료를 위해 다양한 프로토콜에 의해 다른 약학적 작용제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에 투여될 수 있다. 상기 동물은 인간 및 애완동물 및 농장동물과 같은 비-인간도 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 방법으로 환자에게 투여된다. 상기 투여되는 양은 수령자의 나이, 건강 및 무게, 수반하는 치료의 종류, 치료의 빈도, 및 원하는 효과의 특성 등에 의존적일 것이다.
본 명세서에 개시된 상기 화합물 이외에, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 희석제, 결합제, 안정제, 버퍼, 염(salt), 소수성(lipophilic) 용매, 방부제, 보조제(adjuvant) 등을 포함하는, 하나 이상의 임의의 적절한 보조제를 포함할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 보조제(auxiliary)가 바람직하다. 그러한 멸균 용액을 제조하는 예 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있고 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990))와 같은 잘 알려진 문헌에서 확인할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 화합물의 투여 방식, 용해성 및/또는 안정성에 적절한 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적으로 선택될 수 있다.
본원 발명에 있어서 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는 또한 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류, 트리-, 테트라-, 및 올리고당을 포함하는 당, 알디톨, 알돈산과 같은 유도체화된 당, 에스테르화된 당 등, 및 다당류 또는 당 중합체)를 포함할 수 있으나, 이에 한정하는 아니하며, 이는 단일하게 존재하거나 중량 또는 부피에 의하여 1-99.99%의 범위에서 조합을 포함하는, 단일 또는 조합 상태로 존재할 수 있다. 예시적인 단백질 부형제는 인간 혈장 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카세인 등과 같은 혈장 알부민을 포함한다. 또한 완충 기능을 수행할 수 있는, 대표적인 아미노산 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루타민산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 루신, 이소루신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파탐 등을 포함한다.
본 발명에 있어 사용하기에 적절한 탄수화물 부형제는 프룩토오즈, 말토오즈, 갈락토오즈, 글루코오즈, D-만노오즈, 소르보즈 등과 같은 단당류, 락토오즈, 수크로오즈, 트레할로즈, 셀로비오즈 등과 같은 이당류, 라피노오즈, 멜레지토즈, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등과 같은 다당류, 및 마니톨, 크실리톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨, 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등과 같은 아디톨을 포함한다.
또한 상기 조성물은 염색제, 유탁제, 현탁제, 에탄올, EDTA, 시트레이트 버퍼, 향료, 및 물과 같은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 방부제 메틸파라벤 (4-히드록시벤조산 메틸 에스테르, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 또는 METHYL CHEMOSEPT로 또한 알려진), 에틸파라벤 (4-히드록시벤조산 에틸 에스테르, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 또는 ETHYL PARASEPT로 또한 알려진), 프로필파라벤 (4-히드록시벤조산 프로필 에스테르, 프로필 p-히드록시벤조에이트, NIPASOL, 또는 PROPYL CHEMOSEPT로 또한 알려진) 및/또는 부틸파라벤 (4-히드록시벤조산 프로필 에스테르, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 또는 BUTYL CHEMOSEPT로 또한 알려진)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 포함할 수 있다.
본 발명의 유탁제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퍼릴(tetrahydrofurfuryl) 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄(sorbitan)의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정하는 않는다.
또한 본 발명의 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 버퍼 또는 pH 조절제를 포함할 수 있다. 전형적으로, 상기 버퍼는 유기산 또는 염기로부터 제조되는 염이다. 대표적인 버퍼는 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 또는 프탈산과 같은 유기산 염, 트리스(Tris), 트로메타아민 히드로클로라이드(tromethamine hydrochloride), 또는 포스페이트 버퍼를 포함한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜(중합 당), 덱스트레이트(예를 들어, 2-히드로프로필-.베타.-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향미제, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 항정제(anti-static agent), 계면활성제(예를 들어, "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80"과 같은 폴리소르베이트), 지질(예를 들어, 인지질, 지방산), 스테로이드(예를 들어, 콜레스테롤), 및 킬레이트 작용제(예를 들어, EDTA 또는 EGTA)와 같은 중합(polymeric) 부형제/첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 이들 및 추가적인 공지된 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 당업계에서, 예를 들어 REMINGTON: THE SCIENCE & PRACTICE OF PHARMACY (19th ed., Williams & Williams (1995)) 및 PHYSICIAN'S DESK REFERENCE (52nd ed., Medical Economics (1998))에 열거된 바와 같이 알려져 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 원용에 의하여 명백하게 전체로서 포함된다.
본 발명은 보존 용매 및 방부제를 포함하는 조성물뿐만 아니라 적절한 약학적 조성물을 제공하고, 또한 본 명세서에서 약학적으로 허용가능한 조성물로 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는, 약학적 또는 수의학적 용도에 적절한 다용도 보존 조성물(multi-use preserved composition)을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 선택적으로 하나 이상의 공지된 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 페놀, m-크레솔, p-크레솔, o-크레솔, 클로로크레솔, 벤질 알코올, 페닐수은 아질산염, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 마그네슘 클로라이드 (예를 들어, 헥사히드레이트), 알킬파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 소듐 디히드로아세테이트 및 티메로살(thimerosal), 또는 수성 희석제 내에 그의 혼합물을 포함하나, 이에 한정하는 않는다. 임의의 적절한 농도 또는 혼합물은 당업계에서 알려진 바와 같이, 즉 0.001-5%, 또는 그의 임의의 범위 또는 수치로서 사용될 수 있다. 비-제한적 실시예는 무-방부제, 0.1-2% m-크레솔, 0.1-3% 벤질 알코올, 0.001-0.5% 티메로살, 0.001-2.0% 페노, 0.0005-1.0% 알킬파라벤(s) 등을 포함한다.
다른 부형제, 예를 들어 등장제, 버퍼, 항산화제, 보존성 촉진제(preservative enhancer)는 상기 희석제에 선택적으로 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장제는 공지된 농도에서 통상적으로 사용된다. 생리학적으로 허용되는(tolerated) 버퍼는 바람직하게 첨가되어 개선된 pH 조절을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 약 pH 4 내지 약 pH 10, 구체적으로는, 약 pH 5 내지 약 pH 9, 및 더 구체적으로는, 약 6.0 내지 약 8.0의 범위와 같이, 광범위한 pH를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 본 발명의 상기 제제는 약 6.8과 약 7.8 사이의 pH를 갖는다. 적절한 버퍼는 포스페이트 버퍼, 소듐 버퍼 및 포스페이트 버퍼 살린(PBS)를 포함한다.
Tween 20 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트), TWEEN 40 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트), TWEEN 80 (폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올리에이트), Pluronic F68 (폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로피렌 블럭 코폴리머)같은 약학적으로 허용가능한 가용화제(solubilizer), 및 PEG (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, PLURONIC？ 폴릴, 다른 블럭 코-폴리머와 같은 비-이온성 계면활성제, 및 EDTA 및 EGTA와 같은 킬레이터와 같은 다른 첨가제는 응집(aggregation)을 감소시키기 위해 상기 약학적 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있다. 만약 상기 약학적 조성물을 투여하기 위해 펌프 또는 플라스틱 용기가 사용된다면 이들 첨가제는 특히 유용하다. 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 존재는 상기 조성물이 응집하는 성향을 완화시킨다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 상기 방부제 메틸파라벤 (4-히드록시벤조산 메틸 에스테르, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 또는 METHYL CHEMOSEPT로 또한 알려진), 에틸파라벤 (4-히드록시벤조산 에틸 에스테르, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 또는 ETHYL PARASEPT로 또한 알려진), 프로필파라벤 (4-히드록시벤조산 프로필 에스테르, 프로필 p-히드록시벤조에이트, NIPASOL, 또는 PROPYL CHEMOSEPT로 또한 알려진) 및/또는 부틸파라벤 (4-히드록시벤조산 프로필 에스테르, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 또는 BUTYL CHEMOSEPT로 또한 알려진)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 리포솜의 제형으로 투여될 수 있다. 당업계에 알려진 바와 같이, 리포솜은 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 일반적으로 유래된다. 리포솜은 수성 매질 중에 분산된 단일- 또는 다중-층(lamellar)의 수화된 액체 결정(hydrated liquid crystal)에 의하여 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 독성이 없고, 생리학적으로 허용가능하며 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 제형 내의 상기 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정제, 방부제, 부형제 등 을 포함할 수 있다. 상기 바람직한 지질은 천연성 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포솜을 형성하는 방법은 당업계에서 공지되어 있다(Prescott, ed., METH. CELL BIOL. 14:33 (1976) 참조). 리포솜, 제조방법 및 사용방법은 미국특허번호 제4,089,8091호 (리포솜의 제조방법), 제4,233,871호 (지질 베시클(vescicle) 내의 생물학적으로 활성인 물질에 관한 방법), 제4,438,052호 (혼합된 미셀의 제조방법), 제4,485,054호 (대형 다중층 베시클), 제4,532,089호 (초대형 리포솜 및 그의 방법), 제4,897,269호 (리포솜의 약물 전달 시스템), 제5,820,880호 (리포솜 제제) 등에 기술되어 있다.
본 발명의 상기 화합물을 제조하기 위한 임의의 공정 동안, 관련된 분자상의 민감성 또는 반응성 기를 보호해야 할 필요가 있고/또는 바람직할 수 있다. 이는 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY (1973), 및 GREENE AND WUTS, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (1991)에 기술된 바와 같은, 통상적인 보호기에 의하여 이루어질 수 있다. 상기 보호기는 편리한 뒤이은 단계에서 종래 기술로부터 알려진 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 (희석제를 사용한 희석 전) 전구농축물(preconcentrate)에 용해되거나 현탁되거나, 희석 전에 상기 전구농축물에 첨가되거나, 상기 희석된 전구농축물에 첨가되거나, 또는 상기 전구농축물과 혼합되기 전에 희석제에 첨가될 수 있다. 또한 본 발명의 상기 화합물은 치료 효과를 위해, 독립적 투여 제형의 일부로서 공동 투여될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 상기 화합물은 제1 용해된 양, 및 제2 비-용해된(현탁된) 양으로 존재할 수 있다.
또한 상기 약학적 제제는 본 명세서에서 기술된 바와 같은, 상기 활성 성분을 동물에게 투여될 수 있는 제조물로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
정제 또는 캡슐의 제형으로 경구 투여를 하기 위하여, 화합물은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구의, 비-독성인 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 및 착색제가 상기 혼합물에 포함될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코오즈 또는 베타-락토오즈와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트와 같은 천연 및 합성 검, 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함하나, 이에 한정하지 않는다. 이들 투여 제형에 사용되는 윤활제는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함하나, 이에 한정하는 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 한정하지 않는다.
또한 경구 투여를 위해, 상기 조성물은 선택적으로 감미료를 포함한다. 감미료는 수크로오즈, 프룩토오즈, 소듐 사카린, 수크랄로오즈 (SPLENDA？), 소르비톨, 마니톨, 아스파르탐, 소듐 시클라메이트 등 및 그의 조합물을 포함하나, 이에 한정하는 않는다.
본 발명의 경구 투여를 위한 상기 수성 현탁액, 유탁액 및/또는 엘릭시르(elixir)는 본 명세서에서 기술된 바와 같은, 물, 글리세린 및 다양한 조합물과 같은 희석제 이외에, 다양한 감미제, 한정하지 아니하는 오렌지 또는 레몬 향과 같은 향료제, 염료(dye stuff), 천연 착색제 또는 색소와 같은 염색제와 조합될 수 있다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 약학적 조성물은 미리 정해진 양의 상기 화합물을 각각 포함하는 캡슐, 당의정(dragee), 교갑(cachet) 또는 정제와 같은 구분된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 오일-인-워터(oil-in-water) 액체 유탁액 또는 워터-인-오일(water-in-oil) 유탁액으로서; 및 볼루스(bolus) 등으로 존재할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 제형(free-flowing form) 중 상기 화합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 주조된 정제는 적절한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 축축하게 된 상기 분말 화합물의 혼합물을 주조함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 선택적으로 코팅되거나 분할될 수(scored) 있고, 정제 내의 상기 화합물의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
또한, 화합물을 포함하는 상기 조성물은 상기 화합물의 지속 방출이 가능한 생분해성 폴리머에 포함될 수 있다. 상기 생분해성 폴리머 및 그의 용도는 Brem 등, 74 J. NEUROSURG. 441-46 (1991)에 자세하게 기술되어 있다. 지속-방출 조성물의 적절한 예는 본 발명의 화합물을 포함하는 고형 소수성 폴리머의 반투과성 마트릭스를 포함하고, 상기 마트릭스는 성형물, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 마트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔(폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)을 포함), 폴리락티드(미국특허번호 제3,773,919호), L-글루타민산 및 y 에틸-L-글루타메이트의 코폴리머, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, LUPRON DEPOT？ (Tap Pharmaceuticals, Inc., Chicago, Ill.)(젖산 글리콜산 코폴리머 및 루프롤리드 아세테이트를 포함하는 주입가능한 마이크로구)와 같은 분해성 젖산-글리콜산 코폴리머, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
비경구 투여에 적절한 약학적 조성물은 항-산화제, 버퍼, 박테리아발육저지제 및 상기 제제를 의도된 수령자의 혈액과 등장(isotonic)으로 만드는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주입 용액, 및 현탁제 및 농후화제(thickening agent)를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 조성물은 단위-투여 또는 다수-투여 용기, 봉인된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용하기 직전에, 상기 멸균 액체 담체, 주입용 물의 첨가만 요구되는 냉동-건조된 상태에 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 상기 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 멸균성 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적절한 방부제를 포함하는 등장제조물은 정맥내 투여를 원할 때 채택된다. 상기 약학적 조성물은 불활성 액체 담체에 용해된 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 주입(infusion)을 통해 비경구로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 상기 "비경구(parenteral)"라는 용어는 피하 주입(subcutaneous injection), 정맥내, 근육내, 복강 주입, 또는 주입(infusion) 기술을 포함하나, 이에 한정하는 않는다. 허용가능한 액체 담체는 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일 등과 같은 식물성 오일 뿐만 아니라 솔케탈(solketal), 글리세롤 포르말 등과 같은 유기 용매를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 최종 제제가 화합물의 무게로 약 0.005% 내지 30%를 포함하는 액성 담체에 상기 화합물이 용해 또는 현탁되어 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 친수성 약물, 소수성 약물, 친수성 거대분자, 사이토킨, 펩티도미메틱스(peptidomimetics), 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 아날로그, 유전물질 및/또는 그의 조합물과 같은 추가적인 치료제를 포함할 수 있으나, 이에 한정하는 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물에 사용될 수 있는 치료제의 예는 다른 항종양성 제제, 진통제 및 항염증제, 항협심증제, 구충제, 항불규칙제(anti arrythmic agent), 항관절염제, 항천식제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항생제, 항응고제, 항우울증제, 항당뇨병제, 항간질제, 항구토제(anti-emetics), 항곰팡이제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항파킨슨병제, 항원충성제, 항갑상선제, 갑상선 치료제, 항기침제, 불안완화제(anxiolytic agent), 수면제, 신경이완제, β-차단제, 심장수축촉진제(cardiac inotropic agent), 코르티코스테로이드, 이뇨제, 위장제, 히스타민 H-수용체 길항제, 면역억제제, 각질용해제, 지질 조절제, 근육 이완제, 영양제, 사이토킨, 펩티도미메틱스, 펩티드, 단백질, 톡소이드, 혈청, 진정제, 성호르몬, 성호르몬 길항제 또는 작용제, 흥분제, 항체, 백신, 뉴클레오시드, 뉴클레오시드 아날로그 및 유전 물질을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 또한 양친매성 치료제 및 영양제도 포함된다.
상기 추가적인 치료제는 (희석제를 사용한 희석 전) 전구농축물에 용해되거나 현탁되거나, 희석 전에 상기 전구농축물에 첨가되거나, 상기 희석된 전구농축물에 첨가되거나, 또는 상기 전구농축물과 혼합되기 전에 희석제에 첨가될 수 있다. 또한 본 발명의 상기 화합물은 치료 효과를 위해, 독립적 투여 제형의 일부로서 공동 투여될 수 있다. 선택적으로, 상기 추가적인 치료제는 제1 용해된 양, 및 제2 비-용해된(현탁된) 양으로 존재할 수 있다. 상기 추가적인 치료제는 동물, 특히 포유동물에게, 투여되는 경우 치료적 또는 다른 가치를 갖는 약물, 영양제, 및 진단제와 같은 임의의 작용제일 수 있다.
본 발명의 상기 화합물 및 조성물, 및 추가적인 약학적으로 활성인 작용제 이외에, 상기 약학적 제제는 또한 본 명세서에서 기술된 바와 같은, 상기 활성 성분을 동물에게 투여될 수 있는 제조물로 가공하는 것을 촉진하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유용한 약학적 제제는 치료될 개체의 상태, 기능 장애(disorder) 또는 질환을 치료하는데 유효한 양으로 본 발명에 따른 화합물의 양을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 그를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유용한 키트 제형에 관한 것이다. 상기 키트는 본 발명의 치료적 유효량의 약학적 조성물 및 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제1 용기 수단을 갖는, 2 이상의 용기 수단을 수용하기 위한 폐쇄 구획(close confinement)으로 구획되어 있는 담체 수단을 가질 수 있다. 선택적으로, 상기 키트는 치료적 유효량의 추가 작용제를 포함하는 추가적인 용기, 수단(들)을 가질 수 있다.
상기 키트는 분할된 병 또는 분할된 포일 패킷(foil packet)과 같은 상기 분리된(separate) 조성물을 위한 용기를 포함하나, 상기 개별적인 조성물은 또한 단일, 분할되지 않은 용기 내에 포함될 수 있다. 전형적으로, 상기 키트는 상기 개별적인 성분의 투여를 위한 지침을 포함한다. 상기 키트 제형은 상기 개별적인 성분이 상이한 투여 간격으로 바람직하게 투여되는 경우, 또는 처방하는 의사가 상기 조합물의 각각의 성분의 적정을 원하는 경우, 특히 이점이 있다. 본 발명의 상기 키트는 실시자가 체액 내 활성 성분 수준을 측정할 수 있도록, 시험 및 스크리닝 키트 및 방법을 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 연구자에 의해 사용 및 구매될 수 있고 연구-등급 시약 및 키트를 포함한다.
IV. 본 발명의 상기 화합물을 포함하는 조성물의 투여 경로
또한 상기 발명은 본 명세서에서 개시된 하나 이상의 화합물의 하기 경로에 의한 투여와 관련된다. 상기 검토로 경구, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 축내(intrabronchial), 복강내(intraabdominal), 관절속(intracapsular), 연골내(intracartilaginous), 강내(intracavitary), 인트라셀리알(intracelial), 소뇌내(intracelebellar), 뇌실내(intracerebroventricular), 결장내(intracolic), 경관내(intracervical), 위내(intragastric), 간내(intrahepatic), 인트라미오카디알(intramyocardial), 골내(intraosteal), 골반내(intrapelvic), 인트라페리카디알(intrapericardiac), 복강내, 흉막내(intrapleural), 전립선내, 폐내, 신장내, 망막내, 척수강내, 활액내, 흉강내, 자궁내, 방광내, 볼루스, 질, 직장, 구강(buccal), 설하, 비강내, 이온치료 수단 또는 경피형 수단을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
때때로 환자에게 본 발명의 상기 화합물을 일회 투여부터 1주일 내지 1년의 기간 동안, 연장된 기간 내내 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 의료 기기는 계속적인 간헐성(intermittent) 또는 환자의 요구에 따를 투여를 제공하는 것을 채택할 수 있다. 상기 기기는 확산 장치의 펌프이거나, 또는 약물의 저장기 및 선택적으로 상기 약물의 전달을 조절하기 위한 진단 진단 또는 모니터링 성분의 저장기를 포함하는 다른 장치일 수 있다. 다양한 저속-방출, 저장(depot) 또는 이식(inplant) 투여 제형이 사용될 수 있다. 투여 제형은 체액에서 낮은 용해성을 갖는 본 명세서에서 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 비-독성 염을 포함할 수 있다. 이는 (a) 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 타닌산, 파몬산(pamoic acid), 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 일 또는 이-설폰산, 폴리갈락투론산(polygalacturonic acid) 등과 같은 다염기산을 갖는 산 부가 염, (b) 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등과 같은 다가 금속 양이온, 또는 예를 들어, N,N'-디벤질-에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온을 갖는 염, 또는 (c) 염(a) 및 (b)의 조합물, 예를 들어, 아연 탄네이트 염(zinc tannate salt)이다. 또한, 본 발명의 상기 화합물 또는 바로 기술된 것과 같은 상대적으로 불용성인 염은 예를 들어, 주입(injection)에 적절한 참깨 오일과 함께 겔, 알루미늄 모노스테아레이트 겔 내에서 제제화될 수 있다. 염은 아연 염, 아연 탄네이트 염, 파모에이트 염 등을 포함하나, 이에 한정하는 않는다. 미국특허번호 제3,773,919호에 기술된 바와 같은 제제를 포함하는, 주입을 위한 또 다른 유형의 저속-방출 저장(depot) 제제는 상기 화합물 또는 폴리락트산/폴리글리콜산 폴리머와 같은 저속도 분해성, 비-독성, 비-항원성 폴리머에서 분산되거나 캡슐화된 상기 화합물 또는 염을 포함한다. 또한 상기 화합물 또는 상기에서 기술된 것과 같은 그의 상대적으로 불용성인 염은 특히 동물용에 대하여, 콜레스테롤 마트릭스 실라스틱 펠렛(cholesterol matrix silastic pellet)에서 제제화될 수 있다. 추가적인 저속도-방출, 저장 또는 이식 제제, 예를 들어, 기체 또는 액체 리포솜은 문헌상 공지되어 있다. 미국특허번호 제5,770,222호:SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS (1978)를 참조.
다른 예는 생분해성 조성물을 포함하는 지속적인 방출 전달 시스템에 의해 투여되기 위한 본 발명의 상기 화합물의 공급을 포함한다. 상기 생분해성 조성물은
생분해성, 물-응고성, 비-중합성 물질 및 수성 매질 중에서 혼화가능 내지 분산가능한 생체 적합성, 비-독성 유기 용매로 구성될 수 있다. 상기 전달 시스템은 상기 용매가 결과물인 마이크로포러스 마트릭스(microporous matrix)를 통해 상기 조성물로부터 주위 조직액으로 흩어지거나(dissipate), 분산 또는 녹아나오는(leach) 것을 유도하는 이식 부위에 이식될 수 있다.
"이식 부위(implant site)"라는 용어는 상기 비-중합성 조성물이 적용되는 내부 또는 표면 상의, 부위를 포함하는 것을 말한다. 또한, 이식 또는 이식 부위는 고형 장치에 의해 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 상기 약학적 조성물이 결합(incorporation)되는 것을 포함한다. 상기 약학적인 조성물은 환자에 이식된 스텐트(stent) 상의 코팅에 결합될 수 있다. 또한, 다른 고형 또는 생분해성 물질은 상기 약학적 조성물이 적용되는 기질로 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물을 포함하는, 상기 코팅된 물질은 그 후 개체 또는 환자에게 이식, 삽입 또는 근접하게 된다. 상기 "생분해성(biodegradable)"이란 용어는 상기 비-중합성 물질 및/또는 상기 이식물 마트릭스가 인체 내에서 시간이 지나면서 효소 활성에 의해, 간단한 또는 효소에 의한 촉매 가수분해 반응에 의해, 및/또는 다른 유사한 메카니즘에 의해 분해되는 것을 의미한다. "생침식성(bioerodible)"으로, 상기 이식 마트릭스가 적어도 일부라도, 기한이 지나면서 상기 주위 조직액, 세포 반응 등에서 발견되는 물질과 접촉으로 인해, 침식 또는 분해되는 것을 의미한다. "생흡수성(bioabsorbable)"이란, 상기 비-중합성 메트릭스가 세포, 조직 등에 의해, 인체 내에서 분해 및 흡수되는 것을 의미한다.
상기 조성물에 사용될 수 있는 비-중합성 물질은 일반적으로 생체적합성(biocompatible)이 있고, 물 및 체액 내에 실질적으로 비용해성, 및 생분해성 및/또는 생침식성이 있는 것들이다. 상기 비-중합성 물질은 부분적이라도 물-용해성 유기 용매에 용해될 수 있다. 상기 비-중합성 물질은 또한 응고되거나 고형화되어 고형 이식 마트릭스를 형성할 수 있다. 상기 비-중합성 물질은 적합성(compatible)이 있고 적절한 유기 용매와 조합되어 수성에서부터 잘 퍼지는 퍼티(putty) 또는 페이스트(paste)까지의 점성의 범위에서 원하는 견고성을 갖는 조성물을 생성한다.
적절한 유기 용매는 생적합성, 약학적으로 허용가능하고, 상기 비-중합성 물질을 적어도 일부분 용해시킨다. 상기 유기 용매는 물에서 혼합성 내지 분산성의 범위로 용해성을 갖는다. 선택적으로, 기공-형성제(pore-forming agent)는 상기 이식 마트릭스에 추가적인 기공을 형성하기 위해 상기 조성물에 포함될 수 있다. 상기 기공-형성제는 물 또는 신체에서 실질적으로 용해성이 있는 임의의 유기 또는 무기인, 약학적으로 허용가능한 물질일 수 있고, 응고되는 비-중합성 물질 및/또는 이식물의 고형 마트릭스에서 상기 이식 부위의 주위 체액으로 분산할 것이다.
본 발명의 상기 화합물은 동물의 체내에 국소 또는 전신성 생물학적, 생리학적 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 일부 약학적 조성물의 제조시에, 상기 화합물은 바람직하게는 상기 비-중합성 조성물에서 용해성 또는 분산성이 있기 때문에 균질 혼합물을 형성하고, 이식시에는, 상기 이식 마트릭스에 결합하게 된다. 상기 고형 메트릭스는 시간이 지나면서 분해되기 때문에, 상기 화합물은 바람직하게는 조절된 비율로, 상기 메트릭스로부터 근접한 조직액 및 상기 이식 부위에서 가까운 또는 멀리 떨어져 있는 적절한 체조직 또는 기관으로 분비될 수 있다. 상기 메트릭스로부터의 화합물의 분비는 수성 매질 내의 상기 화합물의 용해성, 상기 메트릭스 내의 상기 화합물의 분포, 상기 고형 메트릭스의 크기, 형태, 다공성(porosity), 및 용해성 및 생분해성(biodegradability)에 의해 다를 수 있다. 예를 들어, 미국특허번호 제5,888,533호를 참조. 환자에게 투여된 상기 조성물의 성분의 양과 농도는 일반적으로 의도된 직무를 달성하기 위해 효과적일 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 상기 화합물은 폴리머 메트릭스에 현탁된 미세입자(microparticle)를 포함하는 생활성 작용제 전달 시스템에 의해 투여될 수 있다. 상기 미세입자는 당업계에서 현재 잘 알려진 마이크로캡슐, 마이크로스피어 또는 나노스피어일 수 있다. 상기 미세입자는 생물학적 환경 안에서 한 때 겔이거나 겔이 되는 폴리머내에서 손상되지 않고 운반될 수 있어야 한다. 상기 미세입자는 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다. 미세입자 담체에 생활성제를 포함시키는 데 사용되는 많은 미세캡슐화 기술은 당업계에서 알 수 있다. 예를 들어, 미국특허번호 제4,652,441호, 제5,100,669호, 제4,438,253호, 및 제5,665,428호를 참조.
바람직한 중합성 메트릭스는 생분해성이 있고 저온에서 물 용해성을 보이며 생리학적인 포유동물의 신체 온도에서 가역적인 열적 젤화를 수행한다. 상기 중합성 마트릭스는 시간에 따라 조절된 방식으로 마트릭스 내에 운반된 상기 물질을 방출할 수 있다. 상기 폴리머는 수성 또는 생리학적 환경에서 효소 또는 비-효소 가수분해에 의해 점진적으로 분해될 것이다. 예를 들어, 미국특허번호 제6,287,588호를 참조.
제조방법
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학적 조성물의 제조방법은 당업자에게 잘 알려져 있거나, 이러한 개시에 의해 명백하다. 상기 약학적 조성물의 제조방법은 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)에 기술된 바와 같이 다른 적절한 약학적인 부형제 및 그의 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적인 제조물의 제조방법은 통상적인 혼합, 분해, 또는 감압동결건조(lyophilizing) 방법을 포함하는, 알려진 방식으로 제조된다. 따라서, 액체 약학적 제조물은 원하거나 또는 필요할 경우, 적절한 보조제를 첨가한 후, 상기 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하고, 선택적으로 상기 결과물인 혼합물을 분쇄하고 상기 과립 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다.
치료방법
당업자는 본 발명의 상기 약학적 유효량의 조성물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 경험칙으로, 또는 의약 업계에 통상적으로 알려진 표준방법으로 달성될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 상기 작용제는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 약학적 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 인간 환자에 대한 투여시, 본 발명의 상기 조성물의 작용제의 전체 일당 사용량은 의사의 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 결정될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특이적인 치료상으로 유효 투여량 수준은 달성되는 세포성 반응의 유형 및 정도, 채택된 상기 특이적 작용제 또는 조성물의 활성, 채택된 상기 특이적 작용제 또는 조성물, 상기 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 섭식, 투여 시간, 투여 방식, 및 상기 작용제의 분비율, 상기 치료의 지속성, 상기 특이적 작용제와 조합 또는 부합하여 사용되는 약물, 및 의약 업계에서 잘 알려진 요소 등의 다양한 요소에 의존할 것이다. 상기 작용제의 양을 원하는 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 더 적은 수준에서 시작하고 원하는 효과가 달성될 때까지 상기 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술로 잘 알려져 있다.
또한 투여량은 당업계에서 허용되고 통상적인 기술에 의해 정해져 있기 대문에, 이미 정해진 농도의 상기 작용제를 혈액에 제공하기 위해서 환자-특이적 방식으로 투여될 수 있다.
V. 투여량 결정
일반적으로, 본 명세서에서 개시된 상기 화합물은 임의의 잠재적 독성을 최소화하고 최적의 효과를 얻기 위한 통상적인 테스트에 의해 정의된 적절한 투여량으로 단일 또는 다른 치료제와 결부하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 이용하는 상기 투여 방법은 환자의 유형, 종류, 나이, 무게, 성별, 의학적 상태, 치료받을 상기 상태의 심각성, 투여 방식, 환자의 신장 및 간 기능, 및 채택된 특정 화합물을 포함하는 다양한 요소에 부합하는 상태에서 선택될 수 있다. 통상적인 기술의 내과의사 또는 수의사는 상기 상태의 진행을 방지, 대응, 또는 저지하기 위해 요구되는 상기 유효량의 약물을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
최소 독성에 최고 효과를 산출하는 범위에서 약물의 농도를 결정하는 최적의 정확성은 하나 이상의 표적 부위에 상기 화합물의 속도론를 전제한 방법이 요구될 수 있다. 약물의 분배, 평형, 및 제거는 치료 방법을 위해 최적 농도를 결정할 때 고려될 수 있다. 본 명세서에서 개시된 상기 화합물의 투여량은 조합되는 경우 원하는 효과를 달성할 수 있다. 반면에, 이들 다양한 치료제의 투여량은 독립적으로 최적화되고 조합되어 각 작용제가 단독으로 사용된 경우보다 병상(pathology)이 더 감소되는 상승 효과를 달성할 수 있다.
특히, 본 명세서에서 개시된 화합물의 독성 및 치료적 효과는 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약학적 절차, 예를 들어 LD50 (상기 집단의 50%에 이르는 투여 치사량) 및 ED50 (상기 집단의 50%에 치료적으로 효과적인 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이에 투여 비율은 치료 지수(therapeutic index)이고 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 상기 화합물의 세포독성이 원하는 활성 또는 치료적 성과인 경우를 제외하고는 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 비록 독성 부작용을 보이는 화합물이 사용될 수 있지만, 전달 시스템은 감염되지 않은 세포에 잠재적인 손해를 최소화하기 위하여 상기 화합물을 감염된 조직 부위에 표적화할 수 있고, 따라서, 부작용을 줄일 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 상기 화합물은 효과를 최대화하고 독성을 최소화하는 방식으로 투여될 수 있다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에게 사용하기 위한 투여 범위를 명확히 하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도(circulating concentration) 범위 이내에 놓이는 것이 바람직하다. 상기 투여량은 채택되는 투여 제형 및 사용되는 투여 방식에 의해 그 범위가 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 일부 화합물에 대해서는, 상기 치료적 효과는 세포 배양 분석으로 초기에 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정되는 바에 따라 IC50 (증상의 최대 억제치의 반을 달성하는 테스트 화합물의 농도)를 포함하는 순환 플라즈마 농도를 달성하기 위해 동물 실험에서 명확히 할 수 있다. 상기 정보는 인간에 대한 유용한 투여량을 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 플라스마 수준은 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)로 측정될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 약물속도론/약물역학적 모델링 시스템(pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling system)을 사용하여 최적화할 수 있다. 하나 이상의 투여 방법이 선택될 수 있고 약물속도론/약물역학적 모델이 하나 이상의 투여 방법의 약물속도론/약물역학적 프로파일을 결정하는데 사용될 수 있다. 그 다음, 특정 약물속도론/약물역학적 프로파일을 전제로 원하는 약물속도론/약물역학적 반응을 달성하는 투여 방법 중 하나가 선택될 수 있다. 본 명세서에 참조로서 전체적으로 명백히 포함된, 미국특허번호 제6,747,002호를 참조.
상기 개시된 약학적 조성물 또는 약물 조합물과 관련하여 치료적 및 예방적 목적을 위한 효과적인 투여량을 결정하는 방법은, 동일한 조성으로 제조되는지 여부와 상관없이 당업계에 알려져 있다. 치료상의 목적을 위해, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "연계된 유효량(jointly effective amount)"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의(clinician)가 찾고자하는, 치료 중인 질병 또는 질환의 증상의 완화를 포함한, 조직 시스템, 동물 또는 인간에 대한 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는, 단독 또는 조합된, 각 활성 화합물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 예방적 목적을 위해(예를 들어, 질병의 발병 또는 진행을 억제하는 것), "연계된 유효량(jointly effective amount)"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의(clinician)가 찾고자하는, 질환의 발병 또는 진행 개체를 억제하는, 단독 또는 조합된, 각 활성 화합물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 따라서, 본 발명은 (a) 각 치료제는 독립적으로 치료적 또는 예방적 유효량으로 투여되고, (b) 조합물 내에 하나 이상의 치료제는 단독으로 투여될 때에는 치료량 미만(subtherapeutic) 또는 예방적인 양 미만(subpropylatic)으로 투여되지만, 본 발명에 의해 제2 또는 추가적인 치료제와 조합하여 투여될 때에는 치료 또는 예방적인 양으로 투여되고, 또는 (c) 모든 치료제가 단독으로 투여될 때에는 치료량 미만 또는 예방적인 양 미만으로 투여되지만, 함께 투여될 때에는 치료적 또는 예방적인 양으로 투여되는, 2 이상의 치료제의 조합물을 또한 제공한다.
3 이상의 치료제의 조합도 유사하게 가능하다. 조합 치료의 방법은 모든 활성 작용제를 포함하는 단일 제제의 공동-투여(co-administration), 2 이상의 제제의 본질적인 동시 투여, 및 개별적으로 제제화된 2 이상의 활성 작용제의 투여를 포함한다.
더 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 매일마다 1회씩 투여될 수 있고, 또는 매일마다의 전체 투여량이 매일 2, 3, 또는 4번으로 나눠서 투여될 수 있다. 투여는 1주, 1달, 또는 여러 달에 걸쳐서, 3, 6, 9 또는 12달, 또는 당업계에 알려진 간격으로 투여될 수 있고 임상적으로 관련되도록 결정될 수 있다. 투여는 환자의 일생 동안에 계속될 수 있고, 또한 임상적 판단이 보증되면 불연속적일 수도 있다. 상기 조성물의 매일 투여량은 1일, 환자 당 약 0.0001 내지 약 1,000 mg의 넓은 범위에서 변할 수 있다. 상기 범위는 더 구체적으로 1일당 약 0.001 mg/kg체중 내지 10 mg/kg체중, 1일당 성인(약 60kg)에 대해 약 0.1-100 mg, 약 1.0-50 mg 또는 약 1.0-20 mg일 수 있다. 또한, 상기 투여량은 1일당 약 0.5-10 mg/kg, 약 1.0-5.0 mg/kg, 5.0-10 mg/kg, 또는 임상적으로 관련되는 혈청 농도를 달성하기 위해, 진료의(practitioner)에 의해 정해지는 등가 투여량(equivalent dose)일 수 있다.
주사의 경우에는, 대개 성인(약 60 kg)에 대해 매일 약 0.01-30 mg, 약 0.1-20 mg 또는 약 0.1-10 mg 양으로 정맥 주사 형식에 의해 제시되는 것이 편리하다. 정맥내로의 투여는 볼루스 또는 저속 투여를 포함할 수 있다. 다른 동물의 경우, 60 kg으로 계산되는 투여량도 마찬가지로 투여될 수 있다.
비-제한적인 예로서, 인간 또는 동물의 치료는 매일, 환자에 대해 한번 또는 본 발명의 화합물 0.0001 내지 약 1,000 mg의 주기적인 투여량으로 제공될 수 있다. 상기 범위는 더 구체적으로 1일 약 0.001 mg/kg체중 내지 10 mg/kg체중, 성인(약 60 kg)에 대해 매일 약 0.1-100 mg, 약 1.0-50 mg 또는 약 1.0-20 mg일 수 있다. 또한, 상기 투여량은 매일 약 0.5-10 mg/kg, 약 1.0-5.0 mg/kg, 5.0-10 mg/kg일 수 있고, 또는 임상적으로 관련되는 혈청 농도를 달성하기 위해, 진료의에 의해 정해지는 등가 투여량일 수 있다.
구체적으로는, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 여러 주의 과정에 걸쳐서 한 주에 한 번 이상 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 여러 주 내지 여러 달에 걸쳐서 한 주에 한 번 이상으로 투여된다. 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 4 내지 8주에 걸쳐서 한 주에 한 번 투여된다. 또한 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 4 주에 걸쳐서 한 주에 한 번 투여된다.
VI. 본 발명의 상기 화합물의 사용방법
다른 양태에서, 본 발명은 또한 신경 손실과 관련된 임의의 질환의 치료에 있어서 유용성을 갖는 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 또한 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 상기 조성물은 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 유효량으로 투여될 수 있다.
추가적인 구체예에서, 신경퇴행성 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물의 치료방법은 포유동물에 대해 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 신경퇴행성 질환 또는 상태는 허혈성 뇌졸증(ischemic stroke), 외상성 뇌손상, 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 경증 인지 장애, 알츠하이머 병, 피크 병, 노인성 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질하 치매, 윌슨 병, 다발상 경색(multiple infarct disease), 동맥경화성 치매(arteriosclerotic dementia), AIDS 관련 치매, 소뇌 변성(cerebellar degeneration), 척수소뇌 변성 증후군(spinocerebellar degeneration syndromes), 프리이드라이히 운동실조증(Friedreichs ataxia), 모세혈관 확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 간질 관련 뇌손상, 척수 손상, 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 선조체 흑질계 변성(striatonigral degeneration), 대뇌 맥관염(cerebral vasculitis), 미토콘드리아 뇌근육병증(mitochondrial encephalomyopathies), 신경 세로이드 리포푸스신종(neuronal ceroid lipofuscinosis), 척수성 근위측증(spinal muscular atrophies), 중추신경계와 관련된 지질침착 질환(lysosomal storage disorder), 백질이영양증(leukodystrophies), 요소회로결핍 질환(urea cycle defect disorder), 간성 뇌질환(hepatic encephalopathies), 신장성 뇌질환(renal encephalopathies), 대사성 뇌질환(metabolic encephalopathies), 포르피린증(porphyria), 박테리아 수막염(bacterial meningitis), 바이러스 수막염(viral meningitis), 수막뇌염(meningoencephalitis), 프리온 질병(prion diseases), 신경독성 화합물 중독(poisonings with neurotoxic compounds), 길리안바레 증후군(Guillain Barre syndrome), 크롬 염증성 신경장애(chrome inflammatory neuropathies), 다발성근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis) 및 방사능-유도성 뇌손상(radiation-induced brain damage)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 구체예에 포함된 것은 전뇌 조사(cranial irradiation) 또는 화학치료제의 치료상의 투여에 의한 말초성 신경장애를 포함하는 퇴행성신경변화(neurodegeneration)이다.
다른 구체예에서, 신경정신병학적 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물의 치료방법은 포유동물에 대해 본 명세서에 기술된 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 신경정신병학적 질환 또는 상태는 불안 장애, 소아기 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 인지 장애, 인격 장애, 정신병적 장애, 및 물질-관련 장애(substance-related disorders)를 구성하는 군으로부터 선택될 수 있다.
더 구체적으로, 본 발명의 상기 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 정신병학적 질환/질병/상태는 급성 스트레스 장애, 공포 장애, 광장공포증(agoraphobia), 대인 공포증, 강박-관념 장애(obsessive-compulsive disorder), 외상후 스트레스성 장애(posttraumatic stress disorder), 및 범불안 장애(generalized anxiety disorder)를 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 불안 장애; 주의력-결핍 과다활동 장애(attention-deficit hyperactivity disorder), 아스퍼거 장애(asperger's disorder), 자폐성 장애(autistic disorder), 품행 장애(conduct disorder), 적대적 반항 장애(oppositional defiant disorder), 분리 불안 장애(separation anxiety disorder) 및 뚜렛 장애(tourette's disorder)을 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 소아기 장애; 거식증(anorexia nervosa), 및 신경성 과식(bulimia nervosa)을 포함하나, 이에 한정하는 아니하는, 섭식 장애; 주요 우울 장애(major depressive disorder), 쌍극성 장애(bipolar disorder)(조울병(manic depression)), 순환성 장애(cyclothymic disorder), 및 기분부전장애(dysthymic disorder)를 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 기분 장애; 섬망(delirium), 다발성-경색성 치매(multi-infarct dementia), 알코올 중독증과 관련된 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 및 치매(dementia)를 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 인지 장애; 편집성 성격 장애(paranoid personality disorder), 분열성 성격 장애(schizoid personality disorder), 분열형 성격 장애(schizotypal personality disorder), 반사회성 인격 장애(antisocial personality disorder), 경계선 인격 장애(borderline personality disorder), 연극성 인격 장애(histrionic personality disorder), 자기애적 인격 장애(narcissistic personality disorder), 회피성 인격 장애(avoidant personality disorder), 의존성 인격 장애(dependent personality disorder), 및 강박-관념 인격 장애를 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 인격 장애; 정신분열증(schizophrenia), 망상 장애(delusional disorder), 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 및 공유 정신증적 장애(shared psychotic disorder)를 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 정신병적 장애; 알코올 의존증, 암페타민 의존증(amphetamine dependence), 마리화나 의존증(cannabis dependence), 코카인 의존증, 환각제 의존증(hallucinogen dependence), 흡입제 의존증(inhalant dependence), 니코틴 의존증, 오피오이드 의존증(opioid dependence), 펜시클리딘 의존증(phencyclidine dependence), 및 진정제 의존증(sedative dependence)을 포함하나, 이에 한정하는 아니하는 물질-관련 장애를 포함한다.
본 발명은 하기 식의 화합물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00020
식 XII
또한 본 발명은 포유동물에서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 식 XII의 화합물을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화를 포함하나 이에 한정되는 않는 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또한 본 발명은 추가적으로 하기 식의 화합물들 및 포유동물에서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함하고,
Figure 112008027502301-pct00021
식 XIII
상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화를 포함하나 이에 한정되지 않는 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또한 본 발명은 하기 식의 화합물들을 포함하고, 추가적으로 본 발명의 방법은 또한 포유동물에서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고는, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함하며,
Figure 112008027502301-pct00022
식 XIV
상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화를 포함하나 이에 한정되지 않는 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것인 포유류에서 신경발생의 자극 및/또는 신경 퇴화의 억제를 포함한다.
또한 본 발명은 하기 식의 화합물을 포함하고,
Figure 112008027502301-pct00023
식 I
식 중,
R1은 각 발생이 F, Cl, Br, R7, 또는 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 (CH2)m이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이고,
R4는 N 및 (CHn)으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 n은, R4가 질소인 경우에 R3의 m이 1이 아닐 것을 조건으로, 1 또는 2이고,
R5는 치환된 헤테로고리 방향족 기이고,
R6는 수소, 및 상기에서 하나 이상의 R1은 수소를 제외할 수 있고, 또는 상기에서 R1은 상호간 동일 또는 하나 이상의 R1이 상이할 수 있다. 또한 본 발명은 식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00024
식 중,
R1은 각 발생이 F, Cl, Br, R7, 또는 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 (CH2)m이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이고,
R4는 N 및 (CHn)으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 상기 n은, R4가 질소인 경우에 R3의 m이 1이 아닐 것을 조건으로, 1 또는 2이고,
R5는 치환된 헤테로고리 방향족 기이고,
R6는 수소, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 및 상기에서 하나 이상의 R1은 수소가 아닌 다른 것이고, 또는 상기에서 R1은 상호간 동일 또는 하나 이상의 R1이 상이할 수 있고, 약학적으로 허용가능한 담체 및 상기에서 R1은 상호간 동일 또는 하나 이상의 R1이 상이할 수 있고, 및 약학적으로 허용가능한 담체이다.
또한 본 발명은 포유동물에서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00025
상기에서,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 또는 -OR7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 (CH2)m, 상기 m은 1, 2 또는 3이고,
R4는 N 및 (CHn)을 구성하는 군으로부터 선택되고, 상기 n은, R4가 질소인 경우에 R3의 m이 1이 아닐 것을 조건으로, 1 또는 2이고,
R5는 치환된 헤테로고리 방향족 기이고,
R6는 수소, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 상기에서 R1은 상호간 동일 또는 하나 이상의 R1이 상이할 수 있고, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 상기에서 상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화를 구성하는 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00026
식 II
식 중,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-10 탄소의 알킬, 고리형 알킬, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 또는 치환된 헤테로 방향족 기로부터 선택되고, 및/또는 상기에서 R1은 상호간 동일 또는 하나 이상의 R1이 상이할 수 있는 것이고, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 상기에서 상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화로 구성되는 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00027
식 III
식 중,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 선택적으로 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-10 탄소의 알킬, 고리형 알킬, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 또는 치환된 헤테로 방향족 기로부터 선택되고, 및/또는 선택적으로 상기에서 R1은 상호간 동일 또는 하나 이상의 R1이 상이할 수 있는 것이고, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 및/또는 상기에서 상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화로 구성되는 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
또한 다른 구체예에서,
포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 갖는 화합물을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00028
식 IV
식 중,
R1은 각각이 F, Cl, Br, R7, 및 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 치환된 1-6 탄소 알킬 또는 6-14 탄소 아릴 또는 아랄킬기이고,
R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
R3는 1-6 탄소 알킬 또는 1-6 탄소 에테르로부터 선택되고,
R4는 6-14 탄소 아릴, 아랄킬, 치환된 방향족 기, 치환된 헤테로고리 기, 또는 치환된 헤테로방향족-알킬 기로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R4는 선택적으로 치환된 3-퀴놀리닐메틸, 2-피리딜, 2-피리딜메틸, 2- 또는 4- 피리미디닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 또는 벤조옥사졸릴기로부터 선택될 수 있다.
또한 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법, 또한 상기 약학적 조성물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화로 구성되는 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위하여 상기 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00029
식 V
및 약학적으로 허용가능한 담체, 및
약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00030
식 VI
및 약학적으로 허용가능한 담체, 및
약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00031
식 VII
및 약학적으로 허용가능한 담체, 및
약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00032
식 VIII
및 약학적으로 허용가능한 담체, 및
약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00033
식 IX
및 약학적으로 허용가능한 담체, 및
약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00034
식 X
및 약학적으로 허용가능한 담체, 및
약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00035
식 XI
및 약학적으로 허용가능한 담체.
또한 본 발명은 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00036
식 XII
및 약학적으로 허용가능한 담체.
또한 본 발명은 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00037
식 XIII
및 약학적으로 허용가능한 담체.
또한 본 발명은 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00038
식 XIV
또한 본 발명은 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법을 포함하고, 상기 약학적 조성물은 하기 식을 포함한다.
Figure 112008027502301-pct00039
식 XV
및 약학적으로 허용가능한 담체.
또한 본 발명은 본 명세서에 기술된 상기 조성물 중 하나 또는 그의 조합을 포함하는 약학적 조성물이 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화를 포함하는 상태를 치료하기 위하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것인 방법을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명의 상기 화합물이 염 제형으로 존재하는 것인 화합물 및 조성물을 포함한다. 염의 예는 염기성 질소-포함 비스포스폰산(basic nitrogen-containing bisphosphonic acid) 염, 암모늄 염, 칼륨 및 나트륨 (단일-, 이중- 및 삼중- 나트륨을 포함하나, 이에 한정하는 않는다) 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘, 마그네슘 및 망간과 같은 알칼리 토 금속 염, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 갖는 염, 및 아르기닌, 라이신 또는 히스타민과 같은 유기 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 무-독성의 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
또한 본 발명은 식 I 내지 XV 중 임의의 하나를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 담은 제1 용기, 및 담체, 부형제 또는 희석제를 담은 제2 용기, 및/또는 치료적으로 허용가능한 양의 추가적인 치료적 활성 작용제를 담은 제3 용기를 갖는 2 이상의 용기를 포함하는 키트를 포함한다. 상기 키트는 또한 식 I 내지 XV 중 임의의 하나를 포함하는 조성물, 표준화된 연구 등급 시약(standardized research grade reagent) 및 대조군 표준(control standard)을 포함하고 또한 식 I 내지 XV 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 2 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명은 신경 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 조혈 줄기 세포(hematopoitic stem cell) 및 다른 포유동물 줄기 세포 및 전구 세포(progenitor cell)를 포함하는 포유동물 세포 배양액에서 신경발생을 촉진하는 방법을 포함하고, 상기 방법은
단독으로 또는 조합된 식 I 내지 XV 중 어느 하나를 포함하는 조성물의 존재 하에, 세포 배지에서 상기 세포를 배양하는 단계, 및
증가된 세포 수, 세포의 질, 세포의 분화, 또는 그의 조합을 포함하는 신경발생의 발현에 관하여 상기 세포를 관찰하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적, 특성 및 이점은 하기의 특정한 실시예로부터 명백해질 것이다. 하기의 특정한 실시예는 본 발명의 특정한 구체예를 나타내면서, 설명만을 위해 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명은 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 수 있는 본 발명의 사상 및 보호범위 내에서 다양한 변화 및 수정을 또한 포함한다. 본 발명은 하기 비-한정적 실시예를 통해 더 설명될 것이다.
실시예 1: 화합물의 제조
2-(1,4)- 디아제판 -1-일-6- 에톡시 - 퀴논린 -3- 카르보니트릴의 제조
TLC (CHCl3:MeOH 9:1)에 의해 반응이 종료된 것으로 확인될 때까지 150℃에서 1-2 시간 동안 2-클로로-6-에톡시퀴놀린-3-카르보니트릴 및 호모피페라진 (10 당량)을 가열했다. 냉각 후, 상기 반응물을 얼음으로 퀀칭(quench)시키고, CHCl3 (X3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(K2CO3). 상기 용매를 제거한 후, 생성물을 아세톤으로부터의 옥살산염(oxalic acid salt)으로 정제했다.
4-(3- 시아노 -6- 에톡시 -퀴놀린-l-일)-(l,4) 디아제판 -l-카르복시산(2- 플루오로페닐 )- 티오아미드 . HCl 의 제조
l-이소티오시아네이토-2-플루오로벤젠(1.3 당량)을 무수 아세토니트릴(dry acetonitrile)에 담긴 상기로붙터의 2차 아민 용액에 첨가했다. 밤새 교반한 후, 상기 용매를 제거하고 아세톤으로부터의 히드로클로라이드를 통해 상기 생성물(NNT5)를 정제했다.
실시예 2: 화합물의 확인
인간 신경 전구 세포를 사용하여 인비트로 신경발생 실험을 수행했다. 배경지식에 의하면, 배지에서 인간 신경 전구 세포를 배양할 수 있고 성숙한 기능성 뉴런을 생성할 가능성이 있다. 배양 배지의 상기 신경발생 인자(neurogenesis factor)는 뉴런으로 분화되는 전구 세포의 수를 증가시킬 수 있다. 실제로, 화학물질의 신경발생적 특성을 실험하는 것은 널리 인정된 인 비트로 모델이다.
세포를 상업적인 원(source)으로부터의 인간 신경 전구체로서 얻었고 3 계대 까지까지(passage) 배양시키거나 임의의 시점에서 분화시켜 배양액에서 성숙한 기능성 뉴런을 생성시켰다. 상기 세포를 확장시키는 2 계대 배야 후에, 전구체를 멀티-웰 마이크로플레이트에 접종하고 상기 배지를 분화 배지로 교체하였다(혈청 및 미토겐을 제거함). 이 배지 교체 후 2시간 이내에 비히클, 양성 대조군 또는 테스트 화합물을 각 웰에 첨가했다. 또한, 상기 물질들을 모든 추가적인 배지 교체마다(2일 간격으로 부피의 50% 교체) 첨가했다. 대조군 웰에는 세포 및 비히클 (DMEM/F12에 담긴 0.2% DMSO)을 포함시켰다. 다른 웰에는 뉴런 전구체 성장에 대한 양성 대조군인, 백혈병 억제 인자 (LIF, 10 ng/ml)를 포함시켰다.
11일차에 MAP-2, 뉴런 마커를 사용하여 상기 세포를 염색했다. 그 후, 각 테스트 화합물의 뉴런 수의 증가를 촉진하는 능력을 평가하고 상기 양성 대조군, 백혈병 억제 인자 (LIF)와 비교했다.
표 2의 데이터는 본 발명의 상기 화합물의 실시예가 인 비트로 신경발생 테스트에 양성 대조군보다 더 높은 신경발생 활성을 보인 것을 확인했다. 즉, 상기 화합물이 주어진 상기 세포는 양성 대조군이 주어진 세포와 비교했을 때 더 증가된 뉴런의 수를 보여주었다.
표 2 뉴런 수의 증가에 관한 대조군의 비히클 조절 화합물 %와 비교한 화합물의 효과
화합물 대조군 대비 %
4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-2-일)-[l,4]디아제판-l-카르복시산(2-플루오로-페닐)-아미드 140
4-(3-시아노-5,7-디메틸-퀴놀린-2-일)-[1,4]디아제판-1-카르보티오산(2-메톡시-페닐)-아미드 110
1-(2-클로로-7,8-디메틸-퀴놀린-3-일메틸)-1-(2-메톡시-에틸)-3-(2-메톡시-페닐)-우레아 132
실시예 3: 화합물의 신경 퇴화를 억제하는 효능 조사
그 후 상기 효과적인 화합물을 인비트로 신경 퇴화 실험에 적용했다. 신경보호성(neuroprotective)의 발견을 위해 적용된 것과 같은 이 테스트는 아포토시스(apoptosis) 및 네크로시스(necrosis)를 억제하는 상기 약물의 능력에 관한 것이다.
아포토시스를 억제하는 능력을 측정함에 있어서, 성숙한 뉴런(분화 개시 후 3-4주)를 스타우로스포린(staurosporine)으로 처리하여 아포토시스를 유도했다. 아포토시스를 자극하기 위해 낮은 농도의 스타우로스포린(10-100 nM) 또는 1-10 μM 농도의 베타 아밀로이드 1-42 펩티트 또는 10-75 μM 농도의 펩티드 베타 아밀로이드 25-35를 사용했다. 스타우로스포린을 처리함과 동시에, 상기 뉴런을 비히클 또는 테스트 작용제 중 하나로 처리했다. 스타우로스포린이 캐스파제-3(caspase-3)를 활성화시켜 아포토시스 경로를 개시하는 것을 입증하는 강력한 데이터가 있기 때문에, 활성화된 캐스파제-3의 양에 의해 스타우로스포린-유도성 아포토시스를 억제하는 본 발명의 상기 화합물의 능력을 정량화했다. 각 화합물의 억제 능력을 비히클 및 스타우로스포린과 비교했다.
상기 성숙한 뉴런의 네크로시스를 1-10 μM 농도의 베타 아밀로이드 1-42 펩티드 또는 10-75 μM 농도의 펩티드 베타 아밀로이드 25-35를 사용하여 개시시켰다. 상기 합성 펩티드는 AD 뇌에서 자연적으로 발견되는 것과 동일한 길이의 것이었다. 락테이트 탈수소효소 (LDH)는 원형질 세포막이 손상된 때 세포로부터 분비되 기 때문에 24-48 시간 처리 후에 상기 배지로 분비된 LDH의 양으로 세포 손실을 정량화했다. 비히클 대조군에 대비하여, 베타 아밀로이드에 의해 유도된 LDH 분비를 감소시키는 신경발생제(neurogenetic agent)의 능력을 뉴런 퇴화의 억제의 척도로 사용했다.
상기 작용제 중 하나를 사용하거나 또는 1-100 μM의 과산화수소를 사용하여 기능부전성(dysfunctional) 뉴런을 개시시켰다. 상기 세포의 대사활성을 측정하는, MTT 또는 ALAMARBLUE？와 같은 염료를 사용하여, 본 발명자들은 상기 세포의 호흡 능력의 감소를 결정했고, 이는 뉴런 기능부전을 나타냈다. 세포 호흡에 있어서 과산화수소-유도성 감소를 억제하는 신경발생제의 능력을 퇴행을 초래하는 잠재적 단계인, 뉴런 기능부전의 억제 척도로 사용했다.
표 3. 과산화수소 독성에 따른 뉴런 퇴화의 억제에 대한 화합물의 효과
화합물 % 억제
4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-2-일)-[1,4]디아제판-1-카르복시산(2-플루오로-페닐)-아미드 61%
4-(3-시아노-5,7-디메틸-퀴놀린-2-일)-[l,4]디아제판-l-카르보티오산(2-메톡시-페닐)-아미드 50%
8시간 동안의 과산화수소를 처리한 후의 LDH 분석. 비히클 대조군은 0% 억제와 동등하다. 값은 처리 조건 당 n=5 웰이다.
표 4. 과산화수소 독성에 따른 뉴런 기능 부전의 억제에 대한 화합물의 효과
화합물 % 억제
4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-2-일)-[1,4]디아제판-1-카르복시산(2-플루오로-페닐)-아미드 34%
인간 뉴런에 대하여 8시간 동안 과산화수소를 처리한 후의 기능부전의 ALAMARBLUE？ 분석. 비히클 대조군은 0% 억제와 동등하다. 값은 처리 조건 당 n=5 웰이었다.
표 5. 베타 아밀로이드 펩티드 독성의 억제에 대한 화합물의 효과
화합물 % 억제
4-(3-시아노-6-에톡시-퀴놀린-2-일)-[1,4]디아제판-1-카르복시산(2-플루오로-페닐)-아미드 47
4-(3-시아노-5,7-디메틸-퀴놀린-2-일)-[l,4]디아제판-l-카르보티오산(2-메톡시-페닐)-아미드 84
4-벤조-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(2-클로로-페닐)-티오우레아 68
신경 퇴화를 억제 또는 방지하는 상기 화합물의 능력은 통계적으로 대조군과 비교해서 통계적으로 유의성이 있었다.
수정된 Irwin 스크린 (Irwin S. (1968) Psychopharmacology 13: 222)에서 경구 이용가능성(oral availability) 및 낮은 독성을 포함한 적정한 약물 특성을 얻기 위해 실험용 화합물, 특히 식 VIII 내지 XIV의 화합물을 선택했다. 중추신경성 독성을 결정하는 Irwin 스크린법을 사용하여 상당한 독성 관찰이 없이 C57BL6 생쥐에 상기 화합물을 경구로 투여하여 농도가 100 mg/kg까지의 증가되는 농도로 투여하여 테스트하였다.
적정한 혈뇌 장벽 투과성(blood brain barrier penetration) (LogBB>-0.3) 및 또한 약물-유사 특성을 얻기 위해, 즉, "Lipinki's Rule of Five" (See, CA Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997, 23, 3)에 따라, 테스트용 화합물을 선택했다. 상기 "Rule of 5"는 하기의 경우 흡수성 또는 투과성이 더 낮을 것으로 기술하고 있다.
1. H-결합 공여체가 5개보다 많은 경우 (OH 및 NH의 합으로 표현)
2. 분자량이 500 이상일 경우
3. Logp가 5 이상일 경우(또는 MLogP가 4.15 이상일 경우)
4. H-결합 공여체가 10보다 많을 경우 (N 및 O의 합으로 표현)
이제 본 발명이 완전하게 기재되었으므로, 당업자들은 본 발명의 보호범위 또는 그의 임의의 구체예에 영향을 미치지 않고 광범위한 균등한 조건, 제제 및 다른 파라미터의 범위 내에서 본 발명이 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허 및 문헌은 그의 전체가 모두 참조에 의해 포함된다.

Claims (61)

  1. 하기 식의 화합물로서,
    Figure 112011051164160-pct00065
    식 중,
    각 R1은 H, F, Cl, Br, 및 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 1-6 탄소 알킬기이고,
    R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
    R3는 (CH2)m이고, 상기 m은 3이고,
    R4는 N이고,
    R5는 1-6 탄소 알킬기 또는 1-6 탄소 알콕시기에 의하여 선택적으로 치환된 3-시아노-퀴놀린-2-일기이고,
    R6는 수소인 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 신경퇴행성 질환 또는 정신병을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 R1은 수소가 아닌 다른 것인 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 제1항의 약학적 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법으로서, 상기 포유동물은 인간을 제외한 포유동물인 것인 방법.
  5. 삭제
  6. 제4항에 있어서, 상기 포유동물은 신경퇴행성 질환, 정신병 및 노화로 구성되는 군으로부터 선택되는 상태를 앓고 있는 개체인 것인 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 하기 식의 구조를 갖는 화합물,
    Figure 112011051164160-pct00069
    ,
    그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate), 또는 수화물(hydrate).
  17. 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하기에 유효한 양의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 있어서 신경발생을 자극 및/또는 신경 퇴화를 억제하는 방법으로서, 상기 포유동물은 인간이 아닌 포유동물이고, 상기 약학적 조성물은 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물,
    Figure 112011051164160-pct00071
    ,
    Figure 112011051164160-pct00074
    ,
    Figure 112011051164160-pct00075
    및
    Figure 112011051164160-pct00076
    , 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것인 방법.
  18. 하기 식
    Figure 112011051164160-pct00078
    을 갖는 화합물, 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 제1항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 허혈성 뇌졸증(ischemic stroke), 외상성 뇌손상, 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 근위축성측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 경증 인지 장애, 알츠하이머 병, 피크 병, 노인성 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 피질하 치매, 윌슨 병, 다발상 경색(multiple infarct disease), 동맥경화성 치매(arteriosclerotic dementia), AIDS 관련 치매, 소뇌 변성(cerebellar degeneration), 척수소뇌 변성 증후군(spinocerebellar degeneration syndromes), 프리이드라이히 운동실조증(Friedreichs ataxia), 모세혈관 확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), 간질 관련 뇌손상, 척수 손상, 하지불안 증후군(restless legs syndrome), 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 선조체 흑질계 변성(striatonigral degeneration), 대뇌 맥관염(cerebral vasculitis), 미토콘드리아 뇌근육병증(mitochondrial encephalomyopathies), 신경 세로이드 리포푸스신종(neuronal ceroid lipofuscinosis), 척수성 근위측증(spinal muscular atrophies), 중추신경계와 관련된 지질침착 질환(lysosomal storage disorder), 백질이영양증(leukodystrophies), 요소회로결핍 질환(urea cycle defect disorder), 간성 뇌질환(hepatic encephalopathies), 신장성 뇌질환(renal encephalopathies), 대사성 뇌질환(metabolic encephalopathies), 포르피린증(porphyria), 박테리아 수막염(bacterial meningitis), 바이러스 수막염(viral meningitis), 수막뇌염(meningoencephalitis), 프리온 질병(prion diseases), 신경독성 화합물 중독(poisonings with neurotoxic compounds), 길리안바레 증후군(Guillain Barre syndrome), 만성 염증성 신경장애(chronic inflammatory neuropathies), 다발성근염(polymyositis), 피부근염(dermatomyositis) 및 방사능-유도성 뇌손상(radiation-induced brain damage)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  59. 제1항에 있어서, 상기 정신병은 급성 스트레스 장애, 공포 장애, 광장공포증(agoraphobia), 대인 공포증, 강박-관념 장애(obsessive-compulsive disorder), 외상후 스트레스성 장애(posttraumatic stress disorder), 및 범불안 장애(generalized anxiety disorder)를 포함한 불안 장애; 주의력-결핍 과다활동 장애(attention-deficit hyperactivity disorder), 아스퍼거 장애(asperger's disorder), 자폐성 장애(autistic disorder), 품행 장애(conduct disorder), 적대적 반항 장애(oppositional defiant disorder), 분리 불안 장애(separation anxiety disorder) 및 뚜렛 장애(tourette's disorder)를 포함한 소아기 장애; 거식증(anorexia nervosa), 및 신경성 과식(bulimia nervosa)을 포함한 섭식 장애; 주요 우울 장애(major depressive disorder), 쌍극성 장애(bipolar disorder)(조울병(manic depression)), 순환성 장애(cyclothymic disorder), 및 기분부전장애(dysthymic disorder)를 포함한 기분 장애; 섬망(delirium), 다발성-경색성 치매(multi-infarct dementia), 알코올 중독증과 관련된 치매, 알쯔하이머 유형의 치매, 및 치매(dementia)를 포함한 인지 장애; 편집성 성격 장애(paranoid personality disorder), 분열성 성격 장애(schizoid personality disorder), 분열형 성격 장애(schizotypal personality disorder), 반사회성 인격 장애(antisocial personality disorder), 경계선 인격 장애(borderline personality disorder), 연극성 인격 장애(histrionic personality disorder), 자기애적 인격 장애(narcissistic personality disorder), 회피성 인격 장애(avoidant personality disorder), 의존성 인격 장애(dependent personality disorder), 및 강박-관념 인격 장애를 포함한 인격 장애; 정신분열증(schizophrenia), 망상 장애(delusional disorder), 단기 정신병적 장애(brief psychotic disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 및 공유 정신증적 장애(shared psychotic disorder)를 포함한 정신병적 장애; 알코올 의존증, 암페타민 의존증(amphetamine dependence), 마리화나 의존증(cannabis dependence), 코카인 의존증, 환각제 의존증(hallucinogen dependence), 흡입제 의존증(inhalant dependence), 니코틴 의존증, 오피오이드 의존증(opioid dependence), 펜시클리딘 의존증(phencyclidine dependence), 및 진정제 의존증(sedative dependence)을 포함한 물질-관련 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  60. 하기 식의 화합물로서,
    식 중,
    각 R1은 H, F, Cl, Br, 및 -O-R7으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 1-6 탄소 알킬기이고,
    R2는 O 또는 S로부터 선택되고,
    R3는 (CH2)m이고, 상기 m은 3이고,
    R4는 N이고,
    R5는 1-6 탄소 알킬기 또는 1-6 탄소 알콕시기에 의하여 선택적으로 치환된 3-시아노-퀴놀린-2-일기이고,
    R6는 수소인 화합물, 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
  61. 하기 식으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물,
    Figure 112011051164160-pct00086
    ,
    Figure 112011051164160-pct00087
    ,
    Figure 112011051164160-pct00088
    , 및
    Figure 112011051164160-pct00089
    ,
    그의 생리학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물.
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