RU2250898C2 - Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения - Google Patents

Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
RU2250898C2
RU2250898C2 RU2003106397/04A RU2003106397A RU2250898C2 RU 2250898 C2 RU2250898 C2 RU 2250898C2 RU 2003106397/04 A RU2003106397/04 A RU 2003106397/04A RU 2003106397 A RU2003106397 A RU 2003106397A RU 2250898 C2 RU2250898 C2 RU 2250898C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
furyl
salt
phenyl
cyano
Prior art date
Application number
RU2003106397/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003106397A (ru
Inventor
Хитоси ХАРАДА (JP)
Хитоси ХАРАДА
Осаму АСАНО (JP)
Осаму АСАНО
Сухеи МИЯЗАВА (JP)
Сухеи МИЯЗАВА
Масато УЕДА (JP)
Масато УЕДА
Масахиро ЯСУДА (JP)
Масахиро ЯСУДА
Нобуюки ЯСУДА (JP)
Нобуюки ЯСУДА
Original Assignee
Эйсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйсай Ко., Лтд. filed Critical Эйсай Ко., Лтд.
Publication of RU2003106397A publication Critical patent/RU2003106397A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2250898C2 publication Critical patent/RU2250898C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I)
Figure 00000001
где R1 представляет циано, карбоксил или карбамоил; R2 представляет водород, гидроксил, C1-6алкокси или фенил; R3 и R4 – представляют ароматическую углеводородную группу, такую как фенил или нафтил; 5-14-членную неароматическую гетероциклическую или 5-14-членную ароматическую группы, которые могут иметь заместители, при условии, что исключаются случаи, где (1) R1 представляет циано, R2 представляет водород и каждый из R3 и R4 представляет фенил, (2) R1 представляет циано, R2 представляет водород, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиридил, (3) R1 представляет циано, R2 представляет 4-метилфенил и каждый из R3 и R4 представляет фенил и (4) R1 представляет циано и каждый из R2, R3 и R4 представляет фенил или к их солям. Соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью в отношении аденозиновых рецепторов и могут быть использованы в медицине для лечения синдрома раздраженного кишечника или констипации, а также для стимуляции дефекации. 3 с. и 31 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому соединению 2-аминопиридина, способу его получения и применению в качестве лекарственного средства.
Предшествующий уровень техники
Аденозин является важным регуляторным фактором, участвующим в различных видах внутриклеточного метаболизма, таких как регуляция энергетических уровней и уровней цАМФ в организме, открытие и закрытие кальциевых каналов, приток ионов кальция в клетки, и может проявлять свою физиологическую активность при взаимодействии с конъюгированными с G-белком рецепторами на поверхности клетки. Аденозиновые рецепторы прежде всего подразделяются на 2 класса, т.е. A1-рецептор и А2-рецептор, на основе их участия в функционировании аденилатциклазы (J. Neurochem., 33, 999-1003 (1997)), и затем А2-рецептор подразделяется на два подтипа, т.е. А2A и А2В, на основе их аффинности в отношении NECA и CGS-21680 (Mol. Pharmacol., 29, 331-346 (1986); J. Neurochem., 55, 1763-1771 (1990)), которые являются агонистами аденозинового А2-рецептора. Таким образом, к настоящему времени идентифицировано 4 подтипа рецепторов A1, A2 (A2А, А2В) и А3. А2-рецептор является белком, конъюгированным с семейством белков Gi/о. При связывании с лигандами он ингибирует аденилатциклазу со снижением уровней цАМФ и активирует фосфолипазу С (PLC) с усилением продуцирования инозит-1,4,5-трифосфата (IР3) и высвобождения внутриклеточных ионов кальция. Известно, что аналогично A1-рецептору, А3-рецептор является рецептором, снижающим уровни цАМФ и активирующим PLC с усилением продуцирования IР3 и высвобождения внутриклеточных ионов кальция. С другой стороны, A2A- и А2B-рецепторы являются активирующими аденилатциклазу и усиливающими продуцирование уровней цАМФ. Также сообщалось, что А2B конъюгирован с PLC через белок Gq/G11 и усиливает продуцирование уровня IР3 и приток ионов кальция в клетки (Clin. Invest., 96, 1979-1986 (1995)). Данные подтипы отличаются друг от друга по их распределению в тканях, т.е. A1-рецептор находится в довольно большом количестве в сердце, аорте, мочевом пузыре и т.д., А2-рецептор - в глазном яблоке, скелетных мышцах и т.д. и А3-рецептор - в селезенке, матке, простате и т.д., в то время как А2B-рецептор находится в довольно большом количестве проксимально к толстому кишечнику и в глазном яблоке, легких, матке и мочевом пузыре (Br. J. Pharmacol., 188, 1461-1468 (1996)). Причиной того, что подтипы аденозиновых рецепторов могут проявлять свойственные им функции, является различие в их распределении в тканях, различие в местных уровнях аденозина и различие в аффинности каждого подтипа в отношении лигандов. Аденозин участвует в различных физиологических функциях, таких как аглютинация тромбоцитов, сердечные удары, сокращение гладкой мускулатуры, воспалительные реакции, высвобождение нейромедиаторов, передача нервного возбуждения, высвобождение гормонов, гибель клеток, биосинтез ДНК и т.д., на основании чего можно предположить наличие взаимосвязи аденозина с заболеваниями в нейтральных нервах, сердечно-сосудистыми заболеваниями, воспалительными заболеваниями, заболеваниями дыхательных органов, иммунными заболеваниями и т.д., таким образом, предполагается полезность агонистов/антагонистов аденозиновых рецепторов при лечении данных заболеваний. С одной стороны, в последние годы были сделаны важные сообщения о взаимосвязи между аденозиновым А2-рецептором и кишечным трактом. Например, сообщалось о том, что релаксирующее действие на продольные мышцы ободочной кишки опосредуется А2-рецептором (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)), и о том, что релаксирующее действие аденозина на сокращение дальних продольных мышц ободочной кишки у морских свинок опосредуется A1-рецептором и А2B-рецептором в продольных мышцах (Br. J. Phannacol., 129, 871-876 (2000)). Кроме того, отмечалось, что антагонисты аденозиновых рецепторов, особенно аденозинового А2-рецептора, пригодны в качестве средства для лечения или профилактики диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы, и предполагается, что они пригодны в качестве гипогликемического средства, средства, повышающего нарушенную толерантность к глюкозе, средства, усиливающего чувствительность к инсулину, гипотензивного средства, диуретика, средства для лечения остеопороза, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника или средства для лечения болезни Крона и т.д.
Например, имеются следующие сообщения о соединениях, обладающих антагонистическим действием особенно в отношении А2B-рецептора.
(1) Соединения, представленные формулами:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
(2) Пуриновые производные, представленные формулой:
Figure 00000007
(в которой R1 представляет (1) формулу:
Figure 00000008
(в которой Х представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный низший алкил; необязательно замещенный низший алкокси и т.д.; R5 и R6 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный С3-8 циклоалкил и т.д.) или (2) 5-6-членное ароматическое кольцо, которое может иметь заместитель и гетероатом; W представляет формулу -СН2СН2-, -СН=СН- или -С≡С-; R2 представляет аминогруппу, которая может быть замещена необязательно замещенным низшим алкилом и т.д., и т.д.; R3 представляет необязательно замещенный С3-8 циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д.; R4 представляет необязательно замещенный низший алкил и т.д.) или их фармакологически приемлемая соль или их гидрат (JP-A-11-263789).
(3) Пуриновые производные, представленные формулой:
Figure 00000009
(в которой R1 представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, необязательно замещенный C1-8алкил и т.д.; R2 представляет аминогруппу, которая может быть замещена С1-8алкилом и т.д.; R3 представляет С3-8алкинил, который может быть замещен атомом галогена, гидроксилом или С1-4алкилом и т.д.; Аr представляет необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и т.д.; и Q и W являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет N или СН), их фармакологически приемлемая соль или их гидрат.
(4) Антагонисты А2B-рецепторов описаны в Drug Development Research, 48, 95-103 (1999) и J. MecL Chem., 43, 1165-1172 (2000).
С одной стороны, в отношении пиридиновых соединений, например, имеются сообщения, касающиеся 5,6-ароматического замещенного пиридинового соединения в WO 96/24584, заявке на патент США 5686470 и заявке на патент США 5916905. Кроме того, в DE-A1 4117802 сообщается о 2-амино-3-пиридинкарбонитриле и соединении, в котором 4-, 5- и 6-е положения пиридинового кольца замещены фенильными группами. Однако не описана и не предполагается взаимосвязь этих соединений с аденозиновым рецептором, и она совсем неизвестна.
Как описано выше, предполагается, что соединения, обладающие антагонизмом в отношении аденозинового рецептора, особенно антагонизмом к аденозиновому А2-рецептору (особенно А2b-рецептору) будут проявлять высокую активность в качестве фармацевтических препаратов, поэтому желательно их получить. Однако данные соединения, обладающие высоким антагонизмом в отношении аденозинового рецептора и также эффективно действующие в качестве лекарственного препарата, не были установлены. Следовательно, целью настоящего изобретения является поиск и установление ингибирующего рецептор соединения, которое пригодно в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор (особенно А2-рецептор, А2b-рецептор).
Описание изобретения
С учетом указанных выше обстоятельств было проведено интенсивное исследование. В результате впервые был достигнут успех в синтезе соединения, представленного формулой:
Figure 00000010
(в которой R1 представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R2 представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный С1-6алкокси, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу; и R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С6-14ароматическую углеводородную циклическую группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель, соответственно, при условии, что исключаются случаи, где (1) R1 представляет циано, R2 представляет 4-бром-2-тиенил, R3 представляет 3,4-диметоксифенил и R4 представляет 2-тиенил, (2) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода и каждый из R3 и R4 представляет фенил, (3) R1 представляет циано, R2 представляет 4-хлорфенил, R3 представляет фенил и R4 представляет 4-(3,4-дихлорфенил)-l-оксо-2-(1H)-фталазинил, (4) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиперазинил, (5) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиридил, (6) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 4-дифенилметил-1-пиперазинил, (7) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 4-морфолинил, (8) R1 представляет циано, R2 представляет 4-метилфенил и каждый из R3 и R4 представляет фенил, и (9) R1 представляет циано и каждый из R2, R3 и R4 представляет фенил) или его соль, и неожиданно было обнаружено, что данное соединение и его соль обладают высоким антагонистическим действием на аденозиновый А2-рецептор, особенно А2В-рецептор. В результате дальнейшего интенсивного исследования было установлено, что данное соединение и его соль полезно не только в качестве средства для лечения, профилактики или облегчения заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, в частности. А2-рецептор, особенно А2В-рецептор, например, констипации, синдрома раздраженного кишечника, констипации, сопровождающей синдром раздраженного кишечника, органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипации, сопровождающей илеус, диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения, астмы и т.п., но также полезно в качестве гипогликемического средства, средства для повышения нарушенной толерантности к глюкозе, средства, усиливающего чувствительность к инсулину, гипотензивного средства, диуретика, средства для лечения остеопороза, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средства для лечения болезни Крона и т.п., и таким образом было осуществлено настоящее изобретение.
То есть, настоящее изобретение относится к (1) соединению, представленному указанной выше формулой (I) или его соли; (2) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R1 представляет циано, (3) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R1 представляет карбамоил, представленный формулой:
Figure 00000011
(в которой R5 и R6 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный С2-6алкенил, необязательно замещенный С2-6алкинил, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу); (4) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R2 представляет C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь заместитель; (5) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R2 представляет фенил, нафтил, пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых может иметь заместитель; (6) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R2 представляет фенил, который может быть замещен атомом галогена; (7) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R2 представляет атом водорода; (8) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которой может иметь заместитель; (9) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет фенил, пирролил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиенил, тиазолил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, нафтиридинил, индолил или изоиндолил, каждый из которых может иметь заместитель; (10) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором каждый из R3 и R4 представляет фенил, пиридил, тиенил или фурил, которые соответственно могут иметь заместитель; (11) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R3 и/или R4 представляет 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которой может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из следующей группы заместителей а (указанная выше “группа заместителей а” представляет группу, состоящую из (1) гидроксила, (2) атома галогена, (3) нитрила, (4) нитро, (5) C1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6акинила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) нитрила, (iii) атома галогена, (iv) C1-6алкиламино, (v) ди (C1-6алкил) амино, (vi) С2-6алкениламино, (vii) ди (С2-6алкенил) амино, (viii) С2-6алкиниламино, (ix) ди (C1-6алкинил) амино, (х) N-С1-6алкил-N-С2-6алкениламино, (xi) N-С1-6алкил-N-С2-6алкиниламино, (xii) N-С2-6алкенил-N-С2-6алкиниламино, (xiii) аралкилокси, (xiv) TBDMSокси, (xv) C1-6алкилсульфониламино, (xvi) C1-6алкилкарбонилокси, (xvii) С2-6алкенилкарбонилокси, (xviii) С2-6алкинилкарбонилокси, (xix) N-C1-6алкилкарбамоила, (xx) N-С2-6алкенилкарбамоила и (xxi) N-C1-6алкинилкарбамоила, (6) C1-6алкокси, С2-6алкенилокси или С2-6алкинилокси, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) C1-6алкиламино, (ii) аралкилокси и (iii) гидроксила, (7) C1-6алкилтио, С1-6алкенилтио или С2-6алкинилтио, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) нитрила, (iii) атома галогена, (iv) C1-6алкиламино, (v) аралкилокси, (vi) ТВDМSокси, (vii) C1-6алкилсульфониламино, (viii) C1-6алкилкарбонилокси и (ix) C1-6алкилкарбамоила, (8) карбонила, замещенного группой, выбранной из (i) C1-6алкокси, (ii) амино, (iii) C1-6алкиламино, (iv) ди (C1-6алкил) амино, (v) С2-6алкениламино, (vi) ди (С2-6алкенил)амино, (vii) С2-6алкиниламино, (vii) ди (С2-6алкинил) амино, (viii) N-С1-6алкил-N-С2-6алкениламино, (ix) N-С1-6алкил-N-С2-6алкиниламино и (х) N-С2-6алкенил-N-С2-6алкиниламино, (9) амино, который может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из (i) C1-6алкила, (ii) С2-6алкенила, (iii) С2-6алкинила, (iv) C1-6алкилсульфонила, (v) С2-6алкенилсульфонила, (vi) С2-6алкинилсульфонила, (vii) C1-6алкилкарбонила, (viii) С2-6алкенилкарбонила и (ix) С2-6алкинилкарбонила, (10) C1-6алкилсульфонила, (11) С2-6алкенилсульфонила, (12) C1-6алкинилсульфонила, (13) C1-6алкилсульфинила, (14) С2-6алкенилсульфинила, (15) С2-6алкинилсульфинила, (16) формила, (17) С3-8циклоалкила или С3-8циклоалкенила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6-алкокси-С1-6алкила и (vii) аралкила, (18) 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6алкокси-С1-6алкила и (vii) аралкила, (19) С6-14 ароматической углеводородной циклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6алкокси-С1-6алкила и (vii) аралкила, и (20) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) C1-6алкокси-C1-6алкила и (vii) аралкила); (12) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R3 и/или R4 представляет фенил, пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из гидроксила, атома галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси; (13) соединению по указанному выше п.(1) или его соли, в котором R3 или R4 представляет 6-оксо-1,6-дигидропиридил, который может иметь заместитель; (14) соединению по указанному выше п.(1), представленному формулой:
Figure 00000012
(в которой R1 представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R2 представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный С1-6алкокси, необязательно замещенный C1-6алкилтио, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу; R7 представляет группу, выбранную из следующей группы заместителей b; R8 представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут соответственно иметь заместитель; и кольцо А представляет азотсодержащее 6-членное кольцо, которое может быть замещено 1-4 группами, выбранными из следующей группы заместителей b;
"группа заместителей b", состоящая из атома водорода, атома галогена, гидроксила, нитро, циано, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси, необязательно замещенного С2-6алкенилокси, необязательно замещенного С2-6алкинилокси, необязательно замещенного C1-6алкилтио, необязательно замещенного С2-6алкенилтио, необязательно замещенного С2-6алкинилтио, С2-7 алифатической ацильной группы, необязательно замещенного карбамоила, арилацила, гетероарилацила, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного C1-6алкилсульфонила, необязательно замещенного С2-6алкенилсульфонила, необязательно замещенного С2-6алкинилсульфонила, необязательно замещенного C1-6алкилсульфинила, необязательно замещенного С2-6алкенилсульфинила, необязательно замещенного С2-6алкинилсульфинила, формила, необязательно замещенного С3-8циклоалкила, необязательно замещенного С3-8циклоалкенила, необязательно замещенной 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной С6-14 ароматической углеводородной циклической группы и необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы) или его соли; (15) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R1 представляет циано; (16) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R1 представляет карбоксил; (17) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R1 представляет карбамоил, представленный формулой:
Figure 00000013
в которой R5 и R6 имеют значения, определенные выше; (18) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R2 представляет атом водорода; (19) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R7 и заместители, другие, чем R7, в кольце А выбраны из указанной выше группы заместителей а; (20) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R7 представляет атом водорода, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный С2-6алкенил или необязательно замещенный C1-6алкокси; (21) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R8 представляет фенил, пиридил, фурил или тиенил, каждый из которых может иметь заместитель; (22) соединению по указанному выше п.(14) или его соли, в котором R8 представляет фенил, пиридил, фурил или тиенил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена; (23) соединению по указанному выше п.(1), где соединение выбрано из
2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,
2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,
2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,
2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила,
2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрила,
2-амино-6-(2-фурил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила,
2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила и
2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила или его соли; (24) фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное формулой:
Figure 00000014
(в которой R1 представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R2 представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный C1-6алкокси, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу; и R3 и R4 являются одинаковыми и отличаются друг от друга, и каждый представляет С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут иметь заместитель, соответственно, при условии, что исключаются случаи, где (1) R1 представляет циано, R2 представляет 4-бром-2-тиенил, R3 представляет 3,4-диметоксифенил и R4 представляет 2-тиенил, (2) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода и каждый из R3 и R4 представляет фенил, (3) R1 представляет циано, R2 представляет 4-хлорфенил, R3 представляет фенил и R4 представляет 4-(3,4-дихлорфенил)-1-окco-2-(1H)-фталазинил, (4) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиперазинил, (5) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиридил, (6) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 4-дифенилметил-1-пиперазинил, (7) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 4-морфолинил, (8) R1 представляет циано, R2 представляет 4-метилфенил и каждый из R3 и R4 представляет фенил, и (9) R1 представляет циано, и каждый из R2, R3 и R4 представляет фенил или его соль; (25) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор; (26) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2-рецептор; (27) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый А2В-рецептор; (28) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой антагонист аденозинового рецептора; (29) композиции по п.(24), которая представляет собой антагонист аденозинового А2-рецептора; (30) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой антагонист аденозинового А2В-рецептора; (31) композиции по указанному выше п.(24), применяемая для усиления дефекации; (32) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения, профилактики и ослабления констипации; (33) композиции по указанному выше п.(24), где констипацией является функциональная констипация; (34) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения синдрома раздраженного кишечника, констипации, сопровождающей синдром раздраженного кишечника, органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта или констипации, сопровождающей илеус; (35) композиции по указанному выше п.(24), применяемой для удаления содержимого кишечного тракта во время обследования пищеварительного тракта или до и после операции; (36) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой средство для лечения или профилактики диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения или астмы; (37) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой гипогликемическое средство, средство для повышения нарушенной толерантности к глюкозе и средство, усиливающее чувствительность к инсулину; (38) композиции по указанному выше п.(24), которая представляет собой гипотензивное средство, диуретик, средство для лечения остеопороза, средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средство для лечения болезни Крона и т.д.
То есть, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую указанное выше соединение 2-аминопиридина или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, применение указанного выше соединения или его фармакологически приемлемой соли для получения средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, и способ лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор, введением фармакологически эффективной дозы указанного выше соединения или его фармакологически приемлемой соли пациенту.
Подробное описание изобретения
В дальнейшем описываются значения символов, терминов и т.д., используемых в настоящем описании, и подробно описывается настоящее изобретение.
“Антагонист” в данном описании относится к агенту, обладающему аффинностью в отношении аденозиновых рецепторов, особенно аденозинового А2-рецептора (наиболее предпочтительно А2В-рецептора), и инактивирующему рецептору.
В данном описании “заболевание, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор” означает заболевание, к которому имеет отношение аденозиновый А1-рецептор, А2а-рецептор, А2b-рецептор или А3-рецептор. Например, это различные виды констипации, синдром раздраженного кишечника, констипация, сопровождающая синдром раздраженного кишечника, органическая констипация, констипация, сопровождающая энтеропаралитический илеус, констипация, сопровождающая врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипация, сопровождающая илеус, диабет, осложнения при диабете, диабетическая ретинопатия, ожирение, астма, или заболевание против которого эффективно гипогликемическое средство, средство для повышения нарушенной толерантности к глюкозе, средство, усиливающее чувствительность к инсулину, гипотензивное средство, диуретик, средство для лечения остеопороза, средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средство для лечения болезни Крона.
Термин “и/или”, используемый в данном описании, относится как к “и”, так и “или”.
Структурные формулы соединения в данном описании могут в целях удобства указывать определенный изомер, но настоящее изобретение включает все возможные изомеры, которые могут образовываться в структурах соединения, например, геометрический изомер, оптический изомер, основанный на наличии асимметричного углерода, вращающий изомер, стереоизомер и таутомер, а также смеси таких изомеров, так, что соединение по изобретению может быть любым изомером или их смесью без ограничения формулами, представленными в целях удобства. Следовательно, соединение по настоящему изобретению может иметь внутримолекулярный асимметричный углерод с появлением в виде оптически активных изомеров или рацемических модификаций, и любое из данных соединений включено в настоящее изобретение без ограничения. Кроме того, может иметь место полиморфизм кристаллов также без ограничения, и он может быть в монокристаллической или смешанной кристаллической форме. Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль могут быть ангидридами или гидратами, любой из которых подпадает под формулу изобретения в настоящем описании. Метаболиты, образованные при трансформации соединения (I) по настоящему изобретению in vivo, а также пролекарства соединения (I) по настоящему изобретению или его соль также подпадают под формулу изобретения в настоящем описании.
“Атом галогена”, используемый в настоящем описании, включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.д., и предпочтительными являются атом фтора, атом хлора и атом брома.
“C1-6алкил”, используемый в данном описании, относится к алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода, и его примеры включают линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-этилпропил, н-гексил, 1-метил-2-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1-пропилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил или 3-метилпентил.
“С2-6алкенил”, используемый в данном описании, относится к алкенилу, содержащему 2-6 атомов углерода. В качестве его предпочтительных примеров можно назвать, например, винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-гександиенил, 1,6-гександиенил и т.д.
“С2-6алкинил”, используемый в данном описании, относится к алкинилу, содержащему 2-6 атомов углерода. В качестве его предпочтительных примеров можно назвать, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-метил-1-пропикил, 1-этинил-2-пропинил, 2-метил-3-пропинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,3-гександиинил, 1,6-гександиинил и т.д.
“C1-6алкокси”, используемый в данном описании, относится к алкокси, содержащему 1-6 атомов углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, втор-пропокси, н-бутокси, иэобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, н-гексокси, изогексокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропилокси, 2-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2-этилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, гексилокси и т.д.
“С2-6алкенилокси”, используемый в данном описании, относится к алкенилокси, содержащему 2-6 атомов углерода. В качестве предпочтительной группы можно назвать, например, винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, изопропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 3-метил-1-пропенилокси, 2-метил-2-пропенилокси, З-метил-2-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 1-пентенилокси, 1-гексенилокси, 1,3-гександиенилокси, 1, 6-гександиенилокси и т.д.
“С2-6алкинилокси”, используемый в данном описании, относится к алкинилокси, содержащему 2-6 атомов углерода. Предпочтительно можно назвать, например, этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 3-метил-1-пропинилокси, 1-этинил-2-пропинилокси, 2-метил-3-пропинилокси, 1-пентинилокси, 1-гексинилокси, 1,3-гександиинилокси, 1,6-гександиинилокси и т.д.
“C1-6алкилтио”, используемый в данном описании, относится к алкилтио, содержащему 1-6 атомов углерода. Например, можно назвать метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, втор-пропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, втор-пентилтио, н-гексилтио, изогексилтио, 1,1-диметилпропилтио, 1,2-диметилпропилтио, 2,2-диметилпропилтио, 2-этилпропилтио, 1-метил-2-этилпропилтио, 1-этил-2-метилпропилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,1,2-триметилпропилтио, 1,1-диметилбутилтио, 1,2-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 2,3-диметилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,3-диметилбутилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио и т.д. “С2-6алкенилтио”, используемый в данном описании, относится к алкенилтио, содержащему 2-6 атомов углерода. Его предпочтительные примеры включают винилтио, аллилтио, 1-пропенилтио, 2-пропенилтио, изопропенилтио, 2-метил-1-пропенилтио, 3-метил-1-пропенилтио, 2-метил-2-пропенилтио, 3-метил-2-пропенилтио, 1-бутенилтио, 2-бутенилтио, 3-бутенилтио, 1-пентенилтио, 1-гексенилтио, 1,3-гександиенилтио, 1,6-гександиенилтио и т.д. “С2-6алкинилтио”, используемый в данном описании, относится к алкинилтио, содержащему 2-6 атомов углерода. Его предпочтительные примеры включают этинилтио, 1-пропинилтио, 2-пропинилтио, 1-бутинилтио, 2-бутинилтио, 3-бутинилтио, 3-метил-1-пропинилтио, 1-этинил-2-пропинилтио, 2-метил-3-пропинилтио, 1-пентинилтио, 1-гексинилтио, 1,3-гександиинилтио, 1,6-гександиинилтио и т.д.
“С3-8циклоалкил”, используемый в данном описании, относится к циклоалкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, и его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.
“С3-8циклоалкенил”, используемый в данном описании, относится к С3-8циклоалкенилу, содержащему 3-8 атомов углерода. Например, можно назвать циклопропен-1-ил, циклопропен-3-ил, циклобутен-1-ил, циклобутен-3-ил, 1,3-циклобутадиен-1-ил, циклопентен-1-ил, циклопентен-3-ил, циклопентен-4-ил, 1,3-циклопентадиен-1-ил, 1,3-циклопентадиен-2-ил, 1,3-циклопентадиен-5-ил, циклогексен-1-ил, циклогексен-3-ил, циклогексен-4-ил, 1,3-циклогексадиен-1-ил,
1,3-циклогексадиен-2-ил, 1,3-циклогексадиен-5-ил, 1,4-циклогексадиен-3-ил, 1,4-циклогексадиен-1-ил, циклогептен-1-ил, циклогептен-3-ил, циклогептен-4-ил, циклогептен-5-ил, 1,3-циклогептен-2-ил, 1,3-циклогептен-1-ил, 1,3-циклогептадиен-5-ил, 1,3-циклогептадиен-6-ил, 1,4-циклогептадиен-3-ил, 1,4-циклогептадиен-2-ил, 1,4-циклогептадиен-1-ил, 1,4-циклогептадиен-6-ил, 1,3,5-циклогептатриен-3-ил, 1,3,5-циклогептатриен-2-ил, 1,3,5-циклогептатриен-1-ил, 1,3,5-циклогептатриен-7-ил, циклооктен-1-ил, циклооктен-3-ил, циклооктен-4-ил, циклооктен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-2-ил, 1,3-циклооктадиен-1-ил, 1,3-циклооктадиен-5-ил, 1,3-циклооктадиен-6-ил, 1,4-циклооктадиен-3-ил, 1,4-циклооктадиен-2-ил, 1,4-циклооктадиен-1-ил, 1,4-циклооктадиен-6-ил, 1,4-циклооктадиен-7-ил, 1,5-циклооктадиен-3-ил, 1,5-циклооктадиен-2-ил, 1,3,5-циклооктатриен-3-ил, 1,3,5-циклооктатриен-2-ил, 1,3,5-циклооктатриен-1-ил, 1,3,5-циклооктатриен-7-ил, 1,3,6-циклооктатриен-2-ил, 1,3,6-циклооктатриен-1-ил, 1,3,6-циклооктатриен-5-ил, 1,3,6-циклооктатриен-6-ил и т.д.
“5-14-членная неароматическая гетероциклическая группа”, используемая в данном описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической, 5-14-членной неароматической гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретные примеры группы включают пирролидинил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиразолидил, имидазолидил, морфолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолинил, оксазолинил и т.д. Кроме того, неароматическая гетероциклическая группа также включает группу производного пиридонового кольца или неароматического конденсированного кольца (например, группу производного фталимидного кольца, сукцинимидного кольца и т.д.).
“С6-14 ароматическая углеводородная циклическая группа” и “арил”, используемые в данном описании, относятся к ароматической углеводородной циклической группе, содержащей 6-14 атомов углерода, и включают моноциклическую группу и конденсированное кольцо, такое как бициклическая группа, трициклическая группа и т.д. Конкретные примеры данной группы включают фенил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, азуленил, гепталенил, бифенил, индаценил, аценафтил, флуоренил, феналенил, фенантренил, антраценил, циклопентациклооктенил, бензоциклооктенил и т.д.
В данном описании “5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа” или “гетероарил” относятся к моноциклической, бициклической или трициклической, 5-14-членной ароматической, гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретные примеры группы включают, например, 1) азотсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиридил, пириданизил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, тетразолил, бензотриазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, пуринил, индазолил, хинолил, изохинолил, хинолизил, фталазил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, имидазотриазинил, пиразинопиридазинил, акридинил, фенантридинил, карбазолил, карбазолинил, пиримидинил, фенантролинил, фенацинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, пиразолопиридинил, пиразолопиридинил и т.д.; 2) серусодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, бензотиенил и т.д.; 3) кислородсодержащие ароматические гетероциклические группы, такие как фурил, пиранил, циклопентапиранил, бензофурил, изобензофурил и т.д. и 4) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую два или более гетероатомов, такую как тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, оксазолил, изоксазолил, бензоксазолил, оксадиазолил, пиразолооксазолил, имидазотиазолил, тиенофуранил, фуропирролил, пиридоксазинил и т.д.
“С2-7 алифатическая ацильная группа”, используемая в данном описании, относится к группе атомов, полученной удалением ОН-группы у карбоксильной группы С2-7 алифатической карбоновой кислоты. В качестве ее предпочтительной группы можно назвать, например, ацетил, пропионил, бутироил и т.д.
“Арилацил”, используемый в данном описании, относится к карбонилу, замещенному C6-14 ароматической углеводородной группой, и “гетероарилацил” относится к карбонилу, замещенному 5-14-членной ароматической гетероциклической группой. “С6-14 ароматическая углеводородная циклическая группа” и “5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа” имеет значения, определенные выше,
Предпочтительные примеры “C1-6алкилсульфонила”, “С2-6алкенилсульфонила” и “С2-6алкинилсульфонила”, используемые в данном описании, включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, винилсульфонил, аллилсульфонил, изопропенилсульфонил, изопентенилсульфонил, этинилсульфонил и т.д. Предпочтительные примеры “C1-6алкилсульфинила”, “С2-6алкенилсульфинила” и “С2-6алкинилсульфинила”, используемые в данном описании, включают метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, винилсульфинил, аллилсульфинил, изопропенилсульфинил, изопентенилсульфинил, этинилсульфинил и т.д.
В качестве “заместителя” в “необязательно замещенной аминогруппе”, используемого в данном описании, можно назвать, например, одну или две группы, выбранные из C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкилсульфонила, С2-6алкенилсульфонила, С2-6алкинилсуль фонила, C1-6алкилкарбонила, С2-6алкенилкарбонила и С2-6алкинилкарбонила, каждый из которых может иметь заместитель, и заместители могут быть связаны вместе с образованием 3-8-членного азотсодержащего кольца. Предпочтительные примеры “заместителя” указанного выше C1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, C1-6алкилсульфонила, С2-6алкенилсульфонила, С2-6алкинилсульфонила, C1-6алкилкарбонила, С2-6алкенилкарбонила и С2-6алкинилкарбонила включают гидроксил, атом галогена, нитрил, C1-6алкокси, C1-6алкилтио и т.д. В частности, в качестве особенно предпочтительных примеров указанной выше “аминогруппы, которая может иметь заместитель”, можно назвать метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, неопентиламино, н-гексиламино, 1-метилпропиламино, 1,2-диметилпропиламино, 2-этилпропиламино, 1-метил-2-этилпропиламино, 1-этил-2-метилпропиламино, 1,1,2-триметилпропиламино, 1-метилбутиламино, 2-метилбутиламино, 1,1-диметилбутиламино, 2,2-диметилбутиламино, 2-этилбутиламино, 1,3-диметилбутиламино, 2-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-ди(н-пропил)амино, N,N-ди(изопропил)амино, N,N-ди(н-бутил)амино, N,N-ди(изобутил)амино, N,N-ди(трет-бутил)амино, N,N-ди(н-пентил)амино, N,N-ди(изопентил)амино, N,N-ди(неопентил)амино, N,N-ди(н-гексил) амино, N,N-ди (1-метилпропил) амино, N,N-ди(1,2-диметилпропил)амино, N-метил-N-этиламино, N-этил-N-(н-пропил)амино, N-метил-N(изопропил)амино, виниламино, аллиамино, (1-пропенил)амино, изопропениламино, (1-бутен-1-ил)амино, (1-бутен-2-ил)амино, (1-бутен-3-ил)амино, (2-бутен-1-ил)амино, (2-бутен-2-ил)амино, N,N-дивиниламино, N,N-диаллиламино, N,N-ди(1-пропенил)амино, N,N-изопропениламино, N-винил-N-аллиламино, этиниламино, 1-пропиниламино, 2-пропиниламино, бутиниламино, пентиниламино, гексиниламино, N,N-диэтиниламино, N,N-(1-пропинил)амино, N,N-(2-пропинил)амино, N,N-дибутиниламино, N,N-дипентиниламино, N,N-дигексиниламино, гидроксиметиламино, 1-гидроксиэтиламино, 2-гидроксиэтиламино, 3-гидрокси-н-пропил, метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, винилсульфониламино, аллилсульфониламино, изопропенилсульфониламино, изопентенилсульфониламино,
этинилсульфониламино, метилкарбониламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, винилкарбониламино, аллилкарбониламино, изопропенилкарбониламино, изопентенилкарбониламино, этинилкарбониламино и т.д.
В качестве “заместителя” в выражении “который может иметь заместитель”, используемого в данном описании, можно назвать атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.д.), гидроксил, нитро, циано, C1-6алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-этилпропил, н-гексил, 1-метил-2-этилпропил и т.д.), С2-6алкенил (например, винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-гександиенил, 1,6-гександиенил и т.д.), С2-6алкинил (например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-метил-1-пропинил, 1-этинил-2-пропинил, 2-метил-3-пропинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,3-гександиинил, 1,6-гександиинил и т.д.), C1-6алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, втор-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, н-гексокси и т.д.), С2-6алкенилокси (например, винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, изопропенилокси и т.д.), С2-6алкинилокси (например, этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси и т.д.), C1-6алкилтио (например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, втор-пропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.), С2-6алкенилтио (например, винилтио, аллилтио, 1-пропенилтио, 2-пропенилтио и т.д.), С2-6алкинилтио (например, этинилтио, 1-пропинилтио, 2-пропинилтио и т.д.), С2-7 алифатический ацил (например, ацетил, пропионил, бутироил и т.д.), карбамоил, арилацил, гетероарилацил, амино, C1-6алкилсульфонил, С2-6алкенилсульфонил, С2-6алкинилсульфонил, C1-6алкилсульфинил, С2-6алкенилсульфинил, С2-6алкинилсульфинил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, винилсульфонил, аллилсульфонил, изопропенилсульфонил, изопентенилсульфонил, этинилсульфонил, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, винилсульфинил, аллилсульфинил, изопропенилсульфинил, изопентенилсульфинил, этинилсульфинил и т.д.), формил, С3-8циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.), С3-8циклоалкенил (например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.д.), 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиразолидил, имидазолидил, морфолил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пирролинил, дигидрофурил, дигидропиранил, имидазолинил, оксазолинил, группа, полученная из пиридонового кольца, группа, полученная из фталимидного кольца или сукцинимидного кольца и т.д.), С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу (например, фенил, инденил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенил, индаценил и т.д.), 5-14-членное ароматическое гетероциклическое кольцо (например, пирролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, тетразолил, бензотриазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, пуринил, индазолил, хинолил, изохинолил, хинолизил, фталазил, нафтилидинил, хиноксалил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, имидазотриазинил, пиразинопиридазинил, акридинил, фенантридинил, карбазолил, карбазолинил, перимидинил, фенантролинил, фенацил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, пиразолопиридинил, пирозолопиридинил, тиенил, бензотиенил, фурил, пиранил, циклопентапиранил, бензофурил, изобензофурил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, оксазолил, изоксазоил, бензоксазолил, оксадиазолил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, тиенофуранил, фуропирролил, пиридоксадинил и т.д.), и данные заместители могут дополнительно иметь заместители.
В формуле (I) выше, R1 представляет циано, карбоксил или карбамоил, которые могут иметь заместитель, и наиболее предпочтительная группа особым образом не ограничивается. В качестве предпочтительного примера “заместителя” в “карбамоиле, который может иметь заместитель” можно назвать группу, выбранную из C1-6алкила, который может иметь заместитель, С2-6алкенила, который может иметь заместитель, С2-6алкинила, который может иметь заместитель, С3-8циклоалкила, который может иметь заместитель, С3-8циклоалкенила, который может иметь заместитель, С6-14 ароматической углеводородной циклической группы, которая может иметь заместитель, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель и т.д. Атом азота в карбамоиле может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из заместителей, описанных выше. Кроме того, указанные выше заместители могут быть связаны вместе с образованием 3-14-членного азотсодержащего кольца (например, пирролидила, пирролинила, пиперидила, пиперазинила, имидазолила, пиразолидила, имидазолидила, морфолинила, тетрагидропиранила, азиридинила, оксиранила, оксатиоланила, фталимидоила, сукцинимидила, пирролила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиразолила и т.д.), и азотсодержащие кольца могут дополнительно иметь заместители.
Предпочтительные группы R2 в формуле (I) особым образом не ограничиваются, но более предпочтительные группы включают атом водорода, C1-6алкокси, фенил, нафтил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразил, тиенил, фурил и имидазолил, каждый из которых может иметь заместитель, и более предпочтительно атом водорода.
В формуле (I) выше, R3 и R4 не зависят друг от друга, и каждый представляет С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждый из которых может иметь заместитель, и предпочтительные группы включают С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу (например, фенил, нафтил и т.д.), 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролидинил, пирролинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, азиридинил, оксиранил, оксатиоланил, 6-оксо-1,6-дигидропиридил, в которых атом азота может быть замещен и т.д.) или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пирролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, имидазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, хинолизинил, фталазинил, нафтиридил, хиноксалил, хиназолил, имидазотриазинил, пиразинопиридазинил, тиенил, бензотиенил, фурил, пиранил, циклопентапиранил, бензофурил, изобензофурил, тиазолил, изотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, фенотиазил, изоксазолил, пиразолоксазолил, имидазотиазолил, тиенофурил, фуропирролил, пиридоксазинил и т.д.), и данные заместители могут иметь заместители. Примерами более предпочтительных значений R3 и R4, например, являются группы, представленные формулами:
Figure 00000015
которые могут быть, соответственно, замещены. Когда указанный выше 6-оксо-1,6-дигидропиридил имеет заместитель, также включен случай, когда заместитель связан с атомом азота.
В отношении “заместителя” в “С3-8циклоалкиле, который может иметь заместитель”, “С3-8циклоалкениле, который может иметь заместитель”, “С6-14 ароматической углеводородной циклической группе, которая может иметь заместитель”, “5-14-членной неароматической гетероциклической группе, которая может иметь заместитель” и “5-14-членной ароматической гетероциклической группе, которая может иметь заместитель”, представленного R3 и R4, (1) предпочтительными являются одна или более группы, выбранные из гидроксила, атома галогена, циано, нитро, C1-6алкила, который может иметь заместитель, С2-6алкенила, который может иметь заместитель, С2-6алкинила, который может иметь заместитель, C1-6алкокси, который может иметь заместитель, С2-6алкенилокси, который может иметь заместитель, C1-6алкилтио, который может иметь заместитель, С2-6-алкенилтио, который может иметь заместитель, С2-6алкинилтио, который может иметь заместитель, замещенного карбонила, амино, который может иметь заместитель, C1-6алкилсульфонила, который может иметь С2-6алкенилсульфонила, заместитель, заместитель, заместитель, заместитель, заместитель, который может который может C1-6алкилсульфинила, который может С2-6алкенилсульфинила, который может С2-6алкинилсульфинила, который может иметь заместитель, формила, С3-8циклоалкила, который может иметь заместитель, С3-8циклоалкенила, который может иметь заместитель, 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель, C6-14 ароматической углеводородной группы, которая может иметь заместитель, и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может иметь заместитель; (2) более предпочтительными являются одна или более группы, выбранные из 1) гидроксила, 2) атома галогена, 3) циано, 4) нитро, 5) C1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) циано, (iii) атома галогена, (iv) C1-6алкиламино, (v) ди (C1-6алкил) амино, (vi) С2-6алкениламино, (vii) ди (С2-6алкенил) амино, (viii) С2-6алкиниламино, (ix) ди (C1-6алкиниламино, (х) N-С1-6алкил-N-С2-6алкениламино, (xi) N-С1-6алкил-N-С2-6алкиниламино, (xii) N-С2-6алкенил-N-С2-6алкиниламино, (xiii) аралкилокси, (xiv) ТВDМSокси, (xv) C1-6алкилсульфониламино, (xvi) C1-6алкилкарбонилокси, (xvii) С2-6алкенилкарбонилокси, (xviii) С2-6алкинилкарбонилокси, (xix) N-C1-6алкилкарбамоила, (xx) N-С2-6алкенилкарбамоила и (xxi) N-C1-6алкинилкарбамоила, 6) C1-6алкокси, С2-6алкенилокси или С2-6алкинилокси, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) C1-6алкиламино, (ii) аралкилокси и (iii) гидроксила, 7) C1-6алкилтио, С2-6алкенилтио или С2-6алкинилтио, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) нитрила, (iii) атома галогена, (iv) C1-6алкиламино, (v) аралкилокси, (vi) ТВDМSокси, (vii) C1-6алкилсульфониламино, (viii) C1-6алкилкарбонилокси и (ix) C1-6алкилкарбамоила, 8) карбонила, замещенного группой, выбранной из (i) C1-6алкокси, (ii) амино, (iii) C1-6алкиламино, (iv) ди (C1-6алкил) амино, (v) С2-6алкениламино, (vi) ди(С2-6алкенил) амино, (vii) С2-6алкиниламино, (vii) ди(С2-6алкинил)амино, (viii) N-С1-6алкил-N-С2-6элкениламино, (ix) N-С1-6алкил-N-С2-6алкиниламино и (х) N-С2-6алкенил-N-С2-6алкиниламино, 9) амино, который может быть замещен одной или двумя группами, выбранными из (i) C1-6алкила, (ii) С2-6алкенила, (iii) С2-6алкинила, (iv) C1-6алкилсульфонила, (v) С2-6алкенилсульфонила, (vi) С2-6алкинилсульфонила, (vii) C1-6алкилкарбонила, (viii) С2-6алкенилкарбонила и (ix) С2-6алкинилкарбонила, 10) C1-6алкилсульфонила, 11) С2-6алкенилсульфонила, 12) С2-6алкинилсульфонила, 13) C1-6алкилсульфинила, 14) С2-6алкенилсульфинила, 15) С2-6алкинилсульфинила, 16) формила, 17) С3-8циклоалкила или С3-8циклоалкенила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6алкокси-С1-6алкила и (vii) аралкила, 18) 5-14-членной неароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6алкокси-С1-6алкила и (vii) аралкила, 19) С6-14 ароматической углеводородной циклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6алкокси-С1-6алкила и (vii) аралкила, 20) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из (i) гидроксила, (ii) атома галогена, (iii) нитрила, (iv) C1-6алкила, (v) C1-6алкокси, (vi) С1-6алкокси-C1-6алкила и (vii) аралкила; и (3) наиболее предпочтительными являются одна или более группы, выбранные из гидроксила, атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома, атома йода и т.д.), циано, нитро, C1-6алкила (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила и т.д.), С2-6алкенила (например, винила, аллила, 1-пропенила, изопропенила и т.д.), С2-6алкинила (например, этинила, 1-пропинила, 2-пропинила, бутинила, пентинила, гексинила и т.д.), C1-6алкокси (метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и т.д.) и С2-6алкенилокси (винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, изопропенилокси и т.д.).
Предпочтительный тип соединения, представленного формулой (I) выше по настоящему изобретению, или его соль особым образом не ограничивается, среди которых более предпочтительным типом является соединение или его соль, в котором R3 является группой, представленной формулой:
Figure 00000016
(в которой R7 представляет группу, выбранную из указанной выше группы заместителей b; и кольцо А представляет азотсодержащее 6-членное кольцо, которое может быть замещено 1-4 группами, выбранными из указанной выше группы заместителей b), и еще более предпочтительным типом является соединение, представленное формулой:
Figure 00000017
(в которой R1 представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R2 представляет атом водорода, гидроксил, C1-6алкокси, который может иметь заместитель, C1-6алкилтио, который может иметь заместитель, С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; R7 представляет группу, выбранную из указанной выше группы заместителей b; R8 представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь заместитель; кольцо А представляет азотсодержащее 6-членное кольцо, которое может быть замещено 1-4 группами, выбранными из указанной выше группы заместителей b), или его соль. Предпочтительные типы каждого из R1, R7 и R8 имеют значения, определенные выше.
В данном описании “соль” особым образом не ограничивается при условии, что образуется соль с соединением по настоящему изобретению, и она является фармакологически приемлемой. Предпочтительно можно назвать галогенводороды (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид), соли неорганической кислоты (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат и бикарбонат), соли органической карбоновой кислоты (например, ацетат, трифторацетат, оксалат, малеат, тартрат, фумарат и цитрат), соли органической сульфоновой кислоты (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и камфорсульфонат), соли аминокислоты (например, аспартат и глутамат), соли четвертичного амина, соли щелочного металла (например, соль натрия и соль калия), соли щелочно-земельного металла (например, соль магния и соль кальция) и т.д., и гидрохлорид, оксалат являются наиболее предпочтительными в качестве “фармакологической приемлемой соли”.
Способ получения
Типичный способ получения соединения по настоящему изобретению, представленного указанной выше формулой (I), будет представлен ниже. В данном случае “комнатная температура”, приведенная ниже, относится к температуре в пределах от 0 до примерно 40°С.
Способ получения 1
Figure 00000018
В формуле, R3a' представляет 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая имеет атом азота в положении 4 и может иметь заместитель (например, 4-пиридил, 4-пиримидинил, 4-пиридазинил и т.д.); R4a представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; и R9 представляет C1-8алкил. 1,2-биарил-1-этанон (ii)' в качестве исходного соединения для соединения, представленного указанной выше формулой (I) по настоящему изобретению, можно получить взаимодействием ароматического карбоксилата (i) с 4-
метилароматическим гетероциклическим соединением, представленным формулой R3a'-СН3 в присутствии основания в растворителе с последующей конденсацией с отщеплением спирта. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать соли вторичного амина и металла, представленные бис(триметилсилил)амидом лития и диизопропиламидом лития. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.п., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликоль. Температура реакции обычно составляет интервал от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно около 0°С.
Способ получения 2
Figure 00000019
В формуле, R3a'' представляет C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; R4a имеет значения, определенные выше; и X1 представляет атом галогена, алкилсульфонилокси или арилсульфонилокси. Производное 1,2-биарил-1-этанона (ii)'' в качестве исходного соединения для получения соединения, представленного указанной выше формулой (I) по настоящему изобретению, можно также получить способом получения 2 вместо указанного выше способа получения 1. То есть, его получают при. конденсации ароматического триалкилсилилцианогидрина, полученного из ароматического альдегида (iii), с соединением, представленным формулой R3a''-СН2Х1 в присутствии основания; и затем взаимодействием фторсодержащего соединения с последующим триалкилсилилированием путем децианирования. В качестве реагента для получения ароматического триалкилсилилцианогидрина из (iii) предпочтительным является использование триалкилсилилцианида, представленного триметилсилилцианидом. В данном случае также является предпочтительным одновременное использование соли металла, такой как йодид цинка (II), в качестве катализатора, что делает возможным достичь высокой скорости реакции. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать соли вторичного амина и металла, представленные бис(триметилсилил)амидом лития и диизопропиламидом лития и т.д. Используемое фторсодержащее соединение варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать фтористоводородную кислоту, гидрофторид амина и более предпочтительно фторид тетрабутиламмония. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликоль. Температура реакции обычно составляет интервал от -78°С до комнатной температуры.
Способ получения 3
Figure 00000020
В формуле, R3a и R4a представляют С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель. Производное 3-(диметиламино)-2-пропен-1-она (iv) является исходным соединением для получения соединения (I) по настоящему изобретению. Соединение (iv) можно получить взаимодействием диметилацеталя N,N-диметилформамида с активным метиленом (ii), полученным в указанном выше способе получения 1 или 2. Данную реакцию наиболее предпочтительно проводят при отсутствии растворителя, но предпочтительные результаты можно достичь даже если ее проводят при разбавлении растворителем, который является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение (например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-метилпирролидон, бензол, толуол и т.д.) и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно около 100°С.
С использованием соединений, полученных в указанных выше способах получения 1-3, можно получить соединение (vii) по настоящему изобретению следующим образом.
Способ получения 4
Figure 00000021
В формуле, R3а и R4а имеют значения, определенные выше; и X2 представляет атом галогена. Соединение (vii) можно получить через промежуточные соединения (v) и (vi) в таком порядке из соединения (iv), полученного в указанном выше способе получения 3 (стадии 4-(1)-4-(3) на схеме). Производное 2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридилкарбонитрила (v) можно получить взаимодействием (iv) с 2-цианоацетамидом в присутствии основания (стадия 4-(1)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия. Кроме того, предпочтительный результат можно получить также с использованием карбонатов щелочного металла, таких как карбонат калия или карбонат натрия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д.., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, метанол, этанол и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно около 80°С. Производное 2-галоген-3-пиридинкарбонитрила (vi) можно получить превращением оксогруппы в (v) в атом галогена (стадия 4-(2)). Реакцию предпочтительно проводят при отсутствии растворителя. Кроме того, предпочтительный результат можно также получить, когда ее проводят при суспендировании в растворителе, который является инертным для реакции и растворяет исходное соединение до определенной степени (например, ацетонитриле, диоксане, тетрагидрофуране и т.д.). Галогенирующий агент, используемый для превращения оксогруппы в атом галогена, варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора и т.д. Предпочтительно реакцию воздействия данных галогенирующих агентов проводить при температуре реакции 70-120°С. Кроме того, когда в данную реакционную систему добавляется третичный амин, такой как трипропиламин, соль четвертичного амина, такая как хлорид тетраэтиламмония, или N,N-диметилформамид и т.д., реакция дополнительно ускоряется, и можно получить хороший результат. Производное 2-амино-3-пиридилкарбонитрила (vii) по настоящему изобретению можно, получить взаимодействием X2 (атома галогена) в (vi) с аммиаком (стадия 4-(3)). Настоящую реакцию обычно проводят при температуре 0-150°С, более предпочтительно в автоклаве (50-100°С). Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д.
Способ получения 5
Figure 00000022
В формуле, R3b представляет C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; X3 представляет атом галогена; и Y представляет C1-6алкил. Арилолово (ix), используемое на “стадии 6-(4))” в способе получения 6, можно получить литилированием арилгалогенида (viii) с последующим взаимодействием с галогентриалкилоловом. В реакции литилирования предпочтительным является использование алкиллития, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д. Используемое галогентриалкилолово варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать хлорид триметилолова, хлорид трибутилолова или бромид триэтилолова. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.д. Температура реакции предпочтительно составляет интервал от -100°С до комнатной температуры.
Когда производное 3-(диметиламино)-2-пропен-1-она, полученное взаимодействием соединения (ацетилированного арила или ацетилированного гетероарила, представленных формулой R4a-СOСН3), где R3a в (ii) заменен атомом водорода в реакции способа получения 3, дополнительно подвергается "стадии 4-(1)" в способе получения 4, получают соединение (х), в котором R3a в (v) заменен атомом водорода. Способ получения соединения (xiv) по настоящему изобретению из соединения (х) представлен ниже.
Способ получения 6
Figure 00000023
Figure 00000024
В формуле, R3b и R4a имеют значения, определенные выше; и X4 представляет атом галогена. Соединение (xiv) по настоящему изобретению можно получить из (х) через стадии 6-(1)-6-(4) (промежуточные соединения (xi)-(xiii). Соединение (xi) можно получить алкилированием атома кислорода в положении 2 в (х) с помощью 2-галогенацетамида в присутствии основания (стадия 6-(1)). Используемый 2-галогенацетамид варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Реакция, проводимая с использованием 2-хлорацетамида, является предпочтительной и, проводимая при дополнительном добавлении йодида натрия, является более предпочтительной. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-димeтилфopмaмид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет 0-100°С. Соединение (xii) можно получить трансаминированием производного 2-аминокарбонилметилокси-3-цианопиридина (xi) в присутствии основания в растворителе (стадия 6-(2)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С. Соединение (xiii) можно получить галогенированием положения 5 пиридинового кольца в производное 2-аминоникотинонитрила (xii) галотенирующим агентом в растворителе (стадия 6-(3)). В качестве галогенирующего агента предпочтительными являются N-бромсукцинимид, бром и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от -20°С до комнатной температуры. Соединение (xiv) по настоящему изобретению можно получить при взаимодействии арилолова, полученного в способе получения 5, с производным 2-амино-5-галогенникотинонитрила (xiii) в присутствии палладиевого катализатора в растворителе с введением ароматической группы в положение 5 пиридинового кольца в (xiii) (стадия 6-(4)). Используемый палладиевый катализатор варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С.
Из соединений, представленных указанной выше формулой (I) по настоящему изобретению, соединения, в которых R2, R3 и/или R4 представляют α-гидрокси-азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, имеющую гидроксил в α-положении атома азота, можно получить следующим образом.
Например, соединение (xvi), имеющее α-гидрокси-азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу в положении 5 пиридинового кольца, можно получить гидролизом α-алкокси-азотсодержащего ароматического соединения (xv).
Способ получения 7
Figure 00000025
В формуле, R4a имеет значение, определенное выше; R10 представляет C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил и т.д.; кольцо А1 представляет пиридинил, пиримидил и пиразинил; и кольцо А2 представляет дигидроксопиридинил, дигидроксопиримидил, дигидропиразинил или тетрагидропиразинил. Реакцию предпочтительно проводят в водном растворе минеральной кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или серная кислота, или смешанном растворителе указанного выше раствора минеральной кислоты и уксусной кислоты. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 100°С.
Кроме того, можно ввести заместитель в α-гидрокси-азотсодержащее ароматическое гетероциклическое кольцо в соединении (xvi) по настоящему изобретению, полученному указанным выше способом получения 7, следующим способом.
Способ получения 8
Figure 00000026
В формуле, R4a и кольцо А2 имеют значения, определенные выше; R11 представляет C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил и т.д.; и X5 представляет атом галогена. По данному способу (xvi) подвергают взаимодействию с алкилгалогенидом и т.д. в присутствии основания в растворителе, посредством чего можно получить соединение (xvii), имеющее заместитель, введенный в атом азота в кольце А2. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет 0-100°С.
Способ получения 9
Figure 00000027
В формуле R3a, R4a и X4 имеют значения, определенные выше; и R2a представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель. Соединение (xxv) по настоящему изобретению можно получить из (xviii) и (xix) через стадии 9-(1)-9-(6) (промежуточные соединения (хх)-(xxiv)). Соединение (хх) можно получить конденсацией с отщеплением воды (xviii) и (xix) в присутствии основания (стадия 9-(1)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условпии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать неорганические основания, такие как гидроксид калия или гидроксид натрия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать смешанный растворитель из спирта, такого как этанол, и воды. Производное 2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридилкарбонитрила (xxi) можно получить взаимодействием (хх) с 2-цианоацетамидом в присутствии основания (стадия 9-(2)). Реакцию можно ускорить в атмосфере кислорода. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат калия. Или же при использовании карбонатов щелочного металла, таких как карбонат калия или карбонат натрия, также можно достичь предпочтительного результата. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, метанол, этанол и т.д. Температура реакции обычно составляет предпочтительно от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно примерно комнатную температуру. Соединение (xxii) можно получить алкилированием атома кислорода в положении 2 в (xxi) с помощью 2-галогенацетамида в присутствии основания (стадия 9-(3)). Используемый 2-галогенацетамид варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительным является, когда реакцию проводят с использованием 2-хлорацетамида, и более предпочтительно, когда реакцию проводят с последующим добавлением йодида натрия. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать кетоны, такие как ацетон или метил этил кетон, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет 0-100°С. Соединение (xxiii) можно получить трансаминированием производного 2-аминокарбонилметилокси-3-цианопиридина (xxii) в присутствии основания в растворителе (стадия 9-(4)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д., можно назвать другие растворители, например, кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или бутанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С. Соединение (xxiv) можно получить галогенированием 5-го положения пиридинового кольца в производном 2-аминоникотинонитрила (xxiii} галогенирующим агентом в растворителе (стадия 9-(5)). Используемый галогенирующий агент варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать N-бромсукцинимид, бром и т.д. Кроме того, используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от -20°С до комнатной температуры. Соединение (xxv) по настоящему изобретению можно получить взаимодействием производного 2-амино-5-галогеноникотинонитрила (xxiv) с реагентом арилолова, полученным в способе получения 5, в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, для введения ароматической группы в положение 5 пиридинового кольца в (xxiv) (стадия 9-(6)). Используемый палладиевый катализатор варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II),
тетракис(трифенилфосфин)палладий (0),
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0),
дихлорбис(ацетонитрил)палладий (II) и т.д. Кроме того, используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С.
Способ получения 10
Figure 00000028
В формуле, R3a, R4a и X4 имеют значения, определенные выше; R2b представляет необязательно замещенный алкил; и Y представляет низший алкил. Соединение (xxxiii) по настоящему изобретению можно получить из (xxvi) и (xix) через стадии 10-(1)-10-(7) (промежуточные соединения (xxvii)-(xxxii). Соединение (xxvii) можно получить конденсацией (xxvi) с (xix) (стадия 10-(1)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать трет-бутилат калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительным является трет-бутанол. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно примерно комнатную температуру. Соединение (xxxviii) можно получить алкилированием (xxvii) с помощью метилгалогенида в присутствии основания (стадия 10-(2)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать неорганическое основание, такое как карбонат калия и т.д. Предпочтительным примером метилгалогенида является метилйодид. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон. Температура реакции предпочтительно составляет интервал от комнатной температуры до 120°С, более предпочтительно примерно комнатную температуру.
Производное 2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридилкарбонитрила (xxix) можно получить взаимодействием (xxviii) с 2-цианоацетамидом в присутствии основания (стадия 10-(3)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать алкоголят щелочного металла, такой как метилат натрия, этилат натрия, изопрополат натрия, трет-бутилат калия и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительными являются N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, изопропанол и т.д. Температура реакции предпочтительно составляет 0°С-120°С. Соединение (ххх) можно получить алкилированием атома кислорода в положении 2 (xxix) с помощью 2-галогенацетамида в присутствии основания (стадия 10-(4)). В качестве 2-галогенацетамида предпочтительным является 2-хлорацетамид, и более предпочтительно, когда реакцию проводят с последующим добавлением йодида натрия. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет 0-100°С. Соединение (xxxi) можно получить трансаминированием производного 2-аминокарбонилметилокси-3-цианопиридина (ххх) в присутствии основания в растворителе (стадия 10-(5)). Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия и карбонат калия и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать кетоны, такие как ацетон или метилэтилкетон, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или бутанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С. Соединение (xxii) можно получить галогенированием положения 5 пиримидинового кольца в производном 2-аминоникотинонитрила (xxxi) с помощью галогенирующего агента в растворителе (стадия 10-(6)). Используемый галогенирующий агент варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать N-бромсукцинимид, бром и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол и т.д., простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля и т.д., N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от -20°С до комнатной температуры. Соединение (xxxiii) по настоящему изобретению можно получить при взаимодействии реагента арилолова, полученного в способе получения 5, с производным 2-амино-5-галогеноникотинонитрила (xxxii) в присутствии палладиевого катализатора в растворителе, для введения ароматической группы в положение 5 пиридинового кольца в (xxxii) (стадия 10-(7)). В качестве используемого палладиевого катализатора предпочтительными являются, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II),
тетракис(трифенилфосфин}палладий (0),
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0),
дихлорбис(ацетонитрил)палладий (II) и т.д. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С.
Способ получения 11
Figure 00000029
В формуле, R2a и R4a имеют значения, определенные выше; R10 представляет C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил; кольцо А1 представляет пиридинил, пиримидил или пиразинил; и кольцо А2 представляет дигидроксопиридинил, дигидроксопиримидил, дигидропиразинил или тетрагидропиразинил. Соединение (xxxv), содержащее α-гидрокси-азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу в положении 5 пиридинового кольца, можно получить гидролизом α-алкокси-азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения (xxxiv). Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать водный раствор минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или серная кислота, или смешанный растворитель указанного выше водного раствора минеральной кислоты и уксусной кислоты. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 100°С.
Способ получения 12
Figure 00000030
В формуле, R2b, R4a, кольцо А1 и кольцо А2 имеют значения, определенные выше; и R10 представляет C1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил и т.д. Соединение (xxxvii), содержащее α-гидрокси-азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу в положении 5 пиридинового кольца, можно получить гидролизом α-алкокси-азотсодержащего ароматического гетероциклического соединения (xxxvi). Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать водный раствор минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота или -серная кислота, или смешанный растворитель указанного выше водного раствора минеральной кислоты и уксусной кислоты. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 100°С.
Способ получения 13
Figure 00000031
В формуле, R2c представляет атом водорода, гидроксил, C1-6алкокси, который может иметь заместитель, C1-6алкил, который может иметь заместитель, С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; R3c представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; и R4a и X4 имеют значения, определенные выше. Соединение (xxviii) по настоящему изобретению можно получить взаимодействием производного 2-амино-5-галогеноникотинонитрила (xxxix) с реагентом арилбора или арилолова в присутствии палладиевого катализатора и основания в растворителе, для введения ароматической группы в положение 5 пиридинового кольца в (xxxix). Используемый палладиевый катализатор варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II),
тетракис(трифенилфосфин}палладий (0),
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0),
дихлорбис(ацетонитрил)паладий (II) и т.д. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать неорганическое основание, такое как карбонат калия или фосфат кальция, или органический амин, такой как этилдиизопропиламин. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать спирты, такие как метанол или этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С.
Способ получения 14
Figure 00000032
В формуле, R3d представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; и R2c и R4a имеют значения, определенные выше. Соединение (x1i) по настоящему изобретению можно получить гидролизом цианогруппы соединения (х1) в присутствии основания в растворителе. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать неорганическое основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительными являются спирты, такие как метанол или этанол, или смесь таких спиртов и воды. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 150°С.
Способ получения 15
Figure 00000033
В формуле, R1b представляет карбамоил, который может иметь заместитель; и R2c, R3d и R4a имеют значения, определенные выше. Карбамоильное производное (xlii) по настоящему изобретению можно получить конденсацией с отщеплением воды карбоновой кислоты (xli) с амином в присутствии конденсирующего агента в растворителе. В качестве используемого конденсирующего агента предпочтительным является 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид и т.д. Реакция ускоряется при добавлении 1-гидроксибензотриазола и т.д. Когда амин, который конденсируется с карбоновой кислотой, образует соль с хлористым водородом и т.д., добавляют подходящее количество третичного амина, такого как триэтиламин. В качестве используемого растворителя предпочтительными являются, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликоль, N,N-диметилформамид, 1-метилпирролидинон и т.д. Температура реакции обычно составляет 0-50°С и более предпочтительно примерно комнатную температуру.
Способ получения 16
Figure 00000034
В формуле, R2d представляет атом водорода, C1-6алкокоси, который может иметь заместитель, C1-6алкил, который может иметь заместитель, C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; кольцо А3 представляет пиридинил, пиримидил или пиразинил; R11 представляет C1-6алкил, который может иметь заместитель, С2-6алкенил, который может иметь заместитель, или С2-6алкинил, который может иметь заместитель; X5 представляет уходящую группу такую, как атом галогена или сульфонат, который может иметь заместитель, и R4a и кольцо А2 имеют, соответственно, значения, определенные выше. Соединения (xliv) и (xlv) по настоящему изобретению можно получить взаимодействием соединения (xliii) с R9-X5 в присутствии основания в растворителе.
Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать неорганические основания, представленные карбонатом калия, бикарбонатом калия и карбонатом калия. Обычно используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать амид, такой как N,N-диметилформамид. Температура реакции обычно составляет интервал от комнатной температуры до 100°С и более предпочтительно примерно 65°С.
Способ получения 17
Figure 00000035
В формуле, R12 представляет C6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу, которая может иметь заместитель, или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель; и R2c, R4a и кольцо А2 имеют, соответственно, значения, определенные выше. Соединение (xlvii) по настоящему изобретению можно получить взаимодействием соединения (xlvi) с реагентом арилбора в присутствии основания и медного катализатора в растворителе. Используемое основание варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что оно является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать третичный амин, такой как пиридин, диизопропилэтиламин, триэтиламин и т.д. Используемый медный катализатор варьируется в зависимости от исходного соединения, используемого растворителя и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции. Предпочтительно можно назвать двухвалентную медь такую, как ацетат меди, бромид меди, сульфат меди и т.д., и ацетат меди является более предпочтительным. Используемый растворитель варьируется в зависимости от исходного соединения, реагентов и т.д., и особым образом не ограничивается, при условии, что он является инертным для реакции и растворяет до определенной степени исходное соединение. Предпочтительно можно назвать N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, этилацетат и т.д. Температура реакции предпочтительно составляет примерно комнатную температуру.
Представленное выше является типичным примером способа получения соединения (I) по настоящему изобретению, и исходное соединение при получении соединения по настоящему изобретению может образовывать соль или гидрат, и это особым образом не ограничивается при условии, что они являются инертными для реакции. Кроме того, когда соединение (I) по настоящему изобретению получают в свободной форме, его можно превратить в соль, которая может образовываться указанным выше соединением (I) обычным способом. Кроме того, можно очистить и выделить различные получаемые изомеры соединения (I) по настоящему изобретению (например, геометрический изомер, оптический изомер, основанный на наличии асимметричного углерода, вращающий изомер, стереоизомер и таутомер) с использованием обычных средств разделения, например, перекристаллизацией, способом диастереоизомерных солей, методом ферментного фракционирования и различными видами хроматографии (например, тонкослойной хроматографией, колоночной хроматографией и газовой хроматографией).
Соединение, представленное указанной выше формулой (I) по настоящему изобретению, его соль или их гидрат можно включить в фармацевтический препарат обычным способом. В качестве предпочтительных лекарственных форм можно назвать таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляционные препараты, суппозитории, инъекционные растворы, мази, глазные мази, глазные капли, капли в нос, ушные капли, припарки, лосьоны и т.д. При получении фармацевтического препарата можно использовать обычно применяемые наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, окрашивающие вещества, вкусовые вещества и, если необходимо, стабилизаторы, эмульгаторы, вещества, способствующие всасыванию, поверхностно-активные вещества, вещества для доведения рН, консерванты и антиоксиданты, и его можно приготовить обычным способом путем смешивания ингредиентов, обычно используемых в качестве исходных соединений для фармацевтических препаратов. В качестве таких ингредиентов можно назвать, например, 1) животные и растительные масла, такие как соевое масло, твердый жирный или синтетический глицерид; 2) углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалановый или твердый парафин; 3) эфирные масла, такие как октилдодецилмиристат или изопропилмиристат; 4) высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт или бехениловый спирт; 5) силиконовую смолу; 6) силиконовое масло; 7) поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтилена-сорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло или блоксополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена; 8) водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон или метилцеллюлоза; 9) низшие спирты, такие как этанол или изопропанол; 10) многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль или сорбит; 11) сахара, такие как глюкоза или сахароза; 12) неорганический порошок, такой как кремниевый ангидрид, алюмосиликат магния или силикат алюминия, и 13) чистую воду. Можно использовать соответственно 1) в качестве наполнителей, например, лактозу, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и т.д.; 2) в качестве связующих веществ, например, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, щеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блоксополимер полипропиленгликоля-полиоксиэтилена, мегулумин, цитрат кальция, декстрин, пектин и т.д.; 3) в качестве разрыхлителей, например, крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы; 4) в качестве смазывающих веществ, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, отвержденное растительное масло и т.д.; 5) в качестве окрашивающих веществ, любые разрешенные для добавления в фармацевтические препараты; 6) в качестве вкусовых веществ, какао-порошок, ментол, ароматический порошок, масло из перечной мяты, борнеол, порошок корицы и т.д. и 7), в качестве антиоксидантов, можно использовать антиоксиданты, разрешенные для добавления к фармацевтическим препаратам, такие как аскорбиновая кислота, α-токоферол и т.д., соответственно.
1) Препарат для перорального применения получают смешением соединения по настоящему изобретению или его соли с наполнителями и, если необходимо, связующим веществом, разрыхлителем, смазывающим веществом, окрашивающим веществом, вкусовым веществом и т.д., и затем преобразованием, обычным способом в порошки, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, капсулы и т.д. 2) Таблетки и гранулы можно покрыть сахарной или желатиновой оболочкой и, если необходимо, другой подходящей оболочкой. 3) Жидкие препараты, такие как сиропы, инъекционные растворы и глазные капли готовят смешением активного агента с веществом для доведения рН, солюбилизатором и изотонирующим агентом и т.д. и, с вспомогательным солюбилизирующим веществом, стабилизатором, буфером, суспендирующим агентом, антиоксидантом и т.д., если необходимо, с последующим преобразованием в препарат обычным способом. Жидкий препарат можно превратить в высушенный вымораживанием продукт, и инъекцию можно делать внутривенно, подкожно или внутримышечно. Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают метилцеллюлозу, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, монолаурат полиоксиэтилена-сорбитана и т.д.; предпочтительные примеры солюбилизирующего вспомогательного вещества включают отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло, полисорбат-80, никотинамид, монолаурат полиоксиэтилена-сорбитана и т.д.; предпочтительные примеры стабилизатора включают сульфит натрия, метасульфит натрия, эфир и т.д.; предпочтительные примеры консерванта включают метил-п-оксибензоат, этил-п-оксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол, хлоркрезол и т.д. 4) Можно приготовить агент для наружного применения любым обычным способом. То есть, исходное основное соединение можно использовать с различными исходными веществами, обычно применяемыми в фармацевтических препаратах, полупродукте, косметических средствах и т.д. Например, вещество включает животные и растительные масла, минеральное масло, эфирное масло, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы, чистую воду и т.д. Если необходимо дополнительно можно добавить вещество для доведения рН, антиоксидант, хелатообразователь, консервант, окрашивающее вещество, ароматизатор и т.д. Кроме того, при необходимости также можно включать ингредиенты, обладающие активностью индуцировать дифференциацию, агент, способствующий попаданию в кровяное русло, стерилизатор, противовоспалительный агент, активатор клеток, витамины, аминокислоты, увлажнитель, кератиновый солюбилизатор и т.д.
Несмотря на то, что доза лекарственного средства по настоящему изобретению варьируется в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела, лекарственной формы, типа соли, чувствительности к химическим соединениям, типа заболевания и т.д., его назначают ежедневно одной дозой или разделенными дозами взрослому человеку обычно в дозе примерно от 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г, более предпочтительно от 100 мкг до 100 мг при пероральном введении, или примерно от 30 мкг до 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 100 мкг до 30 мг при инъекционном введении.
По настоящему изобретению может быть получено новое соединение 2-аминопиридина. Соединения по настоящему изобретению или их соли обладают высоким антагонистическим действием на аденозиновый рецептор (аденозиновый A1-, А2а-, А2b- или А3-рецептор) и являются превосходными в качестве антагониста аденозинового А2-рецептора, в частности, аденозинового А2b-рецептора. Соединения по настоящему изобретению или их соли пригодны в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор (аденозиновый A1-, A2a-, А2b- или А3-рецептор), и заболевания, против которого эффективен антагонист рецептора. Соединение по настоящему изобретению или его соль пригодно не только в качестве средства для лечения, профилактики или облегчения констипации, синдрома раздраженного кишечника, констипации, сопровождающей синдром раздраженного кишечника, органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипации, сопровождающей илеус, диабета, осложнений при диабете, диабетической ретинопатии, ожирения, астмы и т.п., но также пригодно в качестве гипогликемического средства, средства для повышения нарушенной толерантности к глюкозе, средства, усиливающего чувствительность к инсулину, гипотензивного средства, диуретика, средства для лечения остеопороза, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, средства для лечения болезни Крона и т.д.
ПРИМЕРЫ
Ссылочные примеры, примеры и примеры испытаний, представленные ниже, приводятся только для иллюстративных целей, и в любом случае соединения по изобретению не ограничиваются последующими конкретными примерами. Настоящее изобретение могут осуществить в максимальном объеме специалисты в данной области, делая различные модификации не только в отношении последующих примеров, но также формулы изобретения в настоящем описании, и данные модификации подпадают под объем формулы изобретения настоящей заявки.
Ссылочный пример 1
1-(2-Фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанон
Figure 00000036
В атмосфере азота бис(триметилсилил)амид лития (100 мл, 100 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-пиколина (4,6 г, 49,4 ммоль) и этил 2-фуранкарбоксилата (7,7 г, 54,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в течение 1 ч с последующим перемешиванием в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли гексан (140 мл) и полученные кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы растворяли в этилацетате и водном насыщенном растворе хлорида аммония. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония (х2) и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли гексан, полученный осадок отфильтровывали и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (6,5 г, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 4,26 (2Н, с), 6,77 (1Н, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 7,31 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,65 (1Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 8,05 (1Н, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,51 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 2
3-(Диметиламино)-1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропен-1-он
Figure 00000037
Диметилацеталь N,N-диметилформамида (5 мл) добавляли к 1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанону (2,0 г, 10,7 ммоль) с последующим перемешиванием при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом и водным насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х6). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 97%) в виде красновато-коричневого масла.
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 2,80 (6Н, шир.с), 6,53 (1Н, шир.), 6,60 (1Н, шир.), 7,10 (2Н, д, J=4,0 Гц), 7,65 (1Н, шир.), 7,75 (1Н, с), 8,44 (2Н, д, J=4,0 Гц).
Ссылочный пример 3
6-(2-Фурил)-2-оксо-5-(4-пиридил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000038
Метилат натрия (1,20 г, 22,2 ммоль) добавляли к раствору 3-(диметиламино)-1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропен-1-она (2,27 г, 9,37 ммоль) и 2-цианоацетамида (950 мг, 11,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали и разбавляли водой. После нейтрализации 6N хлористоводородной кислотой полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г, 72%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,64 (1Н, дд, J=1,6, 4,0 Гц), 6,92 (1Н, д, J=4,0 Гц), 7,24 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7, 75 (1Н, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,21 (1Н, с), 8,57 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 4
2-Хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000039
Суспензию 6-(2-фурил)-2-оксо-5-(4-пиридил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (21,0 г, 79,8 ммоль) в оксихлориде фосфора (90 г) перемешивали в атмосфере азота при 110°С. Через 4 ч добавляли еще оксихлорид фосфора (50 г) с последующим нагреванием при перемешивании еще в течение 5 ч. После охлаждения при стоянии реакционный раствор концентрировали. К остатку добавляли лед, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После экстракции смесью этилацетат (2 л)-тетрагидрофуран (1 л), органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. После добавления к остатку диэтилового эфира полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г, 61%) в виде темно-желтого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,62 (1Н, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,78 (1Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,42 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,76 (1Н, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,48 (1Н, с), 8,69 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Ссылочный пример 5
3-(Диметиламино)-1-(2-фурил)-2-пропен-1-он
Figure 00000040
Смесь 2-ацетилфурана (25,0 г, 0,227 ммоль) и диметилацеталя N,N-диметилформамида (40 мл) перемешивали при 100°С в течение 9 ч. После охлаждения реакционный раствор концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир и гексан, полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (36,5 г, 97%) в виде коричневого твердого вещества.
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 2,88 (3Н, шир.с), 3,14 (3Н, шир.с), 5,65 (1Н, д, J=12,6 Гц), 6,60 (1Н, дд, J=2,0, 3,4 Гц), 7,10 (1Н, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 7,68 (1Н, д, J=12,6 Гц), 7,79 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц).
Ссылочный пример 6
6-(2-Фурил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000041
Суспензию 3-(диметиламино)-1-(2-фурил)-2-пропен-1-она (15,0 г, 90,9 ммоль), 2-цианоацетамида (8,5 г, 101 ммоль) и карбоната калия (38,0 г, 275 ммоль) в диметилсульфоксиде (80 мл) перемешивали при 120-140°С в течение 21 ч. После охлаждения при стоянии реакционную смесь разбавляли водой. После доведения рН до 3 концентрированной хлористоводородной кислотой полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (13,0 г, 77%) в виде коричневого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,75 (1Н, д, J=8,0 Гц), 6,78 (1Н, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 7,61 (1Н, д, J=3, 6 Гц), 8,02 (1Н, д, J=1,6 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,0 Гц).
Ссылочный пример 7
2-[[3-Циано-6-(2-фурил)-2-пиридил]окси]ацетамид
Figure 00000042
Суспензию 6-(2-фурил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (6,0 г, 32,3 ммоль), 2-хлорацетамида (3,0 г, 37,7 ммоль), йодида натрия (5,7 г, 38,0 ммоль) и карбоната калия (9,0 г, 56,2 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения при стоянии реакционный раствор разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (х2) и водным насыщенным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли диэтиловый эфир, полученный осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 54%) в виде коричневого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 4,87 (2Н, с), 6,75 (1Н, дд, J=2,0, 3,4 Гц), 7,26 (1Н, шир.), 7,26 (1H, дд, J=0,8, 3,4 Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,61 (1H, шир.), 7,96 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,29 (1H, д, J=8,0 Гц).
Ссылочный пример 8
2-Амино-6-(2-фурил)никотинонитрил
Figure 00000043
Суспензию 2-[[3-циано-6-(2-фурил)-2-пиридил]окси]ацетамида (8,0 г, 32,9 ммоль) и карбоната калия (9,1 г, 65,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) перемешивали при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения при стоянии реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом и нерастворимое вещество отделяли фильтрованием. Водный слой в фильтрате экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония (х2), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток суспендировали в метаноле, полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения (3,81 г, 63%) в виде коричневого твердого вещества.
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,68 (1Н, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,96 (2Н, шир.с), 7,02 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,13 (1Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,89 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,2 Гц).
Ссылочный пример 9
2-Дмино-5-бром-6-(2-фурил)никотинонитрил
Figure 00000044
N-Бромсукцинимид (3,5 г, 19,7 ммоль) добавляли к раствору (60 мл) 2-амино-6-(2-фурил)никотинонитрила (4,0 г, 21,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде в атмосфере азота при 1-2°С с последующим перемешиванием. Через 30 мин реакционный раствор разбавляли этилацетатом и водным насыщенным раствором карбоната калия. Органический слой промывали водным насыщенным раствором карбоната калия и водным насыщенным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. К остатку добавляли метанол, полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения (3,02 г, 53%) в виде коричневого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,72 (1H, дд, J=1,8, 3,6 Гц), 7,19 (2Н, шир.с), 7,44 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,96 (1H, дд, J=0,8, 1,8 Гц), 8,26 (1H, с).
Ссылочный пример 10
5-Бром-2-метоксипиридин
Figure 00000045
После растворения натрия (10 г, 0,435 моль) в метаноле (500 мл) добавляли 2,5-дибромпиридин (50 г, 0,211 моль) и смесь кипятили в течение 2 суток с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждали при стоянии и затем концентрировали. Затем остаток разбавляли этилацетатом и водным насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (33 г, 83%) в виде бледно-коричневого масла.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 3,84 (ЗН, с), 6,72 (1Н, дд, J=0,8, 8,8 Гц), 7,89 (1Н, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,29 (1Н, дд, J=0,8, 2,4 Гц).
Ссылочный пример 11
2-Метокси-5-(1,1,1-трибутилстаннил)пиридин
Figure 00000046
2,5М раствор н-бутиллития в гексане (12,0 мл, 30,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-бром-2-метоксипиридина (5,0 г, 26,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение 30 мин при -70°С в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли раствор хлорида трибутилолова (10,4 мл, 32,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 1 ч. Затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали. Через 30 мин реакционный раствор разбавляли водным насыщенным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан, смесь гексан:этилацетат = 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, 75%) в виде бесцветного масла.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 0,82-0,90 (9Н, м), 1,02-1,08 (6Н, м), 1,22-1,35 (6Н, м), 1,46-1,54 (6Н, м), 3,82 (3Н, с), 6,80 (1Н, дд, J=0,8, 8,0 Гц), 7,69 (1Н, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 8,10 (1Н, дд, J=0,8, 1,6 Гц).
Ссылочный пример 12
(Е)-1,3-Ди(3-фторфенил)-2-пропен-1-он
Figure 00000047
Смесь 3-фторбензальдегида (7,63 мл, 72,4 ммоль), 3-фторацетофенона (10 г, 72,4 ммоль), гидроксида калия (5,18 г, 92,6 ммоль), этанола (23 мл) и воды (47 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После разбавления реакционного раствора водой твердое вещество отфильтровывали и промывали этанолом и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (16,4 г, 93%).
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 7,10-7,16 (1Н, м), 7,27-7,37 (2Н, м), 7,39-7,42 (2Н, м), 7,46 (1Н, д, J=15 Гц), 7,50 (1Н, дд, J=5,4, 7,7 Гц), 7,68-7,73 (1H, м), 7,77 (1Н, д, J=15 Гц), 7,78-7,82 (1H, м).
Ссылочный пример 13
4,6-Ди(3-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000048
(Е)-1,3-Ди(3-фторфенил)-2-пропен-1-он (16,4 г, 67,2 ммоль), 2-цианоацетамид (6,21 г, 73,9 ммоль) и раствор трет-бутилата калия (30,2 г, 269 ммоль) в диметилсульфоксиде (131 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере кислорода. К реакционному раствору добавляли воду (300 мл) и 6Н хлористоводородную кислоту (390 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (17,4 г, 84%).
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,81 (1H, с), 7,28-7,36 (1H, м), 7,50-7,58 (1H, м), 7,68-7,88 (2Н, м).
Ссылочный пример 14
Изопропил 3-(2-фурил)-3-оксопропантиоат
Figure 00000049
Смесь изопропил(метилсульфанил)метантиоата (7,0 г, 46,7 ммоль), 2-ацетилфурана (5,14 г, 46,7 ммоль), трет-бутилата калия (10,5 г, 93,5 ммоль) и трет-бутанола (35 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному
раствору добавляли лед с последующим подкислением 5Н хлористоводородной кислотой. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 37%).
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,38 (6Н, д, J=8,8 Гц), 5,58-5,69 (1Н, м), 6,27 (1Н, с), 6,53 (1Н, дд, J=2,0, 3,3 Гц), 7,05 (1Н, дд, J=0,4, 3,3 Гц), 7,52 (1Н, дд, J=0,4, 2,0 Гц).
Ссылочный пример 15
(Z)-1-(2-Фурил)-3-изопропокси-3-(метилсульфанил)-2-пропен-1-он
Figure 00000050
Смесь изопропил 3-(2-фурил)-3-оксопропантиоата (3,7 г, 17,5 ммоль), карбоната калия (7,3 г, 52,4 ммоль) и ацетона (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смеси до 0°С добавляли метилйодид (2,17 мл, 34,9 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавления реакционного раствора этилацетатом нерастворимое вещество отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 81%).
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,42 (6Н, д, J=6,0 Гц), 2,28 (3Н, с), 4,72-4,82 (1Н, м), 6,35 (1Н, с), 6,49 (1Н, дд, J=1,5, 3,6 Гц), 7,10 (1Н, дд, J=1,0, 3,6 Гц), 7,47 (1Н, дд, J=1,0, 1,5 Гц).
Ссылочный пример 16
6-(2-Фурил)-4-изопропокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000051
Натрий (309 мг, 13,4 ммоль) растворяли в изопропаноле (46 мл). Затем добавляли (Z)-1-(2-фурил)-3-изопропокси-3-(метилсульфанил)-2-пропен-1-он (3,03 г, 13,4 ммоль) и 2-цианоацетамид (1,13 г, 13,4 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли лед-воду, затем твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 70%).
 1H ЯМР (400 МГц, ДMCО-d6) δ м.д.; 1,35 (6Н, д, J=6,0 Гц), 4,98-5,08 (1Н, м), 6,60-6,66 (1Н, м), 6,77-6,81 (1Н, м), 7,60-7,67 (1Н, м), 8,00-8,05 (1H, м).
Пример 1
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Раствор аммиака в этаноле, 30 мл, (этанол, насыщенный при 0°С газообразным аммиаком) добавляли к 2-хлор-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрилу (200 мг, 0,710 ммоль). Затем герметизировали в автоклаве из нержавеющей стали и нагревали при перемешивании при 100°С. Через 24 ч реакционный раствор охлаждали при стоянии и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан, смесь гексан:этилацетат = 2:1, 1:1, 1:2) и затем суспендировали в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 27%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,54 (1Н, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,57 (1Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,20 (2Н, шир.с), 7,24 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,64 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,92 (1H, с), 8,55 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
MC m/e (ESI) 263 (МН+).
Пример 2
2-Амино-6-(фторфенил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в примерах 18-20, описанных ниже, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,99-7,03 (1H, м), 7,09-7,14 (3Н, м), 7,16-7,22 (1H, м), 7,28-7,35 (3Н, м), 8,09 (1H, с), 8,43 (2Н, дд, J-1,6, 4,4 Гц).
MC m/e (ESI) 291 (МН+).
Пример 3
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Раствор 2-амино-5-бром-6-(2-фурил)никотинонитрила (1,80 г, 6,82 ммоль), 2-метокси-5-(1,1,1-трибутилстаннил)пиридина (5,20 г, 13,1 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (480 мг, 0,634 ммоль) в N,N-диметилформами де (18 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения при стоянии реакционный раствор разбавляли этилацетатом и водным насыщенным раствором хлорида аммония.
Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония (х2), затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан, смесь гексан:этилацетат = 8:1, 4:1) и затем суспендировали в диэтиловом эфире. Полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 56%) в виде желтого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 3,88 (3Н, с), 6,38 (1Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,51 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,83 (1Н, д, J=4,6 Гц), 7,08 (2Н, шир.с), 7,54 (1Н, дд, J=2,4, 4,6 Гц), 7,67 (1Н, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,84 (1Н, с), 8,04 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 4
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Раствор 2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила (1,0 г, 3,42 ммоль) в смеси ускусная кислота (6 мл)-концентрированная бромистоводородная кислота (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения при стоянии рН реакционного раствора доводили до 12-13 5Н гидроксидом натрия и промывали этилацетатом. Органический слой экстрагировали 1H гидроксидом натрия (х2) и затем объединенный водный слой нейтрализовали 5Н хлористоводородной кислотой. Полученное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (760 мг) в виде желтых неочищенных кристаллов. После суспендирования продукта в метаноле добавляли смесь 4Н HCl/этилацетат для растворения и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан, смесь дихлорметан:метанол = 40:1, 20:1, 10:1). Полученное неочищенное целевое соединение суспендировали в воде и затем нейтрализовали 5Н гидроксидом натрия. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (486 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,30 (1Н, д, J=9,6 Гц), 6,57 (1Н, дд, J=1,8, 3,4 Гц), 6,59 (1Н, дд, J=0,6, 3,4 Гц), 7,02 (2Н, шир.с), 7,20 (1H, дд, 7=2,8, 9,6 Гц), 7,33 (1Н, д, J=2,8 Гц), 7,75 (1H, дд, J=0,6, 1,8 Гц), 7,82 (1H, с).
MC m/e (ESI) 279 (МН+).
Пример 5
2-Амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Метилат натрия (155 мг, 2,87 ммоль) добавляли к суспензии 2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила (400 мг, 1,44 ммоль) в метаноле (8 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота с последующим перемешиванием. Через 15 мин добавляли йодэтан (0,35 мл, 4,38 ммоль) с последующим перемешиванием. Через 15 ч добавляли еще йодэтан (0,35 мл, 4,38 ммоль) и смесь еще перемешивали. Через 24 ч реакционный раствор концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан, смесь гексан:этилацетат = 2:1, 1:2, 1:5). Полученное неочищенное целевое соединение суспендировали в диэтиловом эфире, затем твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 34%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,23 (3Н, т, J=7,2 Гц), 3,91 (2Н, KB, J=7,2 Гц), 6,34 (1Н, д, J=9,2 Гц), 6,57 (1H, дд, J=2,0, 3,2 Гц), 6, 62 (1H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 7,06 (2Н, шир.с), 7,19 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,75(1Н, дд, J=0,8, 2,0Гц), 7,88 (1H, с).
МС m/e (ESI) 307 (МН+).
Пример 6
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в примере 30.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 3,45 (3Н, с), 6,35 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,57 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,65 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,06 (2Н, шир.с), 7,17 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,75 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,76 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 7,84 (1H, с).
МС m/e (ESI) 293 (МН+).
Пример 7
2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в примерах 21-29.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,19 (1H, д, J=9, 6 Гц), 6,86 (2Н, шир.с), 7,00 (1H, дд, J=2,8, 9,6 Гц), 7,17-7,28 (4Н,
м), 7,37-7,45 (1H, м), 8,26 (1H, с).
MC m/e (ESI) 307 (МН+).
Пример 8
2-Амино-6- (3-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
С использованием 2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в примере 30.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 3,40 (3Н, с), 6,17 (1Н, д, J=9,6 Гц), 6,85 (1Н, дд, J=2,4, 9,6 Гц), 7,12 (2Н, шир.с), 7,14-7,26 (3Н, м), 7,34-7,42 (1H, м), 7,74 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,98 (1H, с).
MC m/e (ESI) 321 (MH+).
Пример 9
2-Амино-5-(4-цианофенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Figure 00000052
2-Амино-5-бром-6-(2-фурил)никотинонитрил (20 мг, 75,7 мкмоль), 4-цианофенилборную кислоту (30 мг, 204 мкмоль), дихлорбис(ацетонитрил) палладий (II) (2 мг, 7,71 мкмоль) и 2М водный раствор карбоната калия (150 мкл, 300 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) перемешивали при 80°С в течение 14 ч. После охлаждения реакционный раствор разбавляли этилацетатом и водой. После отделения нерастворимого вещества фильтрованием органический слой в фильтрате концентрировали. Половину остатка очищали ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой и использовали в качестве элюента систему вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота с получением указанного в заголовке соединения (3,33 мг).
МС m/e (ESI) 401 (МН+)
Указанные в заголовках соединения последующих примеров 10-76 синтезировали таким же способом, как в примере 3 или 9, или аналогичным способом.
Пример 10
2-Амино-5,6-ди(2-фурил)никотинонитрил
Пример 11
2-Амино-5-(4-цианофенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 12
2-Амино-6-(2-фурил)-5-фенилникотинонитрил
Пример 13
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метилфенил)никотинонитрил
Пример 14
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3-метилфенил)никотинонитрил
Пример 15
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(2-метилфенил)никотинонитрил
Пример 16
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метоксифенил)никотинонитрил
Пример 17
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3-метоксифенил)никотинонитрил
Пример 18
2-Амино-5-(2,4-диметоксифенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 19
2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 20
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)никотинонитрил
Пример 21
2-Амино-5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 22
2-Амино-5-[4-(бенэилокси)фенил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 23
2-Амино-5-[3-(бензилокси)фенил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 24
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-феноксифенил)никотинонитрил
Пример 25
2-Амино-5-(3-этоксифенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 26
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[4-(трифторметокси)фенил]никотинонитрил
Пример 27
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[3-(трифторметокси)фенил]никотинонитрил
Пример 28
2-Амино-5-(4-диметиламинофенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 29
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[4-(метилсульфанил)фенил]никотинонитрил
Пример 30
2-Амино-5-(4-фторфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 31
2-Амино-5-(3-фторфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 32
2-Амино-5-(2-фторфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 33
2-Амино-5-(2,4-дифторфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 34
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(2,3,4,5,6-пентафторфенил)никотинонитрил
Пример 35
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[4-(трифторметил)фенил]никотинонитрил
Пример 36
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[3-(трифторметил)фенил]никотинонитрил
Пример 37
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[2-(трифторметил)фенил]никотинонитрил
Пример 38
2-Амино-5-[3,5-ди(трифторметил)фенил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 39
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-нитрофенил)никотинонитрил
Пример 40
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3-нитрофенил)никотинонитрил
Пример 41
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метил-3-нитрофенил)никотинонитрил
Пример 42
2-Амино-5-(2-фтор-4-бифенилил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 43
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метилсульфонилфенил)никотинонитрил
Пример 44
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метилсульфинилфенил)никотинонитрил
Пример 45
2-Амино-5-(4-бифенилил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 46
2-Амино-5-(3-бифенилил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 47
2-Амино-5-(3-цианофенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 48
5-(4-Ацетилфенил)-2-амино-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 49
5-(3-Ацетилфенил)-2-амино-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 50
5-(2-Ацетилфенил)-2-амино-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 51
2-Амино-5-(3-формилфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 52
2-Амино-5-(2-формилфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 53
2-Амино-5-(3-хлорфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 54
2-Амино-5-(2-хлорфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 55
2-Амино-5-(2,4-дихлорфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 56
2-Амино-5-(3,4-дихлорфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 57
2-Амино-5-(2,5-дихлорфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 58
2-Амино-5-(4-трет-бутилфенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 59
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(1-нафтил)никотинонитрил
Пример 60
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(2-нафтил)никотинонитрил
Пример 61
2-Амино-5-бензо[b]фуран-2-ил-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 62
2-Амино-5-дибензо[b,d]фуран-4-ил-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 63
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3-фурил)никотинонитрил
Пример 64
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(2-тиенил)никотинонитрил
Пример 65
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3-тиенил)никотинонитрил
Пример 66
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(5-метил-2-тиенил)никотинонитрил
Пример 67
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-метил-2-тиенил)никотинонитрил
Пример 68
5-(5-Ацетил-2-тиенил)-2-амино-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 69
2-Амино-5-(2-формил-3-тиенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 70
2-Амино-5-(3-формил-2-тиенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 71
2-Амино-5-(5-хлор-2-тиенил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 72
2-Амино-5-бензо[b]тиофен-2-ил-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 73
2-Амино-5-бензо[b]тиофен-3-ил-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 74
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(3-пиридил)никотинонитрил
Пример 75
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(2-пиридил)никотинонитрил
Пример 76
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-винилфенил)никотинонитрил
Пример 77
2-Амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотиновая кислота
Figure 00000053
Этанол (5 мл) и 5Н водный гидроксид натрия (10 мл) добавляли к 2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрилу (308 мг, 1,01 ммоль) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения при стоянии реакционный раствор нейтрализовали 5Н хлористоводородной кислотой. Полученное твердое вещество отфильтровывали и затем промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 98%) в виде желтого твердого
вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,22 (3Н, т, J=7,2 Гц), 3,92 (2Н, кв, J=7,2 Гц), 6,35 (1Н, д, J=9,2 Гц), 6,54-6,58 (1H, м), 6,60 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,21 (1H, дд, J=2,4, 9,2 Гц), 7,31 (2Н, шир.), 7,71 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,73 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 7,93 (1H, с).
Указанные в заголовках соединения последующих примеров 78 и 79 синтезировали таким же способом, как в указанном выше примере 77, или аналогичным способом.
Пример 78
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотиновая кислота
Пример 79
2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)никотинонитрил
Пример 80
2-Амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Figure 00000054
2-Амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил) никотиновую кислоту (20 мг, 61,5 мкмоль), 1-гидроксибензотриазол (28 мг, 183 мкмоль), 3-(3'-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимид (29 мг, 187 мкмоль), хлорид аммония (16 мг, 299 мкмоль) и суспензию триэтиламина (43 мкл, 309 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После разбавления реакционного раствора водой полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 45%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,24 (3Н, т, J=7,2 Гц), 3,92 (2Н, KB, J=7,2 Гц), 6,37 (1Н, д, J=9,2 Гц), 6,53-6,56 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=0,8, 3,2 Гц), 7,23 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,37 (3Н, шир.), 7,67 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,70 (1H, дд, 7=0,8, 3,2 Гц), 7,93 (1H, с), 7,99 (1H, шир.).
Указанные в заголовках соединения последующих примеров 81-102 получали таким же способом, как в указанном выше примере 80, или аналогичным способом.
Пример 81
2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)никотинамид
Пример 82
N-(2-Гидроксиэтил)-2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинамид
Пример 83
N-Циклопропил-2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинамид
Пример 84
N,N-Диметил-2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинамид
Пример 85
N-Циклопропилметил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 86
N-(2-Фторэтил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 87
N-Циклопропил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)6-(2-фурил)никотинамид
Пример 88
N-(3-Диэтиламино)пропил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 89
N-Метил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 90
N-Фенил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 91
N-Аллил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 92
N-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 93
N-Изобутил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 94
N-(5-Цианопентил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 95
N-[3-(2-Оксатетрагидро-1Н-1-пирролил)пропил]-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 96
N-(2-Пиридилметил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 97
N-(3-Пиридилметил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 98
N-[2-(4-Пиридил)этил]-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 99
N-[2-(2-Пиридил)этил]-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 100
N-(2-Пропинил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 101
N-(3-Гидроксипропил)-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 102
N-Этил-2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинамид
Пример 103
103-(а):2-Амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Figure 00000055
103-(b):
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-пропил-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000056
2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил (20 мг, 0,071 ммоль) и карбонат калия (30 мг, 0,22 ммоль), растворенные в N,N-диметилформамиде (1 мл), загружали в реакционный сосуд. Добавляли пропилйодид (52 мг, 0,31 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 18 ч. После окончания реакции добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. После удаления водного слоя органический слой концентрировали и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,6 мг, 11%; 1,8 мг, 7,8%).
103-(а): 2-Амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1-пропил-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.; 0,98 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,83 (2Н, кв, J=7,4 Гц), 3,99 (2Н, т, J=7,4 Гц), 5,50 (2Н, шир.с), 6,47 (1Н, дд, J=3,6, 1,8 Гц), 6,73 (1Н, дд, J=3,6, 0,8 Гц), 6,81 (1Н, д, J=9,2 Гц), 7,26 (1Н, м), 7,30 (1H, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 7,46 (1Н, дд, J=1,8, 0,8 Гц), 7,58 (1Н, с).
MC (ESI) m/e 321 (MH+).
103-(b): 2-Амино-6-(2-фурил)-5-(4-пропил-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.; 1,07 (3Н, т, J=7,4 Гц), 1,85 (2Н, м), 4,30 (2Н, т, J=6,6 Гц), 6,38-6,41 (2Н, м), 6,81 (1Н, дд, 7=8,8, 0,8 Гц), 7,46-7,48 (2Н, м), 7,62 (1Н, с), 8,06 (1Н, д, J=0,8 Гц).
MC (ESI) m/e 321 (МН+).
Пример 104
2-Амино-5-[1-(4-цианофенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Figure 00000057
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил (20 мг, 0,071 ммоль), 4-цианофенилбороновую кислоту (35 мг, 0,24 ммоль), моногидрат ацетата меди (3,0 мг, 0,015 ммоль), пиридин (0,015 мл, 0,19 ммоль) и N,N-диметилформамид (1,0 мл) загружали в реакционный сосуд и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой сушили, затем растворяли в диметилсульфоксиде (1,0 мл) и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,32 мг, 62%).
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,49 (1Н, д, J=9, 6 Гц), 6,61 (1Н, дд, J=1,6, 3,2 Гц), 6,79 (1Н, д, J=3,2 Гц), 7,07 (2Н, шир.с), 7,30 (1Н, дд, J=2,6, 9,6 Гц), 7,74 (1Н, д, J=2,6 Гц), 7,76 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,82 (1Н, д, J=1,6 Гц), 7,98 (1H, с), 8,02 (2Н, д, J=8,6 Гц).
МС (ESI) m/e 380 (MH+).
Указанные в заголовках соединения последующих примеров 105-146 получали таким же способом, как в указанном выше примере 5, 105 или 104, или аналогичными способами.
Пример 105
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(3-фенилпропил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 106
Этил 4-5-[6-амино-5-циано-2-(2-фурил)-3-пиридил]-2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридинилбутаноат
Пример 107
2-Амино-5-[1-(3-цианопропил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 108
2-Дмино-5-[1-(3-цианобутилпропил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил) никотинонитрил
Пример 109
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(4,4,4-трифторбутил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 110
2-Амино-6-(2-фурил)-6-[5-оксо-1-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 111
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 112
2-Амино-5-(1-бутил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 113
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(1-гептил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 114
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(1-изопентил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 115
5-(1-Аллил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-2-амино-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 116
2-Амино-5-[1-(3-бутенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 117
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(4-пентенил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 118
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[1-(3-гидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 119
2-Амино-5-[1-(2,3-дигидроксипропил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 120
2-Амино-5-[1-(3-фторпропил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 121
2-Амино-5-[1-(3-хлор пропил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 122
2-Амино-5-[1-(4-хлорбутил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 123
2-Амино-5-[1-(5-хлорпентил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-{2-фурил)никотинонитрил
Пример 124
2-Амино-5-[1-(циклогексилметил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 125
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(тетрагидро-2Н-2-пиранилметил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 126
2-Амино-5-(1-бензил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 127
2-Амино-5-[1-(2-цианоэтил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 128
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(2-пропинил)-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 129
2-Амино-5-[1-(2-бутинил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 130
2-Амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1-[3-(1,1,1-гриметилсилил)-2-пропинил]-1,6-дигидро-3-пиридинил}никотинонитрил
Пример 131
2-Амино-5-(1-[(6,7-диметокси-2-оксо-2Н-4-хроменил)метил]-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Пример 132
2-Амино-5-(1-[4-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-2-изоиндолил)бутил]-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 133
2-Амино-6-(2-фурил)-5-{1-[2-(1H-3-индолил)этил]-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил}никотинонитрил
Пример 134
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(2-оксопропил)-1,6-дигидро-3-пиридинил] никотинонитрил
Пример 135
2-Амино-6-(2-фурил)-5-{6-оксо-1-2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил]этил-1,6-дигидро-3-пиридинил}никотинонитрил
Пример 136
2-Амино-6-(2-фурил}-5-(6-оксо-1-фенил-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 137
2-Амино-5-[1-(4-цианофенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 138
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[6-оксо-1-(4-винилфенил)-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Пример 139
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[1-(4-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 140
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[1-(2-метилфенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 141
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[1-(4-метоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 142
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[1-(3-метоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил] никотинонитрил
Пример 143
2-Амино-6-(2-фурил)-5-[1-(2-метоксифенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]никотинонитрил
Пример 144
2-Амино-5-[1-(4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 145
2-Амино-5-[1-(3-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Пример 146
2-Амино-5-[1-(2-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил]-6-(2-фурил)никотинонитрил
Указанные в заголовках соединения последующих примеров 147-175 получали таким же способом, как в указанном выше примере 103, или аналогичным способом.
Пример 147
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(3-фенилпропокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 148
Этил 4-(6'-амино-5'-циано-2'-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-6-илокси)бутират
Пример 149
6-Амино-6'-(3-цианопропокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 150
6-Амино-6'-циклобутилметокси-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 151
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(4,4,4-трифторбутокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 152
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(3,4,4-трифтор-3-бутенилокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 153
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(3,3,3-трифторпропокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 154
6-Амино-6'-бутокси-2-(2-фурил)-[3,3']]бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 155
6-Амино-2-(2-фурил)-б'-гептилокси-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 156
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(3-метилбутокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 157
6'-Аллилокси-6-амино-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 158
6-Амино-6'-(3-бутенилокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 159
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(4-пентенилокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 160
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(3-гидроксипропокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 161
6-Амино-6'-(2,3-дигидроксипропокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 162
6-Амино-6'-(3-фторпропокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 163
6-Амино-6'-(3-хлорпропокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 164
6-Амино-6'-(4-хлорбутокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 165
6-Амино-6'-(5-хлорпентилокси)-2-(2-фурил}-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 166
6-Амино-6'-циклогексилокси-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 167
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(2-тетрагидропиранилокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 168
6-Амино-2-(2-фурил}-6'-(2-пропинилокси)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 169
6-Амино-6'-(2-бутинилокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 170
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(3-триметилсиланил-2-пропинилокси)-[3,3'] бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 171
6-Амино-6'-(6,7-диметокси-2-оксо-2Н-хромен-4-илметокси)-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 172
6-Амино-6'-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2-изоиндолил)бутокси]-2-(2-фурил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 173
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-[2-(1Н-3-индолил)этокси]-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 174
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-(2-оксопропил)-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 175
6-Амино-2-(2-фурил)-6'-[2-[4-(трифторметил)фенил]этокси]-[3,3']бипиридинил-5-карбонитрил
Пример 176
2-Амино-4,6-ди(3-фторфенил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочных примерах 6-9 и примере 3, или аналогичными способами.
 1H ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ м.д.; 3,81 (3Н, с), 5,43 (2Н, шир.с), 6,41-6,46 (1Н, м), 6,79-6,83 (1Н, м), 6,88-7,04 (6Н, м), 7,17 (1Н, дт, J=2,4, 5,9 Гц), 7,29 (1Н, дт, J=2,4, 5,9 Гц), 7,53-7,57 (1Н, м).
Пример 177
Гидробромид 2-амино-4,6-ди(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридил)никотинонитрила
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в примере 4, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,01 (1H, д, J=9, 4 Гц), 6,86 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,93 (1H, дд, J=2,4, 9,4 Гц), 7,04-7,24 (6Н, м), 7,32-7,39 (1H, м), 7,40-7,47 (1H, м).
Пример 178
2-Амино-6-(2-фурил)-4-изопропокси-5-(4-мeтoкcи-3-пиpидил)-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000060
С использованием 6-(2-фурил)-4-изопропокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочных примерах 7-9 и примере 3, или аналогичным способом.
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,12 (6Н, д, J=8,1 Гц), 3,98 (3Н, с), 4,58-4,65 (1H, м), 5,44 (2Н, шир.с), 5,97 (1H, д, J=3,3 Гц), 6,29 (1H, дд, J=1,8, 3,3 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,43 (2Н, м), 7,96 (1H, д, J=1,8 Гц).
Пример 179
Гидробромид 2-амино-6-(2-фурил)-4-гидрокси-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила
Figure 00000061
С использованием 2-амино-6-(2-фурил)-4-изопропокси-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в примере 4, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,20 (1Н, д, J=3,7 Гц), 6,31 (1Н, д, J=9,3 Гц), 6,61 (1Н, дд, J=1,5, 3,7 Гц), 7,01 (2Н, шир.с), 7,08 (1Н, дд, J=2,4, 9,3 Гц), 7,12 (1Н, д, J=2,4 Гц), 7,92 (1H, д, J=1,5 Гц), 10,79 (1Н, шир.с).
Пример 180
2-Амино-6-(3-фторфенил)-4-иэопропокси-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в примерах 14-16, ссылочных примерах 7-9 и примере 3, или аналогичным способом.
 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 1,13 (6Н, д, 7=8,1 Гц), 3,95 (3Н, с), 4,44-4,58 (1H, м), 5,28 (2Н, шир.с), 6,66 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,89-7,01 (3Н, м), 7,16 (1Н, дт, J=5,9, 8,0 Гц), 7,28 (1Н, дд, J=1,6, 8,6 Гц), 7,79-7,81 (1Н, м).
Пример 181
Гидробромид 2-амино-6-(3-фторфенил)-4-гидрокси-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила
Figure 00000063
С использованием 2-амино-6-(3-фторфенил)-4-изопропокси-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в примере 4, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,10 (1Н, д, J=9,6 Гц), 6,75-6,80 (1Н, м), 6,89-6,93 (1H, м), 6,99 (1Н, дд, J=2,7, 9,6 Гц), 7,12 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,22-7,29 (2Н, м), 7,41-7,48 (1H, м), 10,95 (1H, с).
Пример 182
2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрил
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочных примерах 7-9 или примере 3, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 3,82 (3Н, с), 6,71 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,99-7,04 (1H, м), 7,08-7,20 (4Н, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,36 (1H, дд, J=2,5, 8,4 Гц), 7,95 (1H, д, J=2,5 Гц), 8,01 (1H, с).
МС m/e (ESI) 321 (МН+).
Пример 183
2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Figure 00000065
С использованием 2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в примере 4, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 6,15 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,94-7,02 (1H, м), 7,04-7,28 (6Н, м), 7,34-7,44 (1Н, м), 7,97 (1H, с).
МС m/e (ESI) 307 (МН+).
Пример 184
2-Амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрил
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как в ссылочных примерах 1-4 и примере 1, или аналогичным способом.
 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.; 2,30 (6Н, с), 6,78 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,10-7,16 (1Н, м), 7,17-7,23 (1Н, м), 7,26 (2Н, с), 7,29-7,35 (1Н, м), 8,03 (1Н, с).
МС m/e (ESI) 319 (МН+),
Структурные формулы указанных в заголовках соединений приведенных выше примеров 1-8, 10-76, 78, 79, 81-102, 105-175 представлены ниже.
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Соединение по настоящему изобретению, представленное указанной выше формулой (I), полезно в качестве антагониста аденозинового рецептора (A1-, A2a-, А2b- или А3-рецептора), в частности, антагониста А2b-рецептора. Примеры испытания, показывающие полезность соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, представлены ниже.
Пример испытания 1
Определение способности к связыванию с аденозиновым A1-рецептором
кДНК аденозинового A1-рецептора человека экспрессировали в избытке в клетках СНОК1, данный мембранный образец добавляли при концентрации белка 66,7 мкг/мп к и суспендировали в 20 мМ HEPES буфере, рН 7,4 (10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl). К 0,45 мл суспензии данного мембранного образца добавляли 0,025 мл 60 нМ меченного тритием хлорциклопентиладенозина (3H-ССРА от NEN Ltd.) и 0,025 мл испытуемого соединения. Данную смесь выдерживали при 30°С в течение 120 мин, быстро фильтровали в вакууме через фильтр из стекловолокна (GF/B от Whatman) и сразу же дважды промывали 5 мл 50 мМ охлажденного водой Трис-НСl буфера. Затем фильтр из стекловолокна переносили во флакон, добавляли сцинтилляционную жидкость и определяли радиоактивность на фильтре на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Ингибирование связывания 3H-ССРА с A1-рецептором под действием испытуемого соединения определяли с использованием следующего уравнения, и по данному ингибированию рассчитывали концентрацию, вызывающую 50% ингибирование (IC50):
ингибирование (%) = [1-{связывание в присутствии испытуемого соединения - неспефицическое связывание)/(общее связывание - неспецифическое связывание}]×100
В приведенном выше уравнении общее связывание означает 3H-ССРА-связанную радиоактивность при отсутствии испытуемого соединения; неспецифическое связывание означает 3H-ССРА-связанную радиоактивность в присутствии 100 мкМ RPIA ([R]-[1-метил-2-фенилэтил]аденозин); и связывание в присутствии испытуемого соединения означает 3H-ССРА-связанную радиоактивность в присутствии испытуемого соединения при заранее определенных концентрациях. Константу ингибирования (значение Ki) в таблице определяли по формуле Гена-Прусова.
Пример испытания 2
Определение способности к связыванию с аденозиновым А2а-рецептором
Опыт по ингибированию связывания с аденозиновым А2а-рецептором проводили с использованием мембранного образца (Receptor Biology inc.), где кДНК аденозинового А2а-рецептора экспрессировали в избытке. Данный мембранный образец добавляли при концентрации белка 22,2 мкг/мл к и суспендировали в 20 мМ HEPES буфере, рН 7,4 (10 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl). К 0,45 суспензии данного мембранного образца добавляли 0,025 мл 500 нМ меченного тритием 2-п-[2-карбоксиэтил]фенетиламино-5'-N-этилкарбоксиамида аденозина (3H-CGS21680 от NEN) и 0,025 мл испытуемого соединения. Данную смесь выдерживали при 25°С в течение 90 мин, быстро фильтровали в вакууме через фильтр из стекловолокна (GF/B от Whatman) и сразу же дважды промывали 5 мл 50 мМ охлажденного водой Трис-НСl буфера. Затем фильтр из стекловолокна переносили во флакон, добавляли сцинтилляционную жидкость и определяли радиоактивность на фильтре на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Ингибирование связывания 3H-CGS21680 с А2а-рецептором под действием испытуемого соединения определяли с использованием следующего уравнения, и по данному ингибированию рассчитывали концентрацию, вызывающую 50% ингибирование (IC50):
ингибирование (%)=[1-{связывание в присутствии испытуемого соединения - неспефицическое связывание)/(общее связывание - неспецифическое связывание}]×100
В приведенном уравнении общее связывание означает 3H-СG321680-связанную радиоактивность при отсутствии испытуемого соединения; неспецифическое связывание означает 3H-CGS21680-связанную радиоактивность в присутствии 100 мкМ RPIA; и связывание в присутствии испытуемого соединения означает 3H-CGS21680-связанную радиоактивность при отсутствии испытуемого соединения при заранее определенных концентрациях. Константу ингибирования (значение Ki) в таблице определяли по формуле Гена-Прусова.
Пример испытания 3
Опыт по ингибированию стимулированного NECA продуцирования цАМФ в клетках, экспрессирующих аденозиновый А2b-рецептор
Клетки СНОК1, в которых в избытке экспрессировали аденозиновый А2b-рецептор человека, высевали в 24-луночный планшет при плотности 1,5×105 клеток/мл, культивировали в течение ночи и использовали в опыте. Степень ингибирующего действия испытуемого соединения на количество цАМФ, продуцированного при стимуляции 30 нМ 5'-N-этилкарбоксиамида аденозина (NECA от Sigma), оценивали по аффинности в отношении А2b-рецептора. То есть, слипшиеся клетки дважды промывали буферным раствором Кребса-Рингера из расчета 2 мл/лунка (содержащего 0,1% BSA; рН 7,4) и предварительно инкубировали в течение 30 мин в объеме 0,5 мл/лунка. Затем добавляли смешанный раствор, содержащий NECA и испытуемое соединение, в объеме 0,1 мл/лунка в присутствии ингибитора фосфодиэстеразы Ro-20-1724 (продукт RBI). После предварительной инкубации в течение 15 мин реакцию останавливали добавлением 0,1Н НСl в объеме 300 мкл/лунка. Определение внутриклеточного цАМФ проводили с использованием набора для иммуноферментного анализа производства Amersham. Ингибирование стимулированной NECA продуцирования цМАФ под воздействием испытуемого соединения определяли с использованием следующего уравнения:
ингибирование (%)=[1-{(количество цАМФ в присутствии NECA и тестируемого соединения - количество цАМФ только в буферном растворе Кребса-Рингера)/(количество цАМФ при стимуляции только NECA ~ количество цАМФ только в буферном растворе Кребса-Рингера)}]×100
Способность соединения по настоящему изобретению связываться с или способность ингибировать аденозиновый рецептор является следующей.
Таблица 1
Испытуемое соединение Кi (нМ) А1 Ki(HM) A2a IC50 (нМ) A2b
Пример 1 990 23 2,1
Пример 2 66 22 3,7
Пример 5 400 7 6,5
Соединение по настоящему изобретению или его соль проявляли высокую ингибирующую активность на аденоэиновом рецепторе.
Пример испытания 4
Оценка действия, стимулирующего дефекацию
Стимулирующее дефекацию действие соединения, ингибирующего аденозиновый А2b-рецептор, которое установили определением его связывающей активности и ингибирующей способности в отношении аденозинового рецептора в примере испытания 1, его соли, их гидрата или включающей его фармацевтической композиции можно оценить следующим способом. Крыс SD IGS (в возрасте 6 недель от Charles River) помещали в клетки (3 животных/клетка) и предварительно без ограничений давали корм и воду, и содержали в течение 1 недели. Затем под каждой клеткой помещали взвешенную водопоглощающую подстилку и животных выдерживали голодными, но без ограничений давали воду в течение опыта. Через 1,5 ч из каждой клетки извлекали фекальные гранулы и исследовали на наличие нарушений перед опытом. Соединение, суспендированное или растворенное в 0,5% (мас./об.) метилцеллюлозе (МС), вводили перорально в дозе 5 мл/кг. С одной стороны/ контрольной группе вводили перорально только 0,5% (мас./об.) МС. После введения соединения крыс помещали обратно в клетку, обеспеченную новой водопоглощающей подстилкой, через 90 мин после введения из каждой клетки извлекали с водопоглощающей подстилки фекальные гранулы и исследовали их внешний вид, а затем подсчитывали и взвешивали. Число фекальных гранул выражали на каждую клетку. После удаления фекальных гранул взвешивали водопоглощающую подстилку и массу, определенную при вычитании исходной массы водопоглощающей подстилки от массы после опыта, относили к объему мочи.
Таблица 2
Пример Число фекальных гранул
Контроль - 0,50±0,29
1 1 мг/кг
3 мг/кг
10 мг/кг		 1,75±1,03
7,25±1,65
22,25±2,93
2 1 мг/кг
10 мг/кг		 7,80±1,30
18,00±1,30
5 1 мг/кг
3 мг/кг		 7,00±1,23
14,25±3,38
Соединение по настоящему изобретению или его соль проявляли высокое стимулирующее дефекацию действие.

Claims (34)

1. Производное 2-аминопиридина, представленное формулой
Figure 00000076
в которой R1 представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R2 представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный C1-6алкокси, необязательно замещенный фенил; R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет ароматическую углеводородную группу, такую как фенил или нафтил; 5-14-членную неароматическую гетероциклическую или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группы, выбранные из гидрированного пиридила, пиридила, фурила или тиенила, которые могут иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из (1) гидроксила, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) C1-6 алкила, С2-6 алкенила или С2-6 алкинила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из гидроксила, циклоалкила, фенила, циано, галогена, C1-6 алкиламино, ди(С1-6) алкиламино, карбонила, -S=O, -SO2, алкоксикарбонила, бензоила, гидрированного пиранила, 5-членного азотсодержащего гетероцикла, который может быть приконденсирован к бензольному кольцу, (6) C1-6 алкокси, (7) C1-6 алкилтио, (8) фенила, (9) фенилокси, (10) фенилтио соответственно, при условии, что исключаются случаи, где (1) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода и каждый из R3 и R4 представляет фенил, (2) R1 представляет циано, R2 представляет атом водорода, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиридил, (3) R1 представляет циано, R2 представляет 4-метилфенил и каждый из R3 и R4 представляет фенил, и (4) R1 представляет циано и каждый из R2, R3 и R4 представляет фенил или его соль.
2. Соединение по п.1 или его соль, в котором R1 представляет циано.
3. Соединение по п.1 или его соль, в котором R1 является карбамоилом, представленным формулой
Figure 00000077
в которой R5 и R6 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода, C1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, амино, алкил- или диалкиламино, C(O)NH2, циано, 5-6-членным азотсодержащим гетероциклом; циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или фенил.
4. Соединение по п.1 или его соль, в котором R2 представляет фенил, который может иметь заместитель.
5. Соединение по п.1 или его соль, в котором R2 представляет фенил, который может быть замещен атомом галогена.
6. Соединение по п.1 или его соль, в котором R2 представляет атом водорода.
7. Соединение по п.1 или его соль, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет ароматическую углеводородную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может иметь заместитель.
8. Соединение по п.1 или его соль, в котором R3 и R4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет фенил, пиридил, тиенил, фурил или нафтил, каждый из которых может иметь заместитель.
9. Соединение по п.1 или его соль, в котором каждый из R3 и R4 представляет фенил, пиридил, тиенил или фурил, которые могут соответственно иметь заместитель.
10. Соединение по п.1 или его соль, в котором R3 и/или R4 представляют 5-14-членную неароматическую гетероциклическую группу, ароматическую углеводородную группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых может быть замещена по меньшей мере одной группой, выбранной из следующей группы заместителей, состоящей из (1) гидроксила, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) C1-6алкила, С2-6алкенила или C2-6 алкинила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из гидроксила, циано, галогена, C1-6алкиламино, ди(С1-6алкил)амино и бензоила, (6) C1-6алкокси и (7) фенила.
11. Соединение по п.1 или его соль, в котором R3 и/или R4 представляют фенил, пиридил, тиенил или фурил, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из гидроксила, атома галогена, C1-6алкила и C1-6алкокси.
12. Соединение по п.1 или его соль, в котором R3 или R4 представляют 6-оксо-1,6-дигидропиридил, который может иметь заместитель.
13. Соединение по п.1, представленное формулой
Figure 00000078
в которой R1 представляет циано, карбоксил или необязательно замещенный карбамоил; R2 представляет атом водорода, гидроксил, необязательно замещенный C1-6алкокси, необязательно замещенный фенил; R7 представляет группу, выбранную из следующей группы заместителей b; R8 представляет С6-14 ароматическую углеводородную циклическую группу или 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, которые могут соответственно иметь заместитель; и кольцо А представляет азотсодержащее 6-членное кольцо, которое может быть замещено 1-4 группами, выбранными из следующей группы заместителей b;
группы заместителей b, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, нитро, циано, необязательно замещенного C1-6алкила, необязательно замещенного С2-6алкенила, необязательно замещенного С2-6алкинила, необязательно замещенного C1-6алкокси и необязательно замещенного C1-6алкилтио или его соль.
14. Соединение по п.13 или его соль, в котором R1 представляет циано.
15. Соединение по п.13 или его соль, в котором R1 представляет карбоксил.
16. Соединение по п.13 или его соль, в котором R1 является карбамоилом, представленным формулой
Figure 00000079
в которой R5 и R6 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода, C1-6алкил, необязательно замещенный гидроксилом, амино, алкил- или диалкиламино, C(O)NH2, циано, 5-6-членным азотсодержащим гетероциклом; циклоалкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или фенил.
17. Соединение по п.13 или его соль, в котором R2 представляет атом водорода.
18. Соединение по п.13 или его соль, в котором R7 в кольце А выбран из следующей группы заместителей, состоящей из (1) гидроксила, (2) галогена, (3) циано, (4) нитро, (5) C1-6алкила, С2-6алкенила или С2-6алкинила, каждый из которых может быть замещен по меньшей мере одной группой, выбранной из гидроксила, циано, галогена, C1-6алкиламино, ди(C1-6алкил) амино и бензоила, (6) C1-6алкокси и (7) фенила.
19. Соединение по п.13 или его соль, в котором R7 представляет атом водорода, необязательно замещенный C1-6алкил, необязательно замещенный С2-6алкенил или необязательно замещенный C1-6алкокси.
20. Соединение по п.13 или его соль, в котором R8 представляет фенил, пиридил, фурил или тиенил, каждый из которых может иметь заместитель.
21. Соединение по п.13 или его соль, в котором R8 представляет фенил, пиридил, фурил или тиенил, каждый из которых может быть замещен атомом галогена.
22. Соединение по п.1, где соединение представляет любое, выбранное из
2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,
2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,
2-амино-6-(2-фурил)-5-(4-метокси-3-пиридил)-3-пиридинкарбонитрила,
2-амино-6-(2-фурил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила,
2-амино-5-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)-6-(2-фурил)никотинонитрила,
2-амино-6-(2-фурил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил) никотинонитрила,
2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила и
2-амино-6-(3-фторфенил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-3-пиридинил)никотинонитрила, или его соли.
23. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении аденозиновых рецепторов и включающая соединение формулы (I) по п.1 или его фармакологически приемлемую соль и фармакологически приемлемый носитель.
24. Композиция по п.23, которая представляет собой антагонист аденозинового рецептора.
25. Композиция по п.23, которая представляет собой антагонист аденозинового А2-рецептора.
26. Композиция по п.23, которая представляет собой антагонист аденозинового А2В-рецептора.
27. Композиция по п.23, применяемая для стимуляции дефекации.
28. Композиция по п.23, которая представляет собой средство для лечения, профилактики и облегчения констипации.
29. Композиция по п.23, где констипация является функциональной констипацией.
30. Композиция по п.23, которая представляет собой средство для лечения синдрома раздраженного кишечника, констипации, сопровождающей синдром раздраженного кишечника, органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, или констипации, сопровождающей илеус.
31. Композиция по п.23, применяемая для удаления содержимого кишечного тракта во время обследования пищеварительного тракта или до и после операции.
32. Композиция по п.23, которая представляет собой гипотензивное средство, диуретик, средство для лечения остеопороза, средство против болезни Паркинсона, средство против болезни Альцгеймера, средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника или средство для лечения болезни Крона.
33. Соединение по п.1 или его фармакологически приемлемые соли для получения средства для лечения или профилактики заболевания, к которому имеет отношение аденозиновый рецептор.
34. Способ стимуляции дефекации путем введения фармакологически эффективной дозы соединения по п.1 или его фармакологически приемлемой соли, пациенту.
RU2003106397/04A 2000-08-11 2001-08-09 Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения RU2250898C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-245056 2000-08-11
JP2000245056 2000-08-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003106397A RU2003106397A (ru) 2004-08-10
RU2250898C2 true RU2250898C2 (ru) 2005-04-27

Family

ID=18735647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003106397/04A RU2250898C2 (ru) 2000-08-11 2001-08-09 Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6750232B2 (ru)
EP (1) EP1308441B1 (ru)
JP (1) JP4251868B2 (ru)
KR (1) KR100804111B1 (ru)
CN (1) CN1446202A (ru)
AT (1) ATE444752T1 (ru)
AU (2) AU7774101A (ru)
CA (1) CA2417846A1 (ru)
DE (1) DE60140126D1 (ru)
HU (1) HUP0700086A2 (ru)
IL (2) IL153995A0 (ru)
MX (1) MXPA03001136A (ru)
NO (1) NO325873B1 (ru)
NZ (1) NZ523998A (ru)
RU (1) RU2250898C2 (ru)
TW (1) TWI298064B (ru)
WO (1) WO2002014282A1 (ru)
ZA (1) ZA200300482B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
RU2632915C2 (ru) * 2012-06-12 2017-10-11 Эббви Инк. Производные пиридинона и пиридазинона

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
PT2942082T (pt) 2002-01-28 2019-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antagonistas do recetor de a2a para utilização no tratamento de distúrbios de movimento
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
US20040067955A1 (en) * 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
BRPI0415863A (pt) * 2003-10-27 2007-01-09 Astellas Pharma Inc derivados pirazina e seus usos farmacêuticos
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
US7932275B2 (en) * 2004-10-29 2011-04-26 Merck, Sharp & Dohme Corp. 2-aminopyridine compounds useful as β-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CA3034994A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
EP3070085B1 (en) 2013-02-04 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV Flap modulators
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
EP3628661A1 (en) * 2013-06-27 2020-04-01 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9994581B2 (en) 2013-12-10 2018-06-12 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
ES2580702B1 (es) * 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
SG11202002886PA (en) * 2017-09-28 2020-04-29 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor
CN112384515A (zh) * 2018-02-27 2021-02-19 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN111018858B (zh) * 2018-10-10 2022-11-18 复旦大学 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN113166109B (zh) * 2018-12-28 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN111035638A (zh) * 2019-06-24 2020-04-21 南开大学 一种具有腺苷a1/a2a受体选择性的腺苷a1受体拮抗剂
US20240058312A1 (en) * 2021-01-06 2024-02-22 The Penn State Research Foundation Methods and materials for treating bone loss

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287260A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DE4117802A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
CA2302417A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6030969A (en) 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
RU2632915C2 (ru) * 2012-06-12 2017-10-11 Эббви Инк. Производные пиридинона и пиридазинона

Also Published As

Publication number Publication date
NO20030637L (no) 2003-04-10
JP4251868B2 (ja) 2009-04-08
EP1308441A1 (en) 2003-05-07
NO20030637D0 (no) 2003-02-07
TWI298064B (en) 2008-06-21
US6750232B2 (en) 2004-06-15
IL153995A0 (en) 2003-07-31
ZA200300482B (en) 2004-05-10
DE60140126D1 (de) 2009-11-19
AU7774101A (en) 2002-02-25
JPWO2002014282A1 (ja) 2004-06-10
NO325873B1 (no) 2008-08-11
US20040006082A1 (en) 2004-01-08
ATE444752T1 (de) 2009-10-15
KR20030022382A (ko) 2003-03-15
EP1308441B1 (en) 2009-10-07
CN1446202A (zh) 2003-10-01
NZ523998A (en) 2005-07-29
HUP0700086A2 (en) 2007-05-29
AU2001277741B2 (en) 2005-12-22
KR100804111B1 (ko) 2008-02-18
EP1308441A4 (en) 2004-03-03
IL153995A (en) 2008-03-20
WO2002014282A1 (fr) 2002-02-21
MXPA03001136A (es) 2003-06-24
CA2417846A1 (en) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2250898C2 (ru) Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
JP4462930B2 (ja) ピリミジン化合物及びその医薬組成物
US7160892B2 (en) Pyrimidone compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US9290450B2 (en) Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
IL154709A (en) History of pyridazinone and triazinone and pharmaceutical preparations containing them
JPS59101466A (ja) 強心薬として有用なピリジン誘導体およびその製法
CN113121502A (zh) 一种杂芳烃类化合物、中间体、组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090810