JPWO2002014282A1 - ２−アミノピリジン化合物および医薬用途 - Google Patents

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Abstract

優れたアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ受容体）拮抗作用を有する次の式で表す２−アミノピリジン化合物とその塩を提供する。〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、それぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員非芳香族複素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基、等を示す。〕

Description

発明の属する技術分野：
本発明は、新規な２−アミノピリジン化合物、その製造法およびその医薬としての用途に関する。
従来の技術：
アデノシンは、生体内のエネルギーレベルやｃＡＭＰレベルの調節、カリウム・チャネルの開閉、カルシウムイオンの細胞内流入等、様々な細胞内代謝に関与する重要な調節因子で、Ｇタンパク質と共役した細胞表面の受容体との相互作用により、その生理活性を発現できる。アデノシン受容体は、当初、アデニレートシクラーゼへの関与に基づいてＡ１受容体およびＡ２受容体の２つに分類され（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３３，９９９−１００３，（１９７９））、さらにその後、Ａ２受容体アゴニストであるＮＥＣＡとＣＧＳ−２１６８０に対する親和性の高低に基づいてＡ２受容体がＡ２ＡおよびＡ２Ｂの２つに分類された（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３１−３４６，（１９８６）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５５，１７６３−１７７１，（１９９０））。こうして、現在までにＡ１、Ａ２（Ａ２Ａ、Ａ２Ａ）、Ａ３の４種のサブタイプが同定されている。Ａ１受容体は、Ｇｉ／ｏファミリーのタンパク質と共役するタンパク質である。リガンドの結合により、アデニレートシクラーゼを阻害してｃＡＭＰレベルを抑制し、また、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化してイノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の産生および細胞内カルシウムイオン放出を促進する。Ａ３受容体は、Ａ１受容体と同様に、ｃＡＭＰレベルを抑制する受容体であり、また、ＰＬＣを活性化してＩＰ３産生およびカルシウムイオン放出を促進することが知られている。これに対し、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体は、アデニレートサイクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰレベルの産生を促進する受容体である。Ａ２Ｂに関しては、Ｇｑ／Ｇ１１タンパク質を介するＰＬＣとの共役や、ＩＰ３レベル産生およびカルシウムイオンの細胞内流入を促進するとの報告もある（Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６，１９７９−１９８６（１９９５））。各サブタイプは、組織における分布の仕方が異なり、Ａ１受容体は心臓、大動脈、膀胱等に、Ａ２Ａ受容体は眼球、骨格筋等に、Ａ３受容体は脾臓、子宮、前立腺等にそれぞれ比較的多く分布し、一方、Ａ２Ｂ受容体は近位大腸に比較的多く、次いで眼球、肺、子宮、膀胱に多いと報告されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８，１４６１−１４６８（１９９６））。アデノシン受容体サブタイプが夫々固有の機能を発揮し得るのは、組織間での分布の違いのほか、局所でのアデノシン濃度の違いおよび各サブタイプのリガンドに対する親和性の違いが理由とされている。血小板凝集、心拍、平滑筋緊張、炎症、神経伝達物質の放出、神経伝達、ホルモンの放出、細胞分化、細胞成長、細胞死、ＤＮＡ生合成等、アデノシンが関与する生理機能は誠に多岐にわたり、このため従来から、アデノシンと中枢神経疾患、心血管疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、免疫疾患等との関連が示唆され、これらの疾患に対するアデノシン受容体のアゴニスト／アンタゴニストの有用性が期待されている。一方、近年、アデノシンＡ２受容体と腸管との関連について重要な報告がなされている。例えば、結腸縦走筋弛緩作用はＡ２受容体を介するとの報告や（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５９，１４０−１４６（１９９９））、モルモット遠位結腸縦走筋の収縮に対するアデノシンの弛緩作用はＡ１受容体および縦走筋自体に存在するＡ２ｂ受容体を介するものであるとの報告がある（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９，８７１−８７６（２０００））。従来から、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ２受容体拮抗剤は、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息の治療剤または予防剤としての有用性が指摘され、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬等として有用であると期待されている。
特にＡ２Ｂ受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、例えば以下の報告がある。
［１］式
Figure 2002014282
で表わされる化合物。
［２］式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ１は（１）式
Figure 2002014282
（式中、Ｘは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等を意味する。Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和または不飽和のＣ３−８シクロアルキル基等を意味する。）または（２）置換基およびヘテロ原子を有していてもよい５または６員式芳香環を意味する。Ｗは、式
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ− または −Ｃ≡Ｃ−
を意味する。Ｒ２は、置換基を有していてもよい低級アルキル基等で置換されていてもよいアミノ基等を意味する。Ｒ３は、置換基を有していてもよいＣ３−８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基等を意味する。Ｒ４は、置換基を有していてもよい低級アルキル基等を意味する。〕で表わされるプリン誘導体または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物（特開平１１−２６３７８９号）。
［３］一般式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基等を意味すし、Ｒ２はＣ１−８アルキル基等で置換されていてもよいアミノ基等を意味し、Ｒ３はハロゲン原子、水酸基またはＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８アルキニル基等を意味し、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等を意味し、ＱおよびＷは同一または異なってＮまたはＣＨを意味する。〕で表されるプリン化合物または薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物。
［４］Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４８：９５−１０３（１９９９）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：１１６５−１１７２（２０００）に記載されているＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト。
一方、ピリジン化合物としては、例えばＷＯ９６／２４５８４、米国特許第５，６８６，４７０号、米国特許第５，９１６，９０５号等に、５，６−芳香族置換ピリジン化合物類に関する報告がある。また、ＤＥ４１１７８０２Ａ１号公報には、２−アミノ−３−ピリジンカルボニトリルに関する報告、ならびに、ピリジン環の４、５および６位がフェニル基で置換された化合物に関する報告がある。しかしながら、これらの化合物とアデノシン受容体との関連についての記載や示唆はなく、全く知られていない。
上記の如く、アデノシン受容体拮抗作用を有する化合物、特にアデノシンＡ２受容体（中でもＡ２ｂ受容体）拮抗作用を有する化合物は、医薬として優れた作用を発揮し得ると期待されており、その提供が切望されている。しかしながら、アデノシン受容体に対し優れた拮抗作用を示し、且つ、医薬としても有効に作用する化合物は未だ見出されていない。従って、本発明の目的は、アデノシン受容体（特にＡ２受容体、Ａ２ｂ受容体）が関与する疾患の治療剤または予防剤として有用な該受容体阻害化合物を探索し見出すことにある。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて、精力的に研究を重ねた。その結果、式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員非芳香族複素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；ただし、（１）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−ブロモ−２−チエニル基で、Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル基で、且つ、Ｒ４が２−チエニル基である場合、（２）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、（３）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−クロロ−フェニル基で、Ｒ３がフェニル基で、且つ、Ｒ４が４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル基である場合、（４）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピペラジニル基である場合、（５）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピリジル基である場合、（６）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル基である場合、（７）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−モルフォリニル基である場合、（８）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−メチルフェニル基で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、ならびに、（９）Ｒ１がシアノ基で、且つ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合を除く。〕で表わされる化合物またはその塩を合成することに初めて成功し、予想外にも、該化合物およびその塩がアデノシンＡ２受容体、特にＡ２Ｂ受容体に対し優れた拮抗作用を有することを見出した。そして、更なる鋭意検討の結果、該化合物またはその塩が、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ２受容体、中でもアデノシンＡ２ｂ受容体が関与する疾患、例えば、便秘症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息、等の治療剤、予防剤または改善剤として有用なほか、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬、等としても有用であることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、（１）前記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩、（２）前記（１）においてＲ１がシアノ基である化合物またはその塩、（３）前記（１）においてＲ１が式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。〕で表わされるカルバモイル基である化合物またはその塩、（４）前記（１）においてＲ２がそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である化合物またはその塩、（５）前記（１）においてＲ２がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である化合物またはその塩、（６）前記（１）においてＲ２がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である化合物またはその塩、（７）前記（１）においてＲ２が水素原子である化合物またはその塩、（８）前記（１）においてＲ３およびＲ４が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である化合物またはその塩、（９）前記（１）においてＲ３およびＲ４が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、インドリル基またはイソインドリル基である化合物またはその塩、（１０）前記（１）においてＲ３およびＲ４がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である化合物またはその塩、（１１）前記（１）においてＲ３および／またはＲ４が下記置換基群ａより選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である化合物またはその塩（前記置換基群ａとは（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトリル基、（４）ニトロ基、（５）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ニトリル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｉｘ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉｉ）アラルキルオキシ基、（ｘｉｖ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｘｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、（ｘｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、（ｘｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基および（ｘｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキニルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（６）（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｉ）アラルキルオキシ基および（ｉｉｉ）水酸基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基またはＣ２−６アルキニルオキシ基、（７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ニトリル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）アラルキルオキシ基、（ｖｉ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基および（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基またはＣ２−６アルキニルチオ基、（８）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）アミノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基および（ｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、（９）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニル基および（ｉｘ）Ｃ２−６アルキニルカルボニル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（１２）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１４）Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、（１５）Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、（１６）ホルミル基、（１７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（１８）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、（１９）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、ならびに、（２０）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群を示す）、（１２）前記（１）においてＲ３および／またはＲ４が水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である化合物またはその塩、（１３）前記（１）においてＲ３またはＲ４が置換基を有していてもよい６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジル基である化合物またはその塩、（１４）前記（１）において式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ７は下記置換基群ｂから選ばれる基を示し；Ｒ８はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ａ環は下記置換基群ｂから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す。
＜置換基群ｂ＞水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、Ｃ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、および、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群。〕で表わされる化合物またはその塩、（１５）前記（１４）においてＲ１がシアノ基である化合物またはその塩、（１６）前記（１４）においてＲ１がカルボキシル基である化合物またはその塩、（１７）前記（１４）においてＲ１が式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ５およびＲ６は前記定義と同意義を示す。〕で表わされるカルバモイル基である化合物またはその塩、（１８）前記（１４）においてＲ２が水素原子である化合物またはその塩、（１９）前記（１４）においてＲ７およびＲ７以外のＡ環の置換基が前記置換基群ａから選ばれる化合物またはその塩、（２０）前記（１４）においてＲ７が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である化合物またはその塩、（２１）前記（１４）においてＲ８が置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基である化合物またはその塩、（２２）前記（１４）においてＲ８がハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基である化合物またはその塩、（２３）前記（１）において化合物が２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル、２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）−ニコチノニトリル、２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル、２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリルおよび２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリルから選ばれるいずれか１種である化合物またはその塩、（２４）式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員非芳香族複素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；ただし、（１）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−ブロモ−２−チエニル基で、Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル基で、且つ、Ｒ４が２−チエニル基である場合、（２）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、（３）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−クロロ−フェニル基で、Ｒ３がフェニル基で、且つ、Ｒ４が４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル基である場合、（４）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピペラジニル基である場合、（５）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピリジル基である場合、（６）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル基である場合、（７）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−モルフォリニル基である場合、（８）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−メチルフェニル基で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、ならびに、（９）Ｒ１がシアノ基で、且つ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合を除く。〕で表わされる化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物、（２５）前記（２４）においてアデノシン受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である組成物、（２６）前記（２４）においてアデノシンＡ２受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である組成物、（２７）前記（２４）においてアデノシンＡ２Ｂ受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である組成物、（２８）前記（２４）においてアデノシン受容体拮抗剤である組成物、（２９）前記（２４）においてアデノシンＡ２受容体拮抗剤である組成物、（３０）前記（２４）においてアデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗剤である組成物、（３１）前記（２４）において排便を促進するために用いる組成物、（３２）前記（２４）において便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である組成物、（３３）前記（２４）において便秘症が機能性便秘症である組成物、（３４）前記（２４）において過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症または腸閉塞に伴う便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である組成物、（３５）前記（２４）において消化管検査時または手術前後における腸管内容物排除のために用いる組成物、（３６）前記（２４）において糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症または喘息の治療剤または予防剤である組成物、（３７）前記（２４）において血糖降下剤、耐糖能障害改善剤またはインスリン感受性増強剤である組成物、（３８）前記（２４）において降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病薬、炎症性腸疾患治療薬またはクローン病治療薬である組成物、等に関する。
即ち、本発明は、上記２−アミノピリジン化合物またはその薬理上許容される塩および薬理上許容される担体を含有してなる医薬組成物、上記化合物またはその薬理上許容される塩をアデノシン受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤の製造に用いる用途および上記化合物またはその薬理上許容される塩の薬理上有効量を患者に投与することによりアデノシン受容体が関与する疾患を治療または予防する方法である。
発明の詳細な説明：
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書における「拮抗剤」とは、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ２受容体（最も好ましくはＡ２Ｂ受容体）に親和性を有し、かつ、受容体を不活性化する剤を示す。
本願明細書における「アデノシン受容体が関与する疾患」とは、アデノシンＡ１受容体、Ａ２ａ受容体、Ａ２ｂ受容体またはＡ３受容体が関与する疾患を意味し、例えば各種便秘症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息、等や、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬が有効な疾患、等があげられる。
本願明細書において用いる「および／または」なる語句は、「および」の場合と「または」の場合両者を包む意味で用いられる。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる化合物（Ｉ）が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の直鎖または分枝状アルキル基があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を示し、好適な基として例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数２乃至６のアルケニルオキシ基を示し、好適な基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，６−ヘキサンジエニルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２乃至６のアルキニルオキシ基を示し、好適な基としては例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、３−メチル−１−プロピニルオキシ基、１−エチニル−２プロピニルオキシ基、２−メチル−３−プロピニルオキシ基、１−ペンチニルオキシ基、１−ヘキシニルオキシ基、１，３−ヘキサンジインイルオキシ基、１，６−ヘキサンジインイルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｓｅｃ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉｓｏ−ペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、ｉｓｏ−ヘキシルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、２−エチルプロピルチオ基、１−メチル−２−エチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、等があげられる。本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニルチオ基」とは、炭素数２乃至６のアルケニルチオ基を示し、好適な基としては例えばビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、３−メチル−１−プロペニルチオ基、２−メチル−２−プロペニルチオ基、３−メチル−２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、１−ペンテニルチオ基、１−ヘキセニルチオ基、１，３−ヘキサンジエニルチオ基、１，６−ヘキサンジエニルチオ基、等があげられる。本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニルチオ基」とは、炭素数２乃至６のアルキニルチオ基を示し、好適な基としては例えばエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、３−メチル−１−プロピニルチオ基、１−エチニル−２プロピニルチオ基、２−メチル−３−プロピニルチオ基、１−ペンチニルチオ基、１−ヘキシニルチオ基、１，３−ヘキサンジインイルチオ基、１，６−ヘキサンジインイルチオ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、３乃至８個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、３乃至８個の炭素原子で構成されたＣ３−８シクロアルケニル基を示し、例えばシクロプロペン−１−イル、シクロプロペン−３−イル、シクロブテン−１−イル、シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロペンテン−４−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−２−イル、１，３−シクロペンタジエン−５−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘキセン−４−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−２−イル、１，３−シクロヘキサジエン−５−イル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、シクロヘプテン−１−イル、シクロヘプテン−３−イル、シクロヘプテン−４−イル、シクロヘプテン−５−イル、１，３−シクロヘプテン−２−イル、１，３−シクロヘプテン−１−イル、１，３−シクロヘプタジエン−５−イル、１，３−シクロヘプタジエン−６−イル、１，４−シクロヘプタジエン−３−イル、１，４−シクロヘプタジエン−２−イル、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル、１，４−シクロヘプタジエン−６−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−３−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−２−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−７−イル、シクロオクテン−１−イル、シクロオクテン−３−イル、シクロオクテン−４−イル、シクロオクテン−５−イル、１，３−シクロオクタジエン−２−イル，１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−５−イル、１，３−シクロオクタジエン−６−イル、１，４−シクロオクタジエン−３−イル、１，４−シクロオクタジエン−２−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−６−イル、１，４−シクロオクタジエン−７−イル、１，５−シクロオクタジエン−３−イル、１，５−シクロオクタジエン−２−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−３−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−２−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−７−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−２−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−５−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−６−イル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「５乃至１４員非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５乃至１４員非芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、例えばピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基）も含まれる。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」および「アリール」とは、６乃至１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、単環式基、ならびに、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。当該基における具体的な例をあげると、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられる。
本願明細書における「５乃至１４員芳香族複素環式基」および「ヘテロアリール」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５乃至１４員芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、▲１▼例えば含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等；▲２▼含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基、等；▲３▼含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等；▲４▼２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−７脂肪族アシル基」とは、Ｃ２−７脂肪族カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた原子団を示し、好適な基としては例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「アリールアシル基」とは、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基で置換されたカルボニル基を示し、「ヘテロアリールアシル基」とは、５乃至１４員芳香族複素環式基で置換されたカルボニル基を示す。該「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」および「５乃至１４員芳香族複素環式基」は、それぞれ前記定義と同意義を示す。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」、「Ｃ２−６アルケニルスルホニル基」および「Ｃ２−６アルキニルスルホニル基」における好適な例をあげると、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニル基、エチニルスルホニル基、等があげられる。本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」、「Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基」および「Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基」における好適な例をあげると、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ビニルスルフィニル基、アリルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルフィニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルフィニル基、エチニルスルフィニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「置換基を有していてもよいアミノ基」における当該「置換基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ２−６アルキニルカルボニル基、等から選ばれる１または２個の基があげられるほか、該置換基どうしが結合により一緒になって３乃至８員含窒素環を形成していてもよい。前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基およびＣ２−６アルキニルカルボニル基の「置換基」における好適な例としては、水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、等があげられる。前記「置換基を有していてもよいアミノ基」における特に好適な例を具体的にあげると、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉｓｏ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｉｓｏ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、２−エチルプロピルアミノ基、１−メチル−２−エチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−ペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ネオペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジメチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｉ−プロピル）アミノ基、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、（１−プロペニル）アミノ基、イソプロペニルアミノ基、（１−ブテン−１−イル）アミノ基、（１−ブテン−２−イル）アミノ基、（１−ブテン−３−イル）アミノ基、（２−ブテン−１−イル）アミノ基、（２−ブテン−２−イル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジビニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロペニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−イソプロペニルアミノ基、Ｎ−ビニル−Ｎ−アリルアミノ基、エチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、ブチニルアミノ基、ペンチニルアミノ基、ヘキシニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−（１−プロピニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（２−プロピニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシニルアミノ基、ヒドロキシメチルアミノ基、１−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ビニルスルホニルアミノ基、アリルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニルアミノ基、エチニルスルホニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ビニルカルボニルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロペニルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−ペンテニルカルボニルアミノ基、エチニルカルボニルアミノ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「置換基を有していてもよい」における当該「置換基」としては、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例えば例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、等）、Ｃ２−６アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等）、Ｃ２−６アルキニル基（例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、等）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、等）、Ｃ２−６アルキニルオキシ基（例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、等）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｓｅｃ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、等）、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例えばビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、等）、Ｃ２−６アルキニルチオ基（例えばエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、等）、Ｃ２−７脂肪族アシル基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、等）、カルバモイル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニル基、エチニルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ビニルスルフィニル基、アリルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルフィニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルフィニル基、エチニルスルフィニル基、等）、ホルミル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等）、Ｃ３−８シクロアルケニル基（例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基、等）、５乃至１４員非芳香族複素環式基（例えばピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、ピリドン環から誘導される基、フタルイミド環やスクシンイミド環から誘導される基、等）、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基（例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ビフェニル基、インダセニル基、等）、５乃至１４員芳香族複素環式基（例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等）、等の基があげられ、これらの置換基は更に置換基を有していてもよい。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し、最も好適な基は特に限定されない。前記「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における当該「置換基」の好適な例をあげると、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、等から選ばれる基があげられ、カルバモイル基の窒素原子は、前記置換基群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよい。更に、前記置換基どうしが結合により一緒になって、３乃至１４員含窒素環（例えばピロリジル基、ピロリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基、フタルイミドイル基、スクシンイミドイル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、等）を形成してもよく、且つ更に、該含窒素環は置換基を有していてもよい。
前記式（Ｉ）において、Ｒ２における好適な基は特に限定されないが、より好適な基としては、水素原子、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、チエニル、フリル、イミダゾリル基、等があげられ、更に好適な例としては水素原子があげられる。
前記式（Ｉ）において、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立にそれぞれ置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員非芳香族複素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、好適な基をあげると、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基（例えばフェニル基、ナフチル基、等）、５乃至１４員非芳香族複素環式基（例えばピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基、窒素原子が置換されていてもよい６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジル基、等）または５乃至１４員芳香族複素環式基（例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、キナゾリル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジル基、イソキサゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等）があげられ、更にこれらの基は置換基を有していてもよい。Ｒ３およびＲ４におけるより好適な例をあげると、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい式
Figure 2002014282
等で表される基があげられる。なお、前記６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジル基が置換基を有する場合には、該置換基が窒素原子に結合する場合も含まれる。
Ｒ３およびＲ４における「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基」、「置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基」および「置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基」における当該「置換基」における［１］好適な例をあげると、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、置換されたカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基および置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基から選ばれる１個以上の基があげられ、［２］より好適には、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｉｘ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉｉ）アラルキルオキシ基、（ｘｉｖ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｘｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、（ｘｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、（ｘｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基および（ｘｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキニルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（６）（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｉ）アラルキルオキシ基および（ｉｉｉ）水酸基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基またはＣ２−６アルキニルオキシ基、（７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ニトリル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）アラルキルオキシ基、（ｖｉ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基および（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基またはＣ２−６アルキニルチオ基、（８）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）アミノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基および（ｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、（９）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニル基および（ｉｘ）Ｃ２−６アルキニルカルボニル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（１２）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１４）Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、（１５）Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、（１６）ホルミル基、（１７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（１８）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、（１９）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、ならびに、（２０）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基から選ばれる１個以上の基があげられ、［３］最も好適には、水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、等）、Ｃ２−６アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、等）、Ｃ２−６アルキニル基（例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、等）、Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、等）およびＣ２−６アルケニルオキシ基（ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、等）から選ばれる１個以上の基である。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩における好適な態様は特に限定されないが、その中でもより好適な態様をあげると、Ｒ３が式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ７は前記置換基群ｂから選ばれる基を示し；Ａ環は前記置換基群ｂから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す。〕で表わされる基である化合物またはその塩であり、更に好適な態様をあげると、式
Figure 2002014282
〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ７は前記置換基群ｂから選ばれる基を示し；Ｒ８はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ａ環は前記置換基群ｂから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す。〕で表わされる化合物またはその塩である。Ｒ１、Ｒ７およびＲ８におけるそれぞれの好適な態様は前記例示列挙の如くである。
本願明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられ、当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、等である。
［製造法］
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。なお、以下に記載する「室温」とは、０乃至４０℃付近をいう。
製造法１
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ａ’は４位に窒素原子を有し、且つ、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基（例えば、４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−ピリダジニル基等）を示し、Ｒ４ａは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、Ｒ９はＣ１−８アルキル基を示す。本発明にかかる前記式（Ｉ）で現れる化合物の製造原料としての１，２−ビアリール−１−エタノン化合物（ｉｉ）’は、塩基存在下、芳香族カルボン酸エステル（１）を式Ｒ３ａ’−ＣＨ３で表わされる４−メチル芳香族複素環化合物と溶媒中で反応させ、脱アルコール縮合により製造することができる。使用する塩基は出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドやリチウム ジイソプロピルアミドに代表される２級アミンの金属塩等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール等のなエーテル類である。反応温度は、通常、−７８℃乃至室温であり、好適には０℃付近である。
製造法２
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ａ”は置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｒ４ａは前記定義と同意義を、Ｘ１はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の製造原料としての１，２−ビアリール−１−エタノン化合物（ｉｉ）”は、前記製造法１以外にも、本製造法２により製造することができる。すなわち、芳香族アルデヒド（ｉｉｉ）から調製される芳香族トリアルキルシリルシアノヒドリン化合物と式Ｒ３ａ”−ＣＨ２Ｘ１で表わされる化合物を塩基存在下縮合させた後に、フッ素化合物を作用させ、脱シアン化トリアルキルシリル化して製造する。（ｉｉｉ）から芳香族トリアルキルシリルシアノヒドリンを調製する試薬としては、トリメチルシリルシアニドに代表されるシアン化トリアルキルシリル化合物を用いるのが好ましい。この際、触媒としてヨウ化亜鉛（ＩＩ）等の金属塩を併用するのも好ましく、速やかに反応を進行させることができる。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドやリチウム ジイソプロピルアミドに代表される２級アミンの金属塩、等である。使用するフッ素化合物は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはフッ化水素酸、アミンのフッ化水素酸塩であり、より好適にはテトラブチルアンモニウム フロリドである。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール等のエーテル類である。反応温度としては、−７８℃乃至室温が好ましい。
製造法３
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン誘導体（ｉｖ）は、本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造原料である。（ｉｖ）は、前記製造法１または２で製造した（ｉｉ）の活性メチレンにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールを作用させて製造することができる。本反応は、無溶媒で行うのが最も好ましいが、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解する溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、等）等で希釈して行っても好ましい結果を得ることができる。反応温度は、通常、室温乃至１２０℃であり、好ましくは１００℃付近である。
本発明にかかる化合物である（ｖｉｉ）は、前記製造法１乃至３で得られた化合物を用いて以下のように製造することができる。
製造法４
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ａおよびＲ４ａは前記定義と同意義を示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す。（ｖｉｉ）は、前記製造法３で得た化合物（ｉｖ）から中間体（ｖ）および（ｖｉ）を順に経由して製造することができる（式中の工程４−（１）乃至４−（３））。２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルカルボニトリル誘導体（ｖ）は、（ｉｖ）を塩基存在下で２−シアノアセトアミドと反応させてを製造することができる（工程４−（１））。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等のアルカリ金属のアルコキシドが好ましいが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、等のアルカリ金属の炭酸塩を用いても好ましい結果を得ることができる。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等である。反応温度は、通常、室温乃至１２０℃であり、より好適には８０℃付近である。２−ハロゲノ−３−ピリジルカルボニトリル誘導体（ｖｉ）は、（ｖ）のオキソ基をハロゲン原子に変換することにより製造することができる（工程４−（２））。反応は無溶媒中で行うのが好ましいが、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するもの、例えばアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、等の溶媒に懸濁して行っても好ましい結果を得ることができる。オキソ基のハロゲン原子変換に用いるハロゲン化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、等であり、これらのハロゲン化剤を作用させて反応温度７０乃至１２０℃で行うのが好ましい。また、本反応系にトリプロピルアミン等の三級アミン、テトラエチルアンモニウムクロリド等の四級アミンの塩またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を添加すると反応がさらに促進され、良好な結果を得ることができる。本発明にかかる２−アミノ−３−ピリジルカルボニトリル化合物（ｖｉｉ）は、（ｖｉ）におけるＸ２（ハロゲン原子）をアンモニアと反応させることにより製造することができる（工程４−（３））。本反応は、通常、０乃至１５０℃で行うが、オートクレーブ中（５０乃至１００℃）で行うのがより好ましい。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン等である。
製造法５
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ｂは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｘ３はハロゲン原子を、ＹはＣ１−６アルキル基を示す。製造法６における「工程６−（４）」において使用するアリールスズ試薬（ｉｘ）は、アリールハライド（ｖｉｉｉ）をリチオ化した後、ハロゲノトリアルキルスズを作用させて製造することができる。リチオ化反応においては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルキルリチウムの使用が好ましい。使用するハロゲノトリアルキルスズは、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはクロロトリブチルスズ、等の塩化トリメチルスズや、臭素化トリエチルスズ、等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、等のエーテル類である。反応温度は、−１００℃乃至室温が好ましい。
前記製造法３において、（ｉｉ）のＲ３ａを水素原子で置換した化合物（式Ｒ４ａ−ＣＯＣＨ３で表わされるアセチル化アリールまたはアセチル化ヘテロアリール）を反応に供して得られた３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン誘導体をさらに製造法４の「工程４−（１）」に供すると、（ｖ）のＲ３ａが水素原子で置換された化合物（ｘ）が得られる。当該化合物（ｘ）から本発明にかかる化合物（ｘｉｖ）を製造する方法を以下に示す。
製造法６
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ｂおよびＲ４ａは前記定義と同意義を示し、Ｘ４はハロゲン原子を示す。本発明にかかる化合物（ｘｉｖ）は、（ｘ）から工程６−（１）ないし６−（４）（中間体（ｘｉ）ないし（ｘｉｉｉ））を経て製造することができる。化合物（ｘｉ）は、塩基存在下において（ｘ）の２位の酸素原子を２−ハロゲノアセトアミドでアルキル化することにより製造できる（工程６−（１））。用いる２−ハロゲノアセトアミドは、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には２−クロロアセトアミドであり、更に、ヨウ化ナトリウムも添加して行う反応がより好適である。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類、メタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等が好ましい。反応温度は、通常、０乃至１００℃である。化合物（ｘｉｉ）は、溶媒中、塩基存在下において、２−アミノカルボニルメチルオキシ−３−シアノピリジン誘導体（ｘｉ）のアミノ基転移により製造することができる（工程６−（２））。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類をはじめ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である。（ｘｉｉｉ）は、２−アミノニコチノニトリル誘導体（ｘｉｉ）のピリジン環５位を溶媒中でハロゲン化剤によりハロゲン化し、製造することができる（工程６−（３））。使用するハロゲン化剤としては、Ｎ−ブロモこはくイミド、臭素、等が好ましく、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、−２０℃乃至室温である。本発明にかかる化合物（ｘｉｖ）は、溶媒中、パラジウム触媒存在下で、２−アミノ−５−ハロゲノニコチノニトリル誘導体（ｘｉｉｉ）と製造法５で得られたアリールスズ試薬とを作用させ、（ｘｉｉｉ）のピリジン環５位に芳香族基を導入することにより、製造することができる（工程６−（４））。使用するパラジウム触媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、等である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４が、窒素原子のα位に水酸基を有するα−ヒドロキシ含窒素芳香族複素環式基である化合物は、以下のようにして製造することができる。
例えば、ピリジン環５位にα−ヒドロキシ含窒素芳香族複素環基を有する化合物（ｘｖｉ）は、α−アルコキシ含窒素芳香族複素環化合物（ｘｖ）の加水分解により製造できる。
製造法７
Figure 2002014282
式中、Ｒ４ａは前記定義と同意義を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、等を、環Ａ１はピリジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基を、環Ａ２はジヒドロオキソピリジニル基、ジヒドロオキソピリミジル基、ジヒドロピラジニル基またはテトラヒドロピラジニル基を示す。本反応は、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、等の鉱酸の水溶液中、あるいは、前記鉱酸水溶液と酢酸との混合溶媒中で行うのが好ましい。反応温度は、通常、室温乃至１００℃である。
さらに、前記製造法７で得られた本発明にかかる化合物（ｘｖｉ）のα−ヒドロキシ含窒素芳香族複素環には、以下のようにして置換基を導入することができる。
製造法８
Figure 2002014282
式中、Ｒ４ａおよび環Ａ２は前記定義に同意義を示し、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、等を、Ｘ５はハロゲン原子を示す。本工程によれば、溶媒中塩基存在下において、（ｘｖｉ）をハロゲン化アルキル化合物等と反応させることにより、環Ａ２上の窒素原子に置換基を導入した化合物（ｘｖｉｉ）を製造することができる。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、０乃至１００℃である。
製造法９
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＸ４は前記定義と同意義を示し、Ｒ２ａは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。本発明にかかる化合物（ｘｘｖ）は、（ｘｖｉｉｉ）および（ｘｉｘ）から工程９−（１）ないし９−（６）（中間体（ｘｘ）乃至（ｘｘｉｖ））を経て製造することができる。化合物（ｘｘ）は、塩基存在下において（ｘｖｉｉｉ）および（ｘｉｘ）の脱水縮合により製造できる（工程９−（１））。反応に用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水酸化カリウムあるいは水酸化ナトリウムなどの無機塩である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノールなどのアルコール類と水の混合溶媒である。２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルカルボニトリル誘導体（ｘｘｉ）は、（ｘｘ）を塩基存在下で２−シアノアセトアミドと反応させてを製造することができる（工程９−（２））。反応は、酸素雰囲気下で行うことにより加速される。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等のアルカリ金属のアルコキシドであり、その他、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、等のアルカリ金属の炭酸塩を用いても好ましい結果を得ることができる。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等である。反応温度は、好適には室温乃至１２０℃であり、より好適には室温付近である。化合物（ｘｘｉｉ）は、塩基存在下において（ｘｘｉ）の２位の酸素原子を２−ハロゲノアセトアミドでアルキル化することにより製造できる（工程９−（３））。用いる２−ハロゲノアセトアミドは、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には２−クロロアセトアミドであり、より好適には、更にヨウ化ナトリウムを添加して行う反応である。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類、メタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、０乃至１００℃である。化合物（ｘｘｉｉｉ）は、溶媒中、塩基存在下において、２−アミノカルボニルメチルオキシ−３−シアノピリジン誘導体（ｘｘｉｉ）のアミノ基転移により製造することができる（工程９−（４））。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等であり、また、用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類をはじめ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等が好ましい。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である。（ｘｘｉｖ）は、２−アミノニコチノニトリル誘導体（ｘｘｉｉｉ）のピリジン環５位を溶媒中でハロゲン化剤によりハロゲン化し、製造することができる（工程９−（５））。使用するハロゲン化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはＮ−ブロモこはくイミド、臭素、等であり、また、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等が好ましい。反応温度は、通常、−２０℃ないし室温である。本発明にかかる化合物（ｘｘｖ）は、溶媒中、パラジウム触媒存在下で、２−アミノ−５−ハロゲノニコチノニトリル誘導体（ｘｘｉｖ）と製造法５で得られたアリールスズ試薬とを作用させ、（ｘｘｉｖ）のピリジン環５位に芳香族基を導入することにより、製造することができる（工程９−（６））。使用するパラジウム触媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、等である。用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である
製造法１０
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、およびＸ４は前記定義と同意義を示し、Ｒ２ｂは置換されていてもよいアルキル基、Ｙは低級アルキル基を示す。本発明にかかる化合物（ｘｘｘｉｉｉ）は、（ｘｘｖｉ）および（ｘｉｘ）から工程１０−（１）ないし１０−（７）（中間体（ｘｘｖｉｉ）乃至（ｘｘｘｉｉ））を経て製造することができる。化合物（ｘｘｖｉｉ）は、塩基存在下において（ｘｘｖｉ）および（ｘｉｘ）の縮合により製造できる（工程１０−（１））。反応に用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等であり、また、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはｔｅｒｔ−ブタノールである。反応温度は、室温乃至１２０℃が好ましく、より好ましくは室温付近である。化合物（ｘｘｘｖｉｉｉ）は、塩基存在下において（ｘｘｖｉｉ）をメチルハライドによりアルキル化することにより製造できる（工程１０−（２））。反応に用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、等の無機塩基であり、メチルハライドにおける好適な例としては、ヨウ化メチルである。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類である。反応温度は、室温乃至１２０℃が好ましく、より好ましくは室温付近である。２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジルカルボニトリル誘導体（ｘｘｉｘ）は、（ｘｘｖｉｉｉ）を塩基存在下で２−シアノアセトアミドと反応させてを製造することができる（工程１０−（３））。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、等のアルカリ金属のアルコキシドである。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはＮＮ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、等である。反応温度は、０℃乃至１２０℃が好ましい。化合物（ｘｘｘ）は、塩基存在下において（ｘｘｉｘ）の２位の酸素原子を２−ハロゲノアセトアミドでアルキル化することにより製造できる（工程１０−（４））。用いる２−ハロゲノアセトアミドとしては、２−クロロアセトアミドが好ましく、より好ましいのは、ヨウ化ナトリウムを更に添加して行う反応である。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、また、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類、メタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、０乃至１００℃である。化合物（ｘｘｘｉ）は、溶媒中、塩基存在下において、２−アミノカルボニルメチルオキシ−３−シアノピリジン誘導体（ｘｘｘ）のアミノ基転移により製造することができる（工程１０−（５））。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、等であり、使用する溶媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはアセトン、メチルエチルケトン、等のケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類をはじめ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である。（ｘｘｉｉ）は、２−アミノニコチノニトリル誘導体（ｘｘｘｉ）のピリジン環５位を溶媒中でハロゲン化剤によりハロゲン化し、製造することができる（工程１０−（６））。使用するハロゲン化剤は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはＮ−ブロモこはくイミド、臭素、等であり、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、−２０℃ないし室温である。本発明にかかる化合物（ｘｘｘｉｉｉ）は、溶媒中、パラジウム触媒存在下で、２−アミノ−５−ハロゲノニコチノニトリル誘導体（ｘｘｘｉｉ）と製造法５で得られたアリールスズ試薬とを作用させ、（ｘｘｘｉｉ）のピリジン環５位に芳香族基を導入することにより、製造することができる（工程１０−（７））。使用するパラジウム触媒としては、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等が好ましい。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン等が好ましい。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である
製造法１１
Figure 2002014282
式中、Ｒ２ａおよびＲ４ａは前記定義と同意義を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、等を、環Ａ１はピリジニル基、ピリミジル基またはピラジニル基を、環Ａ２はジヒドロオキソピリジニル基、ジヒドロオキソピリミジル基、ジヒドロピラジニル基またはテトラヒドロピラジニル基を示す。ピリジン環５位にα−ヒドロキシ含窒素芳香族複素環基を有する化合物（ｘｘｘｖ）は、α−アルコキシ含窒素芳香族複素環化合物（ｘｘｘｉｖ）の加水分解により製造できる。本反応において用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸の水溶液中または前記鉱酸水溶液と酢酸との混合溶媒である。反応温度は、通常、室温乃至１００℃である。
製造法１２
Figure 2002014282
式中、Ｒ２ｂ、Ｒ４ａ、環Ａ１および環Ａ２はそれぞれ前記定義と同意義を、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、等を示す。ピリジン環５位にα−ヒドロキシ含窒素芳香族複素環基を有する化合物（ｘｘｘｖｉｉ）は、α−アルコキシ含窒素芳香族複素環化合物（ｘｘｘｖｉ）の加水分解により製造できる。本反応において用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸の水溶液、または、前記鉱酸水溶液と酢酸との混合溶媒である。反応温度は、通常、室温乃至１００℃である。
製造法１３
Figure 2002014282
式中、Ｒ２ｃは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｒ３ｃは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｒ４ａおよびＸ４は前記定義と同意義を示す。本発明にかかる化合物（ｘｘｖｉｉｉ）は、溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下で、２−アミノ−５−ハロゲノニコチノニトリル誘導体（ｘｘｘｉｘ）とアリールホウ素試薬あるいはアリールスズ試薬とを作用させ、（ｘｘｘｉｘ）のピリジン環５位に芳香族基を導入することにより、製造することができる。使用するパラジウム触媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、等である。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウムやリン酸カリウムなどの無機塩基あるいはエチルジイソプロピルアミンなどの有機アミン類である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である。
製造法１４
Figure 2002014282
式中、Ｒ３ｄは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基を、Ｒ２ｃおよびＲ４ａは前記定義と同意義を示す。本発明にかかる化合物（ｘｌｉ）は、溶媒中、塩基存在下で、化合物（ｘｌ）のシアノ基を加水分解することにより製造できる。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、等の無機塩基である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、または、それらと水との混合物である。反応温度は、通常、室温乃至１５０℃である。
製造法１５
Figure 2002014282
式中、Ｒ１ｂは置換基を有していてもよいカルバモイル基を、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｄおよびＲ４ａは前記定義と同意義を示す。本発明にかかるカルバモイル誘導体（ｘｌｉｉ）は、溶媒中、縮合剤の存在下で、カルボン酸誘導体（ｘｌｉ）とアミンを脱水縮合することにより、製造することができる。使用する縮合剤としては、３−（３＿−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド等が好ましい。反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを添加することにより加速される。また、カルボン酸に縮合させるアミンが塩化水素などと塩を形成している場合には、適当量のトリエチルアミンなどの３級アミンを添加する。使用する溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジノン、等が好ましい。反応温度は、通常、０乃至５０℃であり、より好適には室温付近である。
製造法１６
Figure 2002014282
式中、Ｒ２ｄは水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、環Ａ３はピリジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基を、Ｒ１１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を、Ｘ５はハロゲン原子、置換基を有していてもよいスルホナート基、等の脱離基を、Ｒ４ａおよび環Ａ２は前記定義と同意義をそれぞれ示す。本発明にかかる化合物（ｘｌｉｖ）および（ｘｌｖ）は、溶媒中、塩基存在下、化合物（ｘｌｉｉｉ）とＲ９−Ｘ５とを反応させることにより製造することができる。反応に用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムに代表される無機塩基である。使用する溶媒通常、用いる溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、等のアミド類である。反応温度は室温から１００℃が好適であるが、さらに好適には６５℃付近である。
製造法１７
Figure 2002014282
式中、Ｒ１２は置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｒ２ｃ、Ｒ４ａおよび環Ａ２は前記定義と同意義をそれぞれ示す。本発明にかかる化合物（ｘｌｖｉｉ）は、溶媒中、塩基および銅触媒の存在下、化合物（ｘｌｖｉ）とアリールホウ素試薬とを反応させることにより製造することができる。反応に用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、等の３級アミンである。用いる銅触媒は、は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には酢酸銅、臭化銅、硫酸銅、等の２価の銅であり、より好適には酢酸銅である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、等である。反応温度は室温付近が好適である。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物は、塩や水和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。▲１▼賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；▲２▼結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；▲３▼崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；▲４▼滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；▲５▼着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；▲６▼矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；▲７▼抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
▲１▼経口製剤は、本発明にかかる化合物またはその塩に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。▲２▼錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。▲３▼シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、▲４▼外用剤の場合は、特に製法が限定きれず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回または数回に分けて投与する。
本発明により、新規な２−アミノピリジン化合物を提供することができた。本発明にかかる化合物またはその塩は、アデノシン受容体（アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂまたはＡ３受容体）に対する優れた拮抗作用を示し、特にアデノシンＡ２受容体、その中でも特にアデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗剤として優れている。本発明にかかる化合物またはその塩は、アデノシン受容体（アデノシンＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂまたはＡ３受容体）が関与する疾患、並びに、該受容体の拮抗剤が有効な疾患の治療剤または予防剤として有用である。本発明にかかる化合物またはその塩は、便秘症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息、等の治療剤、予防剤または改善剤として有用なほか、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬、等としても有用である。
実施例
以下に示す参考例、実施例および試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれる。
参考例１
１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−１−エタノン
Figure 2002014282
４−ピコリン（４．６ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）および２−フランカルボン酸エチル（７．７ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃にて１時間かけて滴下した後、そのまま２時間攪拌した。反応液にヘキサン（１４０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶かした。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（×２）および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さにヘキサンを加え、生じた沈殿物を濾取、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物（６．５ｇ，７０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．２６（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ），８．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）．
参考例２
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フリル）−２−（４ −ピリジル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2002014282
１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−１−エタノン（２．０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（５ｍＬ）を加え、１００℃にて２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。水層を酢酸エチル（×６）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮し、標記化合物（２．５ｇ，９７％）を赤褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．８０（６Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．
参考例３
６−（２−フリル）−２−オキソ−５−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン−１−オン（２．２７ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（９５０ｍｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にナトリウムメトキシド（１．２０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて２時間攪拌した。放冷後、反応液を濃縮し、水にて希釈した。６Ｎ塩酸にて中和した後、生じた固形物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（１．７８ｇ，７２％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）．
参考例４
２−クロロ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
６−（２−フリル）−２−オキソ−５−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（２１．０ｇ，７９．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（９０ｇ）懸濁液を窒素雰囲気下、１１０℃にて攪拌した。４時間後、オキシ塩化リン（５０ｇ）を追加し、さらに５時間加熱攪拌した。放冷後、反応液を濃縮した。残さに氷を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウムにて中和した。酢酸エチル（２１）−テトラヒドロフラン（１１）にて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、生じた固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（１３．６ｇ，６１％）を暗黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）．
参考例５
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フリル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2002014282
２−アセチルフラン（２５．０ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４０ｍｌ）の混合物を１００℃にて９時間攪拌した。反応液を放冷後、濃縮した。残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、生じた固形物を濾取、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物（３６．５ｇ，９７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．８８（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１４（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ）．
参考例６
６−（２−フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−フリル）−２−プロペン−１−オン（１５．０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（８．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８．０ｇ，２７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）懸濁液を１２０−１４０℃にて２１時間攪拌した。放冷後、反応液を水にて希釈した。濃塩酸にてｐＨ＝３に調整した後、生じた固形物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（１３．０ｇ，７７％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例７
２−［［３−シアノ−６−（２−フリル）−２−ピリジル］オキシ］アセトアミド
Figure 2002014282
６−（２−フリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアミド（３．０ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（５．７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．０ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）懸濁液を６０℃にて６時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルおよび水にて希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｘ２）および飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（４．２ｇ，５４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；４．８７（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例８
２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
２−［［３−シアノ−６−（２−フリル）−２−ピリジル］オキシ］アセトアミド（８．０ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．１ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）懸濁液を１２０℃にて１．５時間攪拌した。放冷後、反応液を水および酢酸エチルにて希釈し、不溶物を濾去した。濾液の水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ２）にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールにて懸濁し、生じた固形物を濾取、メタノールにて洗浄し、標記化合物（３．８１ｇ，６３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例９
２−アミノ−５−ブロモ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル（４．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）に窒素雰囲気下、１−２℃にて、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を加え、そのまま攪拌した。３０分後、反応液を酢酸エチルおよび飽和炭酸カリウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。残渣にメタノールを加え、生じた固形物を濾取、メタノールにて洗浄し、標記化合物（３．０２ｇ，５３％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
参考例１０
５−ブロモ−２−メトキシピリジン
Figure 2002014282
ナトリウム（１０ｇ，０．４３５ｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解した後、２，５−ジブロモピリジン（５０ｇ，０．２１１ｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。反応液を放冷後、濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮し、標記化合物（３３ｇ，８３％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．８４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ）．
参考例１１
２−メトキシ−５−（１，１，１−トリブチルスタニル）ピリジン
Figure 2002014282
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（５．０ｇ，２６．６ｍｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に窒素雰囲気下、−７０℃にて２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２．０ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。次いで、塩化トリブチルスズ（１０．４ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下した後、反応液を室温まで昇温し、そのまま攪拌した。３０分後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルにて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）に供し、標記化合物（７．９ｇ，７５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；０．８２−０．９０（９Ｈ，ｍ），１．０２−１．０８（６Ｈ，ｍ），１．２２−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．４６−１．５４（６Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ）．
参考例１２
（Ｅ）−１，３−ジ（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2002014282
３−フルオロベンズアルデヒド（７．６３ｍＬ，７２．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロアセトフェノン（１０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．１８ｇ，９２．６ｍｍｏｌ）、エタノール（２３ｍＬ）、および水（４７ｍＬ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液を水にて希釈した後、固形物を濾取、エタノールおよびジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（１６．４ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．７Ｈｚ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．７８−７．８２（１Ｈ，ｍ）．
参考例１３
４，６−ジ（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
（Ｅ）−１，３−ジ（３−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オン（１６．４ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（６．２１ｇ，７３．９ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔ−ブトキシド（３０．２ｇ，２６９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１３１ｍＬ）溶液を酸素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液を水（３００ｍＬ）および６Ｎ塩酸（３９０ｍＬ）を加えた。固形物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（１７．４ｇ，８４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．８８（２Ｈ，ｍ）．
参考例１４
イソプロピル ３−（２−フリル）−３−オキソプロパンチオエート
Figure 2002014282
イソプロピル（メチルスルファニル）メタンチオエート（７．０ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）、２−アセチルフラン（５．１４ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１０．５ｇ，９３．５ｍｍｏｌ）、およびｔ−ブタノール（３５ｍＬ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。反応液に氷を加えた後、５Ｎ塩酸にて酸性にした。固形物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（３．７ｇ，３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５８−５．６９（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，３．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．０Ｈｚ）．
参考例１５
（Ｚ）−１−（２−フリル）−３−イソプロポキシ−３−（メチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン
Figure 2002014282
イソプロピル ３−（２−フリル）−３−オキソプロパンチオエート（３．７ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１５ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却した後、ヨウ化メチル（２．１７ｍＬ，３４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）にて精製し、標記化合物（３．２ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５Ｈｚ）．
参考例１６
６−（２−フリル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
ナトリウム（３０９ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（４６ｍＬ）に溶解した後、（Ｚ）−１−（２−フリル）−３−イソプロポキシ−３−（メチルスルファニル）−２−プロペン−１−オン（３．０３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（１．１３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に氷水を加えた後、固形物を濾取、水およびジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（２．３ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９８−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６６（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
２−クロロ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル（２００ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）にアンモニアのエタノール溶液３０ｍｌ（０℃にてエタノールにアンモニアガスを飽和させて調整したもの）を加えた後、ステンレス製のオートクレーブに封管し、１００℃にて加熱攪拌した。２４時間後、反応液を放冷し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：１，１：２）に供した後、ジエチルエーテルにて懸濁、生じた沈殿物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（５０ｍｇ，２７％）を淡燈色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２６３（ＭＨ＋）．
実施例２
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
後の記載した実施例１８乃至２０と同様またはこれらに準じた方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．９９−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２９１（ＭＨ＋）．
実施例３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
２−アミノ−５−ブロモ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル（１．８０ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（１，１，１−トリブチルスタニル）ピリジン（５．２０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８０ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下、８０℃にて、２時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（ｘ２）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝８：１，４：１）に供した後、ジエチルエーテルにて懸濁し、生じた固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（１．１２ｇ，５６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．８８（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル（１．０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）の酢酸（６ｍｌ）−濃臭化水素酸（１０ｍｌ）溶液を１００℃にて１．５時間攪拌した。反応液を放冷後、５Ｎ水酸化ナトリウムにてｐＨ＝１２−１３に調整し、酢酸エチルにて洗浄した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（ｘ２）にて抽出した後、合わせた水層を５Ｎ塩酸にて中和した。生じた固形物を濾取し、標記化合物（７６０ｍｇ）を黄色粗結晶として得た。このものをメタノールに懸濁した後、４Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチルを加え溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン，ジクロロメタン：メタノール＝４０：１，２０：１，１０：１）に供した。得られた粗目的物を水にて懸濁した後、５Ｎ水酸化ナトリウムにて中和し、固形物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（４８６ｍｇ，５１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，３．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２７９（ＭＨ＋）．
実施例５
２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）−ニコチノニトリル
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ナトリウム メトキシド（１５５ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１５分後、ヨードエタン（０．３５ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）を加え、そのまま攪拌した。１５時間後、ヨードエタン（０．３５ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）を追加し、さらに攪拌した。２４時間後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：２，１：５）に供した。得られた粗目的物をジエチルエーテルにて懸濁した後、固形物を濾取、ジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物（１４９ｍｇ，３４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０７（ＭＨ＋）．
実施例６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
実施例３０と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４５（３Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２９３（ＭＨ＋）．
実施例７
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
実施例２１乃至２９と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），７．１７−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０７（ＭＨ＋）．
実施例８
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリルを用い、実施例３０と同様の方法で合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．４０（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２１（ＭＨ＋）．
実施例９
２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
２−アミノ−５−ブロモ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル（２０ｍｇ，７５．７μｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ，２０４μｍｏｌ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，７．７１μｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５０μＬ，３００μｍｏｌ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液を、８０℃にて、１４時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルおよび水にて希釈した。不溶物を濾去した後、濾液の有機層を濃縮した。残さの半分量を逆相系のカラムで溶出溶媒として水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系を用いたＨＰＬＣにて精製し、標記化合物（３．３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０１（ＭＨ＋）．
以下の実施例１０乃至７６の標題化合物を、実施例３または９と同様の方法またはこれらに準じた方法で製造した。
実施例１０
２−アミノ−５，６−ジ（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１１； ２−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−６−（２−フリル）−ニコチノニトリル
実施例１２
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−フェニルニコチノニトリル
実施例１３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メチルフェニル）ニコチノニトリル
実施例１４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（３−メチルフェニル）ニコチノニトリル
実施例１５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（２−メチルフェニル）ニコチノニトリル
実施例１６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メトキシフェニル）ニコチノニトリル
実施例１７
２−アミノ６−（２−フリル）−５−（３−メトキシフェニル）ニコチノニトリル
実施例１８
２−アミノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１９
２−アミノ−５−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例２０
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ニコチノニトリル
実施例２１
２−アミノ−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例２２
２−アミノ−５−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例２３
２−アミノ−５−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例２４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−フェノキシフェニル）ニコチノニトリル
実施例２５
２−アミノ−５−（３−エトキシフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例２６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ニコチノニトリル
実施例２７
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチノニトリル
実施例２８
２−アミノ−５−（４−ジメチルアミノフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例２９
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］ニコチノニトリル
実施例３０
２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例３１
２−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例３２
２−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例３３
２−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例３４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル）ニコチノニトリル
実施例３５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル
実施例３６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル
実施例３７
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ニコチノニトリル
実施例３８
２−アミノ−５−［３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例３９
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ニトロフェニル）ニコチノニトリル
実施例４０
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル
実施例４１
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ニコチノニトリル
実施例４２
２−アミノ−５−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例４３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メチルスルフォニルフェニル）ニコチノニトリル
実施例４４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メチルスルフィニルフェニル）ニコチノニトリル
実施例４５
２−アミノ−５−（４−ビフェニリル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例４６
２−アミノ−５−（３−ビフェニリル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例４７
２−アミノ−５−（３−シアノフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例４８
５−（４−アセチルフェニル）−２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例４９
５−（３−アセチルフェニル）−２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５０
５−（２−アセチルフェニル）−２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５１
２−アミノ−５−（３−ホルミルフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５２
２−アミノ−５−（２−ホルミルフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５３
２−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５４
２−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５５
２−アミノ−５−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５６
２−アミノ−５−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５７
２−アミノ−５−（２，５−ジクロロフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５８
２−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例５９
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（１−ナフチル）ニコチノニトリル
実施例６０
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（２−ナフチル）ニコチノニトリル
実施例６１
２−アミノ−５−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例６２
２−アミノ−５−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例６３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（３−フリル）ニコチノニトリル
実施例６４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（２−チエニル）ニコチノニトリル
実施例６５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（３−チエニル）ニコチノニトリル
実施例６６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（５−メチル−２−チエニル）ニコチノニトリル
実施例６７
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メチル２−チエニル）ニコチノニトリル
実施例６８
５−（５−アセチル−２−チエニル）−２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例６９
２−アミノ−５−（２−ホルミル−３−チエニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例７０
２−アミノ−５−（３−ホルミル−２−チエニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例７１
２−アミノ−５−（５−クロロ−２−チエニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例７２
２−アミノ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例７３
２−アミノ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例７４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（３−ピリジル）ニコチノニトリル
実施例７５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（２−ピリジル）ニコチノニトリル
実施例７６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ビニルフェニル）ニコチノニトリル
実施例７７
２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチン酸
Figure 2002014282
２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル（３０８ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍＬ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を放冷後、５Ｎ塩酸にて中和した。生じた固形物を濾取した後、水にて洗浄し、標記化合物（３２０ｍｇ，９８％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５４−６．５８（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｂｒ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ）；
以下の実施例７８および７９の標題化合物を、前記実施例７７と同様またはこれに準じた方法で得た。
実施例７８
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチン酸
実施例７９
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ニコチノニトリル
実施例８０
２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
Figure 2002014282
２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチン酸（２０ｍｇ，６１．５μｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ，１８３μｍｏｌ）、３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド（２９ｍｇ，１８７μｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６ｍｇ，２９９μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４３μＬ，３０９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）懸濁液を、室温にて、１８時間攪拌した。反応液を水にて希釈した後、生じた固形物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物（９ｍｇ，４５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５３−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．３７（３Ｈ，ｂｒ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ）；
以下の実施例８１乃至１０２の標題化合物を、前記実施例８０と同様またはこれに準じた方法で得た。
実施例８１
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ニコチンアミド
実施例８２
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチンアミド
実施例８３
Ｎ−シクロプロピル−２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチンアミド
実施例８４
Ｎ−Ｎ−ジメチル−２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチンアミド
実施例８５
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例８６
Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例８７
Ｎ−シクロプロピル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例８８
Ｎ−（３−ジエチルアミノ）プロピル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例８９
Ｎ−メチル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９０
Ｎ−フェニル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９１
Ｎ−アリル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９２
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９３
Ｎ−イソブチル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９４
Ｎ−（５−シアノペンチル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９５
Ｎ−［３−（２−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−１−ピロリル）プロピル］−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９６
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９７
Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９８
Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例９９
Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例１００
Ｎ−（２−プロピニル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例１０１
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例１０２
Ｎ−エチル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチンアミド
実施例１０３
１０３−（ａ）：
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
１０３−（ｂ）：
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−プロピル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
反応容器に２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル（２０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化プロピル（５２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え７０度で１８時間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水層を除去した後、有機層を濃縮し、高速液体クロマトグラフィーで精製し、標記生成物をそれぞれ黄色固体（２．６ｍｇ，１１％，１．８ｍｇ，７．８％）として得た。
１０３−（ａ）：２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１（ＭＨ＋）．
１０３−（ｂ）：２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−プロピル−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８−６．４１（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），７．４６−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１（ＭＨ＋）．
実施例１０４
２−アミノ−５−［１−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
反応容器に２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル（２０ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）と４−シアノフェニルボロン酸（３５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸銅・１水和物（３．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０１５ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）に溶解し、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を黄色固体（８．３２ｍｇ，６２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８０（ＭＨ＋）．
以下の実施例１０５乃至１４６の標題化合物を、前記実施例５、１０３または１０４と同様の方法あるいはこれらに準じた方法で得た。
実施例１０５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（３−フェニルプロピル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１０６
４−５−［６−アミノ−５−シアノ−２−（２−フリル）−３−ピリジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１−ピリジニルブタン酸エチル
実施例１０７
２−アミノ−５−［１−（３−シアノプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１０８
２−アミノ−５−［１−（３−シクロブチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１０９
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１１０
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１１１
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１１２
２−アミノ−５−（１−ブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１１３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（１−ヘプチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
実施例１１４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（１−イソペンチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
実施例１１５
５−（１−アリル−−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−２−アミノ−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１１６
２−アミノ−５−［１−（３−ブテニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）−ニコチノニトリル
実施例１１７
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（４−ペンテニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１１８
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１１９
２−アミノ−５−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２０
２−アミノ−５−［１−（３−フルオロプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２１
２−アミノ−５−［１−（３−クロロプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２２
２−アミノ−５−［１−（４−クロロブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２３
２−アミノ−５−［１−（５−クロロペンチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２４
２−アミノ−５−［１−（シクロヘキシルメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１２６
２−アミノ−５−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２７
２−アミノ−５−［１−（２−シアノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１２８
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（２−プロピニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１２９
２−アミノ−５−［１−（２−ブチニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１３０
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−｛６−オキソ−１−［３−（１，１，１−トリメチルシリル）−２−プロピニル］−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル｝ニコチノニトリル
実施例１３１
２−アミノ−５−｛１−［（６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−４−クロメニル）メチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル｝ニコチノニトリル
実施例１３２
２−アミノ−５−｛１−［４−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−イソインドリル）ブチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル｝−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１３３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−｛１−［２−（１Ｈ−３−インドリル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル｝ニコチノニトリル
実施例１３４
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（２−オキソプロピル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１３５
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−｛６−オキソ−１−２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル｝ニコチノニトリル
実施例１３６
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１３７
２−アミノ−５−［１−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１３８
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［６−オキソ−１−（４−ビニルフェニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１３９
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［１−（４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１４０
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［１−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
実施例１４１
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［１−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１４２
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［１−（３−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１４３
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−［１−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］ニコチノニトリル
実施例１４４
２−アミノ−５−［１−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１４５
２−アミノ−５−［１−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
実施例１４６
２−アミノ−５−［１−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（２−フリル）ニコチノニトリル
以下の実施例１４７乃至１７５の標題化合物を、前記実施例１０３の方法と同様またはこれに準じた方法で得た。
実施例１４７
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（３−フェニルプロポキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１４８
エチル ４−（６’−アミノ−５’−シアノ−２’−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−６−イルオキシ）ブチレート
実施例１４９
６−アミノ−６’−（３−シアノプロポキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５０
６−アミノ−６’−シクロブチルメトキシ−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５１
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５２
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５３
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５４
６−アミノ−６’−ブトキシ−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５５
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−ヘプチルオキシ−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５６
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（３−メチルブトキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５７
６’−アリルオキシ−６−アミノ−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５８
６−アミノ−６’−（３−ブテニルオキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１５９
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（４−ペンテニルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６０
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（３−ヒドロキシプロポキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６１
６−アミノ−６’−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６２
６−アミノ−６’−（３−フルオロプロポキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６３
６−アミノ−６’−（３−クロロプロポキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６４
６−アミノ−６’−（４−クロロブトキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６５
６−アミノ−６’−（５−クロロペンチルオキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６６
６−アミノ−６’−シクロヘキシルオキシ−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６７
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６８
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（２−プロピニルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１６９
６−アミノ−６’−（２−ブチニルオキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７０
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（３−トリメチルシラニル−２−プロピニルオキシ）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７１
６−アミノ−６’−（６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イルメトキシ）−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７２
６−アミノ−６’−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）ブトキシ］−２−（２−フリル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７３
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−［２−（１Ｈ−３−インドリル）エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７４
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−（２−オキソプロピル）−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７５
６−アミノ−２−（２−フリル）−６’−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−［３，３’］ビピリジニル−５−カルボニトリル
実施例１７６
２−アミノ−４，６−ジ（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
参考例６乃至９および実施例３と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３，８１（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４１−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８８−７．０４（６Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，５．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，５．９Ｈｚ），７．５３−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１７７
２−アミノ−４，６−ジ（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）ニコチノニトリル・臭化水素酸塩
Figure 2002014282
実施例４と同様の方法またはこれに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．４Ｈｚ），７．０４−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１７８
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−イソプロポキシ−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
６−（２−フリル）−４−イソプロポキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリルを用い、参考例７乃至９および実施例３と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．５８−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
実施例１７９
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−ヒドロキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル・臭化水素酸塩
Figure 2002014282
２−アミノ−６−（２−フリル）−４−イソプロポキシ−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリルを用い、実施例４と同様の方法またはこれに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例１８０
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
実施例１４乃至１６、参考例７乃至９および実施例３と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．４４−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ），７．７９−７．８１（１Ｈ，ｍ）．
実施例１８１
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル・臭化水素酸塩
Figure 2002014282
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−４−イソプロポキシ−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリルを用い、実施例４と同様の方法またはこれに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４８（１Ｈ，ｍ），１０．９５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１８２
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル
Figure 2002014282
参考例７乃至９および実施例３と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２１（ＭＨ＋）．
実施例１８３
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリルを用い、実施例４と同様の方法またはこれに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４−７．０２（１Ｈｍ），７．０４−７．２８（６Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３０７（ＭＨ＋）．
実施例１８４
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル
Figure 2002014282
参考例１乃至４および実施例１と同様の方法またはこれらに準じた方法で標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ；２．３０（６Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０−７．１６（１Ｈ ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１９（ＭＨ＋）．
前記実施例１乃至８、１０乃至７６、７８、７９、８１乃至１０２、１０５乃至１７５の標題化合物の構造式を以下に掲げる。
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
Figure 2002014282
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物は、アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂまたはＡ３受容体）拮抗剤、特にＡ２Ｂ受容体拮抗剤として有用である。本発明化合物の医薬としての有用性を示す試験例を以下に示す。
試験例１
［アデノシンＡ１受容体結合能の測定］
ヒトのアデノシンＡ１受容体ｃＤＮＡをＣＨＯＫ１細胞で過剰発現させ、その膜標本を６６．７μｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌを含む；ｐＨ７．４）を加え懸濁した。この膜標本懸濁液０．４５ｍｌにトリチウム標識した６０ｎＭのクロロシクロペンチルアデノシン（３Ｈ−ＣＣＰＡ、ＮＥＮ社製）０．０２５ｍｌと試験化合物０．０２５ｍｌを加えた。この混合液を３０℃で１２０分間静置後、ガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引ろ過し、直ちに水冷した５ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維ろ紙をバイアル瓶に移し、シンチレーターを加え、ろ紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。３Ｈ−ＣＣＰＡのＡ１の受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した（以下の式）。
阻害率（％）＝［１−｛（試験化合物の存在下での結合量−非特異的結合量）／（全結合量−非特異的結合量）｝］ｘ１００
なお、全結合量とは、非存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す；非特異的結合とは、１００μＭ ＲＰＩＡ（［Ｒ］−［１−メチル−２−フェニルエチル］アデノシン）存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す。表中の阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた。
試験例２
［アデノシンＡ２ａ受容体結合能の測定］
アデノシンＡ２ａ受容体ｃＤＮＡを過剰発現させた膜標本（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．社製）を用いて、アデノシンＡ２ａ受容体結合阻害実験を行った。この膜標本を２２．２μｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ ＭｇＣｌ２と１００ｍＭ ＮａＣｌを含む；ｐＨ７．４）を加え懸濁した。この膜標本懸濁液０．４５ｍｌに、トリチウム標識した５００ｎＭの２−ｐ−［２−カルボキシエチル］フェネエチルアミノ−５’−Ｎ−エチルアルボキシアミドアデノシン（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０；ＮＥＮ社製）０．０２５ｍｌと試験化合物０．０２５ｍｌを加えた。この混合液を２５℃で９０分間静置後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０のＡ２ａの受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（試験化合物存在下での結合量−非特異的結合量）／（全結合量−非特異的結合量）｝］ｘ１００
なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す；非特異的結合とは、１００μＭ ＲＰＩＡ存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す。表中の阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた。
試験例３
［アデノシンＡ２Ｂ受容体発現細胞におけるＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する阻害実験］
ヒトのアデノシンＡ２Ｂ受容体を過剰発現させたＣＨＯＫ１細胞、１．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを２４Ｗｅｌｌのプレートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。３０ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ社製）刺激によって産生されるｃＡＭＰ量に対する試験化合物の阻害率をＡ２Ｂ受容体に対する親和性として評価した。すなわち、接着した細胞を、クレブス−リンガー緩衝溶液（０．１％ＢＳＡを含む；ｐＨ７．４）２ｍｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、０．５ｍｌ／ｗｅｌｌで３０分間プレインキュベーションを行う。続いて、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるＲｏ−２０−１７２４（ＲＢＩ社製）存在下で、ＮＥＣＡと試験化合物を含む混合溶液を０．１ｍｌ／ｗｅｌｌで加える。プレインキュベーション１５分後に、３００μｌ／ｗｅｌｌの０．１ＮＨＣｌで反応を止める。ｃＡＭＰの測定は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社製のｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求めた。
阻害率（％）＝［１−｛（ＮＥＣＡと試験化合物共存下でのｃＡＭＰ量−クレブス−リンガー緩衝溶液のみのｃＡＭＰ量）／（ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量−クレブス−リンガー緩衝溶液のみのｃＡＭＰ量）｝］ｘ１００
本発明にかかる化合物のアデノシン受容体結合能または阻害能は以下の如くであった。
Figure 2002014282
本発明にかかる化合物またはその塩は、アデノシン受容体に対し、優れた阻害活性を示した。
試験例４
［排便促進作用の評価］
試験例１により受容体への結合能・阻害能を測定することで同定されたアデノシンＡ２Ｂ受容体阻害化合物、その塩、それらの水和物またはこれらを含有してなる医薬組成物の排便促進作用は、以下の方法に基づいて評価した。すなわち、ＳＤ ＩＧＳラット（６週齢；チャールズリバー）を１ケージ毎に３匹入れ、自由摂食摂水のもと１週間予備飼育後、ケージ下に風袋を秤量した吸水シートを設置し、実験終了時まで絶食、自由摂水とした。その１．５時間後にケージ毎の便を回収し、実験前の便の異常の有無を観察した。０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁又は溶解した化合物を５ｍｌ／ｋｇ体重の容量で経口投与し、一方、対照群には０．５％（Ｗ／Ｖ）ＭＣのみを経口投与した。化合物投与後、ラットを新しい吸水シートを設置したケージに戻し、投与後９０分まで吸水シート上の便をケージ毎に回収し、外観を観察後、計数秤量した。便数はケージ毎の値として表わした。なお、便を回収した後、吸水シートを秤量し、風袋を差し引いた重量を尿量とした。
Figure 2002014282
本発明にかかる化合物またはその塩は、優れた排便促進作用を示した。

Claims (40)

  1. 式
    Figure 2002014282
    〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員非芳香族複素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；ただし、（１）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−ブロモ−２−チエニル基で、Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル基で、且つ、Ｒ４が２−チエニル基である場合、（２）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、（３）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−クロロ−フェニル基で、Ｒ３がフェニル基で、且つ、Ｒ４が４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル基である場合、（４）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピペラジニル基である場合、（５）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピリジル基である場合、（６）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル基である場合、（７）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−モルフォリニル基である場合、（８）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−メチルフェニル基で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、ならびに、（９）Ｒ１がシアノ基で、且つ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合を除く。〕で表わされる化合物またはその塩。
  2. Ｒ１がシアノ基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が式
    Figure 2002014282
    〔式中、Ｒ５およびＲ６は同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。〕で表わされるカルバモイル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ２がそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ２がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ２がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ２が水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ３およびＲ４が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ３およびＲ４が同一または相異なってそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、インドリル基またはイソインドリル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ３およびＲ４がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ３および／またはＲ４が下記置換基群ａより選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基である請求項１記載の化合物またはその塩。
    ＜置換基群ａ＞（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｉｘ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉｉ）アラルキルオキシ基、（ｘｉｖ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｘｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、（ｘｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、（ｘｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基および（ｘｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキニルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基またはＣ２−６アルキニル基、（６）（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｉ）アラルキルオキシ基および（ｉｉｉ）水酸基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基またはＣ２−６アルキニルオキシ基、（７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ニトリル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）アラルキルオキシ基、（ｖｉ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基および（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基またはＣ２−６アルキニルチオ基、（８）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）アミノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基および（ｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、（９）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニル基および（ｉｘ）Ｃ２−６アルキニルカルボニル基から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（１２）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１４）Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、（１５）Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、（１６）ホルミル基、（１７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基またはＣ３−８シクロアルケニル基、（１８）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、（１９）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、ならびに、（２０）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基および（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群。
  12. Ｒ３および／またはＲ４が水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、チエニル基またはフリル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ３またはＲ４が置換基を有していてもよい６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
  14. 式
    Figure 2002014282
    〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ７は下記置換基群ｂから選ばれる基を示し；Ｒ８はそれぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ａ環は下記置換基群ｂから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す。
    ＜置換基群ｂ＞水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、Ｃ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、および、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群。〕で表わされる請求項１記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ１がシアノ基である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ１がカルボキシル基である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ１が式
    Figure 2002014282
    〔式中、Ｒ５およびＲ６は前記定義と同意義を示す。〕で表わされるカルバモイル基である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  18. Ｒ２が水素原子である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ７およびＲ７以外のＡ環の置換基が前記置換基群ａから選ばれる請求項１４記載の化合物またはその塩。
  20. Ｒ７が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  21. Ｒ８が置換基を有していてもよいフェニル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  22. Ｒ８がハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基、フリル基またはチエニル基である請求項１４記載の化合物またはその塩。
  23. 化合物が２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−メトキシ−３−ピリジル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル、２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（２−フリル）−ニコチノニトリル、２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリル、２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリルおよび２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）ニコチノニトリルから選ばれるいずれか１種である請求項１記載の化合物またはその塩。
  24. 式
    Figure 2002014282
    〔式中、Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基を示し；Ｒ２は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基または置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し；Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、それぞれ置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５乃至１４員非芳香族複素環式基または５乃至１４員芳香族複素環式基を示す；ただし、（１）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−ブロモ−２−チエニル基で、Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル基で、且つ、Ｒ４が２−チエニル基である場合、（２）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、（３）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−クロロ−フェニル基で、Ｒ３がフェニル基で、且つ、Ｒ４が４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−２（１Ｈ）−フタラジニル基である場合、（４）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピペラジニル基である場合、（５）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が１−ピリジル基である場合、（６）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル基である場合、（７）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３が４−ピリジル基で、且つ、Ｒ４が４−モルフォリニル基である場合、（８）Ｒ１がシアノ基で、Ｒ２が４−メチルフェニル基で、且つ、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合、ならびに、（９）Ｒ１がシアノ基で、且つ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がフェニル基である場合を除く。〕で表わされる化合物またはその薬理上許容される塩および薬理上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
  25. アデノシン受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項２４記載の組成物。
  26. アデノシンＡ２受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項２４記載の組成物。
  27. アデノシンＡ２Ｂ受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤である請求項２４記載の組成物。
  28. アデノシン受容体拮抗剤である請求項２４記載の組成物。
  29. アデノシンＡ２受容体拮抗剤である請求項２４記載の組成物。
  30. アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗剤である請求項２４記載の組成物。
  31. 排便を促進するために用いる請求項２４記載の組成物。
  32. 便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である請求項２４記載の組成物。
  33. 便秘症が機能性便秘症である請求項２４記載の組成物。
  34. 過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症または腸閉塞に伴う便秘症の治療剤、予防剤または改善剤である請求項２４記載の組成物。
  35. 消化管検査時または手術前後における腸管内容物排除のために用いる請求項２４記載の組成物。
  36. 糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症または喘息の治療剤または予防剤である請求項２４記載の組成物。
  37. 血糖降下剤、耐糖能障害改善剤またはインスリン感受性増強剤である請求項２４記載の組成物。
  38. 降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、抗パーキンソン薬、アルツハイマー病薬、炎症性腸疾患治療薬またはクローン病治療薬である請求項２４記載の組成物。
  39. 請求項１記載の化合物またはその薬理上許容される塩をアデノシン受容体が関与する疾患の治療剤または予防剤の製造に用いる用途。
  40. 請求項１記載の化合物またはその薬理上許容される塩の薬理上有効量を患者に投与することによりアデノシン受容体が関与する疾患を治療または予防する方法。
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CA (1) CA2417846A1 (ja)
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WO (1) WO2002014282A1 (ja)
ZA (1) ZA200300482B (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI330183B (ja) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
KR20150080013A (ko) 2002-01-28 2015-07-08 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동성 질환에 걸린 환자의 치료용 조성물
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
WO2004022540A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
RU2006118325A (ru) * 2003-10-27 2007-12-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производные пиразина и их фармацевтическое применение
ES2241496B1 (es) * 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
CN101052618A (zh) * 2004-10-29 2007-10-10 默克公司 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
WO2007011760A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US20080009623A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine compounds
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
MX2010012848A (es) 2008-06-03 2011-03-01 Intermune Inc Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos.
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
SG10201402250TA (en) 2009-05-12 2014-07-30 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062750A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2552879T3 (es) 2010-11-08 2015-12-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN104718201A (zh) * 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JP6457942B2 (ja) 2012-10-05 2019-01-23 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｄｆ−８阻害剤
US9079866B2 (en) 2013-02-04 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Flap modulators
TWI644899B (zh) 2013-02-04 2018-12-21 健生藥品公司 Ｆｌａｐ調節劑
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JP6322704B2 (ja) * 2013-06-27 2018-05-09 エルジー・ケム・リミテッド Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのビアリール誘導体
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
AU2014361381A1 (en) 2013-12-10 2016-06-16 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
EA201891617A3 (ru) 2014-01-21 2019-04-30 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
HUE053734T2 (hu) 2014-01-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
CN103804312B (zh) * 2014-02-17 2016-04-20 四川百利药业有限责任公司 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
ES2580702B1 (es) 2015-02-25 2017-06-08 Palobiofarma, S.L. Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
JP2017149663A (ja) * 2016-02-24 2017-08-31 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 過敏性腸症候群治療剤
EP3686199B9 (en) * 2017-09-28 2022-12-07 Cstone Pharmaceuticals (Suzhou) Co., Ltd. Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor
AU2019227607C1 (en) * 2018-02-27 2023-07-20 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
CN110240593A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代芳胺化合物及其制备方法和用途
CN111018858B (zh) * 2018-10-10 2022-11-18 复旦大学 杂环类衍生物及其制备方法和用途
CN113166109B (zh) * 2018-12-28 2024-01-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氨基吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN111035638A (zh) * 2019-06-24 2020-04-21 南开大学 一种具有腺苷a1/a2a受体选择性的腺苷a1受体拮抗剂
US20240058312A1 (en) * 2021-01-06 2024-02-22 The Penn State Research Foundation Methods and materials for treating bone loss

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD287260A5 (de) * 1989-08-29 1991-02-21 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen
DE4117802A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-03 Berlin Chemie Ag 2-aminopyridin-3-carbonitrile als selektive hemmstoffe des humanen cytomegalievirus
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
CA2302417A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
JP3990061B2 (ja) 1998-01-05 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US6030969A (en) 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE444752T1 (de) 2009-10-15
IL153995A0 (en) 2003-07-31
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US6750232B2 (en) 2004-06-15
NO20030637L (no) 2003-04-10
WO2002014282A1 (fr) 2002-02-21
EP1308441A1 (en) 2003-05-07
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EP1308441A4 (en) 2004-03-03
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