JP4650419B2 - ピラジン誘導体およびその医薬的使用 - Google Patents

ピラジン誘導体およびその医薬的使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬として有用である新規ピラジン誘導体およびその塩に関する。
アデノシンは普遍的生化学メッセンジャーである。アデノシンは、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体と結合し、それらを活性化し、種々の生理的反応を誘発する。アデノシン受容体は既知の４亜型（即ちＡｌ、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３）に分類される。これらの受容体亜型は、異なる作用、時には相反する作用を媒介する。アデノシンＡｌ受容体の活性化は、たとえば腎血管抵抗の増加を誘発するが、アデノシンＡ２ａ受容体の活性化は、腎血管抵抗の減少を誘発する。したがって、アデノシン拮抗剤は、心疾患および循環障害、中枢神経系の変性疾患、呼吸器疾患および利尿治療が適切となる多くの疾患などの多数の疾患の予防および／または治療に有用である。
アデノシン受容体拮抗作用を示すいくつかの２−アミノピリジン化合物が知られており（ＷＯ０２／１４２８２、ＷＯ０１／２５２１０など）、さらにいくつかの２−アミノピリミジン化合物も知られている（ＵＳ２００１／００２７１９６など）。
しかしながら、概して、四種の置換基で置換されるピラジンを生成することは困難であり、たとえば式Ａ
Figure 0004650419
（式中、ＡｒおよびＡｒ’は、それぞれ同じまたは異なるアリール；
Ｒ、Ｒ’およびＭは、それぞれ水素または適当な置換基；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物の合成が報告されている（たとえば（１）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，２３４１（１９７５），（２）Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１５，６６５（１９７８），（３）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，８８５（１９９４），（４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９３１（１９９４），（５）ＷＯ０２／０８８０８４など）；しかしながら、そのＡｒとＡｒ’は同じであり、ＡｒとＡｒ’が異なるピラジン化合物の選択的合成は、周知の限りでは示されておらず、２−アミノ−６−アリール−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリド−３−イル）−ピラジン化合物およびその誘導体は新規であり、これらの化合物は、今までのところ知られていない。さらに、アデノシンＡｌとＡ２ａの両方の阻害活性を有するいかなるピラジン誘導体も知られていない。
本発明は、医薬として有用であって、毒性（特に痙攣性毒性）の無いあるいは少ない新規ピラジン誘導体および医薬として許容されるその塩；当該ピラジン誘導体およびその塩の製造方法；有効成分として当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩を含有する医薬組成物；当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩の医薬としての使用；ならびに、ヒトまたは動物に当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩を投与することからなる、当該ピラジン誘導体または医薬として許容されるその塩を治療目的のために使用する方法に関する。
ピラジン誘導体およびその塩は、アデノシン拮抗剤（特にＡ１受容体およびＡ２（特にＡ２ａ）受容体デュアル拮抗剤）であり、抗カタレプシー作用、認識増強作用、鎮痛作用、自発運動量増加作用、抗うつ作用、利尿作用、心臓保護作用、強心作用、血管拡張作用（たとえば脳血管拡張作用など）、腎血流量増加作用、腎保護作用、腎機能改善作用、脂肪分解増強作用、アナフィラキシー性気管支収縮の阻害作用、インスリン分泌促進作用、エリスロポエチン産生増加作用、血小板凝集抑制作用などの種々の薬理作用を有する。
それらは、認識増強剤、抗不安剤、抗痴呆薬、精神刺激薬、鎮痛薬、心臓保護剤、抗うつ薬、脳循環改善剤、トランキライザー、心不全用薬剤、強心薬、降圧薬、腎不全（腎機能障害）用薬剤、腎毒性用薬剤、腎保護剤、腎機能改善用薬剤、利尿薬、浮腫用薬剤、抗肥満薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、無呼吸用薬剤、痛風用薬剤、高尿酸血症用薬剤、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）用薬剤、アデノシンによる免疫抑制作用の改善薬、抗糖尿病薬、潰瘍用薬剤、膵炎用薬剤、メニエール症候群用薬剤、貧血用薬剤；血栓症用薬剤、心筋梗塞用薬剤、閉塞症用薬剤、閉塞性動脈硬化症用薬剤、血栓静脈炎用薬剤、脳梗塞用薬剤、一過性の虚血発作用薬剤、狭心症用薬剤などとして有用であり；うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆など）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患（たとえば卒中など）、心不全；高血圧（たとえば本態性高血圧、腎原性高血圧など）；たとえば虚血／再灌流障害（たとえば心筋虚血／再灌流障害、脳虚血／再灌流障害、末梢虚血／再灌流障害など）、ショック（たとえばエンドトキシンショック、出血性ショックなど）、外科的処置などによって誘発される循環不全（急性循環不全）；蘇生後の収縮不全；徐脈性不整脈；電気機械的機能不全；心血行動態不全；ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）；多臓器不全；腎不全（腎機能障害）（たとえば急性腎不全など）、腎毒性［たとえばシスプラチン、ゲンタマイシン、ＦＲ−９００５０６（ＥＰ−０１８４１６２に開示されている）、シクロスポリン（たとえばシクロスポリンＡ）など；グリセロールなどの薬剤によって誘発される腎毒性］、ネフローゼ、腎炎、浮腫（たとえば心臓性浮腫、腎性浮腫、肝性浮腫、特発性浮腫、薬剤性浮腫、急性血管神経性浮腫、遺伝性血管神経性浮腫、癌性の腹水、妊娠浮腫など）；肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、消化性潰瘍（たとえば胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）などの潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス（たとえば機械的イレウス、麻痺性イレウスなど）；ならびに心筋梗塞、血栓症（たとえば動脈性血栓、脳血栓など）、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症などの予防および／または治療に有用である。
本発明の新規ピラジン誘導体またはその塩は、下記式（Ｉ）
Figure 0004650419
［式中、Ｒ１は、
Figure 0004650419
（式中、
Ｒ６は水素または任意に置換された低級アルキル；
Ｒ７は水素またはハロゲン；
Ｒ８は低級アルキル；
をそれぞれ意味する。）
Ｒ２は水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アリール、複素環基またはアミノ、その各々は置換基で任意に置換される；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素、低級アルキルまたはアシル；
Ｒ５は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、アリールまたは複素環基、その各々は置換基で任意に置換される；
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩である。
一般式（Ｉ）で表される本発明のピラジン化合物の好ましい例としては、下記のものを挙げることができる。
（１） 一般式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、
Figure 0004650419
（式中、
Ｒ６は水素、低級アルキル、アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル；
Ｒ７は水素またはハロゲン；
をそれぞれ意味する。）
Ｒ２は水素，ハロゲン、シアノ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルキニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、カルバモイル、カルボキシ、保護されたカルボキシまたは任意に置換されたアミノ；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素または低級アルキル；
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール、その各々は１個またはそれ以上の置換基で任意に置換される；
をそれぞれ意味する。］
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（２） 上記の化合物（１）であって、
（式中、
Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル化された（低級）アルキル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、カルバモイル、アミド化されたカルボキシ、アミノまたはモノまたはジ（低級）アルキルアミノ；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素；
Ｒ５はアリールまたはヘテロアリール、その各々は、ハロゲンおよび低級アルコキシよりなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換される；
Ｒ６は水素または低級アルキル；
Ｒ７は水素；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（３） 上記の化合物（２）であって、
（式中、
Ｒ２は水素、ブロモ、シアノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、カルバモイル、モノまたはジメチルアミノカルボニル、ピリジルメチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチルアミノカルボニルまたはモノまたはジメチルアミノ；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリルまたはピラゾリル、その各々は、フルオロ、クロロおよびメトキシよりなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換される；
Ｒ６は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチル；
Ｒ７は水素；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（４） 上記の化合物（３）であって、
（式中、
Ｒ２は水素、シアノ、エチニル、メトキシ、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、カルバモイルまたはメチルアミノ；
Ｒ５はフェニル、フリルまたはチエニル、その各々は、フルオロ、クロロおよびメトキシよりなる群から選択された１個またはそれ以上の置換基で任意に置換される；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
（５） 上記の化合物（４）であって、
（式中、
Ｒ２は水素、シアノ、カルボキシ、カルバモイルまたはメチルアミノ；
Ｒ５は、１個またはそれ以上のフルオロで任意に置換されたフェニル；
Ｒ６は水素、メチル、エチルまたはイソプロピル；
をそれぞれ意味する。）
で表されるピラジン化合物またはその塩。
本発明の目的化合物（Ｉ）およびその塩は、下記の諸方法によって製造することができる。
製造法１
Figure 0004650419
製造法２
Figure 0004650419
製造法３
Figure 0004650419
製造法４
Figure 0004650419
製造法５
Figure 0004650419
製造法６
Figure 0004650419
製造法７
Figure 0004650419
製造法８
Figure 0004650419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は、それぞれ前記定義の通りであり；
Ｒ９はシアノ、カルバモイルまたはカルボキシ；
Ｒ１０は任意に置換された低級アルキル；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロ（低級）アルキル、その各々は置換基で任意に置換される；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換された窒素含有複素環基を表す。
Ｒ１３は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、アシル、アリール、複素環基またはアミノ、その各々は置換基で任意に置換される；
Ｙは脱離基；
Ｈａｌはハロゲン原子；
Ｚは水素、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウムなど）、ＳｎＢｕ３、ＢＷ２またはＭｅｔ−Ｈａｌ；
（式中、ＢＷ２は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＣＨＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）２）２、テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナニルなどの有機ホウ素化合物の一部；
Ｍｅｔ−Ｈａｌは、ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌなどの金属ハロゲン化合物の一部；
をそれぞれ意味する。）
をそれぞれ意味する。］
出発化合物またはその塩は、たとえば下記の反応式にしたがって製造することができる。
製造法Ａ
Figure 0004650419
製造法Ｂ
Figure 0004650419
製造法Ｃ
Figure 0004650419
製造法Ｄ
Figure 0004650419
製造法Ｅ
Figure 0004650419
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、ＹおよびＨａｌは、それぞれ前記定義の通りである．］
上記の製造法に加えて、目的化合物（Ｉ）およびその塩は、たとえば本明細書中の実施例で説明される手順またはそれと同様の手順にしたがって製造することができる。
出発化合物は、たとえば本明細書中の製造例で説明される手順またはそれと同様の手順にしたがって製造することができる。
目的化合物（Ｉ）およびその塩は、製造例または実施例に示される方法またはそれと同様の方法にしたがって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物（Ｉ）の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、生物学的研究に適合する化合物（Ｉ）の放射能標識誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、慣用の医薬として許容される塩であって、金属塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）などを挙げることができる。
本発明の範囲内に含まれ、本明細書において上記および下記の記載に見られる種々の定義の好適な例および実例を以下に詳細に説明する。
「任意に置換された」とは、「置換されていないまたは置換された」を意味する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。
「モノまたはジ（低級）アルキルアミノ」における好適な「低級アルキル」および「（低級）アルキル」部分としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチル、エチルまたはイソプロピルを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルキル」としては、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、シクロ（低級）アルキル、アミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルキルを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルコキシ」としては、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、アミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルコキシを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロ（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロヘキシルを挙げることができる。
好適な「低級アルケニル」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、ビニルを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルケニル」としては、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、アミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルケニルを挙げることができる。
好適な「低級アルキニル」としては、直鎖または分枝状のもの、たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、エチニルを挙げることができる。
好適な「任意に置換された低級アルキニル」としては、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキル、アミノ、アリール、複素環基、アシルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルキニルを挙げることができる。
「アリールオキシ」または「アリールチオ」における好適な「アリール」および「アリール」部分としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールを、より好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。
好適な「アリール（低級）アルキル」としては、フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチルなど）、ジフェニル（低級）アルキル（たとえばベンズヒドリルなど）、トリフェニル（低級）アルキル（たとえばトリチルなど）、ナフチル（低級）アルキル、インデニル（低級）アルキルまたはアントリル（低級）アルキルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、フェニル（低級）アルキルを、より好ましいものとしては、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを挙げることができる。
好適な「任意に置換されたアリール」としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンなどの適当な置換基、好ましくは１ないし３個の置換基、で任意に置換されたアリールを挙げることができる。任意に置換されたアリールの好適な例としては、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニルおよびハロフェニルを挙げることができる。
好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されたヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができる。
前記複素環基の特に好ましい例としては、
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）、ジヒドロトリアジニル（たとえば４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど）など；
窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル（たとえばピペリジノなど）、ピペラジニルなど；
窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル（たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど）、ジヒドロトリアゾロピリダジニルなど；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、オキサゾリジニル（たとえば１，３−オキサゾリジニルなど）など；
酸素原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルなど）など；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子１個を有する３ないし８員の不飽和複素環基、たとえばチエニルなど；
硫黄原子１または２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
酸素原子１または２個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基、たとえばフリル、ピラニル、ジオキソリルなど；
酸素原子１または２個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、たとえばオキソラニル、テトラヒドロピラニル（たとえばテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルなど）、ジオキソラニルなど；および
酸素原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばイソベンゾフラニル、クロメニル（たとえば２Ｈ−クロメン−３−イルなど）、ジヒドロクロメニル（たとえば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルなど）などを挙げることができる。
好適な「任意に置換された複素環基」としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンなどの適当な置換基、好ましくは１ないし３個の置換基、で任意に置換された複素環基を挙げることができる。
好適な「窒素含有複素環基」としては、前記の「複素環基」であって、その環員に少なくとも１個の窒素原子を有する基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニルなどを挙げることができる。
「ヘテロアリール（低級）アルキル」における好適な「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール」部分としては、前記の「複素環基」であって、芳香族複素環基として分類されるもの、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、ピラニル、ジオキソリル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ジヒドロクロメニルなどを挙げることができる。
好適な「アシル」としては、低級アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシなどを挙げることができる。
前記の「低級アルカノイル」の好適な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルを挙げることができる。
前記の「アロイル」の好適な例としては、ベンゾイル、トルオイルなどを挙げることができる。
前記の「保護されたカルボキシ」の好適な例としては、
ｉ） エステル化されたカルボキシ；好適なエステル化されたカルボキシとしては、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど）、アリール（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、２−フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル、４−フェニルペンチルオキシカルボニル、１，３−ジフェニルヘキシルオキシカルボニルなど）など；
ｉｉ） アミド化されたカルボキシ；好適なアミド化されたカルボキシとしては、カルバモイル、Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル［たとえばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ（第三級ブチル）カルバモイル、Ｎ−ペンチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなど］、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリール（低級）アルキルカルバモイル（たとえばＮ−メチル−Ｎ−ベンジルカルバモイルなど）などを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシ、プロピオニルオキシなど）などのアシルオキシ、またはスルホニルオキシ（たとえばメシルオキシ、トシルオキシなど）などを挙げることができる。
好適な「任意に置換されたアミノ」としては、アミノ、モノまたはジ（低級）アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなど）、アシルアミノ（たとえば低級アルコキシカルボニルアミノ（たとえばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなど）、スルホニルアミノ（たとえばメシルアミノなど）、ウレイドなど）などを挙げることができる。
目的ピラジン化合物（Ｉ）の製造法を以下に詳細に説明する。
製造法１
化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩とのカップリング反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア、それらの混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。
本反応のいくつかは、有機または無機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの水素化物または水酸化物またはアルコキシドまたは炭酸塩または炭酸水素塩またはアルカン酸、トリアルキルアミン（たとえばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ヒドラジン、ピリジン化合物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、キノリンなどの存在下で実施するのが好ましい。
本反応のいくつかは、触媒、たとえば酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの存在下で実施するのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
製造法２
化合物（Ｉｂａ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはその塩を加水分解に付すことによって製造することができる。
この反応は慣用の方法にしたがって実施される。
加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。
好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン（たとえばトリエチルアミン、トリメチルアミンなど）、ヒドラジン、ピリジン化合物（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジンなど）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、キノリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。
好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素など）を挙げることができる。
三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどのルイス酸を用いる脱離反応は、カチオン捕捉剤たとえば（アニソール、フェノール）の存在下で実施するのが好ましい。
この場合、加水分解は、通常、ルイス酸などの酸の存在下で実施され、ルイス酸などのこれらの酸は、混合して使用することができ、加水分解の箇所または数は、条件によって異なることがある（詳しくは実施例部（実施例２、７、１０および１５）を参照のこと）。
この反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で実施される。
液体の塩基または酸もまた溶媒として使用できる。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
製造法３
化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）またはその塩を化合物（ＩＶ）またはその塩とのアルキル化反応に付すことによって製造することができる。
化合物（ＩＶ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、溶媒、たとえば水、燐酸緩衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｓｅｃ−ブタノール、アミルアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、好ましくは強極性を有する溶媒中で実施される。これらの溶媒の内、親和性溶媒は水と混合して用いてもよい。化合物（ＩＶ）が液体の状態にある場合、それもまた溶媒として使用できる。この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド（たとえばカリウム第三級ブトキシド）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）などの無機塩基、またはトリアルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）などの有機塩基、または塩基性樹脂などの存在下で実施するのが好ましい。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
この反応は、アルカリ金属ハロゲン化物（たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などの存在下で実施するのが好ましい。
Ｙが−ＯＨである場合、トリフェニルホスフィンなど、およびアゾジカルボン酸ジ（低級）アルキル（たとえばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）などを用いるＯＨの活性化が必要となることがある。
製造法４
化合物（Ｉｅ）またはその塩は、化合物（Ｉｄ）またはその塩を、塩基または酸を用いる加水分解に付すことによって製造することができる。
この反応は、製造法２における塩基を用いる前記の加水分解と同一の方法にしたがって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は製造法２の記載を参照すればよい。
製造法５
化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩を脱カルボキシル化することによって製造することができる。
この反応は、熱分解、酸分解などの慣用の方法で実施され；この場合のより好ましい方法は、熱分解である。
この反応は、通常、慣用の不活性溶媒、たとえばキノリン、ジクロロベンゼン、メシチレン、ドデカン、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（Ｒ）（フェニルエーテル−ビフェニル共融混合物）、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で実施され；この場合のより好ましい溶媒は、１，２−ジクロロベンゼンである。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、１００℃〜２００℃の加熱条件で行われる。
製造法６
化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）またはその塩をアミド化することによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸塩；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることができる。
この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行われる。
製造法７
化合物（Ｉｈ）またはその塩は、Ｎ−ハロスクシンイミド（たとえばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドなど）などのハロゲン化剤を用いて化合物（Ｉｆ）またはその塩をハロゲン化反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、通常、溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。
製造法８
化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉｈ）またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩とカップリング反応に付すことによって製造することができる。
この反応は、製造法１における前記のカップリング反応と同一の方法にしたがって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は製造法１の記載を参照すればよい。
製造法Ａ
化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を、酸を用いる加水分解（工程１に例示されている）に付すことによって製造することができる。この反応は、製造法２における酸を用いる前記の加水分解と同一の方法にしたがって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は製造法２の記載を参照すればよい。
さらに、目的化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）またはその塩を、化合物（ＩＶ）またはその塩とのアルキル化反応（工程２に例示されている）に付すことによって製造することができる。この反応は、前記の製造法３と同一の方法にしたがって実施することができるので、使用する試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）は製造法３の記載を参照すればよい。
製造法Ｂ
化合物（Ｘ）またはその塩は、後述の製造例１に開示されている方法またはそれと同様の方法にしたがって、化合物（ＩＸ）をアセチル化（工程１に例示されている）することによって製造することができる。
さらに、目的化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を、後述の製造例２に開示されているオキシム生成反応（工程２に例示されている）に付すことによって、またはそれと同様の方法にしたがって製造することができる。
製造法Ｃ
化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）またはその塩をアミノマロニトリルまたはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒の存在下で実施するのが好ましい。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、それらの混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。
反応温度は特に限定されず、反応は、通常、室温、加温または加熱下で行われる。
この反応は、後述の製造例３に開示されている方法、またはそれと同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法Ｄ
化合物（ＸＶＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩を、酸を用いる加水分解に付すことによって製造することができる。
製造法Ｅ
化合物（ＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＶ）またはその塩を化合物（ＸＶＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。
この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、それらの混合物、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で実施される。
この反応は、後述の製造例４に開示されている方法、またはそれと同様の方法にしたがって実施することができる。
上記の製造法において、すべての出発材料および生成化合物は塩であってもよい。上記の製造法の化合物は、慣用の方法にしたがって塩に転換することができる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、アデノシン拮抗剤であり、上述したような種々の薬理作用を有する。
本発明の化合物（Ｉ）の有用性を示すために、本発明の代表的な化合物の薬理試験結果を以下に示す。
試験１：アデノシン拮抗活性
［Ｉ］試験方法
試験化合物のアデノシン拮抗活性［Ｋｉ（ｎＭ）］を、ヒトＡ１受容体については８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン［ジプロピル−２，３−３Ｈ（Ｎ）］（［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ、４．５ｎＭ）、ヒトＡ２ａ受容体については［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（２０ｎＭ）を用いる放射リガンド結合法により試験した。
［ＩＩ］試験化合物
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例４）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（実施例１１）
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル（実施例３９）
３−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例４６）
５−［５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例４７）
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例４９）
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−３−ブロモ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例５３）
５−［５−アミノ−３−（２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１１５）
５−［５−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１２９）
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１４１）
５−［５−アミノ−６−（２−フリル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１４４）
５−（５−アミノ−６−フェノキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１５１）
［ＩＩＩ］試験結果
Figure 0004650419

試験２：マウスにおける抗カタレプシー活性
［Ｉ］試験方法
試験化合物（３．２ｍｇ／ｋｇ）をｄｄＹマウス（ｎ＝７）に経口投与した。当該化合物の投与から３０分後、ハロペリドール（０．３２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔注射した。注射から３０分後、マウスのカタレプシー反応を測定した。各マウスの前肢を、高さ３ｃｍ、幅３ｍｍの水平棒に置き、カタレプシー姿勢の持続を最高３０秒間測定した。
［ＩＩ］試験化合物
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例４）
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（実施例１１）
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル（実施例３９）
３−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例４６）
５−［５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例４７）
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（実施例４９）
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−３−ブロモ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例５３）
５−［５−アミノ−３−（２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１１５）
５−［５−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１２９）
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１４１）
５−［５−アミノ−６−（２−フリル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１４４）
５−（５−アミノ−６−フェノキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（実施例１５１）
［ＩＩＩ］試験結果
Figure 0004650419
本発明のピラジン化合物（Ｉ）およびその塩は、アデノシン拮抗剤（特にＡ１受容体およびＡ２（特にＡ２ａ）受容体デュアル拮抗剤）として有用であり、うつ病、痴呆（たとえばアルツハイマー病、脳血管性の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆など）、パーキンソン病、不安、疼痛、脳血管疾患、心不全、高血圧、循環不全、蘇生後の収縮不全、徐脈性不整脈、電気機械的機能不全、心血行動態不全、ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）、多臓器不全、腎不全（腎機能障害）、腎毒性、ネフローゼ、腎炎、浮腫、肥満症、気管支喘息、痛風、高尿酸血症、乳幼児突然死症候群、免疫抑制、糖尿病、潰瘍、膵炎、メニエール症候群、貧血、透析誘導性の低血圧、便秘症、虚血性の腸疾患、イレウス、心筋梗塞、血栓症、閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血栓静脈炎、脳梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症などの予防および／または治療に有用である。
アデノシン拮抗剤は、パーキンソン病用に最も普及している薬剤であるＬ−３，４−ジヒドロキシ−フェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）と併用することによってパーキンソン病に対して有用となり得る（Ｒ．グロンディンら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５２，１６７３（１９９９））。したがって、本発明のピラジン化合物（Ｉ）およびその塩のＬ−ＤＯＰＡとの併用は、Ｌ−ＤＯＰＡの長期使用によって誘発されるジスキネジーの発現などの副作用などを減少させるまたは軽減させることにより、パーキンソン病の治療および予防にも有用であろう。
さらに、これらの化合物を医薬として用いる分野を考慮すると、これらの化合物は、ある程度まで作用持続可能であるべきである。本発明のピラジン化合物（Ｉ）またはその塩の作用持続時間は長期であることが予想される。
本発明の医薬組成物は、直腸、経肺（経鼻またはバッカル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）投与または吸入に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合物の形で、ピラジン化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する、たとえば固形、半固形または液状の医薬製剤の形態で使用できる。当該有効成分は、たとえば錠剤、ペレット剤、トローチ剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤、吸入用散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他使用に適した任意の他の剤型のための医薬として許容される通常の無毒性担体と調合できる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色剤および香料を必要に応じて用いてもよい。ピラジン化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、疾患の過程または状態に対して所望の前記の医薬的効果を奏するのに十分な量が医薬組成物に含有される。
当該組成物のヒトまたは動物への適用は、それを静脈内、筋肉内、経肺または経口投与、または吸入により適用するのが好ましい。ピラジン化合物（Ｉ）の治療有効量は、処置すべき各個の患者の年令および状態により変化するが、概して、静脈内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇのピラジン化合物（Ｉ）を１日量として、筋肉内投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇのピラジン化合物（Ｉ）を１日量として、経口投与の場合には、ヒトまたは動物の体重１ｋｇ当たり０．５〜１００ｍｇのピラジン化合物（Ｉ）を１日量として、前記疾患の予防および／または治療のために投与する。
以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。
製造例および実施例で用いられる略語、記号および用語は下記の意味を有する。
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＥ イソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＨＣｌ 塩酸
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ｔ−ＢｕＯＫ カリウム第三級ブトキシド
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＥｔＩ ヨウ化エチル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ｎ−ＰｒＢｒ ｎ−臭化プロピル
ｉ−ＰｒＩ ヨウ化イソプロピル
ＣｕＩ ヨウ化第一銅（ヨウ化銅（Ｉ））
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ａｑ． 水溶液
ｃｏｎｃ． 濃縮
ｓａｔ． 飽和
製造例１
２−メトキシブロモピリジン（２５ｇ）とｎ−ブチルビニルエーテル（６６．６ｇ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した。溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３．６２ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（８９６ｍｇ）とＫ２ＣＯ３水溶液を窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を１００〜１２０℃で２時間攪拌した。混合物を２５℃まで冷却した。溶液に１ＮＨＣｌ水溶液（６２５ｍｌ）を加えた。溶液を２５〜３０℃で１時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して、油状残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：５、ｖ／ｖ）で精製して、２−メトキシ−５−アセチルピリジンを固形物（１２．１４ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 152[M+H]+
製造例２
２−メトキシ−５−アセチルピリジン（１２．１ｇ）と第三級ブチル二トリル（９．９２ｇ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０〜５℃に冷却した。溶液にｔ−ＢｕＯＫ（１０．８ｇ）を５〜２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。混合物に１ＮＨＣｌ（１０５ｍｌ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を１０％ＮａＯＡｃ水溶液と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して固形残留物を得た。残留物をＩＰＥ（１５０ｍｌ）で粉末化した。沈殿結晶を濾取して、（１Ｅ）−（６−メトキシ−３−ピリジル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシムを固形物（５．４５ｇ）（アンチ、シン混合物（アンチ：シン＝１：１））として得た。濾液中の溶媒を留去して、残留物を得た。残留物をＩＰＥで粉末化した。沈殿結晶を濾取して、（１Ｅ）−（６−メトキシ−３−ピリジル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシムを固形物（２．５ｇ）（アンチ、シン混合物（アンチ：シン＝１：１））として得た。
アンチ形
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.95 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.7 (1H, s)
MS(ESI+) : 181[M+H]+, 203[M+Na]+
シン形
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 11.8 (1H, s),
MS(ESI+) : 181[M+H]+, 203[M+Na]+
製造例３
（１Ｅ）−（６−メトキシ−３−ピリジル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシム（５．４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（７．６ｇ）を２−プロパノール（１０８ｍｌ）中に懸濁し、２５℃で攪拌した。混合物にｐ−トルエンスルホン酸（５．７１ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間、次いで室温で１時間加熱した。上記の反応混合物を真空濃縮した。濃縮溶液にＮａＯＡｃ飽和水溶液を加えた。結晶を沈殿させた。懸濁液を２０℃で１５時間攪拌した。結晶を濾取し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシドを粉末（６．６５ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.90 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.06 (2H, brs), 8.23 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.21 (1H, s)
MS(ESI+) : 244[M+H]+,
IR(KBr) : 3386, 3186, 2238, 1639, 1610, 1489, 1189 cm-1
製造例４
３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（６．６５ｇ）をＤＭＦ（１３３ｍｌ）に溶解した。溶液にオキシ塩化燐（１２．６ｇ）を２５℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に水（５２０ｍｌ）を加えた。溶液を２０〜２５℃で１５時間攪拌した。沈殿結晶を濾取し、真空乾燥して、３−アミノ−５−クロロ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリルを粉末（４．６ｇ）として得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して、油状残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−５−クロロ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリルを粉末（１．０ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.93 (3H, s), 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.88 (2H, s), 7.95 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 262[M+H]+, 284[M+Na]+
IR(KBr) : 3384, 3187, 2227, 1656, 1610, 1475, 1209 cm-1
製造例５
２−メトキシ−５−ブロモ−ピリジン（６１５ｇ）を６ＮＨＣｌ（３Ｌ）に溶解した。溶液を９９〜１０５℃に加熱した。混合物を還流し、５時間攪拌した。上記の反応混合物を５℃まで冷却した。溶液のｐＨを１０％ＮａＯＨ水溶液で６．５に調整した。沈殿結晶を濾取し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥して、５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（５７０ｇ）を結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 6.36 (1H, d, J=9.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.8, 9.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 11.7 (1H, s)
MS(ESI+) : 196 および 198[M+Na]+
製造例６
ｔ−ＢｕＯＫ（３２．２ｇ）を５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（５０ｇ）のＤＭＥ（５００ｍｌ）中の懸濁液に加えた。混合物を３０分間攪拌した。混合物にＫ２ＣＯ３（２７．８ｇ）と２−ヨードプロパン（８１．６ｇ）を加えた。反応混合物を攪拌しながら３時間還流した。上記の混合物を２０〜２５℃まで冷却した。沈殿塩を濾去し、ＤＭＥ（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空留去して、固形残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３（１５０ｍｌ）に溶解した。溶液を０．１ＮＨＣｌと食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して、固形残留物を得た。残留物にｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）を加えて、残留物を粉末化した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、５−ブロモ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（４１．２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.29 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.99 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 216 および 218[M+H]+, 238 および 240[M+Na]+
製造例７
５−ブロモ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（５０ｇ）をｎ−ブチルビニルエーテル（２５０ｍｌ）に溶解した。溶液に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．３ｇ）、粉末化したＫ２ＣＯ３（３８．２ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１．５６ｇ）を２５℃で加えた。混合物を攪拌しながら９０〜９５ｏＣで８時間加熱した。反応混合物を２５〜３０℃まで冷却した。冷却混合物にＣＨＣｌ３（１２５ｍｌ）を加えた。沈殿塩を濾去し、ＣＨＣｌ３（１２５ｍｌ）で洗浄した。濾液中の溶媒を真空留去して、油状残留物を得た。残留物をＣＨＣｌ３（１２５ｍｌ）に溶解した。溶液に１ＮＨＣｌ（１２５ｍｌ）を加えた。反応混合物を２５〜３０℃で１時間攪拌した。有機層を分離した。水層をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（２５ｇ）とシリカゲル（２５ｇ）で乾燥した。ＭｇＳＯ４とシリカゲルを濾去し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液中の溶媒を真空留去して、油状残留物を得て、これをｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）から結晶化した。結晶を濾取し、４０℃で真空乾燥して、５−アセチル−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（３２．３５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.37 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.47 (3H, s), 5.02 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 180[M+H]+, 202[M+Na]+
製造例８
５−アセチル−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドンをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解した。溶液を−３０〜−２５℃まで冷却した。冷却溶液にジオキサン中４Ｎ塩化水素（５５．３ｍｌ）と第三級ブチルニトリル（１０．４ｇ）を−３０〜−２５℃で加えた。反応混合物の温度を２０〜２５℃まで上げた。混合物を同温で３時間攪拌した。沈殿結晶を濾取し、室温で空気乾燥して、（１Ｅ）−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシム（１４．０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.35 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.02 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.89 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.65 (1H, brs)
MS(ESI+) : 209[M+H]+, 231[M+Na]+
IR(KBr) : 3129, 1660, 1617, 1529, 1018 cm-1
製造例９
（１Ｅ）−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシム（１４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸アミノマロニトリル（１７ｇ）とＩＰＡ（２１０ｍｌ）の混合物を７５〜８０℃に加熱し、同温で２時間攪拌した。反応混合物を０〜５℃まで冷却し、２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（９．２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.36 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.09 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.92-7.99 (3H, m), 8.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.25 (1H, s)
MS(ESI+) : 293[M+Na]+
IR(KBr) : 3122, 2200, 1656, 1598, 1531, 1174 cm-1
製造例１０
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（９ｇ）をＡｃＯＨの２５％臭化水素溶液（９０ｍｌ）に２０〜２５℃で溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物にジオキサン（１８０ｍｌ）を加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、ジオキサンで洗浄し、室温で空気乾燥した。上記の粉末を水（９０ｍｌ）中に懸濁した。懸濁液のｐＨを１ＮＮａＯＨ（７０ｍｌ）で８〜８．５に調整した。懸濁液を室温で攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシド（８．８０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.39 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.10 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.88 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz),8.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.51 (1H, s), 9.15 (1H, s)
MS(ESI+) : 312[M+Na]+
IR(KBr) : 3440, 1660, 1596, 1554, 1186 cm-1
製造例１１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシド（８ｇ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解した。溶液を−３０℃まで冷却した。冷却溶液に塩化ホスホリル（１２．７ｇ）を−３０〜−４０℃で滴下した。塩化ホスホリルを加えた後、反応混合物の温度を−１０〜−５℃まで上げた。混合物を−１０〜−５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（４００ｍｌ）を加えた。懸濁液を３０〜３５℃で１５時間攪拌した。懸濁液のｐＨを４．５に調整した。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、同温で２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、４０〜５０℃で真空乾燥して、３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（７．１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.34 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.09 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.85 (2H, s), 8.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, s)
MS(ESI+) : 330 および 332[M+Na]+
IR(KBr) : 3284, 1673, 1604, 1461, 1187 cm-1
製造例１２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシド（２９．１ｇ）をＤＭＦ（２９０ｍｌ）に溶解した。溶液を−３０℃まで冷却した。冷却溶液に塩化ホスホリル（４６．３ｇ）を−３０〜−４０℃で滴下した。塩化ホスホリルを加えた後、反応混合物の温度を４０〜４５℃に上げた。混合物を４０〜４５℃で１時間攪拌した。反応混合物に水（１１６０ｍｌ）を加えた。懸濁液を３０〜３５℃で１５時間攪拌した。懸濁液のｐＨを１２％ＮａＯＨ水溶液（４００ｍｌ）で７に調整した。懸濁液を０〜５℃まで冷却し、同温で２時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、４０〜５０℃で真空乾燥して、３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル（１７．２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.34 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.09 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.85 (2H, s), 8.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, s)
MS(ESI+) : 330[M+Na]+
IR(KBr) : 3291, 1662, 1600, 1465, 1182 cm-1
製造例１３
１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジノール塩酸塩（５．０ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウムを氷浴冷却下に加えた。同温で１０分間攪拌後、混合物を２５℃まで加温させ、次いで１５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を混合物に注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２００ｍｌ、トルエン：ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜８：１）で精製して、１−（ジフェニルメチル）−３−メトキシアゼチジン（３．４１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 2.7-2.9 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.3-3.5 (2H, m), 3.99 (1H, m), 4.40 (1H, s), 7.1-7.4 (6H, m), 7.3-7.5 (4H, m)
MS(ESI+) : 254[M+H]+
製造例１４
１−（ジフェニルメチル）−３−メトキシ−アゼチジン（３．４ｇ）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）中の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭（０．７ｇ）を加えた。次いで混合物を水素雰囲気下に２．５時間攪拌した。１ＮＨＣｌ（２０ｍｌ）を混合物に加え、触媒を濾去し、１ＮＨＣｌで洗浄した。溶媒を減圧除去した。水とＥｔＯＡｃを残留物に注ぎ、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧除去し、残留物をＥｔＯＨと共沸し、真空乾燥した。ｎ−ヘキサンを残留物に注ぎ、結晶を濾過分離し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１．５８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.21 (3H, s), 3.6-3.9 (2H, m), 4.0-4.4 (3H, m)
MS(ESI+) : 88[M+H]+ (遊離型)
製造例１５
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドン（２００ｇ）、ＭｅＩ（３２４ｇ）とＫ２ＣＯ３（３１８ｇ）のＤＭＥ（２Ｌ）中の混合物を攪拌しながら８０℃で２時間加熱した。上記の混合物を室温まで冷却した。沈殿塩を濾去し、ＤＭＥで洗浄した。濾液中の溶媒を真空留去して、油状残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで二回抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して、結晶残留物を得た。残留物をＩＰＥとｎ−ヘキサン（１：３、１０００ｍｌ）で粉末化した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを白色粉末（１８２．５ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.8, 9.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.8 Hz)
MS(ESI+) : 210 および 212[M+Na]+
製造例１６
５−ブロモ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（１５０ｇ）をＤＭＦ（１５００ｍｌ）に溶解した。溶液に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２１．７ｇ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（４００ｇ）、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（２６２．５ｍｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．２ｇ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、同温で３時間攪拌した。反応混合物を２５〜３０℃まで冷却し、１ＮＨＣｌ（１４８５ｍｌ）に注いだ。混合物を３０〜４０ｏＣで２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５００ｍｌ、三回）で抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ、三回）で抽出した。採取した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して固形残留物を得て、これをＩＰＡ（１５０ｍｌ）とＩＰＥ（１５００ｍｌ）で粉末化した。懸濁液を冷蔵庫に一夜放置した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、５−アセチル−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンを白色粉末（１２８ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 2.41 (3H, s), 3.52 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 8.66 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 152[M+H]+, 174[M+Na]+
製造例１７
（１Ｅ）−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）（オキソ）アセトアルデヒドオキシム
表題の化合物を製造例８と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.57 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 12.62 (1H, s)
MS(ESI+) : 203[M+Na]+
製造例１８
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド
表題の化合物を製造例９と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.50 (3H, s), 6.47 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.96 (2H, s), 7.96-8.02 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.04 (1H, s)
MS(ESI+) : 244[M+Na]+
製造例１９
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル・４−オキシド（９７ｇ）をＡｃＯＨの２５％臭化水素溶液（７００ｍｌ）に２５〜３０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に１２％ＮａＯＨ水溶液（２１００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）を加えた。混合物を冷蔵庫で一夜攪拌した。生じた沈殿結晶を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシドを粉末（５２ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.52 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.82 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.26( 1H, dd, J=2.6, 9.6 Hz), 8.54 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 262[M+H]+, 284[M+Na]+
製造例２０
３−アミノ−５−クロロ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を製造例１２と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.25 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.83 (2H, s), 8.06 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 262 および 263[M+H]+, 284 および 286[M+Na]+
製造例２１
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド・４−オキシド（１．０ｇ）のＤＭＦ中の懸濁液に、三塩化燐（１．０７ｍｌ）を−４０℃で２０分間かけて加えた。この反応混合物を−１０℃まで加温し、１時間攪拌した。この溶液に水（４０ｍｌ）を加え、４０℃で１４時間攪拌した。生じた懸濁液のｐＨを３０％で４．５に調整した。混合物の水溶液のｐＨを１２％ＮａＯＨ水溶液で６〜７に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、３−アミノ−５−クロロ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（２６３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI+) : 280[M+H]+
実施例１
３−アミノ−５−クロロ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル（１．３５ｇ）をジオキサン（１３５ｍｌ）に溶解した。溶液に水（２７ｍｌ）中のフェニルホウ素酸（１．８９ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７９ｍｇ）とＮａ２ＣＯ３（２．１９ｇ）を２５℃で加えた。反応混合物を８０℃で２時間、次いで室温で３時間加熱した。上記の混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して、油状残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルをＥｔＯＡｃから結晶化した黄色結晶（１．１５ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.81 (3H, s), 6.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (5H, s), 7.51 (2H, s), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 304[M+H]+, 326[M+Na]+
IR(KBr) : 3357, 3183, 2238, 1648, 1598, 1544, 1195 cm-1
m.p. : 201-205℃ (IPE)
実施例２
３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（５００ｍｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）と濃ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物を２５〜３０℃まで冷却し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物に水と１ＮＮａＯＨを加えて、混合物の水溶液のｐＨを６〜７に調整した。沈殿結晶を濾取し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（３９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 6.16 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.26-7.70 (10H, m), 8.23 (1H, s), 11.66 (1H, s)
MS(ESI+) : 330[M+Na]+
MS(ESI-) : 306[M-H]-
IR(KBr) : 3309, 1656, 1610, 1544, 1201 cm-1
m.p. : 215-220℃ (H2O)
実施例３
３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（６１．４ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。溶液にＤＭＦ中１ＭＭｅＩ溶液（０．２２ｍｌ）とＤＭＦ中０．１Ｍｔ−ＢｕＯＫ溶液（２．２ｍｌ）を加えた。混合物を２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して、油状残留物を得た。上記の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９３：７、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミドを得て、これをＥｔＯＡｃから結晶化した（２０ｍｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.45 (3H, s), 6.12 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.41-7.62 (8H, m), 8.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.29 (1H, s)
MS(ESI+) : 344[M+Na]+
IR(KBr) : 3353, 1664, 1599, 1531, 1438 cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
実施例４
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.84 (2H, q, J=7.0 Hz),6.18 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.40-7.72 (8H, m), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.27 (1H, s)
MS(ESI+) : 336[M+H]+, 358[M+Na]+
IR(KBr) : 3154, 1679, 1597, 1535, 1444 cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
実施例５
３−アミノ−６−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を製造例３と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.77 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.52 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.20 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.47 (8H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3421, 1650, 1571, 1515, 1417cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
実施例６
３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（９２．１ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。溶液にＤＭＦ中１Ｍｉ−ＰｒＩ溶液（０．３３ｍｌ）とＤＭＦ中０．１Ｍｔ−ＢｕＯＫ溶液（３．３ｍｌ）を加えた。混合物を２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して油状残留物を得た。上記の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９６：４、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（１８ｍｇ）と３−アミノ−６−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（４２ｍｇ）を得た。
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.47 (8H, m), 7.66-7.72 (2H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+
IR(KBr) : 3417, 1664, 1591, 1533, 1450 cm-1
m.p. : 240-245℃ (EtOAc)
３−アミノ−６−（６−イソプロポキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.26 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.20 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (5H, s), 7.60-7.67 (3H, m), 8.17 (2H, s)
MS(ESI+) : 350 [M+H]+, 372 [M+Na]+
IR(KBr) : 3471, 1683, 1656, 1600, 1488 cm-1
実施例７
３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（８００ｍｇ）をジオキサンと濃ＨＣｌに溶解した。溶液を８０℃で１５時間攪拌した。ジオキサンを留去した。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮して、残留物を得た。残留物に１ＮＮａＯＨを加えて、混合物の水溶液のｐＨを６〜７に調整した。結晶を濾取し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸を粉末（６００ｍｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 6.18 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.25-7.65 (9H, m), 11.8 (2H, brs)
MS(ESI-) : 307[M-H]-
実施例８
３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（１５４ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。溶液にＥｔＩ（８６．１ｍｇ）とｔ−ＢｕＯＫ（６１．９ｍｇ）を加えた。混合物を２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で燥乾した。溶媒を留去して、油状残留物を得た。上記の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸エチル（８４ｍｇ）と３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸エチル（２８ｍｇ）を得た。
３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸エチル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.23 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.40-7.52 (5H, m)
MS(ESI+) : 359[M+Na]+
IR(KBr) : 3400, 1697, 1614, 1434, 1130 cm-1
m.p. : 230-238℃ (EtOAc)
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸エチル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.76 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.36-7.5 (8H, m)
MS(ESI+) : 365[M+H]+, 387[M+Na]+
IR(KBr) : 3400, 1662, 1600, 1440, 1122 cm-1
m.p. : 175-179℃ (EtOAc)
実施例９
３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（２８３ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液にｉ−ＰｒＩ（１７２ｍｇ）とｔ−ＢｕＯＫ（１１４ｍｇ）を加えた。混合物を２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して、油状残留物を得た。上記の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９６：４、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸イソプロピルを黄色結晶（６４ｍｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.35 (6H, d, J=6.2 Hz), 5.20 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=9.4Hz), 7.19 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.2, 9.4 Hz), 7.40 (5H, m), 11.6 (1H, s)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 373[M+Na]+
IR(KBr) : 3425, 1666, 1612, 1434, 1101 cm-1
m.p. : 250-256℃ (EtOAc)
実施例１０
３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（３７０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（３７ｍｌ）に溶解した。溶液にＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ三臭化ホウ素溶液（１２．２ｍｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌した。混合物を２０〜２５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空留去して、赤色固形残留物を得た。残留物を水で粉末化して、３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを粉末（２５４ｍｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 6.21 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.20-7.98 (7H, m), 11.6 (1H, s)
MS(ESI+) : 312[M+Na]+
IR(KBr) : 3326, 2221, 1656, 1610, 1544, 1201 cm-1
m.p. : 243-248℃ (H2O)
実施例１１
３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（５８ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。溶液にＤＭＦ中１ＭＭｅＩ溶液（０．２２ｍｌ）とＤＭＦ中０．１Ｍｔ−ＢｕＯＫ溶液（２．２ｍｌ）を加えた。混合物を２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去して、油状残留物を得た。上記の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみ−ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９３：７、ｖ／ｖ）で精製して、３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリルを得て、これをＥｔＯＡｃから結晶化した（１８ｍｇ）。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.40-7.50 (7H, m), 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 304[M+H]+, 326[M+Na]+
IR(KBr) : 3386, 2221, 1670, 1590, 1542, 1205 cm-1
m.p. : >250℃ (EtOAc)
実施例１２
３−アミノ−６−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.03 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.79 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.25 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.44-7.47 (7H, m), 7.58 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 318[M+H]+, 340[M+Na]+
IR(KBr) : 3180, 2221, 1657, 1587, 1535, 1203 cm-1
m.p. : 193-199℃ (IPE)
実施例１３
３−アミノ−６−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１７ｍｇ）
表題の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.71 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.44 (2H, m), 3.73 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.26 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.38-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 332[M+H]+, 354[M+Na]+
IR(KBr) : 3311, 2220, 1658, 1536, 1463, 1201 cm-1
m.p. : 180-183℃ (IPE)
実施例１４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.85-4.92 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.38-7.49 (8H, m)
MS(ESI+) : 332[M+H]+, 354[M+Na]+
IR(KBr) : 3426, 2225, 1664, 1621, 15521, 1106 cm-1
m.p. : 204.5℃ (95%２−プロパノール水溶液)
実施例１５
３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル（１００ｍｇ）をＡｃＯＨ中３０％臭化水素溶液（１ｍｌ）に溶解した。溶液を２５〜３０℃で３時間攪拌した。溶液に水を加えた。混合物の水溶液のｐＨを１２％ＮａＯＨ水溶液で６〜７に調整した。結晶を沈殿させた。懸濁液を２５〜３０℃で３時間攪拌し、冷蔵庫に１０時間放置した。結晶を濾取し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（９２．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.82 (3H, s), 6.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.39 (5H, s), 7.64-7.70 (3H, m), 8.17 (2H, s)
MS(ESI+) : 322[M+H]+, 344[M+Na]+
IR(KBr) : 3411, 3276, 1689, 1598,1496,1286 cm-1
m.p. : 208-212℃ (H2O)
下記の２４個の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
実施例１６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 7.66-7.72 (4H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3417, 1664, 1590, 1533, 1450 cm-1
mp : 245℃ (IPA-H2O)
実施例１７
３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.89 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.81 (9H, m), 8.22 (1H, s)
MS(ESI+) : 368[M+H]+, 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3367, 1664, 1600, 1446, 1205 cm-1
mp : 251.7℃ (IPA-H2O)
実施例１８
３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.21-7.71 (9H, m), 8.22 (1H, s)
MS(ESI+) : 368[M+H]+, 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3394, 1658, 1590, 1533, 1452 cm-1
mp : 258.8℃ (IPA-H2O)
実施例１９
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 7.66-7.72 (3H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3293, 1660, 1583, 1450, 1153 cm-1
mp : 235.6℃ (IPA-H2O)
実施例２０
３−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.90 (6H, m), 4.87 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz),7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48-7.68 (6H, m), 7.73 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.24 (1H, s)
MS(ESI+) : 384[M+H]+, 406[M+Na]+
IR(KBr) : 3367, 1666, 1604, 1454, 1157 cm-1
mp: 254.5℃ (IPA-H2O)
実施例２１
３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.49 (2H, s), 7.57-7.72 (3H, m), 8.21 (1H,s)
MS(ESI+) : 384[M+H]+, 406[M+Na]+
IR(KBr) : 3396, 1658, 1589, 1452, 1250 cm-1
mp: 232.6℃ (IPA-H2O)
実施例２２
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4Hz), 7.49 (6H, s), 7.6 5(1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.70 (1H, s), 8.21 (1H, s)
MS(ESI+) : 406[M+Na]+
IR(KBr) : 3278, 1664, 1587, 1450, 1093 cm-1
mp: 246.2℃ (IPA-H2O)
実施例２３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.89-1.05 (6H, m), 3.48 (3H, s), 4.88 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.99-7.13 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37-7.65 (2H, m), 7.59 (2H, brs), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.16 (1H, s)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 402[M+Na]+
IR(KBr) : 3259, 1662, 1596, 1452, 1259 cm-1
mp : 263.1℃ (IPA-H2O)
実施例２４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.71 (3H, s), 4.90 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.94-7.02 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.65-7.71 (3H, m), 8.19 (1H, s)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 402[M+Na]+
IR(KBr) : 3442, 1660, 1581, 1444, 1268 cm-1
IR(KBr) : 3442, 1660, 1581, 1444, 1268 cm-1
mp : 192.3℃ (IPA-H2O)
実施例２５
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.77 (3H, s), 4.94 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45-7.64 (5H, m), 8.15 (1H, s)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 402[M+Na]+
IR(KBr) : 3266, 1664, 1600, 1448, 1255 cm-1
mp : 243.9℃ (IPA-H2O)
実施例２６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.90 (6H, m), 4.88 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz),7.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.54-7.78 (7H, m), 8.24 (1H, s)
MS(ESI+) : 434[M+H]+, 456[M+Na]+
IR(KBr) : 3386, 1662, 1596, 1257, 1162 cm-1
mp : 206.5℃ (IPA-H2O)
実施例２７
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.88 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.37-7.81 (9H, m), 8.22 (1H,s)
MS(ESI+) : 434[M+H]+, 456[M+Na]+
IR(KBr) : 3403, 1660, 1592, 1452, 1263 cm-1
mp : 265.5℃ (IPA-H2O)
実施例２８
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.91 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz),7.30 (1H, d, J=2.4Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2Hz), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J=2.4, 9.4Hz), 8.21 (1H,s)
MS(ESI+) : 434[M+H]+, 456[M+Na]+
IR(KBr) : 3403, 1660, 1592, 1452, 1263 cm-1
mp : 264.0℃ (IPA-H2O)
実施例２９
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.96 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=6.4 Hz), 7.46-7.65 (6H, m), 7.71 (1H, s), 8.21 (1H, s)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 408[M+Na]+
IR(KBr) : 3382, 1662, 1602, 1444, 1191 cm-1
mp : 225.8℃ (IPA-H2O)
実施例３０
３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.95 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.14-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=2.4Hz), 7.66 (1H, dd, J=2.4,9.4Hz)), 7.73 (3H, m), 8.23 (1H, s)
MS(ESI+) : 408[M+Na]+
IR(KBr) : 3284, 1664, 1587, 1446, 1120 cm-1
mp : 248.8℃ (IPA-H2O)
実施例３１
３−アミノ−５−（４−シアノフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65-7.69 (4H, m), 7.74 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, s)
MS(ESI+) : 397[M+Na]+
IR(KBr) : 3432, 2223, 1671, 1606, 1450 cm-1
mp : 292℃ (IPA-H2O)
実施例３２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.89 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39-7.49 (8H, m)
MS(ESI+) : 332[M+H]+, 354[M+Na]+
IR(KBr) : 3357, 2219, 1652, 1579, 1465, 1203 cm-1
mp : 205.4℃ (IPA-H2O)
実施例３３
３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.87 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.18-7.63 (8H, m)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3366, 2214, 1615, 1516, 1200 cm-1
mp : 210.6℃ (IPA-H2O)
実施例３４
３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.53 (8H, m)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
IR(KBr) : 3360, 2214, 1660, 1570, 1205 cm-1
mp : 210.6℃ (IPA-H2O)
実施例３５
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.68 (8H, m)
MS(ESI+) : 350[M+H]+
IR(KBr) : 3364, 2214, 1660, 1572, 1200 cm-1
mp : 207.0℃ (IPA-H2O)
実施例３６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, brs), 3.46 (3H, s), 4.86 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.99 (1H, d, 8.2 Hz), 7.10 (1H, t, 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, 2.5 Hz), 7.37-7.50 (5H, m)
MS(ESI+) : 362[M+H]+, 384[M+Na]+
IR(KBr) : 3266, 2214, 1600, 1448, 1255 cm-1
mp : 222.6℃ (IPA-H2O)
実施例３７
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.69 (3H, s), 4.91 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.00 (2H, s), 7.30-7.47 (5H, m)
MS(ESI+) : 362[M+H]+, 384[M+Na]+
IR(KBr) : 3360, 2215, 1655, 1570, 1205 cm-1
mp : 192.3℃ (IPA-H2O)
実施例３８
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.76 (3H, s), 4.93 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.98 (2H, d, 7.2Hz), 7.38-7.43 (6H, m)
MS(ESI+) : 362[M+H]+, 384[M+Na]+
IR(KBr) : 3357, 2218, 1650, 1570, 1200 cm-1
mp : 243.9℃ (IPA-H2O)
実施例３９
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボニトリル
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.95 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1H, m), 7.38-7.58 (6H, m),
MS(ESI+) : 368[M+H]+, 390[M+Na]+
IR(KBr) : 3166, 2210, 1658, 1461, 1201 cm-1
mp : 180℃ (IPA-H2O)
実施例４０
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（３０ｇ）をジオキサン（６０ｍｌ）と２ＮＮａＯＨ水溶液（６００ｍｌ）に懸濁した。混合物を攪拌しながら９０℃で４時間加熱した。上記の反応混合物を２５〜３０℃まで冷却した。懸濁液のｐＨを３５％ＨＣｌ（１０５ｍｌ）で２．５に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃で１５時間真空乾燥して、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸を黄色粉末（２９．６ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.22-7.36 (3H, m), 7.48-7.68 (5H, m), 13.00 (1H, s)
IR(KBr) : 3266, 1725, 1662, 1600, 1455 cm-1
mp : 222.2℃ (IPA-H2O)
実施例４１
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸（２５ｇ）を１，２−ジクロロベンゼン（１２５ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を攪拌しながら１６５〜１７０℃で４時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃まで冷却した。冷却混合物にＩＰＥ（２５０ｍｌ）を加えた。懸濁液を２５〜３０℃で３時間攪拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥した。上記の乾燥沈殿物を、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９：１、２Ｌ）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（５００ｇ）クロマトグラフィーで精製した。溶媒を真空留去して、黄色結晶残留物を得て、これを７０％ＥｔＯＨ（３２２ｍｌ）から再結晶して、５−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドンを黄色結晶（１９．４ｇ）として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, m), 6.33 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.63 (2H, s), 7.17-7.26 (3H, m), 7.38-7.46 (3H, m), 7.93 (1H, s)
MS(ESI+) : 325[M+H]+, 347[M+Na]+
IR(KBr) : 3166, 1666, 1604, 1533, 1467, 1222 cm-1
mp : 257.7℃ (IPA-H2O)
実施例４２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（７０ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（１４．８ｍｇ）、１−エチル−３−［３’−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド（３４．１ｍｇ）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（２９．７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍｌ）中の混合物を２５℃で４時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを混合物に注いだ。有機層を分離し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製し、ＭｅＯＨ−ＩＰＥから結晶化して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.42 (5H, m), 7.62 (2H, brs), 7.79 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz), 8.69 (1H, m)
MS(ESI+) : 364[M+H]+
下記の４個の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
実施例４３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.04 (3H, s), 3.10 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.73 (2H, brs), 7.21 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.3-7.6 (6H, m)
MS(ESI-) : 376[M-H]-
実施例４４
５−［５−アミノ−６−（４−モルホリニルカルボニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.63 (4H, brs), 3.70 (4H, brs), 4.86 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.78 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (6H, m)
MS(ESI+) : 420[M+H]+
実施例４５
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.64 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.87 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.1-7.9 (12H, m), 8.52 (1H, distorted d, J=4.1 Hz), 9.37 (1H, t, J=6.0 Hz).
MS(ESI+) : 441[M+H]+
実施例４６
３−アミノ−Ｎ−（シアノメチル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.88 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.61 (2H, brs), 7.83 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 9.27 (1H, brt, J=5.9 Hz)
MS(ESI+) : 389[M+H]+, 411[M+Na]+
実施例４７
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（７０ｍｇ）とＮＥｔ３（４０．４ｍｇ）のＴＨＦ（０．７ｍｌ）中の混合物に、イソブチルクロロホルメート（３２．７ｍｇ）を氷浴冷却下に加えた。同温で１．５時間攪拌後、混合物をＴＨＦ（０．７ｍｌ）と水（１．４ｍｌ）の混合物中の水素化ホウ素ナトリウム（３０．２ｍｇ）の混合物に氷浴冷却下に注いだ。同温で２．５時間攪拌後、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離して、水と食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２５：１〜１０：１）で精製した。所望の画分をＩＰＥで粉末化して、５−［５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.59 (2H, d, J=5.6 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 5.34 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.3-6.4 (3H, m), 7.20 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 359[M+Na]+
下記の３個の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
実施例４８
５−［５−アミノ−６−（１−アゼチジニルカルボニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.92 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.25 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.70 (2H, t, J=7.6 Hz), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.6 (6H, m), 7.62 (2H, brs)
MS(ESI+) : 390[M+H]+
実施例４９
３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.4-3.5 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.7-5.0 (2H, m), 6.39 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.26 (1H, 2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.63 (2H, brs), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.63 (1H, t, J=5.8 Hz)
MS(ESI+) : 394[M+H]+, 416[M+Na]+
実施例５０
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.6-0.8 (4H, m), 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.84 (1H, m), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.61 (2H, brs), 7.75 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.57 (1H, t, J=4.2 Hz)
MS(ESI+) : 390[M+H]+, 412[M+Na]+
実施例５１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸
表題の化合物を実施例４０と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (7H, m), 7.59 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 13.0 (1H, brs)
MS(ESI-) : 349[M-H]-
実施例５２
５−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
表題の化合物を実施例４１と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.60 (2H, brs), 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.93 (1H, s)
MS(ESI+) : 307[M+H]+, 329[M+Na]+
実施例５３
５−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（８７．１ｍｇ）のＤＭＦ中の混合物を攪拌しながら５０℃で２０分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃを混合物に注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜２：１）で精製した。所望の生成物をＩＰＥで再結晶し、真空乾燥して、５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−３−ブロモ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（５７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.97 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 463[M+H]+
実施例５４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.79 (2H, brs), 7.24 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.6 (6H, m)
MS(ESI+) : 394[M+H]+
実施例５５
５−（５−アミノ−６−クロロ−３−フェニル−２−ピラジニル）−３−クロロ−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
表題の化合物を実施例５３と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 7.05 (2H, brs), 7.22 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.74 (1H, d, J=2.4 Hz)
MS(ESI+) : 375[M+H]+, 397[M+Na]+
実施例５６
５−｛５−アミノ−６−［（３−メトキシ−１−アゼチジニル）カルボニル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
表題の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.24 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.2-4.5 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4.8-5.1 (2H, m), 6.35 (1H, J=9.2 Hz), 7.3-7.5 (7H, m), 7.62 (2H, brs)
MS(ESI+) : 420[M+H]+
実施例５７
氷浴冷却下に、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−フェニル−２−ピラジンカルボキサミド（２００ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）中の懸濁液に、ＴＨＦ中３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム溶液（０．８５ｍｌ）を滴下した。混合物を同温で５時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、有機層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１５：１）で精製した。所望の画分をＭｅＯＨから再結晶し、真空乾燥して、５−（６−アセチル−５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.66 (3H, s), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.81 (2H, brs)
MS(ESI+) : 249[M+H]+, 371[M+Na]+
実施例５８
３−アミノ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジン−カルボキサミド
表題の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.20 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.3-3.5 (2H, m), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 8.62 (1H, t, J=5.7 Hz)
MS(ESI+) : 421[M+H]+
実施例５９
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボニトリル
表題の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.6, 9.4 Hz), 7.40-7.49 (7H, m), 7.81 (1H, d, J=2.6 Hz)
MS(ESI+) : 304[M+H]+, 326[M+Na]+
IR(KBr) : 3386, 2221, 1670, 1590, 1542, 1205 cm-1
実施例６０
３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（５００ｍｇ）、（４−メトキシフェニル）ホウ素酸（７４０ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６．３ｍｇ）の２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（３．２５ｍｌ）とジオキサン（２０ｍｌ）中の混合物を３時間還流した。水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を反応混合物に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（２５：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＩＰＥで懸濁し、濾過して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド（５１２ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.05 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.39-7.64 (7H, m), 8.15(1H, brs)
MS(ESI+) : 380[M+H]+, 421[M+H+MeCN]+
下記の１８個の化合物を実施例６０と同様の方法にしたがって得た。
実施例６１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.89 (6H, brs), 3.48 (3H, s), 4.88 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.37-7.79 (6H, m), 8.16 (1H, brs)
実施例６２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz ), 6.94-7.02 (3H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.65-7.71 (4H, m), 8.20 (1H, brs)
実施例６３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 4.85 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.32 (4H, brs), 7.70 (3H, brs), 7.89 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 8.23 (1H, brs)
MS(ESI+) : 364[M+H]+, 405[M+H+MeCN]+
実施例６４
３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34-7.79 (8H, m), 8.26 (1H, brs)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 427[M+H+MeCN]+
実施例６５
３−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.65-7.77 (5H, m), 8.23 (1H, brs)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 427[M+H+MeCN]+
実施例６６
３−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.24-7.40 (3H, m), 7.48-7.79 (5H, m), 8.25 (1H, brs)
MS(ESI+) : 386[M+H]+, 427[M+H+MeCN]+
実施例６７
３−アミノ−５−（２−フリル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=1.1, 3.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.66 (3H, brs), 7.79 (2H, brs), 8.09 (1H, brs)
MS(ESI+) : 340[M+H]+, 381[M+H+MeCN]+
実施例６８
３−アミノ−５−（３−フリル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.25 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.0, 3.5 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.55(1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.66 (3H, brs), 7.99 (2H, s), 8.09 (1H, brs)
MS(ESI+) : 340[M+H]+, 381[M+H+MeCN]+
実施例６９
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−チエニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.23 (6H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.04-7.06 (1H, m), 7.16-7.17 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.65 (2H, brs), 7.69 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 356[M+H]+, 397[M+H+MeCN]+
実施例７０
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−チエニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.12 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.98 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.54-7.71 (7H, m), 8.14 (1H, brs)
MS(ESI+) : 356[M+H]+, 397[M+H+MeCN]+
実施例７１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−チエニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.26 (6H, d, J=6.5 Hz), 2.44 (3H, s), 5.08 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.76 ( 1H, d, J=2.5 Hz), 6.98 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.61 (2H, brs), 7.89 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, brs)
MS(ESI+) : 370[M+H]+, 411[M+H+MeCN]+
実施例７２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.23 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.57 (5H, brs), 7.80 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.01 (1H, brs), 13.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 362[M+Na]+, 701[2M+Na]+
実施例７３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.32 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.12 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.50 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20-7.43 (5H, m), 7.59-7.83 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.10 (1H, brs)
MS(ESI+) : 398[M+Na]+, 773[2M+Na]+
実施例７４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.37-7.46 (3H, m), 7.66-7.75 (4H, m), 8.26 (1H, brs), 8.61-8.64 (2H, m)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 392[M+H+MeCN]+
実施例７５
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.93 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.42-7.89 (7H, m), 8.23 (1H, brs), 8.57 (1H, dd, J=2.0, 5.0 Hz), 8.64 (1H, d, J=2.0 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 392[M+H+MeCN]+
実施例７６
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.46 (3H, s), 6.17 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.25 (2H, t, J=9 Hz), 7.51-7.73 (5H, m), 8.15 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.27 (1H, brs)
MS(ESI+) : 362[M+Na]+, 701[2M+Na]+
実施例７７
３−アミノ−５−（２−フリル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.50 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J=1.8, 3.5 Hz), 6.83 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.69-7.79 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.16 (1H, brs)
MS(ESI+) : 334[M+Na]+
実施例７８
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−チエニル）−２−ピラジンカルボキサミド
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.50 (3H, s), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.70-7.72 (3H, m), 8.12-8.13 (2H, m)
MS(ESI+) : 350[M+Na]+
実施例７９
３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（２００ｍｇ）、エチニルベンゼン（３３１ｍｇ）、ＮＥｔ３（６５８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１７ｍｇ）、ＣｕＩ（６．２ｍｇ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の混合物を８０℃で１８時間加熱した。水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を反応混合物に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＩＰＥで懸濁し、濾過して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（フェニルエチニル）−２−ピラジンカルボキサミド（２１８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
MS(ESI+) : 396[M+Na]+, 769[2M+Na]+
実施例８０
３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（２００ｍｇ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（３１１ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．５ｍｇ）のトルエン溶液を５時間還流した。水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を反応混合物に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＩＰＥで懸濁し、濾過して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（６４ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.01 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.93 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.30 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.35-7.46 (2H, m), 7.59-7.75 (5H, m), 7.96 (1H, dt, J=1.7, 7.8 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.55 (1H, d, J=4.5 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+
実施例８１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボキサミド（２１０ｍｇ）のジオキサン（２ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４ｍｌ）を加え、この溶液を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この溶液のｐＨを２ＮＨＣｌ水溶液で２．５に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボン酸（２０３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.03 (1H, d, J=7 Hz), 3.77 (3H, s), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.41-7.56 (6H, m), 12.91 (1H, brs)
MS(ESI+) : 381[M+H]+, 422[M+H+MeCN]+
下記の２４個の化合物を実施例８１と同様の方法にしたがって得た。
実施例８２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, brs), 3.48 (3H, s), 4.87 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J=8 Hz), 7.10 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.49 (4H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 12.93 (1H, brs)
MS(ESI+) : 381[M+H]+, 422[M+H+MeCN]+
実施例８３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.95-7.04 (3H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.50 (2H, brs), 7.58 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 13 (1H, brs)
MS(ESI+) : 381[M+H]+, 422[M+H+MeCN]+
実施例８４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−メチルフェニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.88 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.99 (3H, s), 4.85 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.26 - 7.40 (4H, m), 7.49 (2H, brs), 7.73 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 13.05 (1H, brs)
実施例８５
３−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=3.5 Hz), 4.92 (1H, sept, J=3.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.30 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.34-7.63 (6H, m), 13.20 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
実施例８６
３−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=3.4 Hz), 4.92 (1H, sept, J=3.4 Hz), 6.39 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.56 (2H, brs), 7.61 (1H, dd, J=1.3, 4.8 Hz), 7.68-7.74 (1H, m), 13.15 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
実施例８７
３−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=3.5 Hz), 4.92 (1H, sept, J=3.5 Hz), 6.4 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.25-7.38 (3H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.58 (2H, brs), 7.62 (1H, dd, J=1.3, 4.8 Hz), 13.19 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
実施例８８
３−アミノ−５−（２−フリル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.24 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.09 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=9 Hz), 6.62 (1H, dd, J=2, 3.5 Hz), 6.77 (1H, d, J=3 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.75-7.82 (2H, m)
実施例８９
３−アミノ−５−（３−フリル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.21 (6H, d, J=3.5 Hz), 5.06 (1H, sept, J=3.5 Hz), 6.43 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.54 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.44 (2H, brs), 7.48 (1H, dd, J=1.3, 4.8 Hz), 7.72-7.77 (3H, m), 12.95 (1H, brs)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
実施例９０
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−チエニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.08 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.46 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.2 (1H, dd, J=1.0, 4.0 Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.73 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=2.5 Hz), 13.00 (1H, brs)
MS(ESI+) : 357[M+H]+, 398[M+H+MeCN]+
実施例９１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（３−チエニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.10 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.98 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.37-6.43 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J=1.5, 5.0 Hz), 7.46-7.60 (5H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.3, 3 Hz)
MS(ESI+) : 357[M+H]+, 398[M+H+MeCN]+
実施例９２
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（５−メチル−２−チエニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.25 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.09 (1H, sept, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.77-6.78 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.85 (1H, d, J=2.5 Hz), 12.98 (1H, brs)
MS(ESI+) : 371[M+H]+, 412[M+H+MeCN]+
実施例９３
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.23 (1H, d, J=7.0 Hz), 5.07 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (2H, brs), 7.43 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.66 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=2.5 Hz), 12.99 (1H, brs)
MS(ESI-) : 339[M-H]-
実施例９４
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２−ピラジンカルボン酸
MS(ESI-) : 375[M-H]-
実施例９５
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.43 (3H, s), 6.22 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.8, 9.5 Hz), 7.26 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.50 (2H, brs), 7.55 (2H, dd, J=5.5, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.5 Hz)
実施例９６
３−アミノ−５−（２−フリル）−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
MS(ESI-) : 311[M-H]-
実施例９７
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−チエニル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.49 (3H, s), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J=4.0, 5.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=1.0, 4.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.8, 9.5 Hz), 7.48 (2H, brs), 7.74 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.5 Hz)
実施例９８
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（フェニルエチニル）−２−ピラジンカルボン酸
MS(ESI-) : 373[M-H]-
実施例９９
３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.92 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.88 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.18-7.69 (8H, m), 13.12 (1H, brs)
MS(ESI+) : 369[M+H]+, 410[M+H+MeCN]+
実施例１００
３−アミノ−５−（３−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.99 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.93 (1H, t, J=6.5 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.60 (8H, m), 13.07 (1H, brs)
MS(ESI+) : 369[M+H]+, 410[M+H+MeCN]+
実施例１０１
３−アミノ−５−（３−クロロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.99 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.37-7.62 (8H, m), 13.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 385[M+H]+, 426[M+H+MeCN]+
実施例１０２
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=7.0 Hz ), 4.94 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.34-7.59 (8H, m), 13.04 (1H, brs)
MS(ESI+) : 385[M+H]+, 426[M+H+MeCN]+
実施例１０３
３−アミノ−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.03 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.61 (7H, m), 13.06 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
実施例１０４
３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.03 (1H, d, J=6.5 Hz), 4.97 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.16-7.59 (7H, m), 13.16 (1H, brs)
MS(ESI+) : 387[M+H]+, 428[M+H+MeCN]+
実施例１０５
３−アミノ−６−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.42 (3H, s), 6.18 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.38-7.53 (7H, m), 7.91 (1H, d, J=2.5 Hz)
実施例１０６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジンカルボン酸の１，２−ジクロロベンゼン（３ｍｌ）中懸濁液を２００℃に加熱し、４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。この溶液にＩＰＥを加え、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾取し、ＩＰＥで洗浄した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＨ−水から再結晶して精製して、５−［５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８８ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.02 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.75 (3H, s), 4.94 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.55 (2H, brs), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.42 (4H, m), 7.87 (1H, s)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 378[M+H+MeCN]+
下記の２４個の化合物を実施例１０６と同様の方法にしたがって得た。
実施例１０７
５−［５−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, brs), 3.48 (3H, s), 4.87 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 6.97-7.10 (3H, m), 7.33-7.51 (3H, m), 7.90 (1H, s)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 378[M+H+MeCN]+
実施例１０８
５−［５−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.61 (2H, brs), 6.89-6.95 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 7.43 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.92 (1H, s)
実施例１０９
５−［５−アミノ−３−（２−メチルフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.88 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.97 (3H, s), 4.84 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.32 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.58 (2H, brs), 7.02 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.27 (4H, brs), 7.56 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.95 (1H, s)
実施例１１０
５−［５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.96 (6H, d, J=7 Hz), 4.91 (1H, sept, J=7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.75 (2H, brs), 7.2 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.3-7.51 (4H, m), 8.01 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 484[M+H+MeCN]+
実施例１１１
５−［５−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.7 (2H, brs), 7.19-7.30 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.56-7.68 (1H, m), 7.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
実施例１１２
５−［５−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.91 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.73 (2H, brs), 7.21-7.30(3H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.99 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
実施例１１３
５−［５−アミノ−３−（２−フリル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.22 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J=1.8, 3.5 Hz), 6.65-6.66 (1H, m), 7.36 (3H, dd, J=2.8, 9.5 Hz), 7.58 (2H, d, J=2.5 Hz), 7.70 (1H, m), 7.87 (1H, s)
MS(ESI+) : 297[M+H]+, 338[M+H+MeCN]+
実施例１１４
５−［５−アミノ−３−（３−フリル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.19 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.04 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.4 (1H, d, J=12.0 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.54 (2H, brs), 7.39 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.65-7.69 (2H, m), 7.84 (1H, brs)
MS(ESI+) : 297[M+H]+, 338[M+H+MeCN]+
実施例１１５
５−［５−アミノ−３−（２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.20 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.06 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.4 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.63 (2H, brs), 6.99-7.04 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J=2.0, 4.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.84 (1H, s)
MS(ESI+) : 313[M+H]+, 354[M+H+MeCN]+
実施例１１６
５−［５−アミノ−３−（３−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.09 (6H, d, J=6.5 Hz), 4.97 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.56 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.38-7.44 (2H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 7.87 (1H, s)
MS(ESI+) : 313[M+H]+, 354[M+H+MeCN]+
実施例１１７
５−［５−アミノ−３−（５−メチル−２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.22 (6H, d, J=6.5 Hz), 2.41 (3H, s), 5.07 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.57 (2H, brs), 6.69-6.70 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.79 (1H, s)
MS(ESI+) : 327[M+H]+, 368[M+H+MeCN]+
実施例１１８
５−［５−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.20 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.05 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.45 (2H, brs), 7.34 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.50-7.62 (3H, m), 7.77 (1H, s), 12.92 (1H, brs)
MS(ESI+) : 319[M+Na]+, 615[2M+Na]+
実施例１１９
５−｛５−アミノ−３−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］−２−ピラジニル｝−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.30 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.13 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.58 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.29-7.40 (3H, m), 7.53-7.65 (4H, m), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.88 (1H, s)
MS(ESI+) : 333[M+H]+, 355[M+Na]+, 687[2M+Na]+
実施例１２０
５−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.40 (3H, s), 6.20 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.62 (2H, brs), 7.01 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.21 (1H, t, J=8.5 Hz ), 7.46 (1H, dd, J=5.5, 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.90 (1H, s)
MS(ESI+) : 297[M+H]+, 319[M+Na]+, 615[2M+Na]+
実施例１２１
５−［５−アミノ−３−（２−フリル）−２−ピラジニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.46 (3H, s), 6.33 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.57 (1H, dd, J=1.5, 3.5 Hz), 6.65-6.68 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.69 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, s)
MS(ESI+) : 269[M+H]+, 291[M+Na]+, 559[2M+Na]+
実施例１２２
５−［５−アミノ−３−（２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.46 (3H, s), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.64 (2H, brs), 6.99-7.07 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.60 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=2.5 Hz)
MS(ESI+) : 307[M+Na]+, 591[2M+Na]+
実施例１２３
５−［５−アミノ−３−（フェニルエチニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.26 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.06 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.75 (2H, brs), 7.43-7.54 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2.5 Hz)
MS(ESI+) : 331[M+H]+, 353[M+Na]+, 683[2M+Na]+
実施例１２４
５−［５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.92 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.88 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.67 (2H, brs), 7.15-7.60 (6H, m), 7.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 325[M+H]+, 366[M+H+MeCN]+
実施例１２５
５−［５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.68 (2H, brs), 7.28-7.48 (6H, m), 7.95 (1H, s)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
実施例１２６
５−［５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.68 (2H, brs), 7.28-7.48 (6H, m), 7.95 (1H, s)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
実施例１２７
５−［５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.93 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.65 (2H, brs), 7.25 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.48 (5H, m), 7.93 (1H, s)
MS(ESI+) : 341[M+H]+, 382[M+H+MeCN]+
実施例１２８
５−［５−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.03 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.68 (2H, brs), 7.20-7.53 (6H, m), 7.95 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
実施例１２９
５−［５−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.04 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.96 (1H, sept, J=6.8 Hz), 6.37 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.72 (2H, brs), 7.07-7.46 (5H, m), 7.97 (1H, s)
MS(ESI+) : 343[M+H]+, 384[M+H+MeCN]+
実施例１３０
５−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 3.38 (3H, s), 6.16 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.60 (2H, brs), 6.99 (1H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 7.36-7.42 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.90 (1H, s)
実施例１３１
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−（２−ピリジル）−２−ピラジン−カルボキサミド（５２ｍｇ）のジオキサン（０．５ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍｌ）を加え、この溶液を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この溶液のｐＨを２ＮＨＣｌ水溶液で２．５に調整した。この溶液を減圧留去して、黄色固形物を得た。この黄色固形物の１，２−ジクロロベンゼン（２ｍｌ）中の懸濁液を２００℃に加熱し、４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。この溶液にＩＰＥを加え、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾取し、ＩＰＥで洗浄した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−２８％アンモニア水溶液（１５：１：０．１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＥｔＯＡｃ−ＩＰＥから再結晶して精製して、５−［５−アミノ−３−（２−ピリジル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.13 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.18 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.48 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.75 (1H, dt, J=1.7, 7.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=4.5 Hz)
MS(ESI+) : 308[M+H]+, 349[M+H+MeCN]+
下記の２個の化合物を実施例１３１と同様の方法にしたがって得た。
実施例１３２
５−［５−アミノ−３−（３−ピリジル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.71 (2H, brs), 7.3 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.79 (1H, dt, J=2.5, 4.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 5.0 Hz), 8.56 (1H, d, J=1.5 Hz)
MS(ESI+) : 308[M+H]+, 349[M+H+MeCN]+
実施例１３３
５−［５−アミノ−３−（４−ピリジル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.96 (6H, d, J=7.0 Hz), 4.92 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.74 (2H, brs), 7.25 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.36-7.48 (3H, m), 7.99 (1H, brs), 8.56-8.59 (2H, m)
MS(ESI+) : 308[M+H]+, 349[M+H+MeCN]+
実施例１３４
３−アミノ−５−クロロ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−２−ピラジンカルボキサミド（５００ｍｇ）、（４−メトキシフェニル）ホウ素酸（７４０ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５６．３ｍｇ）の２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（３．２５ｍｌ）とジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液を３時間還流した。水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を反応混合物に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を減圧除去した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＩＰＥで懸濁し、濾過して、黄色粉末を得た。この黄色粉末のジオキサン（０．５ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍｌ）を加え、この溶液を１００℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この溶液のｐＨを２ＮＨＣｌ水溶液で２．５に調整した。この溶液を減圧留去して、黄色固形物を得た。この黄色固形物の１，２−ジクロロベンゼン（２ｍｌ）中懸濁液を２００℃に加熱し、４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。この溶液にＩＰＥを加え、室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾取し、ＩＰＥで洗浄した。残留固形物を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムに入れた。溶離溶媒を留去し、残留物をＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）で精製して、５−［５−アミノ−３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（２５ｍｇ）と５−［５−アミノ−３−（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（２６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
５−［５−アミノ−３−（５−クロロ−２−チエニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.24 (6H, d, J=7.0 Hz), 5.08 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.43 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.7 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J=11.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.5, 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, brs)
MS(ESI+) : 347[M+H]+, 388[M+H+MeCN]+
５−［５−アミノ−３−（５’−クロロ−２，２’−ビチエン−５−イル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.24 (6H, d, J=6.5 Hz), 5.09 (1H, sept, J=6.5 Hz), 6.44 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.69 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.85 (1H, s)
MS(ESI+) : 429[M+H]+, 470[M+H+MeCN]+
実施例１３５
３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−Ｎ−メチル−２−ピラジンカルボキサミド
表題の化合物を製造例４２と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J=5.0 Hz), 4.92 (1H, sept, J=7.0 Hz), 6.39 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21-7.78 (8H, m), 8.68 (1H, d, J=5.0 Hz)
MS(ESI+) : 382[M+H]+, 404[M+Na]+, 785[2M+Na]+
実施例１３６
３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸（３５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（７．０ｍｌ）中の懸濁液に、塩化チオニル（０．１４６ｍ）を氷浴冷却下に滴下した。同温で１時間攪拌後、混合物を室温まで加温させた。混合物を６時間攪拌し、次いで攪拌しながら１５時間還流した。冷却後、溶媒を減圧除去した。水を残留物に注ぎ、混合物のｐＨを１ＮＮａＯＨ水溶液で１０に調整した。沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄し、真空乾燥して、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸メチル（２４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.91 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 9.3 Hz)
MS(ESI+) : 365[M+H]+, 387[M+Na]+
実施例１３７
塩化メチルマグネシウム（３Ｍ溶液、０．４６ｍｌ）を、３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジンカルボン酸メチル（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の懸濁液に氷浴冷却下に加えた。同温で７．５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を混合物に注いだ。水とＥｔＯＡｃを混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶し、減圧乾燥して、５−［５−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.56 (6H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 5.76 (1H, brs), 6.37 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.59 (2H, brs), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.4, 9.3 Hz)
MS(ESI+) : 365[M+H]+
実施例１３８
５−（６−アセチル−５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８２ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２．０ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。１ＮＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を混合物に注いだ。水とＥｔＯＡｃを混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物をＥｔＯＨから再結晶し、真空乾燥して、５−［５−アミノ−６−（１−ヒドロキシエチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (3H, d, J=6.7 Hz), 0.94 (3H, d, J=6.7 Hz), 1.46 (3H, d, J=6.5 Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 5.57 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.40 (2H, brs), 7.18 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.40 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+
実施例１３９
ＮａＨ（純度６０％、１８ｍｇ）を、５−［５−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の懸濁液に氷浴冷却下に加えた。１０分間攪拌後、ＭｅＩ（１２７ｍｇ）を混合物に加えた。同温で１０分間攪拌後、混合物を２５℃まで加温させた。３．５時間攪拌後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＩＰＥで粉末化し、真空乾燥して、５−［５−アミノ−６−（メトキシメチル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.36 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.17 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.2-7.5 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 351[M+H]+, 373[M+Na]+
実施例１４０
５−｛５−アミノ−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−フェニル−２−ピラジニル｝−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
表題の化合物を製造例１３９と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.62 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.45 (2H, brs), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.40 (10H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 427[M+H]+, 449[M+Na]+
実施例１４１
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８３ｇ）を、５−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（３．０ｇ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）中の溶液に氷浴冷却下に加えた。混合物を同温で２時間攪拌した。水とＣＨ２Ｃｌ２を混合物に注ぎ、有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン−ＥｔＯＡｃ）で精製し、ＥｔＯＨから再結晶し、真空乾燥して、５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（３．０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.88 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.89 (2H, brs), 7.20 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.30-7.50 (6H, m)
MS(ESI+) : 385[M+H]+, 407[M+Na]+
実施例１４２
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の懸濁液に、塩化メチル亜鉛のＴＨＦ中の溶液（２．０Ｍ、０．７５ｍｌ）を加えた。混合物を２５℃で７．５時間攪拌し、次いで６０℃で１．５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから結晶化し、真空乾燥して、５−（５−アミノ−６−メチル−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.38 (3H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.33 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.38 (2H, s), 7.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 321[M+H]+, 343[M+Na]+
実施例１４３
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）、フェニルホウ素酸（７９ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１０ｍｇ）の水（０．８ｍｌ）とジオキサン（２．０ｍｌ）中の溶液からなる混合物を攪拌しながら９０℃で１時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶し、真空乾燥して、５−（５−アミノ−３，６−ジフェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.30-6.40 (3H, m), 7.24 (dH, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.70 (9H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
MS(ESI+) : 383[M+H]+, 405[M+Na]+
実施例１４４
５−［５−アミノ−６−（２−フリル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
表題の化合物を製造例１４３と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.91 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.60-6.80 (3H, m), 7.19 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=1.1 Hz)
MS(ESI+) : 373[M+H]+, 395[M+Na]+
実施例１４５
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）、アクリルアミド（５５ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（８ｍｇ）、ＮＥｔ３（０．１１ｍｌ）とＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物を攪拌しながら６０℃で１時間、次いで９０℃で５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶し、真空乾燥して、（２Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジニル］アクリルアミド（７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.40 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.81 (2H, brs), 7.08 (1H, d, J=14.9 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.50 (5H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.5, 9.3 Hz), 7.70 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J=14.9 Hz)
MS(ESI+) : 376[M+H]+, 398[M+Na]+
実施例１４６
（２Ｅ）−３−［３−アミノ−６−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジル）−５−フェニル−２−ピラジニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
表題の化合物を製造例１４５と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.96 (6H, d, J=6.7 Hz), 2.96 (3H, s), 3.16 (3H, s), 4.92 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.84 (2H, brs), 7.30-7.60 (8H, m), 7.79 (1H, d, J=14.6 Hz)
MS(ESI+) : 404[M+H]+, 426[M+Na]+
実施例１４７
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（５００ｍｇ）、エチニル（トリメチル）シラン（２５５ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６ｍｇ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（０．２ｍｌ）を氷浴冷却下に加えた。混合物を２５℃まで加温させ、１５時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製し、ＥｔＯＨから再結晶し、真空乾燥して、５−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピラジニル｝−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（３７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.29 (9H, s), 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 4.89 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.70 (2H, brs), 7.21 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 403[M+H]+, 425[M+Na]+
実施例１４８
５−｛５−アミノ−３−フェニル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピラジニル｝−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（３００ｍｇ）とＭｅＯＨ中の飽和Ｋ２ＣＯ３（４．５ｍｌ）の混合物を２５℃で３時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃを混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をショートカラム（シリカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ＥｔＯＨから再結晶して、５−（５−アミノ−６−エチニル−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.71 (1H, s), 4.89 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.75 (2H, brs), 7.22 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.30-7.50 (6H, m)
MS(ESI+) : 331[M+H]+, 353[M+Na]+
実施例１４９
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（７０ｍｇ）とＣｕＩ（５ｍｇ）のＮＭＰ（１．０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２．５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶して、５−（５−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.98 (3H, s), 4.90 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.49 (2H, brs), 7.19 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.5, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 337[M+H]+, 359[M+Na]+
実施例１５０
５−（５−アミノ−６−メトキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８０ｍｇ）、濃ＨＣｌ（０．８ｍｌ）とジオキサン（１．６ｍｌ）の混合物を攪拌しながら１００℃で３時間加熱した。冷却後、混合物のｐＨを８に調整し、生じた沈殿物を濾過分離し、真空乾燥して、５−（５−アミノ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 1.08 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.94 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.26 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.76 (2H, brs), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 9.4 Hz), 7.1-7.3 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2 Hz), 11.91 (1H, brs)
MS(ESI+) : 323[M+H]+, 345[M+Na]+
実施例１５１
フェノール（１４７ｍｇ）のＮＭＰ（１．０ｍｌ）中の溶液に、６０％ＮａＨ（５２ｍｇ）を氷浴冷却下に加えた。５分間攪拌後、５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）を混合物に同温で加えた。次いで混合物を攪拌しながら１００℃で５．５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶して、５−（５−アミノ−６−フェノキシ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.90 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.86 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.23 (1H, d, J=10.1 Hz), 7.15 (2H, m), 7.20-7.50 (10H, m)
MS(ESI+) : 399[M+H]+, 421[M+Na]+
実施例１５２
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）とＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２．０Ｍ、１．０ｍｌ）の混合物をシールドチューブ内で攪拌しながら１００℃で２０時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶して、５−［５−アミノ−６−（メチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１３ｍｇ）を得た。濾液を真空濃縮し、残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥで洗浄し、所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 2.93 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.11 (2H, brs), 6.33 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.49 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.52 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 336[M+H]+, 358[M+Na]+
実施例１５３
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）、モルホリン（１１３ｍｇ）とＮＭＰ（１．０ｍｌ）の混合物を攪拌しながら１５０℃で一日間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶し、真空乾燥して、５−［５−アミノ−６−（４−モルホリニル）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=6.7 Hz), 3.10-3.20 (4H, m), 3.70-3.90 (4H, m), 4.90 (1H, qq, J=6.7, 6.7 Hz), 6.22 (2H, brs), 6.35 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 392[M+H]+, 414[M+Na]+
実施例１５４
５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（１０６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０１ｍｇ）のＮＭＰ（１．０ｍｌ）中の混合物を攪拌しながら１５０℃で６５時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶し、真空乾燥して、５−［５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−３−フェニル−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.94 (6H, d, J=7.0 Hz), 2.83 (6H, s), 4.90 (1H, qq, J=7.0, 7.0 Hz), 6.16 (2H, brs), 6.34 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J=2.5, 9.5 Hz)
MS(ESI+) : 350[M+H]+, 372[M+Na]+
実施例１５５
ピラゾール（１０６ｍｇ）のＮＭＰ（１．０ｍｌ）中の溶液に、６０％ＮａＨ（５２ｍｇ）を氷浴冷却下に加えた。５分間攪拌後、５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）を混合物に加えた。次いで混合物を攪拌しながら１００℃で２時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残留物をＭｅＯＨから再結晶し、真空乾燥して、５−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.98 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.92 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.68 (1H, m), 7.3-7.5 (6H, m), 7.5-7.7 (3H, m), 7.94 (1H, m), 8.78 (1H, m)
MS(ESI-) : 371[M-H]-
実施例１５６
５−［５−アミノ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン
表題の化合物を製造例１５５と同様の方法にしたがって得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.95 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.90 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.3-6.4 (3H, m), 6.49 (2H, brs), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.50 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz)
MS(ESI+) : 372[M+H]+, 394[M+Na]+
実施例１５７
６０％ＮａＨ（５２ｍｇ）のＮＭＰ（１．０ｍｌ）中の懸濁液に、チオフェノール（１４３ｍｇ）を氷浴冷却下に加えた。１０分間攪拌後、５−（５−アミノ−６−ブロモ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（１００ｍｇ）を混合物に同温で加えた。混合物を同温で１０分間攪拌し、次いで２５℃まで加温させた。２時間攪拌後、混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃと水を混合物に注ぎ、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をＭｅＯＨ−ＩＰＥから再結晶して、５−［５−アミノ−３−フェニル−６−（フェニルチオ）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン（９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 δ) : 0.93 (6H, d, J=6.8 Hz), 4.87 (1H, qq, J=6.8, 6.8 Hz), 6.18 (1H, d, J=9.4 Hz), 6.62 (2H, brs), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.3-7.5 (8H, m), 7.5-7.6 (2H, m)
MS(ESI+) : 415[M+H]+, 437[M+Na]+



Claims (3)

  1. ５−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（３−クロロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、５−［５−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドン、及び５−（５−アミノ−３−フェニル−２−ピラジニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドンからなる群から選択される化合物またはその塩。
  2. ５−［５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル］−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリドンまたはその塩。
  3. 請求項１乃至２の何れか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005019556D1 (de) 2004-04-13 2010-04-08 Icagen Inc Polycyclische pyrazine als kaliumionenkanal-modulatoren
ES2368338T3 (es) * 2004-12-27 2011-11-16 Novartis Ag Análogos de aminopirazina para el tratamiento del glaucoma y otras enfermedades mediadas por la rho cinasa.
JP5042215B2 (ja) 2005-05-26 2012-10-03 ニューロン システムズ， インコーポレイテッド 網膜疾患を処置するための組成物および方法
ES2270715B1 (es) 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
NL2000284C2 (nl) * 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
US9216963B2 (en) * 2006-06-22 2015-12-22 Medibeacon Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and methods of using the same in optical applications
FR2945609B1 (fr) * 2009-05-12 2013-03-29 Avancis Gmbh & Co Kg Dispositif de fixation et procede de montage de modules solaires.
BR112012011465A2 (pt) 2009-10-30 2020-08-25 Janssen Pharmaceutica N .V. pirazinas como moduladores do receptor delta opioide.
ES2579949T3 (es) 2010-02-05 2016-08-17 Heptares Therapeutics Limited Derivados de 1,2,4-triazin-4-amina
KR102243169B1 (ko) 2013-01-23 2021-04-22 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료
US10472347B2 (en) 2014-11-18 2019-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrazine compounds with A2A antagonist properties
EP3337486B1 (en) 2015-08-21 2024-04-03 Aldeyra Therapeutics, Inc. Deuterated compounds and uses thereof
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
CN116478132A (zh) 2016-07-12 2023-07-25 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的2,5-双取代型及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
MX2019008695A (es) 2017-01-23 2019-09-11 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2.
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
WO2018170476A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
SG11202000431PA (en) 2017-07-18 2020-02-27 Nuvation Bio Inc 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
JP2020527588A (ja) * 2017-07-18 2020-09-10 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
CA3074690A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
EP3694500A4 (en) 2017-10-10 2021-06-30 Aldeyra Therapeutics, Inc. TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS
EP3694848A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
PE20212112A1 (es) 2018-05-01 2021-11-04 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
JP2021533179A (ja) 2018-08-17 2021-12-02 ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド ピラジン化合物およびその使用
CN111377906B (zh) * 2018-12-28 2022-09-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的吡嗪化合物及其制备方法和用途
AU2020208644A1 (en) 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
AU2020207952A1 (en) * 2019-01-18 2021-08-26 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2021146631A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists
WO2021146629A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as adenosine antagonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1067756A (ja) * 1996-07-11 1998-03-10 Lonza Ag ３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法
WO2002014282A1 (fr) * 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments
JP2002528506A (ja) * 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
WO2003035639A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose
WO2003045924A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
JP2003523380A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アデノシン受容体モジュレーター
WO2004018437A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4313951A (en) * 1979-11-26 1982-02-02 Sterling Drug Inc. 3-Substituted-6-(lower-alkyl)-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones, their cardiotonic use and intermediates therefor
WO2001060806A2 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
US6673802B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
AU2002950853A0 (en) * 2002-08-19 2002-09-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1067756A (ja) * 1996-07-11 1998-03-10 Lonza Ag ３−アルコキシ−５−アルキルピラジン−２−アミン類の製造方法
JP2002528506A (ja) * 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
JP2003523380A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アデノシン受容体モジュレーター
WO2002014282A1 (fr) * 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments
WO2003035639A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose
WO2003045924A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
WO2004018437A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors

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