TWI232215B - Substituted arylpyrazines - Google Patents

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TWI232215B
TWI232215B TW090103566A TW90103566A TWI232215B TW I232215 B TWI232215 B TW I232215B TW 090103566 A TW090103566 A TW 090103566A TW 90103566 A TW90103566 A TW 90103566A TW I232215 B TWI232215 B TW I232215B
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pharmaceutically acceptable
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amine
alkyl
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TW090103566A
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Taeyoung Yoon
Kevin J Hodgetts
Dario Doller
Ping Ge
Raymond F Horvath
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Neurogen Corp
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Description

1232215 A7 五、發明說明（i ) |[發明領域] 本發明係關於一種新穎芳基吡哄類化合物，其具有與 9胞^:體（包含CRF受體）結合之有用藥理性質。某些該等 化合物可與彼等受體結合並調節其活性。重要的是本發明 之化B物包含可以咼親和力及/或高選擇性與CRFi受體 (親皮質素釋放因子1型受體）結合之化合物。本發明亦關 於包括該等化合物之醫藥組成物及關於使用該等化合物為 醫藥劑，例如，治療包含主抑鬱、焦慮相關病症、創傷後 壓力症、核上癱瘓及哺養症等精神病學的病症及神經性疾 病，及治療與精神病理上干擾及壓力相關的免疫、心血管 或心臟相關疾病及結腸過敏。此外本發明亦關於使用該等 化合物作為定位組織切片中細胞受體之探針。 [發明背景] 親皮質素釋放因子（CRF)為41個胺基酸之肽，且為從 垂體前葉腺分泌之原鴉片黑皮質素（proopiomelanocortin ，POMC)衍生肽之主要生理調控子。除於垂體腺之内分泌 角色外’ CRF之免疫組織化學定位已說明該激素於中樞神 經系統中廣大分布於丘腦下部，且於自主性、電生理及行 為上產生寬廣範圍的作用，其與大腦中神經傳導物質或神 經調節子的角色相符。亦有證據顯示CRF於整合免疫系統 對生理、心理及免疫壓力子之反應扮演重要角色。 臨床數據提供CRF作用於包含抑鬱、焦慮相關病症及 哺養症等精神病學的病症及神經性疾病之證據。Crf亦被 假疋有作用於阿茲海默症（Alzheimer，s disease)、帕金森氏 本紙張尺度適用Ti國家標準297_w) 1 (請先閱讀背面之注意事填^ 91742 1232215 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 2 A7 五、發明說明（ 症（Parkinson’s disease)、杭丁 頓氏症（Huntington，s disease) 、漸進行的核上癱瘓及肌萎縮外側硬化之病因學及病理 學’因為其與中樞神經系統中CRF神經之功能障礙有關。 於精神性病症或主抑鬱症中，無藥個體之腦脊液（csF) 中之CRF濃度顯著增加。再者，自殺受害者額皮質中之 CRF受體密度顯著增加，與crf分泌過多一致。此外，於 抑鬱症病人觀察到對CRF(以靜脈注射投予）之親腎上腺皮 質素（ACTH)反應遲鈍。於大鼠及非人類靈長類之臨床前研 究對CRF分泌過多與人類抑鬱症之症狀可能有關的假設 提供額外的證明。亦有初步的證據說明三環的抗抑鬱劑可 改變CRF的水平因而調節大腦中CRF受體數目。 焦慮相關病症之病因學亦已涉及CRF。CRF於動物中 產生焦慮不安的效應，且於多種行為焦慮模型中已說明辈 雙ΠΓ庚因/非苯雙Π丫庚因焦慮緩解劑（anXi〇lytiCs)與CRF間 之相互作用。於多種行為範例中使用假定的Crf受體拮抗 劑-螺旋形羊的CRF(9-41)之初步研究說明了該拮抗劑產生 與該苯雙吖庚因相似之類焦慮緩解劑效應。神經化學、内 分泌及受體結合研究都說明了 CRF與苯雙吖庚因焦慮緩 解劑間之相互作用，提供CRF與此類病症有關的進一步證 明。氯雙卩f庚因氧化物（chl〇rodiazepoxide)減弱大鼠之心理 衝突測試及聽覺驚嚇測試中CRF之，，焦慮，，效應。苯雙γ庚 因受體拮抗劑R〇 1 5-1 788單獨於作用衝突測試中不具行為 活性，可以劑量依存方式顛倒CRF之效應，而相反之苯雙 吖庚因催動劑FG7142則增進CRF之作用。 本紙張尺i綱巾關家標準（CNS)A4規格⑵〇 χ 297公爱了 91742
(請先閱讀背^§^^^||^填寫本頁J 1232215 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 五、發明說明（3 ) 某些免疫、心血管或心臟相關疾病如高血壓、心搏過 速及充血性心衰竭、中風及骨質疏鬆之病因及與精神病理 干擾及壓力有關之早產、精神社交侏儒病、壓力引起之熱 病、潰瘍、腹》寫、手術後腸塞及結腸過敏亦皆涉及C r ρ。 習用焦慮緩解劑及抗抑鬱劑產生其治療效果之作用機 制及位置尚待完整闡明。然而，已假定其涉及抑制此類病 症中觀察到的CRF分泌過多。特別重要是調查crf受體 拮抗劑肽（α -螺旋形CRFwO於種種行為範例中之效應之 初步研究’說明了該CRF拮抗劑產生相似於苯雙π丫庚因 之’’類焦慮緩解，，效應。 某些用於治療CRF相關病症之小分子化合物已揭示 於文獻中（見 J. McCarthy 等，Curr. Pharm Des.5:289，1999 年）。然而，此類化合物無一具有芳基吡明:結構。 Cox等（W098/3 8 1 74)已揭示某些芳基吡畊衍生物作為 治療中樞神經系統病症之鈉通道堵塞物。該c〇x申請案兩 以兩個胺基或醯胺基取代該芳基吡哄化合物。 [發明概要] 本發明人現今發現新穎芳基吡哄化合物，包含可以高 親和力及高選擇性與CRFl受體（包含人類CRFi受體）杜: 之芳基吼哄類。本發明因而包含治療CRFi受體相關病。症口 及疾病之方法，包含CNS相關病症及疾病（特別是情感性 病症及疾病）及急性和慢性神經性病症及疾病。 本發明之芳基卩比哄化合物係較佳於2_環位置以碳環芳 基如苯基、萘基等’或以雜芳族基，特別是具氮環員二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297 :釐） (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝·-------—訂·--- 線 0174? 1232215 A7 五、發明說明（4 ) 芳族基如吡啶基、嘧啶基等取代。本發明之芳基吡畊化合 物亦較佳於5 -環位置（以芳基取代基而言為對位）以非氫取 代基，特別是非芳族基如烷基、烯基、炔基、雜烷基等， 較佳為胺基烷基及烷氧基取代。較佳者，本發明吡哄化合 物之3-環位置係未取代（即為氫）或以胺基（-Nh2)或烷酰胺 (-NHC卜0)院基’特別是-NHC(=〇)Cm烧基或·NHC( = 〇)Cn 環烷基）以外者取代，及/或本發明吡啡化合物之5_環位置 係除氫、烷基、胺基烷基或含氮雜脂環族化合物以外者。 典型較佳之本發明化合物包含下述式I者·· ---------------^------ - (請先閱讀背良？vrilc 訂
NT
Ar 其中：
Ar為取代之苯基、選擇性取代之萘基、或選擇性取代之具 1至3環’每環3至8環員，且具i至約3個雜原子之雜 環基。 RJ R3各別獨立為氫、鹵素、氰基、硝基、胺基、選擇 性取代之烧基、選擇性取代之稀基、選擇性取代之快基、 選擇性取代之單或雙院胺基、選擇性取代之院氧基、選擇 性取代之院硫基、選擇性取代之院亞硫醜基或選擇性取代 之烷磺酰基；及 尺2為_素、氰基、磺基、胺基、選擇性取代之炫基、選擇 性取代之烯基、選擇性取代之炔基、選擇性取代之烷胺基、 I紙張尺度適用1j7 @ @家標準（CNS)A4規格⑵G X 297公髮）—' —__— — 9174? 1232215 A7 B7 五、發明說明（5 ) 選擇性取代之烷氧基、選擇性取代之烷硫基、選擇性取代 之烷亞硫酰基或選擇性取代之烷磺酰基； C請先閱讀背面之注音？事填寫本頁} 附帶條件為若Ar為苯基、以鹵素取代之苯基、萘基或以 鹵素取代之萘基，則棑除r3為氫或胺基之化合物。 本發明化合物較佳亦包含下述式IA者： %人
I r4 ΙΑ 或其醫藥上可接受之鹽，其中： Κ係選自Η、CU4烷基、c2_4烯基、C2_4炔基、鹵素、CN、 鹵烷基、三氟甲基、三氟曱氧基、_NH(Ci4烷基）、一 n(cv4 烷基）（Cb4 烷基）、_〇(Ci 4 烷基）及 s(0)n(Ci 4 烷基）； I係選自由-XRA及Y組成之族群，其中-X ' ra及Y係定 義如下；及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3係選自由氫、鹵素、C"烷基、-〇((γ4烷基）、-NE^Cb 4烧基）、-NCCw烷基）（Cb4烷基），及-3(0)η(ίν4烷基）、鹵 烧基、三氟甲基、三氟甲氧基、_XRa及γ組成之族群； 係不存在或氧原子；
Ar係以RC作單-、雙-或參-取代之苯基，或 Ar係選自由萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基組 成之族群，其各為未取代或以Rc作單-、雙-或參-取代； 附帶條件為若Ar為苯基、以鹵素取代之苯基、萘基或以 鹵素取代之桌基’則排除R3為氫之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91742 1232215 A7 ____B7 ____ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)
Ra及RB可相同或相異，且各別獨立選自由氫及1至8個 石反原子組成之直鍵、分支或環狀炫基（可含有一或多個雙或 參鍵）組成之族群，其各可進一步以一或多個取代基取代， 該取代基選自含氧基、羥基、鹵素、-〇(cv4烷基）、-νη(<^_4 烧基）、-N(Ci_4 烷基）（Cb4 烷基）、-nhc(o)(cv4 烷基 烧基）c(=o)(c14 烷基）、_NHS(0)n(Cl 4 烷基）、-s(0)n(Ci 4 院基）、-S(〇)nNH(CV4 烷基）、β(0)ηΝ((ν4 烷基）（(："烷基） 及Ζ ;
Rc為獨立選自由鹵素、氰基、鹵烷基、三氟曱基、三氟甲 氧基、羥基、胺基、以0-2個RD選擇性取代之烷基、 以〇-2個RD取代之c2 6烯基、以〇_2個rd取代之ci 4 炔基、以0-2個rd取代之c3_7環塢基、以0-2個RD取代 之（c3_7環燒基）C1-4烧基、以0-2個RD取代之- 0(C14烧基）、 以〇_2個Rd取代之·ΝΗ((^_4烷基）及以0-2個Rd、_xra& Y各自獨立取代之-NKw烷基烷基）組成之族群； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 RD為獨立選自由鹵素、羥基、氰基、C1-4烷基、-〇（(^ 4燒 基）、-NH(CN4烷基）、-N((V4烷基KCm烷基）、嗎啉代基、 吡咯烷基、哌啶基、硫嗎啉代基、哌嗪基、4_羥哌σ定基、 _S(〇)n(Ci_4燒基）、三氟甲基、三氟甲氧基、c〇（c〖4燒基）、 CONH(C“烷基）' C0N(Ci 4 烷基）（Ci 4 烷基）…XRa 及 γ 組成之族群； X為獨立選自由-CH2、-CHRB-、-0-、-c(=〇）-、_c卜⑺〇_、 -s(〇）n-、-NH-、-NRB，、-C( = 0)NH-、-C( = 〇)NRB-、_ S(0)nNH…S(0)nNRB-、-OC卜S)S-、-NHC( = 0)_、- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（7 ) NRbC( = 0)“ -NHS(0)n-、-〇SiHn(CV4 烷基）2·η-及-NRBS(〇)n-組成之族群；及 ¥及2為獨立選自由3-至7-員之飽和、不飽和或芳族碳環 基及雜環基組成之族群，該碳環基及雜環基可以一或多個 選自自素、鹵烷基、含氧基、羥基、胺基、Cw烷基、-〇(Ci 4 、燒基）、烷基）、烷基）（(V4烷基）及_ WOhd·4烷基）之取代基取代，及該3_至7-員雜環基含有 一或多個以碳或氮為附著點之選自N、〇及S之雜原子； 及 η為獨立選自〇、1及2。 本發明f基吡畊化合物特佳包含下述式ΙΒ者： (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝 r2
Ar m J I n H ^ 0 i H «ϋ v_r-0 其中：
ι· · im -ϋ i I 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製
Ar係選自由苯基、^或2_萘基、八，3_或扣吡啶基、 4-或5-嘧啶基組成之族群，每一 Ar各以1至5個&基選 擇性取代，附帶條件為至少一個Ar對吡畊環系之附著點 之鄰-或對··位被取代； Rl係選自H ' Cl-4燒基、烯基、C2_4炔基、（c3_6環烷 基）C"烷基、鹵素、CN、c"鹵烷基、_NH(C1_4烷基卜’ N(Cb4 统基）（CV4 院基）、、〇（c κ> μ： λ β Qrn\ (γ ^ ^ } 烷基）及 烷基）， 其中b為0 ' 1或2。 I係選自由_XR4及2成之族群，其中乂、1及Y係如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSiXT^iTiT^Tip'^r· 2- 線 7 0174? 1232215 A7 五、發明說明（8 ) 下定義； X係獨立選自由-CH、ΓWP rx ^ .CHR5. > .〇. . .C(^〇). . ~S(0)n. > (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) -NH- ^ -NR5- . -C(=〇)KH- . -C(=0)NR5- . -S(0)nNH- > - S(0)nNR5- ^ -NHC(=〇). . -NR5C(=0)- . -NHS(0)n-^_ NR5S(0)n-組成之族群（其中n為〇、j或2) ; η Y及Z係獨立選自由3_至7_員之飽和或不飽和雜環基組成 之族群，該雜環基含有以碳或氮為附著點（可適用處）之選 自N、0及S之雜原子，且可進一步以選自齒素含氧基、 羥基、胺基、CN4烷基、_〇(Ci4烷基）、_NH(Ci4烷基）、_ N(CN4院基）（Cl_4燒基）及4(〇)3((：：1 4烷基）（其中a為〇、1 或2)之取代基取代； R3係選自由氫、鹵素、Ci 4烷基、_〇(Ci 4烷基）、_nh(Ci 4烷基）、-Ν(<^_4烷基）（Ci 4烷基）&_S(〇)c(Ci 4烷基）（其中c 為〇、1或2)、三氟甲基、三氟甲氧基、-Xr4及γ組成之 族群，此處X、r4&Y如上定義。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I及&可相同或相異，且各別獨立選自由氫及1至8個 石厌原子組成之直鏈、分支或環狀烧基（可含有一或多個雙或 參鍵）組成之族群，並其可各別進一步以一或多個取代基取 代’该取代基選自含氧基、經基、-〇（C14烧基）、 4 烧基）、-NCCy 烷基）（CV4 烷基）、-NHC^OKCw 烷基）、-N(CV4 烷基）qOXCw 烷基）' -NHS(0)m((V4 烷基）、-VCOJCm 烷基）、-8(0)ηιΝΗ(ίγ4 烷基）、-SCOLNCCV4 烷 基KCm烷基）（其中m為〇、1或2)及Z，其中Z如上定義； R6係獨立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、胺基、 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 Q174? 1232215 Λ7 B7 五、發明說明（9 ) 以0-2個R?選擇性取代之Cu烧基、以〇-2個R7取代之 C2·6稀基 '以0-2個R7取代之C丨_4炔基、以〇_2個r7取代 之Cs·6環烷基、以〇-2個I取代之（Cw環烷基）Ci 4烷基、 以0-2個I取代之cKCw烷基）、以0-2個R7取代之_ NH^C^烧基）及以〇-2個R7、-XR4、氰基及Y各自獨立取 代之-NCCw烷基）(Cl_4烷基），·及 R7係獨立選自由鹵素、-0(<^_4烷基）、-ΝΗ((^_4烷基）、-N(CV4烷基）（CV4烷基）、嗎啉代基、吡咯烷基、哌啶基、 硫嗎啉代基、哌嗪基、4_羥基哌啶基、4(0)ρ(<^4嬈基）、 三氟甲基、三氟曱氧基、CCKCw烷基）、(30ΝΗ((ν4烷基）、 CON(CV4烷基）（CV4烷基）、-XR4 & Υ組成之族群，其中X、 R4&Y如上定義及p為0、1或2; 及其醫藥上可接受之鹽； ^ 及較佳若Ar為苯基、以鹵素取代之苯基、萘基或以鹵素 取代之萘基，則排除化合物其中1) R3為氫、胺基（-NH2) 或烷基醯胺基（特別是-NHCPCOC^烷基或-NHC( = 0)C3_7 環烷基），及/或2) R2為氫、烷基醯胺基（特別是-NHC卜〇) Cm烷基或-NHC( = 0)C3_7環烷基）、以1或2個烷基（特別 是Ct_4烷基）取代之胺基或含氮6-員環。 上式I、IA及IB，及如下定義之式la至Ie、II、Ila 至Ili、III、Ilia至Ille及IV中，較佳之Ar基包含2,4-二氯苯基、2,4-二甲氧苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、 三曱基苯基、4-甲氧基-2,6-二甲基苯基、4-氰基-2,6-二曱 基苯基、2-甲氧基_4,6_二甲基苯基、2-甲氧基-4,6-雙（三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 91742 (請先閱讀背面之注意事填窝本頁) ^--------------1 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232215 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 五、發明說明（10 甲基）苯基、2,6-二氯-4-甲氧苯基、2-(2_(1_嗎琳代基）乙氧 基）-4,6-二甲基苯基、2-(2-(4-經基+淀基）乙氧基）-4,6_ 二甲基苯基、2-甲基-4-(二甲胺基）-3-吡啶基' 2_氯_4_二甲 胺基-3-吼啶基及2_甲氧基二曱基_3_哦啶基。 上式I、IA及IB，及如下定義之式Ia至以、π、❿ 至III ' III、Ilia至Ille及IV中，較佳之Ri基包含甲基、 乙基、虱、溴、碘、三氟甲基、甲氧基、二甲胺基及硫甲氧基。 上式I、IA及IB，及如下定義之式Ia至Ie、n、Ha 至in、m、ma至me及Iv中，較佳之R2基包含二丙胺 基、雙（2-甲氧乙基）胺基、4_甲基小哌嗪基、3_戊胺基、4_ 庚胺基、1，3-一甲氧基-2-丙胺基、j气二甲胺基）_2_戊氨基、 K3-吡啶基）-2-丁胺基、（2_甲氧基_5_吡啶）胺基、3_戊氧 基、扣庚乳基、1-甲氧基_2_丁氧基及丨，3-二甲氧基丙基氧基。 上式卜IA及1B，及如下定義之式Ia至Ie、II、Ila 至山、III、Ilia至Ille及IV中，較佳之&基包含甲基、 乙基*1、二氟f基、甲氧基、二甲胺基、硫甲氧基、甲 烷磺酰基、（1-嗎啉代基）甲基、2仆峨咬基）乙基及（2_甲氧 基）乙氧基。 較佳之本發明芳基吡哄類於標準體外CRF受體結合 刀析中展現良好活性’特別是定義於後述實施例96中之分 析。特佳之本發明芳基吼哄類於如此定義之標準體外CM 文體結有約1 G毫莫耳或更少之！C5Q，又更佳為 本紙張尺度適- (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝 丨—---訂· 線 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（U ) 7奈莫耳或更少之％。，或甚至更佳為於如此定義之標 ，體外咖受體結合分析中具有約1〇奈莫耳或更少或甚 至1奈莫耳或更少之ic5()。 較佳之本發明芳基吡畊類於標準體外Na通道功能分 析中不顯示活性，特別是定義於後述實施例99中之分析。 特佳之芳基Μ類於p<G G5顯著性水平下於定義之標準 體外Na通道功能分析中不顯示任何統計上有顯著性之活 性。 本發明進-步包括以有效量之本發明化合物治療遭受 某些病症或疾病或對其敏感（即預防治療）的病患之方法。 該病患可為人或其他哺乳類如其他靈長類。本發明包含以 有效量之本發明化合物治療遭受該等的人、家中作伴動物 (寵物）或家畜動物。 此外’本發明有關使用本發明CRF1化合物作為定位 組織切片中受體之探針。
本發明化合物係有用於治療CNS病症，特別是情感性 病症、焦慮病症、壓力相關病症、飲食病症及物質溢用。 情感性病症包含所有類型之抑鬱、兩極病症、更替性氣質 及心理沮喪。焦慮病症包含一般性焦慮症、驚懼、恐怖症 及強迫觀念及強迫行為病症。壓力相關病症包含創傷後壓 力症、出血性壓力症、壓力引發之精神病偶發事件、精神 性社交侏儒症、壓力性頭痛、壓力引發之免疫系統病症如 壓力引起之發熱及壓力相關睡眠病症。飲食病症包含厭食 神經質、貪食神經質及肥胖病。此等症狀此後稱為主要CRF 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝------—訂i 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !232215 B7 五、發明說明（12 ) 相關CNS病症。 本發明芳基吡啡化合物 下定義之式…'π、二至：3、式卜…，及如
之化合物）亦有用於治療種 ^ ΠΙ、ΙΠ^ 1116及IV AIDS ^ ^ it 、 神左性疾病包含核上癱瘓、 m 梗塞痴呆、神經變性病症如阿兹海默 二“症及杭丁頓氏症、頭部損傷、脊髓損傷、絕 遍广之傷害、肌萎縮側硬化、痛覺病症如纖維肌痛及 癲癇。此等症狀此後稱為次要CRF相關cns病症。 ◊本發明芳基吼哄&合物係有用於作為g_蛋白質聯合 受體功用之調節子。 —此外，本發明芳基0比哄化合物於治療數種胃腸、心血 ^激素自體免疫及發炎症狀時，係有用於作為CRF受 體之調節子。此等症狀包含腸過敏徵狀、潰瘍、克隆氏病 (Crohn’s disease)、結腸痙攣、腹瀉、與精神病理干擾或壓 力有關的手術後腸塞及結腸過敏、高血壓、心動快速 '充 血性心衰竭、不孕、甲狀腺官能病徵狀、風濕關節炎及骨 關節病影響之發炎症狀、疼痛、氣喘、乾癖及變應性。此 等症狀此後稱為非-CNS CRF相關病症。 本發明芳基吡畊化合物於治療與不正常CRF水平有 關的動物症狀時，亦有用於作為CRFi受體之調節子。此 等症狀包含豬壓力徵狀、牛運輸發熱、馬發作性纖維顫動、 及雞拘束、羊轉向壓力或狗之人-動物互動壓力引發之官能 障礙、精神性社交侏儒症及低血糖症。此等動物症狀此後 稱為CRF相關動物病症。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公釐） 請 閱 讀 背 Φ 之 注 意 η S t 1232215 八7 _B7 五、發明說明（Π ) 又依據另一方面，本發明提供包括一 基吡哄化合物或其醫藥上可接受筚 X明芳 曰田_ 又炙孤之醫樂組成物，特別
疋用於治療任何主要CNS病症、次要CN
病症、非-CNS 相關病症或CRF相關動物病症。 又依據本發明進一步之方面，本發明芳基咄〇井化合物 及特別是本發明標示化合物）係有用於作為測定潛在藥物 結合CRF受體的能力之標準及反應劑。 八 本發明其他方面揭示於下。 [發明詳細說明] 本發明提供上述式I所示之化合物。較佳之本發明化 合物包含下述式la者： ，R3 尺2、 la 或其醫藥上可接受鹽，其中·· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 請 先 閱 讀 背 之 注 意 < 填 寫 本 頁
Ri係選自Η、Cw烧基、C2_4烯基、c2_4炔基、鹵素、CN、 (：1-4_烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-]^祝(：1_4烷基）、-]^(匸1_4燒基）（(：1_4烷基）、-〇((31_4烷基）及3(〇）11(<^1_4烷基）； I係選自由-XRA及Y組成之族群，其中—X、Ra及γ係定 義如下i及 R3係選自由氫、鹵素、C1-4烷基、-0((^4烷基）、-NHCCV 4烧基）、-ν((^·4烷基He"烷基），及-scotch烷基）、鹵 烧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-XR及γ組成之族群； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公髮） Q1742 1232215 A7 --------B7____ 五、發明說明（14 ) R4係不存在或氧原子；
Ar係以Rc作單.'雙·或參-取代之苯基，或
Ar係選自由萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基及硫苯基組 成之族群’其中各為未被取代或以Rc作單-、雙-或參-取 代； 附帶條件為如Ar為苯基、以鹵素取代之苯基、萘基或以 i素取代之萘基，則排除r3為氫之化合物。 ra及RB可相同或相異，且各別獨立選自由氫及1至8個 碳原子組成之直鏈、分支或環狀烷基（可含有一或多個雙或 參鍵）組成之族群，並其可各別進一步以一或多個取代基取 代，該取代基選自含氧基、羥基、鹵素、_〇(Cl 4烷基）、-NH(CV4 烷基）、-N(CV4 烷基）（(^_4 烷基）、-NHC^OKCw 烷 基）、-NCCw 烷基）¢:( = 0)((^4 烷基）、-NHSCCOJCw 烷基)‘、 -S(0)n(CV4 烷基）、-S(0)nNH(CV4 烷基）、-SCCOnNCCy 烷 基）（CV4烷基）及Z ;
Rc為獨立選自由鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲 氧基、羥基、胺基、以0-2個RD選擇性取代之CN6烷基、 以0-2個Rd取代之C2_6烯基、以0-2個RD取代之Cl_4炔 基、以0-2個Rd取代之Cpi哀烧基 '以〇-2個RD取代之 (C3_7環烷基）(：卜4烷基、以0-2個RD取代之-0((^ 4烷基）、 以0-2個RD取代之- NHCCw烷基）及以〇-2個rd ' 及 Y各自獨立取代之烧基）（Ci·4燒基）組成之族群； RD為獨立選自由鹵素、沒基、亂基、（^_4烧基、-〇(ci4烧 基）、-nh(c!_4烷基）、-Ν(<^·4烷基）（CN4烷基）、嗎啉代基、 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事本頁) ---------訂-----». 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（l5 ) 吼嘻燒基、哌啶基、硫嗎啉代基、哌嗪基、4-羥基哌啶基、 烷基）、三氟甲基、三氟甲氧基、c〇(Cl ^^|)、 CONHdj 烧基）、C0N(Ci 4 烷基）（Ci 4 烷基）、_XRa 及 γ 組成之族群； X 為獨立選自由-CH2 ' -CHRB-、-〇-、-c( = 0)-、-c( = o)〇… -S(〇)n-、-NH-、-NRB-、-c ( = 0)NH-、-Ci( = 0)NRB-、_ S(0)nNH-、-S(0)nNRB-、-〇C(=S)S-、‘NHC( = 0)_、- NRbC( = 0)…NHS(〇)n_、_〇siHn(Ci 4 烧基）2 n 及 _NRbS(〇l 組成之族群；及 n Y及Z為獨立選自由3_至7_員之飽和、不飽和或芳族碳環 基及雜壞基組成之族群，其可以一或多個選自函素、鹵烷 基、含氧基'羥基、胺基、Ci4烷基、_0(Ci 4烷基）、-NH(Cw 烷基）、-N(C"烷基）（Ci *烷基）&_s(〇)n(Ci *烷基）之取代 基取代，及該3-至7-員之雜環基含有一或多個以碳或氮為 附著點之選自N、〇及S之雜原子；及 η為獨立選自〇、ι及2。 較佳之一般式la化合物係彼等其中： 請 閱 讀 背 之
寫 本 頁
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 I係不存在及Ar係以rc作單-、雙-或參-取代之苯基； 心及尺3係選自由氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧 基組成之族群。 此等化合物於此處稱為一般式Ib之化合物。 更佳之本發明化合物係一般式Ia之彼等其中： I係不存在及Ar係以Rc作單_、雙_或參-取代之笨基；ra 及RB可相同或相異，且獨立為可含有一或多個雙或參鍵之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发） 1232215 A7 五、發明說明（1(3 ) =二個碳原子之直鏈、分支或環狀燒基。 此等化合物稱為式Ic之化合物。 特佳之一般式Ia化合物係彼等其中： R4係不存在及Ar係以R作單_、雔
A R is Π 又-或參·取代之苯基；RA ?相同或相異’且獨立選自由可含有—或多個雙或參 鍵之具有1至8個碳原子之直八 ^ 族群；及 刀支或％狀烷基組成之
Rl及R3係獨立選自由氫、i素、甲其7 ^ 乙氧基組成之族群。 ？基、乙基、甲氧基及 此等化合物於此處稱為-般式id之化合物。 特佳之一般式la化合物係彼等其中：
〇 其中A為NRA或0。 此等化合物於此處稱為一般式Ie之化合物。 甚至更佳之本發明化合物係-般式II者 、Ar I j其中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 1232215 A7
五、發明說明（17 ) 〜及RY可相同或相異，且各別獨立選自可含有一或多個 雙或參鍵之具有1至8個碳原子之直鏈'分支或環狀烷基， 並其可各別it-步以-A多個取代基取&，該#代基獨立 選自羥基、鹵素、-0(1-4烷基）、_NH(Ci 4烷基）、_N(Ci 4 烧基）（c^4烧基）及選擇性取代之苯基。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 可接受鹽，其中：
Ar係以Rc作單-、雙_或參_取代之苯基；及心及I係獨 立選自由氫、齒素、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基組成之 族群。 此等化合物於此處稱為一般式IIa之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 可接受鹽，其中： ，
Ri及R3係獨立選自_素' Ci4烷基、-〇(Ci 4烷基）、_NH(Ci 4 嫁基）、-Ν^·4烧基）（Cl_4烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基；及
Ar係以一或多個取代基於單_、雙-或參_取代之苯基該取 代基獨立選自··鹵素、氰基、鹵烷基、三氟曱基、三氟曱 氧基、經基、胺基，及Ci 6烷基、Ci 4烷氧基、Ci 4烷氧 基（C^院氧基）、單-或雙（Ci4)胺基（Ci4烷氧基），及單-或 雙（C^4烷基）胺基。 此專化a物於此處稱為一般式iib之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 可接受鹽，其中： 17 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（I8 )
Rx係風， RY係選自由可含有一或多個雙或參鍵之具有1至8個碳原 子之直鏈、分支或環狀烷基組成之族群；
Ri及R3係獨立選自鹵素、Ci 4烷基、_〇(Ci 4烷基 炫基）、-N((V4烷基）（Ci4烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基；及
Ar係以一或多個取代基作單_、雙-或參-取代之苯基，該取 代基獨立選自：鹵素、氰基、鹵烷基'三氟甲基、三氟甲 氧基、羥基、磁墓，及CV6烷基、CU4烷氧基、Cm烷氧 基（cw烷氧基）、單-或雙（Cl 4)胺基（Ci 4烷氧基），及單-或 雙（Ci_4 烷基）胺基。 此等化合物於此處稱為一般式IIC之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式Π者及其醫藥上 可接受鹽，其中··
Rx係氫； RY係選自由可含有一或多個雙或參鍵之具有1至8個碳原 子之直鏈、分支或環狀烷基組成之族群； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 (請先閱讀背面之注意事填騖本頁)
Ri及R3係獨立選自鹵素、Cm烷基、-〇(〇γ4烷基）、_NH(CU4 烷基）、-Ν(<^_4烷基烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基；及 Ar係下式之苯基：
6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 1232215 A7 五、發明說明（19) 其中L示對式A吡D井環之鍵結； 及該苯基係於位i 2、4及6之卜2《3者卩取代基取代， 該取代基獨立選自：齒素、氰基、齒烧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、經基、胺基，及CM燒基、CM院氧基、 烷氧基（Cw烷氧基）、單-或雙（Ci 4)胺基（Ci *烷氧基），及 單-或雙（cN4烷基）胺基。 此等化合物於此處稱為一般式IId之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 可接受鹽，其中：
Rx係氫； RY係選自由可含有一或多個雙或參鍵之具有1至8個碳原 子之直鏈、分支或環狀烷基組成之族群； R!及R3係獨立選自_素、CV4烷基、-〇(ci-4烷基）、-nh(c\_4 烷基）、-N(C^·4烷基烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基；及 Ar係下式之苯基：
其中L示對式Α吡畊環之鍵結； 及該苯基係於位置2及4以取代基取代，該取代基獨立選 自：鹵素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、 胺基，及Cu烷基、（V4烷氧基、Ci_4烷氧基烷氧基）、 單-或雙胺基（<^_4烷氧基），及單-或雙（<^_4烷基）胺 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公& ) (請先閱讀背面之注意事 T寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 Q174? 1232215 A7 B7 五 、發明說明（ 20 基 此等化合物於此處稱為一般式ne之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 可接受鹽，其中：
其中： h及R3係獨立選自鹵素、CV4烷基、-CKCw烷基h-NHCCM 烧基）、-ΝβΜ烷基）（C1-4烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 曱氧基；及
Ar係下式之苯基： ‘ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝---
線 其中L示對式A吡哄環之鍵結； 及該苯基係於位置2、4及6之1、2或3者以取代基取代， 該取代基獨立選自··#素、氰基、齒烷基 '三氟甲基、三 氟甲氧基、羥基、胺基，及CV6烷基、cU4烷氧基、Ci4 烷氧基（Cm烷氧基）、單-或雙（Cl_4)胺基（Ci4烷氧基），及 單-或雙（C^烷基）胺基。 此等化合物於此處稱為，^般式11 f之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 Q174? 1232215 A7 —------- B7 五、發明說明（2i ) 可接受鹽，其中：
(請先閱讀背面之注意s寫本頁) 其中 R係獨立選自由氫、豳素、氰基、鹵烷基、三氟甲基'三 氟甲氧基、羥棊、胺基、Ci 6烷基、Cl_4烷氧基、心^烷氧 基（Cm烧氧基）、單-或雙（(：1 4)胺基（Ci 4烷氧基）及單_或雙 (Cw烧基）胺基組成之族群；及 心及R3係獨立選自鹵素、Ci 4烷基“〇(Ci 4烷基）、_NH(Ci 4 燒基）、-N(Cb4燒基）（Ci 4烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基。 此等化合物於此處稱為一般式IIg之化合物。 其他較隹之本發明化合物包含上述一般式π者及其醫藥上 可接受鹽，其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印
Ar係以Rc作單-、雙-或參-取代之苯基；
Rx及RY可相同或相異，係獨立選自由可含有—或多個雙 或參鍵之具有！至8個碳原子之直鏈、分支或環狀烧基組 成之族群；及 及&係獨立選自由由氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基 及乙氧基組成之族群。 此等化合物於此處稱為一般式Ilh之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 91742 1232215 A7 五、發明說明（22 ) 其他較佳之本發明化合物包含上述 可接受鹽，其中： 般式Π者及其醫藥上
N 、Ar 其中Rx及h獨立為氫或Ci 8烷基；或 NRXRY 為： ( (CH2)2 ,(CH2)z (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) m2)2y 其中z為ο或1。 此等化合物於此處稱為_般式Π1之化合物 其他極佳之本發明化合物包含一般式III者
V-R3 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 、A「 in
其中 Rx係選自由可含有一或多個雙或參鍵之具有 一…， 子之直鍵、分支或環狀烷基[包含（環烷基）烷基]組成之族 | |群，亚其可各別進一步以一或多個取代基取代，該取代美 & I , 工" 作丨選 社 P (a)羥基、鹵素、-OCCw 烷基）、-ΝΗ(<^_4 烷基）、-N(C 1至8個碳原 製 本纸張尺度liS財關緖準（CNS)A格⑽χ 297公髮 22 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（23 ) 烷基）（(ν4烷基），及 (b)3-至7 -員之飽和、不飽和或芳族碳環基及雜環基組 成之族群，其可以一或多個選自鹵素、鹵烷基、含 氧基、羥基、胺基' CV4烷基、-〇d4烷基）、-NHCC^ 烷基）及-Nee"烷基）（(^_4烷基）取代基取代，及其 中該3-至7-員之雜環基含有一或多個以碳或氮為 附著點之選自Ν、0及S之雜原子。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式III者及其 醫藥上可接受鹽，其中：
Rx係選自可含有一或多個雙或參鍵之具有1至8個碳原子 之直鏈、分支或環狀烷基； 及； h及R3係獨立選自i素、CV4烷基、-〇((^_4烷基）、-ΝΗ(<^_4 烷基）、-Ν((^_4烷基）（<^_4烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基；及
Ar係以一或多個取代基作單…雙-或參_取代之苯基，該取 代基獨立選自·· i素、氰基、鹵烷基、三氟甲基、三氟甲 氧基、1½•基、胺基，及Ck烧基、CU4炫氧基、Gy炫氧 基（Ci_4烷氧基）、單-或雙（Ci4)胺基d_4烷氧基），及單-或 雙（Cw烷基）胺基。 此等化合物於此處稱為一般式IIIa之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式III者及其 醫藥上可接受鹽，其中··
Ar係下式之苯基： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填'寫本頁) ^· n ·1· ί ίβ ft In .K 一 "OJ« n dsmB l 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Q174? 1232215 Λ7 ------- Β7^ 五、發明說明（24 )
其中L示對式III吡畊環之鍵結； 及該苯基係於位置2、4及6之丨、2或3者以取代基取代， 該取代基獨立選自：齒素、氰基、函烷基、三氟甲基、三 氟甲氧基、羥基、胺基、C"烷基、Ci 4烷氧基、C1_4烷氧 基（Cw烷氧基）、單·或雙（Ci_4)胺基（Ci 4烷氧基）及單-或雙 (Cw烷基）胺基。 此等化合物於此處稱為一般式IIIb之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式ΙΠ者及其 醫藥上可接受鹽，其中： Αι*係下式之苯基： (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 2_
4 裝 -----訂----------線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 其中L示對式ιπ π比啡環之鍵結，· 及該苯基係於位置2 >5 4 & & # & 1 及4以取代基取代，該取代基獨立選 自4素、氰基、齒烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、經基： 二基、C“烷基、Ci 4烷氧基、Ci 4烷氧基4烷氧基）、 早-或雙（Cm)胺基（Cl_4燒氧基）及單_或雙（c】 4烧基）胺基。 此等化合物於此處稱為—般式nic之化合物。 “其他較佳之本發明化合物包含上述一般式πι者及其 醫藥上可接受鹽，其中： χ 297公釐） 24 91742 1232215 A7 B7
五、發明說明（25 me R!及R3係獨立選自鹵素、Cw烷基、-CKCw烷基h-NHCCw 烷基）、-ν((^_4烷基）（CV4烷基）、鹵烷基、三氟甲基及三氟 甲氧基；及 Ar係下式之苯基： 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事
% 本 頁
4 其中L示對式Β吡畊環之鍵結； 及該苯基係於位置2、4及6之1、2或3者以取代基取代， 該取代基獨立選自：齒素、氰基、鹵院基、三氟甲基、三 氟甲氧基、羥基、胺基、Cw烷基、Ct_4烷氧基、Ci 4烷氧 基（C1-4烷氧基）、單-或雙胺基（Ci_4烷氧基）及單-或雙 (Cu烷基）胺基。 此等化合物於此處稱為一般式IIId之化合物。 其他較佳之本發明化合物包含上述一般式ΠΙ者及其 醫藥上可接受鹽，其中： 心及尺3係獨立選自由氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基及 乙氧基組成之族群。
經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 %1 此等化合物於此處稱為一般式nIe之化合物。
7S 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（26 ) 另一較佳之本發明化合物包含2_(2_甲氧基_5_三氟甲 氧基苯基）-3-乙基-6-甲胺基_5_(1_乙基丙氧基）_吡畊及其 醫藥上可接受鹽，該化合物結構為：
〇' CF, 定義 此處所述之化合物可具有丨或多個不對稱中心或平 面。含有不對稱取代之原子之本發明化合物可分離為旋 活性或外消旋型式。如何製備旋光活性型式，如藉解析 消旋型式(外消旋鹽)、藉不對稱合成或藉旋光活性9起始★ 料合成是業界眾所周知的。解析外消旋鹽可藉，例如， 習知方法如於解析劑存在下結晶，或使用例如對掌性 HPLC官柱之色層分析法完成。許多烯烴、雙鍵 幾何異構體亦可存在於此處所述化合物中，所有^等―/ 異構體皆包含於本發明中。本發明化合物之 ^ 何異構體皆被述及且其可分離為異構體之混合，’ :構體=。除非特別指示特定立體異構性或異構= ί式了 i f有對掌(對掌性及非立體異構性)及外消旋 二及所有幾何異構體型式皆意圖涵括。 本發明提供之CRF拮抗劑化合物及其標示 有用於vf七炎、日丨+ 订生物亦 1___^^疋潛在醫藥物結合CRF受體能力之標 本纸張尺度義"?iii^T^TA_4規格⑵Q x 297公髮） 不 91742 (請先閱讀背面之注意事 -----*--I ^ » I__ 線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 A 社 印 製 26 1232215 五、發明說明（27 反應劑。 本《明提供之CRF拮抗劑化合物之標示衍生物亦有 用於作為陽電子放射局部X射線檢法（PET)成像或單一光 子放射5十算局部X射線檢法（SPECT)之放射示縱劑。 片此處所用之“取代，，-㈣意義為目標原子上之任i或多 個氫以所不私群之選擇置換，且不超過目標原子之正常肩 子4貝且該取代導致安定化合物。當取代基為，(即二〇)， 則原子上的2個氫被置換。嗣取代基不存在於芳香族部分 上。本發明意圖包含所有存在於本化合物原子的同位素。 同位素包含具相同原子序數但不同質量數之原子。以二般 實例且無限制而言，氫之同位素包含嶋。碳之同位辛 包含 nC，及 14C。 ’ *任何變數於任何化合物成分或化學式t出現不只〆 次時，其於每次出現時之定義係與其他出現時候之定義無 闕。因此’例如，甚一 A- λ 右基顯不以Θ-2個R*取代時，則該基 可糊生以最多2個R*基取代，且每次…係獨立選自r* 之疋義。又’取代基及/或變數之組合僅於當此等組合導致 安定化合物時被容許。 ,，如上所示，種種化學式之不同取代基為”選擇性取 C 3式I之Ar ’尺丨’ r2及&，且此等取代基詳述於 附屬式…a等。取代時’彼等取代基(—UR。 β非氫之1或夕個適合之基如揭示於此者，於1或多個 :立置取代’典型為！至3或4個位置。可存在於被取代之 .以^及^基或其他 上之適合基…例如 本紙張尺度翻巾關家鮮（CNS)A4祕⑵ 97 0Ϊ747 1232215 A7 ----------- B7___ 五、發明說明（28) 鹵素如氟、氣、溴及碘；氰基；羥基；硝基；疊氮基；俨 醇基如Cm烷醇基如酰基等；羧酰基；烷基包含具有！至 約12個碳原子或具有！ ' 2、3、4、5或6個碳原子者；烯 基及炔基包含具有1或多個不飽和鍵結及具有自2至約U 個碳’或2、3、4、5或6個碳原子者；烷氧基包含具有1 或多個氧鍵結及具有自！至約12個碳原子或卜2、3、4、 5或6個碳原子者；芳氧基如笨氧基；烧硫基包含且有: 或多個硫醚鍵結及具有自i至約12個碳原子或卜^、3、 4、5或6個碳原子部分者；烧基亞硫醜基包含具有】或多 個亞硫酰鍵結及具有自i至約12個碳原子或丨、2、3、4、 5或6個碳原子部分者；烷基磺酰基包含具有i或多個碏 酰鍵結及具有自1至約12個碳原子或 個碳原子部分者；胺基烷基如具有！或多個N原子及具有 自1至約12個碳原子或或6個碳原子之基； 具有6或更多個碳之碳環芳基，特別是苯基（例如μ基為 被取代或不被取代之雙苯基部分);具有…個分開或融 的環及自6至約18個碳環原子之芳炫基，以节基為較 佳；具有1至3個分開或融合的環及自6至約^個碳環原 子之芳烧氧基’以〇_T基為較佳；或具有！至3個分開或 融合的環且每環具3至約8個成員及1或多個Ν、〇或S 料之雜芳香族或雜脂環基，例如香豆素基、喹啉基、吡 咬基、哦嗪基、^定基、咲喃基、“基、噻嗯基、嚷咬 基：噁唑基、咪唑基、吲哚基、笨并呋喃基、苯并噻唑基、 氮夫南基、四氫[1比喃基、脈咬基、嗎琳代基及哦洛烧
本紙張尺度咖f關家辟（cns)aJ (請先閱讀背面之注音？事jUii：填寫本頁} · n n n 18 B— a ,t t n ί i * .線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 規格（21〇χ 297公髮） 91742 1232215
五、發明說明（μ) 如於此所用者，取代基於苯環上之取代位置係依據相 對於苯锿於該化學化合物其他部分附著點之取代基於笨環 上附著點。例如，L示苯環於化學化合物其他部分附著點。 2 ' 3、4、5及6等數字識別單獨環上可被取代基附著之原子。 、 2 3
6 5 靖 先 閱 讀 背 面 意 η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如於此所用者，，，烷基，，意圖包含具有特定碳原子數之 分支及直鏈飽和脂肪族烴基兩者。烷基實例包含但不限於 曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三 丁基、正戊基及第二戊基。烷基典型具有1至約16個碳原 子，更典型為1至約12個碳原子。較佳烧基為crc6烧基。 特佳烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、3_戊基。 如於此所用者，”環烷基，，意圖包含具有特定碳原子數 之飽和環基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷 基典型具有3至約8個環員。 如上疋義之（C34環烧基）C i _4烧基’’詞中，附著點係於 烷基上。此詞包含但不限於環丙基甲基、環己基曱基。 如於此所用者，”烯基，，意圖包含具直鏈或分支結構及 可發生於鏈上任何安定點之1或多個不飽和碳-碳鍵結之 烴鏈，如乙烯基及丙烯基。烯基典型具有2至約16個碳原 子’更典型為2至約1 2個碳原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)/U規格（210 X 297公釐） 訂 線
9Q 1232215 A7 B7 五、發明說明（30 ) 如於此所用者’，，铐基，，意圖包含具直鏈或分支結構及 可發生於鏈上任何安定點之丨或多個碳_碳參鍵結之烴 鏈’如乙炔基及丙炔基。炔基典型具有2至約丨6個碳原子， 更典型為2至約12個碳原子。 如於此所用者，”儀烷基，，意圖包含具有特定碳原子數 且以1或多個鹵素[例如_CvFw，其中ν=ι至3及w = l 至（2v+1)]取代之分支及直鏈飽和脂肪族烴基二者。鹵烷基 實例包含但不限於三氟甲基、三氣曱基、五氟乙基及五氣 乙基。典型鹵烧基具有1至約16個碳原子，更典型為1 至約12個碳原子。 如於此所用者，，，烷氧基，，表示如上定義之烷基，具以 氧木橋附著之4日疋數字之碳原子。院氧基實例包含但不限 於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2_ 丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、 異戊氧基、新戊氧基、正己氧基' 2 -己氧基、3 -己氧基及 3-甲基戊氧基。烷氧基典型具有1至約16個碳原子，更典 型為1至約12個碳原子。 如於此所用者’院硫基” 一詞包含具有1或多個硫醚 鍵結及適合之自1至約16個碳原子者，更典型為1至約 12個碳原子者，又更典型為1至約6或8個碳原子者。 如於此所用者，，，烷亞硫酰基，，一詞包含具有丨或多個 亞瓶（SO)鍵結基及適合之自1至約16個碳原子者，更典型 為1至約12個碳原子者，又更典型為】至約6或8個碳原 子者。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮） 請先閱讀背面之注意事真奪艮艮一 * ϋ— He —tf in Hi HI . n 一 1(丨儀 HI «1· m 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 017A9 1232215 五、發明說明（3：l ) 如於此所用者，，，烷磺酰基，，一詞包含具有丨或多個磺 酰（S〇2)鍵結基及適合之自丨至約16個碳原子者，更典型 為1至約12個碳原子者，又更典型為工至約6或8個碳原 子者。 ^ 如於此所用者，，，烷胺基，，一詞包含具有丨或多個一 級、二級及/或三級胺基及適合之自丨至約丨6個碳原子者， 更典型S 1至約12個碳原子者，又更典型為i至約6或8 個碳原子者。 如於此所用者’，，鹵，，或，，齒素，，係指氟、氯、漠及碘，· 及”抗衡離子，，用於表示小且帶負電之種類如氯化物、溴化 物、氫氧化物、乙酸鹽、硫酸鹽等。 如於此所用者，，，碳環，，或，，碳環殘基，，意指安定之夂至 7·員單環或雙環或7-至13 一員雙環或參環，其任一可為飽 和、部分不飽和或芳香族。此等碳環實例包含但不限於環 丙基、環丁基、環戊基、環己基' 環庚基、金剛烷基、環 辛基、[3·3·0]雙環钱、[4·3 〇]雙環壬烧、[4 4 〇]雙環癸 烷、[2·2·2]雙環辛烷、芴基、复其 %丞本基、奈基、茚滿基、金剛 烷基及四氫萘基。 如於此所用者，”雜環，，或，，雜環燒基，，—詞意指安定之 …員單環或雙環或'至10_員雙環雜環者，其為飽和、 部分不飽和或不飽和（芳香族） 、脅私）及其組成為碳原子及自1 至4個獨立選自由Ν、〇及s细士 + a 4 5 Λ成之族群之雜原子；及包 含任何雙環基其中任何如上定 卜 &我之雜裱與苯環融合者。氮 及硫雜原子可選擇性被氧化。 I_ —___"衣可於任何雜原子或碳原 本紙張尺度適用中國(CNS)A4 91742 1232215 Λ7 五、發明說明（η ) 子附者至其附屬基且導致安定結構。如所得化合 者，於此所述雜環可於碳或氮原子被取 :女定 選擇性被四價化。較佳為當雜環中…：乳可 時’則此等雜原子不彼此相鄰。較佳為雜二、數超，丨 子數不超過卜如於此所用者，，，芳族雜環系:―= =如雜貌基，，意指安定之5_至7_員單環或雙環或^ 貝雙環雜環芳族環者，其組成Α 1(Κ 、g白“… 子及自1至4個獨立 k由、0及s組成之族群之雜原子。較佳為雜環中s 及〇總原子數不超過！。雜環實例包含但不限於吖啶基、 氮雜環钱（az〇einyl)、苯并㈣基、苯㈣喃基苯〇 咲喃基、苯并硫苯基、苯并W基、苯并噻唾基、苯并: 唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、笨并 咪唑啉基、咔唑基、NH_咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯 基、噌啉基、十氫喹啉基、211，611_155,2_二噻嗪基、二氫 呋喃[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑啉啶基、咪 唑啉基 '咪唑基' m-吲唑基、假吲哚基、吲哚滿基、吲 哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、 異吲峻基、異吲哚滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、 異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、 1，2，3 -σ惡一哇基、1，2，4 -σ惡二唾基、1，2，5 -σ惡二唾基、1 3 4 _ σ惡二嗤基、σ惡嗤啉咬基、嗔ττ坐基、鳴α坐啉基' 嘴σ定基、菲 啶基、菲繞啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基、吩σ惡嗓 基、敝嗪基、哌嗓基、哌咬基、蝶咬基、嘌吟基、吼喃基' 吡嗪基、吡唑啉啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吼σ定 注 裝 訂 線 本纸張尺度適用中國國私標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 32 91742 1232215 A7
五、發明說明（33 ) 噁唑、吡啶咪唑、吡啶噻唑、吡啶基（pyvidinyl)、吡啶基 (PyVldyl)、嘧啶基、吡咯啉啶基、吡咯啉基' 2H-吡咯基、 吡各基、喹唑啉基、喹啉基、4H_喹嗪基、喹喔啉基、奎 f %基、四氩呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6h_ i，2,5·噻二嗪基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、H5· 土 坐基 H4 -π菱二σ坐基、噻蒽基、噻唾基、噻嗯基、噻 吩噻唑基、噻吩噁唑基、噻吩咪唑基、硫苯基、三嗪基、 L2,3-三唑基、丨，2,4-三唑基、1，2,5-三唑基、1，3,4-三唑基 及咕嘲基。 較佳雜環包含但不限於吡啶基、呋喃基、噻嗯基、吡 咯基、卩Η;唑基、吡咯啉啶基、咪唑基、吲哚基、苯并咪哇 基、1Η-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、 羧基吲哚基、苯并噁唑啉基及吲哚滿二酮基。亦包含例如 含有上述雜環之融合環及螺環化合物。 如於此所用者 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 開或融合環及6至18個環原子，但無雜原子為環員之族 群。特佳碳環芳基包含苯基及包含丨_节基及2_节基之〒 基。 ’ 此處所用“醫藥上可接受”一詞係指彼等化合物、材 料、組成物及/或劑型，於正統醫學審判範圍内係適合用次 與人類及動物組織接觸而無過多毒性、刺激、過敏2應遠 其他問題或併發症，且相稱於合理的受益/产 皿也版比例。如灰 此所用者，“醫藥上可接受鹽，，係指所揭示化合物之衍生物 其中母化合物改質產生其酸或鹼鹽。醫筚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 ___________:張上可接受鹽之實 91742 1232215 A7 五、發明說明（34 ) 例包含但不限於鹼殘基如胺之礦物或有機酸鹽；酸殘基如 羧酸之鹼或有機鹽.；等。醫藥上可接受鹽之實例包含，例 如，自無毒無機或有機酸形成之母化合物之傳統上無毒鹽 或季銨鹽。例如，此等傳統上無毒鹽包含無機酸如鹽酸、 鼠、/臭酸、硫酸、氨基續酸、構酸、石肖酸等之衍生物；及由 有機酸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、 顏果酸 '酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸（pam〇ic)、 馬來酸、經基馬來酸、苯乙酸、榖氨酸、苯酸、水揚酸、 績胺酸、2-乙氧苯酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二 磺酸、草酸、羥乙磺酸、HO〇c_(CH2)n_c〇〇H(其中n為 〇-4)等製備之鹽。本發明醫藥上可接受鹽可由含有驗或酸 部分之母化合物以傳統化學方法合成。一般此等鹽可以此 等化合物之自由酸或鹼型式與適當鹼或酸之化學計量，於 水或有機溶劑中或於二者之混合物中反應製備；一般較佳 為非水溶液介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。 適合鹽之列表見於Remington氏醫藥科學（第17版），Mack 出版社，Easton，PA，1418頁（1985年），其中揭示者於此 併入供參考。 “前藥’’意圖包含任何共價鍵結之載劑，當投予該前藥 至哺乳類個體時於體内釋放根據式j的活性母藥。式 合物之前藥藉由改質存在於化合物中之官能基而製備，該 改質於常規操作中或體内由母化合物分離。前藥包含式I 化合物，當投予前藥或式[化合物至哺乳類個體時，該化 合物中鍵結於任何基^基、胺基或氫硫基分離而各自形 ‘紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4^^^97公 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) ^^ I «^1 ϋ·* tl« —19 ϋν ·κ 「Η i HI Is - 4 口 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !232215 A7 五、發明說明（35 ) 成自由羥基、自由胺基或自由氫硫基。前藥實例包含但不 限於式I化合物中醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲 酸鹽衍生物等。 取代基及/或變數之組合僅於此等組合導致安定化合 物時被容許。安定化合物或安定結構意指化合物其夠穩定 而可經歷從反應混合物中分離為有用程度的純度，及配製 成有效治療劑。本發明化合物之，，治療上有效量，，一詞意指 於宿主中可拮抗不正常CRF水平，或治療精神病症、焦慮 或抑鬱徵狀之有效量。 一般式ί化合物可以含有傳統無毒性醫藥上可接受載 劑 '佐藥及賦形劑之劑量單位配方，以口服、局部、非經 腸的、吸入或喷霧或直腸方式投藥。此處所用，，非經腸的，， 一詞包含皮下注射、靜脈内、肌内、胸内注射或注入方式。 此外，有提供包括一般式Ϊ化合物及醫藥上可接受載劑之 =藥配方。1或多個一般式〗化合物可與丨或多個無毒性 醫樂上可接受載劑及/或稀釋劑及/或佐藥，及視須要之其 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 -¾
或糖漿或藥劑 含有一般式I化合物之醫藥組成物 式，例如，片劑、錠劑、糖錠、水 削、錠劑、糖錠、水 、乳劑、硬或軟膠囊
可根據製造醫藥組成物之技藝 備’此等組成物可含有1或多種選自由 著色劑及防腐劑組成之族群之劑以提供 製劑。片劑含有與適合製造片劑之無 1232215 A7 B7 五、發明說明（36 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 毒性醫藥上可接受辅藥混合之活性成分。此等輔藥可為， 例如’惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷 酸納；粒化及分散劑如玉米澱粉或藻醣酸；結合劑如澱粉、 明膠或阿拉伯膠’及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。 片劑可不包覆或可以已知方法包覆以延緩於胃腸道内之分 散及吸收’由而提供長期持續之效力。例如，可用延遲時 間物質如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。 口服使用配方亦可以硬明膠膠囊存在，其中活性成分 係與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土，或以軟明膠膠囊存在，其中活性成分係與水或油介質 如花生油、液狀石蠟或撖欖油混合。 水性懸汁液含有與適合製造水性懸浮液之輔藥混合之 活f生物質。此等輔藥為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素、氫丙基甲基纖維素、藻酸鈉、$乙烯基吡咯烷 «、西黃«樹膠及阿拉伯膠樹膠；分散或溼潤劑可為天 然存在之憐脂如卵燐脂，或環氧化物與脂肪酸之縮合產物 如聚環氧乙烧硬脂酸自旨，或長鏈㈣醇與環氧乙烧之縮合 產物如^乙稀氧料醇，或衍生自脂肪酸及己糖醇之部 刀S曰與ί衣氧乙烷之縮合產物如聚環氧乙烷山梨糖醇單油酸 醋，或衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部分自旨與環氧乙烧之縮 合產物如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水性懸浮液亦可含 有1 =多種防腐劑如乙基或正丙基對㈣苯甲酸醋、i或 多種著色劑、i或多種加味劑及i或多種糖化劑如嚴糖或 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 m 訂
Q1749 1232215 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 if 社 印 %1
五、發明說明（37 ) 油性懸浮液可使活性成分懸浮於植物油如花生油、樹 檀油、芝麻油或椰子油中，或於礦物油如液狀石壤中而配 製油性懸浮液可含有稠化劑如蜂蝶 '硬石壤或鯨犧醇。 糖化劑如上示彼等，及可添加加味劑以提供美味口服製 劑。此等組成物可以添加抗氧化劑如抗壞血酸來保存。 適合以加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供 與7刀散或溼潤劑、懸浮劑及1或多種防腐劑混合之活性成 分。適合之分散或溼潤劑及懸浮劑可例示如上述之彼等。 額外辅藥如糖化、加味及著色劑亦可存在。 本發明醫藥組成物亦可為油於水中乳劑之型式。油相 可為植物油如撖欖油或花生油，或礙物油如液狀石壤或此 等之混合物。適合之乳化劑可為天然存在樹膠如阿拉伯踢樹膠或西黃箸膠樹膠，天然存在燐脂如大豆、印鱗脂及衍 生自脂肪酸及己糖醇酐之醋或部分醋，如山梨糖醇針單由 酸醋:及環氧乙院與該部分酯之縮合產物如聚環氧乙院山 梨糖醇酐單油酸酯。乳劑亦可含有糖化及加味劑。& 糖漿或藥劑可以糖化劑如甘油、丙二醇山梨 蔗糖而配製。此等配方亦可含有潤華 巧π樂防腐劑及加味及著 色劑。醫藥組成物可為無菌注射用水性或油性懸浮液之型 式。此懸洋液可根據已知技藝使用彼等上述適合之 溼潤劑及懸浮劑配製。無菌注射製 刀月〆 可接受之稀釋劑或溶劑，如丨3 …細卜 m ^ r ^ ^ ^ ’ 一醇之無菌注射溶液或 懸子液。在可接党賦形劑及溶劑t可 丨义用有為水、址枚成 (Ringer s)溶液及等張氯化鈉溶液。此外，叙 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 29TJJT (請先閱讀背面之注音？事JUJ：填寫本頁) 裝 I---訂----------線 菌不揮發油傳 ^174? 17 1232215 A7
五、發明說明（38 ) 統上使用為溶劑或懸浮介質。為 Α ^ σ 的任何溫和不揮發 油，I 3 a成皁-或雙甘油脂均可 酸發現有用於注射劑之製備。 “卜’脂肪酸如油 一般式I化合物亦可以用於直仏 子。笠細屮从7、、 勝、、、口樂之栓劑型式投 、、、成物可以混合該藥與適人 備，該辅筚於當、—F Α σ之非刺激性輔藥而製 固體但於直腸溫度下為液體，因此 會於直腸中融化以釋出該藥。此 醇。 勿貝為椰子脂及聚乙二 一般式I化合物可於盔菌介皙 ^ ^ …、囷；|貝中以非經腸方式投予。 根據使用之賦形劑及濃度，華 ^ > 樂物了懸汗或溶解於賦形劑 中。有利者，佐藥如局部麻醉藥 醉樂防腐劑及緩衝劑可溶於 賦《形劑中。 可投予本發明化合物之典型個體為哺乳類，特別是靈 長類，尤其人類。以獸類用士伞而丄度 J疋風 人 M用途而s，廣泛種類之個體皆適 a，例如家畜如牛、綿羊、山羊、母牛、豬等；家禽如雞、 鴨鵝、火雞等；及劍養動物特別是寵物如狗及描。以診 斷或研九用途而吕’廣泛種類之哺乳類可為適合個體，包 動物〇鼠、大鼠、倉鼠）、兔、靈長類及豬如近親 父配豬等Λ外，以體外診斷或研究用途而言，上述個體 H田為適用者’如哺乳類，特別是靈長類如 人之血、尿或組織樣品，或述於獸類用途之動物之血尿或 組織樣品。 亳克至約140毫克每公斤體重每天之本發明化 ，物劑里水平係治療上示情況(每天每一病人約〇 5 本紙張尺度適國家標準 i (請先閱讀背面之注音？事填寫本頁) 線 017Λ1 1232215 A7 五、發明說明（39 ) 毫克至約7克）。可與載劑物質結合以製造成單—劑型之、、舌 性成分量係根據被治療之宿主及投藥之特定 劑量單位型式通常含有介於約1毫克至約500毫克二 从成分。 毛見間之活 劑量頻率亦可根據使用之化合物 入/〇摩将疋疾病而改 。然而，治療大部分CNS病症時，_ 八4 -人或更少之劑 量控制為較佳。治療壓力及沮喪時，一 Ί 亢1至2次之劑量 控制為特佳。 然而，須了解任何特定病人之明確劑量水平係根據種 種因素包含使用之特定化合物之活性、年齡、體重、―般 健康情況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、 藥物混合及所治療特定疾病之嚴重性。 較佳本發明化合物具有某些藥理特性。此等特性包含 但不限於口服生物有效性、低毒性、低血漿蛋白結合性及 合意的體外與體内半衰期。治療CNS病症所用之化合物必 需可貝牙血腦界線，而治療周邊病症所用之化合物之低腦 中水平通常為較佳。 分析可用於預測此等合意的藥理特性。用於預測口服 生物有效性之分析包含運輸通過人體腸細胞單層（包含 Caco-2細胞單層）。對培養之肝細胞之毒性可用於預測化 合物毒性。貫穿人體血腦界線之化合物可從經靜脈投予該 化合物之實驗室動物之該化合物腦中水平預測。 血漿蛋白結合性可從白蛋白結合分析預測。此等分析 敘述於Oravcovd等所著之回顧f色譜法期刊B、1 996年、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事jut填寫本頁) 裝---------訂-----------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232215 Λ7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 五、發明說明（40 ) 677 期、1-27 頁）。化合物半衰期與化合物劑量頻率成反比。化合物體外 半衰期可從微粒體半衰期分析預測，如Kuhnz及Gieschen 所述（蘯1998 年、26 期、1120_1127 頁）。 本發明亦有關改變CRF受體活性之方法，該方法包括 使表現此等受體之細胞暴露於有效量之本發明化合物中， 其中該化合物係以足以特定地改變於體外表現高水平 CRF1之細胞中對CRF之反應訊號傳導活性之濃度存在於 溶液中。此方法包含改變體内CRF受體之訊號傳導活性， 例如給予病人式I化合物’其量足以改變於體外表現高水 平CRF1之細胞中對CRF之反應訊號傳導活性。足以改變 對⑽受體之反應訊號傳㈣性之化合物量可以咖受 體媒介之訊號傳導分析測定，例如其中⑽與細胞表面 CRF受體結合造成通訊基因表現變化之分析。“本發明亦有關包裝之醫藥組成物以治療與⑶受體調 郎相關之病症’例如，斜* 、由& t^ ^飲艮病症、抑鬱或壓力。該包裝之醫藥組成物包含裝有有療效量之至少i種上述CM!受體=子之容器及用於治療於病人中與CRn受病症之說明。蓋井類之掣缉_ (請先閱讀背面之注意事^一^填寫本頁) 裝----------訂· 線 本發明化合物可以數種於有機合成技藝上Μ人知之==本：明化合物可使用下述方法與合成有機化學方：Γ 一起，或熟習該技藝者所知之變化 ,1!。較佳方法包含但不限於下述彼等之方法。每一 本紙張 + 關家辟（cns)a4 驗—----- 1232215 A7 五、發明說明（q) 下述之參考例因此於此處合併為參考。製備本發明化合物 較佳方法包含但不限於方法[、方法π及方法m所述者。 池習遠技藝者會認同起始原料可變且可使用額外步驟以產 生本發明包含之化合物。此處所有述及之參考例因此於此 70整合併以為參考。此處所用之縮寫如下：
AcOH DMF Et20 EtOAc EtOH NaH NaHMDS THF EX# 方法I (方法A) 乙酸 N，N-二曱基曱酰胺 乙醚 乙酸乙酯 乙醇 氫化納 雙（三甲基矽烷基）酰胺鈉 四氫呋喃 實例編號 (請先閲讀背面之注意事本頁) 裝---------訂， 線 ,尺3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
VI F^XH 驗 鹵化 、Ha丨催化劑 (X = NH. NRb，ο, S) (X = NH) 根據一般方法A，其中Rl及I如式I定義及Hal 鹵原子（適合者為氣或溴），VI中鹵化物可以胺或（硫）烴 化物親核試劑置換。因此，胺基吡卩并可於溫度範圍從環 溫度至100°c，於適合之過渡金屬催化劑如（但不限於）乙 把（II)或參（二T叉丙酮）二鈀（0)，配位基如（但不限於 雙（二苯基膦）二茂鐵、2,2，-雙（二苯基膦丨，_二萘基、 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 分 1747 1232215 A7
五、發明說明（42) 環己基（2-二苯基）膦、三環己基膦或三-第 一吊一丁基膦，及鹼 如第三-丁氧化鈉或鉀存在下，於惰性溶劑如（但不限於）甲 苯、乙二醇二甲_、二甘醇二甲謎、DMF或甲基吼嘻 烷酮中由VI及胺製備。（硫）烴氧基吡畊可於環境溫度或高 達使用溶劑沸點之溫度下，於惰性溶劑如THF、dmf、n_ 甲基比略烧iq或甲基亞碾中以醇或硫醇之鈉或_鹽處理 VI而製備。鹵化可藉本技藝上已知之多種方法完成，包含 以N-氣琥轴酰亞胺、溴、N-漠琥拍酰亞胺、三溴吼σ定鐵、 二溴’三苯基膦、碘及Ν-碘琥珀酰亞胺，於溶劑如（但不限 於）二氯甲烷、乙酸或甲基亞楓中處理。溴吡哄可藉與金屬 芳基試劑（Ar-[M])芩過渡金屬催化偶合反應而轉變為芳基 吡畊VII。更常使用之試劑/催化劑對包含芳基硼酸/鈀 (〇)(Suzuki 反應；N· Miyaura 及 A· Suzuki、化學 EJ 盧j、1995 年、95期、頁2457)、芳基三烷基錫/鈀（0)(Stiile反應；τ N. MitcheU、金成、1992年、803)、芳基鋅/鈀（〇)及芳基 格利雅（Grignard)/鎳（II)。鈀（〇)示以多種金屬/配位基對組 合構成之催化系，該金屬/配位基對組合包含但不限於肆 (三苯基膦）鈀（〇)、乙酸鈀（Π)/三（鄰甲苯基）膦、參（二苄叉 丙酮）二鈀（0)/三-第三丁基膦及二氯[1，1，_雙（二笨基膦）二 茂鐵]鈀（0)。鎳（II)示含鎳催化劑如[1，2-雙（二苯基膦）乙烷] 二乳鎳（II)及[1，3 -雙（二苯基膦）丙统]二氯錄（II)。當X為 NH，芳基吡哄VII可進一步以N-烴化轉變為VIII。N-H 基於惰性溶劑如（但不限於）THF、DMF或甲基亞楓中以強 鹼去質子，該強鹼例如（但不限於）鹼金屬氫化物、鹼金屬 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公Μ )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91742 1232215 A7 ----------B7______ 五、發明說明（43 ) 氨化物或鹼金屬烴氧化物。烴化可使用烷基鹵化物（適合者 為》臭化物或蛾化物）於溫度範圍自0°c至100°C下進行。 方法π (方法B) 只3 Ar侧 催化劑
1>N-氧化 2) POCI3 .r3
F^XH
Ra
催化劑 - «X , = NH^.〇.S)., 於另方法中，式VII化合物可以概述於方法n者製備 ’、述於方ΑΑ之南π比[]井VI^過渡金屬催化偶合可提供寺 間物VIII。較小空間位阻之氮之氧化可以使用多種本技, 上已知之氧化劑，其包含間_氣過氧苯甲酸、三氟過乙酸· V氧化氫及單過氧苯：甲酸。Ν_氧化物可藉氯氧化鱗之1 =於溫度範圍自環境溫度至⑽。^下進行重新排列而產在 乳比哄IX。如方法A所述以氮、氧或硫親核試劑取代氣' 提供式VII化合物。 、 方法III (方法c) (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 裝
々·D -線 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 社 印 製 2 吵 丫 h 一 co2H — R. 方法▲ 或 R1 N c, X (X = NH. NRb, 〇t S)
VIIJ 此外另製備式vii化合物之方法f^ + 化合物Π A ^ 乃忐况明於方法III中。式x 已知文齡夕你t & 汁；」目烷基甘氨酸根據 文獻之程序製備（參考文獻：曰本化風 27,，。如方法A所述以親核979: 偶合取代另一個可提供式VII化合物虱，接者以 規格7^、2^Ft 口 1232215 A7 B7 五、發明說明（44 ) 方法IV (方法D) cu
RaXH
zCI 鹵化 (驗〉 (X = NH, NR8. 〇, S)
II
Cl Hal
Ra
XI R3-fM] 催化劑
Xlla 1) AKM],催化劑\ 2) 鹵化 1 3) Rr[M],催化劑 4} R3-[M]，催化劑
IT r3 ra
Xllb WfVflVl·催化劑 2>鹵化 3> Ατ-pvq.催化劑 Rr[M】,催化劑
XIII 1}鹵化 2) Ai4M]催化劑 3) 鹵化 4) RHM】催化劑 Χχ： ------------- 装—— (請先閱讀背面之注意事||||填寫大 又另一製備式VII化合物之方法說明於方法IV中。 購得之2,6-二氯吡畊可以氮、氧或硫親核試劑進行單一取 代以產生XI。因此，X可與胺於溶劑如（但不限於）二氯甲 烷、乙腈、THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲基亞楓、甲 醇、乙醇及異丙醇中，於〇。(：至溶劑沸點之溫度範圍下反 應。此外，X可與（硫）烴氧化鈉或鉀於惰性溶劑如（但不限 於）THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮或甲基亞楓中，於至
室溫之溫度範圍下反應。所得單氯卩比啡XI可使用方法A 所述條件鹵化以產生溴化物之立體異構物XlIa及曰 合物。如方法A所述之XIIa之過渡金屬催化（雜）芳爲芳 基偶合及接續之另一鹵化反應可提供VH(汉^ ^ C1) ’其可進一步藉由以多種相同或相異親核試劑（R/[M] 及R3~[M])於過渡金屬催化劑存在或不存在 予隹下，相繼或同 時地取代1或兩個_原子而轉化為VII。前H、细t 处親核試劑可 包含（硫）烴氧化納或卸、烧基胺及有機金屬試劑如ο ^纸張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) '~~ •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Q1747 1232215 A7 五、發明說明（45 ) 於)烷基格利雅試劑、烷基硼酸或其酯、或烷基錫 渡金屬催化劑可示把或鎳催化劑’如方法A所述。另^ 體異構物漠化物XlIb亦可藉由改變轉化順序之次序立 化為VII。熟習本技藝者亦明瞭可進_步改變轉化次 中間物XIII之方法來製備式VII化合物。 如上討論者，較佳本發明芳基吡卩井於標準體外A 體結合分析中展現良好活性，特別是如下述實施例96所； 義之分析。此處關於，，標準體外受體結合分析，，意指下述= 施例96中定義之方法。一般較佳本發明化合物之較佳芳基 _并類於該如下述實施例96中例示之標準體外crf受體 結合分析中，具有約1〇微莫耳或更少之，又更佳約 100奈莫耳或更少之ICw，甚至更佳約10奈莫耳或更少或 甚至1奈莫耳或更少之IC5q。 7 [實施例] 本發明化合物之製備進一步以下述實施例說明，其不 應解釋為限制本發明之範圍及真意於其中所述之特定程序 及化合物。 使用購買之試劑而無進一步純化。室溫或環境溫度指 20至25°C。真空濃縮意味著使用旋轉蒸發器。tlc指薄 層色譜法。質子核磁共振（1 H NMR)光譜數據係於300或40 MHz獲得。質譜數據係以ci或APCI方法獲得。 實施例1 乙基）丙基】-5-(2,4-二曱氧基苯基）-3,6_二甲基吡畊― 2-胺[式I: Ar = 2,4-二f氧基苯基；-Ν-(ι_乙基）丙基； 本纸張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公髮 ------------- 装--- (請先閱讀背面之注意事mu填寫本頁) 訂· 線 -n U ) 4S 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（46 ) R1^ R3- ch3] A ‘於氮氣下添加1-乙基丙基胺（1〇毫莫耳）至氯__ 二甲基吡畊（0.83毫莫耳）、參（二苄又丙酮）二鈀（〇)(2 莫耳％)及BINAP(6莫耳％)於乙二醇二甲醚之混合物中， 接著加入第二丁氧化納（125毫莫耳）。於7〇至80 °C下授 拌混合物2·5小時，以氯化銨水溶液稀釋，及以丨：丨己烷 4匕〇萃取。將混合之萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及 於硅膠（10:1至4:1己烷-Eqo Ac洗提液）以色譜法分析 而得胺基吡畊。 Β· N-(l -乙基）丙基-3,6-二甲基口比口井_2-胺（〇 72克；3.7 笔莫耳）於二氯甲烷（20毫升）之溶液冷卻至及以部分地 加入N-溴琥珀酰亞胺（0·72克；4」毫莫耳）。添加後，進 步攪:拌混合物1小時並使其回溫至室溫。然後於真空下 濃縮混合物至小體積 '以己烷滴定、過濾、以己烷洗滌， 及濃縮濾液及於硅膠以色譜法分析而得溴化物（丨〇 7克）。 C·於室溫下攪拌5-溴-乙基）丙基]_3,6_二甲基吡哄_ 2-胺（0.40克Μ.47毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(33毫克； 2莫耳％)於乙二醇二甲醚（8毫升）中之混合溶液15分鐘， 此時依序添加2,4-二曱氧基苯硼酸（176毫莫耳）及碳酸鈉 水溶液（1 ·0Μ，4毫升）。加熱混合物至75°C並攪拌1 .5小 時，然後以〇·1Ν氫氧化鈉稀釋及以1 : 1己烷_乙_萃取二 次。將混合之萃取物乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及於硅膠 (4 · 1至1 · 1己烧-Ε^ΟAc)以色譜法分析而得標題化合物 (〇,50 克）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事填窵本頁) 装---------tT· 線 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1232215 A7 _B7_ 五、發明說明（47 ) 1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.95 (t, 6H), 1.6 (m, 4HX 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (br d, 1H), 4.1 (br q, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.55 (d, 1H) 7.2 (d, 1H); MS (Cl) 330. (請先閱讀背面之注意畜填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1232215 A7 B7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 οι CO to 實施例# 工 工 X X 1 1-甲氧基-2- 丁基 1-乙基丙基 1·乙基丙基 1-乙基丙基 丨 I I 2,4-二氣笨基 3-氰基苯基 「 4-曱氧基-ΣΤ基苯基 pi > 1.0 (t, 3H), 1.7 (Γη,2Η),2.2 (s, 3H),1 2.4 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 4.25 (br, 1H), 4.55 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.45 (s, 1H) 0.95 (t, 6H), 1.6 (mt 4H), 2.4 (s, 3H)，2.45 (s，3H)，4·1 (br, 2H)，7.5 (t，1H)· 7·6 (d，1H)，7.75 (d, 1H)， 7.85 (s，1H) 1.0 <t, 6H)f 1.5-1.7 (m, 4H), 2.1 (s，3H)，2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3·8 (s, 3H)，4.0 (br, 1H), 4.1 (br, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.1 (s, 1H) 1.0 (t, 6H)f 1.6 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 4.05 (br, 2H), 7.25 (d, 1H),7.3(d,1H)f 7.45 (s, 1H) •X X Z S Ό 〇 δ 354 295 326 338 〇> 3,6-二甲基吲-(1-曱氧基-2-丁基)-5-(2,4-二氣苯基)吼哄 -2-^k 3, 6-二甲基-N-(l-乙基丙基)-5-(3-氱基笨基)吼畊-2-胺 5° 丨CD ^ ' 烨人 鉀T 3, 6-二甲基_N_( 1-乙基丙基）-5-(2, 4-二氮苯基)吡畊-2-胺 葉 >1 t 蛑箨令 12l20a4斉 令ut^^^^雔 (請先閱讀背面之注意事ΒΐΙ填寫本頁) 装----------訂.
洳 I 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ω «λ O CO 00 -n| σ> 工 工 工 X 工 Έ m m -a m b i ffl m m -a m %、 t I 工 k m a m a 猶 H _ 3i m H it 1« m a 咖 H 咖 濉 m to ro > Jl n 榭 m III令 咖m 钳銪 pw to ιό -ffl m 榭 _ 樹t w§ m -EB m to > |I n m m ro > II ffl 雠 it 榭 βκ ro > li 卸 钳 咖 ίο > Μ -s n m m m • ω 1 ㈣ X N N) 乂 -a 〇> 一 二--〇> 工ι ^ CD si, 二关^ 工匕户6 、l CL 工-一 io' ^ σ> 钟? ro JL . φ m ;工 a 00 j 〇> ro 〇)*c? 兰乙t ? f辦 -X 'W . 〇： X IS>^ 35匕 $ M“ CJ1 _k ~>J -^~v CO K)-w , 3 3 b> 3 0) CL 3 CO bf j^f 域s# -5 O)，(/5' ^ ΓΟ o ^ ΟΊ " σ>^ x ro 9-^ bi^ 4^0: ω b^Xco 辑， 念 dg.ro -k. |s〇 N) ^ a ^ 01 x>- X - - 〇> ^ ^ ^ 5° ro a： -°· c〇 co 3 Ϊ辦 〜P& ^ CO 01 CO w" 3 g^5 σ> § t CD 〇> 〇> g CD ω σ> ί Μ >n m? 1谢 i«w m 饜lllfl ^nm l! m 路 堪ΐ? ?|| -ffl-ffl mm m Mm ^•wl| iw m ¥m ϊ| SSg 谢5 IS 汗一 it^ 苫a 署w sa m ip fm mv1 T3 淳IWf «11* s m^ ||濉 彦H-w S|| ii llT^ lU^ m¥ m^ ' 裝------I--訂-----------嗅(請先閱讀背面之注意填寫本頁)k 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 Φ 00 工 X 工 工 工 X 工 m a _ 綱 a _ 綱 a W 3i W H 晒 ί 綱 a m k m a m It it a 咖 mf -mu 騰4 m _g IH m -a m 榭 脚 ro > II -ffl 脚 it 榭 脚 ro > II -S 濉 W m 脚 5f： 瞩；£ 谢Ϊ 綱氍 IH 铲 m lb -ffl 1« 榭 m «Ϊ 濉 I» -SB 1« 榭 |f Js； P- - a Ο) 5Λ 3 ^〇λ> ^ I W ^ 私: ^ -u 03 1 5^X ^ x r° fs〇y -X ro ^ - 〇〇 •3a二室〆 a切4兮 55：^-3 ν <jj N3 =33 Λ -r C*> ΤΟ *00 fO ^ Oi 〇5 ^ cji - - σ> 二 ^ Cl ▲ a - o：5^3 -^ 〇)- X ro 5? X σ\ ^ ro r1 ro Woo③ 4 3 co La 3p>^3 N 00, -=5 ^P：Sl CJi -λ ω 工·uN S •sj i〇-2^ CD ί 05 . >* ?° f^tf ro 3?^x Ni 3^0 f Sfll： M办N>工 CO ο · ca 1 二^ μ十 fo尹芏X 1 一 m 00 〇> oo s? 00 s σ> fO 氐»_ Sf(N h_ -fflS gS Μ 甲il -ffl-ffl Wit δΙ 樹(Si »£ 雅 Uf >-ffl MW -03^ s? I i_ _ 亡《ffl MW S|, 黯盡 1¾ _w §甲1丨 翌 III. 迗教_ ψ yg »m m ffl 2 »rs 鰱 磊a 吞IW 怦？ Wit μ Til 〇) m gw I2a &m (請先閱讀背面之注意享填寫本頁) 裝.--------訂， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 50 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（51 ) 〇 fil Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X ΪΟ > Μ 濰 谢 1« X ί X S ρ CO Ik fe w —^ -sj —^ 3私宰·⑦ Q ω p 1崔 ? 3 Ν S3 ο!" I ®|ι欠 ss If： 咖咖 1谢 _ 1 (請先閱讀背面之注意Ψ 裝-----!——訂. :填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91742 1232215 A7 I-----一 五、發明說明（52) 實施例21 [N-(l-乙基）丙基卜3,6-二甲基-5-(2,4,6-三曱基苯基）吼哄_ 2- 胺[式I : Ar = 2,4,6-三甲基苯基；R2 = -N-(l-乙基）丙基； Rf R3= CH3] 於室溫下添加[1，3-雙（二苯膦）丙烷]二氣鎳（11)(40毫 克）至實施例1B中所得5-溴-[N-(l-乙基）丙基]-3,6-二甲基 吡畊-2-胺（200亳克）於THF(4毫升）之溶液中。10分鐘後， 緩慢滴加入2,4,6-三甲基苯基溴化鎂（1.0M於THF中，4 亳升）。於室溫卞攪拌混合物1天，然後回流整夜。所得深 色溶液倒入氯化銨水溶液及以乙醚萃取二次。混合之萃取 物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及以色譜法分析而得所求 產物（87亳克）： ]H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.0 (t, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 23 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.95 (br, 1H), 4.1 (br, 1H), 6.9 (s, 2H). 實施例2 2 3- 乙基乙基）丙基]-6_甲基-5_(2,4,卜三甲基苯基）咽 明^2-胺[式I ·· Ar = 2,46-三甲基苯基；r〗二-N-(N乙基）丙 f 基；RfCI^CHsRfC^]
Λβ I I 於0°C下添加正丁基鋰（2.5M於己烷中，0.24亳升）至
思、 I ^ -乙基）丙基]·3,6-二甲基-5-(2,4,6-三甲基苯基）哦畊_ 1 2-胺（74毫克；〇·24亳莫耳）於tHF(2毫升）之溶液中。1() I 分鐘後’於〇°C下加入碘甲烷（0.020毫升）。混合物於0°c f 下攪拌1 0分鐘’然後將混合物倒入氯化銨水溶液及以Et20 製I萃取。萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及殘餘物以製 本紙張尺度ϋΤϊ國家標準χ ϋ--- 52 91742 (請先閱讀背面之注音^填寫本頁) 装---------- 1232215 展開3次）純化而得標題 A7 B7 五、發明說明（53 ) 備型TLC(10%EtOAc於己烷中 化合物（1 7毫克）：
*HNMR (CDC133 400 MHz) δ 1.0 (t, 6Η), 1.25 (t. 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), L95 (s5 3H), 2.05 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.9 (s, 2H). 實施例23 3,6-二乙基-5-(2,4-二甲氧基苯基乙基）丙基]n比畊_ 2-胺[式I:Ar = 2,4-二甲氧基苯基；r2= 乙基）丙基； R3-CH2CH3] 2-氯-3,6-二乙基卩比哄（(^1^1]1.?)^1*111.：61111.了3卩.，27，2027 (1979))依實施例1中所述步驟轉化為所求產物： 】HNMR(CDC13,300 MHz) δ 0.95 (t, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.5 -1.7 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), 2.65 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.0 - 4.2 (br, 2H), 6.5 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1H).LC-MS: 358 (請先閱讀背面之注意京¢::填寫本頁) 裝 ---訂i 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91742 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公髮） 1232215 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23c 1 23b 23a 貢施例 # ( Z-TJ >=< " z z m X X X 1·乙基丙基 1·乙基丙基 1_乙基丙基 I I_ 曲(濉 m 8Hf IN m Hi ψ 滅. 濉 m K»f III » > 0.96 (t,6H), 1.15(t,3H), j 1.28(t，3H),1.57(m,2H), 1 1 ·67(γτι,2Η)，2.42(m,2H), 2.63(q,2H)t 3.82(s,3H), 4.10(m,2H)，7_14(s，1H)， 7.28(d,1H), 7.38(d,1H) 0.96(t,6H>, 1.15(t,3H〉， 1.27(t,3H)，1.57(m，2H)， 1.67(m,2H)，2.45(q,2H)， 2.63(q,2H)l 3.85(sf3H)f 4.1Q(br. 2H), 6.86(brs,1H), 6.89(dd,1H), 7.29(d,1H) 0.96(t，6H), 1.15(t,3H), 1.28(t，3H)，1.57(m，2H), 1.67(mf2H),2.42(m,2H), 2.66(q,2H)t 3.78(s,3H), 4.T0(br. 2H), 6.77(s，1H), 6.89(d,1H), 7.27(d,1H) 1HNMR (CDCI3) 396 412 412 I 3,6·二乙基-Ν·{1 -乙基丙基)·5-(2·甲氧基-4-三氟甲氧基苯基） 吡畊·2_胺 3,6-二乙基>Ν·(1·乙基芮基)-5-(2_三氟甲氧基-4_甲氧基苯基） 咄哄_2·胺 3,6-二乙基_1^(1_乙基丙基)-5· (2·甲氧基·4·三®甲氧基苯基） I吡畊·2_胺 I I__________ _ I» m 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91742 fl丑MBS盏24.485J奋砷諮盏23深薛Μ丨靡繭颈娌盡。 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) ^Α^· n ϋ· n I n tflfl n « SJ n ϋ } i n n I 古口 厶 54 1232215 A7 B7 五、發明說明（55 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Nd s O It X 工 X 工 工 綱 Έ 脚 4b η m ΙΟ Η m (S* m a BUt 1 0· gut Έ\ 細 6« 8H a 8» 6» Β» n\ w 10 11 脚 播 脚 ro ίι 俅 咖 kj \\ 播 » 播亡 mu III m -a 谶 腆 播s 谶 m k -Q IW -H^ 5S mw IO in n Ν Ν f»〇 -A —V 〇 ro b> 〇5 ro cd 〇> ui 私oo 〇> a CL »〇 q 广 S l|iii §： 3 3 ^ w N -si N3 认 Ο έ S 2 S b3 g #--^s «i^S CL W JD 3 广二^ --3 ^ ω 、l σ> Ού N3 O 兰2 bi佘5 s s y—^ 〇. w w q q ^ ijsiili P ^ ro ro it r11 P：?py^lZ -v| ^1 ro -X 〇 ro o ^ b> σ> i〇 <〇 oi *vi ο 〇i ->j ^ σ> <Λ CL Z2 j〇 q J-»* ^ --.Q. p M p W -33-3--Ί n 5 :： ^ ln^ 1 r^i Φ - Y - ro ro σ> 〇> no σ> ? II 亡(Ν ^ 1 俅ά 8Β in τπ 浑脚 吞a μ m 薄一 ^ U 亡(Ν h m m ζ 播亡 UK Jn ΤΠ 吞唞 fo ΙΟ ® Η m 5 ? 3 f «5 ί 口 1 s o Ψ咖 i 5 薄w Oi ^ 13 ^ ig V 95 t n u s I|I S 5 i S g 播s «5 | Ol i ^ ^ ^ 5 1! S 8 1 a ί g (N m g s—^ dS] m ύι 口 to s ； ci s m f 亡人 -a ^ n o1 _ S? 俅a |< m 〇» S5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 91742 (請先閱讀背面之注意京填寫本頁) 1^^-^ · m Is 1 n m n 3T: I 丨 1232215 A7 B7 五、發明說明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ca X 工 工 工 工 工 工 工 -ffl m a m -¾ 满 IW to H _ a it H it k m ο m -ffl it a m m m ΙΟ H m m H M # m ο w 脚 m to ffl m 榭 讎t ffl n m •a m 榭 a m m ffl it 榭 令 m -a _ 榭 m 會 n (O -ffl it 榭 咖 m ιό -ffl it m m n ιό ffl m ' m m ro > II n 钳 it K 00 00 g Ν3 s? ro O s舍 it it m 钳a lit 戎II 乎艾〇| 以Ψ 锘Hfflz η Si® s? 薄？？ ?|i ww in ?pH 纏 ιό 薄和 ?il -fflO» MM |w ^01 吞w M 薄ΐ? fl(N it咖 Si is 泽a 纖 Μ 薄VMi 挪 Κ»ζ f 士 £s w_ 口 1 FFtO «Η 薄巧III fl(N WK SI in ftH 纖 賴 fl(N ww f ? S#kS w_ 吞_ (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;¥ ) % 91742
裝---------T 言 線 1232215 A7 B7 五、發明說明（57 Μ Ο Η 1—-ffll«ai« lls薄 361
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装-----------訂I έ3 420 3700 392 374 386 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 w¥hs.z.a.flwaw ).5-<2-»-4.h-ffl_ 薄ett榭Μ )口ti-2-薄 T_)-5-{2-教-4-u w^.ns.z.a.awHW )—5-{2-典.4-!:丑|»藤_樹_ irs 3,6-:1(>ι»·ν·τ_-5-(2,4-h-fflMit钳it}0ts-r2·薄 )·5 丨(2>h-fflttltt榭_)€# $ _鐘||_ 39>h(>l_IN.{1 ·ΦΜ_.2 丨 囊-:2-薄
3,9H(NI»<-N-{1—ailtHM 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 57 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（^) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 σ si αί Si 工 工 X 工 工 工 工 (Ν m a m -JL (N RH Έ m (N m Si m m 脚 Η 脚 a 唞 H m k m CN 唞 ΙΟ 4β 脚 a βκ - zP 〇 \ 〇 \ 2P o \ inf； mlA m TD RK塑 1? gf； m TD «s 賊^ 播艺 mf n -s 聃 薄 IK mf Μ 丑 m 薙 m 6 ϋΐ δ ->ι g ^ V3 ϋ t f u s ? i II M CN g m J 1 k Μ a i 1 ^ « <P ? ro |l -ffl sow W 〇> z 二谶 « It FF a Ψ 綱 V* -w ^ ώ VJ ^ <P V K3 II 4 薄P » mm 6蠢 ϋ» p a Ψ « i： ^ & V Μ § HI CJ ^ m m s w 5 || -ffl Ϊ g I» Ψ 落Λ m H m S K3 ? Si ?： i S ^ ^ m Ψ f | II公 -ffl a 細唞 g H 聃咖 w ? ^ Ϊ 1 8» ! m ^ 脚榭 乎脚 ^ 丫 薄中 I f f； s Μ m •a X w I s ^ w S 播m 脚a -m Ol n H I» n H ϋ n n I I n I · n n n I I u l t u n J— n n il n I (請先間讀背面之注意畜〆
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（外 金 Φ
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2_-si»-4-»播BH 俅脚 K1.S0 χο/)? 2>».5-丑脚样8η (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝----------訂—— 345 382 342 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-【5-?(NB»anlts»!l-3,6-hflis.mvois 岸届-2{33丨園 3,6-h(Nw-N-{1-(>ifiltag)丨 5 丨 {248»-4-酱俅|!| 3,6-1:^脚-子{1 -(NgaKU)-5- 口一t 口 #-2 丨薄 3,6-ζ!(Ν8»·Ν-?2:,8»31κηύ:· 浑爭2-薄 5 丨【2>h φ8»·5·{2·δ#·4-βη(Ν t»al!H)s«-2-薄 3,6-hCNl«-N.{1 丨(>!{»aKH)-5- 口一t«-2 丨薄 (2>h-fflen-5-»«ffl!! D雪·2_薄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 59 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（6〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
η IT PI 1 工 工 工 工 工 Κ! K! f K! -9 8H a 脚 RK a m ro V II 播 腆 JSJ ή 谶 m « MS 脚 σ> Μ ffl mt Tnf； 篇11 2-ffl gg 〇工 \ ro 二 3 ^ -3 3必私 ήΙψΜ N 05 hO Ca> 一- α 4M f J二公 ^:3 01^3^3 -- δ-工 -=? 〇>^ ¥ χ ? χ r° ^ -λ. - 〇〇 〇5 00牟孓义N5〇)二-一 Xg^l lb芗 xC 二 ^CD〇>^N> ^^〇 墻_1 O *>J ^ 00 s o ss 00 ϋΐ s 2J* ^ CO S -ffl 05 15 « ή ^ UW ri ^ -a it K> gw f ® ^ | f s Ϋ1濉 ξ m m g 2 S Ji ^ 8« 5 # C^ T3 g ? Ϊ v1 at ξ w la t g ? ΰ f (N BB i£ ® I? g ? ^ v « f 1 S ^ s - SH « in Λ ^ 5 (N s ί ^ -ffl ^ 镩 -ffl 腆S! 播a m jw 0l i ^ 1 | I ? ^ f 8« 33 K« S t 1 馘 w i! V j~—J -^n ϋΒΡ ί ίβ n V I f_i n I~·1^Λ.、 · n *ϋ· flflv n« tmmi. I— n 「 ,1·,1 4H n 3{ cl— *I 71 填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 〇fT2TT
1232215 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（61 A ττ <Q u 51 工 a 脚 ΙΟ -ffl n 脚 (N tut 工 X 1 0« 脚 31 8» 庙 ai m •β m IO 4a m 脚 (N tut (S 腆 a m K! f 〇 \ ro > II 馘 俅 Β» ro II » 播 m 条 IO 4 m 榭 脚 Q ω ro Ρ -fO 00 ^ ix ^ 3 ^ α> 3 to払一 M，尤 s哪1 ipp-ii 00 N r" W ^ W 5 4 3 H gf|| X ro 〇Γ χ CO 彐W - h0 〇»工 S' 3 χ·5百|㈡念ς三 5Ϊ>3 §llp|b!| —λ —V c〇 o § 浑 ώ V1 吞V Ρ ώ II ^ όε 11 595 Βή -ffl ζ谶 士 m t 晶 £1 1 脚άι a鈿 m S ffl itt f γ M ψ 0 13唞 夺？ Μ 31 If f s 1 a 艺w .y Ψ <p P M t t>* I» m 教z 播z I? * T=3 « S -ffl ^ 唞 s S m ? S S II Ψ 0» i Ψ 3 ξ JW 5 ^ IB φ a S ¥ w Ol I 1 g ί V s f 〇i s f S g W g» TG g ψ； 5 S ? ? 座l m i u n n n ϋ n n I n ϋ I · n n I I I» n I * u I i ! n i— II I (請先閱讀背面之注意事填貧本頁)_Λ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2.10 Χ 297公釐） 61 91742 1232215 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（62 3 χ- 工 工 X X X 6» m a 脚 Ki K 6» 脚 Έ 脚 —节 〇 \ ro ll -ffl n m 播 ro Μ m 榭 腆 ΙΟ 1 m I ^ ΙΟ «> 8» 俅III mm -m 8» % ^ X S ^ cd S" 〇3 σ> §-ro^S3^ 1-W >- W ^ |SJ 3 二!？竿 Ibf xi：s ^ ro ω 〇>3 ^F^cn 3^ CO ο ^«£3^9； -w b 嘹賴 * 3 ro ^ 〇5 御翼 CD g ΓΟ g s ^ ^ φ ? ,· i Ο s S w 腆? t=I i ί v3 it m a 一 15 Ol 仝？ $ Μ ί，£J a Ψ η ? uw Τϊ 梂m 脚a 苫脚 a JO 以Φ τπ ^ 15 薄 . 2 ^ Ν 、-* 2； <?> 丨「[i S ϊ a t §δ v > ί. ^ η 11 m 强m ιό w 仝s 5 ίι ίι ^ »职 Β Μ 1 ϋ ^ ΒΒ 〇° τΒ3 W f l u ® jj K 5 i BH ^ ό) (N II » g 8« 1? 谢cn m 62 91742 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 装 -----訂. 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232215 A7 B7 五、發明說明（63) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 in η ΐί ίι O 3 工 〇| 邮 工 工 工 a 脚 工 (N 唞 a 腆 RK 31 1» (Ν s UK (N sn 3i m (N 脚 31 RH Ki ro m .¾ m -a me 播 w KJ > II 播 m ζ r? IO k -a 鹪 HU 播 tut IO ffl m 播 m ΙΟ ίι 播 腆 〇\ 3γ；κ1 ^FB^fZZ _絕 pfllll «Μη & 猶· '啡!! CO 00 χ 〇 t 驗想 壬P>戈主!° g 乂 〇 CO Ca> €仝S ^ ^ II ^ -ffl 〇1 s w S ；4 播莴 -m a sut i % ^ II ..ΓΝ 1" U m f 裙I _公 j m t a g邮 s 一 f ? M 备畢& 1 1 脚ίΝ 1 g & s «5 55 rn r〇 FF V» f * Z ^ -ffl (N 薄邮_ f Z «ffl 人 Λ ^ % s «s 口 1 CO FF cn -X； Ψ V Z ^ m m si Is Έ m 岸薄 φ w »〇 0* μ s ® s i： l f mt ϋ ? g u ^ -ffl 脚 1 5 ? s ΰ 5 gw Τϊ 8 S v iw ^ s I n Hi H «^1 1 H ϋ 1 n n i · n n i u I n n ·· n 1 I— j 1 -I— -II I (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 63 91742 1232215 A7 _______B7___ 五、發明說明（65 ) f施例48a (請先閱讀背面之注意填寫本頁) 3,6-二乙基-5-(2,4-二乙氧基）苯基-乙基）丙基]Π比畊-2-胺[式I : Ar = 2,4-二乙氧基苯基；r2= 乙基）丙基； R3= CH2CH3] Α·於-7 8°C下添加ΒΒγ3(1Ν，6毫升）至3,6-二乙基-5-（2,4·二乙氧基）苯基-[Ν-(ΐ-乙基）丙基]吼畊-2-胺（910毫 克’ 2.54毫莫耳）（於實施例23中獲得）於二氯甲烧之溶液 中。混合物攪拌1 〇分鐘然後逐漸回溫至室溫，將其倒入冰 -水中之前撥拌3小時，以二氣曱烧萃取。水層以飽和 NaHC03鹼化及以二氯甲烷萃取。混合之萃取物經乾燥（硫 酸鈉）、過濾、濃縮及殘餘物以管柱（2〇%EtO Ac於己烷中） 純化而得黃色油狀之3,6-二乙基-5-(2,4-二乙氧基）苯基-[N_(l-乙基）丙基]D比畊-2-胺（590毫克，71%): Ή NMR (CDC13> 400 MHz) δ 0.94 (t,6H), 1.30(t,3H), 1.36(t,3H), L57(m,2H)3 1.67(m,2H), 2.62(q,2H), 2.86(q,2H), 4.15(m, _ 2H), 6.41(d,lH), 6.51(d,lH), 7.27(d,lH). LC-MS: 330 (M+l). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B.上述黃色油（60毫克，0.182毫莫耳）溶於DMF(2毫 升）及於K2C03( 125毫克）存在下於75 °C下以碘乙烷（0.072 毫升，0.9毫莫耳）烴化2小時。然後反應混合物以水稀釋 及以Et〇Ac萃取。萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及 殘餘物以管柱（2.5%MeOH於二氯甲烷中）純化而得油狀之 標題化合物（49毫克，70%): lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.96 (t,6H), 1.13(t,3H), 1.27(m,6H), L42(t,3H), 1.57(m,2H), 1.67(m,2H), 2.47(m,2H), 2.66(q,2H), 3.95-4.15(m, 6H), 6.49(s,lH), 6.53(d,lH), 7.15(d,lH). LC-MS: 387 (M+l). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） ΟλΊΑΊ 1232215 A7 ___B7_ 五、發明說明（ 實施例4 8 b至4 8 k可依實施例4 8 a所述一般程序製備。 -------------^ 装--- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 66 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（67 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CD CL· Μ 豁 〇 W Ο W o w o ffi 〇 〇 X TJ ro Ο S /ps ffi Ul o o ffi s Ui o o ffi σ> σ> ro ο V) r* Γ4 x ^ - 3Z 工⑦= 二 ^ r〇 〇> 二二 丁 00 私 W Γ〇3 Τ'* ->4 ro -k 〇 ro 〇i b> co co 〇〇 〇) ^、J CJi Q. q X) ^ ro ££ c> 3x33; 〇> ?° >t ^ ㈡p 二工工5 工^^二 y ” Ιο l||? ?-3K>S ΐ ¥工> 、1 谷 N3 i O w 二 b)私 to ο o ro ro cn >^S· P-3P 二-ro 罕。) -ro r* 2¾基台 又 ^ 3：P §i^i S?3S ξΤ^ 〇> fO -A p δ §? S S ___ Clj^ q ^ im ilii P-w3 ω ^ Γ" 、i U ro ω Sf 2ρ -a 333- -χ X z s 71 σ o u> g + U) + LO 认 00 + S«p^ u> έ + S 確s m Ψ T Μ 亡〇l Μ μ •m t $t ^ S 01 播_ m 3i ^ H 汗 -r « V； 薄 藤s T II ^ g a 5 » ^ « 5 « w « a i ? 薄 藤^ ? II ί £ » 5 M ? * ^ m ο ^ M | a 艺K s ; 膜S m Ψ T Μ 左Μ » Ψ Μ ? 播？ W C^ Β W I a :w s 5 Ιο iW ί I i— I«i n n n I— -I i *4 n II 催· n. ---1 n 1^1 ^ 1 HI «1 - I— ·1 i i - Bi I (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) _/ 蠢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 67 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ά TO 0Q 4^. 萃 〇 〇 〇 〇 ffi o a ο ο W o n 考 ffi 8 ffi R K o o X \M ο ffi w o ffi UJ ο η 男 o S s o o ffi s o n a N> o ffi v> o K ^ N5 二 O P 彐：P 3 P - ro l〇 σ> >〆 ^ ro §〇 5 o5 im P ^ js〇 ~v Ο S B 〇! S 一 ο. cljd q ^ 3工3工5 _ ^ · N、ΙΟ 二 d |i|5| p> r° K tr X>- X" -s4 Ο IS5 ο 822¾¾ ^ <Λ ^ 3 ^ 5g S -5^3 3C ^Pi? ω-Ζ： Ν 涅 ΜΙ » 念茗 ?5! fC 1多 4^. ^ ^ O Σί 8 S 3 S〇 S 1MPI I^IIi S^3 〇5 w 工丁工--05 V fO Ol ^ S_f S!|S? 〇> 厶 N> -k 〇 2SS；^S Q. Q.J3 CL-^ 1a * r〇 05 〇> 工Ϊ工工CE Ο i N3 —^ 二 2 〇 S S i &3^>3C · -- 1· --CO .. cr! ?3-w3 ^ *· 〇 谷 fs) —》· 〇 一 -°· L lo 宰 b> -jv. ro . -^ Ά§Έ： 3 ? P- P >〇 K> ¥ ΧΪ33-一^ P ·一二 -w 3 ω |ii- 〇) JVJ _v 〇 P-P 3 P pi p 二， <5 S 2} c3 -^03? £^ 33Ϊ- 〇> 私” ξ?§§ x N) M N± 3工工- • U) to i U) i 1 1 i H—A ! 'S^ u> i OJ to U) t s i S Μ r 0* i ? m i 播 ^ m 〇\ ^ w f a 吞 m g ώ： 薄亡 m ffl M 鲰<N S W 销 z « ? 泽 0» 萆 m »μ 2i » «? 仝 m s ? S Μ η £ Μ * 益" i £ t s g 1? w 6« To ψ M W g Π & m a I 1 (N 虿m ^ a 薄M 5 JhO % ffl w η ψ Μ Μ f O x m 3i 5 n ^ m S m 抹a m m 1 ώ： 吞 一 ffl w tt ft Μ M f tN S Ψ » 5 m SI 6· W M 苕a .' S w ^ z « 13 •a -w n 3 m Μ 备tx Z m 雎 ； m 5 播 T" f s 1 a “5 N3 ------------- I----- (請先閒讀背面之注意事填寫本頁) 訂*. 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1232215 A7 B7 五、發明說明（69 ,
I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 S KI 〇 ffi o n a s N> o o . ffi ο w u> n ffi -ni r〇 n) -λ* ο 〇> 〇> bi co 太-又土 户彐：P P 3 ：P 户 Γ° 二· r1* 5 § δ 5 to C〇 N> P 3 CO ξ'ϊ§?3 工^^工- ro -^ 〇 X cn ^ co y 〇〇 〇〇 cn ci HI? 工·〇 r° ” 二 ^ ro σ> σ> r; 二払-^ 一^ χ b ro Fo ^ I -w x -JL · - xi 一芗 + LO 茬 i S—✓ II w -fia f m H 薄£i w Ψ 〇» ? » ? W (>. f M a 2 H * 播 《 W亡 Z=i · I to k ffl w at ^ w II » Ψ m ψ f ? m W « s M * 1 ° ϋι ΓΟ - ' I i In ^1· i ·11 I I m I I · HI -J - -1 n I ϋ* Hi i-^-rl , tj) i i ! i i s I (請先閱讀背面之注意事m:填寫大T頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 91742 1232215 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 實施例4 8 ο [N-(l-乙基）丙基]-5-[(2-二曱胺基-4-曱基）吼啶-5-基卜3,6-二乙基吡畊-2-胺[式I : Ar = (2-二甲胺基-4-甲基）吼啶、 基；R2= -N-(l-乙基）丙基；R3= CH2CH3] 於實施例23中擭得之5_溴-3,6-二乙基-[1^-(1-乙基）内 基]吼畊_2_胺與實施例21中獲得之[(2-二甲胺基-4-甲基） 吡啶-5-基]溴化鎂反應以產生標題化合物。 lHNMR(COC\39400MHz)5 0.96(t,6H), 1.14(t,3H), 1.28(t,3H), 1.57(m,2H), 1.67(m,2H),2.12(s,3H), 2.48(m,2H), 2.64(q,2H), 3.12(s,6H), 4.10(m, 2H), 6.43(s,lH), 7.89(s,lH). Lq-MS: 356 實施例4 9 [N-(l -乙基）丙基]-5-(2 -甲氧基-4,6-二甲基苯基）-3二甲 基吡畊-2-胺[式I : Ar = 2-甲氧基-4,6·二曱基笨基；乂 N-(l-乙基）丙基；Rf R3= CH3] A. 添加2-甲氧基-4,6-二甲基苯硼酸（ΐ·〇8克，6.0毫 莫耳）至2 -氣-3,6-二甲基吼哄（0.71克，5.0毫莫耳）及肆（： 苯膦）鈀（0)(140毫克，2.5莫耳％)於乙二醇二甲醚（3〇毫升） 之溶液中，接著加入1Μ碳酸鈉水溶液（1 5毫升）。混合物 於7 0 7 5 C搜掉整仪’讓其冷卻’以餘和碳酸氫納水溶液 稀釋，及以EqO萃取兩次。混合之萃取物經乾燥（硫酸鈉）、 過濾及於真空下濃縮。殘餘物經二氧化硅膠短片過濾純化 而得1.4克粗產物。 B. 上述所得之粗產物溶於二氣甲烷（2〇毫升广及冷卻 至〇C，及以部分地添加間_氯過氧苯酸（7〇%，】2克）。於 L____ 本纸張尺度適用Φ IS 1¾] Λ ,
I C請先閱讀背面之注音 寫本頁}
------ I 11 二叮 1 I--I 線 4 A }/ n N 3 V f Q174? 1232215 A7 五、發明說明（71 ) 環境溫度4小時後，混合物以正己p
卜 G坑（20耄升）稀釋及以1M 氫氧化鈉水溶液洗滌。分離之有棬 、 令機相經乾燥（硫酸鈉）、過 (請先閱讀背面之注意事^^填寫本頁) 濾、於真空下濃縮，直接使用殘餘物 %铄物於下一步驟而無進一 步純化。 C·粗Ν-氧化物溶於氯氧化碟（1〇毫升）及於8〇。〇加熱 溶液整夜。氯氧化«發，殘餘物依—般程序處理接著於 一氧化硅上進行色譜法而得白色固體之2_芳基_5_氣-二甲基吡哄（0.76克）。 ’ D·添加0.2Μ二-第二丁基膦於甲苯之溶液（〇1〇毫升） 至C中所得氯吡畊（260毫克，〇·94毫莫耳）及參（二节叉丙 酮）二鈀（0)(11毫克）於甲苯之溶液（10毫升）。於環境溫度 15分鐘後，依序加入1-乙基丙基胺（014毫升）及第三丁氧 化钾（1 ·0Μ於THF中’ 1.4宅升）及於80°C加熱反應混合.物 4小時。使混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，以氣化銨水 溶液洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾，濃縮及於二氧化硅上進 行色譜法而得白色固體狀之所求產物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]K NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.95 (t, 6Η), 1.5 - 1.7 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3.7 (s,3H), 3.95 (br d, 1H), 4.1 (br q, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H). 實施例5 0至5 3可依實施例4 9所述之一般程序製備。 實施例50 N-T基-5-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）-3,6-二乙基吡哄-2-胺[式I : Ar = 2-甲氧基-4,6-二甲基苯基；尺2= _NHCH2C6 H5 ; Rf R3= CH2CH3]MS(CI)376。 U氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 71 91742 1232215 A7 _B7_ 五、發明說明（73 ) 合物（15毫克）： !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.0 (t, 6H), 1.75 (m, 4H), L95 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 5.1 (quint, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H): MS (Cl) 329, 259. (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 73 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（74 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 s s OJ M f f f 1 Μ 令 II 鶊 播 Κ t f>0 V It m 播 m / ΪΟ V tt s ro V (1 tt m w / ro ii 典 播 Μ NJ -S » Μ > σ> ίι •ffl 播 Μ > ro o 工^·夂夂 〜-κ卬〇 〇> ^Ιί ro φ^κ> -si *^1 CJ 览&5 f^ixf M oiy ro » ^x,- _ 〇> Ol ^Λ. X ζ s ;〇 σ ο K) w Sp CD Ca> ro w f〇 CO ss fO CaJ ss ro ^ S〇$ S α> ?> g« a el ^ M £ s M τ ii HE g « 2 ^ S 2 C3 * ^ a ^ H s s ?-? J* « g« is 口 sg 5 a ?> tt M is 口 s * ^ Cll 5 s Ol ?> πϋ 鵝M ** βμ 岸翅 萆a ϊ » Μ τ 1 «2 M m jn H £ 〇l Ψ tt 1〇 Sa 厶31 ?> « II -ffi m 91 m m « Z M _ I» _
0 hhh (請先閱讀背面之注意挛填寫本頁) · n I u u n n .1 « υ— 41« n 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 74 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S CT S ω S A ΌΤ 2 cr 2 〇> φ 1 i： CD E m m E Έ 丨{) \<y ^-c K! ① ? ΓΟ V II 播 W ro V II » 播 W N> > II ffl m m 播 m m ^ » m f IN m a » M Ni V II » 播 M 臓 ΙΟ •ffl Μ 俅 m ro II 鱭 播 Μ 户a⑦N)芏 妄s -4 -Nl X 〇T ? Q： σ ί ί F w 〇> co ro w --^ s H co ✓-s. ro —k -一二-W *0D 4 ? v c N> ^ Γ* Κέ <〇， co p co s° 03 a CD -JL Kg CD CO a v is I ^ S 5 s is > n /, 1 « |W iw f · s名 2 > * II 痒》 苺 m m τ 5 ? II ci s Ψ Λ N3 m i f s s a ^鷉 m Z π -w i 〒 S II m £ T w r ^ in人 W ^ « CN S M ® a 氐M ^ m cn W 6 ^ 播> V Μ Π -ffl I W W cn -»· 人人 ^ -s ffl 鷀 it S w 1 f M 爾1* •m S » s II ^ 钳Η Μ ^ ^ Μ I ^ 6* m 3i 濉 w cn p a 5 u g S g 1 i n "3 m i n5 i ff Hi 1 n n n in 1 I ϋ n 1 . · I— Ha n n. I .n 灣 I n ϋ I «n ·ϋ I (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)_
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ZT s (Ω s Q Φ s a S O Έ f i： CD i： CD \_ 1~^} ) \ \<y ^~o> \<y Μ II Μ m w Μ V II Μ 律 m w II SI 播 m N3 > II tt 榭 w N3 V II H 播 M ro II » m 00 CjS' g5|5r ^ cn ro χ Ρ- α> y ai to to CO 、l CD N3 2 k> 厶 Ko 贫⑦L CJ1 ^ CO TXT 1 w ω 28 CD 〇 CD 〇> m r〇 sa IP c〇 r* 薄S Μ V* i m £ f Ψ m ^ n > «¥ M Μ τ I ΓΜ ^ u S S m ^ δ > w Μ 泽 》 萆 m m τ jJL, -ffl ^ w T. m i* ψ £ W "l si In s m m 〇> 1 » i. S -fB ^ Ψ m X f v Ξ n f播 i f Ξ 〇. m η 2 a t Ψ S ? m ii *S » ^ m ja J° 2 v1 S ii IR jn m £ P 人 δ > m n 昂鵝 s 铺 m 1 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 76 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（77) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 S 彐 s s 3Γ σ> s § f f CD 丨~Q β Ο Η V^T N3 II » 徉 Η N3 tt m N? V II 馘 « M N3 V 11 tt 榭 Η Κ5 V II » 8 N5 V II tt 铕 m ^ co co 〇> |〇 03 SS <〇 05 r〇 ω ss Kg <〇 Ρ ro 〇? 2S ro 〇> SfS 5=： Μ h u m -s IS ψ is i > 9 π » » § ψ 5=3 JO D* M IS t i B M n » B « I ? N> | l s ^ 91 N> W > 择 M i » 播 w CD β > 艙 Μ s » 5 « η W » 6 Οϊ II -ffl 薄芋p £ Μ ? s 今* ίι 1 _ pr ii a i° | u ψ -a s 土 W io m > 1 ϋ 聋典 m m σ> (請先閱讀背面之注意事堉寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77 9L742 1232215 A7 B7 五、發明說明（78) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ K σ> (Α S -n S η S TJ S 〇 m s CD Έ ¥ CD ) 彳。 ( O l~Q rs> II 鵝 m Η m ^ mi w σ> ί* -ffl m M (1 鵝 样 m Ν3 ίι 8 m to II 黐 m m ro 4^. II 鵝 铕 Μ CJ1 ΓΟ ο ^ϊχΙ m * ΙΌ Γ4* ϊ I X _ — σ> 〇〇 c*>-^ o b!533&给 αΓ ^ ro ro^-"P ->» Jit 〇° —jl - C/) κ S3 -vj -^4 σ> ro 〇 G> Ca> ^Sq： 〇T N3 """ 工 4 h〇 〇5 w ：C 1 工 -s| N N3 ω Cl w “ 4 CO I X X ΪΪΪΡί ro «Ν "lip ro ^ S〇 N> W S3 5 CD 〇> ro鉍 s§s ro w $S ^ w ζ〇 00 II 8 U i S I ^ (>ι m 31 η m 5 Ν) > i〇 -w Jd 〒 £ || S 〇« * «« >文 II ^ ffl 01 m w 播S M鑛 写 ·!° FF V1 虽 Μ 厶 -ffl 8 ί 铕 m % 1欠 f pi £ * S t 9t n gw s ? a m 1 f ^ t 3c S » 1 B ^ H辑 m m S ξ M -ffl m S v S II m -s ^ Ψ δ $ m ^ ll I典 军错 m | 1 ------------- 裝--- (請先閱讀背面之注意事rml填寫大T頁) 丁-, 々口 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S s X σ> 望 <J> !? s c m m m m m ^-c to f III m 1 Μ 播 Μ JO i Til ϋ -ffi H m m Q 10 11 » 错 M ro Si n > σ> II •ffl M 播 M 工工工工工工：、i〇 p 4¾. jo N5 isj ί οι <d bo jo -a σ> ^-s $$mU -k -x |〇 二 〇 工工工-i〇 CO CD . N JL -^s. ， i〇 含Ss二坌 二它-3, 3 ^ to 3 S 工>5 _ tmmm - Q：f ^ ^ N5 -*· O ^ - 2!^S i辦 ^ 1^5 X CD “ 〇J r〇 · 工-J 〜ίο N3 · 一 -3 ① 4， 〇〇 cn ** 私 co S p> ro ^ ro c〇 -—· ω » Η f HI W * ^ 播2 5? (Ν 泽Μ 吞a » m τ > 1« Ψ O' ;ε ffl ά W Aj i S t » ^ M a t： « S > ?; i u y -? g § H f a »s 一 w N ω t ii Μ P 网 BW 播思 |i( 2 Ία ρχ ^ L、 准w 31 η m τ 1 适il W 〇g ^ Ψ II i £ 6> 播w i Έ\ 1 Ψ ip ϋ ϋ n e - -- I. · n n u ! n n n « I n n ! SI ¢1 u 1 i !(請先閱讀背面之注意畜llpr;〆」一！： HL_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（80 σ>
Et
V SS (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 91742 3,6-ιι·βΜ.·2·(1·ρΜ3{»Β)-5-{2 丑»wf ¥w浮晶-3-w) f # 1232215 A7 B7 五、發明說明（81) 實施例63 [N-(l-乙基）丙基卜3 6_二甲基-5-{2-[2_(4-嗎啉代基）乙基] 氧基-4,6-二甲基苯基}D比畊_2_胺[式I: A]r二2-[2-(4-嗎啉代 基）乙基]氧基-4,6-二甲基笨基；尺2二-^[11〇11((：112€113)2;111 = R3= CH3] Α·使2-氣-3，6-二甲基-5-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基） D比畊（180毫克）於二氯甲烷之溶液冷卻至，緩慢滴加三 漠化硼（0.1毫升）。添加後，混合物又於〇它攪拌1 5小時， 以Et〗0稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經乾燥（硫酸 鈉），過濾及於真空下濃縮。殘餘物使用於下一步驟而無進 一步純化。 B·添加一部分4-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽（200毫克）至 粗苯酚及碳酸鉀（400毫克）於DMF(4毫升）之懸浮液中，‘混 合物於60°C攪拌4小時。又於室溫攪拌整夜後，將混合物 倒入碳酸氫鈉水溶液中及以Et20-己烷萃取兩次。混合萃 取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及於二氧化硅上進行色 譜法（洗提液5%三乙基胺於1 : lEtOAc-己烷中）而得無色 油狀產物（16 0毫克）。 C·氯吡哄依實施例49D之相同方法轉化為相對應之 胺基吡畊： !H NMR (CDC135 400 MHz) δ 0.95 (m, 6Η), 1*.6 (m, 4H), 2.0 (s，3H)，2.1 (s，3H)，2·3 (m，4H)，2.35 (s，6H)，2·6 (m，2H)，3.6 (m，2H)，3,9 (d，1H)，4.0 (m， 2H)，4.05 (m，1H)，6.55 (s，1H)，6.7 (s，1H); MS (Cl) 427· 表IV中實施例64至67可依實施例63所述一般程序製 (請先闓讀背面之注意事本頁) 裝.--------訂--- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 81 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（82) 備0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表IV RB |-θ ra^YnVr 實施例# R Ra rb 1HNMR (CDCI3) MS (Cl) 64 Me H 1-丙基丁 S Q.95 (t, 6H), 1.3 - 1.6 (mf 8H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H)t 2.3 (m, 10H), 2.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.85 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 1H) 455 65 Me H 1-甲氧基-2-丁基 1.0 (t, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (m, 10H), 2.6 (br, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 6H), 4.0 (br, 2H), 4.25 (br, 1H), 4.4 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (S, 1H) 443 66 Me 丙基 丙慕 0.9 (t, 6Η),;1·6 (q，4H), 2.0 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.3 (m, 4H)f 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 6.6 (s,1H), 6.7 (s,1H) 441 * 67 Et H 1-乙基丙基 0.95 (m, 6H), 1.1 (tt 3H), 1.25 (t, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.0 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (q, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.6 (q, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.0 (m, 3H), 4.1 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s,1H) 455 68 Et H 1-丙基丁基 0.95 (t, 6H), 1.1 (t, 3H), 1.2 (t, 3H)f 1,4 (brf 4H)f 1.55 (br, 4H), 2.0 (s, 3H)t 2.25 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (q, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.6 (q, 2H), 3.6 (br st 4H), 4.0 (br, 3H), 4.25 (br q, 1H),6.6(s,1H)，6.7(s，1H) 483 69 Et 丙基 丙基 0.9 (tt 6H), 1.1 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.6 (m, 4H), 2.0 (s, 3H)t 2.25 (br, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 6.6 (s, 3H), 6.7 (s, 1H) 469 70 Et 乙基 丁基 0.9 (t, 3H)f 1.1-1.3 (m, 9H), 1.3 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 2.25 (br, 4H), 2.3 (s, 3H). 2-4 (m, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.7 - 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 4H), 3.6 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 6.6 (s, 3H), 6.7 (s, 1H) 469 (請先閱讀背面之注意事^填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 82 91742 1232215 A7 --·~·---—__Β7 五、發明說明（83 ) ------ 71 -------- Et ----- Η 1-甲S丙基 1.0(t，3H)，1.1 (t，3H), 1.2(t + d，6H}, 1.5-1.7 (m, 2H), 2.0(s, 3H),2.25 (br s, 4H), 2.3 (st 3H), 2.35 (q, 2H), 2.55 (br sf 2H), 2.6 (q, 2H), 3.55 (app t, 4H)t 4.0 (m, 3H), 4.2 (m, 1H), 6.6 (s, 1H)f 6.7 (s, 1H) 441 72 Et Η 1-甲氧基-2-丁基 1.0 (t, 3H), 1.1 (1, 3H), 1.3 ~(t, 3H), 1.7 (br，2H)，2.0 (s, 3H), 2.25 (br s· 4H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (q, 2H), 2.55 (br st 2H), 2.6 (q, 2H), 3.4 (s, 3H)t 3.6 (br s, 6H), 4.0 (br, 2H), 4.25 (br, 1H), 4.45 (d,1H)f6.6(sf 1H), 6.7(s, 1H) 471 73 ----… Et 丙Β 瓖丙疾-甲基 0.1 (app d, 2H), 0.45 (app d, 2H), 0.9 (t, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.1 (t, 3H), 1.2 (t, 3H),2.0 (s, 3H)· 2.25 (m, 4H), 2.3 (sf 3H)f 2.4 (m, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.8 (m，2H), 3.1 (d· 2H), 3.3 (m, 2H), 3.6 (br s, 4 H), 4.0 (br, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s,1H) 481 74 Et 乙基 苄基 1.0-1.3 (m, 9H), 2.0(s, 3H), 2.25 (br s, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.25 (q, 2H), 3.6 (br s, 4H), 4.0 (br, 2H), 4.45 (app q, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s. 1H)t 7.25 (m, 1H),7.3(t,2H)，7.4(d，2H) 503 (請先閱讀背面之注音心事 3_溴-6-氣-5-(2,4-二氣苯基）-[Ν·(1-乙基）丙基]哦畊-2-胺· [式 I : Ar = 2,4-二氣苯基；1^二 Br ; R2= -NHCH(CH2CH3)2 ; R3= Cl] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八.於140°(：加熱特氟隆刻度管中之2,6-二氣吡畊（2.2 克）及1-乙基丙基胺（5毫升）於乙醇（10毫升）之溶液。所得 /谷液於真空下濃縮，以水稀釋及以己烧-乙醚萃取兩次。混 合萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、於真空下濃縮及殘餘物 經二氧化硅膠短片過濾純化。濃縮濾液而得靜置固化之褐 色油狀2-(3-戍胺基）-6-(氯D比哄）（3.0克）。
B·上述胺（4.09克；20.48毫莫耳）於氣仿（80毫升）之 溶液冷卻至〇 C及以部分地添加N 臭破拍醜亞胺（3.6 5 克；20_48毫莫耳）。於0°C攪拌混合物30分鐘，將其倒A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 91742 1232215 Α7 Β7 五、發明說明（84) 飽和nahco3水溶液，及以二氯甲烷萃取。混合萃取物依 序以水及鹽水洗務，.乾燥（硫酸鈉）及於真空下濃縮。殘餘 物於二氧化硅膠（6%EtO Ac於己烷中）上進行色譜法而得所 求次產物3-溴吡畊（0.53克；9%)及主產物6-氯-5-溴-[N-(l-乙基）丙基]哦畊-2-胺（4.37克；77%)。 C·如上所得之5-溴吡畊依實施例1C程序與2,4-二氯 苯硼酸進行Suzuki偶合而得6_氣-5-(2,4-二氣苯基）-[Ν-(1 -乙基）丙基]批畊-2-胺。 D·如實施例75Β所述再使用Ν-溴琥珀酰亞胺溴化芳 基吡畊而得所求產物： ]H NMR (CDC135 400 MHz) δ 0.97 (t, 6Η), 1.58 (m,2H), 1.70 (m,2H), 4.00 (m,lH), 5.20 (d,lH), 7.30 (s, 2H), 7.50 (s,lH); MS(CI) 422. 實施例76 · 6-氯-5-(2,4-二氣苯基）-[尺-(1-乙基）丙基]-3-(2-丙烯基）吼 哄-2-胺[式 I : Ar = 2,4-二氯苯基；Rf CH2CH = CH2 ; R2 = -NHCH(CH2CH3)2 ; R广 Cl] 實施例75中所得溴吡畊依實施例1 C相同程序使用烯 丙基硼酸轉化為所求產物： Ή NMR (CDC13, 400 MHz) ί 0.93 (t，6Η)，1.50 - 1·71 (m, 4Η)，3·50 (d，2Η), 4·05 (m，1Η)，4·55 (d，1Η)，5.22 (m，2Η)，5.92 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 1H); MS(CI) 384. · 實施例7 7 6-氯-5-(2,4-二氣苯基）_3_乙基-[N-(l -乙基）丙基]Π比畊-2-胺 [式 I: Ar 二2,4-二氣苯基；Ri = Ch3CH2R2= -NHCH(CH2CH3)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 84 9ΤΤΨ7^'.: (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 4^^ ·1111! I .1 ‘一-J* ! 1 i 1 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232215 A7 B7 五、發明說明（85 ) ;R3二 C1] 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 爾 % 本 頁 實施例75中所得溴吡畊依實施例1C相同程序使用乙 烷硼酸轉化為所求產物： lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.96 (t, 6H)，1.30 (t，3H)，1·56 (m，2H)，1.70 (m，2H)，2·65 (t，2H)，4,08 (m，1H)，4,35 (d，1H)， 7.32 (d, 1H), 7.33 (s, H), 7.48 (d, 1H); MS (Cl) 372. 實施例78 5-(2,4-二氣苯基）-6-乙基-[N-(l-乙基）丙基]吼哄-2-胺[式 I : Ar = 2,4-二氣苯基；Rf Η ; R疒-NHCH(CH2CH3)2 ; R3 = ch2ch3] A.實施例75A中所得6-氯-[N-(l-乙基）丙基]0比畊-2-胺與實施例21之乙基溴化鎂反應而得6-乙基-[N-(l-乙基） 丙基]批哄-2-胺。 ‘ B·分別依實施例75B及75C所述相同程序以2,4-二 氣苯硼酸溴化及偶合上述之胺，得到標題化合物： lU NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.97 (t, 6Η), 1.13 (t,3H), 1.56 (m,2H), 1.65 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.72 (m,lH), 4.45 (d,lH), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd,lH)5 7.48 (d,lH), 7.74 (s,lH); MS(CI) 338. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 實施例79 3 -漠- 5- (2，4-二氣苯基）-6 -乙基-[N-(l -乙基）丙基]π比哄-2-胺 [式 I : Ar 二 2,4-二氣苯基；二 Br ; R2= -NHCH(CH2CH3)2 ; R3二 CH2CH3] 如實施例7 5 B溴化實施例7 8產物得到標題化合物： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（86) lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.97 (t5 6H), 1.14 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), L65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H); MS (Cl) 416. 請 閱 讀 背 面 之 注 意 事 i 填 % 本 頁 表V中實施例80至82可依實施例79所述之一般程序使 用相對應之於表中所示_化劑製備。
(d, 1H), 7.30 (fid, 1H), 7.48 (d, 1H). 81 CI N-氯琥珀醒亞胺 0.97 (t, 6H), 1.14 (t, 3H), 1.55 (mf 2H), 1.70 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (ddf 1H), 7.47 (d, 1H). 372 82 I N-磷琥珀醯亞胺 0.97 (t, 6H)f 1.14 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H). 464 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例8 3 5-(2,4-二氯苯基）-6-乙基-[N-(l-乙基）丙基]Π比畊-2-胺[式 I : Ar = 2,4-二氣苯基；OCH3 ; R2 二-NHCH(CH2CH3)2 ; R3 二 ch2ch3] 添加實施例79所得之3-溴-6-乙基-5-(2,4-二氣苯基）- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（87) [N-(l-乙基）丙基]吼畊-2-胺至1N甲氧化鈉於N-甲基吡咯 烷酮之溶液。於70°C加熱混合物6小時後使其冷卻及以水 稀釋，以20%EtOAc於己烷中萃取反應混合物。混合萃取 物以水洗滌、乾燥（硫酸鈉）、過濾、於真空下濃縮及於二 氧化硅膠進行色譜法而得標題化合物： lH NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ 0.97 (t，6H)，1.12 (t，3H)·，1·56 (m， 2H), L65 (m, 2H), 2.40 (q, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 7.28 (m3 2H), 7.48 (d, 1H); MS(CI) 368. 實施例84a 5-(2,4-二氯苯基）-3 -乙基-6-甲基-[N-(卜乙基）丙基]D比哄-2-胺[式 I : Ar = 2,4_二氯苯基；CH2CH3 ; R2= :NHCH (CH2CH3)j，R3= CH3] A :於室溫下添加[153_雙（二苯膦）丙烷]二氣鎳 · (11)(540毫克）至2-(3-戊胺基）_6_氯吡畊（4.26克；21.3毫莫 耳）（於實施例75中獲得）於THF(30毫升）之溶液。10分鐘 後’於〇°C緩慢滴加甲基溴化鎂（3.0M於二乙St，1 5.7毫 升）。於室溫攪拌混合物1小時。將所得深色溶液倒入氣化 錢水溶液及以乙醚萃取兩次。混合萃取物經乾燥（硫酸 鈉）、過濾、濃縮及進行色譜法而得淡褐色油狀所求產物 (98% 卜 B ·· 使上述油於氣仿（60毫升）之溶液冷卻至〇°c，以 部分地添加N-溴琥珀酰亞胺（3 8克）。添加後，進一步攪 拌混合物1小時且使其回溫至室溫。然後於真空下濃縮混 合物至小體積，以己烷滴定，過濾，以己烷洗滌及濃縮淚 (請先間讀背面之注 填 裒本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國豕“準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87 91742 1232215 Λ7 B7 五、發明說明（88) 液及於二氧化硅膠（8%乙酸乙酯於己烷中洗提）進行色譜法 而得5-溴，，[N-(l-乙基）丙基]-6-曱基吡畊-2-胺（92%)。 C ··於室溫搜拌上述漠化物（1 · 2克；4.6 5毫莫耳）及肆 (三苯膦）鈀（0)(4莫耳％)於乙二醇二甲醚（60毫升）之混合溶 液15分鐘’同時依序添加2,4 -二氣苯删酸（1.3克，7毫莫 耳）及碳酸鈉水溶液（1.0M，12毫升）。於75 °C加熱混合物 並攪拌1.5小時，然後以0.1N氫氧化鈉稀釋及以1 : 1己 院-乙醚萃取兩次。混合萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃 縮及於二氧化硅膠（4: 1己烷-EtOAc)進行色譜法而得黃色 油狀5-(2,4-二氣苯基）·6-曱基-[N-(l-乙基）丙基]哦畊-2-胺 (1.46 克，97%): 1H NMR (CDC13,400 ΜΗζ) δ 0.97 (t,6H), 1.54(m,2H), 1.67(m,2H), 2.22(s,3H), 3.65(m,lH)5 4.50(br, 1H), 7.27(d,lH), 7.31(dd,lH), 7.48(d,lH), 7.76(s,lH). D :使上述油（1.27克，3.92毫莫耳）於氣仿（40亳升） 之溶液冷卻至〇°C，以部分地添加N-溴琥珀酰亞胺（770毫 克）。添加後，攪拌混合物1小時並使其回溫至室溫。然後 於真空下濃縮混合物至小體積，以己烷滴定，過濾，以己 烷洗滌及濃縮濾液及於二氧化硅膠（3%乙酸乙酯於己烷中 洗提）進行色譜法而得3-溴-5-(2,4-二氯苯基）-6-甲基-[N-(1-乙基）丙基]口比畊-2-胺（1.56克，98%)。 E :於室溫下攪拌3-溴-5-(2,4-二氯苯基）-6-甲基-[N-(1-乙基）丙基]吼畊-2-胺（960毫克，2.38毫莫耳）及肆（三苯 膦）鈀（0)(4莫耳％)於乙二醇二甲醚（25毫升）之混合溶液15 分鐘，同時依序添加乙烷硼酸（1 ·〇克）及碳酸鈉水溶液 (請先閱讀背面之注意事填寫衣頁) 訂----- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 91742 1232215 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（89) (1·0Μ，8.5毫升）。於75°c加熱混合物並攪拌12小時，然 後以0 · 1N氫氧化鈉稀釋及以1 : 1己烷-乙醚萃取兩次。混 合萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及於二氧化硅膠 (1〇 : 1己烷-EtOAc)進行色譜法而得黃色油狀標題化合物 (460 亳克，55%): 1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.95 (t, 6H), 1.28(t, 3H), 1.54(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.65(q, 2H), 4.13(m, 2H), 7.27(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.48(s, 1H).LC-MS: 352 (M+l)· 實施你5-(2，4 - 一乳苯基）-3 -乙氧基-6-乙基-[N-(l -乙基）丙基]π比哄-2-胺[式 I: Ar = 2,4-二氣苯基；OCH2CH3 ; R2= -NHCH (CH2CH3)2 ； R3= CH2CH3] 如實施例83相同與乙氧化鈉反應而得標題化合物'· ^nmr (CDC13, 400 ΜΗζ)) δ 0.95 (t, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 236 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.81 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H); MS(CI) 382. 實施例855-(2，4 - 一乳苯基）-6 -乙基-[N-(l -乙基）丙基]-3 -甲基π比哄- 2_ 胺[式 I ·· Ar = 2,4_二氯苯基；R广 CH3 ; R产-NHCH (CH2CH3)2 ； R3= CH2CH3] 得自實施例79之3-溴-5_(2,4-二氯笨基）-6-乙基-[N-(1 -乙基）丙基]吼啡-2-胺根據實施例2 1相同程序使用甲基 溴化鎂轉化為標題化合物： (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝-----.—— 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（2]0 X 297公釐） Μ 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（90) lH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 0.97 (t, 6H), 1.12 (t, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.65 (m,2H), 2.35 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H); MS (Cl) 352. 實施例8 6 3-漠-5-(254-二氣苯基）-[]^-(1-乙基）丙基]-6_甲氧基11比卩井-2-胺[式 I : Ar = 2,4-二氣苯基；Rf Br ; R2= -NHCH(CH2CH3) 2 ； R3- 〇CH3] 得自實施例75C之6-氣-5-(2,4-二氣苯基）-[N-(l -乙基） 丙基]吼畊-2-胺根據實施例83相同程序使用甲基溴化鎂轉 化為5-(2,4-二氯苯基）-6-甲氧基-[N-(l-乙基）丙基]B比哄-2-胺，其進一步根據實施例7 9相同程序轉化為標題化合物： ^NMIKCDCl^ 400 MHz) δ 0.97 (t, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.98 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.44 (d, 1H); MS (Cl) 418. 實施例8 6 a
5-(2,4_二氣苯基）-[N-(l -乙基）丙基]-3,6-二甲氧基吼哄-2-胺[式 I : Ar = 2,4-二氣苯基；R3= 〇CH3 ; R2 = _NHCH (CH2CH3)2] 添加甲氧化鈉（3.0毫莫耳）至3-溴-5-(2,4-二氯苯基 [N-(l-乙基）丙基]-6-甲氧基吡畊-2-胺（0.8毫莫耳，得自實 施例8 6)於1 -甲基-2 -哦17各烧_(5毫升）之溶液。加熱所得混 合物至80 C歷時3天。然後混合物以水稀釋及以乙酸乙酉旨 萃取。混合举取物以水然後鹽水徹底洗滌及乾燥。溶劑移 除後，粗產物以二氧化硅膠柱純化（以3% EtOAc於己貌中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） 91742 (請先閱讀背面之注意事 T寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1232215 A7 B7 五、發明說明（91) 洗提）而得淡黃色油狀標題化合物（65%產率）。 lU NMR (CDC135 400 MHz) δ 0.97 (t, 6Η), 1.56 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.94 (s,3H), 3.95(m, 1H), 4.82 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (d5 1H). MS (Cl) 370. 實施例86b 3 -乙基-5-(2,4-二氯苯基）-[N-(l-乙基）丙基]-6-甲氧基吡畊-2-胺[式 I : Ar = 2,4-二氯苯基；R1= CH2CH3 ; R3 = OCH3 ; R2- -NHCH(CH2CH3)2] A:於室溫下添加甲氧化鈉於甲醇中之溶液（5. 〇M，；(〇 毫升）至2-(3-戊胺基）-6-氯吡畊（3.3克，16·5毫莫耳）（於實 施例75中獲得）於1-甲基-2-D比咯烷酮（15毫升）之溶液。加 熱所得溶液至50°C歷20小時，然後蒸發及將其倒入水中 及以乙酸乙S旨/己烧（1 : 1)萃取兩次。混合萃取物經乾燥（硫 酸鈉）、過濾、濃縮及進行色譜法而得淡黃色固體狀N-(K 乙基）丙基-6-甲氧基吡畊-2_胺（98%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事^¾本頁) B:上述固體於氣仿（60毫升）之溶液冷卻至〇°c並以部 分地添加N-溴琥珀酰亞胺（3·〇克）。添加後，進一步攪拌 混合物1小時且使其回溫至室溫。然後混合物以二氯甲燒 稀釋，以飽和NaHC03、水、鹽水洗滌及乾燥，過濾。濃 縮濾液及於二氧化硅膠（二氣曱烷/己烷1 : 1洗提）進行色 譜法而得黃色油狀3-溴-[N-(l -乙基）丙基]-6 -甲氧基Π比哄· 2-胺（35%) 〇 Ή NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.93 (t, 6Η), 1.56 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92(m, 1H), 4.85 (d, 1H), 7.18 (s, lH). 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 91742 !232215 A7 B7 五、發明說明（92) C ·_添加[1,3-雙（二苯膦）丙烷]二氯鎳（11)(125毫克）至 上述3-溴-[N-(l-乙基）丙基]-6-甲氧基吡畊胺〇 27克， 4·63毫莫耳）於THF(30毫升）之溶液。1〇分鐘後，於緩 慢滴加甲基溴化鎂（1·〇Μ於THF中，9.7毫升）。於室溫授 拌混合物1小時。將所得深色溶液倒入氯化銨水溶液及以 乙_萃取兩次。混合萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮 及進行色譜法（2.5%Me〇H/CH2Cl2)而得淡黃色油狀所求產 物3-乙基-[N-(l-乙基）丙基]-6-甲氧基吡哄-2-胺（5 5%) D ·使上述油（〇·55克，2.46毫莫耳）於氯仿（1〇毫升） 之溶液冷卻至0°C並以部分地添加N-溴玻珀酰亞胺（445毫 克）。添加後’進一步擾拌混合物3 0分鐘並使其回溫至室 溫。然後於真空下濃縮混合物至乾，及於二氧化硅膠（5% 乙酸乙酯於己烷中洗提）進行色譜法而得5-溴-3 -乙基-6」甲 氧基-[N-(l-乙基）丙基]吼畊-2-胺（85%)。 E :於室溫攪拌上述溴化物（1〇〇毫克，〇 33毫莫耳）及 肆（三苯膦）鈀（〇)(5莫耳％)於乙二醇二甲醚（3毫升）之混合 溶液15分鑄，並依序添加2，4-二氯苯硼酸（9 5毫克）及碳酸 鈉水溶液（1.0M，0.75毫升）。於75°C加熱混合物並攪拌1 5 小時，然後以水稀釋及以1 : 1己烷-乙醚萃取兩次。混合 萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、濃縮及於二氧化硅膠（6%乙 酸乙酯於己烷中）進行色譜法而得黃色油狀標題化合物 (121 毫克，99%): 1H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 0.97 (t,6H), 1.27(t,3H), 1.56(m,2H), 1.70(m,2H), 2.62(q,2H), 3.85(s,3H), 4.00(m, 1H), 4.18 (d,lH), 7.28(d,lH), 7.38(d,lH), 7.44(s,lH). MS: 368. (請先閱讀背面之注意事ml填寫表頁) 裝----------訂·--- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公爱） 92 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（93 ) 表VI中實施例86C至86D可依實施例86b或實施例86e 所述之一般程序使用表中所示相對應之苯硼酸製備。 舊施例#
86C
86D
86E och3 ocf3 och3 OCH,
表VI
R4
NMR 0.96(t,6H)TT：27(t,3H)jl.56(m,2H),1.70(m,2H), 2.62(q,2H)#3.78(S/3H),3.82(s,3H),3.85(S/3H), 4.02(m,2H),6·54(d,1H),6.56(dd,1H),7.26(d,1H)
0CH^ 〇.97(t,6H) ,1.27(t#3H) ,1.56~(m,2H) ,1.70(m,2H), 2.62(q,2H) ,3.83 (s,3H) ,3.86 fs,3H) ,4.01 (τη,ΙΗ), 4.10(d,lH),6.85(S,1H),6,87(d,lH),7.43(d,lH)· CF, 〇.96(t,6H) ,r^7(t,3H) ,1·58(τη,2Η),1·70(ιη,2Η), 2.63(q,2H),3.86(s,3H),3.87(s,3H),4.01(m,lH) 4.13 (m, 1H) , 7.16 (s # 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H). (請先閱讀背面之注意事^juh^M:本頁} 裝--------—訂--- 青施例86e 3 -乙基- 5-(2 -甲氧基-4-三氟甲氧基苯基）_[ί^_(ΐ -乙基）丙 基]-6-曱氧基吡畊-2-胺 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印副π 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 93 91742 1232215 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事^ Α·(1-乙基-丙基）-(3 -乙基-口比口井-2-基）-胺。於壓力管 中，將2-氣-3-乙基·吡畊（1.4克，10毫莫耳）、Pd2(dba)3(229 毫克，〇·25毫莫耳）及p(t-Bu)3(100升，0·4毫莫耳）溶於曱 苯（15毫升）並於室溫攪拌30分鐘。添加1-乙基-丙胺（1.75 毫升，15毫莫耳）及KOt-Bu( 1Μ於THF中，1 5毫莫耳， 1 5毫升），及於55 °C授拌該深色溶液90分鐘。使反應混合 物達到室溫，以乙稀釋（100毫升）及以鹽水洗務（3χΐ〇〇 毫升）。以MgSQ4乾燥後，於減壓下移除溶劑而得深色油。 快速色譜法（100%己烷益20%乙酸乙酯於己烷中）產生所求 產物（710毫克，37%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
i …--------I ^ ---------峻 本頁) J H-l NMR (CDC13, 300 MHz): 7.84 (1H, d, J=8.1Hz), 7.68 (1H, d, J=9Hz), 4.15 (br, 1H), 4.05 (quint, 1H), 2.6 (2H, q5 J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.32 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7.4Hz). MS : 194(M+1，正型）及 192(M-1，負型）。 Β· (5 -漠-3-乙基-Π比口并-2-基）-(1-乙基-丙基）-胺。使步驟 1之產物（6 50毫克，3.4毫莫耳）溶於氣仿（2〇毫升）並於室 溫以N-溴琥珀酰亞胺（600毫克，3.5毫莫耳）處理。5分鐘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（95) 後，混合物以氣仿（100毫升）稀釋，有機溶液以鹽水洗滌 (3x100毫升），經乾燥（MgS〇4)，過濾及於減壓下移除溶劑 而得（5-溴-3-乙基-π比哄-2-基）-(1_乙基-丙基）_胺（7〇〇毫 克，77%) 〇 H-1 NMR (CDC13, 400 MHz): 7.94 (1H, s), 4.1 (br, 1H), 3.95 (quint, 1H), 2.60 (2H, q3 J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.32 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7.4Hz). MS : 274，1(M+1，正型）及 270·3(Μ-1，負型）。 C· [3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基 >吡畊-2-基]-(1-乙基-丙基）-胺。於壓力管中，於8〇〇c油浴中加熱步 驟2之產物（700亳克，2·6毫莫耳）、2_甲氧基-心三氟甲氧 基硼酸（1.0克，4·2亳莫耳）及pd(pPh3)4(100毫克）於甲苯 (10毫升）、乙醇（0·5毫升）及K2C03水溶液（2M，5毫升）中 之混合物1 6小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，有機部分以 NaOH(2M，5〇毫升）及鹽水（3x5〇毫升）洗滌，乾燥（MgS〇j ，過濾’及於減壓下移除溶劑。快速色譜法（1〇〇%己烷至 4%乙酸乙酯於己烷中）提供油狀所求產物（85〇毫克，85〇/〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 H-1 NMR (CDC13, 300 MHz): 8.53 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.80 (s, 1H), 4.18 (1H, d, J=8.2Hz), 4.10 (quint, 1H, J=5.8Hz), 3.88 (3H, s), 2.6 (2H, q, J=7.4Hz), 1.4-1.6 (m, 4H), 1.37 (t, 3H, J=7.4Hz), 0.95 (t, 6H, J=7.4Hz). MS : 384.3(M+1，正型）及 382·2(Μ-1，負型）。 D. [3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基）-4-氧基-吡畊-2-基]-(1-乙基-丙基）_胺。使得自步驟3之胺基吡哄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱 95 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（96) (3 70宅克，〇·97毫莫耳）溶於二氯甲烷（15毫升）並於室溫 以間-氯過氧苯酸（374毫克，1.3cq)固體處理·。3小時後， 反應以一氯甲烷（50毫升）稀釋而終止，並以2M NaOH(25 毫升）及鹽水（3x50毫升）洗滌。將有機溶液乾燥（MgS〇4)， 過濾及於減壓下蒸發溶劑。殘餘物以製備型薄層色譜法純 化’以30%乙酸乙酯於己烷中洗提，提供所求產物（55亳 克，14%) 〇 NMR (CDC13, 400 MHz) H-l: 7.86 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.4Hz), 6.89 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.81 (s, 1H), 4.21 (1H, d, J=8.0Hz), 4.08 (quint, 1H, J=6.0Hz), 3.81 (3H, s), 2.9 (2H, q, J=7.6Hz), 1.5-1.75 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.96 (t, 6H, J=7.6Hz). C-13: 158.96,154.43, 150.64, 142.56, 132.86, 132.47, 131.32, 119.15, 112.22, 104.58, 104.58, 56.01, 53.35,26.96,17.89, 10.04, 8.86. F-19 NMR: -58.04 ⑻. (MS : 400·3(Μ+1，正型）及 398·3(Μ-1，負型）。 Ε· [6-氣-3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基）-吡 哄-2-基]-(1-乙基-丙基）-胺。步驟4之胺N-氧化物（40毫 克，0.1毫莫耳）溶於〇PCl3(l·5毫升）並於80°C加熱16小 時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙醚（1 〇〇毫升）稀釋及以 NaOH(2M，25毫升）及鹽水（3x5〇毫升）洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾及於減壓下蒸發溶劑以得所求氯吡畊（40毫 克，96%)。 NMR (CDC13,400 MHz) H-l: 7.32 (1H, d, J=8.4Hz), 6.89 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.80 (s, 1H), 4.26 (1H, d, J=8.4Hz), 4.07 (quint, 1H, J=5.6Hz), 3.82 (3H, s), 2.64 (2H, q, J=7.6Hz), 1.5-1.75 (m, 4H), L29 (t, 3H, J=7.6Hz), 0.96 (t, 6H, J=7.2Hz). G-13: 158.20, 150.91, 150.14, 143.80,140.95,134.30, 131.94, 126.07, 112.44, 104.58, 55.78, 53.01, 26.81, 25.75, 10.80, 10.02. F-19 NMR: -58.03 ⑻. (MS : 418.2(M+1，正型）及 416·2(Μ-1，負型）。 (請先閱讀背面之注意事 裝---------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公a ) 96 91742 1232215 A7 五、發明說明（97 ) F. [3-乙基-6,甲氧基_5-(2_甲氧基三氟甲氧基-笨 基）-吡哄-2-基]-(1-乙基-丙基兴胺。於壓力管中，使步驟$ 之氣吡哄（30毫克）溶於DMF(2毫升）及於80°C以甲氧化鈉 (100毫克）處理120小時。反應混合物以乙醚（5〇毫升）稀釋 及以鹽水洗滌。殘餘物以製備型薄層色譜法純化（丨5%乙酸 乙酯於己磽中）以產生[3 -乙基-6-甲氧基-5-(2 -甲氧基-4-三 氟甲氧基-苯基）·吡D井-2-基]-(1_乙基-丙基胺（10毫克， 3 3%)，以真實樣品以t」c及NMR辨識。 實施例87 6-氣-[N-(l-乙基）丙基卜3-甲氧基-5-(2,4_二氣苯基）Π比畊-2-胺[式1:八1" = 2,4-二氣笨基；1^广〇(^3;112=->^(^(€：112(：113) 2，尺3= C1] A·將得自實施例75B之次產物3-溴-6-氣-[N-(l-乙基） 丙基]D比哄-2-胺（0·50克，1.8毫莫耳）於〇MF(2毫升）之溶 液加至甲氧化鈉（以90毫克鈉金屬於甲醇中新鮮製備；39 毫莫耳）於DMF(3毫升）之溶液。於室溫攪拌混合物整夜， 然後倒入氣化銨水溶液及以己烷-乙醚萃取兩次。混合萃取 物經乾燥（硫酸鈉）、過濾、於真空下濃縮及於二氧化硅膠 進行色譜法而得6 -氯-3-甲氧基-[N-(l -乙基）丙基]吼d并_ 2 _ 胺（410毫克）。 B·根據實施例79相同程序溴化上述物質及進一步根 據實施例1 C中相同之Suzuki偶合程序轉化為標題化合 物： c請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 裝 —----訂-----ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） 97 9 Ϊ742 1232215 A7 B7 五、發明說明（98 ) lH NMR (CDCI3,400 MHz) δ 0.95 (t, 6H), 1.5 -1.7 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.8 (br d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 7.3 (d，1H)· 實施例 8 8 5-(2,4-二氯苯基）-[N-(l-乙基）丙基]-3-甲氧基-6-甲基吡畊-2-胺[式1:八1* = 2,4-二氣苯基；尺1=〇(^113;112=-]^11(311 (CH2CH3)2 ; R3 = CH3] Α·根據實施例85相同程序將得自實施例87A之6-氣-3-甲氧基- [N-(l _乙基）丙基ρ比啡-2-胺轉化為6 -甲基衍 生物及根據實施例79中相同程序進一步溴化之。 B ·根據實施例1 C中相同程序轉化上述所得5 -溴吡哄 為標題化合物： 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 0.95 (t, 6H), 1.5-1.7 (111, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.8 (br d, 1H), 7.3 (s, 2H), 7.45 (s, 1H); MS (Cl) 356. 實施例89至90可依實施例88所述一般程序製備。 實施例89 [N-(l-乙基）丙基]-3-甲氧基-5-(2,4-二甲氧基苯基）-6-甲基 吡_-2_胺[式1:八1—2,4-二氣苯基；！11二0(：113:112 = · nhch(ch2ch3)2 ; r3= ch3] lH NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 0.95 (t, 6H), 1.5 - L7 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (br d, 1H), 6.5 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1H); MS (Cl) 346. 實施例90 [N-(l-乙基）丙基]-3-甲氧基-5-(4-甲氧基-2-甲基苯基）-6-甲 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) i裝 I I I ν^σ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 98 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（99) 基吡啡-2-胺[式I: Ar = 2-曱基-4-曱氧基苯基；Rf 〇CH3 ; R2 - -NHCH(CH2CH3)2 ； R3 = CH3] ]H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 0.95 (t, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.8 (s5 3H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 4.7 (br d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.15 (d, 1H); MS (Cl) 330. 實施例91 {4-[6-乙基-5-(乙基丙氧基）-3-甲氧基吡畊-2-基]-3-甲氧基 苯氧基}三氟曱烷
A.添加4-曱氧基苄胺（68.6克，0.5莫耳）至密封管中之 2,6-二氣吡啡（25克，0.167莫耳）及乙醇（120毫升）之攪拌 溶液。加熱混合物至11 5°C歷12小時並冷卻。過濾以去除 (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公釐） 99 91742 1232215 A7 五、發明說明（1W) 白色固體及蒸發濾液。殘餘物溶於乙酸乙酯並依序以2M 氫氧化鈉、水及氣化鈉水溶液洗滌。有機物經乾燥（硫酸 鎂）、過濾及蒸發而得白色固體狀之（6_氯吡畊—2-基）[(4-甲 氧基苯基）甲基]胺（35·5克）。 Β.添加甲氧化鈉（7.50克，125.0毫莫耳）至（6-氯吡D井 -2-基）[(4-甲氧基苯基）甲基]胺（5 〇克，2〇〇毫莫耳）於 DMF(30毫升）之攪拌溶液。於回流下加熱混合物a小時， 冷卻及於乙酸乙酯（100毫升）及水（100毫升）間分層。將層 分離’有機層以水（3x100毫升）洗務。混合萃取物經乾燥（硫 酸鎮）、過濾及蒸發而得黃色固體狀之[(4_甲氧基苯基）甲 基](6-甲氧基吡畊-2-基）胺（4.65克）。 C· [(4-甲氧基苯基）甲基](6-甲氧基吡哄_2_基）胺（2.45 克’ 10.0毫莫耳）於氯仿（50毫升）溶液冷卻至〇〇c，以部分 地添加N-溴琥轴酰亞胺（1·8克，1〇 〇毫莫耳）。添加後， 進一步搜拌混合物1小時並使其回溫至室溫。混合物以飽 和碳酸氫鈉水溶液、氯化鈉水溶液洗滌，乾燥（硫酸鎂）、 過✓慮及蒸發。殘餘物以快速色譜法純化，以2 〇 乙醚於己 烷中洗提而得（5-溴-6-甲氧基吡畊-2-基）[(4_f氧基苯基） 甲基]胺（1 · 1克）。 D·添加肆（三苯膦）鈀（0)(1 00毫克）及碳酸鉀（2·0M， 2.0毫升）至（5-溴_6_甲氧基吡哄_2_基）[(4_甲氧基苯基）曱基] 胺（0.80克，2_50毫莫耳）及2-曱氧基-4-三氟甲氧基苯硼酸 0.75克，7.5毫莫耳）於曱苯（25毫升）之攪拌溶液。加熱混 合物至85°C歷8小時，冷卻至室溫，以2.〇m 化納稀 本紙張尺度適用中國國家鮮 (21Q χ 91742 (請先閱讀背面之注意事 裝----------訂 ----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印利机 100 1232215 A7 B7 五、發明說明（101) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 釋及以1 : 1己烧-乙醚萃取兩次。將混合萃取物乾燥（硫酸 鈉）、過濾及濃縮。殘餘物以快速色譜法純化，以60%己烧 於乙醚中洗提而得{6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氣甲氧基） 苯基]吼畊-2-基} [(4-甲氧基苯基）甲基]胺（967毫克）。 E· {0 -甲氧基- 5- [2 -甲氧基- 4- (三氟甲氧基）苯基]吼哄_ 2_基} [(4-甲氧基苯基）甲基]胺（870毫克，2.0亳莫耳）於氯 仿（10毫升）之溶液冷卻至0°C，以部分地添加N-溴號轴酰 亞胺（356毫克，2.0毫莫耳）。添加後，進一步攪拌混合物 1小時並使其回溫至室溫。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶 液、氣化鈉水溶液洗滌，乾燥（硫酸鎂）、過濾及蒸發而得 黃色固體狀之{3-溴-6·甲氧基_5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基) 苯基]吼畊-2-基} [(4-甲氧基苯基）甲基]胺（920毫克）。 經濟部智慧时產局員工消費合作社印裂 F·添加肆（二苯膦）ίε(0)(50毫克）及碳酸鉀（2.0M，1.6 毫升）至{3-溴-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基）苯基] 吡哄-2-基} [(4-甲氧基苯基）甲基]胺（5 14毫克，1.0毫莫耳） 及乙基硼酸（2 19毫克，3.0毫莫耳）於甲苯（8毫升）之攪拌 溶液。加熱混合物至85 °C歷8小時，冷卻至室溫，以2.0M 氫氧化鈉稀釋及以1 : 1己烷-乙醚萃取兩次。將混合萃取 物乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮。殘餘物以快速色譜法純化， 以20%乙醚於己烷中洗提而得乙基甲氧基[八甲氧 基气三氟曱氧基）苯基]吼畊-2-基} [(4-甲氧基苯基）甲基] 胺（430毫克）。 G.於氮氣氛圍下添加鹽酸於乙醚中（2毫升）及 1〇%纪於碳上（40毫克）至{3-乙基-6-甲氧基-5-[2-甲氧基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 101 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（102) 4-(二氟甲氧基）本基]D比哄-2-基}[(4 -曱氧基苯基）甲基]胺 (115毫克，0.25毫莫耳）於甲醇（3毫升）中。於iATM氫化 混合物1 8小時，經矽藻土過濾及蒸發而得3 _乙基_6-甲氧 基-5-[2,甲氧基- 4-(三氟甲氧基）苯基]0比明:-2-基胺（80毫 克）。 H. 於〇°C添加亞硝酸納（21毫克，〇·3毫莫耳）於水（1 毫升）之〉谷液至3 -乙基-6-甲氧基- -甲氧基_4-(三氟曱氧 基）苯基]吼畊基胺（86毫克，0.25毫莫耳）於48%溴化氫 (0.3毫升）之擾摔溶液。1.5小時後’添加演化銅（43毫克， 0.3毫莫耳）及加熱混合物至70°C歷1小時。混合物冷卻至 室溫及以乙醚萃取。萃取物經乾燥（硫酸鈉）、過濾及濃縮 而得[4，（5-溴-6-乙基-3-曱氧基吡畊·2-基）-3-甲氧基苯氧基] 三氟甲烷（76毫克）。 I. 添加60%氫化鈉（12毫克，0.3亳莫耳）至3-戊醇（88 毫克，1毫莫耳）於THF(1毫升）之攪拌溶液，〇.5小時後添 加[4-(5-溴τ6 -乙基-3-甲氧基吡哄-2-基曱氧基苯氧基] 三氟甲烷（41毫克，0·1毫莫耳）。加熱混合物至50 °C歷12 小時，冷卻及於乙酸乙酯與水間分層。有機層以水、鹽水 洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。殘餘物以製備型TLC 純化，以50%乙醚於己烷中洗提而得無色油狀之{4-[6-乙 基-5-(乙基丙氧基）-3-甲氧基吡畊-2-基卜3-甲氧基苯氧基} 三氟甲烷（19毫克）。
NMR (CDCL3, 400 MHz) 0.98 (t, 6H), 1.22 (t, 3H), 1.78 (m, 4H) 2.80 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.05 (quintet, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.37 (d, 1H); MS 345 (M+l). (請先閱讀背面之注意 填寫本頁)
· n n u u tc ϋ K n i n —1 n c n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 91742 1232215 Λ7 B7
五、發明說明（103) 合成[3-乙基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基）-6-甲基磺胺 酰基-α比口井-2-基]-(1-乙基-丙基）-胺。V V
MeSNa, DMF CMa
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
MeO’ 、OCF3 MeO, 、OCF3 混合得自實施例86e步驟E之[6-氣-3-乙基-5-(2-甲氧 基-4-三氟甲氧基-苯基）_吡畊基]-(1-乙基-丙基）-胺（1〇〇 毫克）、NaSMe(200毫克）、THF(5毫升）及DMF(3毫升）於 配置有特氟隆〇-環之壓力管中。於80°c (油浴溫度）加熱混 合物72小時。粗混合物以乙酸乙酯（4〇毫升）及水（40毫升） 稀釋，有機相以鹽水洗滌（3\100毫升）。乾燥（]^8304)、過 濾及於減壓下去除溶劑後，以製備型薄層色譜法 (10%EtOAc於己烷中）分離出透明油狀標題化合物。產率為 50 毫克（49%)。 NMR (CDC13,400 MHz) H-l: 7.32 (1H, d, J=8.4Hz), 6.88 (1H, m), 6.78 (s, 1H), 4.18 (1H, d), 4.07 (m, 1H), 3.78 (3H, s), 2.64 (2H, q), 2,24 (s, 3H), 1.5-1.75 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 0.96 (t, 6H). MS : 430.2(M+1，正型）及 428·4(Μ-1，負型）。 實施例93 2-第二丁基磺胺酰基-5-(2,4-二甲氧基-笨基）_3,6_二乙基- 吡畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 填 本 頁 103 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（1〇4)
經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 添加NaH( 60毫克，1·5毫莫耳，60 %於礦物油中）至丁 烧_2-硫醇（170微升，1·5毫莫耳）於THF(5毫升）溶液中。 1 0分鐘後’滴加得自實施例45步驟A-C之2 -乳_5_(2,4_ 二甲氧基-苯基）-3,6-二乙基-D比哄（1〇〇考克，0.33毫莫耳） 於THF(1毫升），及於80°C (油浴溫度）加熱混合物16小時。 萃取完成後，製備型薄層色譜法（己烷）提供透明油狀標題 化合物（60毫克，51%)。 NMR (CDCl3i 400 MHz) H-l: 7.19 (1H, d, J=8.4Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.60 (s, 1H, J=2.4Hz), 3.99 (sext, 1H, J=6.8Hz), 3.85 (JH, s), 3.75 (3H, s), 2.81 (2H, q, J=7.4Hz), 2.58 (2H, br q, J=6.8Hz), 1.6-1.9 (m, 4H), 1.44 (3H, d, J=6.4Hz), L28 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.06 (t, 3H, J=7.2Hz). C-13: 161.10,157.86,153.49,151.79, 151.67,144.47, 131.68,121.18, 104.78, 98,60, 55.44, 55.33, 40.87, 29.65, 27.54,27.08, 20.56, 12.43, 12.09, 11.51 MS : 414.2(M+1，正型）及 412·2(Μ-1，負型）。 實施例93a 2-第二丁基磺胺酰基-5-(2,4-二氯-苯基）-3,6-二乙基-D比畊 以相似程序但由得自實施例4 9步驟A至C之2 -乳-5-(2,4-二氣-苯基）-3,6-二乙基-吼畊起始，而得2-第二丁基 磺胺酰基-5-(2,4-二氣-笨基）-3,6-二乙基-哦畊。 (請先閱讀背面之注意 填寫本頁) 裝------ I訂 丨丨嚏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 104 91742 1232215 A7 B7__ 五、發明說明（1〇5) (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) NMR (CDC13, 400 MHz) H-l: 7.19 (1H, d, J=2.0Hz), 7.26 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.18 (1H, d, J=8.0Hz), 3.92 (1H, sext, J=6.8Hz), 2.72 (2H, q, J=7.6Hz), 2.^58 (2H, br), 1.6-1.8 <m, 4H), 136 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20 (t, 3H, J=7.6Hz), 1.12 (3H, t, J=7.6Hz), 0.98 (t3 3H, J=7.6Hz). C>13: 153.93, 152.40,152.00,143.69,136.46,134.73, 134.40,131.94, 129.48, 127.24,41.01,29.56, 27.40, 27.10, 20.45, 12.48, 11.86, 11.51. MS : 369·2(Μ+1，正型）。 實施例93b 2-第一 丁基增胺醜基-3-乙基-6 -甲氧基- 5- (2-甲氧基-4-三 氟甲氧基-苯基）-吡哄。 以相似程序但由得自實施例49步驟A-C之2-溴-3-乙 基-6-甲氧基-5-(2-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基）-吡哄起 始’而付2 -苐^一 - 丁基績胺醜基-3_乙基-6-甲氧基-5-(_2-甲氧 基-4·三氟甲氧基-苯基）-吡畊。
NMR (CDC13,400 MHz) H-l: 7.37 (1H, d, J=8.4Hz), 6.91 (1H, m), 6.80 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.89 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.78 (2H, q, J=7.6Hz), L7-1.9 (m, 4H), 1.46 (3H, d, J=6.8Hz), 1.27 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.07(3H,t, J=7.2Hz). C-13: 158.43, 155.85, 150.32, 149.90, 146.33, 135.34, 133.73, 131.85,124.81, 112.66, 104.85,55.93,53.57,41.47,29.61,26.83,20.61, 12.30, 11.54. F-I9 NMR: -58.04 (s). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS : 41 7.2(M+1，正型）。 實施例94 1-[3，6-二乙基-5-(2-甲基丁基）批畊-2-基]-2,4-二曱氧基笨
〇 、〇〆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 91742 1232215 A7 ~ --------—_ B7_______ 五、發明說明（1〇6) 添加BBN(9-硼雙環[3,3，1]壬烷）於THF(0.5M，6.0毫 升’ 3·〇毫莫耳）之溶液至甲基丁烯（21〇毫克，3〇毫 莫耳）於THF之溶液中。於回流下於氮氣氛圍下加熱混合 物12小時並冷卻。於該溶液添加得自實施例49步驟a至 C之1-(5_溴-3,6-二乙基吡畊-2_基）_2,4-二甲氧基苯（664毫 克’ 2.0毫莫耳）、肆（三苯膦）鈀（〇)(5〇毫克）及氫氧化鈉 (3·0Μ，3·0毫升，3.0毫莫耳）。於50°C加熱混合物12小 時並冷卻。添加3〇%過氧化氫（1毫升），攪拌溶液1小時及 以乙醚萃取反應混合物。將混合萃取物乾燥（硫酸鈉）、過 濾及濃縮。殘餘物以快速色譜法純化，以40%乙醚於己烧 中洗提而得1-[3,6-二乙基-5-(2-曱基丁基）批畊-2-基μ2,4_ 二甲氧基苯（393毫克）。 實施例95 2-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）-3-乙基-6-甲基胺基_5_(1_ 乙基丙氧基）-吡畊 (請先閱讀背面之注意事^ΙΙ^Γ本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（l〇7 )
請先閱讀背面之注意事寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6-氣吡畊-2-基）[(4-曱氧基苯基）甲基]胺以實施例91 步驟A製備。 A. (6-氣吡畊-2-基）[(4-甲氧基苯基）甲基]胺於氯仿（4 毫升/毫莫耳NBS)之溶液冷卻至〇°C，以部分地添加N-漠 號珀酰亞胺（1 .〇5eq)並授拌反應混合物。完全添加後’進 一步攪拌混合物1小時並使其回溫至室溫。然後混合物以 二氣甲烷稀釋，以飽和NaHC〇3、水、鹽水洗滌，然後乾 燥及過濾。濃縮濾液及於二氧化硅膠進行色譜法純化而得 (5-溴-6-氣吡哄-2-基）[(4-甲氧基苯基）甲基]胺。 B. 於壓力管中，加熱步驟A之產物（1當量）、2 -甲氧 基_5_三氟曱氧基苯基硼酸（1.6當量）及Pd(PPh3)4(0.04當量） 於甲笨（4毫升/毫莫耳步驟A之產物）、乙醇（2毫升/毫莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 91742 1232215 A7 五、發明說明（1〇8) 步驟A之產物）及Κ'〇3水溶液（2M，2亳升/毫莫耳步驟a 之產物）之混合物至80°C歷1 6小時。混合物7似 了 此口物U乙酸乙酯稀 釋，有機部分以NaOH(2M，20毫升/亳莫耳步驟Α之產物） 及鹽水（3x20毫升/毫莫耳步驟A之產物）洗滌，乾燥 (MgSOJ，過濾，及於減壓下移除溶劑。殘餘物進行色譜 法而提供（3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基）-6_氣哦哄_2_ 基）[(4-曱氧基苯基）甲基]胺。 C· (5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯基-乙基π比哄·2_ 基）[(4-甲氧基苯基）甲基]胺可以實施例1步驟Α之方法以 (5-(2-曱氧基-5-三氟甲氧基苯基）-6-氯吡哄-2_基）[(4_甲氧 基苯基）甲基]胺取代2-氯-3，6-二甲基吡哄而製備。 D· (5-(2 -曱氧基-5-三氟曱氧基苯基）-6 -乙基哦哄-〕- 基）胺可以實施例91步驟G之氫化方法以（5-(2-甲氧基-5_ 二氣甲氧基苯基）-6 -乙基哦哄-2 -基）[(4 -甲氧基苯基）甲基】 胺取代{3 -乙基-6-甲氧基- 5- [2-甲氧基-4-(三氣甲氧基）苯 基]吼畊-2-基}[(4_甲氧基苯基）曱基]胺而製備。 E· 2 -漠- 5- (2 -甲氧基-5-三敦甲氧基苯基）乙基π比口井 可以實施例91步驟Η之氫化方法以（5-(2-甲氧基-5-三氟曱 氧基苯基）-6-乙基吡哄-2-基）胺取代{3-乙基甲氧基-5_ [2-甲氧基-4-(三氟甲氧基）苯基]哏畊-2-基丨胺而製備。 F. 2-(3-戊氧基）-(5-(2 -甲氧基-5-三氟甲氧基苯基卜6一 乙基吡啡可以實施例91步驟I之方法以2-溴-(5_(2_曱氧基 -5-三氟甲氧基苯基）-6-乙基吡畊-2-基）[(4-甲氧基苯基）甲 基]胺取代[4-(5-溴-6-乙基-3-甲氧基吡哄-2_基）_3-甲氧基 91742 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 1232215 A7 五、發明說明（⑽） 苯氧基]三氟甲烷而製備。 (請先閱讀背面之注意事項本頁) G. 2-(3-戊氧基）_3_演_(5_(2_甲氧基_5•三氣甲氧基笨 基）-6-乙基吡哄可以本實施例步驟A之方法以2_(弘二於 基）_3_漠_(5_(2:甲氧基_5_三襄甲氧基苯基）_6_乙基_^ 代（6-氣吡畊-2-基）[(4_甲氧基苯基）曱基]胺而製備。 H. 於氮氣下添加曱基胺（12當量）至2气夂戊氧基） 溴-(5-(2-甲氧基-5-三氟曱氧基苯基）-6_乙基吡哄（ι當 1)、參（二卞叉丙酮）二鈀（〇)(2莫耳％)及二萘基_2 2, 二（二苯膦）（]BINAP)(6莫耳％)於乙二醇二甲醚（2 4毫升/亳 莫耳基質）之混合物，接著添加第四丁氧化鈉（15當量）。 於70至80。〇攪拌混合物約2.5小時，以氯化銨水溶液稀 釋及以1 ·· 1己院-二乙醚萃取。混合萃取物經乾燥（硫酸 鈉），過濾，濃縮然後於二氧化硅膠進行色譜法純化而得 2-(3-戊氧基）-3-(N-曱基胺基）-(5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基 笨基）-6-乙基吡哄。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印5农 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 109 91742 1232215 五、發明說明（u〇) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例 結構 名稱 100 ChL CH3 V，τ CH3 5-(2^-二甲氧基苯 基）-6 -乙基-N -(1 -乙基丙基）-3-甲氧 基吡畊-2-胺 101 6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-3-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟 甲基）苯基]唯畊-2-胺 102 ch3 QH3 ΛΪΛ 3-溴-5-(2,4-二曱氧 基苯基）-Ν-(1-乙基 丙基）-6-甲氧基吡 畊-2-胺 103 vV 〇七 ? "n ιΛ CH3 l^k〇/CH3 6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-3-甲氧基-5-[4-甲氧基-2-(三氟 甲氧基）苯基]吼畊-2-胺 104 5-[4-溴-2-(三氟甲 氧基）苯基]-3,6-二 乙基-N-(l-乙基丙 基）哦啡-2-胺 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 110 91742 1232215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（111) 105 6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-3 -甲氧基- 5-[2-甲氧基-4-(三氟 甲氧基）苯基]唯哄-2 -胺 106 ^ 〇 〇/% F——F F 2，5 -二乙基-3 - (1 -乙 基丙氧基）-6-[4-甲 氧基-2-(三氟甲氧 基）苯基]哦畊 107 CH, CH, 5-(2,4-二甲氧基苯 基）-3,6-二乙基-N-(1 -乙基丙基）-N -丙 基哦哄-2 -胺 108 V% 3-乙基乙基 丙基）-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟 甲氧基）苯基]哦畊-2 -胺 109 Γ ΝΥΝΥ0 ο〆％ CH, 5-(2,4-二甲氧基苯 基）-N-(l -乙基丙 基）-3,6-二甲氧基 吡畊-2-胺 110 ?nX^: 5-(5-氯-4-甲氧基-2-曱基苯基）-6-乙 基-N-(l -乙基丙 基）-3-甲氧基吡哄-2-胺 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 111 91742 装.--------訂·--- 唆 1232215 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 111 CH. CK V τ 5-(5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基）-3,6-二乙基-N - (1 -乙基 丙基）吼哄_ 2 -胺 112 /CH, 5-(4-氯-2-甲基苯 基）-6 -乙基-N - (1 -6基丙基）-3-甲氧 基吡畊-2-胺 113 5-[2-氯-4-(三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基-N-(l-乙基丙基） 吡畊-2-胺 114 CH3 5-(5-溴-2,4-二甲氧 基苯基）-3-乙基-N-(1-乙基丙基）-6-甲 氧基批啡-2 -胺 115 5-(2,4-二氣-6-曱基 苯基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吼 哄-2-胺 116 M^C 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(2,3,4 -三甲氧基苯基）ti比 畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 112 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（II3) 117
5-[2-氯-4-(三氟甲 基）苯基]-6 -乙基-N-(l-乙基丙基）-3-甲氧基吡畊-2-2-胺 ch3 ch3 5-[4-(二氟甲氧基）- V C, 2-甲氧基苯基]-3,6 Νγγ -二乙基-N-(l-乙基 118 丙基）批哄-2 -胺 % ^ΧΧα ch3 2-[2-氯-4-(三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基- 5- (1-乙基丙氧 基）批畊 119
(請先閱讀背面之注意事項『111^本頁) · I n HI -- S ϋ. n n ^""OJ*. 1 <1 · 120
2-[2,4-雙（三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基-5 - (1 -乙基丙氧 基）吼畊 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
5-(2，4-二象苯基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）哦畊-2- 胺 3，6 -二乙基-N - (1-乙基丙基）-5-(1-蔡 基）吼畊-2-胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 113 91742 1232215 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7
(請先閒讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 115 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 135 ;χ^ CH3 5-(2-氯-4-甲氧基 苯基）-6-乙基-N-(1-乙基丙基）-3 -曱 氧基吡畊-2-胺 136 ChL ChL ch3 5-(2-氯-4-甲氧基 苯基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）口比 畊-2-胺 137 3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基）-5-[4-氟-2-(三氟甲基）苯基] 吡畊-2-胺 138 ^ nX^ r 5-[2,4-雙（三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基-N-(l-乙基丙基） 吡畊-2-胺 139 yf" 5-(2,6-二氣-4-甲氧 基苯基）-3,6·二乙 基-N-(1 -乙基丙基） 吡畊-2-胺 140 5。 5-[2-氣-4-(三氟甲 基）苯基]-3-乙基-N-(l-乙基丙基）-6- 曱氧基吡畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116 91742 一， ---------^ ---- 1232215 Λ7 B7 五、發明說明（in) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 141 2-[環丙基（苯基）甲 氧基]-5-(2,4 -二氯 苯基）-3,6-二乙基 吡哄 142 5-[2-氯-4-(三氟甲 氧基）苯基]-6-乙基 -ISi - (1 -乙基丙基）-3-甲氧基吡畊-2-胺 143 ? 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(3-甲 基-1，Γ-二苯基-4- 基）哦畊-2-胺 144 ch3 CH3 ch3 ?n5x〇v 2-[2·氣-4-(三氟甲 氧基）苯基]-3,6-二 乙基-5 - (1 -乙基丙 氧基）啦哄 145 yf" 0r" VF 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-[2-甲 基-4-(三氟甲氧基） 苯基]口比哄_ 2 -胺 146 6r" 6 -乙基-N - (1 -乙基 丙基）-3-甲氧基-5-[2-甲基-4-(三氟甲 氧基）苯基]吼畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事項·> t本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公;S ) 裝--------訂， 117 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（⑽) 147
5-[2,4-雙（三氟甲 基）苯基]-6-乙基-N-(l-乙基丙基）-3 甲氧基吡哄-2-胺 148
5-(2 -氯-4-乙氧基 苯基）-3,6-二乙基· N-(l-乙基丙基）〇it 啡-2 -胺 149
2-(2,4-二曱氧基苯 基）-3,6-二 6 基-5-(1-異丙基-2-甲基 丙氧基）口比哄 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝-----!——訂_ 150
2-第二丁氧基-5· (2,4-二氣苯基）-3,6-二乙基吡畊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2_(2,4_ 二氯苯基）-3,6-二乙基- 5- (1-曱 基丁氧基）吡畊
2-(2,4-二氯苯基）-5-(1，2-二甲基丙氧 基）-3,6-二乙基吡 哄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 118 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（II9) 153
2-(2,4-二氣苯基）-3，6 -二乙基-5 - (1 -丙 基丁氧基）哦畊 154
2，5 -二乙基-3 - (1 -異 丙基-2 -甲基丙氧 基）-6-[4-甲氧基-2-(三氟甲氧基）苯基] 吡畊 155 V、
2，5 -二乙基-3 - (1 -異 丙基-2 -甲基丙氧 基）-6-[4_甲氧基-2-(三氟甲基）苯基]π比 哄 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 156
2-[4-氣-2-(三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基- 5- (1-異丙基-2- 甲基丙氧基）吼哄 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 5 8 5
2,5-二匕基- 3- (1-異 丙基-2 -曱基丙乳 基）-6-[2-甲基-4- (三氟甲氧基）笨基] 吼畊
2,5-二乙基-3-(1-異 丙基-2-曱基丙氧 基）-6-(4-甲氧基-2- 甲基苯基）哦畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 119 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（l2〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 159 V" F Μ CH3 1 '、 N - (1 -乙基丙基）-3 -甲氧基-5-[4-甲氧 基-2-(三氟甲氧基） 苯基]-6 -甲基D比哄- 2蠢胺 160 N - (1 -乙基丙基）-3 _ 甲氧基-5-[4-甲氧 基- 2-(二氟甲基）苯 基]-6 -甲基吼哄-2 -胺 161 YrCH3 Λ 5-[4-氯-2-(三氟甲 基）苯基]-乙 基丙基）-3 -甲氧基-6 -甲基D比哄-2-胺 162 9«, 9H3 F--F F N - (1 -乙基丙基）-3 _ 甲氧基-6-甲基-5-[2-甲基-4-(三氟甲 氧基）苯基]口比畊-2-胺 163 CHa 9¾ F--F F N-(l-乙基丙基）-3-甲氧基-5-[2-甲氧 基-4-(三氟甲氧基） 苯基]-6-甲基吡畊- 2-胺 164 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5_[4-甲 基-2-(三氟甲基）苯 基]吼畊_2-胺 (請先間讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 裝------i 訂· 120 91742 1232215 五、發明說明（m) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 165 r 6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-3-甲氧基-5-[4-甲基-2-(三氟甲 基）苯基]吼畊-2-胺 166 ^COvv^CH» X. 5-(4-第二丁基-2,6_ 二甲基苯基）-3,6-二乙基-乙基 丙基）口比哄-2 -胺 167 α 5-[4-氣-2-(三氟甲 基）苯基]-6-乙基-N_(l-乙基丙基）-3- 甲氧基吡畊-2-胺 168 h3c 丫 ch3 · h3c人人h3 2,5_二乙基-3-(1-異 丙基-2-甲基丙氧 基）-6-(2-甲氧基-4,6-二甲基苯基）口比 啡 169 1 CH. CH, XX KC^^r^CH, CK X F 2-[2,4-雙（三氟曱 基）苯基]-3，6 -二乙 基- 5- (1-異丙基-2- 曱基丙氧基）口比畊 170 j CH3 CH3 2,5-二乙基- 3- (1-異 丙基-2-甲基丙氧 基）-6-[4-甲基-2-(三氟甲基）苯基]吼 畊 ------------^-------------訂· (請先閱讀背面之注音心事項寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ^ 1232215 A7 B7 五、發明說明（1功 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 171 Ν. .Ο CH3 、 3-乙基-N-(l-乙基 丙基）-6 -甲乳基-5 _ [2-甲基-4-(三氟甲 氧基）苯基]啦畊-2-胺 172 V% 5-(2,4-二甲基苯 基）-3,6-二乙基 “N-(1-乙基丙基）口比哄- 2讎胺 173 V% N. .N. J 5- (2 -氯-4-氟苯基）_ 6- 乙基-N-(l-乙基 丙基）-3-甲氧基吡 哄-2-胺 174 ^ r 令。 F 5-[4-氯-2-(三氟甲 基）苯基]_3_乙基-N - (1 -乙基丙基）-6 - 甲氧基吡畊-2-胺 175 9¾ 9H3 5-(2,4-二甲基苯 基）-6-乙基-N-(l-乙基丙基）-3-甲氧 基吡畊-2-胺 176 V% ?《， 5-(2-氯-4-氟苯基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）口比哄-2 -胺 (請先閲讀背面之注意事^|^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝
n I i XI— 1— I 122 91742 1232215 A7 B7 、發明說明（1功 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 177 5-(2 -氣-4-乙氧基 苯基）-6 -乙基-ISf -(1-乙基丙基）-3 -甲 氧基吡畊-2-胺 178 丫 CH3 Ο 入 ^ 0¾ CH3 F N-(l-乙基丙基）-3-甲氧基-5-[2-甲氧 基-4-(二氟曱基）苯 基]-6 -甲基D比啡- 2-胺 179 cyH3 N^N CH3 ? N 5-(2 -氯-4-乙氧基 苯基）-Ν-(1-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基哦哄-2 -胺 180 % ^CH3 5-(2,4-二甲基苯 基）-3-乙基-N-(l-乙基丙基）-6-甲氧 基吡畊-2-胺 181 V、 TO 叫 ^CH3 3-乙基-N-(l-乙基 丙基）-6-曱氧基-5-[4-甲基-2-(三氟甲 基）笨基]批畊-2-胺 182 N^N CH3 ?人\^1 CH3 C1AA〇h 3-亂-4-{5-[(l-乙基 丙基）胺基]-6-甲氧 基-3-甲基吡畊-2-基}酚 (請先閱讀背面之注意事 裝-------丨丨訂. 寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 123 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 183 ch3 ch3 ΝΥΝ 丫 CH3 0-(3-氯-4-{5-[(l-乙基丙基）胺基]-6- 甲氧基-3-甲基吡· 畊-2-基}苯基）S-丙 基（二硫碳酸酯） 184 CH- CHL V YrCH3 9 人 F CH3 αΛΑ〇^ρ 5-[2-氯-4(三氟甲 氧基）苯基]-N-(l-乙基丙基）-3-甲氧 基-6-甲基吡哄-2-胺 185 ch3 ch, h3c-AV^ch3 HC ΪΝΧ^〇Η3 X 2,5-二乙基-3-(1-異 丙基-2 -甲基丙氧 基）-6-[2-甲氧基-4- (三氟甲氧基）苯基] 吡畊 186 CH3 CH3 h3c"AY^ch3 H3c-〇A^kF 2,5-二乙基- 3- (4 -襄 -2-甲氧基苯基）-6-(1-異丙基-2-甲基 丙氧基）吼畊 187 F 2，5 -二乙基-3 - (1 -乙 基丙氧基）-6-[2-甲 氧基-4,6-雙（三氟 曱基）苯基P比啡 1 88 V% N\ /N、」 Λ^Λ ⑶ 3 CiA^ 5-(2,6-二氣苯基）-356-二乙基-N-(l-乙基丙基）口比哄-2 -胺 (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNSM4規格⑵Ο X 297公楚） 91742 裝·！ 1232215 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 189 CH- CH, 9 C, ch3 h3c、〇xA^ 5-(2,6-二甲氧基苯 基：υ，6-二乙基-N-(1-乙基丙基）口比哄-2-胺 190 ch3 3 5_(2,6_二甲基苯 基）-3,6·二乙基-N-(1 -乙基丙基）口比啡-2-胺 191 CH, CH, V c, N. .N. J /CH3 CH3 3，6-二乙基-N-(1 -乙基丙基）-5-(4 -氟-2-甲氧基苯基）吡 畊-2-胺 192 CH3 CH3 ^ 0, 6-乙基-N-(1 -乙基 丙基）_5-(4-氟-2-甲 氧基苯基）-3-甲氧 基哦哄-2 -胺 193 c. 3-乙基-N-(l-乙基 丙基）-5-(4-氟-2-甲 氧基苯基）-6-甲氧 基吡哄-2-胺 194 V% MrF 3-乙基-N-(l-乙基 丙基）-6-甲氧基-5-[4-(三氟甲基）苯 基]口比哄-2 -胺 (請先間讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125 91742 裝·-- 4 1232215 A7 B7 五、發明說明（l26) 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製 195 5-(2-氯-4-甲基苯 基）-3,6-二乙基-N-(1-乙基丙基）哦哄-2 -胺 196 2,5-二乙基-3-(1-乙 基丁氧基）·6-[2-甲 氧基-4_(三氟甲氧 基）苯基]啦哄 197 2,5-二乙基-3-(ί-乙 基丙氧基）-6-[2-甲 氧基-4-(三氟甲基） 苯基]D比畊 198 V% CH3 ^^CH3 5-(2-氣-4-甲基苯 基）-6 -乙基-N-(l-乙基丙基）-3 -甲氧 基吡畊-2-胺 199 1 5-(2-氣-4-甲基苯 基）-N-(l-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 200 ?ίχ 5-(4-氣-2-甲氧基 苯基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吼 啡-2-胺 請先間讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 126 91742
· ϋ I H s n 0 u 41 l 1 1 i n I 1232215 A7 B7 五、發明說明（U7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 201 ^ 〇ΑΑα ch3 5-(4-氯-2-甲氧基 苯基）-6 -乙基-N -(1-乙基丙基）-3-甲 氧基吡畊-2-胺 202 ch3 5-(4-氯-2-甲氧基 苯基）-Ν-(1-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 203 V、 g cr^^^、o’、cH3 5-(2-氣-4-異丙氧 基苯基）-3,6-二乙 基-N-(l-乙基丙基） 吡畊-2-胺 204 CH3 CH3 e V 扣s 0-(3-氣-4-{3,6-二 乙基- 5- [(l -乙基丙 基）胺基]口比哄-2 -基}苯基）S-丙基（二 硫碳酸酯） 205 w CH3 5-(2,6-二甲基苯 基）-N-(l-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基哦哄-2 -胺 206 ^JH3 CHa 5-(2,6-二甲氧基苯 基）-N-(l-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 127 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（128) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 207 ch3 ch3 V ?^n ifS W ?ΛΑα ch3 5-(4-氯-2,6-二曱氧 基苯基）-Ν-(1-6基 丙基）-3-甲氧基-6-甲基吡畊-2-胺 208 攻 CH, 5-(4-氯-2,6-二甲氧 基苯基）-3，6 -二乙 基-N-(l-乙基丙基） 吡哄-2-胺 209 w ，αΛ^ 5-(3,5-二氯噻嗯-2-基）-356-二乙基-]Sί-(1-乙基丙基）啦畊-2-胺 210 5-(3,5-二氣噻嗯-2-基）-6-乙基-N-(l-乙基丙基）-3-甲氧 基哦哄-2 -胺 211 1 1 2-(2,4-二甲氧基苯 基）-3,6-二乙基-5- (1-乙基丁氧基）π比 畊 212 CH, 2-(環戊基氧基）-5-(2,4-二甲氧基苯 基）-3,6-二乙基吡 畊 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） 128 91742 -裝--- T —1 n 1 1 I 4K 口 i ____ 1232215 A7 B7 五、發明說明（I29) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 213 2，5 -二乙基-3 - (1 -乙 基丁氧基）τ6-[2-甲 氧基-4-(三氟甲基） 苯基]%畊 214 /CH3 Μ 1 2，5 -二乙基-3 - (1 ·乙 基丁氧基）-6-[4-甲 氧基-2-(三氟甲基） 苯基]吼畊 215 CH3 5-(4-第二丁基-2,6-二甲基苯基）-Ν-(1-乙基丙基）^-甲氧 基-6-甲基吡畊-2- 胺 216 CH3 0^3 wc% jil ο. 5-(2,6-二氣-4-甲氧 基苯基）-Ν-(1-乙基 丙基）-3 -甲氧基-6 - 甲基吡畊-2-胺 217 CH3 CH3 ch3 ?ν3^λ ^ cr 5-[2-氯-4-(二氟曱 氧基）苯基]-3,6-二 乙基-N-(l-乙基丙 基）口比哄-2 -胺 218 4。、〇 人^% 5- (2,6-二甲氧基-4-甲基苯基）-N-(l-乙 基丙基）-3-曱氧基- 6- 甲基吡畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事堉寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 129 91742 裝---------txi 1232215 A7 B7 五、發明說明（130) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 219 处。 2-(2-氣-4-甲氧基 苯基）-3，6-二乙基-5-(1-乙基丁氧基） 吡畊 220 CH3 CH3 印、人人 5-[4-(1,3-二噁茂烷 -2-基）-2,6-二甲氧 基苯基]-N-(l -乙基 丙基）-3 -甲氧基- 6- 甲基口比哄-2 -胺 221 CH3 N. ^CH, /CH3 HC IXi 3 ° n^lf N-(l-乙基丙基）_5_ (4-氟-2-甲氧基苯 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 222 ^jh3 NYNYCHb 5-(2 -氣- 4-1 苯基）-N-(l-乙基丙基）-3-甲氧基-6-甲基Π比 畊-2-胺 223 Yri< F 5-[2,4-雙（三氟甲 基）苯基]-N-(l-乙 基丙基）-3-甲氧基-6 -甲基D比哄-2 -胺 224 <^JH3 N. XH, -1¾ 5-(4-氣-2-甲基苯 基）-N-(〗-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-曱 基吡畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事成^^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 130 91742 ------ I--IT: ! i
/V 1232215 A7 B7 五、發明說明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 225 :¾ 3 CH3 5-(4-氯-2-甲氧基 苯基）-3-乙基-N-(1-乙基丙基）-6_甲 氧基吼哄-2 -胺 226 ^ 5 - ( 2，4 -二乙氧基苯 基）-3 -乙基- N-(l-乙基丙基）-6-肀氧 基吼哄-2 -胺 227 5-(4-乙氧基-2-甲 氧基苯基）-3-乙基-N - (1 -乙基丙基）-6 - 甲氧基吡哄-2-胺 228 CH3 W N-(l-乙基丙基）-3_ 甲氧基-5-(2-甲氧 基-4-甲基苯基）-6_ 甲基咄畊-2-胺 229 V% γ丫0 〇列 3 -乙基-N - (1 -乙基 丙基）-6 -甲氧基-5 _ (2-甲氧基-6-甲基 苯基）口比哄-2 -胺 230 V% F F .· 3-乙基-N-(l-乙基 丙基）-6 -甲氧基- 5-[4-甲氧基-2-(三氟 甲基）苯基]批畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 131 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（132) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 231 V τ °"CH3 6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-3-甲氧基-5_ (2-甲氧基-6-甲基 苯基）口比哄-2 -胺 232 C^CH3 /CH, N - (1 -乙基丙基）-3 _ 甲氧基-5-(2-甲氧 基-6-甲基苯基）D比 畊-2-胺 233 CH3 CH3 ΝγΝγ°%^ CH3 F 5-[4-(二氟甲基）-2,6-二甲氧基苯 基]-N-(l -乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 234 ^JH3 ¥、。ΛΛγ^ 1-(4-{5-[(1-乙基丙 基）胺基]-6-甲氧基 -3 -曱基D比哄-2-基} -3,5-二甲氧基苯 基）乙醇 235 ^c-〇A^y° CHS 1-(4·{5-[(1-乙基丙 基）胺基]-6 -甲氧基 -3 -曱基D比哄-2-基} -3,5-二甲氧基苯 基）乙酮 236 (^3 5-(2-氣-4-甲氧基 苯基）-Ν-(1-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-曱 基吡哄-2-胺 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) I ^ ---- I--\-I^ , 古口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 132 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 237 2-[2,4-雙（三氟甲 基）苯基卜3,6-二乙 基- 5- (1-乙基丁氧 基）吼畊 238 CH3 H3〇"^V^CH3 0¾ 1 2-(2-氯-4-甲氧基 苯基）-3,6-二乙基-5-(1-異丙基-2-甲 基丙氧基）叶[:哄 239 CHg Η3〇^γ^〇Η3 9Η3 k A 2,5-二乙基- 3- (1-異 丙基-2-甲基丙氧 基）-6-[2-甲氧基-4- (三氟甲基）苯基]口比 哄 240 ?:χα % a^A0ACHa 5-(2-氣-4-乙氧基 苯基）-3-乙基-N-(1-乙基丙基）-6 -甲 氧基吡畊-2-胺 241 5-(2-氣-4-異丙氧 基苯基）-N-(l -乙基 丙基）-3-甲氧基-6- 甲基批明1 - 2 -胺 242 CH3 CH3 5-(2-氣-4-異丙氧 基笨基）-6-乙基-N-(1-乙基丙基）-3-甲 氧基批哄-2 -胺 (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 133 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（134) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 243 2-(4-{5-[(l-乙基丙 基）胺基]-6-甲氧基 -3 -甲基D比哄- 2-基}-3,5-二甲氧基 苯基）丙-2-醇 244 9’ l * 2，5 -二乙基-3 - (1 -乙 基丁氧基）-6-(2-曱 氧基-4,6-二甲基苯 基）吼畊 1 245 2，5 -二乙基-3 - (1 -乙 基丁氧基）-6-[4-甲 氧基-2-(三氟甲氧 基）苯基]啦畊 246 H3C夕 5-(4-氯-2-乙氧基 苯基）-6^乙基-N-(1 -乙基丙基）-3 -甲 氧基吼哄-2 -胺 247 h3c^ 5-(4-氯-2-乙氧基 笨基）-Ν-(1-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基批哄-2 -胺 248 队。 A 丫丫、CH^ "jidoV 1 3-乙基-6-甲氧基-N-(4-甲氧基〒基）-5-[2-甲氧基-4-(三 氟甲氧基）苯基]口比 哄-2-胺 (請先閱讀背面之注意事:填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨〇χ 297公釐） 134 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 249 H3C A Ν\ ?ΑΑ〇^ 5-(2^-二甲氧基苯 基）-3-乙基-6-甲氧 基-N-(4-甲氧基〒 基)批啡-2-胺 250 00¾ 2-(2,4-二氯-6-甲基 苯基）-3,6-二乙基-5 - (1 -乙基丙氧基） 吡畊 251 V% °Ύ V °^3 CH, 2-(4-氯-2,6-二甲氧 基苯基）-3,6-二乙 基-5- (1_乙基丙氧 基）吼哄 252 V% W〇广 Η3〇^νΛ^Ι l^A〇/CH3 3 **乙基-5 - (2 -乙基-4-甲氧基苯基）-N-(1 -乙基丙基）-6 -甲 氧基啦哄_ 2 -胺 253 C^CH3 Ν Ν % Ch3 ^A〇/CH3 5-(2-乙基-4-曱氧 基苯基）-Ν-(1-乙基 丙基）-3 -甲氧基- 6- 甲基吡畊-2-胺 254 ChL CH3 V T 队。人 6-乙基-5-(2- 乙基-4_甲氧基苯基）-N-(1-乙基丙基）-3-甲 氧基吡啡-2-胺 (請先閱讀背面之注意 ^4^^:¥寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 135 91742 裝 ____T I >=0，. •-%、 1232215 A7 B7 五、發明說明（13今 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 255 5_[4-(Τ 氧基）-2-異 丙氧基苯基]-Ν-(1-乙基丙基）-3-甲 氧基-6 -甲基哦哄-2_胺 256 ?:Ια CH3 Λ^Κα 5-(4 -氯-2-乙氧基 苯基）-3-乙基-N-(1-乙基丙基）-6·甲 氧基吡畊-2-胺 257 N - (1 -乙基丙基）-3 _ 甲氧基-5-[2-甲氧 基- 4- (三氟甲氧基） 苯基]口比哄-2-胺 258 3 -氯-4 - { 6 -乙基-5 _ [(1-乙基丙基）胺 基]-3 -甲氧基吼哄-2 -基}紛 CHs CO-ΟΗ 259 卜V% 3 -氯- 4- {3 -乙基-5_ [(1-乙基丙基）胺 基]-6 -甲氧基D比哄-2 -基}酚 叫α又λ〇Η 260 V% Ν\^Ν 0 5-(2-氣-4-異丙氧 基苯基）-3-乙基-N-(1-乙基丙基）-6 -甲 氧基哦啡-2 -胺 (請先閲讀背面之注意堉寫本頁) —裝 I i i— n (f ^ « I— 1« ϋ . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Π6 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 261 CH3 a>^^〇/CH3 5-(2-氯-4-甲氧基 苯基）-3-乙基-N-(1 -乙基丙基）-6 -甲 氧基吡畊-2-胺 262 ?:Ia 义 5- [2-氯-4-(二氟甲 氧基）苯基]-3-乙基 -N-(l-乙基丙基）- 6- 甲氧基吡畊-2-胺 263 V% ?ν^λ % 入 ρ 5-[2-氯-4-(二氟甲 氧基）苯基卜6-乙基 -N - (1 -乙基丙基）- 3 -甲氧基D比哄-2-胺 264 CH, CH, V T 5-[2-氯-4-(1-乙基 丙氧基）苯基]-6-乙 基-N - (1 -乙基丙 基）-3-甲氧基吡畊-2 -胺 265 ChL CH3 Ί 5-[2-氣-4-(2-氟乙 氧基）苯基]-N-(l-乙基丙基）-3 -甲乳 基-6 -甲基〇比D井-2 -胺 266 ChL ChL V 丄 5-[2-氯-4-(二氟甲 氧基）苯基]-N-(l-乙基丙基）-3 -甲氧 基_ 6 -甲基[1比啡-2 -胺 (請先閱讀背面之注意事/ β寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 137 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 267 CK, CK Ν\^Νγ〇Η3 ?人JSn广 5-[2-乳-4-(1-乙基 丙氧基）苯基]-N-(1-乙基丙基）-3-甲 氧基-6-甲基吡哄-2_胺 268 t/ Ο ^ ΝχΝχ!χ ιαοη 3-(苄氧基）-4-{5_ [(1-乙基丙基）胺 基]-6-申氧基-3-甲 基哦哄-2 -基}紛 269 wc% CHj 5-[4-(J-3 -稀基氧 基）-2-氣苯基卜N-(1-乙基丙基）-3 -甲 氧基-6 甲基U比哄-2-胺 270 ^ · TT ^ H3C、〇AA〇 ch3 5-(2,4-二甲氧基苯 基）-N-(l-乙基丙 基）-6-甲氧基-3-甲 基吡畊-2-胺 271 CH3 CH3 ώ、^N、/0、 ΎΤ CH3 h3c^n>sY^ 5-(2/-二氯苯基）-N-(l-乙基丙基）-6-甲氧基-3 -甲基口比 畊-2-胺 272 h5c.〇AA? F--F F N - (1 -乙基丙基）-6 _ 甲氧基-5-[2-甲氧 基-4-(三氟甲氧基） 苯基]-3-甲基吡哄-2-胺 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） &《-----* ----^ , ----- 1232215 五、發明說明（I39) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 273 CH, CH3 Sr3 /N、/〇、 ΎΥ ^ F 5-[2-氣-4-(三氟甲 基）苯基]-N-(l-乙 基丙基）-6 -甲氧基-3 -甲基D比哄-2 -胺 274 ϊ^Γ 岛1 5-[2，-氯·4’，5-雙（三 氟甲基）-1，1’-二苯 基-2-基]-N-(l-乙 基丙基）-6-甲氧基-3 -甲基D比哄-2-胺 275 CH3 CH, ΎΤ CH3 叩人问入 F h N - (1 -乙基丙基）-6 _ 甲氧基-5-[2-甲氧 基-4-(三氟甲基）苯 基]-3-甲基吡畊-2- 胺 276 CH^CH3 N. .N. 5-(2-氯-4-甲基苯 基）-N-(l-乙基丙 基）-6-甲氧基-3-甲 基吡畊-2-胺 277 丄 N - (1 -乙基丙基）-6 _ 甲氧基-3-曱基-5- (4 -甲基苯基）口比哄- 2龜胺 278 Ν' /N、/0、 γ 丫、叫 hjc NvaF CH3 N - (1 -乙基丙基）-5 _ (4 -氣-2-甲氧基苯 基）-6-甲氧基-3-甲 基吼啡-2 -胺 請先閱讀背面之注意事本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） 139 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（H〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 279 W CH3 a 丫丫、巩 N - (1 -乙基丙基）-6 -甲氧基-3-甲基-5-[2-甲基-4-(三氟曱 氧基）苯基]哦畊-2-胺 280 ^JH3 ΎΤ ^ Η3〇^Ν^γ^| 5- (2-乙基-4-甲氧 基苯基）-Ν-(1-乙基 丙基）-6 -甲氧基-3 -曱基吡哄-2-胺 281 A、/N、/0、 γ 丫、CH3 F N - (1 -乙基丙基）-6 _ 曱氧基-3-甲基-5-[4-甲基-2-(三氟甲 基）苯基]吼畊-2-胺 282 CH3 CH3 ΎΤ ^ 5-(2,4-二甲基苯 基）-N-(l-乙基丙 基）-6-甲氧基-3-甲 基吡畊-2-胺 283 V% N. .N. .O ^CH, CH, 5-(4-氯-2,6-二甲氧 基苯基）-Ν-(1-乙基 丙基）-6 -甲氧基- 3-甲基吡畊-2-胺 284 V% ΝγΝ丫0 〇〆％ 5-(4-氣-2,6-二甲氧 基苯基）-3-乙基-N-(1-乙基丙基）-6-甲 氧基吡啡-2-胺 (請先閱讀背面之注意事^寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） .¾心·----*---訂------ i ά< A% 140 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（⑷) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 285 CH, CK H3C ΑΧ CH3 2，5 -二乙基-3 - (2 -乙 基-4-甲乳基苯基）-6 - (1 -異丙基-2 -甲 基丙氧基）Π比畊 286 9Ha ^ CH, Γί 2-(4-氯-2,6-二甲氧 基苯基）-3,6-二乙 基- 5- (1-異丙基-2- 甲基丙氧基）哦畊 287 HCYxV- 3" n^Loh 4-{5-[(1-乙基丙基） 胺基]-6-甲氧基-3-甲基〇比哄-2-基}-3-異丙氧基紛 288 5-(2,4 -二異丙氧基 苯基）-Ν-(1-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 289 ¥、〇 入 N-(l-乙基丙基）-5_ (2 -異丙氧基-4-丙 氧基苯基）-3-甲氧 基-6 -甲基D比P井-2 -胺 290 ,οΥΧα" l!^0 八 CH3 5-(4-乙氧基-2-異 丙氧基笨基）-Ν-(1-乙基丙基）-3-甲氧 基-6 -甲基D比啡-2 -胺 (請先閱讀背面之注意事％^^寫本頁) .丨裝 I ----訂， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 141 91742 1232215
Λ7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 291 NYNyCHb u。、 (3-氯-4-{5-[(l-乙 基丙基）胺基]-6-甲 氧基甲基吡畊-2-基}苯氧基）乙腈 292 YT CHa …taF 5-(2-氣-4-氟苯基）-N-(l-乙基丙基）-6-甲氧基-3-甲基吡 哄-2-胺 293 W ch3 ch3 5-[2-氣-4-(1-乙基 丙氧基）苯基]-3-乙 基-N-(l-乙基丙 基）-6-甲氧基吡哄-2 -胺 294 V 9H 3" N Ul0X> 5-[4-(環戊氧基）-2-異丙氧基苯基]-Ν-(1 -乙基丙基）-3 -甲 氧基-6 -甲基〇比哄-2 -胺 295 h3c、〇An>^^ 5-[4-(烯丙氧基）-2-異丙氧基笨基]-Ν-(1-乙基丙基）-3-甲 氧基-6-甲基吡畊-2-胺 296 〆 2-[2-氣-4-(三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基- 5- (1-乙基丁乳 基）哦畊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 142 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（⑷) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 297 ?h3 ch3 〆 2-[2-氣-4-(三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基- 5- (1-異丙基-2- 曱基丙氧基）吼畊 298 9H3 W Η3〇"γ^〇Η3 CH3 〇h3 2-(4-氣-2-甲基苯 基）-3,6-二乙基-5-(1-異丙基-2-甲基 丙氧基）吼畊 299 〇XnXa H3C-〇 ch3 N-(l-乙基丙基）·5-[4-(1-氟乙基）-2,6-二甲氧基苯基]-3-甲氧基-6-甲基口比 畊-2-胺 300 CH3 ch3 CH3 ch3 2-(2-氣-4-氟苯基）-3,6-二乙基-5-(1-異 丙基-2-甲基丙氧 基）批畊 301 CH^CH3 ΝγΝγ°\, F 5-(2-氣-4-{[(Ζ)-1-氣-2-埃乙稀基]氧 基}苯基）-N-(l-乙 基丙基）-3-甲氧基-6 -甲基唯D井-2 -胺 302 00¾ 5-[2-氯-4-(2-甲氧 基乙氧基）苯基]-N-(1-乙基丙基）-3 -甲 氧基-6-甲基吡畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事項i寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） 143 91742 1232215 Λ7 B7 五、發明說明（叫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 303 OL CH- ΝχΥ0Η3 CH3 l， CH>CH3 Wllg ^"*3 5-(4-{[第三丁基 (二甲基）甲硅烷基] 氧基卜2-甲氧基苯 基）-N-(l -乙基丙 基）-3 -甲氧基-6-甲 基吡哄-2-胺 304 ^JH3 nWh3 CH3 CH3 4-{5-[(1-乙基丙基） 胺基]-6 -甲氧基- 3-甲基口比哄-2-基}-3-甲氧基酚 305 ^Jh3 C«3 5-[4-(二氟甲氧基）-2-甲氧基苯基]-N-(1-乙基丙基）-3 -甲 氧基-6-甲基吡啡-2-胺 306 CH3 CH3 2 -（2-氣-4-氟苯基）-3，6 -二乙基-5 - (1 -乙 基丙氧基）Π比畊 307 CH, CH3 H3〇 Yx!i 、入:iix 2-{5-[(1-乙基丙基） 胺基]-6-甲氧基-3-甲基口比哄-2-基}-5-甲氧基苯甲醛 308 (^JH3 呔。、〇 人 r^S H3C’、CHj ^ 5-{2-[(二甲基胺 基）甲基]-4-甲氧基 苯基卜N-(l-乙基丙 基）-3-甲氧基-6-甲 基吡畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事i^p^l'·寫本頁) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)/\4規格（210 X 297公釐） 144 91742 裝 訂· 1232215 A7 B7 五、發明說明（1均 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 309 丫丫外 0 ' N-(l-乙基丙基）-3-甲氧基-5-[4-甲氧 基_2_(嗎啉_4_基甲 基）苯基卜6-曱基吡 畊-2-胺 310 ^、。入 Ν^γ^] o ^ N - (1 -乙基丙基）-3 _ 甲氧盖-5-[4-甲氧 基-2 -(喊唆-1 -基曱 基）苯基]-6-甲基吡 哄-2-胺 311 ,c Yxl 呔。、〇 入 r^? OH CHg (2-{5-[(1-。基丙 基）胺基]-6-甲氧基 -3 -甲基D比哄-2 -基}-5 -甲氧基苯基） 甲醇 312 CH, CH3 OH ch3 1-(2-{5-[(1-乙基丙 基）胺基]-6-甲氧基 -3 -甲基D比哄-2-基} -5-甲氧基笨基）乙 醇 313 CH3 CH3 NV/N CH3 HsC、。人又 h3c^LA? 0 άς 1-(2-{5-[(1-乙基丙 基）胺基]-6-甲氧基 -3 -甲基P比哄-2-基} -5-甲氧基苯基）乙 酮 314 ?ία人 0¾ 5-[4-(二氟甲氧基）-2-甲氧基苯基]-3-乙基-N-(l-乙基丙 基）-6 -甲氧基D比哄-2-胺 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 145 91742 n n n ! n n n * u n n . 1232215 五、發明說明（1岣 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 315 3-氣-4-[3,6-二乙基 -5-(1-乙基丙氧基） 吡畊-2-基]酚 316 V% ^ 八％ 2-(2-氣-4-乙氧基 苯基）-3,6-二乙基-5 - (1 -乙基丙氧基） 毗畊 317 CH3 2-(2-氯-4-丙氧基 苯基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基） 吡畊 \ 318 V、 2-(2-氯-4-異丙氧 基苯基）-3,6_二乙 基-5 - (1 -乙基丙氧 基）D比畊 319 V% CH, 2-(2-氣-4-異丁氧 基苯基）-3,6 -二乙 基- 5- (1-乙基丙氣 基）D比哄 320 外 v 2-[2-氯-4-(環丙基 甲氧基）苯基]-3,6-二乙基- 5- (1-乙基 丙氧基）哦畊 (請先閱讀背面之注意事項ί寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝----« ----訂---------吹 146 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（I47) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 321 V% CH3 ^p/^CH3 2-(4-丁乳基-2-氣 苯基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基） 吡畊 322 CH3 CH3 ch3 减 {3-氯-4-[3,6-二乙 基- 5- (1-乙基丙乳 基）批畊-2-基]苯氧 基}乙腈 323 2-[2-氣-4-(2-氣乙 氧基）苯基]-3,6-二 乙基-5 - (1 -乙基丙 氧基）批哄 324 % ^。〜、 2-[2-氣-4-(2-曱氧 基乙氧基）苯基]-3,6-二乙基-5-(1-乙 基丙氧基）哦畊 325 V% ΝγΝ 丫0 · οή3 4- {6-乙基- 5- [(l -乙 基丙基）胺基]-3-甲 氧基吼哄-2-基}- 3-甲氧基酚 326 外〒人入。八 5-(4-乙氧基-2-甲 氧基苯基）-N-(l-乙 基丙基）-3 -甲氧基-6 -甲基批哄-2 -胺 (請先閱讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 147 91742 :裝------ - 訂. 1232215 A7 B7 五、發明說明（l48) 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 327 ?^nJtTi γ % ?从人 N-(l-乙基丙基）-5-(4-異丙氧基-2-甲 氧基苯基）-3-甲氧 基-6-甲基吡畊-2-胺 328 V% CH3 3 -乙基-Ν-(1-乙基 丙基）-5-(4-異丙氧 基-2-甲氧基苯基）-6-曱氧基吡畊-2-胺 329 。摩 2-(4-{[第三丁基 (二甲基）甲硅烷基] 氧基}-2 -異丙氧基 苯基）-3,6-二乙基-5 - (1 -乙基丙氧基） 吡畊 330 W ch3 V户 ^ α’、^ 〇 f 2-[2_ 氯 _4-(二氟甲 氧基）苯基]-3,6-二 乙基-5 - (1 -乙基丙 氧基）吼_ 331 9Η, ΡΗ3 CH3 ch3 2-[4-(二氟甲氧基）-2-甲氧基苯基]-3,6 -二乙基-5_(1-乙基 丙氧基）哦畊 332 CH3 V p 巩 〇AA〇h ch3 4-[3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基）口比 畊-2-基]-3-甲氧基 酉分 (請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 148 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（l49) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
裝----» -----訂 ' ! 1 (請先Μ讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 149 91742
II 1 1 ·11 I 峻 1232215 A7 B7 五、發明說明（150) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 339 PH3 QH, 2-(2,6-二甲氧基苯 基）-3，6 -二乙基-5 -(1-異丙基-2_甲基 丙氧基）批啡 340 0(¾ 〇ΛΑ〇η 4-[3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基）口比 哄-2-基]-3-異丙氧 基酚 341 V% 1 Ο、^、0H 0¾ 4-{3-乙基-5-[(l-乙 基丙基）胺基]-6-甲 氧基吡哄-2-基}-3-甲氧基酚 342 ?ΐαΛ 5-[4-(二氟甲氧基）-2-甲氧基苯基]-6-乙基-N - (1 - ζ>基丙 基）-3-甲氧基吡哄-2 -胺 343 ;χ^ CHa 5-(4-乙氧基-2-甲 氧基笨基）-6-乙基-N - (1 - 乙 基丙基 ） - 3 - 甲氧基吡畊-2-胺 344 6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-5-(4-異丙氧 基-2-甲氧基苯基）-3-甲氧基吡哄-2-胺 - 裝----------訂 --- (請先閱讀背面之注意事^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 150 .91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（151) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 345 CH, CH3 °ΎΝΧ"0Η3 又 比。入％ 2-(2,4-二異丙氧基 苯基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基） 吡畊 346 9 αΑΛα N-環戊基-5-(2,4-二氯苯基）-3,6-二 乙基吡畊-2-胺 347 V% CH3 2，5 -二乙基-3 - ( 2 -乙 基-4-甲氧基苯基）-6 - (1 -乙基丙氧基） 毗啡 348 CH. CHg 13 Γ Vv- ^cJNXX 4-[3,6-二乙基-5-(1-異丙基-2-甲基 丙氧基）吼畊-2-基]-3 ·乙基酌^ 349 ^CH3 2-(4-乙氧基-2-乙 基苯基）-3,6-二乙 基- 5- (1-異丙基-2_ 甲基丙氧基）吼畊 350 CH, CK, 入 CHa 2，5 -二乙基-3 - (2 -乙 基-4-異丙氧基本 基）-6-(1-異丙基-2- 甲基丙氧基）吼哄 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 151 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（1功 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 351 CK CK Η3〇^Υ^〇Η3 ώχ〇 2_[4-(環戊基氧基）-2-乙基苯基]-3,6-二乙基-5-(1-異丙 基-2-甲基丙氧基） 吡畊 352 Ο- /N HjC 入 CH3 2-(4-乙氧基-2-異 丙氧基苯基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基 丙氧基）吼畊 353 H,C ^CH, l, k 2-(2,4-二甲氧基苯 基）-3,6-二乙基-5-(1-丙基丁氧基）哦 哄 354 h3c、 ,ch3 2-(2-氯-4-甲氧基 苯基）-3,6-二乙基-5-(1-丙基丁氧基） 吡畊 355 N. .N. .0 TO CH3 3-乙基-N-(l-乙基 丙基）-5-[4-氟-2- (三氟甲基）苯基Ιό _ 甲乳基 D比哄 - 2 - 胺 356 V% CH3 aAA0H 3-氯-4-{3,6-二乙 基-5-[(1-乙基丙基） 胺基]批畊-2-基}酚 -i . 1 裝----« ! --- (請先閱讀背面之注意事^^!^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 152 91742 ---------r 1232215 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事 寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 154 91742 1232215 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
請先閱讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 155 91742 1232215 A7 B7 五、發明說明（⑼) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 375 A丄 叫c丨人人人 2-[2-氯-4-(二氟甲’ 氧基）苯基]-3,6 -二 乙基-5 - (1 -乙基丁 氧基）吼畊 376 w CH3 N - (1 -乙基丙基）-6 _ 曱氧基-5-[2-甲氧 基-4-(三氟甲氧基） 苯基]喵畊-2-胺 377 vV 8 Ν Λλ〇ν <!ή3 3-》臭-N-(l -乙基丙 基）-6-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲 氧基）苯基]吼畊-2-胺 378 H3C、〇 人，^〇 F 3 -乙基-6-甲氧基_ 5-[2-甲氧基-4-(三 氟甲氧基）苯基]叱： 畊-2-胺 379 k fA: 2-乙基-3-(1-乙基 丙氧基）-5-甲氧基-6-[2-曱氧基-4-(三 氟曱氧基）苯基]口比 啡 380 Η,Ο—♦--CH, CH, CH, 2-(4-{[第三丁基 (二甲基）甲硅烷基] 氧基}-2 -乙氧基苯 基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基）口比 畊 (請先閱讀背面之注意事^^一^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 156 91742 1232215 A7 Β7 五、發明說明（1功 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 381 CK CK ^ fa ch3 4-[3/-二乙基-5-(1-乙基丙氧基）哦 哄-2-基]-3 -乙氧基 酚 382 ch3 ch, ^ CHs ^ 八 CH3 2-(2,4-二乙氧基苯 基）-3,6-二乙基- 5-(1-乙基丙氧基）口比 畊 383 ch3 ch3 °tV 〇j 又 2-(2-乙氧基-4-異 丙氧基苯基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基 丙氧基）口比畊 384 Η3、ΛΑ0 F+F 6-甲氧基-5-[2-甲 氧基-4-(三氟甲氧 基）苯基]批畊-2-基 甲酰胺 385 F--F F 3- 乙基-N-(l-乙基 丙基）-5-[2-甲氧基- 4- (三氟甲氧基）苯 基]吼畊-2-胺-4-氧 化物 386 W 9H3 F--F F 6 -氯-3-乙基-乙基丙基）-5-[2-甲 氧基-4-(三氟甲氧 基）苯基]批畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事項 π本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 157 91742 β 1232215 五、發明說明（1对 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 387 CH, CH, V H3C F 2，5 -二乙基-3 - ( 2 -乙 基丁基）-6-[2-曱氧 基-4-(三氟甲氧基） 苯基]哦畊 388 CH, CH, V F F 2-[2-氯-4-(三氟甲 基）苯基]-3,6-二乙 基-5-(2-乙基丁基） 啤畊 389 ch3 ch3 ^ ?H3 ⑶3 \ 2-(2-乙氧基-4-丙 氡基苯基）-3,6-二 ζ；*基-5 - (1 -乙基丙 氧基）口比畊 390 9h3 ch3 V CH3 ?Ha CH3 ⑶3 2，5 _ 二乙基-3 - (1 -乙 基丙氧基）-6-(2-異 丙氧基-4-丙氧基 苯基）口比哄 391 4。丫^丫N C, 〇 為 ° b〇&c, N-[6-氯-5-(4-氣-2,6-二甲氧基苯基） ]比哄-2 -基]乙醜胺 392 S、/N、 h，°?Sl 十 2-(第二丁基硫）-3-乙基-6 -甲氧基-5 -[2-甲氧基-4-(三氟 甲氧基）苯基]吼畊 裝-----------訂.
»1_1 ^i] 1 ,—·· a_li I (請先閱讀背面之注意事項本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準麵Μ規格(21〇 X謂） 91742 1232215 五、發明說明（l59) A7 B7 393 -—.—. CHa VCH3 r CH3 --—-:—_ 2-(第二丁基硫）-5厂 (2,4-二氯苯基）-3,6-二乙基吡畊 394 CHs ch3 CH3 一 --------- 2_(第二丁基硫 (2,4-二甲氧基苯 基）-3,6-二乙基吡 畊 395 a” 、c、〇AA0 F--F F 3_乙基-N-(l-乙基 丙基>5-[2“甲氧基_ 4_(三氟甲氧基）苯 基卜6·(曱基硫）吼 哄-2-胺 396 CH3 ^---- ------- . 5 - (4-氯-2,6-二甲氧 基本基）-6 -甲氧基 吼畊-2-胺 (請先閱讀背面之注意事項ml寫本頁} 實施例96 ^---------^-----111»^ CRF受體結合活彳生分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如上討論，下述分析於此走義為標準體外CRF受體結 合活性分析。 本發明化合物之醫藥上利用以下述CRF 1受體活性分 析所示。CRF受體結合以使用改良型之Grigoriadis及De Souza(神經科學方法，第5部，1991)所述分析實行。1MR-32 人類神經母細胞瘤細胞為自然表現CRF〗受體之細胞株， 且於含有FBS之DMEM中長成融合。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 159 91742 1232215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（⑽） 細胞於洗滌緩衝液（50mM Tris HC1，1 〇mM MgCl2， 2mM EGTA，pH 7·4)中同質化及於4°C以48,000xg離心10 分鐘以製備含有受體之膜。使沉澱物重新懸浮於洗滌緩衝 液’再進行同質化及離心步驟兩次。 含有CRF受體之膜沉澱物重新懸浮於含有1〇ιηΜ
MgCl2A 2mM EDTA 之 ΡΗ7·7 50mM 緩衝液並於 48,000g 離心10分鐘。再洗滌膜及使其於結合緩衝液中最終濃度為 1500 ¾:克 / 宅升（含有 〇i%bsa、1 5mM 杆菌肽（bacitracin) 及〇·〇ΐ毫克/毫升抑肽臃（aprotinin)之上述Tris緩衝液）。 於結合分析時，添加100毫升製備膜至含有1〇〇毫升 125ΚΙΙΡ(3Α2200 Ci/毫莫耳，最終濃度100pM)及5〇毫升 測試化合物之96槽微管盤。結合於室溫下2小時實行。然 後盤以Brandel96槽細胞收成器收成及於Wallacl2〇5p盤液 體閃燦計數器計算濾器之γ輻射線。非特定結合以lmM冷 CRF定義。以非線性曲線擬合程式rS/1(bbn軟體產品公 司’劍橋，MA)計算ICm值。式ϊ化合物之結合親合力以 ICsG值表示，一般範圍從約0.5奈莫耳至約1〇微莫耳。 以此處所述方法製備及分析之額外化合物示於表νπ。 -1, 裝--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ->!0 .線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 160 91742 1232215
五、發明說明（⑹) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
製備本發明放射性標示之探針化合物 本發明化合物以使用包括至少1個放射性同位素原子 之前驅物實行合成而製備為放射性標示之探針。放射性同 位素較佳選自碳（較佳14c)、氫（較佳3H)、硫（較佳353)或 破（較隹1251)之至少1者。此等放射性標示之探針可由專門 慣例合成放射性探針化合物之放射性同位素供應商方便地 合成。此等供應商包含Amersham公司，Arlington Heights，IL ;劍橋同位素實驗室公司，And〇ver，MA ; SR][ 國際，Menlo Park，CA ; Wizard 實驗室，West Sacrament〇， CA ; ChemSyn實驗室，Lexena，KS ;美國放射性標示化 子製口口公司’ St· Louis ’ MO，及〜[〇ra vek生化製品公司， Brea，CA 〇 氚標示之探針化合物亦可藉於氚化乙酸中鉑催化之交 換、於氚化三氟乙酸中酸催化之交換或氚氣異相催化之交 換而方便地催化製備。此等製備亦可方便地由任何列於前 -t---------訂'!--- (請先閱讀背面之注意事項|||寫本頁) 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 161 91742 1232215 A7 五、發明說明（_ 段之供應商使用本發明化合物為受質而實行為慣例放射性 標示。此外，某些前驅物可適當施以氣氣之氣__素交換、 不飽和鍵之氚氣還原或使用硼氚化鈉還原。 例 98 受體自動射線照相術 受體自動射線照相術（受體繪圖）係如Kuhar於目前藥 里兔立K1998)(J〇hnWiley&S〇ns，New York)章節 8 !」至 8.1.9所述，使用如前實施例所述製備之本發明放射性標示 化合物於體外實施σ t施例99
Na通瑱功能活性分析 所有揭示於此用途之文獻及參考資料包含專利皆合併 於此以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 本發明及其製造及使用之方法及過程現以完整、清 楚、簡明及正確術語敘述，以使任何熟習本發明相關技藝 者均可製造及使用之。應了解前述者係本發明較佳具體實 例，可於不偏離如申請專利範圍所示之本發明精神及範圍 下將其改質。下述申請專利範圍總結此說明書以特定地指 出及清楚地主張視為發明之標的物。 本紙張尺度適用中國國木標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公髮） 162 91742

Claims (1)

1232215
_ l I 第90103566號專利申請案 申請專利範圍修正本 (93年12月14曰 1· 一種下式之化合物或其醫藥上可接受鹽， r2
r3
其中： C2-4炔基、齒素、 或三氟甲氧基、· R】係選自Η、C】_4烷基、c2 4稀基、 CN、單-、二-或三氟甲基、單…二 〇(C】_4烷基）及S(0)n(Ch4烷基）； R2係-XRA ’其中-X、ra係定義如下；或 R2係含5至7個環原子且含一或多個〜〇或s環原子 之飽和、不飽和或芳香族雜環基，該雜環基可為一^或多 個選自鹵素、C】_4鹵烧基、g同基（〇χ〇)、經基、胺芙、c 烷基、-0(C】_4烷基）、-NH(C】 4烷基）、_n(c】_4烷基）（CH 烧基）及-S(0)n(C】M烷基）之取代基取代；以及 R3係選自由氫、鹵素、C】_4烷基、-0(C】-4烷基）、-NHCCY 烧基）、-N(Ch4燒基4烷基），及·4烷基）、 C】_2鹵烷基、單_、二-或三氟甲基及單—、二_或三氟甲 氧基組成之族群者； I係不存在或氧原子； A r係以 Rc作單《、雙-或參-取代之苯基，或 1 (修正本）9Π42 1232215 Ar係選自由聯苯基、萘基、吼咬基、吼唆酮基、㈣ f及噻吩基組成之族群’其中各自為未取代或以Rc作 單_、雙-或參-取代者； 附帶條件為若Ar為苯基、以南素取代之苯基、蔡基或 以齒素取代之萘基，則排除R3為氫之化合物；
RaA Rb可相同或相異’且各別獨立選自由氫及1至8 個碳原子組成之直鏈、分支或環狀烷基(可含有一或多 個雙或參鍵）組成之族群，並其可各別進一步以一或多 個取代基取代，該取代基選自含氧基、經基、產素、· 〇(c】_4 烷基）、_nh(c,_4 烷基）、_N(Ci 4 烷基）（Ci 4 烷基）、 -NHC^OXCm 烷基）、-I^Ch 烷基）C( = 〇)(Ci 4 烷基）、_ 烷基）、-s(0)n(c,_4 烷基）、-S(〇)nNH(Ci 4 烷基）、-S(0)nN(C,-4烷基）（(:,.4烷基）、q 7環烷基及視 需要經RD取代之苯基； Rc為獨立選自由鹵素、氰基、c]_4鹵烷基、三氟甲基、 二氟曱氧基、羥基、胺基、及以0-2 RD選擇性取代之 C】_6少元基、以0-2RD取代之C2_6細基、以〇-2RD取代之 Cm炔基、以〇-2 RD取代之C3_7環烧基、以〇_2 rd取代 之（C3-7j辰烧基）C卜4烧基、以〇-2 RD取代之-Od 4烧 基）、以0-2 RD取代之-NH(C〗·4烷基）及以〇-2 rd各自獨 立取代之-Ν(ί：]·4烷基KCm烷基）組成之族群者，（丙基 硫基）硫羰氧基、二噁茂烷-2-基及第三丁基（二曱基）曱 硅烷氧基 Rd為獨立選自由鹵素、經基、氰基、C】_4燒基、_〇（(^ (修正本）91742 1232215 4烷基）、嗎啉 脈嗪基、4、 二-或三氟曱 & con(cv4 烧基）、-NH(C]_4 ：):完基）、-N(C】_4 烧基）（c 代基、吼略烧基、哌咬基、硫嗎啉代基 經基哌啶基、單-、二-或三氟曱基、單-氧基、CO(C】_4烧基）、c〇NH(C】_4烧基） 烷基）（C]·4烷基）組成之族群者； X為獨立選自由-〇-、-NH-者；及 -NRB-、及-S-組成之族群 η為獨立選自〇、1及2。 2. 藥上可接受鹽， 雙-或參-取代之 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫 其中R4為不存在及Ar為以作單_、 苯基。 3·如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中R4為不存在及Ar為以Rc作單…雙·或參_取代之 苯基，及R]&R3為獨立選自由氫、鹵素、曱基、乙基、 乙氧基及曱氧基組成之族群者。 4.如申請專利範圍第}項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中R4為不存在及Ar為以Rc作單_、雙_或參-取代之 苯基；RA及RB可相同或相異，且獨立為可含有一或多 個雙鍵之具有！至8個碳原子之直鏈、分支或環狀烧 基0 5·如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中h為不存在及Ar為以％作單_、雙_或參-取代之 苯基；RA及RB可相同或相異，且為獨立選自由可含有 -或多個雙鍵之具有i至8個碳原子之直鏈、分支或環 (修正本）91742 1232215 狀烷基組成之族群者；及 乙基、乙氧基 上可接受鹽， 6· ]及尺3為獨立選自由氫、鹵素、曱基、 及曱氧基組成之族群者。 二申月專利範圍第1項之化合物或其醫藥 該化合物係如下式Α所示：
(式A) 其中 二X及RY可相同或相$，且為獨立選自可含有一或多個 雙鍵之具有1至8個碳原子之直鏈、分支或環狀烷基組 成私群者並其可各別進一步以一或多個取代基取 代，該取代基獨立選自經基、_素、-〇(c】.4烧基）、-NH(C].4烷基）、-N(c】‘4烷基）（c】4烷基）及環烷基。 7 ·如申μ專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受 ^其中ΑΓ為以Rc作單-、雙·或參-取代之苯基；及 R]及R3為獨立選自由氫、齒素、曱基、乙基、乙氧基 及曱氧基組成之族群者。 8.如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中： 1及r3係獨立選自^素、U基、_〇(U基） NH(Cl·1烧基）、，N(C“垸基）(c】.4烧基）、二·或三氟 基及二-或三氟曱氧基；及 1 (修正本）9] 742 1232215 Ar為以1或多個取代基作單_、雙-或參_取代之苯基， 該取代基係獨立選自： 鹵$氰基、二·或三氟甲基、二-或三氟曱氧基、羥基、 胺基及烷基、c]·4烷氧基、c] 4烷氧基（c"烷氧基）、 單或又（C^)胺基烷氧基）及單或雙（Cl 4烷基）胺 基0 9 ·如甲㉔專利範圍第6項 鹽，其中·· 〜 Rx係氫； RY铩遥自由可含有一或多個雙鍵之具有i i 8個碳原 子直鏈77支或環狀烧基組成之族群者； R】及R3係獨立選自南去 「 、自齒素、c】_4烷基、…（c】_4烷基）、_ nh(c,.4 燒基）、_N(C] 4 烧基）u 二 基及二-或三氣甲氧基；及 次—既甲 Ar係以取代基作單…雔 „ 又-或茶-取代之笨基，該取代基 甲氧基、經基、胺基，及c": c基二二-或三氣 烷氧基（Cl.4烷氧基）、單 美/乳基、C“ 及單-或雙心_/基（^基^絲基）， 10.如申請專利範圍第6項之化合物或 鹽，其中·· 卞工J接又 Rx係氣； RY係選自 子之直鏈 -人夕徊雙鍵之 、分支或環狀垸基組成之族群者；— Ί回紙人7、 5 (修正本）91742 1232215 R】及R3係獨立選自！I素、C】_4烷基、·〇((：：]·4烷基）^ NH(C】·4烷基）、_N(C]·4烷基）（c】4烷基）、二-或三氟甲 基及二-或三氟曱氧基；及 Ar係下式之苯基：
其中L示對式A吡哄環之鍵結； 及該苯基係於位置2、4及6之卜2或3者以取代基取 代者，該取代基獨立選自：南素、氰基、二_或三敦甲 基”二-或三氟甲氧基、經基、胺基，及c】_6烧基、C】 4、氧' C】·4蚝氧基（C丨_4烷氧基）、單_或雙（〇卜4)胺基 (c,·4烷氧基），及單_或雙（Cy烷基）胺基。 11·如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中： Rx係氫； Ry係選自由可含有_七夕^ ^ m 有或多個雙鍵之具有1至8個碳原 、’、分支或環狀烷基組成之族群者. RI及R3係獨立選自齒辛、C护| ^ ’ NHrr 京 Ll-4 烷基、-0(1.4 烷基）、_ 二di )( “烧基）、C> j烧基、 一或—鼠甲基及二_或三氟甲氧基，·及 Αι·係下式之苯基·· 6 (修正本）9] 742 1232215
，、中L示對式A吡-環之鍵結； 及該苯基係於位置2及4以取代 立選自：ii素、< Λ β 戈者5玄取代基獨 基、羥基、胺其 R _或二氟甲氧 月女基，及c“烷基、烷氧基、Ci尸， 基（Cy烷氧基）、單_<錐 ]·4认氧 -或雔⑴… 又(]-4)月女基(C“烷氧基），及單 A雙（c]_4烷基）胺基。 12·如申請專利範圍第6項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，該化合物係如下式所示··
其中： R】及R3係獨立選自鹵素、C】_4烷基、-〇（C】-4烷基）、-nh(c】_4烷基）、-N(C,_4烷基）（c】_4烷基）、二-或三氟曱 基及二-或三II甲氧基；及 Ar係下式之苯基：
4 7 (修正本）9】742 1232215 其中L示對式a吡哄環之鍵結； 及該苯基係於位置2、4及6之 代者’該取代基獨立選自：鹵素、氰基、二-或三氟曱 基一-或二氟曱氧基、經基、胺基，及CN6炫基、C, 4烷氧基/ C】-4烷氧基（C^烷氧基）、單-或雙（Ci 4)胺基 (C,·4烷氧基）’及單_或雙（c】4烷基）胺基。
、2或3者以取代基取 13.如申請專利_ 6項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，該化合物係如下式所示：
尺係獨立選自由氫、鹵辛、萄其 L时鼠基、二-或三氟曱基、二一 或二氟曱氧基、羥基、胺基、C Γ ^ ^ ^ 烷基、C】_4烷氧基、 h-4烷氧基（CK4烷氧基）、單-哎雠 另口。斗地 J早次又（Cw)胺基（Cw烷氧基） 及早-或雙（c^烷基）胺基組成之族群者；及 R】及I係獨立選自鹵素、C] 4烩其 ^ NHrr 广|、 ]·4 垸基、一 〇(c]_4 烷基）、_ (c】.4M)、-N(c].4M)(Ci4 氟甲氧基。 -齓曱基及二 由可含有一或多個 14·&申請專利範圍第6項 鹽’其中Ar係以Rc作 Rx及RY可相同或相異 之化〇物或其醫藥上可接受 早·'、雙、或參-取代之苯基； ’係獨立選 8 (修正本）9]742 1232215 個碳原子之直鏈、 雙鍵之具有1至 成之族群者；及 分支或環狀烷基組 R]及R3係獨立選自ώ Α γ 卜 、目由由氫、鹵素 基及甲氧基組成之族群者。 1 5 ·如申請專利範圍第 鹽’该化合物係如 項之化合物或其 ^式所示： 甲基、乙基、乙氧 醫藥上可接受
RY
其中Rx及h獨立為氲或 N R X R γ 為· 烷基 或 其中z為〇或1。 1 6 ·如申請專利範圍第 鹽，該化合物係如 〜^N \ \ y(CH2)2 (ch2)/ 1項之化合物或其醫 下式B所示·· 藥上可接受
其中： Rx係選自由可含有— 、 子之直鏈、分支或2二個雙鍵之具有】i 8個碳原 么狀燒基（包含（環烷基）烷基）组成之 9 (修正本）91742 1232215 族群者，並其可各別進一步以一或多個取代基取代，該 取代基係獨立選自： 經基、i素、-〇(c】_4烷基）、-NH(c】_4烷基）、·ν((：】_4 烷基）（c]_4烷基）。 1 7 ·如申請專利範圍第i 6項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中： Rx係遥自可含有一或多個雙鍵之具有1至8個碳原子 之直鏈、分支或環狀烷基； 及； R】及R3係獨立選自鹵素、c】_4烷基、-〇(c】一烷基）' 一 NH(C】_4烧基）、_N(C】4烷基）（c]_4烷基）、三氟甲基及三 氟曱氧基；及 Ar係以一或多個取代基作單_、雙_或參_取代之苯基， 該取代基係獨立選自··齒素、氰基、C】_4齒烧基、二-或三氟曱基、二-或三氟曱氧基、羥基、胺基，及 烧基、C】_4燒氧基、C】_4烷氧基（CN4烷氧基）、單-或雙 (CV4)胺基（C】·4烷氧基），及單·或雙4烷基）胺基。
鹽，其中： Ar係下式之笨基：
其中L示對式 B吼η井環之鍵結； 10 (修正本）9Π42 K32215 及該笨基係於位置2、4及6之卜 代者，嗲取符其撫 ^ 者^取代基取 百。亥取代基獨立選自 基、二-或三氟甲一-或三氟甲 甲氧基、羥基、胺基、及 4烷氧基、（：栌巧甘 汉匕丨-6认基、C“ 1-4烷虱基（c】_4烷氧基）、單-或雙 (C,屬基)及[或雙(Ci4烧基)胺基/ I▲基 利範圍第17項之化合物或其醫藥上可接受 Ar係下式之苯基：
八中L示對式B吡Π井環之鍵結； 及该笨基係於(立署〇 、置2及4以取代基取代者，該取技其γ 獨立選自鹵辛、fΘ取代基令 ^ 鼠基、二·或三氟甲基、二―戈二翁田今 基、羥基、胺基、C ” Γ ^ 成-虱甲氧 (c ,, , . u . 、μ烷基、Cm烷氧基、C,—4烷氧基 羊土早或雙（c丨胺基（C丨-4烷氧基）及單-或雙 (C]-4烷基）胺基。 / 藥上可接受 20·如申請專利範圍第 鹽，該化合物係如 16項之化合物或其醫 下式所示：
】】（修正本）9】742 1232215 其中： R】及R3係獨立選自自素、c】4烷基、_〇(c】4烷基）、 NH(c]_4烷基）、-N(c】_4烷基）（c】_4烷基）、二·或三氟曱 基及二-或三氟甲氧基；及 Ar係下式之苯基：
6 其中L示對式B吡哄環之鍵結； :苯=立置2、4及6之卜2或3者以取代基取 取代基獨立選自：幽素、氛基、三"基、三 垸=基、經基、胺基、c] 6院基、Cm院氧基、k 單-或雙I烧基㈣基早成又心）月女基（c】嶺基）及 21:申:中專:"1圍第16項之化合物或其醫藥上可接受 ;aR'及I係獨立選自由氫、齒素、甲基、乙基、 乙乳基及曱氧基組成之族群者。 22·=請專利項之下式化合物或其醫藥上可接
X/
其中Α為NRa或〇。 U (修正本）91742 1232215 23. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中該化合物於標準體外CRF受體結合分析中具 有小於或等於1微莫耳之IC5。值。 24. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其有效量係投予至需要調節CRF受體功能之病患。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其有效量係投予至需要治療CNS病症或疾病之病 患。 26. 該申請專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中該CNS病症或疾病為焦慮症、壓力相關病症 或飲食病症。 27. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中該化合物於標準體外Na通道功能分析中，於 ρ<0.05之顯著性水平下不具有任何統計上顯著之活 性。 28. 如申請專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中該C N S病症或疾病為抑鬱或兩極病症。 29. 如申請專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中該CNS病症或疾病為神經性厭食、神經性貪 食或肥胖症。 30. 如申請專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，其中該化合物於標準體外CRF受體結合分析中具 有小於或等於1微莫耳之IC5。值。 3 1.如申請專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 ]3 (修正本）9Π42 1232215 -，其中戎化合物於標準體外cRF受體結合分析中具 有J方、或等於1〇〇奈莫耳（nan〇m〇lar)2 IC5Q值。 •=申叫專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 1其中该化合物於標準體外CRF受體結合分析中具 有小於或等於ίο奈莫耳之IC5Q值。 八
33 ·如申e月專利範圍第25項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’其中該病患為人類。 34·如申'月專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 ^係用以於組織切片樣品中定位CRF受體， 使標示為可制之化合物，於允許該化合物與該組 4祆口中之CRF叉體結合之情況下與該組織樣品接觸； 洗滌該組織樣品以移除未結合化合物；及 積測餘留之結合化合物。 35·如申請專利範圍第】項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，係用以抑制CRF與CRF1受體結合， 使包括CRF及該化合物之溶液與表現該受體之細 月匕接觸，其中该化合物係以足以抑制於體外與 IMR32細胞結合之濃度存在。 3 6·如申請專利範圍帛】項之化合物或其醫藥上可接受 :，係用於改變CRF1受體之訊號傳導活性，使表現該 受體之細胞曝露於有效量之該化合物。 3 7·如申請專利範圍第】項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，係用於調節G-蛋白質偶合受體功能，使表現g_蛋 白貝偶合叉體之細胞暴露於有效量之該化合物。 】4 (修正本）9Π42 1232215 申請專利範圍第37項之化合物或 鹽，其中該蛋白質偶合受體為咖受體妾又 上可接心=病症或疾病之醫藥組成物，包括醫藥 盆醫寧申請專利範圍第1項之化合物或 ” i枭上可接受鹽為活性成分。 40·如申請專利範圍第Μ之化合物或其醫藥上可接受 二名為5-(2,4-二甲氧基苯基)-6-乙基-Ν_(1_乙基 基）-3-甲氧基吡哄胺。 仏如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為5-[4 -淳-2广一备廿 h臭2_(二虱甲氧基)苯基]-3,6_二乙基，_ (1-乙基丙基）吼畊_2_胺。 42·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3-乙基_N_(1-乙基丙基）冬曱氧基-5-[2-曱氧美 4-(三氟曱氧基）笨基]吡哄·2·胺。 土 43.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 -名為5-(4-氣_2_曱基苯基)冬乙基_Ν·(ι_乙基丙 3_曱氧基吡哄-2-胺。 土 V 44·如申凊專利範圍第！項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-[2-氣-4-(三氟甲基）苯基]-6_乙基· 丙基）-3-曱氧基吡啡胺。 土 45·如申請專利範圍第！項之化合物或其醫藥上可接受 ^名為2-[2，‘雙（三氟甲基）苯基卜3,6-二乙基-5·(] 基丙氧基）吼□井。 46.如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受 ]5 (修正本）9]742 1232215 tag ? 交 2·胺。”、，一乙基乙基丙基）_5-(2·萘基）吡哄 汝申5青專利範圍第1項 鹽，名為5-[4-氯-2-(三 乙基丙基）吼哄胺。 之化合物或其醫藥上可接受 氟甲基）苯基]-3,6-二乙基·；^^
48 ΐ申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 二甲名/ 3亡二乙基·Ν-(】_乙基丙基）-5-[2-甲氧基_6_( 鼠甲氧基）笨基]吼畊-2-胺。 49·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鸱，々达 ^ w又 ^ 為5气2-氯曱氧基笨基）-6-乙基-Ν-(1-乙基丙 基）-3-曱氧基吡畊-2_胺。 5〇·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 1名為5·(2,6-二氯-4-曱氧基笨基）_3,6·二乙基·Ν·(ι 乙基丙基）吼啡-2-胺。 51 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 ^ 名為3,6-二乙基-N-(l -乙基丙基）-5-(3 -曱基_ι 1、 聯笨-4-基）(]比哄胺。 52·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為5·[2,4-雙（三氟曱基）苯基]-6-乙基-N_(1-乙基 丙基）-3-甲氧基吡哄-2-胺。 53 ·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為2-(2,4-二氣苯基）_3,6-二乙基- 5-(1-曱基丁氧基） 吡哄。 54·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 (修正本）9Π42 1232215 鹽’名為2,5 -二乙基- 3- (1-異丙基-2-曱基丙乳基）-6-[4-曱氧基-2-(三氟曱氧基）苯基]吼哄。 55. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為2,5 -二乙基- 3- (1-異丙基-2-曱基丙氧基）-6-[2-曱基-4-(三氟曱氧基）苯基]吼哄。 56. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5_[；4-氯-2-(三氟曱基）苯基]乙基丙基）-3-曱氧基-6-曱基吡畊-2-胺。 57. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為N-(l-乙基丙基）-3-曱氧基-5-[2-曱氧基-4-(三 氟曱氧基）苯基]-6-曱基吡畊-2-胺。 5 8.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-[4-氯-2-(三氟曱基）苯基]-6-乙基-N-(l-乙基 丙基）-3-曱氧基吡畊-2-胺。 59. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3-乙基乙基丙基）-6-曱氧基-5-[2-曱基-4-(三氟曱氧基）苯基]口比哄-2-胺。 60. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-(2,4-二曱基苯基）-6-乙基乙基丙基）-3-曱氧基吡啡-2-胺。 6 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-(2 -氣-4-乙氧基苯基）-Ν-(1-乙基丙基）-3 -曱 氧基-6-甲基吡畊-2-胺。 62.如申請專利範圍第]項之化合物或其醫藥上可接受 】7 (修正本）9] 742 1232215 鹽，名為〇-(3-氯_4-{5-[(卜乙基丙基）胺基]-6-甲氧基 甲基吼哄-2-基}苯基）S-丙基（二硫代碳酸酯）。 63·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基_3_(1•乙基丙氧基）-6-[2-曱氧基_ 4,6_雙（三氟甲基）苯基]吼畊。 64·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基·Ν_(卜乙基丙基）_5_(心氟曱氧基 笨基）吼畊-2-胺。 65·如申请專利範圍帛1項之化合物或其醫藥上可接受 ""名為5 (2-氯-4-甲基苯基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙 基）口比哄-2-胺。 66·如申請專利範圍第 鹽，名為5-(4-氯 丙基）D比D井-2-胺。 1項之化合物或其醫藥上可接受 -曱氧基苯基）-3,6-二乙基乙基 6 7 ·如申請專利笳囹楚
摩已N弟1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為 〇 - ( 3 - A /1 r 1 (3氣·4、{3,6·二乙基-5_[(卜乙基丙基）胺基] 口比哄-2-基丨笨其〉Q J本基）S-丙基（二硫代碳酸酯）。 6 8 ·如申請專利範圚 圍弟1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為5-(4-氯9a ^ V氣_2,6-二曱氧基苯基乙基丙基）_ 3_甲氧基-6-甲基吡哄胺。 6 9 ·如申請專利範圚 第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(2 4 -田^ 氧基）吼哄。，·—甲氣基苯基）-3,6_二乙基Μ]·乙基丁 70.如申請專利範圍第 項之化合物或其醫藥上可接受 W (修正本）9] 742 1232215 鹽，名為5-[4-(l，3-二噁茂烷-2-基）-2,6-二曱氧基苯 基;乙基丙基）-3-曱氧基-6-甲基吡畊-2-胺。 7 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為5-(4 -乙氧基-2-曱氧基本基）-3 -乙基- N- (l -乙基 丙基）-6 -甲氧基D比哄-2-胺。 72. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為6-乙基-N-(l-乙基丙基）-3-曱氧基-5-(2-曱氧基 -6 -曱基苯基）吼哄-2-胺。 73. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為2-(2 -氣-4-曱氧基本基）-3,6-二乙基- 5- (1-異丙 基-2-曱基丙氧基）吼畊。 74. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(4-{5-[(1-乙基丙基）胺基]-6-曱氧基-3-曱基 口比哄-2-基}-3,5 -二曱氧基苯基）丙-2 -醇。 75. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-(4-氯-2-乙氧基苯基）-Ν-(1-乙基丙基）-3-曱 氧基-6 -甲基吼哄-2 -胺。 76. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3-乙基-5-(2-乙基-4-曱氧基苯基乙基丙 基）-6-甲氧基吡畊-2-胺。 7 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-(4-氣-2-乙氧基苯基）-3-乙基乙基丙 基）-6-甲氧基吡畊-2-胺。 7 8.如申請專利範圍第]項之化合物或其醫藥上可接受 19 (修正本）9Π42 1232215 鹽，名為5-(2-氯-4-異丙基苯基）-3-乙基-N-(l-乙基丙 基）-6 -甲氧基卩比哄-2 -胺。 7 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為5-[2 -氣-4-(1-乙基丙氧基）本基]-6 -乙基-N - (1 -乙基丙基）-3-曱氧基吼哄-2 -胺。 80.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-[2-氯-4-(1-乙基丙氧基）苯基]-N-(卜乙基丙 基）-3 -甲氧基-6-甲基D比哄-2-胺。 8 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-(2,4-二氯苯基）-N-(l-乙基丙基）-6-曱氧基-3-曱基吡哄-2-胺。 82.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-[2，-氯-4’，5-雙（三氟曱基聯苯-2-基]-N-(l-乙基丙基）-6-曱氧基-3-曱基吡啡-2-胺。 8 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為N-(l-乙基丙基）-5-(4-氟-2-曱氧基苯基）-6-曱 氧基-3-甲基吡哄-2-胺。 84.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-(2,4-二曱基苯基）-Ν-(1-乙基丙基）-6-曱氧基 -3-曱基吡畊-2-胺。 8 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基-3-(2-乙基-4-曱氧基苯基）-6-(1-異 丙基-2-曱基丙氧基）吼畊。 86.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 20 (修正本）91742 1232215 鹽’名為5-(4-乙氧基-2-異丙氧基苯基）_N-(1-乙基丙 基）-3-曱氧基—6-曱基吡畊胺。 87·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 ^ 名為氯乙基丙氧基）苯基]-3-乙基 乙基丙基甲氧基吡哄-2-胺。 申明專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2_[2、氯-4-雙（三氟甲基）苯基卜3,6_二乙基… 乙基丁氧基）吼哄。 89:申請專利範圍f 1項之化合物或其醫藥上可接受 =，名為N-(1_乙基丙基）-5-[心（1-氟乙基卜2,6·二曱氧基 本基甲氧基-6-曱基吡哄-2-胺。 9〇.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 δ® , ^ ^ - Γ 艾人 ^ ”、、 -[2'氣冰（2-曱氧基乙氧基）苯基]>Ν-(1-乙基 丙基）-3-甲氧基~6_甲基吡哄-2-胺。 91.:申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為5-[4-(二氟甲氧基）-2-曱氧基苯基]_N_(1_乙基 丙基）-夂甲氧基-6-甲基吡哄-2-胺。 =申％專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 名為5」2、[(二甲基胺基）曱基]-心曱氧基苯基}善 (1乙基丙基）-3_曱氧基-6•甲基吡畊_2_胺。 I申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 :2名其抓{5-[(1·乙基丙基）胺基甲氧基1甲基吼 井-2-基卜t曱氧基苯基）曱醇。 9 4.如申清專利範圍第 項之化合物或其醫藥上可接受 21 (修正本）9] 742 1232215 鹽，名為5-[4-(二氟甲氧基）-2-甲氧基苯基卜3_乙基# 一 (1-乙基丙基X-曱氧基吡畊-2-胺。 95·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(2-氯-4-丙氧基苯基）-3,6-二乙基-5-(1-乙基 丙氧基）口比哄。 96.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-[2-氯-4-(環丙基甲氧基）苯基;]-3，6-二乙基 -5 - (1 -乙基丙氧基）1]比哄。 97·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-[2-氯-4-(2-氟乙氧基）苯基]-3,6_二乙基 (^乙基丙氧基）[I比畊。 98·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為N、l-乙基丙基）-5-(4-異丙氧基_2__曱氧基笨 基）_3-甲氧基-6-甲基吡畊-2-胺。 "·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(4-{[第三丁基（二曱基）甲硅烷基]氧基卜2_ 異丙氧基笨基卜3,6-二乙基-5-(1-乙基丙氧基）卩比哄。 100·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(4-乙氧基-2-曱氧基苯基）-3,6_二乙基(卜 乙基丙氧基）D比畊。 1 〇 1 ·如申請專利範圍第i項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(2,6-二曱氧基苯基）_3,6-二乙基·5·(卜乙基 丁氧基）吼哄。 102·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 22 (修正本）91742 1232215 鹽，名為4-{3-乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]-6-曱氧基吡 畊-2-基卜3-曱氧基酚。 103. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為6-乙基乙基丙基）-5-(4-異丙氧基-2-曱 氧基苯基）-3-甲氧基吡畊-2-胺。 104. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為4-[3，6-二乙基-5-(1-異丙基-2-曱基丙氧基）口比 哄-2-基]-3-乙基酚。 105. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3-乙基乙基丙基）-5-[4-氟-2-(三氟甲基） 苯基]-6 -甲乳基D比哄-2-胺。 106. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基-3-(1-異丙基-2-曱基丙氧基）-6-(2,4,6-三甲苯基）批哄。 1 0 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基-3-(1-乙基丙氧基）-6-(4-曱氧基-2-曱基苯基）□比哄。 108.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基-3-[4-曱氧基-2-(三氟曱氧基）苯 基]-6-(1-丙基丁氧基）吼畊。 I 0 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為6-氣-5-[2-曱氧基-4-(三氟曱氧基）苯基]〇比畊 -2-胺。 II 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 23 (修正本）9Π42 1232215 鹽’名為2-(4 -丁氧基-2-氣本基）-3，6-二乙基- 5- (1-乙基 丁氧基）吼哄。 I 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3-溴-N-(l-乙基丙基）-6-曱氧基-5-[2-曱氧基 -4-(三氟甲氧基）苯基]吼哄-2-胺。 II 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(4-{[第三丁基（二曱基）曱硅烷基]氧基卜2-乙氧基苯基）-3,6-二乙基- 5- (1-乙基丙氧基）D比哄。 11 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為6-曱氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟曱氧基）苯基] 吡畊-2-基甲酰胺。 11 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基- 3-(2-乙基丁基）-6-[2-曱氧基-4-(三氟曱氧基）苯基]口比畊。 11 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2,5-二乙基-3-(1-乙基丙氧基）-6-(2-異丙氧基 -4 -丙氧基苯基）D比哄。 11 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(第二丁基硫）-5-(2，心二曱氧基苯基）-3,6-二乙基吡哄。 11 7.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為5-(4 -氣-2,6 -二曱氧基苯基）-6 -曱氧基D比啡-2~ 胺。 ]18.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 24 (修正本）91742 1232215 鹽’名為3，6 -二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(2-曱基-4 -氣 苯基）吼哄-2-胺。 11 9.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(2-曱基-4-氟 苯基）吼哄-2-胺。 12 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N，N-(2-曱氧基乙基）-5-(2,4-二氯 苯基）口比哄-2-胺。 12 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N-丙基-N-(環丙基曱基）-5-(2,4-二氯苯基）吼畊-2-胺。 122.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-2-(1-乙基丙氧基）-5-(2-曱氧基-4,6-二曱基苯基）吼畊。 1 2 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二曱基-2-(1-乙基丙氧基）-5-(2,4-二氯苯 基）吼哄。 124.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3，6 -二乙基-2 - (1 -乙基丙氧基）-5 - (2 -經基-4，6 _ 二曱基苯基）吼哄。 12 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3,6-二乙基- 2- (1-乙基丙氧基）-5-(2,4-二氣本 基）吼哄。 12 6.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 25 (修正本）91742 1232215 鹽，名為3,6-二甲基甲氧基-2-丁基）-5-(2,4-二曱 氧基苯基）口比哄-2-胺。 127. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(2,4-二氣苯基）-5-[2-(曱氧基曱基）D比咯烷 -1-基]-3,6-二曱基D比哄。 128. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(2,4-二曱氧基苯基）-5-[2-(甲氧基甲基）口比 咯烷-1-基]-3,6-二曱基吡哄。 129. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二曱基乙基丙基）-5-(2-曱基-4-氯 苯基）吼畊-2-胺。 13 0.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二曱基乙基丙基）-5-(2-三氟曱基-4-二甲基胺基苯基）吼哄-2-胺。 1 3 1 .如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3,6 -二乙基乙基丙基）-5-(2-二氣曱氣基 -4-曱氧基苯基）吼哄-2-胺。 132·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3,6 -二乙基·Ν-(1-乙基丙基）-5-(2-曱氧基-4_ 三氟甲基苯基）吼畊-2-胺。 13 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3,6 -二乙基-N-(l -乙基丙基）-5-(2-二氣曱基· 4-曱氧基苯基）吼畊-2-胺。 134.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 26 (修正本）91742 1232215 鹽，名為3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(2-曱氧基-4-曱基苯基）□比哄-2-胺。 13 5.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽’名為3,6 -二乙基曱氧基-2 - 丁基）-5-(2 -氣- 4-二曱基胺基苯基）吼哄-2 -胺。 136. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N-(l-曱基丙基）-5-(2-氯-4-二曱 基胺基苯基）口比哄-2 -胺。 137. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N-(2-曱基丙基）-5-(2-氯-4-二甲 基胺基本基）口比啡*· 2 -胺。 138. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N-(2-苯基乙基）-5-(2-氯-4-二甲 基苯基）口比啡-2 -胺。 139. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3/-二乙基丙基丁基）-5-(2-三氟曱基-4-二曱基胺基苯基）口比哄-2-胺。 140. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為3,6-二乙基-N-(l-曱氧基-2-丁基）-5-(2-三氟 曱基-4-二曱基胺基苯基）吼哄-2-胺。 1 4 1.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，名為2-(2,6-二曱氧基-4-氣-苯基）-6-乙基-5-(1-乙 基丙氧基）-3-曱氧基吡畊。 142.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受 27 (修正本）91742 1232215 鹽，名為2-(2-曱氧基-5-三氟曱氧基苯基）-3-乙基-6-曱基胺基4-(1-乙基丙氧基）-吡哄。
28 (修正本）9Π42
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