JP2005533014A - 置換ピラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒトＣＲＦ_１レセプターをはじめとするＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストである式（Ｉ）の置換ピラジン誘導体を提供する。本発明はまた、治療がＣＲＦ受容体に拮抗することによって達成されまたは促進することができる、ＣＮＳ疾患、具体的には、不安関連疾患および気分障害、などの疾患または病状を治療するために本発明の化合物を使用することに関する。

Description

本発明は、一般にＣＲＦレセプターと結合する化合物に関し、より詳細には、ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストとしての置換ピラジン誘導体およびＣＲＦまたはＣＲＦ_１レセプターに関連する疾患の治療法としての置換ピラジン誘導体の使用に関する。

コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチドの脳下垂体前葉からの分泌を調節する第一次生理的調節因子である４１種のアミノ酸からなるペプチドである［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）； Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４（１９８１）］。脳下垂体前葉でのその内分泌作用に加えて、ＣＲＦは、中枢神経系で広く外視床下部に分布していることが知られており、脳での神経伝達物質または神経モジュレーターの役割と一致する幅広い自発行動的かつ生理的な作用に貢献している［Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５（１９８３）； Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５）； Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５）］。ＣＲＦが、うつ病、不安関連疾病、摂食障害をはじめとする精神医学疾患および神経学的疾病において、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、および筋萎縮性側索硬化症の病因論および病態生理学において、生理学的、心理学的、および免疫学的ストレス要因に対する応答を免疫系で統合する際に重大な役割を果たすという証拠がある。というのは、それら疾患が中枢神経系でＣＲＦニューロンの不全に関係するからである［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６９：１（１９８９）； Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７）； Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ，Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２３：５９（１９８８）］。

感情障害または大うつ病にかかっている個人では、脳脊髄液（ＣＳＦ）中でのＣＲＦの濃度が著しく増加することがわかった［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３４２（１９８４）； Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３（１９８７）； Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６（１９８８）； Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５（１９８９）］。さらに、自殺者の前頭皮質で、ＣＲＦレセプターの密度が著しく低下しており、これは、ＣＲＦが過剰に分泌されているのと一致している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４５：５７７（１９８８）］。さらに、うつ病患者では、ＣＲＦ（静脈内投与）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の反応が鈍いことが観測されている［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４１：６１９（１９８４）； Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９：１４７（１９８４）； Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６）］。ラットおよび非ヒト霊長類での前臨床試験により、ＣＲＦの過剰分泌が、ヒトのうつ病で見られる症状に関与しているのではないかという仮説がさらに支持される［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４６：１０４７（１９８９）］。また、三環系抗うつ薬が、脳でＣＲＦレベルを変え、それによってレセプターの数を調節できるという予備的証拠がある［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２：５３（１９８９）］。

ＣＲＦはまた、不安関連疾患の病因にも関わっている。不安症は、恐怖症、不安状態、心的外傷後ストレス疾患および異常不安症を含む疾病のグループであると当分野では認識されている［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，１６^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）］。情動ストレスは、不安症で促進因子となることが多く、このような疾患は、ストレスに対する反応を低下させる薬物療法に一般に応答する。ＣＲＦレベルが過剰であると、動物モデルで不安誘発効果を生み出すことが知られている［たとえば、Ｂｒｉｔｔｏｎら、１９８２； Ｂｅｒｒｉｄｇｅ ａｎｄ Ｄｕｎｎ，１９８６ ａｎｄ １９８７参照］。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦとの間の相互作用があることが、種々の行動的不安症モデルで立証されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２）； Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３（１９８６）］。様々な行動パラダイムで、推定されるＣＲＦレセプターのアンタゴニストであるα−へリックスのヒツジのＣＲＦ（９−４１）、を使用した研究で、このアンタゴニストが、ベンゾジアゼピンと質的に同様の抗不安様効果を生み出すことが立証されている［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７），Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９０）； Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ ａｎｄ Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ，Ｉｎ： Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ： Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａ ａｎｄ Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ｐ．２２１（１９９０）］。神経化学、内分泌およびレセプター結合研究はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との間の相互関係を立証し、これら疾患にＣＲＦが関与していることがさらに立証された。クロルジアゼポキシドは、ラットにおける心的葛藤テスト［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：１７０（１９８５）； Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８）］および聴覚驚愕テスト［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８：１４７（１９８６）］の両者で、ＣＲＦの不安誘発作用を減衰させる。ベンゾジアゼピンレセプターのアンタゴニストであるＲｏ１５−１７８８は、オペラント心的葛藤テストで行動的活性のみは有しておらず、ベンソジアゼピンの逆アゴニストであるＦＧ７１４２が、ＣＲＦの作用を高めたのに対し、投与量に依存してＣＲＦの作用を反転させた［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３９６（１９８８）］。

シンドロームＸの治療に対してＣＲＦ_１アンタゴニストを使用することは、２０００年１０月２６日に出願された米国特許出願第０９／６９６，８２２号および２０００年１０月２６日に出願された欧州特許出願第００３０９４４１４号にも記載されている。うっ血性心不全を治療するためにＣＲＦ_１アンタゴニストを使用する方法は、１９９９年２月１０日に提出された米国特許出願番号第０９／２４８，０７３号、現在は米国特許第６，０４３，２６０号（２０００年３月２８日）に記載されている。

ＣＲＦ_１アンタゴニストが、関節炎および炎症性疾患［Ｗｅｂｓｔｅｒ ＥＬ，ら： Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００２ Ｊｕｎ； ２９（６）：１２５２６１； Ｍｕｒｐｈｙ ＥＰ，ら： Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００１ Ａｐｒ；４４（４）：７８２−９３］； ストレス性胃腸障害［Ｇａｂｒｙ，Ｋ．Ｅ．ら： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００２），７（５），４７４４８３］；および皮膚疾患［Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ，Ｃ．Ｃ．ら： Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００２，９９，７１４８７１５３．］を治療するために有用であることも示唆されている。

近年、動物モデルで、慢性接触皮膚炎のストレスに誘導される病勢悪化が、任意選択のＣＲＦ_１アンタゴニストで阻害されることが開示されたが、これは、ＣＲＦ_１が、慢性接触皮膚炎のストレスに誘導される病勢悪化に関与し、またＣＲＦ_１アンタゴニストが、この疾患を治療するのに有用であるかも知れないことを示唆している［Ｋａｎｅｋｏ Ｋ，Ｋａｗａｎａ Ｓ，Ａｒａｉ Ｋ，Ｓｈｉｂａｓａｋｉ Ｔ．Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１２（１）：４７−５２（２００３）］。

国際公開第０２１９９７５号は、コルチコトロピン放出因子ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストを有効成分として含む毛髪成長刺激物を開示している。ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストの２−［Ｎ−（２−メチルチオ−４−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチルアミノ］−４−［４−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−６−メチルピリミジンが、培養されたヒト表皮ケラチン生成細胞でケラチン生成細胞の増殖促進作用を示したことがわかった。

国際公開第０１６０８０６号は、ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストである化合物を開示している。

国際公開第０１５５１１５号は、カスパーゼの活性化剤およびアポトーシスの誘導剤である化合物を開示している。

国際公開第００５９９０２号は、因子Ｘａ阻害剤である化合物を開示している。

国際公開第９６３９３７４号は、レチノイド様生物学的活性を有する化合物を開示している。

次の特許または特許出願は、ファルネシルタンパクトランスフェラーゼの阻害剤である化合物を開示している：国際公開第９８２９１１９、９７３６８８６、９７３６８９８号および米国特許第５８７２１３６、５８８０１４０、および５８８３１０５号。

次の特許出願は、化合物と液晶混合物中での化合物の使用を開示している：国際公開第９８２７０４２、９８２７０４５、および９８２７１７９号。

本発明の目的は、ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストである新規ピラジン誘導体を提供することである。

本発明の別の目的は、不安疾患、うつ病およびストレス関連疾患などのＣＲＦまたはＣＲＦ_１レセプターに関連する疾患または病状を治療する新規化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、不安疾患、うつ病およびストレス関連疾患などのＣＲＦまたはＣＲＦ_１レセプターに関連する疾患または病状を治療する方法を提供することである。

本発明のまた別の目的は、不安疾患、うつ病およびストレス関連疾患などのＣＲＦまたはＣＲＦ_１レセプターに関連する疾患または病状を治療するために有用な薬剤組成物を提供することである。

本発明には他にも目的があるが、それは本出願明細書中の本発明の記載から明瞭または明白となる。

１つの態様で、本発明は一般式Ｉ

の化合物またはその立体異性体、製薬上許容可能なその塩、またはそのプロドラッグを提供する。式Ｉ中、
Ｒ_１およびＲ_２は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、または−ＣＲ_ａＲ_ａＡｒ；から独立に選択され、
Ｘは、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−ＣＲ_３Ｒ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、−ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−ＮＲ_３Ｃ（Ｓ）Ｒ_４、−ＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４、または−Ｒ_３から選択され、
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、Ｒ_ａ、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ_ａは各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、各Ｒ_ａは１〜５個のＲ_ｔ、−ＯＲ_ｔ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ｔ、−ＮＲ_ｔＲ_ｔ、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）で任意選択で置換されてもよく、
Ｒ_ｔは各々、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｓ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、−ＮＨアルキル、−Ｎアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨアルキル、および−ＳＯ_２Ｎアルキルアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、または、ヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキルまたはハロゲンで任意選択で置換されていてもよく、
Ｇは、

から選択され、
式中、各Ｇ基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＣＲ_５Ｒ_５Ａｒ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基を有していてもよく、各Ｇ基は、その非芳香環に最大１個の二重結合を含んでいてもよく、
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
ｍは、０、１、または２で、および
ｎは、０、１、または２である。

別の態様で、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体、その製薬上許容可能な塩、あるいはそのプロドラッグを含む薬剤組成物を提供する。この組成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、口内錠、小袋剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤、および軟膏剤などの適切な剤形で調製できる。

本発明の化合物は、ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストであり、ヒトＣＲＦ_１レセプターを含めたＣＲＦまたはＣＲＦ_１レセプターに関連する疾患または病状を治療するのに有用である。

したがって、別の態様で、本発明は、温血動物でＣＲＦ_１レセプターに拮抗する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物をこの動物にＣＲＦ_１レセプターに拮抗するに有効な量で投与することを含む。

また別の態様で、本発明は、ＣＲＦ_１レセプターのリガンドをスクリーニングする方法を提供し、この方法は、ａ）ＣＲＦ_１レセプター、検出可能な標識をつけた式Ｉの化合物、および候補リガンドによる競合結合アッセイを実施すること、およびｂ）この候補リガンドのこの標識化合物と置き換わる能力を決定することを含む。

また別の態様で、本発明は、組織でＣＲＦ_１レセプターを検出する方法を提供し、この方法は、ａ）検出可能な標識をつけた式Ｉの化合物と組織とを、組織と化合物との結合を可能にする条件下で接触させること、およびｂ）組織と結合した標識された化合物を検出することを含む。

また別の態様で、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＲＦ_１レセプターに対するＣＲＦの結合を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物とＩＭＲ３２細胞などのＣＲＦ_１レセプターを発現する細胞を含む溶液とを接触させることを含み、この化合物は、ＣＲＦ_１レセプターに対するＣＲＦの結合を阻害するに十分な濃度で溶液中に存在する。

本発明の化合物は、温血動物、具体的には哺乳動物で、より具体的にはヒトで、ＣＲＦまたはＣＲＦ_１レセプターに関連する種々の疾患、またはその治療がＣＲＦ_１レセプターに拮抗することにより達成または促進される疾患を、治療するために有用である。このような疾患の例には、不安関連疾患（不安症、全般性不安障害、社会的不安障害、うつ病併存不安症、パニック障害、および強迫神経症など）、気分障害（うつ病など、これには大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘導うつ病、産後うつ病および情動障害が含まれる）、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺、免疫抑制症、薬物またはアルコール離脱症状、物質乱用障害（たとえば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン、または他の薬物）、炎症性障害（リューマチ性関節炎および変形性関節症など）、不妊症をはじめとする不妊問題、疼痛、喘息、乾癬、およびアレルギー、恐怖症；ストレスに誘導される睡眠障害、疼痛知覚（線維筋痛など）、気分変調、双極性障害、循環気質、疲労症候群、ストレス誘導頭痛、癌、ヒト免疫不全性ウイルス（ＨＩＶ）感染、神経変性障害（アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病など）、胃腸疾患（潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、痙攣性結腸、下痢、精神病理学的攪乱またはストレスが関わる術後腸骨および結腸過敏症など）、摂食障害（拒食症、神経性大食症、および他の摂食障害など）、出血性ストレス；ストレス誘発性精神障害、甲状腺機能正常型シック症候群、抗利尿不適合ホルモン（ＡＤＨ）症候群、肥満症、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷（たとえば、脳海馬体虚血などの脳虚血）、興奮毒性ニューロン損傷；てんかん、心臓血管および心臓関連疾患（高血圧、頻脈および鬱血性心臓疾患など）、卒中、ストレス誘導性免疫不全を含めた免疫不全（例えば、ストレス誘導性発熱、ブタのストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリでの分娩誘導不全症、ヒツジの群離脱ストレスまたはイヌのヒト動物相互作用関連ストレス）、筋肉痙攣、尿失禁、アルツハイマータイプ老人性痴呆、多発性梗塞性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、化学物質依存症および中毒（たとえば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物）、骨粗鬆症、心理社会的矮小発育症、低血糖症、および皮膚疾患（にきび、乾癬、慢性接触性皮膚炎およびストレス増悪性皮膚疾患など）が含まれる。これら化合物はまた、喫煙の中断の促進、毛髪の成長促進または毛髪の損失の治療にも有用である。

したがって、また更なる態様で、本発明は、温血動物において、その治療がＣＲＦ_１レセプターに拮抗することによって達成または促進される疾患を治療する方法を提供する。この方法は、必要とする患者に、式Ｉの化合物を有効量投与することを含む。具体的な実施形態で、本発明は、ＣＲＦの過剰分泌が現れる疾患を治療するための方法を提供する。本発明の化合物で治療できる疾患の例には、全般性不安障害、社会不安障害、不安症、強迫神経症、うつ病併存不安症、パニック障害、および気分障害（例えば、うつ病で、これには大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘導うつ病、産後うつ病、毛髪損失および接触性皮膚炎が含まれる）が含まれる。温血動物が哺乳動物であることが好ましく、動物がヒトであることがより好ましい。

第１の態様で、本発明は上記に記載したような式Ｉの化合物を提供する。

本発明に含まれる具体的な化合物の例には、下記が含まれる：
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａである；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、またはＲ_３である；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３またはＲ_３であり、Ｇが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、いずれも記載されたように任意選択で置換されている；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、いずれも記載されたように任意選択で置換されている；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが４−または６−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルあるいは１−または３−置換５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、いずれも記載されたようにさらに任意選択で置換されている；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが６−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルあるいは３−置換５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、いずれもさらに任意選択で記載されたように置換されている；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが６−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルであり、記載されたようにさらに任意選択で置換されている；
式Ｉの化合物では、Ｇ基が少なくとも１個、最大６個の置換基を有し、ここで置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置している；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２が独立して、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａから選択され、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、またはＲ_３から選択され、Ｇ基が、少なくとも１個、最大６個の置換基を有し、置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置している；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３またはＲ_３であり、Ｇが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、Ｇ基が少なくとも１個、最大６個の置換基を有し、置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置しており、またＧはさらに記載されたように任意選択で置換できる；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルあるいは５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、Ｇ基が少なくとも１個、最大６個の置換基を有し、置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置しており、またＧはさらに記載されたように任意選択で置換できる；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが４−または６−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルあるいは１−または３−置換５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、Ｇ基が少なくとも２つおよび最大６個の置換基を有し、置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置し、Ｇはさらに記載されたように任意選択で置換できる；
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが６−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルあるいは３−置換５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルであり、Ｇ基が少なくとも２つおよび最大６個の置換基を有し、置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置し、Ｇはさらに記載されたように任意選択で置換できる；および
式Ｉの化合物で、式中、Ｒ_１およびＲ_２がハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａまたは−ＮＲ_ａＲ_ａであり、Ｘが−ＮＲ_３Ｒ_４であり、Ｇが６−置換２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、Ｇ基が少なくとも２つおよび最大６個の置換基を有し、置換基の１つがオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のいずれかであり、非芳香環上に位置し、Ｇはさらに記載されたように任意選択で置換できる。

下記は、本発明の化合物の例で、各化合物は化学名でも化学名の直下の構造でも特定される。
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン；

５−（２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；

３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

５−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−１（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン；

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；

Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン；

（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；

３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１プロピルブチル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１メチルブチル）ピラジン−２−アミン；

エチル３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタノエート；

３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール；

３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２−イル）ピラジン−２−アミン；

３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチルアセテート；

メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート；

メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−２メチルインダン−１−オン；

Ｎ−［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］ピリニジン−２−アミン；

Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−４−フェニルシクロペンチル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２（メトキシメチル）シクロペンチル］ピラジン−２−アミン；

２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−６−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２（メチルアミノ）シクロプロピル］プロピル｝ピラジン−２−アミン；

６−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝インダン−５−カルボニトリル；

６−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−メトキシインダン−１−オン；

６−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オール；

５−（１−アミノ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

２，５−ジエチル−３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−ピロリジン−１−イルピラジン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン；

（１Ｅ）−５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オンオキシム；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−メトキシ−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；

Ｎ−（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド；

５−（１，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアセテート；

Ｎ−（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；

Ｎ−（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタンチオアミド；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−フルオロインダン−１−オン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１−メチルインダン−１−オール；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン；

２，５−ジエチル−３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−チオン；

５−｛６−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−メチルピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；

５−［３−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル］−６−メトキシインダン−１−チオン；

５−［６−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル］−６−メトキシインダン−１−チオン；

１−［（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］アセトン；

１−［（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］アセトン；

２−［（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］エタンチオアミド；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−フェニルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；

５−｛５−［（３−アミノ−１−メチルプロピル）アミノ］−３，６−ジエチルピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；

Ｎ−（３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチル）尿素；

Ｎ−（３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチル）チオ尿素；

５−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；

５−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−（４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−（１，３−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルプロピル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピラジン−２−アミン；

３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール；

３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５−フルオロ−３−メトキシ−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；

Ｎ，Ｎ，３，６−テトラエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（１−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；

本明細書で提供された化合物は、１つまたは複数の不斉中心または面を有することができ、化合物のすべてのキラル（鏡像異性体性およびジアステレオ異性体性）型およびラセミ型が本発明に包含されることが理解されよう。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もこの化合物にあってよく、すべてのこのような安定な異性体が本発明では企図される。本発明の化合物はラセミ型か、またはたとえば、従来法（例えば、分解剤の存在の下での結晶化、または例えば、キラルＨＰＬＣカラムを使用したクロマトグラフィー）によってラセミ型を分解した光学的に純粋な形のどちらかで単離されるか、あるいは鏡像異性体性に富む材料の調製を可能にする不斉合成経路によって合成される。本発明は、式Ｉで表される化合物の起こり得るすべての互変異性体を含む。

本明細書の化合物は、下記に示すスキームＩ〜ＩＶに記載の反応を使用して調製できる。出発物質は、これらのチャートに記載された手順または有機化学の技術者に既知である手順によって調製できる。スキームに使用された変数は下記に規定されるかまたは請求項に記載されるとおりである。

汎用方法Ａ（スキームＩ）（ここで、Ｒ_１およびＲ_２は式Iに規定されたとおりであり、Ｚはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表す）、Ｉのハロゲン化物は、アミンまたは（チオ）アルコキシド求核剤によって置換できる。したがって、アミノピラジンＩＩは、Ｉとアミンとから、パラジウム（ＩＩ）酢酸またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）など（これに限定されない）の適切な遷移金属触媒と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル、ジシクロヘキシル（２−ビフェニル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、またはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これに限定されない）のリガンドと、およびトルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、またはＮ−メチルピロリジノンなど（これに限定されない）の不活性溶媒中のナトリウムまたはカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在の下、大気温度〜１００℃の温度範囲で調製できる。（チオ）アルコキシピラジンは、ＩをＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンまたはメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中のアルコールまたはチオールのナトリウムまたはカリウム塩で、大気温度または使用した溶媒の沸点まで温度を上げて処理することによって調製できる。ＩＩをハロゲン化してＩＩＩを得ることは、ジクロロメタン、酢酸、またはメチルスルホキシドなど（これに限定されない）の溶媒中のＮ−クロロコハク酸イミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、三臭化ピリジニウム、二臭化トリフェニルホスフィン、ヨウ素、およびＮ−イオドスクシンイミドによる処理を含む、当技術分野で既知の様々な方法で達成してもよい。ハロピラジンＩＩＩは、遷移金属に触媒されるメタロアリール試薬（Ｇ−［Ｍ］）とのカップリング反応によって、アリールピラジンＩＶに変換できる。より一般的に使用される試薬／触媒のペアには、アリールボロン酸／パラジウム（０）（Ｓｕｚｕｋｉ 反応； Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ １９９５，９５，２４５７）、アリールトリアルキルスタンナン／パラジウム（０）（Ｓｔｉｌｌｅ 反応：Ｔ．Ｎ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２，８０３）、アリール亜鉛／パラジウム（０）、およびアリールグリニャール／ニッケル（ＩＩ）が含まれる。パラジウム（０）は、様々な組合せの金属／リガンドのペアから作られる触媒系を表し、このペアには、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）／トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（０）が含まれるがこれに限定されない。ニッケル（ＩＩ）は、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）などのニッケルを含む触媒を表す。アリールピラジンＩＶは、ＸがＮＨの場合、さらにＮアルキル化によってＶに転換してもよい。Ｎ−Ｈ基は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルスルホキシド（これに限定されない）などの不活性溶媒中の水素化アルカリ金属、アルカリ金属アミド、またはアルカリ金属アルコキシドなど（これに限定されない）の強塩基によって脱陽子化する。アルキル化はハロゲン化アルキル、好適には臭化物またはヨウ化物、を使用して０℃〜１００℃の範囲の温度で行ってもよい。

式ＩＩＩの化合物も、スキームＩＩ（方法Ｂ）に概説したとおりに調製できる。方法Ａに記載したように、ハロピラジンＩの遷移金属に触媒されるカップリングで、中間産物ＶＩが提供される。立体障害のより少ない窒素の酸化は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、トリフルオロ過酢酸、過酸化水素、およびモノペルオキシフタル酸などの当分野に既知の種々の酸化剤を使用して行うことができ、Ｎ−酸化物ＶＩＩが得られる。Ｎ−酸化物ＶＩＩは、オキシ塩化リンで大気温度〜１００℃の範囲の温度で処理すると再配置がすすみ、クロロピラジンＶＩＩＩが得られる。塩化物を窒素、酸素、または硫黄求核剤で、方法Ａに記載したとおりに変位させると、式ＩＩＩの化合物が提供される。

式ＩＩＩの化合物を調製するまた別の方法が、スキームＩＩＩの方法Ｃに示される。式ＩＸの化合物、３，６−ジアルキル−２，５−ジクロロピラジンは、既知の文献の手順（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊｐｎ．１９７９，２７，２０２７）に従って、２−アルキルグリシンから調製できる。一方の塩化物を求核置換してから、方法Ａに記載のように他方の塩化物に対して鈴木型カップリングを行うと、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。

スキームＩＶ（方法Ｄ）には、ＩＩＩなどの化合物をさらに精錬するための追加的な方法が示される。適切に置換されたインダンおよびテトラヒドロナフタレン化合物は、文献で広く知られ、またメタロアリール試薬Ｇ−［Ｍ］の有用な前駆体である。例えば、既知の臭化エーテルＸ（Ｈａｎ，Ｗｅｉ； Ｌｕ，Ｙｉｎｇｃｈｕｎ； Ｚｈａｏ，Ｈｅ； Ｄｕｔｔ，Ｍａｈｅｓｈ； Ｂｉｅｈｌ，Ｅｄｗａｒｄ Ｒ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，５９−６３）に、上記に記載の一連の合成を実施するとメトキシを含むＩＩＩが得られる。メトキシ基を当分野の技術者に既知の条件（本明細書では、三臭化リンを使用して説明する。別の方法についてはＶｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照のこと）下で切断すると、フェノールＸＩができる。塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムあるいは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどであるがこれに限定されない）と、不活性溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはメチルスルホキシドなどであるがこれに限定されない）中の適切な求電子剤Ｒ_５−Ｘ（適切には、臭化アルキルまたはヨウ化アルキル）とで、０℃〜１００℃の範囲の温度で処理し、ＸＩのフェノールの酸素をアルキル化すると、精錬された化合物ＸＩＩが得られる。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製薬上許容可能な塩も含む。製薬上許容可能な塩の例には、無機酸または有機酸、例えば無機酸またはアミンなどの塩基性残基の有機酸（たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、アンフォアスルホン（ａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎｉｃ）酸、クエン酸、エテンスルフォン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルフォン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、バルバリック（ｂａｒｂａｒｉｃ）酸、パラトルエンスルフォン酸など）から調製される塩が挙げられ、また、アルカリまたはカルボン酸などの酸性残基の有機塩（たとえば、下記塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど）に由来するアルカリ塩ならびにアルカリ土類金属の塩などが挙げられる。

本発明の化合物の製薬上許容可能な塩は、従来の化学的方法で調製できる。一般的に、このような塩は、たとえば、これら化合物の遊離の酸または塩基型を、水または有機溶媒またはこの２つの混合物（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系媒体が好ましい）に入れた化学量理論量の適切な塩基または酸と反応させて調製する。好ましい塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８）にあり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

別の態様で、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを提供する。このプロドラッグは、化学安定性の向上、患者の応諾および適合性の向上、生物利用効率の向上、作用の長期継続、器官の任意選択性の向上（脳への浸透向上を含む）、配合性の向上（例えば、水溶解性を増加させる）、および／または副作用（例えば毒性）の低下を目的に調製する。例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，（１９８７）を参照のこと。プロドラッグには、存在している場合水酸基、アミンまたはスルフヒドリル基は、対象に投与されると、切断して、それぞれ遊離の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している式Ｉの化合物から派生する化合物が含まれるが、これに限定されない。例として、生物分解性アミドおよび生物分解性エステルならびに生物分解性カルバミン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、アルコールおよびアミンの官能基の安息香酸誘導体が選択されるが、これに限定されない。

プロドラッグは、式Ｉの化合物から、当分野に既知の方法を使用して容易に調製できる。例えば、Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．，”Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，” Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３２３（１９８５）； Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．，”Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，” Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，６（３）：１６５−１８２（１９８１）；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，” ｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８５）； Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１７２−１７８，９４９−９８２（１９９５）を参照のこと。例えば、式Ｉの化合物は、１種または複数種の水酸基またはカルボキシ基をエステルに変換することでプロドラッグに転換できる。

本発明はまた、同位体で標識した化合物を含み、これは、ある１種または複数種の原子が、通常自然にみられるものとは異なる原子量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は、式Ｉに記載された化合物と同一である。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン酸、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が含まれる。上記の同位体および／または他の原子の同位体を含む式Ｉの化合物は本発明の範疇に入る。同位体で標識された本発明の化合物は、たとえば、その化合物の中に^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれたものが、医薬および／または物質の組織分布分析に有用である。三重水素化型（すなわち^３Ｈ）および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）の同位体は、特にＰＥＴ（陽子射出断層撮影法）に有用で、^１２５Ｉの同位体は、特にＳＰＥＣＴ（単一光子放射形コンピュータ断層撮影法）に有用であり、すべて脳の影像に有用である。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）などの重い同位体に置換すると代謝がより大きく安定する（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏの半減期が増加または必要投与量が減少する）結果、ある種の治療的な利点を得ることができ、したがって、ある状況で好ましいといえる。本発明の式Ｉの同位体で標識された化合物は、一般に、同位体で標識された試薬を非同位体で標識された試薬に置き換えて合成手順を実施することにより調製することができる。

式Ｉの化合物は、ＣＲＦ_１レセプターのアンタゴニストであり、ＣＲＦ_１レセプターに対するＣＲＦの特異的結合を阻害してＣＲＦ_１レセプターに関連する作用に拮抗することが可能である。ＣＲＦレセプターのアンタゴニストとしての化合物の有効性は、様々な方法で決定し得る。式Ｉの化合物は、この目的のため、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）に開示されている分析（これに限定されない）を含めた１種または複数種の一般的に許容されている分析によって、ＣＲＦアンタゴニストとしての作用を評価してもよい。ＣＲＦレセプター親和性は、放射性標識されたＣＲＦ（たとえば、［^１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）のそのレセプター（たとえば、ラットの大脳皮質膜から調製されたレセプター）に対する結合を阻害する化合部の能力を測定する結合アッセイによって決定し得る。ＤｅＳｏｕｚａら（同上、１９８７）に記載された放射性リガンド結合アッセイによって、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を決定する分析が提供される。このような作用は、典型的には、レセプターから放射性標識されたリガンドの５０％を置換するに必要な化合物の濃度であるＩＣ_５０から算出され、下記等式によって算出される「Ｋｉ」値として記される。
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／１＋Ｌ／Ｋ_Ｄ
式中、Ｌ＝放射性リガンドおよびＫ_Ｄ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。レセプター結合アッセイの一例が、下記実施例Ａに提供される。本発明の好ましい化合物は、１ミクロンモル以下、より好ましくは１００ナノモル以下、さらにより好ましくは１０ナノモル以下のＣＲＦ結合に対するＩＣ_５０値を示す。

ＣＲＦレセプターの結合を阻害することに加え、化合物のＣＲＦレセプターのアンタゴニストの作用は、ＣＲＦに関連する作用と拮抗する化合物の能力によっても確定し得る。たとえば、ＣＲＦは、アデニレートシクラーゼ活性を含めた様々な生物化学過程を刺激することが知られている。したがって、ＣＲＦに刺激されるアデニレートシクラーゼ活性と拮抗する化合物の能力、たとえば、ｃＡＭＰレベルを測定することによってＣＲＦアンタゴニストであると評価し得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａら（同上 １９８７）に記載されるＣＲＦに刺激されるアデニレートシクラーゼ活性分析によって、ＣＲＦ活性と拮抗する化合物の能力を決定する分析が提供される。したがって、ＣＲＦレセプターのアンタゴニストの作用は、一般に初期の結合アッセイ（たとえば、ＤｅＳｏｕｚａ（同上、１９８７）に開示されている）を含めた分析手法の後に続けてｃＡＭＰスクリーニングプロトコール（例えばＢａｔｔａｇｌｉａ（同上、１９８７）に開示されている）を行って決定される。ＣＲＦに刺激されるアデニレートシクラーゼ活性分析の例が、下記実施例Ｃに提供される。

したがって、別の態様で、本発明は、ＣＲＦ_１レセプターに拮抗するに有効な量の本発明の化合物を動物に投与することを含む、温血動物におけるＣＲＦ_１レセプターに拮抗する方法を提供する。この温血動物は、好ましくは哺乳動物でありより好ましくはヒトである。

別の態様で、本発明は、疾患がＣＲＦの過剰分泌となって顕在化するか、疾患の治療がＣＲＦ_１レセプターに拮抗することによって達成または促進することができる、温血動物で疾患を治療する方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明化合物を動物に投与することを含む。この温血動物は、好ましくは哺乳動物でありより好ましくはヒトである。

別の態様で、本発明は、ＣＲＦ_１レセプターに対するリガンドをスクリーニングする方法を提供する。この方法は、ａ）ＣＲＦ_１レセプター、検出可能な標識をつけた式Ｉの化合物、および候補リガンドによる競合結合アッセイを実施すること、およびｂ）この候補リガンドのこの標識化合物と置き換わる能力を決定することを含む。競合分析手段の分析手順は、当分野で既知であり、実施例Ａに示される。

別の態様で、本発明は、組織で、ＣＲＦ_１レセプターを検出する方法を提供し、この方法は、ａ）検出可能な標識をつけた式Ｉの化合物と組織とを、組織と化合物との結合を可能にする条件下で接触させること、および（ｂ）組織と結合した標識化合物を検出することを含む。組織でレセプターを検出する分析手順は当分野で既知である。

別の態様で、本発明は、ＣＲＦ_１レセプターに対するＣＲＦの結合を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物とＣＲＦ_１レセプターを発現する細胞を含む溶液とを接触させることを含み、この化合物は、ＣＲＦ_１レセプターに対するＣＲＦの結合を阻害するに十分な濃度で溶液中に存在する。ｉｎ ｖｉｔｒｏ分析で使用でき、ＣＲＦ_１レセプターを発現する細胞系は、例えば、当分野で既知のＩＭＲ３２細胞である。

式Ｉの化合物または立体異性体、製薬上許容可能な塩、あるいはそのプロドラッグは、疾患がＣＲＦの過剰分泌となって顕在化するかまたはその治療がＣＲＦ_１レセプターに拮抗することによって達成または促進することができる疾患を、温血動物で、治療するに有用である。このような疾患の例は、本明細書上記に記載してある。これら化合物はまた、喫煙の中断の促進または毛髪の成長促進に有用である。

したがって、更なる態様で、本発明は、温血動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む、本明細書中、上記に記載した疾患を治療する方法を提供する。この温血動物は、好ましくは哺乳動物でありより好ましくはヒトである。

本発明の方法によって治療することができる具体的な疾患には、好ましくは下記：不安関連障害（全般性不安障害、社会不安障害、不安症、うつ病併存不安症、強迫神経症、およびパニック障害など）、気分障害（うつ病などで、これには大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘導うつ病、産後うつ病が含まれる）、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、物質乱用障害（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン、または他の薬物）、炎症性障害（リューマチ性関節炎および変形性関節症など）、胃腸疾患（過敏性腸症候群、潰瘍、クローン病、痙攣性結腸、下痢、精神病理学的攪乱またはストレスが関わる術後腸骨および結腸過敏症など）、炎症性障害、皮膚疾患（にきび、乾癬、および慢性接触性皮膚炎など）が含まれる。

本発明の方法で治療できる具体的な疾患には、より好ましくは次の不安関連障害、気分障害、炎症性障害、および慢性接触性皮膚炎が含まれる。

本発明の方法によって治療できる具体的な疾患には、さらに好ましくは不安関連障害、特に全般性不安障害、および気分障害、特に大うつ病が含まれる。

温血動物で、上記記載の疾病または疾患を治療する本発明の化合物の治療有効量は、当分野の技術者に既知の様々な方法で決定できる。たとえば、具体的病状を有する動物に具体的な薬剤を様々な量投与して、動物への影響を決定することで決定できる。典型的には、本発明の化合物の治療有効量は、０．００２〜２００ｍｇ／体重ｋｇの有効成分投与割合で、毎日経口投与することができる。通常、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量を、１日に１回〜４回に分けて、または徐放性配合物の形で投与することが、所望の薬学的効果を得る上で有効となる。しかし、当然のことながら、任意の具体的患者にとっての具体的な投与レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、併用薬物、および具体的な疾病の重篤性を含めた様々な因子に依存することになる。投与の頻度は、使用する化合物、治療する具体的な疾病に依存して変わりうる。しかし、ＣＮＳ疾病の治療ではたいてい、１日４回以下の投与法が好ましい。ストレスおよびうつ病の治療では、１日１または２回の投与法が具体的には好ましい。

本発明の化合物は、経口、局所、皮膚、非経口、直腸投与または適切な投与形態を使用した吸入または噴霧などの、有効成分と哺乳類の体の薬剤が働く部位とを接触させる手段によって、上記の疾患を治療するために投与できる。本明細書で使用した用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨下への注射または注入技法を含まれる。化合物は、単独で投与できるが、一般的には製薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に投与される。

したがって、さらに別の態様で、本発明は、式Ｉの化合物、立体異性体、その製薬上許容可能な塩、またはそのプロドラッグあるいはそのプロドラッグの製薬上許容可能な塩を含む薬剤組成物を提供する。したがって、１つの実施形態で、薬剤組成物は、さらに製薬上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む。「製薬上許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤」は、生物学的に活性な薬剤を哺乳類、たとえばヒトに送達するために当分野で一般に許容されている媒体である。このような担体は、一般に、当分野の技術者の権限内で十分に決定され、説明される多くの因子にしたがって配合される。これらには、配合される有効成分のタイプと性質、薬剤配合組成物が投与される対象、組成物の投与の企図経路、および目標とされる治療指標などが含まれるが、これに限定されない。製薬上許容可能な担体および賦形剤には、水性と非水性液体媒体の両方、ならびに、固体および半固体の投与形態も含まれる。このような担体には、有効成分のほかに多くの相異なる成分および添加物を含むことができ、このような添加成分は、たとえば、有効成分を安定化させるなど、当分野の技術者に既知の様々な理由で配合物中に含まれる。その選択に関与する好適な製薬上許容可能な担体および因子の記載が、様々な容易に利用可能な情報源、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見られ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

口腔使用を企図する組成物は、錠剤、トローチ、口内錠、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉末剤または顆粒剤、乳化剤、硬質または軟質カプセル、またはシロップあるいはエリキシルの形であり、当分野で既知の方法にしたがって調製できる。このような組成物は、製薬上すっきりした味のよい製剤を提供するために、甘味剤、香味料、着色剤、および保存剤から構成される群から選択される１つまたは複数の薬剤が含まれてもよい。

錠剤には、有効成分が、無毒性の製薬上許容可能な、錠剤を製造するのに適した賦形剤と混合して含まれる。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、たとえば、コーンスターチまたはアルギン酸といった顆粒化剤および崩壊剤、たとえば、スターチ、ゼラチンまたはアカシアといった結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石といった滑剤があげられる。錠剤は被覆しないか、または胃腸管で崩壊および吸収を遅らせるため既知の技法で被覆されてもよいし、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延化剤を使用してもよい。

口腔使用の配合物は、有効成分と不活性固体希釈剤（たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）とが混合された硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分と、水または油性媒体（たとえばピーナツオイル、液体パラフィンまたはオリーブ油）とが混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。

水性懸濁液には、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合された活性物質を含む。このような賦形剤は、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ハイドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤である。分散または湿潤剤は天然のリン脂質（たとえばレシチン）、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合産物（たとえば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、またはエチレンオキサイドと長脂肪族アルコールとの縮合物（たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または、エチレンオキサイドと脂肪酸とヘキシタールとから派生した部分エステルとの縮合物（たとえば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン）、あるいはエチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来する部分エステルとの縮合物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレイン酸塩）であってよい。この水性懸濁物には、１つまたは複数の保存剤（たとえば、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の甘味剤（たとえばシュークロースまたはサッカリン）が含まれていてもよい。

油性懸濁物は、活性成分を、植物油中（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、ココナッツ油）または液体パラフィンなどの鉱物油中に懸濁させて得られる。油性懸濁物には、増粘剤（たとえば、蜂蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコール）を含んでいてもよい。上記に述べたような甘味剤および香味剤を加えて味のよい口腔製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存されてもよい。

水を加えることで水性懸濁物を調製するに好適な分散可能な粉末および顆粒では、活性成分が分散または湿潤剤、懸濁剤および１つまたは複数の保存剤との混合した形で提供される。好適な分散または湿潤剤および懸濁剤の例は、すでに上記に記載してある。追加賦形剤として、たとえば、甘味剤、香味剤および着色剤が入っていてもよい。

本発明の薬剤組成物は、水中油のエマルジョンの形でもよい。油相は、植物油（たとえばオリーブ油、ラッカセイ油）または鉱物油（たとえば、液体パラフィン）あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ゴム（たとえばアカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質（たとえば大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル）無水物（たとえばソルビタンモノオレイン酸）、および前記の部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合物（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩）があげられる。エマルジョンは、甘味剤および香味剤を含んでいてもよい。

シロップおよびエリキシルは、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはシュークロースといった甘味剤を配合してもよい。このような配合物は、粘滑剤、保存および香味剤、および着色剤を含んでいてもよい。

本発明の化合物の直腸投与のための座薬は、化合物を好適な非刺激性賦形剤と混合して調製できる。この非刺激性賦形剤は、常温で固体であるが、直腸温度では液体で、したがって直腸で溶けて薬剤を放出することになる。このような物質の例には、ココアバターおよびポリエチレングリコールがある。

薬剤組成物は、無菌の注入可能な水性または油性の懸濁液の形であってもよい。この懸濁液は、既知の技術にしたがって上記に記述したような好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して配合してもよい。無菌の注入可能な溶液または懸濁液は、無毒性の非経口許容可能な希釈剤または溶媒（たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液）中に配合されてもよい。許容可能なビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）および使用できる溶媒には、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性の油が、溶媒または懸濁媒体として従来は使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセライドをはじめとする任意のブランドの不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能な調製物に使用される。

投与に適する投与形態には、通常単位あたり有効成分を約１ｍｇ〜約１００ｍｇ含んでいる。これらの薬剤組成物には、有効成分が通常、組成物の全重量に対して重量で約０．５〜９５％の量で存在することになる。本発明化合物を投与する形態の例には、下記が含まれる。すなわち、（１）カプセル：多数の単位カプセルが、標準ツーピース硬質ゼラチンカプセル各々に、１００ｍｇの粉末有効成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース、および６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填して調製される。（２）ソフトゼラチンカプセル：大豆、綿実油、またはオリーブ油などの消化可能な油に入れた有効成分の混合物を調製し、ゼラチン中に容積式手段によって注入して、１００ｍｇの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。このカプセルは、洗浄し乾燥された。（３）タブレット：多数のタブレットが、投与単位が１００ｍｇ有効成分、０．２ｍｇコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのスターチ、および９８．８ｍｇの乳糖であったように、従来の手順によって調製される。味をよくするためまたは吸収を遅らせるために適切な被覆がされてもよい。

また別の態様で、本発明は、ａ）包装材、ｂ）この包装材に入った本発明の化合物を含む薬剤、およびｃ）本薬剤が上記記載の疾患を治療するために使用できることを示すラベルまたは能書を含む製造品を提供する。

定義および規約
下記定義は、特に断りのない限り出願全体を通して使用される。

用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉから選択される基を意味する。

用語「アルキル」は、１個以上の二重結合または三重結合を任意選択で含む１〜１０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素部分を意味する。

用語「置換アルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択される１〜５個の置換基を有するアルキル部分を意味する。

用語「ハロアルキル」は、１〜（２ｖ＋１）個の独立に選択されたハロゲンの置換基を有するアルキル部分を意味し、ここで、ｖはこの部分の炭素原子の数である。

用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、非芳香族炭化水素部分か、または、４〜１０個の炭素原子を有するビシクロ非芳香族炭化水素部分であって、任意選択で、１〜２個の二重結合を含むものを意味する。

用語「置換シクロアルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立に選択された１〜５個の置換基を有するシクロアルキル部分を意味する。

用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルのどちらかを意味する。

用語「置換アリール」は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立に選択された１〜５個の置換基を有するアリール基を意味する。

用語「ヘテロアリール」は、炭素と１〜４個の異種原子から構成される５または６個の環原子を含む単環式芳香族環の基を意味し、各異種原子は、非過酸化Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群より選択され、原子価の要求を満足させるため、適切に結合しており、この結合はＮ原子が存在している時は環のＣ原子または環のＮ原子経由でなされてもよい。用語「ヘテロアリール」にはまた、炭素と１から６個の異種原子から構成される８〜１０個の環原子を有する縮合されたビシクロ異種芳香環の基が含まれ、各異種原子は非過酸化Ｏ、Ｓ、Ｎから選択され、原子価の要求を満たすために適当に結合されており、この結合はＮ原子が存在している時は環のＣ原子または環のＮ原子経由でなされてもよい。ヘテロアリールの例には、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、チアゾリル、キノリル、ピラジニル、ピリミジル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、およびベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピロリル、イソキノリニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフスリジニルおよびフロピリジニルが含まれる。

用語「置換ヘテロアリール」は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから各々独立して選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリール基を意味する。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、特に断りのない限り、３〜８個のメンバーの単環性非芳香環または４〜８個のメンバーのビシクロ非芳香環を意味し、この非芳香環では、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素、−ＮＨまたは−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ここでｍは０、１または２、任意選択で１〜３個の二重結合を含み、また、環の結合が炭素または窒素原子のどちらかで生じてもよい）から選択されるヘテロ原子と置換されている。ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、［２．２．１］−アザビシクロ環、［２．２．２］−アザビシクロ環、［３．３．１］−アザビシクロ環、キヌクリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキシンドリル、ジヒドロイミダゾリルおよびピロリジノニルが含まれる。

用語「置換ヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択される１〜５個の置換基を有するヘテロシクロアルキル基である。

用語「アリールシクロアルキル」は、８〜１４個の炭素原子を含むビシクロ環系を意味し、このうち１つの環はアリールであり、もう１つの環はアリール環と縮合しており、アリール環と縮合する部分で完全に飽和されているか部分的に飽和されており、ここではどちらの環も結合点として作用する。

用語「置換アリールシクロアルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択される１〜５個の置換基を有するアリールシクロアルキル基を意味している。

用語「ヘテロアリールシクロアルキル」は８〜１４個の原子を含むビシクロ環系を意味し、このうち１つの環はヘテロアリールであり、もう１つの環はヘテロアリール環と縮合しており、またはヘテロアリール環と縮合している部分で完全に飽和されているか部分的に飽和されており、ここではどちらの環も結合点として作用する。

用語「置換ヘテロアリールシクロアルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリールシクロアルキル基を意味している。

用語「アリールヘテロシクロアルキル」は８〜１４個の原子を含むビシクロ環系を意味し、このうち１つの環はアリールであり、もう１つの環はヘテロシクロアルキル、ここではどちらの環も結合点として作用する。

用語「置換アリールヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択される１〜５個の置換基を有するアリールヘテロシクロアルキル基を意味している。

用語「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は８〜１４個の原子を含むビシクロ環系を意味し、このうち１つの環はヘテロアリールであり、もう１つの環はヘテロシクロアルキル、ここではどちらの環も結合点として作用する。

用語「置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」は、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａ、ＯＣ（Ｓ）Ｒ_ａ、ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａおよびＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択される１〜５個の置換基を有するヘテロアリールヘテロシクロアルキル基を意味している。

用語「製薬上許容可能な」は、特に断りのない限り、健全な医学的判定の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／危険率に相応してヒトおよび動物の組織と接触して好適に使用される化合物、物質、組成物、および／または投薬形態を指す。

用語「製薬上許容可能な塩」は、生物学的効果および本発明の化合物の特徴を保持し、生物学的にその他好ましからざる点のない塩を指す。

用語「立体異性体」は、同一化学結合で結合された同一原子から作られる化合物であって、交換不可能な異なる３次元構造を有する化合物をいう。この３次元構造は配置と呼ばれる。本明細書で使用されている用語「鏡像異性体」は、分子が互いに重ねあわすことができない鏡像である二つの立体異性体をいう。用語「キラル中心」は、４つの相異なる基が結合している炭素原子をいう。本明細書で使用している用語「ジアステレオマー」は、鏡像異性体でない立体異性体をいう。さらに、ただ１つのキラル中心だけで配置が異なる２つのジアステレオマーは、本明細書で「エピマー」と呼ばれる。用語「ラセマート」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、複数の鏡像異性体を等量部、混合させたものを指す。

用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで変換されて式Ｉの化合物を生じる化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解を通じてといった様々なメカニズムでおこり得る。

用語「治療的に有効量」「有効量」「治療量」または「有効投与量」は、所望の薬理学的または治療的効果を導き出し、疾病の有効な予防または治療をもたらすに十分な量を意味する。

語句「発明の化合物」、「本発明の化合物」、「本発明の化合物類」または「式Ｉに従う化合物」などは、式Ｉの化合物、その立体異性体、製薬上許容可能なその塩、またはそのプロドラッグ、あるいは式Ｉ化合物のプロドラッグの製薬上許容可能な塩を指す。

用語「治療」、「治療する」、「治療用」などは、疾病の進行を遅らせたりまたは疾病を逓減させたりすること、ならびに疾病を治癒することを含めて意味する。これらの用語にはまた、たとえ、疾患または病状を現実になくすことができなくても、また疾患または病状の進行そのものが遅れたりまたは逓減しなくても、疾患または病状の１つまたは複数の症状を緩和すること、改善すること、軽減すること、なくすことまたは減少させることが含まれる。用語「治療」および類似の用語には、防止的（たとえば予防）および緩和的治療も含まれる。疾病の防止は、疾病の症状の開始を延ばすかまたは遅らせることで現れる。

さらに詳述しなくても、当分野の技術者なら、前出の記載を使用して本発明を完全に実行できるものと思われる。下記の実施例は、本発明を説明するために提供されるのであって、発明の範囲または精神を実施例中に記載された具体的な手順に限定するものではない。数多くの実施例（実施例１〜４５）および調製例が、本発明の化合物の調製を説明するために提供され、および実施例Ａ〜Ｄが本発明化合物の生物学的性質の決定に使用できる生物学的分析を説明するために提供されている。当分野の技術者なら、実施例に記載された手順から変更が適宜行えることが即座に認識できるであろう。

（実施例Ａ）
生物学的活性評価のためのＣＲＦ_１レセプターのｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
下記は、ＣＲＦ_１レセプターに対するテスト化合物の生物学的活性を評価するため標準ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイの記載である。これはＤｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ，１９８７）によって記載されたプロトコールの変法をベースとする。

結合アッセイでは、通例ラット由来の脳膜を使用する。結合アッセイのための脳膜を調製するため、ラットの前頭皮質を１０ｍＬの氷冷組織緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチンおよび１μｇ／ｍＬのペプスタチンを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０）中で均質化する。この均質物を４８，０００×ｇで１０分間遠心分離し、得られたペレットを１０ｍＬの組織緩衝液で再び均質化する。４８，０００×ｇでさらに１０分間遠心分離をした後、ペレットを３００μｇ／ｍＬのタンパク濃度まで再懸濁する。

結合アッセイは、９６ウエルのプレート中で、最終体積３００μＬで行う。この分析は、^１２５Ｉヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）および様々な濃度の阻害剤を含む１５０μＬの分析緩衝液中に１５０μＬの膜懸濁物を添加して開始する。分析緩衝液は、膜調製用に上記に記載したと同じものに０．１％の卵白アルブミンと０．１５ｍＭのバシトラシンを添加したものである。放射性リガンドの結合は、室温で２時間してから、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）細胞用採取器を使用して（０．３％のポリエチレンイミンで前もって浸漬された）パッカードＧＦ／Ｃユニフィルタープレートを通してろ過して終了させる。フィルター（ろ紙）をトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）０．０１％のＸ−１００を含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）で３回洗浄する。ろ紙は、パッカードトップカウン中で放射活性について分析する。

また、ＩＭＲ３２ヒト神経芽細胞腫（ＡＴＣＣ； Ｈｏｇｇら、１９９６）などの自然にＣＲＦレセプターを発現する組織および細胞が、上記に記載された分析と類似の結合アッセイに利用できる。

化合物が、約１０μＭ未満のＩＣ_５０値を有する場合、ＣＲＦの阻害に対して活性があるとみなす。非特異的結合は、過剰の（１０μＭ）α螺旋ＣＲＦの存在の下で測定する。

（実施例Ｂ）
生物学的活性評価のためのＣＲＦ_１レセプターのｅｘ ｖｉｖｏ結合アッセイ
下記は、ＣＲＦ_１レセプターに対するテスト化合物の生物学的活性を評価するためのＣＲＦ_１レセプターの典型的なｅｘ ｖｉｖｏ結合アッセイの記載である。

絶食させたオスのハーレン（Ｈａｒｌｅｎ）種、スプレーグドーリーネズミ（１７０〜２１０ｇ）に、テスト化合物またはビークルを、１２：３０と２：００ＰＭとの間に胃の洗浄を介して、経口投与した。化合物はビークル（通常、ｄＨ２０中に１０％の大豆油、５％のポリソルベート８０）中に調製した。薬物投与２時間後、ラットを骨頭切除術によって殺生し、前頭皮質をすばやく切開した後、ドライアイスの上に載置して、分析に供すまで−８０℃で凍結しておいた。全血をヘパリン添加チューブに採集し、血漿を遠心分離（２５００ＲＰＭ、２０分間）し、−２０℃で凍結した。

結合アッセイの当日に、組織サンプルを重量計測し、氷冷５０ｍＭのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、１μｇ／ｍＬのロイペプチンヘミサルフェートおよび１μｇ／ｍＬのペプスタチンＡ、０．１５ｍＭのバシトラシン、および０．１％の卵白アルブミン２３℃でｐＨ＝７．０）中で解凍し、ポリトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ提供）でセッティング５にして３０秒間均質化した。均質物を分析緩衝液（上記に記載したとおり）またはＤＭＰ−９０４（１０μＭ）の存在の下で、［^１２５Ｉ］ＣＲＦ（０．１５ｎＭ、ＮＥＮ）と共にインキュベート（２時間、２３℃、暗所）した。ろ過（パッカードのフィルターメート、ＧＦ／Ｃフィルタープレート）して分析を終了させ、プレートをパッカードのトップカウントＬＳＣ中で計測した。つまり、ＤＰＭから計算される全フェムトモルおよび非特異的フェムトモルを計測した。データは、ビークルコントロールに対する％（特異的結合のｆモル）として表す。統計的な有意性をスチューデントｔ−検定を使用して決定した。

（実施例Ｃ）
ＣＲＦに刺激されるアデニレートシクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦに刺激されるアデニレートシクラーゼ活性の阻害は先に記載されたように行うことができる［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２（１９８７）］。つまり、分析は、１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．４ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬのホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭのクレアチンリン酸、１００ｍＭのグアノシン、５’−トリリン酸、１００ｎＭのｏ−ＣＲＦ、アンタゴニストペプチド（種々の濃度）および０．８ｍｇのオリジナルの湿重量組織（約４０〜６０ｍｇのタンパク）を含む２００ｍＬの緩衝液中で、３７℃で１０分間行う。反応を、１ｍＭのＡＴＰ／［^３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／チューブ）を添加して開始し、１００ｍＬの５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭのＡＴＰおよび２％のドデシル硫酸ナトリウムを添加して停止させる。ｃＡＭＰの回復をモニターするために、分離前に各チューブに１ｍＬの［^３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）を添加する。［^３２Ｐ］ｃＡＭＰの［^３２Ｐ］ＡＴＰからの分離は、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）とアルミナカラムによる順次抽出で行われる。

また、アデニレートシクラーゼ活性は、９６ウエル型でアデニリルシクラーゼ活性フラッシュプレート（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）分析を使用して、提供プロトコールに従って評価できる。要するに、決められた量の放射性標識されたｃＡＭＰを、抗ｃＡＭＰ抗体で予め被覆された９６ウエルプレートに添加する。阻害剤の存在または非存在下に細胞または組織が添加され、刺激される。細胞によって産生された非標識のｃＡＭＰが、抗体由来の放射性標識されたｃＡＭＰに置換わる。結合した放射性標識されたｃＡＭＰは、光信号を生じ、これがパッカードトップカウントなどのマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して検出される。非標識ｃＡＭＰの量が増加すると、設定したインキュベーション時間（２〜２４時間）内に検出可能なシグナルの低下がもたらされる。

（実施例Ｄ）
Ｉｎ ｖｉｖｏ生物学的分析
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ活性は、当分野で利用可能で許容されている生物学的分析であればいずれを使用しても評価できる。これらのテストの例には、音響驚愕（Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｓｔａｒｔｌｅ）分析、階段のぼりテストおよび長期投与アッセイが含まれる。本発明の化合物をテストするのに有用なこれらおよび他のモデルは、Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９０）に概説されている。化合物は、ネズミまたは小動物のいかなる種でテストしてもよい。

調製例１：３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸
ステップ１：１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール

オーブン乾燥した１Ｌの丸底フラスコに５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール（４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ_４（５３６ｍＬ）を充填した。この溶液を０℃まで氷浴で３０分間冷却した後、ＣＣｌ_４（２７ｍＬ）中Ｂｒ_２（４．２８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、冷凍器中に−１０℃で１８時間置いた。次に反応液を大気温度に温めた。ＴＬＣは反応の完了を示す。反応液を真空内で濃縮し、６．１６ｇの暗褐色固形物で縁取りされた象牙色の産物を得た。粗産物をバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、２．５％酢酸エチル）により４バッチで精製した。精製によって２．８３ｇ（４６％）の１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを白色固形物として、２．２８ｇ（３７％）の１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールと３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの分画品の混合物、および０．５６ｇ（９％）の３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを白色固形物として得た。

１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、Ｒｆ０．３３（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，１Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３６．６、１３１．０、１２９．１、１１３．５、１１２．８、３０．５、２９．３、２３．１、２２．７。３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール、Ｒｆ ０．２８（ヘプタン中の１０％酢酸エチル）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）。

ステップ２：３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテル

２１ｍＬのオーブン乾燥した、フッ素樹脂（テフロン（登録商標））裏打キャップの付いたシンチレーションバイアルに、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（５６８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、粉末Ｋ_２ＣＯ_３（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）およびヨードメタン（０．６２２ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を充填した。このフラスコをＮ_２でパージして、シールし、オービタルシェーカー上で５０℃まで４時間加熱した。大気温度で反応液を冷却した後、高度真空の下で濃縮してＤＭＦを除去し、次に塩水：水＝１：１と酢酸エチル（２Ｘ）との間で分配した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製ペーストとした。その粗製物をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中２．５％の酢酸エチル）で精製して、５７１ｍｇ（９４％）の３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテルを白色固形物として得た。Ｒｆ０．５７（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）^１ＨＮＭＲは、１−ブロモ位置異性体による約６％の混入を示した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、１．７６（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５３．４、１３７．４、１３３．４、１３０．８、１１２．４、１０８．３、５６．２、２９．５、２８．３、２３．１、２２．９。

ステップ３：３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸

１０ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテル（５６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を充填し、高度真空の下で１８時間乾燥した。この臭化アリールをＴＨＦ（３．５ｍＬ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。２０分後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をやや滴下状に添加した。反応液は、トリエチルホウ素酸塩（０．４３５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）をやや滴下状に添加する前に、さらに１時間−７８℃に保持され、−７８℃で２時間攪拌された。反応を−７８℃で３ＭのＨＣＬ水溶液によって鎮め、室温まで温めた。その結果得られた二相の混合物をＨ_２Ｏと酢酸エチル（２Ｘ）との間で分配した。有機物相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥、ろ過し、濃縮して、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸を５１０ｍｇ（理論値４７８ｍｇ）を象牙色の固形物として得た。^１ＨＮＭＲは、デスブロモ副生物による約１１％の混入を示す。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｍ，４Ｈ）。

調製例２：６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸

ステップ１：６−ブロモインダン−５−オール
乾燥した２Ｌの丸底フラスコに、５−インダノール（１０．０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ_４（１Ｌ）を窒素雰囲気下で充填した。このフラスコを氷浴で冷却した。Ｂｒ_２（臭素）を滴下で添加した。臭素を添加するにつれ、オレンジ色が消えていった。気泡水位計を使用して発生したＨＢ_ｒを捕集した。反応液を０℃で２．５時間攪拌した。薄黄色の溶液をＴＬＣでチェックし、真空で濃縮し、１６．３９グラムの黄オレンジ色の油状物を得た。ヨウ素を使用してＴＬＣプレートを視覚化した。粗製物を、バイオテージＭＰＬＣを使用して２バッチ（１２０ｇカラム、５％酢酸エチルを使用）で精製させた。同類の分画を合わせて、１４．８５ｇ（９３％）の白色固形物を得た。^１ＨＮＭＲで、８．５％の位置異性体の存在がわかった。この位置異性体を分離して［ＣｈｉｒａｌｐａｋのＡＤカラム（７．６×５０ｃｍ）、３０℃、流量：１００ｍＬ／分、溶出液：ヘプタン中１０％イソプロピルアルコール、処理量：イソプロピルアルコール中１００ｍｇ／ｍＬの注入物を１３ｍＬ］、１．３９グラムの４−ブロモインダン−５−オールを黄色の油状物として（ＨＰＬＣによると８８％が副生異性体）および１２．７４ｇの６−ブロモインダン−５−オールを黄色の油状物（ＨＰＬＣによると１００％が主要異性体）を得た。主要異性体をバイオテージＭＰＬＣにより２バッチ（１２０ｇカラム、５％酢酸エチル）で精製した。同類の分画を合わせて、１２．３３ｇ（９３％）の６−ブロモインダン−５−オールを薄黄色の油状物として得た。ＩＲ（液体）３５１０、２９５１、２３０３、２２１２、２０７１、１５７８、１４７４、１４３６、１４１３、１３３１、１２７３、１１９４、１１７８、１１０６、８６７ｃｍ^−１。Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＯの元素分析：計算値：Ｃ，５０．７３；Ｈ，４．２６；Ｂｒ，３７．５０。実測値：Ｃ，５０．７７；Ｈ，４．３８；Ｎ，０．１５。実測値：Ｂｒ，３７．３４

ステップ２：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチルエーテル
４つのオーブン乾燥した４０ｍＬのフッ素樹脂（テフロン（登録商標））裏打キャップの付いたバイアルを反応用に同時並行で使用した。ＭｅＩ（ヨウ化メチル）の損失を避けるためシールしたバイアルを使用した。バイアルには、各々１／４量の６−ブロモインダン−５−オール（１２．０１ｇ、５６．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．５８ｇ、１１２．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１４７．５ｍＬ）およびＭｅＩ（１４．０３ｍＬ、２２５．４５ｍｍｏｌ）を各々に充填した。バイアルをシールして、オービタルシェーカー上で全部で１１時間、５１℃で加熱した。４つのバイアル中の反応液を合わせて、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１２．６ｇの黄色の粗製油状物を得た。その粗製ペーストを２バッチ（１２０ｇカラム、５％酢酸エチル）で使用して精製した。同類の分画を合わせて、９．５３ｇ（７４％）の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチルエーテルを白色固形物として、また２．２９ｇ（１９％）の６−ブロモインダン−５−オールを回収した。ＩＲ（拡散反射率）２９５８、２４６８、２４２８、２４１５、２３５０、２３３７、１４８２、１４６６、１３９２、１３１１、１２７８、１２６０、８６５、８３５、７３３ｃｍ^−１。Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＯの元素分析：計算値：Ｃ，５２．８９；Ｈ，４．８８；Ｂｒ，３５．１８。実測値：Ｃ，５２．８７；Ｈ，４．７９；Ｎ，０．２１。実測値：Ｂｒ，３５．２７。Ｘ線で構造が裏付けされる。

ステップ３：６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸
乾燥した２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチルエーテル（９．３８ｇ、４１．２７ｍｍｏｌ）を充填し、高度真空の下で１８時間置いた。ＴＨＦ（５１．６ｍＬ）をシリンジを通して添加した。溶液は均質で透明であった。反応液を、ドライアイス／アセトン浴で１５分間冷却し、次にｎ−ＢｕＬｉをやや滴下状に添加した。薄黄色への色変化が観察された。反応液を１時間−７８℃で攪拌してから、トリエチルホウ酸塩を滴下で添加した（７．７３ｍＬ、４５．４３ｍｍｏｌ）。２時間−７８℃で攪拌および冷却を続けた後、反応を１０％のＨＣＬ水溶液（５０ｍＬ、３Ｍ）によって鎮め、冷却浴を取り除き、反応液を大気温度まで温めた。反応液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８．０ｇの６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸を白色でいくぶん粘着性のある固形物として得た。この固体は４８時間以上たって青に変わった。ボロン酸はさらに精製を行わずに使用した。

（実施例１）
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン
磁気スターラーバーおよび還流コンデンサーを装着した２５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに、２−クロロ−３，６−ジエチルピラジン（９．２２ｇ、５４ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（１０８ｍＬ）、１−エチルプロピルアミン（１２．６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．９６６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．２６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリジアセトン）ジパラジウム（０）（１．４８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をそれぞれ充填した。混合物を１００℃まで４時間加熱した。大気温度まで冷却した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１４．１ｇの暗色の粗製油状物を得た。この粗製油状物をバイオテージＭＰＬＣで２バッチ（１２０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製した。同類の分画を合わせて、１０．０ｇ（８４％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンをオレンジ色のオイルとして得た。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン
磁気スターラーバーを装着した５００ｍＬの乾燥丸底フラスコに、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（１０．０ｇ、４５．１８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２２０ｍＬ）を充填した。混合物を氷浴で冷却した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．８４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を０℃で３０分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によって反応を鎮め、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１３．９６ｇ褐色の油状物を得た。この粗製物をバイオテージＭＰＬＣにより２バッチ（１２０ｇカラム、ヘプタン中２．５％の酢酸エチル）で精製した。同類の分画を合わせて、１１．５７ｇ（８５％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。

ステップ３：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン
フッ素樹脂（テフロン（登録商標））裏打のキャップの付いたシンチレーションバイアルに、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（３００．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（２１１．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ，調製例２）、テラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ），２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコールジメチルエーテル（６ｍｌ）を充填した。この反応液をオービタルシェーカー上で８０℃まで３０時間加熱した。大気温度で冷却した後、反応液を水と酢酸エチルとの間で分配した。水層をもう一度酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮し、５３０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。その粗製物をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％アセトン）で精製して、２４３ｍｇ（６６％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．１９（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６４、２９３５、２８７４、１５６６、１５５０、１４８４、１４６４、１４４４、１３９１、１３８０、１２７６、１２５３、１２０３、１１７４、１０３３ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３６８．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３６８．２７０２、実測値３６８．２７０３。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，９．０５；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，７５．２５；Ｈ，９．１５；Ｎ，１１．１３。

（実施例２）
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外は、重要でない変化を加えて、反応を５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（８ｇ、２６．６４ｍｍｏｌ）について行い、１７．０６ｇの粗製油状物を得た。粗製物をバイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中１．５％のアセトン）により多バッチで精製した。８．２ｇ（８１％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを透明な油状物として得た。Ｒｆ０．３８（トルエン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６４、２９３３、２８７５、２８５８、１５６５、１５５０、１５０８、１４８５、１４６４、１４４４、１３９１、１３１０、１２４８、１２０４、１１７４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８２．３ Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，９．２５；Ｎ，１１．０１。実測値：Ｃ，７５．４９；Ｈ，９．４１；Ｎ，１０．６７。

（実施例３）
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸
調製例１、ステップ３の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル−メチルエーテルを５−ブロモ−４−メトキシ−７−メチル−インダン（４８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、８０重量％の４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸および２０％の４−メトキシ−７−メチルインダンの粗製混合物３８０ｍｇを得た。

ステップ２：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、ボロン酸を上記の粗製混合物で置換した以外はさして重要でない変化を加え、反応を５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（１３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）について行い、３０９ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中１０％のアセトン）で精製し、１１７ｍｇ（６７％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミンを油状物として得た。Ｒｆ０．４０（ヘプタン中１０％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６４、２９３５、２８７４、１５６５、１５５１、１４９４、１４７５、１４６４、１４４５、１３９２、１３８１、１２２５、１２１１、１１７３、１０６８ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８２．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３８２．２８５８、実測値３８２．２８６０。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，９．２５；Ｎ，１１．０１。実測値：Ｃ，７５．２３；Ｈ，９．７９；Ｎ，１０．８７。

（実施例４）
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテル
調製例１、ステップ２の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（８４０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、８８８ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この粗製物をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中２．５％の酢酸エチル）で精製し、４２６ｍｇ（４７％）の１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテルを油状物として得た。

ステップ２：２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルボロン酸
調製例１、ステップ３の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテルを１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテル（４２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、７４重量％の２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルボロン酸および２６％のメチル５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエーテルの象牙色の粗製固形混合物３５４ｍｇを得た。

ステップ３：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を上記記載の粗製物で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、反応を５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）について行い、３５０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１４５ｍｇ（８２％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．１０（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（拡散反射率）３３９４、２９６９、２９５０、２９３３、２９０７、２８７４、１４９５、１４８０、１４６２、１４４３、１３９１、１１７５、７９７ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８２．２。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，９．２５；Ｎ，１１．０１。実測値：Ｃ，７５．５１；Ｈ，９．２７；Ｎ，１０．８２

（実施例５）
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール
調製例１、ステップ１の一般手順に従って、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールを５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．５７ｇの象牙色の固形物を得た。この粗製物をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１．３４（８８％）の４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールを得た。

ステップ２：４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチルエーテル
調製例１、ステップ２の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オール（８４０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、８４２ｍｇの粗製油状物を得た。この粗製物を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中２．５％の酢酸エチル）で精製し、７２７ｍｇ（８２％）の４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチルエーテルを透明な油状物として得た。

ステップ３：４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルボロン酸
調製例１、ステップ３の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテルを４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチルエーテル（４２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルボロン酸を含む３４４ｍｇの象牙色の粗製固形混合物を得た。

ステップ４：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を上記記載の粗製物（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、４２０ｍｇの黄色の粗製ペーストを得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１１２ｍｇ（６４％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミンを白色の油状物として得た。Ｒｆ０．３２（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（拡散反射率）２９６４、２９３４、２８７２、２８５８、１５６２、１５４４、１４９３、１４６７、１４５７、１３９１、１３２７、１２９１、１２４６、１１７２、１０９２ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８２．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３８２．２８５８、実測値３８２．２８５７。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，９．２５；Ｎ，１１．０１。実測値：Ｃ，７５．６０；Ｈ，９．２６；Ｎ，１０．８６。

（実施例６）
５−（２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエチルエーテル
調製例１、ステップ２の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）で置換し、ヨードメタンをヨードエタンで置換した以外はさして重要でない変化を加えて、９８０ｍｇの粗製油状物を得た。この粗製物を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中３％の酢酸エチル）で精製し、６５７ｍｇ（６６％）の１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエチルエーテルを白色固形物として得た。

ステップ２：２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルボロン酸
調製例１、ステップ３の一般手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチルエーテルを１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエチルエーテル（４４４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、９３重量％の２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルボロン酸および７％エチル５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエーテルの象牙色の粗製固形混合物４００ｍｇを得た。

ステップ３：５−（２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を上記記載の粗製物で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、反応を５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（１３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）について行ない、黄色の粗製ペースト２６０ｍｇを得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１２６ｍｇ（７０％）の５−（２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを透明な油状物として得た。Ｒｆ０．３９（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（拡散反射率）２９５９、２９３１、２８７４、１５６４、１４９７、１４９３、１４６９、１４４２、１３８９、１３８２、１２４９、１２０４、１１８１、１１１３、７９５ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９６．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３９６．３０１５、実測値３９６．３０１９。Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．９１；Ｈ，９．４３；Ｎ，１０．６２。実測値：Ｃ，７５．７１；Ｈ，９．２７；Ｎ，１０．４６。

（実施例７）
３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール

磁気スターラーバーを装着した１００ｍＬの乾燥丸底フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン（実施例２、３．３９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を充填した。その溶液を、氷浴で２０分間冷却した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．３３ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）中ＢＢｒ_３の１Ｍの溶液を滴下で添加した。２０分後、氷浴を取り除き、反応液を大気温度で３６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、濃縮して３．３２ｇの油状物を得た。粗製物をバイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、２．７３ｇ（８４％）の３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを黄色の固形物として得た。Ｒｆ０．３１（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（拡散反射率）３３８３、２９８２、２９６３、２９３６、２８７１、１５６４、１５１２、１４９２、１４６０、１４４９、１３９２、１３５５、１２７７、１２６５、１１８２ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３６８．３ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３６８．２７０２、実測値３６８．２６９４。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，９．０５；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，７５．２７；Ｈ，９．２０；Ｎ，１１．４３。

（実施例８）
３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート

磁気スターラーバーおよび還流コンデンサーを装着した２５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに、３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（実施例７、２．７３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジン（９．６２ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１１ｇ、２９．７１ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）を充填した。反応液を加熱して活発な還流を６６時間行なった。大気温度まで冷却した後、反応液をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、４．４８ｇの暗いオレンジ色の油状物を得た。この粗製油状物を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン）で精製して、２．７ｇ（７３％）の３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。Ｒｆ０．１８（トルエン）。ＩＲ（液体）２９６７、２９３７、１５５６、１５０９、１４８５、１４６４、１４４７、１４２１、１３９４、１２４９、１２１９、１２０９、１１４３、９３６、８５７ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋５００．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_３ＳＦ_３＋Ｈ_１の計算値５００．２１９５、実測値５００．２１８４。
Ｃ_２４Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓの元素分析：計算値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，６．４６；Ｎ，８．４１；Ｓ、６．４２；Ｆ、１１．４１。実測値：Ｃ，５８．０２；Ｈ，６．５６；Ｎ，８．２０。

（実施例９）
３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

７ｍＬのオーブンで乾燥したバイアルに、３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジフェニルホスフィノプロパン（１．６５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（０．９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を充填した。反応液をオービタルシェーカー上で６０℃まで加熱した。トリエチルシラン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。黄色から暗いオレンジ色への色変化が観察された。バイアルを再びフッ素樹脂（テフロン（登録商標））裏打ちキャップでシールし、６０℃まで２時間加熱した。大気温度まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏに注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で一回、塩水（ｂｒｉｎｅ）で一回洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１２０ｍｇの粗製油状物を得た。この粗製油状物をバイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン）で精製し、５３ｍｇ（７６％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを透明な油状物として得た。Ｒｆ０．１８（トルエン）。ＩＲ（液体）２９６４、２９３３、２８７４、２８５８、２８３７、１５５８、１５０８、１４８３、１４６３、１４４４、１３９２、１３８１、１２１２、１１７３、８３３ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３５２．２。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，７８．５８；Ｈ，９．４６；Ｎ，１１．９５。実測値：Ｃ，７８．２０；Ｈ，９．２５；Ｎ，１１．９５。

（実施例１０）
５−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：５−（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン
フッ素樹脂（テフロン（登録商標））裏打のキャップの付いた２０ｍＬの乾燥バイアルに、３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例８、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、１１２．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ_３（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を充填した。反応液をオービタルシェーカー上で１００℃まで４０時間加熱した。大気温度まで冷却し、反応液をＨ_２Ｏに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２．１８ｇの褐色の粗製油状物を得た。この粗製物をＴＨＦ（４０ｍＬ）と２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）との溶液に溶解した。沈殿物がすぐに得られた。混合物を大気温度で２０分間攪拌した後、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ヘプタン：酢酸エチル（２：１）の溶液で抽出した。水溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＭｇＳＯ_４で乾燥されたＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ろ過し、濃縮して、２２５ｍｇの褐色の粗製油状物を得た。この物質をバイオテージ（（４０Ｇ＋ＳＩＭ）で２０％の酢酸エチルを使用して）で２回精製し、１２０ｍｇ（１６％）の５−（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを暗色の油状物として得た。

ステップ２：５−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン
磁気スターラーバーを装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、濃縮ＨＣｌ（３．４１ｍＬ）を充填し、氷浴で３０分冷却した。溶液は黄色であった。Ｈ_２Ｏ（０．６４ｍＬ）中ＮａＮＯ_２（２２．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液を添加し、混合物を０℃で３０分攪拌した。明るい色の沈殿を観察した。濃縮ＨＣｌ（０．８５３ｍＬ）中ＣｕＣｌ（３８．２ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の冷溶液を添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌を続けた。反応液は暗色に変わった。冷却浴を取り除き、大気温度で２時間攪拌した後、色が薄くなり、ガスの発生が観察された。次に反応液を６０℃まで２０分間加熱した。より多くのガスの発生が観察された。加熱後、反応液は塊状となった。これを氷浴で冷却し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。反応液は青／緑に色が変わった。この塩基性反応混合物を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１１０ｍｇの褐色の粗製油状物を得た。ＰＲＥＰ ＴＬＣに続いてトルエンを使用したシリカゲルクロマトグラフィー（４．５ｇ）を行い、４．４５ｍｇ（４％）の５−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを黄色油状物として得た。Ｒｆ０．１６（トルエン）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８６．１．Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_３ＣＬ＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８６．２３６３、実測値３８６．２３５８。

（実施例１１）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを１，３−ジメトキシ−２−アミノプロパン（７１５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．３４ｇの暗色粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、４５０ｍｇ（６０％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン（４４５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、６１０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、４３５ｍｇ（７５％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン（２１４ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、３５０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中７％のアセトン）で精製して、６８ｍｇ（２６％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．１５（トルエン中７％アセトン）。ＩＲ（拡散反射率）２９５７、２９３０、２８８６、１５６２、１４８２、１４５８、１４４９、１３９１、１３８５、１２５４、１１９４、１１７４、１１６５、１１１３、１０８６ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４００．３ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３＋Ｈ_１の計算値４００．２６００、実測値４００．２５９４。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_３の元素分析：計算値：Ｃ，６９．１４；Ｈ，８．３３；Ｎ，１０．５２。実測値：Ｃ，６８．７６；Ｈ，８．３９；Ｎ，１０．４９。

（実施例１２）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン

ステップ１：（２Ｒ）−２−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（１．８８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、３．３５ｇの暗色粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン勾配で２０〜１００％の酢酸エチル）で精製し、５２０ｍｇ（２３％）の（２Ｒ）−２−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを薄黄色油状物として得た。Ｒｆ０．０８（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。

ステップ２：（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを（２Ｒ）−２−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（５１５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、７８０ｍｇの象牙色の固形物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、７３１ｍｇ（ヘプタンを含む）の（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを象牙色の固形物として得た。Ｒｆ０．１２（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。

ステップ３：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１３、ステップ３の一般手順に従って、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（３５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、７８０ｍｇの粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン勾配で１０〜２０％の酢酸エチル）で精製し、２５０ｍｇ（６７％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを黄色油状物として得た。

ステップ４：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５１０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇ、トルエン中２％のアセトン）で精製し、２３７ｍｇ（７８％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを黄色油状物として得た。Ｒｆ０．２７（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）を得た。ＩＲ（液体）２９６５、２９３５、２８９０、２８７５、１５６６、１５５１、１４９８、１４８４、１４６５、１４４７、１３９１、１２５３、１２００、１１７３、１１０９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８４．３。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８４．２６５１、実測値：３８４．２６４２。

（実施例１３）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：（２Ｓ）−２−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール（２．８２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、４．２５ｇの暗色の粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン勾配で２０〜５０％の酢酸エチル）で精製して、９６８ｍｇ（２９％）の（２Ｓ）−２−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを薄黄色油状物として得た。

ステップ２：（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを（２Ｓ）−２−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（９６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．３９ｇの黄色固形物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製して、１．０７５ｇ（８３％）の（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを白色固形物として得た。Ｒｆ０．１２（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。

ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン
５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（３５６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）溶液を充填した。ＮａＨ（７０．８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をこの均質溶液に添加した。泡立が観察され、溶液は曇った。ヨードエタン（０．１８９ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この黄色の溶液を大気温度で２０分間攪拌した。同量のＮａＨとヨードエタンとを同様の方法でさらに２回反応混合物に添加した。反応を水で鎮め、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５１０ｍｇの黄色粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチルを使用）で精製し、１９３ｍｇ（５０％）の５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．１６（ヘプタン中５％の酢酸エチル）。

ステップ４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２４０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中２％のアセトン）で精製し、４８ｍｇ（４８％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２６（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９８．３。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：３９８．２８０７、実測値：３９８．２８１３。

（実施例１４）
３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、ヨードエタンを１−ブロモ−２−フルオロエタンで置換した以外はさして重要でない変化を加えて、反応を（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（３５６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）について行い、５４６ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、２６６ｍｇ（６５％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝ピラジン−２−アミンを得た。

ステップ２：３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）に置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２４０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中２％のアセトン）で精製し、７４ｍｇ（６２％）の３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミンを得た。Ｒｆ０．１６（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１６．３。Ｃ_２４Ｈ_３４ＦＮ_３Ｏ_２＋Ｈ_１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１６．２７１３、実測値：４１６．２７１０。

（実施例１５）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（３．８７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５．６２ｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、３．６ｇ（８９％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２５（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン（１．０８ｇ、ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．３６ｇのオレンジ色の固形物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．２１ｇ（８６％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．５２（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン（４６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、９２０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、３１３ｍｇ（５６％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．３７（ヘプタン中２％のアセトン）。ＩＲ（拡散反射率）２９６４、２９３２、２８６９、２８４０、１５６８、１５６３、１５５０、１４８１、１４４９、１３８５、１３５２、１２７６、１２５２、１１６７、６９９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４０２．３。Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７７．７７；Ｈ，７．７８；Ｎ，１０．４６。実測値：Ｃ，７７．５１；Ｈ，７．７６；Ｎ，１０．２０。

（実施例１６）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１．９４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、３．９２ｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１．８１ｇ（９５％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン（１．０８ｇ、ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．５３ｇの黄色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．２７ｇ（９０％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン（２３２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、４６０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２２４ｍｇ（８０％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２８（ヘプタン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６７、２９３４、２８７１、１５６５、１５４９、１４８０、１４５２、１４４７、１３８６、１２７６、１２５３、１２０２、１１６８、１０３３、６９９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＴ＋４０２．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値４０２．２５４５、実測値４０２．２５４２。

（実施例１７）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを（Ｒ）−（−）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．５０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．６２ｇの非常に暗い色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１．１９ｇ（７７％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２７（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３４５３、３３５５、２９６７、２９３５、２８７５、１５８１、１５４６、１５０１、１４６３、１４４６、１３９１、１３７９、１３５２、１１７９、１１６１ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２０８．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_３＋Ｈ_１の計算値２０８．１８１４、実測値２０８．１８１１。［α］^２５ _Ｄ＝−２５°（ｃ １．０１、エタノール）。Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，１０．２１；Ｎ，２０．２７。実測値：Ｃ，６９．６２；Ｈ，１０．１３；Ｎ，１９．６５。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン（０．９８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．５９ｇのオレンジ色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．２０ｇ（８８％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．３５（ヘプタン中１２％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３４３６、２９６９、２９３５、２８７６、１５６０、１５４１、１４８３、１４６２、１４４７、１４１７、１３９２、１３８０、１２４３、１１８０、１１６６ｃｍ^−１。［α］^２５ _Ｄ＝−２２°（ｃ ０．９８、エタノール）。Ｃ_１２Ｈ_２０ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５０．３６；Ｈ，７．０４；Ｎ，１４．６８；Ｂｒ，２７．９２。実測値：Ｃ，５０．２９；Ｈ，７．０９；Ｎ，１４．６０。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン（２８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、６２０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２８６ｍｇ（８１％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２５（ヘプタン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６５、２９３５、２８７４、２８４４、１５６６、１５５０、１４８４、１４６４、１４４７、１３８９、１２７６、１２５３、１２０３、１１７６、１１６４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３５４．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３５４．２５４５、実測値３５４．２５５４。［α］^２５ _Ｄ＝−１９（ｃ ０．５７、エタノール）。Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７４．７５；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．８９。実測値：Ｃ，７４．４１；Ｈ，８．８４；Ｎ，１１．６５。

（実施例１８）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミン（１．５０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．８２ｇ非常に暗色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１．１８ｇ（７７％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンをオレンジ色の油状物として得た。Ｒｆ０．２７（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３４５３、３３６２、２９６７、２９３６、２８７６、１５８１、１５４６、１５０１、１４６３、１４４７、１３９１、１３７９、１３５１、１１７９、１１６１ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２０８．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_３＋Ｈ_１の計算値２０８．１８１４、実測値２０８．１８１１。［α］^２５ _Ｄ＝２４ＳＹＭＢＯＬ １７６（ｃ ０．９７、エタノール）。Ｃ_１２Ｈ_２１Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，１０．２１；Ｎ，２０．２７。実測値：Ｃ，６９．３０；Ｈ，９．８２；Ｎ，１９．６３。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン（０．９９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．４４ｇの黄色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．２３ｇ（９０％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．３５（ヘプタン中１２％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３４３６、２９６８、２９３５、２８７６、１５６０、１５４１、１４８３、１４６２、１４４７、１４１７、１３９２、１３８０、１２４３、１１８０、１１６５ｃｍ^−１。［α］^２５ _Ｄ＝２２°（ｃ １．１５、エタノール）。Ｃ_１２Ｈ_２０ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５０．３６；Ｈ，７．０４；Ｎ，１４．６８；Ｂｒ，２７．９２。実測値：Ｃ，５０．１０；Ｈ，７．１１；Ｎ，１４．７１。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン（２８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５４０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２８３ｍｇ（８０％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２５（ヘプタン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６４、２９３４、２８７３、１４９８、１４８４、１４６４、１４４６、１３８９、１２７６、１２５３、１２０３、１１７６、１１６４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３５４．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３５４．２５４５、実測値３５４．２５４４。

（実施例１９）
Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンをシクロペンチルアミン（１．４８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．７３ｇの非常に暗色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中１０％のエチル酢酸）で精製し、１．１１ｇ（６８％）のＮ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２７（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３４５３、２９６６、２９３８、２８７２、１５８１、１５４５、１４９８、１４６４、１４４６、１３９２、１３４９、１２６７、１１８６、１１６９、１１５０ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２２０．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３＋Ｈ_１の計算値２２０．１８１４、実測値２２０．１８１３。Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，７１．１９；Ｈ，９．６５；Ｎ，１９．１６。実測値：Ｃ，７１．０５；Ｈ，９．６６；Ｎ，１８．５３。

ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンをＮ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（１．００ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．６３ｇの暗褐色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．２３ｇ（９０％）の５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミンをオレンジ色の油状物として得た。Ｒｆ０．６０（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３４３９、２９６７、２９３８、２８７２、１５６０、１５４０、１４８０、１４６３、１４４７、１４１６、１３９２、１３４８、１２４２、１１９２、１１７４ｃｍ^−１。ＯＨＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３００．０。Ｃ_１３Ｈ_２０ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５２．３６；Ｈ，６．７６；Ｎ，１４．０９；Ｂｒ，２６．７９。実測値：Ｃ，５２．２２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１４．０７。

ステップ３：Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、７１０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、３２４ｍｇ（８９％）のＮ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミンを得た。Ｒｆ０．２４（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（拡散反射率）３３７８、２９５７、２９３４、２８７４、１５６９、１４９７、１４８３、１４５８、１４３６、１３９０、１３４８、１２５０、１２０１、１１８８、１１７１ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＴ＋３６６．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３６６．２５４５、実測値３６６．２５５５。

（実施例２０）
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンをジシクロプロピルメチルアミン塩酸塩（２．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．８２ｇの非常に暗色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中８％の酢酸エチル）で精製し、１．２９ｇ（７０％）のＮ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミンの薄黄色の油状物を得た。Ｒｆ０．０８（ヘプタン中５％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３００６、２９７０、２９３６、２８７５、１５８０、１５４５、１４９７、１４６５、１４４６、１３９５、１３７８、１１６９、１１５５、１０４５、１０１８ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２４６．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３＋Ｈ_１の計算値２４６．１９７０、実測値２４６．１９６６。Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，７３．４３；Ｈ，９．４５；Ｎ，１７．１３。実測値：Ｃ，７３．３７；Ｈ，９．４３；Ｎ，１６．７２。

ステップ２：５−ブロモ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンをＮ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（０．９５９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．３４ｇの暗褐色油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中２．５％の酢酸エチル）で精製し、０．７５ｇ（５９％）の５−ブロモ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．４５（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）３００５、２９７３、２９３６、１５６０、１５３９、１４８１、１４６２、１４４８、１４３１、１４１７、１３９１、１３７５、１１７６、１１５８、１０１９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３２４．１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_３Ｂｒ＋Ｈ_１の計算値３２４．１０７６、実測値３２４．１０６６。Ｃ_１５Ｈ_２２ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５５．５６；Ｈ，６．８４；Ｎ，１２．９６；Ｂｒ，２４．６４。実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．９０；Ｎ，１２．７６。

ステップ３：Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、６９０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、１４７ｍｇ（３８％）のＮ−ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミンを得た。Ｒｆ０．２７（トルエン中１．５％のアセトン）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９２．１。ＩＲ（液体）３００２、２９６４、２９３５、１５６５、１５５０、１４８２、１４６５、１４４７、１３８８、１２７６、１２５３、１２０３、１１６４、１０３１、１０１９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９２．１ Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７６．６９；Ｈ，８．４９；Ｎ，１０．７３。実測値：Ｃ，７６．６３；Ｈ，８．５５；Ｎ，１０．４０。

（実施例２１）
３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを２−ペンチルアミン（１．３１ｇ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２．０９ｇの暗色粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中５〜１０％の酢酸エチルの勾配）で精製し、１．３２ｇ（８０％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．０８（ヘプタン中５％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６６、２９３４、２８７３、１５８１、１５４５、１５０１、１４６６、１４４６、１３９０、１３７９、１２６７、１２３６、１１７７、１１６０、８６３ｃｍ^−１。
ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２２２．３。Ｃ_１３Ｈ_２３Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，７０．５４；Ｈ，１０．４７；Ｎ，１８．９８。実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，１０．１０；Ｎ，１８．６４。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン（１．２９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．９０ｇの黄色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．６１ｇ（９２％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２８（ヘプタン中５％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６７、２９３５、２８７４、１５６０、１５４０、１４８３、１４６５、１４４８、１４１７、１３９２、１３７９、１２４３、１１７８、１１６６、１０２７ｃｍ^−１。Ｃ_１３Ｈ_２２ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，７．３９；Ｎ，１４．００；Ｂｒ，２６．６１。実測値：Ｃ，５１．９６；Ｈ，７．４０；Ｎ，１３．８６。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５１０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２９２ｍｇ（７９％）の３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２１（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６０、２９３４、２８７１、２８４４、１５６６、１５５０、１４９８、１４８４、１４６６、１４４７、１３８９、１２７６、１２５３、１２０３、１１７５ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３６８．２。ＨＲ．ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ１の計算値 ３６８．２７０２、実測値３６８．２６９５。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，９．０５；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，７４．８０；Ｈ，８．７６；Ｎ，１０．８９。

（実施例２２）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で、および５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］インダン−２−オール（３０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５５０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この粗製物を、バイオテージＭＰＬＣカラム（９０ｇカラム、ヘプタン中１８％の酢酸エチル）で精製し、２４９ｍｇ（６７％）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールをガラス状ぺーストとして得た。Ｒｆ０．２０（ヘプタン中２５％の酢酸エチル）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４４４．３。Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４４．２６５１、実測値４４４．２６３５。

（実施例２３）
３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１３、ステップ３の一般手順に従って、ヨードエタンを１−ブロモ−２−フルオロエタンおよび（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２６０ｍｇの黄色の粗製ペーストを得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中２５％の酢酸エチル）で精製し、２０３ｍｇ（６５％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを象牙色の泡として得た。Ｒｆ０．２０（ヘプタン中２５％の酢酸エチル）。ＩＲ（拡散反射率）２９６６、２９３２、２８７５、２８５７、１５６２、１５５１、１４８２、１３８９、１３０９、１２４８、１２３２、１２０３、１１８３、１１１８、１０３３ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４９０．２。Ｃ_３０Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_２の元素分析：計算値：Ｃ，７３．５９；Ｈ，７．４１；Ｎ，８．５８；Ｆ，３．８８。実測値：Ｃ，７３．５７；Ｈ，７．６５；Ｎ，８．４１。

（実施例２４）
３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン（２１４ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、４５０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中７％のアセトン）で精製し、続いてヘプタン中１０％の酢酸エチルを使用して予備ＴＬＣを行って、７６ｍｇ（２８％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．１３（トルエン中７％のアセトン）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１４．３。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：４１４．２７５６、実測値４１４．２７５３。

（実施例２５）
３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１３、ステップ３の一般手順に従って、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを（２Ｒ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（実施例１２、ステップ２）（３５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１５４ｍｇ（４２％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）の後に得た。

ステップ２：３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（２６６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５００ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中２％のアセトン）で精製し、１９４ｍｇ（５８％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．１７（トルエン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６６、２９３３、２８７６、２８５９、１５６６、１５５１、１５０８、１４８６、１３９２、１２４８、１２０３、１１２１、１１１０ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９８．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_１の計算値３９８．２８０７、実測値３９８．２７９４。

（実施例２６）
３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン
実施例１３、ステップ３の一般手順に従って、ヨードエタンをヨードメタンで置換した以外はさして重要でない変化を加えて、反応をアルコール、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オール（実施例１３、ステップ２）（３５６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）について行い、４８９ｍｇの黄色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム）で精製し、５２ｍｇ（１４％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミンを薄黄色の固形物として得た。Ｒｆ０．１２（ヘプタン中５％の酢酸エチル）。

ステップ２：３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１００ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中２％のアセトン）で精製し、３７ｍｇ（５８％）の３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２４（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９８．３。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９８．２８０７、実測値３９８．２７９６。

（実施例２７）
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（実施例１３、ステップ３）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１５７ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中２％のアセトン）で精製し、４９ｍｇ（４８％）のＮ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１２．３。Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１２．２９６４、実測値４１２．２９７２。

（実施例２８）
３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝ピラジン−２−アミン（実施例１４、ステップ１）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２２０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中２％のアセトン）で精製し、８５ｍｇ（６９％）の３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４３０．３。Ｃ_２５Ｈ_３６ＦＮ_３Ｏ_２＋Ｈ_ｌのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３０．２８７０、実測値４３０．２８７５。

（実施例２９）
３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン（実施例１５、ステップ２）（４６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．２７ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、３１７ｍｇ（５５％）の３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを得た。Ｒｆ０．３６（トルエン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６８、２９３３、１５６５、１５４９、１５０８、１４８０、１４４９、１３８７、１３１０、１２４８、１２３３、１２０３、１１５９、１０３５、６９９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１６．３。Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７８．０４；Ｈ，８．００；Ｎ，１０．１１。実測値：Ｃ，７８．１３；Ｈ，７．９７；Ｎ，９．８８。

（実施例３０）
３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン（実施例１６、ステップ２）（２３２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、４９０ｍｇのオレンジ色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し１８９ｍｇ（６６％）の３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．３６（トルエン中２％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６８、２９３２、２８７２、１５６５、１５４９、１５０７、１４８１、１４４９、１３８７、１３１０、１２４８、１２３３、１２０３、１１６９、６９９ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１６．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値４１６．２７０２、実測値４１６．２７０２。

（実施例３１）
３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン［（黄色の油状物（実施例１７、ステップ２）（２８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）］で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、６４０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２７９ｍｇ（７８％）の３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを得た。Ｒｆ０．２７（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６５、２９３３、２８７５、２８５８、１５６５、１５５０、１５０８、１４８６、１４６４、１４４８、１３９０、１２４８、１２３３、１２０４、１１７７ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩＤ Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３６８．２７０２、実測値３６８．２６９５。［α］^２５ _Ｄ＝＝−１７（ｃ ０．４２、エタノール）。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，９．０５；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，９．１３；Ｎ，１１．００。

（実施例３２）
３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン（実施例１８、ステップ２）（２８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５４０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２４８ｍｇ（６８％）の３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２７（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６５、２９３３、２８７５、１５６５、１５５０、１５０８、１４８６、１４６４、１４４８、１３９０、１３１０、１２４８、１２３３、１２０４、１１７７ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＴ＋３６８．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３６８．２７０２、実測値３６８．２７０３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３６８．２７０２、実測値３６８．２６９４。［α］^２５ _Ｄ＝１７（ｃ ０．５９、エタノール）。Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．１６；Ｈ，９．０５；Ｎ，１１．４３。実測値：Ｃ，７４．９９；Ｈ，９．１３；Ｎ，１１．１６。

（実施例３３）
３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを２−エチル−ｎ−ブチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、３．３８ｇの暗色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、１．４ｇ（７９％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）ピラジン−２−アミンを薄黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２８（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６５、２９３５、２８７６、１５８２、１５４７、１５０５、１４６５、１４５０、１３９３、１３７９、１３６２、１３３８、１２３５、１１７８、１１５４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２３６．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３＋Ｈ_１の計算値２３６．２１２７、実測値２３６．２１２２。Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，７１．４４；Ｈ，１０．７１；Ｎ，１７．８５。実測値：Ｃ，７１．５６；Ｈ，１０．１９；Ｎ，１７．３２。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）ピラジン−２−アミン（１．１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２．０１ｇの黄色のペーストを得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．３２ｇ（９０％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．４５（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６６、２９３６、２８７６、１５６２、１５４２、１４８５、１４６３、１４３２、１３９２、１３７９、１３６１、１３３８、１２４１、１１７８、１１６３ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３１６．１。Ｃ_１４_Ｈ２４ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，７．７０；Ｎ，１３．３７；Ｂｒ，２５．４３。実測値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，７．６６；Ｎ，１３．２８。

ステップ３：３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）ピラジン−２−アミン（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、６９０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２４１ｍｇ（６１％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２８（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６２、２９３２、２８７４、２８５８、２８３７、１５６７、１５５１、１５０９、１４９２、１４６４、１４４９、１３５４、１２４７、１２３３、１２０４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９６．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２５Ｈ_３７Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３９６．３０１５、実測値３９６．３０１１。

（実施例３４）
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（実施例２０、ステップ２）（３２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５４０ｍｇに黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、３１３ｍｇ（７７％）のＮ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２７（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６７、２９３３、１５６５、１５４９、１５０８、１４８４、１４６４、１４４８、１３９０、１３１０、１２４８、１２３３、１２０４、１１６２、１０３４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４０６．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値４０６．２８５８、実測値４０６．２８４３。Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７７．００；Ｈ，８．７０；Ｎ，１０．３６。実測値：Ｃ，７６．９４；Ｈ，８．４８；Ｎ，９．７３。

（実施例３５）
Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（実施例１９、ステップ２）（２９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５９０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、３３４ｍｇ（８８％）のＮ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを得た。Ｒｆ０．２５（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９３４、２８７１、２８３６、１５６５、１５５０、１５０８、１４８４、１４６６、１４４８、１３９０、１３５３、１２４７、１２３３、１２０３、１１９０ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８０．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３８０．２７０２、実測値３８０．２７０３。Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．９５；Ｈ，８．７６；Ｎ，１１．０７。実測値：Ｃ，７５．９８；Ｈ，８．６４；Ｎ，１０．４７。

（実施例３６）
３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミン

ステップ１：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ１の一般手順に従って、１−エチルプロピルアミンを４−ヘプチルアミン（１．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、２．０２ｇの暗色粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）で精製し、１．２２ｇ（６５％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミンをオレンジ色の油状物として得た。Ｒｆ０．５８（ヘプタン中５％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６０、２９３４、２８７３、１５８１、１５４６、１５０２、１４６６、１４４９、１３９２、１３８０、１３６８、１３４５、１２６６、１１７４、８６２ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋２５０．３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３＋Ｈ_１の計算値２５０．２２８３、実測値２５０．２２７３。Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_３の元素分析：計算値：Ｃ，７２．２４；Ｈ，１０．９１；Ｎ，１６．８５。実測値：Ｃ，７１．８８；Ｈ，１０．７８；Ｎ，１６．５６。

ステップ２：５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミン（オレンジ色の油状物として）
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミン（０．９９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．４４ｇの黄色のペーストを得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中２．５％の酢酸エチル）で精製し、１．１９ｇ（９１％）の５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミンをオレンジ色の油状物として得た。Ｒｆ０．５２（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９６０、２９３４、２８７３、１５６０、１５４０、１４８３、１４６５、１４４９、１４４０、１４１８、１３９３、１３８０、１３６８、１２４３、１１６４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３２８．０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_３Ｂｒ＋Ｈ_１の計算値３２８．１３８９、実測値３２８．１３９５。Ｃ_１５Ｈ_２６ＢｒＮ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，７．９８；Ｎ，１２．８０；Ｂｒ，２４．３４。実測値：Ｃ，５４．９９；Ｈ，８．０８；Ｎ，１２．９０。

ステップ３：３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミン
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミン（３２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、５７０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、１７２ｍｇ（４２％）の３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−プロピルブチル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２０（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９５７、２９３１、２８７１、１５６５、１５５０、１５０９、１４８６、１４６５、１４４９、１４３９、１３９１、１３１０、１２４８、１２０４、１１７１ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１０．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値４１０．３１７１、実測値４１０．３１７６。Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７６．２４；Ｈ，９．６０；Ｎ，１０．２６。実測値（ａｖ）：Ｃ，７６．０７；Ｈ，９．５０；Ｎ，９．７６。

（実施例３７）
３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン

実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、１．２６ｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、３３３ｍｇ（４４％）の３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミンを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２７（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６１、２９３２、２８７２、１５６５、１５５０、１５０８、１４８６、１４６５、１４４８、１３９０、１３１０、１２４７、１２３３、１２０４、１１７５ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＴ＋３８２．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値３８２．２８５８、実測値３８２．２８６３。Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_３Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，９．２５；Ｎ，１１．０１。実測値（ａｖ）：Ｃ，７５．１９；Ｈ，８．９４；Ｎ，１０．６８。

（実施例３８）
３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン酸エチル

ステップ１：３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン酸エチル
磁気スターラーバーおよび還流コンデンサーを装着した１００ｍＬの乾燥丸底フラスコに、２−クロロ−３，６−ジエチルピラジン（５．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、乾燥トルエン（４４ｍＬ）、エチル−３−アミノブチレート（８．７２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．５３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をそれぞれ充填した。この混合物を１００℃まで４時間加熱した。大気温度に冷却した後、反応液をエタノールで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライトで再びろ過した。得られたろ液を、真空で濃縮し、１２．４ｇの暗色粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、ヘプタン中５％の酢酸エチル）により、２バッチで精製した。同類の分画を合わせて、３．８２ｇ（４８％）の３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン酸エチルを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．０８（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）。

ステップ２：３−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン酸エチル
実施例１、ステップ２の一般手順に従って、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン酸エチル（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、３９０ｍｇの黄色の油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、３００ｍｇ（８３％）の３−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン酸エチルを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．３６（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）。ＩＲ（液体）２９７６、１７２４、１５６２、１５４１、１４８６、１４６３、１４４８、１４１７、１３９５、１３７６、１２９８、１２４５、１２００、１１６２、１０３０ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３４６．０。Ｃ_１４Ｈ_２２ＢｒＮ_３Ｏ_２の元素分析：計算値：Ｃ，４８．８５；Ｈ，６．４４；Ｎ，１２．２１；Ｂｒ，２３．２１。実測値：Ｃ，４８．９５；Ｈ，６．５８；Ｎ，１２．０８。

ステップ３：３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン酸エチル
実施例１、ステップ３の一般手順に従って、５−ブロモ−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミンを３−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン酸エチル（２７４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で、および６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、８１０ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（９０ｇカラム、トルエン中１．５％のアセトン）で精製し、２１０ｍｇ（６２％）の３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン酸エチルを黄色の油状物として得た。Ｒｆ０．２１（トルエン中１．５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９７１、２９３４、１７３０、１５６７、１５０８、１４８９、１４６５、１４４８、１３９３、１３１０、１２４８、１２３３、１１９７、１１６２、１０３４ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４２６．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_３＋Ｈ_１の計算値４２６．２７５６、実測値４２６．２７４９。

（実施例３９）
３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール

磁気スターラーバーを装着した２５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに、ＴＨＦ（３７．６ｍＬ）中３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン酸エチル（実施例３８、２．８２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、氷浴で冷却した。ＴＨＦ（３３．１１ｍＬ、３３．１１ｍｍｏｌ）中１ＭのＬＡＨの溶液を反応混合物中に滴下で添加した。強い泡立ちが観察された。添加完了後、反応液を℃で、さらに１５分間攪拌してから、氷浴を取り除いて、反応液を大気温度で２時間攪拌した。反応液の色が薄黄色から褐色に変わった。反応液を再び氷浴で冷却して、酢酸エチル（３３ｍＬ）、続いてＫＨＳＯ_４（６．６２ｍＬ）の飽和水溶液を滴下で添加することによって反応を鎮めた。再び泡立ちが観察された。℃で２０分間攪拌した後、氷浴を取り除いた。ＫＨＳＯ_４を添加することによってゲルが形成され、３０分以内に固体に変わった。ＭｇＳＯ_４を混合物に添加して、不均一な溶液をＭｇＳＯ_４に通してろ過した。酢酸エチルで濯いだ後、ろ液を濃縮して、２．７４ｇの金褐色の油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（１２０ｇカラム、トルエン中５％のアセトン）で精製し、２．１６ｇ（８５％）の３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オールを白色の泡状物として得た。Ｒｆ０．２０（ヘプタン中４０％の酢酸エチル）。ＩＲ（拡散反射率）２９６５、２９３１、２８７５、２８５９、２８３５、１５７２、１４９３、１４６３、１４４５、１３９１、１３０９、１２４８、１２３２、１２０５、１１７１ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８４．２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_１の計算値３８４．２６５１、実測値３８４．２６６７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_２＋Ｈ_１の計算値３８４．２６５１、実測値３８４．２６６７。

（実施例４０）
３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１３、ステップ３の一般手順に従って、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（実施例３９、９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で、およびヨードエタンをヨードメタンで置換した以外はさして重要でない変化を加えて、反応を行い、１０８ｍｇの黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、８５ｍｇ（８７％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを透明な油状物として得た。Ｒｆ０．３０（トルエン中５％のアセトン）。ＩＲ（液体）２９６５、２９３３、２８７３、１５６７、１５５１、１４９４、１４６５、１４４６、１３９２、１２４８、１２３３、１２０４、１１９７、１１２１、１１１０ｃｍ^−１。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３９８．２。

（実施例４１）
Ｎ−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン

実施例１３、ステップ３の一般手順に従って、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］ブタン−１−オールを３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（実施例３９、１９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、反応を行い、黄色の粗製油状物を得た。この物質を、バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、１７８ｍｇ（８６％）のＮ−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミンを、透明な油状物として得た。Ｒｆ０．２５（トルエン中５％のアセトン）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４１２．２。

（実施例４２）
３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝酢酸ブチル

磁気スターラーバーを装着した２５ｍＬの乾燥丸底フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール（実施例３９、１９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。反応液を氷浴で冷却し、次にピリジン（０．０４４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０３９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液は透明から薄黄色に変わった。氷浴を取り除き、反応液を大気温度で２時間攪拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で２回、塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して２１７ｍｇの粗製油状物を得た。この物質をバイオテージＭＰＬＣ（４０ｇカラム、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、２０８ｍｇ（９７％）の３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝酢酸ブチルを透明な油状物として得た。Ｒｆ０．１５（トルエン中５％のアセトン）。ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋４２６．１。

（実施例４３）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル

ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

２５０ｍＬの乾燥丸底フラスコに、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．９７ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３，６−ジエチルピラジン（３．９５ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０ｍｏｌ％，１．９２６ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２０ｍｏｌ％、１．６６ｇ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１１０ｍＬ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（９．５７ｇ）をそれぞれ充填した。反応混合液を８０℃で２０時間攪拌した。これを冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（８０ｍ１）中に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し濃縮した。バイオテージＭＰＬＣ（ヘプタン中３５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、４．６ｇ（６０％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを油状物として得た。ＩＲ（液体）２９６９、２３４４、１９９６、１９５２、１７０３、１６９１、１５４６、１４９９、１４４９、１４２６、１３９５、１３５９、１１７５、１１３３、１０９５ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３＋Ｈ_１の計算値３７１．２０８３、実測値３７１．２０８９。

ステップ２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル

０℃窒素下でＤＭＦ（０．３Ｍ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１７．７０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４８ｇ、１．３等量）を少量ずつ添加した。１５分後、ヨードエタン（４．９３ｍＬ、１．３等量）を滴下で添加した。２時間後反応混合物を塩水（２００ｍＬ）で鎮め、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。真空クロマトグラフィーを１Ｌのガラス漏斗（ヘプタン勾配２０〜４０％の酢酸エチル）で行い、１４．６４ｇ（７７％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを油状物として得た。ＩＲ（液体）２９７１、２９３６、２３４０、１９５０、１７０９、１５４６、１４９９、１４６４、１４４８、１４２２、１３９５、１３５０、１１７３、１１２９、１０９７（ｓ）ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_３＋Ｈ_１の計算値３９９．２３９６、実測値３９９．２３９２。［α］^２５ _Ｄ＝−５０°（ｃ ０．５５、０．１Ｎ ＨＣｌ）。

ステップ３：Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｍ、３６５ｍｌ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４．５５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、塩化パラジウム（１．２９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６１ｍＬ、１．５等量）を加えた。トリエチルシラン（８．７４ｍＬ、１．５等量）を１５分にわたって滴下で添加した。１時間後、さらに８．７４ｍＬのトリエチルシランを滴下で添加した。さらに２時間後、反応混合物をセライトでろ過した。トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌し、２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。真空クロマトグラフィーを１Ｌのガラス漏斗で５〜１５％ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ_４ＯＨを含むＣＨ_２Ｃｌ_２により行い、８．７５ｇ（９１％）のＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミンを油状物として得た。ＩＲ（液体）３４３８、２９７１、２９３５、２８７４、２４５２、１５８０、１５４６、１４９８、１４６５、１４４８、１３９５、１３４３、１１６４、１１２４、１０７８ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ＋Ｈ_１の計算値２６５．２０２８、実測値２６５．２０２６。［α］^２５ _Ｄ＝−４５°（ｃ １．０２、クロロホルム）。

ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｍ、１７０ｍＬ）中Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシピロリジン−３−イル］−３，６−ジエチルピラジン−２−アミン（４．５０ｇ、１７ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下０℃で、トリエチルアミン（７．０９ｍＬ、３．０等量）を添加した。メチルクロロホルメート（１．４４ｍＬ、１．１等量）を１５分にわたって滴下で添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）水溶液中に注ぎ入れた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１×２００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇ、ヘプタン勾配１０〜５０％の酢酸エチル）で精製して５．３５ｇ（９８％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチルを油状物として得た。ＩＲ（液体）２９７２、２９３７、２８７７、２３３８、１９３７、１７０８、１５８１、１５４６、１４９９、１４５３、１３９２、１１８９、１１７４、１１３５、１１０３（ｓ）ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３＋Ｈ_１の計算値３２３．２０８３、実測値３２３．２０８９。Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３の元素分析：計算値：Ｃ，５９．６１；Ｈ，８．１３；Ｎ，１７．３８。実測値：Ｃ，５９．２３；Ｈ，８．３５；Ｎ，１７．３３。

ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチル−５−ヨードピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル

ＤＭＦ（０．３Ｍ、５４ｍＬ）中（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチルピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル（５．２５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４．５７、１．２５等量）を添加した。反応混合物を２時間５０℃で加熱し、次に大気温度まで冷却した。これを飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。バイオテージＭＰＬＣ（４０ｇ、ヘプタン勾配１０〜３０％の酢酸エチル）で精製して、６．４５ｇ（８９％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチル−５−ヨードピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチルを白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，５Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｑ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，９Ｈ）；ＩＲ（拡散反射率）３４３２、２９７６、２９６９、２４９８、２４６１、２３８８、２３５０、２３３７、１６９７、１５５０、１５３５、１４５７、１４５１、１３９２、７７１（ｓ）ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_３Ｉ＋Ｈ_１の計算値４４９．１０５１、実測値４４９．１０２９。Ｃ_１６Ｈ_２５ＩＮ_４Ｏ_３の元素分析：計算値：Ｃ，４２．８７；Ｈ，５．６２；Ｎ，１２．５０。実測値：Ｃ，４３．０１；Ｈ，５．７３；Ｎ，１２．４３。

ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル

７ｍｌのバイアルに、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（３，６−ジエチル−５−ヨードピラジン−２−イル）アミノ］−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（８２ｍｇ）（調製例２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）、２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（０．４ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１．６ｍＬ）を充填した。反応液を８０℃で１８時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ入れ、エチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、９７ｍｇ、９５％の（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチルを得た。ＩＲ（拡散反射率）２９６７、２９３４、２８７６、２３５０、２３３５、２２２４、２０６３、１９４０、１７１０、１５６８、１４８２、１４６６、１４５１、１３９２、１３４８ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４＋Ｈ_１の計算値４６９．２８１５、実測値４６９．２８０５。Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４の元素分析：計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，７．７４；Ｎ，１１．９６。実測値：Ｃ，６６．２７；Ｈ，７．６１；Ｎ，１１．７５。

（実施例４４）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチル

実施例４３のステップ６の一般手順に従って、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（調製例２）を３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルボロン酸（調製例１）で置換した以外はさして重要でない変化を加えて、９２ｍｇ（８７％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボン酸メチルを単離した。ＩＲ（拡散反射率）２９６９、２９３２、２８７６、２３２９、２０６１、１７０８、１５６６、１４８３、１４５２、１３９０、１３５４、１２００、１１９１、１１２４、１１０３ｃｍ^−１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４＋Ｈ_１の計算値４８３．２９７１、実測値４８３．２９６７。Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４の元素分析：計算値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，７．９４；Ｎ，１１．６１。実測値：Ｃ，６７．０２；Ｈ，７．８３；Ｎ，１１．３１。

（実施例４５）
５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン

ステップ１：５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン

攪拌バーとコンデンサーの付いた丸底フラスコに、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−１−インダノン（０．５０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４５６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、インドメタン（０．３４１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）を充填した。２４時間加熱還流した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×１０ｍＬ）、塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。混合物をろ過し、濃縮し０．３８２ｇ（７２％）の５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オンを白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）。Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＯ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３９．９７８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＯ_２の元素分析：計算値：Ｃ，４９．８２；Ｈ，３．７６。実測値：Ｃ，４９．６９；Ｈ，３．７２。

ステップ２：３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−ヨードピラジン−２−アミン

３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン、ＮＩＳ（５．３７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）の溶液を窒素下５０℃で４時間加熱した。溶液を酢酸エチルとＨ_２Ｏとの間で分配して分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせてＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。混合物をろ過し、濃縮し、褐色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、５．５７ｇ（７４％）の３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−ヨードピラジン−２−アミンを薄褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｑ，２Ｈ）、２．５７（ｑ，２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．２０〜１．３０（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｑ，６Ｈ）。

ステップ３：５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン

丸底フラスコに、［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］［ＣＨ_２Ｃｌ_２］（０．０３２７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４３９７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．４１６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を窒素下で充填した。無水のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）および５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−オン（０．３６０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間攪拌した後、反応を０℃まで冷却した。褐色の溶液を酢酸エチルとＨ_２Ｏとの間で分配して分離した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、０．３６７ｇの褐色の油状物を得た。この粗製油状物はさらに精製することなく使用した。コンデンサーおよび攪拌バーを付けた丸底フラスコに、粗製中間生成物（０．３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−ヨードピラジン−２−アミン（０．３４４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］［ＣＨ_２Ｃｌ_２］（０．０４０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．９３４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、および無水エチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）を窒素下で充填した。９０℃で１７時間攪拌した後、反応液を大気温度まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の粉末を得た。粗製産物を最少量の酢酸エチルに溶解して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製し、０．０５０ｇ（１５％）の５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オンを黄色の粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．３５〜２．６０（ｓ，２Ｈ）、１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）。Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２のＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_２の元素分析：計算値：Ｃ，７２．４１；Ｈ，８．１９；Ｎ，１１．０１。実測値Ｃ，７２．２０；Ｈ，８．１４；Ｎ，１０．８０。

Claims (33)

1. 一般式Ｉ
   の化合物またはその立体異性体、製薬上許容可能なその塩、またはそのプロドラッグ
   ［式Ｉ中、
   Ｒ_１およびＲ_２は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−ＮＲ_ａＣ（Ｓ）ＮＲ_ａＲ_ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_ａ、または−ＣＲ_ａＲ_ａＡｒから独立に選択され、
   Ｘは、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−ＣＲ_３Ｒ_４Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_３、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_３、−ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−ＮＲ_３Ｃ（Ｓ）Ｒ_４、−ＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４、または−Ｒ_３から選択され、
   Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、Ｒ_ａ、置換アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、置換アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロアリールヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
   Ｒ_ａは各々、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、各Ｒ_ａは、１〜５個のＲ_ｔ、−ＯＲ_ｔ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ｔ、−ＮＲ_ｔＲ_ｔ、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）で任意選択で置換されてもよく、
   Ｒ_ｔは各々、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｓ）ＮＨアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎアルキルアルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎアルキルアルキル、−Ｏアルキル、−ＮＨアルキル、Ｎアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｍアルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨアルキルおよび−ＳＯ_２Ｎアルキルアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルから選択され、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アルキルまたはハロゲンで任意選択で置換されていてもよく、
   Ｇは、
   から選択され、
   各Ｇ基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＣＲ_５Ｒ_５Ａｒ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基を有していてもよく、各Ｇ基は、その非芳香環に最大１個の二重結合を含んでいてもよく、
   Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され、
   ｍは、０、１、または２で、
   ｎは、０、１、または２である］。
2. 式Ｉ中、
   Ｒ_１およびＲ_２は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、または−ＮＲ_ａＲ_ａから独立して選択され、
   Ｘは、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、またはＲ_３から選択される請求項１に記載の化合物。
3. 式Ｉ中、Ｇは、
   であり、Ｇ基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＣＲ_５Ｒ_５Ａｒ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１〜６個の置換基を有していてもよく、Ｇ基は、その非芳香環に最大１個の二重結合を含んでいてもよく、
   ｎは、０、または１である請求項２に記載の化合物。
4. 式Ｉ中、Ｘは−ＮＲ_３Ｒ_４である請求項３に記載の化合物。
5. 式Ｉ中、Ｇは
   であり、Ｇ基は、１〜６個の置換基を有し、１個の前記置換基は示した位置Ａまたは位置Ｂのどちらかにある請求項４に記載の化合物。
6. 式Ｉ中、Ｇは
   であり、１個の前記置換基が示した位置Ａにある請求項５に記載の化合物。
7. ｎは０である請求項６に記載の化合物。
8. 式Ｉ中、Ｇ基は、少なくとも１個、最大６個の置換基を有し、１個の前記置換基はオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のどちらかであり、非芳香族環上に位置している請求項１に記載の化合物。
9. 式Ｉ中、
   Ｒ_１およびＲ_２は、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｒ_ａ、−ＯＲ_ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_ａ、または−ＮＲ_ａＲ_ａから独立に選択され、
   Ｘは、−ＮＲ_３Ｒ_４、−ＯＲ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_３、またはＲ_３から選択される請求項８に記載の化合物。
10. 式Ｉ中、Ｇは、
    であり、Ｇ基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、オキソ（＝Ｏ）、チオン（＝Ｓ）、−ＯＲ_５、−ＳＲ_５、−ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｃ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ_５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ_５Ｒ_５、−ＣＲ_５Ｒ_５Ａｒ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルから独立に選択される少なくとも１個、最大６個の置換基を有し、１個の前記置換基はオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のどちらかであり、非芳香族環上に位置しており、Ｇ基は、その非芳香環に最大１個の二重結合を含んでいてもよく、
    ｎは０または１である請求項９に記載の化合物。
11. 式Ｉ中、Ｘは−ＮＲ_３Ｒ_４である請求項１０に記載の化合物。
12. 式Ｉ中、Ｇは
    であり、Ｇ基は、少なくとも２個、最大６個の置換基を有し、また、１個の前記置換基は示した位置Ａまたは位置Ｂのどちらかにあり、１個の前記置換基はオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のどちらかであり、オキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）置換基が非芳香族環上に位置している請求項１１に記載の化合物。
13. 式Ｉ中、Ｇは、
    であり、１個の前記置換基は、表示した位置Ａにあり、１個の前記置換基はオキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）のどちらかであり、オキソ（Ｃ＝Ｏ）またはチオン（Ｃ＝Ｓ）置換基は非芳香族環上に位置している請求項１２に記載の化合物。
14. ｎは０である請求項１３に記載の化合物。
15. ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン；
    ５−（２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
    ３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ５−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−１（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１プロピルブチル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１メチルブチル）ピラジン−２−アミン；
    エチル３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタノエート；
    ３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチルアセテート；
    メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート；
    メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−６−メトキシ−２メチルインダン−１−オン；
    Ｎ−［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］ピリニジン−２−アミン；
    Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−４−フェニルシクロペンチル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２（メトキシメチル）シクロペンチル］ピラジン−２−アミン；
    ２，５−ジエチル−３−（１−エチルプロポキシ）−６−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−６−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６−ジヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−｛１−［（２Ｓ）−２（メチルアミノ）シクロプロピル］プロピル｝ピラジン−２−アミン；
    ６−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝インダン−５−カルボニトリル；
    ６−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５−メトキシインダン−１−オン；
    ６−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−７−メトキシ−３，４ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オール；
    ５−（１−アミノ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ２，５−ジエチル−３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−ピロリジン−１−イルピラジン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジメチルピラジン−２−アミン；
    （１Ｅ）−５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オンオキシム；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−メトキシ−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド；
    ５−（１，６−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアセテート；
    Ｎ−（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）尿素；
    Ｎ−（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタンチオアミド；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−フルオロインダン−１−オン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１−メチルインダン−１−オール；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−オン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１，３（２Ｈ）−ジオン；
    ２，５−ジエチル−３−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−６−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−チオン；
    ５−｛６−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−メチルピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；
    ５−［３−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−６−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル］−６−メトキシインダン−１−チオン；
    ５−［６−エチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］−３−（メトキシメチル）ピラジン−２−イル］−６−メトキシインダン−１−チオン；
    １−［（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］アセトン；
    １−［（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］アセトン；
    ２−［（５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］エタンチオアミド；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−フェニルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；
    ５−｛５−［（３−アミノ−１−メチルプロピル）アミノ］−３，６−ジエチルピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；
    Ｎ−（３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチル）尿素；
    Ｎ−（３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチル）チオ尿素；
    ５−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−［３−（ジフルオロメトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；
    ５−［６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−（４，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−（１，３−ジメトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−［３−（ジフルオロメトキシ）−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，６−ジエチル−Ｎ（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ５−｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−［６−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−３−フェニルプロパン−１−オール；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−フェニルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５−フルオロ−３−メトキシ−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ，Ｎ，３，６−テトラエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（１−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    および前記化合物のいずれかの製薬上許容可能な塩
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
16. ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（２−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピラジン−２−アミン；
    ５−（２−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
    ３−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ５−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−１（メトキシメチル）エチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１（メトキシメチル）プロピル］ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（メトキシメチル）プロピル］−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−［（１Ｓ）−１−（エトキシメチル）プロピル］−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−１（１Ｓ）−１−［（２−フルオロエトキシ）メチル］プロピル｝−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（２−エチルブチル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−シクロペンチル−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１プロピルブチル）ピラジン−２−アミン；
    ３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（１メチルブチル）ピラジン−２−アミン；
    エチル３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタノエート；
    ３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブタン−１−オール；
    ３，６−ジエチル−Ｎ−（３−メトキシ−１−メチルプロピル）−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−アミン；
    Ｎ−（３−エトキシ−１−メチルプロピル）−３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン２−イル）ピラジン−２−アミン；
    ３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝ブチルアセテート；
    メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート；
    メチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［３，６−ジエチル−５−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピラジン−２−イル］アミノ｝−４−エトキシピロリジン−１−カルボキシレート；
    ５−｛３，６−ジエチル−５−［（１−エチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝−６−メトキシインダン−１−オン；
    および前記化合物のいずれかの製薬上許容可能な塩
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
17. 請求項１に記載の化合物を含む薬剤組成物。
18. ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＲＦのＣＲＦ_１レセプターに対する結合を阻止する方法であって、ＣＲＦの存在の下で、請求項１の化合物を含む溶液を、ＣＲＦ_１レセプターを発現する細胞に接触させることを含み、前記化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記細胞に対するＣＲＦの結合のレベルを減少するに十分な濃度で存在する方法。
19. 治療的に有効な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物でＣＲＦ_１レセプターに拮抗する方法。
20. ＣＲＦ_１レセプターに対するリガンドをスクリーニングする方法であって、ａ）ＣＲＦ_１レセプター、検出可能な標識をつけた請求項１の化合物、および候補リガンドによる競合結合アッセイを実施すること、ｂ）前記候補リガンドの前記標識化合物と置き換わる能力を決定することを含む方法。
21. 組織でＣＲＦ_１レセプターを検出する方法であって、ａ）検出可能な標識をつけた請求項１の化合物と組織とを、組織と化合物との結合を可能にする条件下で接触させること、およびｂ）組織と結合した標識された化合物を検出することを含む方法。
22. ａ）包装材、ｂ）前記包装材中に含まれる、請求項１の化合物を含む薬剤、およびｃ）前記包装材中に含まれる、前記薬剤の意図した使用に関する情報を示すラベルまたは添付文書を含む製品。
23. 哺乳動物に対する医薬品である請求項１に記載の化合物の使用。
24. 前記医薬品が、ＣＲＦに拮抗することによって達成または促進することができる疾患を治療する、請求項２３に記載の使用。
25. 前記疾患が、ＣＲＦの過剰分泌となって現れる、請求項２４に記載の使用。
26. 前記哺乳類がヒトであり、前記医薬品が、不安関連疾患、気分障害、心的外傷後ストレス障害、核上性麻痺、免疫抑制症、薬物またはアルコール離脱症状、炎症性障害、疼痛、喘息、乾癬およびアレルギー、恐怖症、ストレスに誘導される睡眠障害、線維筋痛、気分変調、双極性障害、循環気質、疲労症候群、ストレス誘導頭痛、癌、ヒト免疫不全性ウイルス感染、神経変性障害、胃腸疾患、摂食障害、出血性ストレス；ストレス誘発性精神障害、甲状腺機能正常型シック症候群、抗利尿ホルモン不適合症候群、肥満症、不妊症、頭部外傷、脊髄外傷、虚血性ニューロン損傷、興奮毒性ニューロン損傷；てんかん、心臓血管および心臓関連疾患、免疫機能障害、筋肉痙攣、尿失禁、アルツハイマー型老人性痴呆、多発性梗塞性痴呆、筋萎縮性側索硬化症、化学物質依存症および中毒、心理社会的矮小発育症、低血糖症、皮膚疾患、および毛髪の損失から選択される疾患の治療のためのものである、請求項２３に記載の使用。
27. 前記疾患が、不安関連疾患、気分障害、双極性障害、心的外傷後ストレス障害、炎症性障害、化学物質依存症および中毒、胃腸疾患および皮膚疾患から選択される、請求項２６に記載の使用。
28. 前記疾患が、不安関連疾患または気分障害から選択され、不安関連疾患が全般性不安であり、気分障害がうつ病である、請求項２７に記載の使用。
29. 必要なヒトに有効量の請求項１の化合物を投与する、ヒトにおける毛髪の成長を促す方法。
30. 必要なヒトに有効量の請求項１の化合物を投与する、ヒトにおける喫煙中断を促す方法。
31. 標準ｉｎ ｖｉｔｒｏＣＲＦレセプター結合アッセイで、１マイクロモル以下のＩＣ_５０値を示す、請求項１の化合物。
32. １００ナノモル以下のＩＣ_５０値を示す、請求項３１の化合物。
33. １０ナノモル以下のＩＣ_５０値を示す、請求項３２の化合物。