MXPA04008384A - Derivados de pirazina sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirazina sustituidos.

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MXPA04008384A
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Abstract

La presente invencion proporciona derivados de pirazina sustituidos de Formula I.(ver formula I),que son antagonistas del receptor de CRF, incluyendo receptores de CRF1 humanos. Esta invencion tambien se refiere al uso de compuestos de la invencion para tratar un trastorno o afeccion, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando un receptor de CRF, tal como trastornos del SNC, particularmente trastornos relacionados con la ansiedad o trastornos del estado de animo.

Description

DERIVADOS DE PIRAZINA SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a compuestos que se unen a receptores de CRF, y particularmente a derivados de pirazina sustituidos como antagonistas del receptor de CRFi y al uso de los mismos como tratamiento para trastornos que se asocian con los receptores de CRF o CRF! . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de liberación de corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el principal regulador fisiológico de la secreción del péptido derivado de proopiomelanocortina (POMC) desde la glándula pituitaria anterior [J. Rivier y col., Proc. Nati. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale y col., Science 213: 1394 (1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, se sabe que el CRF tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el SNC, contribuyendo en él a una amplia gama de efectos fisiológicos, de comportamiento y autonómicos consistentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W. Vale y col., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza y col., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Existen evidencias de que el CRF juega un papel significativo en la integración de la respuesta en el sistema inmune a agentes de estrés fisiológicos, psicológicos e inmunoiógicos, en trastornos psiquiátricos y en enfermedades neurológicas incluyendo depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos alimenticios, y en la etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis progresiva supranuclear y esclerosis lateral amiotrófica, ya que están relacionados con la disfunción de las neuronas CRF en el sistema nervioso central [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41 : 527 (1987); E. B. De Souze, Hosp. Practice 23: 59 (1988)]. Se ha mostrado que en individuos aquejados de un trastorno afectivo, o depresión mayor, la concentración de CRF en el líquido cefalorraquídeo (CSF) aumenta significativamente. [C. B. Nemeroff y col., Science 226:1342 (1984); C. M. Banki y col., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France y col., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato y col., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Además, la densidad de los receptores de CRF disminuye significativamente en la corteza frontal de víctimas de suicidio, consistente con una hipersecreción de CRF [C. B. Memeroff y col., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Además, se observa una respuesta suave de adrenocorticotropina (ACTH) a CRF (administrada i.v.) en pacientes depresivos [P. W. Gold y col., Am. J. Psychiatry 141 :619 (1984); F. Holsboer y col., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold y col., New Engl. J. Med. 314:1 129 (1986)]. Estudios preclínicos en ratas y en primates no humanos proporcionan un respaldo adicional a la hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar implicada en los síntomas observados en la depresión humana [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 047 (1989)]. También existen pruebas preliminares de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y, de esta forma, modular la cantidad de receptores en el cerebro [Grigoriadis y col., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)]. El CRF también ha estado implicado en la etiología de trastornos relacionados con la ansiedad. Los trastornos de ansiedad son un grupo de enfermedades, reconocidas en la técnica, que incluyen trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastornos de estrés post-traumático y trastornos de ansiedad atípica [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16a edición (1992)]. El estrés emocional suele ser un factor precipitante en los trastornos de ansiedad, y tales trastornos generalmente responden a medicaciones que disminuyen la respuesta al estrés. Se sabe que niveles excesivos de CRF producen efectos ansiogénicos en modelos de animal [véase, por ejemplo, Britton y col., 1982; Berridge y Dunn, 1986 y 1987]. Se han demostrado interacciones entre ansiolíticos de benzodiazepina/no benzodiazepina y CRF en diversos modelos de ansiedad de comportamiento [D. R. Britton y col., Life. Sci. 31 :363 (1982); C. W. Berridge y A. J. Dunn, Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Estudios que usan CRF ovino a-helicoidal supuesto antagonista del receptor de CRF (9-41) en diversos paradigmas del comportamiento demuestran que el antagonista produce efectos "de tipo ansiolítico" que son cualitativamente similares a los de las benzodiazepinas [C. W. Berridge y A. J. Dunn, Horm. Behav. 21 :393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990); G. F. Koob y K. T. Britton, en: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clin ¡cal Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza y C. B. Nemeroff eds., CRC Press pág 221 (1990)].Todos los estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión al receptor han mostrado interacciones entre CRF y ansiolíticos de benzodiazepina, proporcionando pruebas adicionales de la implicación de CRF en estos trastornos. El clordiazepóxido atenúa los efectos ansiogénicos de CRF tanto en el ensayo de conflicto [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton y col., Psycopharmacology 94:306 (1988) como en el ensayo de sobresalto acústico [N.R. Swerdlow y col., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] en ratas. El antagonista del receptor de benzodiazepina Ro 15-1788, que carecía de actividad conductual sola en el ensayo de conflicto operante, invirtió los efectos de CRF de una forma dependiente de la dosis mientras que el agonista inverso de benzodiazepina FG 7142 mejoró las acciones de CRF [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94:396 (1988)]. El uso de antagonistas de CRF^ para el tratamiento del Síndrome X también se ha descrito en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 09/696.822, presentada el 26 de octubre de 2000, y en la Solicitud de Patente europea N° 003094414, presentada el 26 de octubre de 2000. Los procedimientos para usar antagonistas de CRFi para tratar insuficiencia cardíaca congestiva se describen en el documento de Estados Unidos con N° de serie 09/248.073, presentado el 10 de febrero de 1999, actualmente patente de Estados Unidos 6.043.260 (28 de marzo de 2000). También se ha sugerido que los antagonistas de CRF son útiles para tratar la artritis y trastornos de inflamación [Webster EL, et al.: J Rheumatol junio de 2002; 29 (6): 1252-61 ; Murphy EP, y col.: Arthritis Rheum abril de 2001 ; 44 (4): 782-93]; trastornos gastrointestinales relacionados con el estrés [Gabry, K. E. y col.: Molecular Psychiatry (2002), 7 (5), 474-483]; y trastornos cutáneos [Zouboulis, C. C. y col.: Proc. Nati. Acad. Sci. 2002, 99, 7148-7153]. Se ha descrito recientemente que, en un modelo de animal, la exacerbación inducida por estrés de la dermatitis crónica por contacto se bloquea mediante un antagonista selectivo de CRF1 f lo que sugiere que el CRFi está implicado en la exacerbación inducida por estrés de la dermatitis crónica por contacto y que el antagonista de CRFi puede ser útil para tratar este trastorno. [Kaneko K, Kawana S, Arai K, Shibasaki T. Exp Dermatol, 12 (1 ): 47-52 (2003). El documento WO 0219975 describe estimulantes del crecimiento capilar que contienen un antagonista del receptor del factor de liberación de corticotropina CRFi como ingrediente activo. Se demostró que el antagonista del receptor de CRF-? 2-[/V-(2-metilt¡o-4-isopropilfen¡l)-/V-etilamino]-4-[4-(3-fluorofenil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-¡l]-6-metilpirimidina mostró un efecto promotor de la proliferación de células queratinocitos en células queratinocitos epidérmicas humanas cultivadas. El documento WO 0160806 describe compuestos como antagonistas del receptor de CRFi. El documento WO 01551 15 describe compuestos como activadores de caspasas e inductores de apoptosis. El documento WO 0059902 describe compuestos como inhibidores del factor Xa. El documento WO 9639374 describe compuestos que tienen actividad biológica de tipo retinoide. Las siguientes patentes o solicitudes de patente describen compuestos como inhibidores de la proteína farnesil transferasa: WO 9829119, WO 9736886, WO 9736898 y Patentes de Estados Unidos N° 5872136, 5880140 y 5883105. Las siguientes solicitudes de patente describen compuestos y su uso en mezclas de cristal líquido: WO9827042, WO9827045 y W09827179. Es un objeto de la invención proporcionar nuevos derivados de pirazina que son antagonistas del receptor de CRF-i. Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos como tratamiento de trastornos o afecciones que se asocian con los receptores de CRF o CRF^ tales como trastornos de ansiedad, depresión y trastornos relacionados con el estrés. Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento para tratar trastornos o afecciones que se asocian con receptores de CRF o CRFi, tales como trastornos de ansiedad, depresión y trastornos relacionados con el estrés. Es otro objeto más de la invención proporcionar una composición farmacéutica útil para tratar trastornos o afecciones que se asocian con los receptores de CRF o CRFi, tales como trastornos de ansiedad, depresión y trastornos relacionados con el estrés. Hay otros objetos de la invención que serán evidentes o aparentes a partir de la descripción de la invención en la memoria descriptiva de la solicitud.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula general I: Formula I o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, donde en la Fórmula I: Ri y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -NRaC(S)ORa, -OC(0)NRaRa, -OC(S)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa> -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa o -CRaRaAr; X se selecciona entre -NR3R4, -OR3, -CR3R4R5, -C(0)R3, -C(S)R3, -S(0)mR3, -NR3C(0)R4, -NR3C(S)R4, -NR3S(0)mR4 o -R3¡ R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre Ra, alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo sustituido, arilheterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo sustituido, heteroarilheterocicloalquilo, o heteroarilheterocicloalquilo sustituido; cada Ra se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde cada caso de Ra puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 de Rt, -ORtl -S(0)mRt> -NRtRt, oxo (=0), tiona (=S); cada Rt se selecciona entre H, halógeno, -N02, -NH2, -OH, -SH, -CN, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -C(0)NH-alquilo, -C(S)NH-alquilo, -0(O)N-alquilalquilo, -C(S)N-alquilalquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, -N-alquilalquilo, - S(0)m-alquilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo y -S02N-alquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno; G se selecciona entre donde cada grupo G puede tener de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -N02, oxo (=0), tiona (=S), -OR5, -SR5, -NR5R5, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)OR5, -C(S)OR5, -C(0)NR5R5, -C(S)NR5R5, -S(0)mR5, -S(0)2NR5R5l -NR5C(0)R5, -NR5C(S)R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(S)OR5> -NR5C(0)NR5R5, -NR5C(S)NR5R5, -NR5S(0)2R5, -OC(0)R5, OC(S)R5, -OC(0)OR5, -OC(S)OR5, -OC(0)NR5R5, -OC(S)NR5R5, -CRsRsAr, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y donde cada grupo G puede contener hasta un doble enlace en su anillo no aromático; Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; m es 0, 1 ó 2; y n es 0, 1 ó 2. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco del mismo. Las composiciones pueden prepararse en cualquier forma adecuada tal como comprimidos, pildoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles y pomadas. Los compuestos de las invenciones son antagonistas del receptor de CRFi y son útiles para tratar trastornos o afecciones asociados con receptores de CRF o CRF^ incluyendo receptores de CRFi humanos. De esta manera, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para antagonizar receptores de CRFÍ en un animal de sangre caliente, que comprende administrar ai animal un compuesto de la invención en una cantidad eficaz para antagonizar los receptores de CRF^ En otro aspecto más, la presente invención proporciona un procedimiento para seleccionar ligandos para los receptores de CRFi, que comprende: a) realizar un ensayo de unión competitivo con receptores de CRFL un compuesto de Fórmula I que se marca con un marcador detectable y un ligando candidato; y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado. En otro aspecto más, la presente invención proporciona un procedimiento para detectar receptores de CRFi en un tejido que comprende: a) poner en contacto un compuesto de Fórmula I, que se marca con un marcador detectable, con un tejido, en condiciones que permitan la unión del compuesto al tejido; y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido. En otro aspecto más, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la unión de CRF al receptor de CRFT in vitro, que comprende poner en contacto un compuesto de la invención con una solución que comprende células que expresan el receptor de CRFi, tales como células I R32, donde el compuesto está presente en la solución en una concentración suficiente para inhibir la unión de CRF al receptor de CRFi. Los compuestos de la invención son útiles para tratar, en un animal de sangre caliente, particularmente un mamífero y más particularmente un ser humano, diversos trastornos que se asocian con CRF o los receptores CRFi, o trastornos cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse antagonizando receptores de CRFi. Los ejemplos de tales trastornos incluyen trastornos relacionados con la ansiedad (tales como ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de ansiedad social, ansiedad con enfermedad depresiva co-mórbida, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo); trastornos del estado emocional (tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto y trastorno afectivo); trastorno de estrés post-traumático; parálisis supranuclear; supresión inmune; síntomas de abstinencia de drogas o de alcohol; trastorno por abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiáceos u otras drogas); trastornos inflamatorios (tales como artritis reumatoide y osteoartritis); problemas de fertilidad incluyendo infertilidad; dolor; asma; psoriasis y alergias; fobias; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor (tales como fibromialgia); distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; infecciones por virus de inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas (tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington); enfermedades gastrointestinales (tales como úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e hipersensibilidad de colon e íleo post-operatorio asociada a molestias psicopatológicas o estrés); trastornos alimenticios (tales como anorexia y bulimia nerviosa y otros trastornos de la alimentación); estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del enfermo eutiroide; síndrome de la hormona antidiarreica inapropiada (ADH); obesidad; traumatismos craneales; traumatismo de la médula espinal; lesión neuronal isquémica (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia hipocampal cerebral); lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón (tales como hipertensión, taquicardia e insuficiencia cardíaca congestiva); apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome de estrés porcino, fiebre del transporte bovino, fibrilación paroxismal equina y disfunciones inducidas por reclusión en pollos, estrés por el esquilado en ovejas o estrés relacionado con la interacción entre seres humanos y animales en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, la cocaína, la heroína, las benzodiazepinas u otros fármacos); osteoporosis; enanismo psicosocial, hipoglucemia y trastornos cutáneos (tales como acné, psoriasis, dermatitis crónica por contacto y trastornos de la piel exacerbados por el estrés). También son útiles para promover el dejar de fumar y el crecimiento capilar, o para tratar la pérdida de cabello. De esta manera, en un aspecto más la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno, en un animal de sangre caliente, cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando receptores de CRF^ cuyo procedimiento comprende la administración a un paciente en necesidad del mismo de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I. En una realización particular, la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de trastornos que manifiestan hipersecreción de CRF. Los ejemplos de trastornos que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad social; ansiedad; trastorno obsesivo-compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva co-mórbida; trastorno de pánico; y trastornos del estado emocional tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil, depresión postparto, pérdida de cabello y dermatitis por contacto. Se prefiere que el animal de sangre caliente sea un mamífero, y se prefiere más que el animal sea un ser humano. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I como se describe a continuación. Los ejemplos de los compuestos particulares de la invención incluyen: compuestos de Fórmula I en la que Ri y R2 son halógeno, -NO2, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa; compuestos de Fórmula I en la que R-i y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4, -OR3, -C(0)R3 o R3; compuestos de Fórmula I en la que Ri y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4, -OR3, -C(0)R3 o R3 y G es 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo o 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo, opcionalmente sustituidos como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que y R2 son halógeno, -N02, - CN, -Ra, -0Ra, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo opcionalmente sustituidos como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -0Ra, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo 4- ó 6-sustituido o 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo 1 - ó 3-sustituido, opcionalmente sustituidos adicionalmente como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1H- inden-5-¡lo 6-sustituido o 5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-ilo 3-sustituido, opcionalmente sustituidos adicionalmente como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que Ri y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo 6-sustituido opcionalmente sustituido adicionalmente como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que el grupo G tiene al menos 1 y hasta 6 sustituyentes y en la que uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático; compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X se selecciona entre -NR3R4, -OR3, -C(0)R3 o R3 y en la que el grupo G tiene al menos 1 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático; compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4, OR3l -C(0)R3 o R3 y G es 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, y donde el grupo G tiene al menos 1 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático, y donde G puede estar opcionalmente sustituido además como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1W-inden-5-ilo o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, y donde el grupo G tiene al menos 1 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático, y donde G puede estar opcionalmente sustituido además como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que 1 y R2 son halógeno, -N02, - CN, -Ra, -0Ra, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo 4- ó 6-sustituido o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡lo 1- ó 3-sustituido, y donde el grupo G tiene al menos 2 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático y donde G puede además estar opcionalmente sustituido como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que R1 y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo 6-sustituido o 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo 3-sustituido, y donde el grupo G tiene al menos 2 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático y donde G puede estar opcionalmente sustituido además como se ha descrito; compuestos de Fórmula I en la que R-? y R2 son halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa y X es -NR3R4 y G es 2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo 6-sustituido y donde el grupo G tiene al menos 2 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se encuentra en el anillo no aromático y donde G puede estar opcionalmente sustituido además como se describe. Los siguientes son ejemplos de compuestos particulares de la invención, identificándose cada compuesto mediante un nombre químico y una fórmula estructural inmediatamente a continuación del nombre químico: 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-N)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(2-metoxi-5,6^,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-5,6J,8-tetra idronaftalen-1-il)pirazin-2 amina; 5-(2-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 3-{3>6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6J,8-tetrahidronaftalen-2-ol; trifluorometanosulfonato de 3-{3,6-dietil-5-[(1-et¡lpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piraz¡n-2-amina¡ 5-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-diet¡l- V-(1-etilpropil)piraz¡n-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metox¡-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/ /-[2-metoxi-1 (metoximetil)et¡l]p¡raz¡n-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dih¡dro-1 H-inden-5-il)-/V-{(1 -(metoximetil)propil]pirazin-2-amina; ?/-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-{(1 S)-1 -[(2-fluoroetoxi)metil]propil]-5-(6-metoxi-2,3-di idro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/ /-[(1 R)-1-feniletil]pirazin-2 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/\/-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2 amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/V-[(1 -metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 H-¡nden-5-il)-A/-[(1 S)-1 -metilprop¡l]pirazin-2-amina; A/-ciclopentil-3,6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 /- -inden-5-il)pirazin-2-amina; A/-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/\/-(1-nrietilbutil)pirazin-2-amina; (1 /?,2S)-1-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1/-/-inden-2-ol; 3,6-dietil-/V-[(1 R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -il]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1-(metoxinnetil)etil]-5-(3-metoxi-5l6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-[(1 f?)-1-(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-[(1 S)-1-(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; /V-[(1 S)-1-(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen 2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-{(1 S)-1 -[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-[(1 R)-1 -feniletil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/\/-[(1 S)-1 -feniletil]pirazin-2 -amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A -[(1 R)-1-metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 S)-1 -metilpropil]pirazin-2-amina; 316-dietil-A/-(2-etilbutil)-5-(3-metoxi-51617,8-tetrahiclronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; /V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; -ciclopentil-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-(1-propilbutil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-(1-metilbutil)pirazin-2-amina; 3-{[3,6-diet¡l-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pira; il]amino}butanoato de etilo; 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]am¡no}butan-1-ol; 3,6-dietil-/\/-(3-metoxi-1-met¡lprop¡l)-5-(3-metox¡-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l)pirazin-2-amina; A/-(3-etoxi-1-metilpropil)-3,6-diet¡l-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-il)piraz¡n-2-amina; acetato de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-il)pirazin-2- il]amino}butilo; (3f?,4S)-3-{[3,6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo; (SR^SJ-S-ítS.e-dietil-S-ÍS-metoxi-S.e.Z.S-tetrahidronaftalen^-i pirazin^-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-íl}-6-metoxiindan-1-ona; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(6-etinil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-2-hidroxi-6-rnetoxi-2-metilindan-1-ona; N-[3,6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1^ amina; W-[(2S,4f?)-2-etoxi-4-fen¡lciclopentil]-3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dih¡dro-1H-inden-5-il)-A/-[(2R,4R)-4-metoxi-2-(metoximetil)ciclopentil]piraz¡n-2-am¡na; 2,5-dietil-3-(1-etilpropoxi)-6-(6-metoxi-2,3-dihidro-1^/-inden-5-il)pirazina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil- -(1-etilpropil)-5-(6-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(5-metoxi-1H-inden-6-il)pirazin-2-amina; 3,6-d¡etil-A/-(1-etilprop¡l)-5-(3-metoxi-5,6-dihidronaftalen-2-il)piraz¡n-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)- V-{1-[(2S)-2-(metilamino)ciclopropil]propil}pirazin-2-amina; 6-{3,6-diet¡l-5-[(1-etilpropil)amino]piraz¡n-2-¡l}indano-5-carbonitrilo; -{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]p¡razin-2-il}-5-metoxiindan-1-ona; -{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidronaftalen- (2H)-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ol; 5-(1 -amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 2,5-dietil-3-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 W-inden-5-il)-6-pirrolidin-1-ilpirazina; 3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)-5-(6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; W-(1 -etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3,6-dimetilpiraziri-2- amina; oxima de (1 E)-5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ona; 3,6-dietil-A/-(1-etilprop¡l)-5-[6-metoxi-1-(met¡lam¡no)-2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il]pirazin-2-amina¡ A/-(5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)acetamida; 5-(1 ,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2- acetato de 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilo; A/-(5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-¡l}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)urea; W-(5-{3,6-d¡et¡l-5-[(1-etilpropil)amino]pira^^ inden-1 -il)etanotioamida; 5-{3,6-diet¡l-5-[(1-etilpropil)amino]p¡raz¡n-2-il}-6-fluoro¡ndan-1-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-1-metilindan-1-ol¡ 5-{3,6-diet¡l-5-[(1-etilprop¡l)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-1H-inden-1-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-1 ,3-dihidro-2H-inden-2-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1-et¡lprop¡l)amino]p¡raz¡n-2-¡l}-6-metoxi-1 - -indeno-1 ,3(2/-/) diona; 2,5-dietil-3-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-6-[(2S,4R)-4-metoxi-2-(metoximet¡l)pirrolidin-1-il]piraz¡na; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindano-1-tiona; 5-{6-etil-5-[(1-etilpropil)amino]-3-metilpirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ona; 5-[3-etil-5-[(1-etilpropil)amino]-6-(metoximetil)pirazin-2-il]-6-metoxiindan-1 tiona; 5-[6-etil-5-[(1-etilpropil)amino]-3-(metoximetil)pirazin-2-il]-6-metoxiindan-1 tiona; 1-[(5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1/- -inden-1-il)oxi]acetona; 1-[(5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)oxi]acetona; 2-[(5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-1-il)oxi]etanotioamida; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-A/-(1-fenilpropil)pirazin-2-amina; 5-{3,6-diet¡l-5-[(1-fenilprop¡l)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi¡ndan-1-ona¡ 5-{5-[(3-amino-1-metilpropil)amino]-3,6-dietilpirazin-2-il}-6-metoxiindan-1- A/-(3-{[3,6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-il]am¡no}butil)urea; /V-(3-{[3,6-dietil-5-(6-metox¡-2,3-dih¡dro-1 -/-inden-5-¡l)pirazin-2- il]am¡no}butil)tiourea¡ 5-[6-(difluorometox¡)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3,6-diet¡I-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-am¡na; 5-[3-(difluorometoxi)-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡l]-3,6-d¡etil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-am¡na; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2,3-di idro-1H-inden-5-il]pirazin-2-amina; 5-[6-(difluorometoxi)-4-metox¡-2,3-dihidro-1/-/-¡nden-5-il]-3,6-d¡etil-/V-(1- etilpropil)pirazin-2-amina¡ 5-(4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 5-(1 ,3-dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 5-[3-(difluorometoxi)-1-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronañalen-2-¡l]-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 5-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-metoxi-2,3^ (1-et¡lpropil)pirazin-2-amina; 5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}-3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)-5-[6-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)-5-[6-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)- V-(1 -pindin-2-ilpropil)pirazin-2-amina; 3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il)-W-(2-metoxi-1-feniletil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-N)-/V-(2-metoxi-1 -feniletil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-N-(1-piridin-3-ilpropil)pirazin-2-amina; 3-{[3,6-dietil-5-(3-metox¡-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]annino}-3-fen¡lpropan-1-ol; 3,6-dietil-/V-(3-metoxi-1-fenilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡l)piraz¡n-2-amina; 3,6-dietil-/\/-(1-etilprop¡l)-5-(5-fluoro-3-metoxi-7,8-dih¡dronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; /V,/V,3,6-tetraetil-5-(6-metoxi-2,3-dih¡dro-1W-inden-5-il)pirazina-2-carboxamida; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(1-fl^ il)piraz¡n-2-amina; 3,6-d¡etil-A/-(1 -etilpropil)-5-(2-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1 /- -¡nden-5-il)pirazin-2-amina; Se entenderá que los compuestos proporcionados en este documento pueden tener uno o más centros o planos asimétricos, y en la presente invención se incluyen todas las formas quirales (enantiomérica y diastereomérica) y racémicas del compuesto. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los compuestos de la invención se aislan en forma racémica o en forma ópticamente pura, por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante procedimientos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o por cromatografía, usando, por ejemplo, una columna HPLC quiral, o se sintetizan mediante una vía de síntesis asimétrica que permite la preparación de material enantioméricamente enriquecido. La presente invención engloba todos los tautómeros posibles de los compuestos representados por la Fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones representadas en los Esquemas I a IV indicados más adelante. Los materiales de partida pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en estos gráficos o mediante procedimientos que deberían ser conocidos para el especialista habitual en la química orgánica. Las variables usadas en los esquemas son como se definen más adelante o como se indica en las reivindicaciones. De acuerdo con el Procedimiento general A (Esquema I), donde Ri y R2 son como se han definido para la Fórmula 1 y Z representa un átomo de halógeno, adecuadamente cloro o bromo, el haluro de I puede desplazarse mediante un nucleófilo de amina o (tio)alcóxido. De esta manera, la aminopirazina II puede prepararse a partir de I y una amina en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado tal como, pero sin limitación, acetato de paladio (II) o fr/s(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), un ligando tal como, pero sin limitación, 1 ,1'-ó/'s(difenilfosfina)ferroceno, 2,2'-¿/s(difenilfosfina)-1 ,1'-binaftilo, diciclohexil(2-bifenil)fosfina, triciclohexilfosfina o tri-ferc-butilfosfina, y una base tal como ferc-butóxido sódico o potásico en disolventes inertes tales como, pero sin limitación, tolueno, éter dimetílico de etilenglicol, diglime, DMF o A/-metilpirrolidinona a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100°C. Pueden prepararse (tio)alcoxipirazinas tratando I con una sal sódica o potásica de un alcohol o tiol en un disolvente inerte tal como THF, DMF, N-metilpirrolidinona o metilsulfóxido a temperatura ambiente o a temperatura elevada hasta el punto de ebullición del disolvente empleado. La halogenación de II para producir III puede realizarse mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, incluyendo tratamiento con N-clorosuccinimida, bromo, /V-bromosuccinimida, tribromuro de piridinio, dibromuro de trifenilfosfina, yodo y /V-yodosuccinimida en disolventes tales como, pero sin limitación, diclorometano, ácido acético o metilsulfóxido. La halopirazina III puede convertirse en la arilpirazina IV mediante una reacción de acoplamiento catalizada con metal de transición con un reactivo de metaloarilo (G-[M]). Los pares reactivo/catalizador más comúnmente empleados incluyen ácido arilbórico/paladio (0) (reacción de Suzuki; N. Miyaura y A. Suzuki, Chemical Review 1995, 95, 2457), trialquilestannano de arilo/paladio (0) (reacción de Stille; T. N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), arilcinc/paladio (0) y aril Grignard/níquel (II). Paladio (0) representa un sistema catalítico hecho de una combinación diversa del par metal/ligando que incluye, pero sin limitación, tefragi//s(trifenilfosfina)paladio (0), acetato de paladio (ll)/tri(o-tolil)fosfina, fnf's(dibencilidenacetona)dipaladio (0)/tri-ierc-butilfosfina y dicloro[1 ,1 '-/)/s(difenilfosfino)ferroceno]paladio (0). Níquel (II) representa un catalizador que contiene níquel tal como [1 ,2-¿>/'s(difenilfosfino)etano]dicloroníquel (II) y [1 ,3- j s(difenlifosfino)propano]dicloroníquel (II). La arilpirazina IV, cuando X es NH, puede transformarse además en V por /V-alquilación. El grupo N-H se desprotona mediante una base fuerte tal como, pero sin limitación, hidruro de metal alcalino, amida de metal alcalino o alcóxido de metal alcalino en disolventes inertes tales como, pero sin limitación, THF, DMF o metilsulfóxido. La alquilación puede realizarse usando haluro de alquilo, adecuadamente bromuro o yoduro, a temperaturas que varían de 0°C a 100°C.
Esquema I (Procedimiento A) M] ador V IV Los compuestos de la Fórmula III también pueden prepararse como se indica en el Esquema II (Procedimiento B). El acoplamiento catalizado por metal de transición de la halopirazina I como se describe en el Procedimiento A puede proporcionar el intermedio VI. La oxidación del nitrógeno estéricamente menos impedido puede realizarse usando diversos agentes oxidantes conocidos en la técnica, tales como ácido m-cloroperoxibenzoico, ácido trifluoroperacético, peróxido de hidrógeno, y ácido monoperoxiftálico, dando el /V-óxido VII. El /V-óxido VII puede experimentar una transposición después del tratamiento con oxicloruro de fósforo a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100°C, dando la cloropirazina VIII. El desplazamiento del cloruro con un nucleófilo de nitrógeno, oxígeno o azufre como se describe en el Procedimiento A puede proporcionar los compuestos de Fórmula III.
Esquema II (Procedimiento B) NR4, O, S) Otra forma para preparar los compuestos de fórmula III se ilustra mediante el Procedimiento C en el Esquema III. Los compuestos de fórmula IX, 3,6-dialquil-2,5-dicloropirazinas, pueden prepararse a partir de 2-alquilglicina de acuerdo con un procedimiento bibliográfico conocido (Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1979, 27, 2027). Él desplazamiento nucleófilo de un cloruro seguido de acoplamiento de tipo Suzuki sobre el otro cloruro, como se ha descrito en el Procedimiento A, puede proporcionar los compuestos de fórmula III.
Esquema III (Procedimiento C) III (X = NR4, O. S) El Esquema IV (Procedimiento D) ilustra un procedimiento adicional para elaborar adicionalmente compuestos tales como III. Los compuestos indano y tetrahidronaftaleno adecuadamente sustituidos se conocen ampliamente en la bibliografía y son precursores útiles para reactivos de metaloarilo G-[M]. Por ejemplo, el bromoéter X conocido (Han, Wei; Lu, Yingchun; Zhao, He; Dutt, Mahesh; Biehl, Edward R., Synthesis, 1996, 59-63) puede realizarse a través de las secuencias sintéticas descritas anteriormente, produciendo el compuesto III que contiene metoxi. La escisión del grupo metoxi en condiciones conocidas para los especialistas en la técnica (ilustradas en este documento usando tribromuro de fósforo; véase Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 1989, John Wiley y Sons para procedimientos adicionales) da el fenol XI. La alquilación del oxígeno fenólico de XI por tratamiento con una base (tal como, pero sin limitación, carbonato potásico o sódico, hidróxido potásico o sódico, etc.) y un electrófilo apropiado R5-X (adecuadamente bromuro o yoduro de alquilo) en un disolvente inerte (tal como pero sin limitación THF, DMF o metilsulfóxido) a temperaturas que varían de 0°C a 100°C da los compuestos elaborados XII. Esquema IV (Procedimiento D) La presente invención también engloba sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables sales preparadas a partir de ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, tales como los ácidos inorgánicos y orgánicos de restos básicos tales como aminas, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, barbárico, p-toluenosulfónico y similares; y sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, trimetilamoniaco, trietilamoniaco, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?/,?/'- dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, n-bencilfeniletilamina, dietilamina, piperazina, fr/'s(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefiere un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág 1418, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia. En otro aspecto, la presente invención proporciona un profármaco de un compuesto de Fórmula I. El profármaco se prepara con el objetivo o los objetivos de una mejor estabilidad química, mejor aceptación y conformidad del paciente, mejor biodisponibilidad, prolongación de la duración de la acción, mejor selectividad de órganos (incluyendo mejor penetración en el cerebro), mejor formulación (por ejemplo, mejor hidrosolubilidad) y/o menos efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad). Véase, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series; Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987). Los profármacos incluyen, pero sin limitación, los compuestos derivados de los compuestos de Fórmula I en la que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo, sí están presentes, se unen a cualquier grupo que, cuando se administra al sujeto, se escinde para formar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos seleccionados incluyen, pero sin limitación, amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables y carbamatos biohidrolizables, carbonatas, acetato, formiato y derivados de benzoato de los grupos funcionales alcohol y amina. El profármaco puede prepararse fácilmente a partir de compuestos de Fórmula I usando procedimientos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Notari, R. E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics", Methods in Enzymology, 112: 309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design", Drugs of the Future, 6 (3): 165-182 (1981); y Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", en Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N. Y. (1985); Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, quinta ed., Vol. 1, págs 172-178, 949-982 (1995). Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I pueden transformarse en profármacos convirtiendo uno o más de los grupos hidroxi o carboxilo en ésteres. La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la Fórmula I, excepto por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Los compuestos de Fórmula I que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos de tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones) y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón único); todos útiles en la formación de imágenes cerebrales. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo aumento de la semivida in vivo o disminución de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula I marcados isotópicamente de esta invención pueden prepararse generalmente realizando los procedimientos sintéticos sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente Los compuestos de Fórmula I son antagonistas en el receptor de CRFL capaces de inhibir la unión específica de CRF al receptor de CP^ y de antagonizar actividades asociadas con el receptor CRF-|. La eficacia de un compuesto como un antagonista del receptor de CRF puede determinarse mediante diversos procedimientos de ensayo. Un compuesto de Fórmula I puede evaluarse con respecto a la actividad como antagonista de CRF mediante uno o más ensayos generalmente aceptados para este propósito, incluyendo (pero sin limitación) los ensayos descritos por DeSouza y col. (J. Neuroscience 7:88, 1987) y Battaglia y col. {Synapse 1 : 572, 1987). La afinidad por el receptor de CRF puede determinarse mediante estudios de unión que miden la capacidad de un compuesto para inhibir la unión de un CRF radiomarcado (por ejemplo, [125l]tirosina-CRF) a su receptor (por ejemplo, receptores preparados a partir de membranas de corteza cerebral de rata). El ensayo de unión de radioligandos descrito por DeSouza y col. (supra, 1987) proporciona un ensayo para determinar la afinidad de los compuestos por el receptor de CRF. Tal actividad se calcula típicamente a partir del valor Cl50 como la concentración de un compuesto necesaria para desplazar el 50% del ligando radiomarcado del receptor, y se presenta como un valor "Ki" calculado mediante la siguiente ecuación: CI50 Ki = 1 +LJKo en la que L = radioligando y KD = afinidad del radioligando por el receptor (Cheng y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973). Un ejemplo del ensayo de unión al receptor se proporciona más adelante en el Ejemplo A. Preferiblemente, los compuestos de la invención muestran un valor de Cl50 para la unión a CRF de 1 micromolar o menos, más preferiblemente de 100 nanomolar o menos e incluso más preferiblemente de 10 nanomolar o menos. Además de inhibir la unión al receptor CRF, la actividad antagonista del receptor de CRF del compuesto puede establecerse mediante la capacidad del compuesto para antagonizar una actividad asociada con CRF. Por ejemplo, se sabe que CRF estimula diversos procesos bioquímicos, incluyendo la actividad de adeniiato ciclasa. Por lo tanto, los compuestos pueden evaluarse como antagonistas de CRF mediante su capacidad para antagonizar la actividad de adeniiato ciclasa estimulada por CRF midiendo, por ejemplo, los niveles de AMPc. El ensayo de la actividad de adeniiato ciclasa estimulada por CRF descrito por Battaglia y col. (supra, 1987) proporciona un ensayo para determinar la capacidad de un compuesto para antagonizar la actividad de CRF. Por consiguiente, la actividad antagonista del receptor de CRF puede determinarse mediante técnicas de ensayo que incluyen generalmente un ensayo de unión inicial (tal como el descrito por DeSouza (supra, 1987)) seguido de un protocolo de selección de AMPc (tal como el descrito por Battaglia (supra, 1987)). En el Ejemplo C que se muestra más adelante se proporciona un ejemplo del ensayo de la actividad de adeniiato ciclasa estimulada por CRF.
De esta manera, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para antagonizar los receptores de CRFi en un animal de sangre caliente, que comprende administrar al animal un compuesto de la invención en una cantidad eficaz para antagonizar los receptores de CRFi. El animal de sangre caliente es, preferiblemente, un mamífero y más preferiblemente un ser humano. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno en un animal de sangre caliente, donde el trastorno manifiesta hipersecreción de CRF, o cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando los receptores de CRFi, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. El animal de sangre caliente es, preferiblemente, un mamífero y más preferiblemente un ser humano. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para seleccionar ligandos para los receptores de CRF^ donde el procedimiento comprende: a) realizar un ensayo de unión competitivo con los receptores de CRFi, un compuesto de Fórmula I que se marca con un marcador detectable, y un ligando candidato; y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado. El procedimiento de ensayo para el ensayo de unión competitivo es bien conocido en la técnica y se ilustra en el Ejemplo A. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para detectar los receptores de CRFÍ en tejidos que comprende: a) poner en contacto el compuesto de Fórmula I, que se marca con un marcador detectable, con un tejido, en condiciones que permitan la unión del compuesto al tejido; y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido. El procedimiento de ensayo para detectar receptores en el tejido es bien conocido en la técnica. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la unión de CRF al receptor de CRF-i, que comprende poner en contacto un compuesto de la invención con una solución que comprende células que expresan el receptor de CRF^ donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para inhibir la unión de CRF al receptor de CRFi. Un ejemplo de la línea celular que expresa el receptor de CRFi y que puede usarse en el ensayo in vitro son las células IMR32 conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (I), o un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de los mismos, son útiles para el tratamiento de un trastorno en un animal de sangre caliente, donde el trastorno manifiesta hipersecreción de CRF, o cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando los receptores de CRF-i. Los ejemplos de tales trastornos se han descrito anteriormente en este documento. También son útiles para promover el dejar de fumar o para promover el crecimiento de cabello. De esta manera, en otro aspecto más, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno descrito anteriormente en este documento, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. El animal de sangre caliente es, preferiblemente, un mamífero, particularmente un ser humano. Los trastornos particulares que pueden tratarse mediante el procedimiento de la invención incluyen preferiblemente los siguientes: trastornos relacionados con la ansiedad (tales como trastorno de ansiedad generalizada; trastorno de ansiedad social; ansiedad; ansiedad con enfermedad depresiva co-mórbida, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de pánico); trastornos del estado emocional (tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto); trastornos bipolares; trastorno de estrés post-traumático; trastorno por abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiáceos u otros fármacos), trastornos inflamatorios (tales como artritis reumatoide y osteoartritis); trastornos gastrointestinales (tales como síndrome del intestino irritable, úlceras, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e hipersensibilidad de colon e íleo post-operatorio asociada con trastornos psicopatológicos o estrés); trastorno inflamatorio; y trastornos cutáneos (tales como acné, psoriasis y dermatitis crónica por contacto). Los trastornos particulares que pueden tratarse mediante el procedimiento de la invención incluyen más preferiblemente los siguientes: trastornos relacionados con la ansiedad; trastornos del estado emocional; trastornos de inflamación; y dermatitis crónica por contacto. Los trastornos particulares que pueden tratarse mediante el procedimiento de la invención incluyen incluso más preferiblemente trastornos relacionados con la ansiedad, particularmente ansiedad generalizada y trastornos del estado emocional, particularmente depresión mayor. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de la invención para tratar las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un animal de sangre caliente pueden determinarse de diversas formas conocidas para los especialistas en la técnica, por ejemplo, administrando diversas cantidades de un agente particular a un animal aquejado de una afección particular y después determinando el efecto sobre el animal. Típicamente, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de esta invención pueden administrarse diariamente por vía oral en una dosificación del ingrediente activo de 0,002 a 200 mg/kg de peso corporal. Normalmente, una dosis de 0,01 a 10 mg/kg en dosis divididas de una a cuatro veces al día, o en una formulación de liberación sostenida será eficaz a la hora de obtener el efecto farmacológico deseado. Sin embargo, se entenderá que los niveles de dosificación específicos para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular. La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y de la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos del SNC, se prefiere un régimen de dosificación de cuatro veces al día o menos. Para el tratamiento de estrés y depresión, se prefiere particularmente un régimen de dosificación de una o dos veces al día. Un compuesto de esta invención puede administrarse para tratar los trastornos anteriores por medios que produzcan el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un mamífero, tales como administración oral, tópica, dérmica, parenteral o rectal, o por inhalación o pulverización usando formas de dosificación apropiadas. El término "parenteral" como se usa en este documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales o técnicas de infusión. El compuesto puede administrarse solo, pero generalmente se administrará con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. De esta manera, en otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del profármaco del mismo. En una realización la composición farmacéutica comprende además un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" es un medio generalmente aceptado en la técnica para la liberación de agentes biológicamente activos a mamíferos, por ejemplo seres humanos. Tales vehículos se formulan generalmente de acuerdo con varios factores bien conocidos en el ámbito de los especialistas habituales en la técnica para determinarlos y explicarlos. Éstos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo a formular; el sujeto al que se administrará la composición que contiene el agente; la vía de administración deseada de la composición; y la indicación terapéutica que se desee. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen medio líquido acuoso y no acuso, así como diversas formas de dosificación sólidas y semi-sólidas. Tales vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose tales ingredientes adicionales en la formulación por diversas razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, bien conocidas por los especialistas en la técnica. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia. Las composiciones destinadas para uso oral pueden estar en forma de comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires, y pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo compuesto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato calcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sódico, agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes de lubricación, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y puede emplearse un material retardante tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos largos, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexital tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al gusto. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ilustran mediante los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes otros excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas naturales, por ejemplo semilla de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Los supositorios para administración rectal de un compuesto de la invención pueden prepararse mezclando el compuesto con un excipiente adecuado no irritante, que es sólido a temperaturas convencionales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Son ejemplos de tales materiales manteca de cacao y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La solución o suspensión inyectable estéril puede formularse en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringers y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos y estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de soluciones inyectables. Las formas de dosificación adecuadas para la administración generalmente contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente normalmente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al 95% en peso en función del peso total de la composición. Los ejemplos de formas de dosificación para la administración de compuestos de la invención incluyen los siguientes: (1) Cápsulas. Se prepara un gran número de cápsulas unitarias rellenando cápsulas de gelatina duras de dos piezas convencionales cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio; (2) Cápsulas de gelatina blandas. Una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como semilla de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva se prepara e inyecta por medio de un desplazamiento positivo en gelatina formando cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavaron y se secaron; (3) Comprimidos. Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de forma que la unidad de dosificación fue de 100 mg de compuesto activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para aumentar el gusto o retardar la adsorción. En otro aspecto más, la presente invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: a) un material de envasado; b) un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la invención contenido dentro de dicho material de envasado; y c) un marcador o inserción en el envase que indica que dicho agente farmacéutico puede usarse para tratar un trastorno descrito anteriormente. DEFINICIONES Y CONVENCIONES A menos que se describa otra cosa, a lo largo de la solicitud se usan las siguientes definiciones. El término "halógeno" significa un grupo seleccionado entre -F, -Cl, - Br o -I. El término "alquilo" significa restos hidrocarburo tanto de cadena lineal como ramificada que tienen 1-10 átomos de carbono que contienen opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces. La expresión "alquilo sustituido" significa un resto alquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo, (=0), tiona (=S), -N02l -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, 0C(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)0Ra y 0C(S)NRaRa. El término "haloalquilo" significa un resto alquilo que tiene de 1 a (2v+1) sustituyentes halógeno seleccionados independientemente donde v es el número de átomos de carbono en el resto. El término "cicloalquilo" significa un resto hidrocarburo monocíclico no aromático que tiene 3-10 átomos de carbono o un resto hidrocarburo bicíclico no aromático que tiene de 4 a 10 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 1 a 2 dobles enlaces. La expresión "cicloalquilo sustituido" significa un resto cicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo (=0), tiona (=S), -N02, -CN, -Ra, ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)0Ra, -0C(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa.
El término "arilo" significa fenilo o naftilo. La expresión "arilo sustituido" significa un grupo arilo sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -NRaC(S)ORa, -OC(0)NRaRa, -OC(S)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)Ra, OC(S)Ra, -OC(0)ORa, OC(O) Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. El término "heteroarilo" significa un radical de un anillo monocíclico aromático que contiene cinco o seis átomos en el anillo compuestos por carbono y de 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado entre el grupo compuesto por O no peróxido, S, N con enlace apropiado para satisfacer los requerimientos de valencia, donde la unión puede realizarse mediante un carbono del anillo o un N del anillo donde esté presente un N. El término "heteroarilo" también incluye un radical de un anillo heteroaromático bicíclico condensado que tiene de ocho a diez átomos en el anillo compuestos por carbono y de 1 a 6 heteroátomos cada uno seleccionado entre O no peróxido, S, N con un enlace apropiado para satisfacer los requerimientos de valencia, donde la unión puede realizarse mediante un carbono del anillo o un N del anillo donde esté presente un N. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo y benzoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. La expresión "heteroarilo sustituido" significa un grupo heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -N02> -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, -OC(0)Ra OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. El término "heterocicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, significa un anillo monocíclico no aromático de 3 a 8 miembros o un anillo bicíclico no aromático de 4 a 8 miembros donde al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno, -NH- o -S(0)m-, donde m es cero, 1 ó 2, conteniendo opcionalmente de uno a tres dobles enlaces y donde la unión del anillo puede realizarse en un átomo de carbono o de nitrógeno. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, anillos [2.2.1]-azabicíclicos, anillos [2.2.2]-azabicíclicos, anillos [3.3.1]-azabicíclicos, quinuclidinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxindolilo, dihidroimidazolilo y pirrolidinonilo. La expresión "heterocicloalquilo sustituido" es un grupo heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo (=0), tiona (=S), -N02, -CN, -Ra, ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa> -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. El término "arilcicloalquilo" significa un sistema de anillos bicíclicos que contiene de 8 a 14 átomos de carbono donde un anillo es arilo y el otro anillo se condensa con el anillo arilo y puede estar parcial o totalmente saturado en la porción del anillo condensado con el anillo arilo, donde cualquier anillo puede actuar como un punto de unión. La expresión "arilcicloalquilo sustituido" significa un grupo arilcicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo (=0), tiona (=S), -N02, -CN, -Ra, 0Ra, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. El término "heteroarilcicloalquilo" significa un sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos, donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo se condensa con el anillo heteroarilo y puede estar total o parcialmente saturado en la porción del anillo condensado con el anillo heteroarilo, donde cualquier anillo puede actuar como un punto de unión. La expresión "heteroarilcicloalquilo sustituido" significa un grupo heteroarilcicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo (=0), tiona (=S), -N02, -CN, -Ra, 0Ra, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. El término "arilheterocicloalquilo" significa un sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos, donde un anillo es arilo y el otro anillo es heterocicloalquiio, donde cualquier anillo puede actuar como un punto de unión. La expresión "arilheterocicloalquilo sustituido" significa un grupo arilheterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo (=0), tiona (=S), -N02, -CN, -Ra, 0Ra, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. El término "heteroarilheterocicloalquilo" significa un sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos, donde un anillo es heteroarilo y el otro anillo es heterocicloalquilo, donde cualquier anillo puede actuar como un punto de unión. La expresión "heteroarilheterocicloalquilo sustituido" significa un grupo heteroarilheterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, oxo (=0), tiona (=S), -N02) -CN, -Ra, 0Ra, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, NRaC(S)ORa y OC(S)NRaRa. La expresión "farmacéuticamente aceptable", a menos que se describa otra cosa, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivos u otros problemas o complicaciones, que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y que no es biológicamente o de otra forma indeseable. El término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tiene estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en este documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una de otra. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes. Como se usa en este documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en un único centro quiral se denominan en este documento "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman in vivo, produciendo un compuesto de Fórmula I. La transformación puede ocurrir por diversos mecanismos, tales como a través de hidrólisis en sangre. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", "cantidad eficaz", "cantidad terapéutica" o "dosis eficaz" significa una cantidad suficiente para suscitar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando como resultado de esta manera una prevención o tratamiento eficaz de la enfermedad. Las frases "un compuesto de la invención", "un compuesto de la presente invención", "compuestos de la presente invención" o "un compuesto de acuerdo con la Fórmula I" y similares, se refieren a compuestos de Fórmula I, o estereoisómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, profármacos de los mismos o sales farmacéuticamente aceptables de un profármaco de los compuestos de Fórmula I. Los términos "tratamiento", "tratar", y similares, pretenden incluir tanto la ralentización como la inversión del progreso de un trastorno, así como la curación del trastorno. Estos términos también incluyen aliviar, mejorar, atenuar, eliminar o reducir uno o más síntomas de un trastorno o afección, incluso si el trastorno o afección no se ha eliminado realmente e incluso si la progresión del trastorno o afección no se ralentiza o invierte por sí misma. El término "tratamiento" y términos similares también incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. La prevención de la enfermedad se manifiesta prolongando o retardando el comienzo de los síntomas de la enfermedad. EJEMPLOS Sin más elaboración, se cree que un especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior, practicar la presente invención hasta su máxima extensión. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y no se considerarán como una limitación de la invención en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en ellos. Los ejemplos numéricos (Ejemplos 1 -45) y preparaciones se proporcionan para ilustrar la preparación de compuestos de la invención y los Ejemplos A-D se proporcionan para ilustrar los ensayos biológicos que pueden usarse para determinar las propiedades biológicas de los compuestos de las invenciones. Los especialistas en la técnica reconocerán inmediatamente variaciones apropiadas de los procedimientos descritos en los ejemplos. Ejemplo A: Ensayo de unión al receptor de CRFi in vitro para la evaluación de la actividad Biológica A continuación se proporciona una descripción de un ensayo de unión in vitro convencional para la evaluación de la actividad biológica de un compuesto de ensayo sobre receptores de CRFi . Se basa en un protocolo modificado descrito por De Souza (De Souza, 1987). El ensayo de unión utiliza membranas cerebrales, comúnmente de ratas. Para preparar las membranas cerebrales para los ensayos de unión, se homogeneiza la corteza frontal de la rata en 10 mi de tampón de tejido enfriado en hielo (tampón HEPES 50 mM pH 7,0, que contiene MgCI2 10 mM, EGTA 2 mM, 1 µg/ml de aprotinina, 1 µg/ml de leupeptina y 1 µg ml de pepstatina). El homogeneizado se centrifuga a 48.000 x g durante 10 minutos y el sedimento resultante se vuelve a homogeneizar en 10 mi de lampón de tejido. Después de una centrifugación adicional a 48.000 x g durante 10 minutos, el sedimento se resuspende a una concentración proteica de 300 g/ml. Los ensayos de unión se realizan en placas de 96 pocilios a un volumen final de 300 µ?. Los ensayos se inician por la adición de 150 µ? de suspensión de membrana a 150 µ? de tampón de ensayo que contiene I125-ovino-CRF (concentración final 150 pM) y diversas concentraciones de inhibidores. El tampón de ensayo es el mismo que el descrito anteriormente para la preparación de membrana con la adición de ovoalbúmina al 0,1 % y bacitracina 0,15 mM. La unión del radioligando se interrumpe después de 2 horas a temperatura ambiente por filtración a través de placas unifiltro Packard GF/C (prehumedecidas con polietilenimina al 0,3%) usando un recolector de células Packard. Los filtros se lavan tres veces con solución salina tamponada con fostato enfriada en hielo pH 7,0 que contiene Tritón X-100 al 0,01%. Los filtros se evalúan con respecto a la radiactividad en un Packard TopCount. Como alternativa, pueden emplearse en ensayos de unión análogos a los descritos anteriormente tejidos y células que expresan de forma natural receptores de CRF, tales como células de neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC; Hogg y col., 1996). Se considera que un compuesto es activo si tiene un valor de Cl50 inferior a aproximadamente 10 µ para la inhibición de CRF. La unión no específica se determina en presencia de exceso (10 µ?) de CRF -helical. Ejemplo B: Ensayo de unión al receptor CRFi ex vivo para la evaluación de la actividad biológica A continuación se proporciona una descripción de un ensayo de unión al receptor de CRFÍ ex vivo típico para ensayar la actividad biológica de un compuesto de ensayo sobre receptores de CRFL A ratas Sprague-Dawley, de raza Harlen, macho y en ayunas (170-210 g) se les suministró una dosis por vía oral con compuesto de ensayo o vehículo, mediante lavado gástrico entre las 12:30 y las 2:00 PM. Los compuestos se prepararon en vehículo (normalmente aceite de semilla de soja al 10%, polisorbato 80 al 5%, en dH20). Dos horas después de la administración del fármaco, se sacrificó a las ratas por decapitación, se diseccionaron rápidamente las cortezas frontales, se pusieron en hielo seco y después se congelaron a -80°C hasta que se ensayaron; se recogió sangre del tronco en tubos heparinizados, el plasma se separó por centrifugación (2500 RPM durante 20 minutos) y se congeló a -20°C. El día del ensayo de unión, las muestras de tejido se pesaron y se dejaron descongelar en tampón Hepes 50 mM enfriado en hielo (que contenía MgCI2 10 mM, EGTA 2 mM, 1 µg/ml de aprotinina, 1 µg/ml de hemisulfato de leupeptina y 1 µg/ml de pepstatina A, bacitracina 0, 5 mM y ovoalbúmina al 0,1 %, pH = 7,0 a 23°C) y después se homogenizaron durante 30 seg a potencia 5 (Polytron por kinematica). Los homogeneizados se incubaron (dos horas, 23°C, en la oscuridad) con [125I]CRF (0, 15 nM, NEN) en presencia de tampón de ensayo (como se ha descrito anteriormente) o DMP-904 (10 µ?). El ensayo se interrumpió por filtración (Packard FilterMate, placas de filtro GF/C); las placas se contaron en Packard TopCount LSC; los fmoles totales y no específicos se calcularon a partir de DPM. Los datos se expresan como un % de controles vehículo (unión de fmoles específicos). La significación estadística se determinó usando ensayo t de Student. Ejemplo C: Inhibición de la actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF La inhibición de la actividad de adenilato ciclasa estimulada por CRF puede realizarse como se ha descrito anteriormente [G. Battaglia y col., Synapse 1 : 572 (1987)]. En resumen, los ensayos se realizaron a 37°C durante 10 min en 200 mi de tampón que contenía Tris-HCI 100 mM (pH 7,4 a 37°C), MgCI2 10 mM, EGTA 0,4 mM, BSA al 0,1%, isobutilmetilxantina 1 mM (IBMX), 250 unidades/ml de fosfocreatina quinasa, fosfato de creatina 5 mM, 5'-trifosfato de guanosina 100 mM, o-CRF 100 nM, péptidos antagonistas (diversas concentraciones) y 0,8 mg de tejido en peso húmedo original (aproximadamente 40-60 mg de proteína). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP 1 mM/[32P]ATP (aproximadamente 2-4 mCi/tubo) y se interrumpieron mediante la adición de 100 mi de Tris-HCI 50 mM, ATP 45 mM y dodecilsulfato sódico al 2%. Para controlar la recuperación de AMPc, se añade 1 mi de [3H]AMPc (aproximadamente 40.000 dpm) a cada tubo antes de la separación. La separación de [32P]AMPc a partir de [32P]ATP se realiza por elución secuencial sobre columnas de Dowex y alúmina. Como alternativa, la actividad de adenilato ciclasa puede ensayarse en un formato de 96 pocilios utilizando el ensayo FlashPlate de activación de adenilil ciclasa de NEN Life Sciences de acuerdo con los protocolos proporcionados. En resumen, una cantidad fija de AMPc radiomarcado se añade a placas de 96 pocilios que se recubren previamente con anticuerpo anti-AMP cíclico. Las células o tejidos se añaden y se estimulan en presencia o ausencia de inhibidores. AMPc no marcado producido por las células desplazará el AMPc radiomarcado del anticuerpo. El AMPc radiomarcado unido produce una señal luminosa que puede detectarse usando un contador de escintilación de microplacas tal como el Packard TopCount. El aumento de las cantidades de AMPc no marcado da como resultado una disminución de la señal detectable durante un período de tiempo de incubación establecido (2-24 horas). Ejemplo D: Ensayo Biológico in vivo La actividad in vivo de un compuesto de la presente invención puede evaluarse usando uno cualquiera de los ensayos biológicos disponibles y aceptados en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de estos ensayos incluyen el ensayo de sobresalto acústico, el ensayo de subir escaleras y el ensayo de administración crónica. Estos y otros modelos útiles para el ensayo de los compuestos de la presente invención se han reseñado en C. W. Berridge y A. J. Dunn Brain Research Reviews 15: 71 (1990). Un compuesto puede ensayarse en cualquier especie de roedor o mamífero pequeño. Preparación 1 ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico Etapa 1 : 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol PHA-7S3466 ???-7534T8 Un matraz de fondo redondo de 1 I secado al horno se cargó con 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol (4 g, 26,8 mmol) y CCI4 (536 mi). La solución se enfrió a 0°C con un baño de hielo durante 30 minutos, seguido de la adición lenta de una solución de Br2 (4,28 g, 26,8 mmol) en CCI4 (27 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se puso en el congelador a -10°C durante 18 horas. Después, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La CCF muestra la completa reacción. La reacción se concentró al vacío, dando 6,16 g de un sólido de color marfil teñido con pardo oscuro. El producto bruto se purificó en cuatro lotes por MPLC Biotage (columnas de 120 g, acetato de etilo al 2,5%). La purificación dio 2,83 g (46%) de 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol en forma de un sólido blanco, 2,28 g (37%) de unas fracciones mixtas (1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol y 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-ol) y 0,56 g (9%) de 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-o! en forma de un sólido blanco. 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, Rf 0,33 (acetato de etilo al 10% en heptano) H RMN (400 MHz, CDCI3) d 6,94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 2,71 (t, J = 6 Hz, 4H), 1 ,82 (m, 2H), 1 ,73 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 136,6, 131 ,0, 129,1 , 113,5, 112,8, 30,5, 29,3, 23,1 , 22,7. 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol, Rf 0,28 (acetato de etilo al 10% en heptano) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,15 (s, 1H), 6,73 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 2,67 (m, 4H), 1 ,75 (c, J = 4 Hz, 4H). Etapa 2: 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter Un vial de escintilación de 21 mi secado al horno con una tapa forrada de Teflón se cargó con 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (568 mg, 2,50 mmol), K2C03 en polvo (691 mg, 5,00 mmol), DMF seca (7 mi) y yodometano (0,622 mi, 10,00 mmol). El matraz se purgó con N2, se cerró herméticamente y se calentó en un agitador orbital a 50°C durante 4 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se concentró a alto vacío para retirar la DMF y después se repartió entre salmuera:agua (1 :1) y acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta una pasta bruta. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 2,5% en heptano), dando 571 mg (94%) de 3-bromo-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter en forma de un sólido blanco. Rf 0,57 (acetato de etilo al 10% en heptano) La 1H RMN muestra una contaminación del ~6% con el regio-ísómero 1 -bromo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,23 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,85 (s, 3H), 2,69 (m, 4H), 1 ,76 (m, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 153,4, 137,4, 133,4, 130,8, 112,4, 108,3, 56,2, 29,5, 28,3, 23,1 , 22,9. Etapa 3: ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico Un matraz de fondo redondo de 10 mi se cargó con 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter (560 mg, 2,32 mmol) y se secó a alto vacío durante 18 horas. El bromuro de arilo se diluyó con THF (3,5 mi) y se enfrió a -78°C con un baño de hielo seco/acetona. Después de 20 minutos, se añadió semigota a semigota n-butillitio (2,5 M en hexano, 1 ,02 mi, 2,55 mmol). La reacción se mantuvo a -78°C durante una hora más antes de que se le añadiera semigota a semigota trietilborato (0,435 mi, 2,55 mmol) y se agitó a -78°C durante dos horas. La reacción se inactivó a -78°C con HCI ac. 3 M y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla bifásica resultante se repartió entre H20 y acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron, dando 510 mg (478 mg teóricos) de ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico en forma de un sólido de color marfil. La H RMN muestra contaminación con un -11% del subproducto des-bromo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,51 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,73 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1 ,79 (m, 4H). Preparación 2: ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 /- -inden-5-ilbór¡co n-BuLI, THF <E130>B 10% HQ (3 ) -78°C, 1h 2h, -78°C •78°C a ta PHA-81871 PM 192.02 Etapa 1: 6-bromoindan-5-ol Un matraz de fondo redondo seco de 2 I se cargó con 5-indanol (10,0 g, 74,5 mmol) y CCI4 (1 I) en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió con un baño de hielo. Se añadió gota a gota Br2. El color naranja se disipó cuando se añadió el bromo. Se usó un burbujeador de agua para atrapar el HBr generado. La reacción se agitó a 0°C durante 2,5 horas. La solución amarilla pálida se comprobó por CCF y se concentró al vacío hasta 16,39 gramos de un aceite amarillo-naranja. Se usó yodo para visualizar las placas de CCF. El producto bruto se purificó usando MPLC Biotage en dos lotes (columnas de 120 gramos, usando acetato de etilo al 5%). Se combinaron fracciones similares dando 14,85 gramos (93%) de un sólido blanco. La 1H RMN muestra un 8,5% del regio-isómero. Los regio-isómeros se separaron [columna Chiralpack AD (7,6 por 50 cm) a 30°C; caudal: 10 ml/min; eluyente: alcohol isopropílico al 10% en heptano; cargando: inyecciones de 13 mi de 100 mg/ml en alcohol isopropílico], dando 1 ,39 gramos de 4-bromoindan-5-ol en forma de un aceite amarillo (isómero minoritario al 88% por HPLC) y 12,74 gramos de 6-bromoindan-5-ol en forma de un aceite amarillo (isómero mayoritario al 100% por HPLC). El isómero mayoritario se purificó por MPLC Biotage en dos lotes (columnas de 120 g, acetato de etilo al 5%). Se combinaron fracciones similares dando 12,33 gramos (93%) de 6-bromoindan-5-ol en forma de un aceite amarillo pálido. IR (liq.) 3510, 2951 , 2303, 2212, 2071 , 1578, 1474, 1436, 1413, 1331 , 1273, 1194, 1178, 1106, 867 cm"1. Anal. Cale, para C9H9BrO: C, 50,73; H, 4,26; Br, 37,50. Encontrado: C, 50,77; H, 4,38; N, 0,15. Encontrado: Br, 37,34. Etapa 2: 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il metil éter Se usaron en paralelo cuatro viales de 40 mi secados al horno con tapas forradas de Teflón para la reacción. Los viales se cerraron herméticamente para evitar la pérdida de Mel. Cada uno de los viales se cargó con un cuarto de 6-bromoindan-5-ol (12,01 g, 56,36 mmol), K2CO3 (15,58 g, 112,72 mmol), DMF (147,5 mi) y Mel (14,03 mi, 225,45 mmol) respectivamente. Los viales se cerraron herméticamente y se calentaron en un agitador orbital durante un total de 1 1 horas a 51°C. Las reacciones en los cuatro viales se combinaron, se vertieron en agua y se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron, dando 12,6 gramos de un aceite amarillo bruto. El producto bruto se purificó usando MPLC Biotage en dos lotes (columnas de 120 g, acetato de etilo al 5%). Se combinaron fracciones similares dando 9,53 gramos (74%) de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il metil éter en forma de un sólido blanco y 2,29 gramos (19%) de 6-bromoindan-5-ol recuperado. IR (reflectancia difusa) 2958, 2468, 2428, 2415, 2350, 2337, 1482, 1466, 1392, 131 1 , 1278, 1260, 865, 835, 733 cm"1. Anál. Cale, para Ci0HnBrO: C, 52,89; H, 4,88, Br, 35,18. Encontrado: C, 52,87; H, 4,79; N, 0,21. Encontrado: Br, 35.27. Los rayos X soportan la estructura. Etapa 3: ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico Un matraz de fondo redondo seco de 250 mi se cargó con 6-bromo-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il metil éter (9,38 gramos, 41 ,27 mmol) y se puso a alto vacío durante 18 horas. Se añadió THF (51 ,6 mi) mediante una jeringa. La solución era homogénea y transparente. La reacción se enfrió con un baño de hielo seco/acetona durante 15 minutos y después se añadió semigota a semigota /7-BuLi. Se observó un cambio de color a amarillo pálido. La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, seguido de la adición gota a gota de trietilborato (7,73 mi, 45,43 mmol). Después de continuar agitando y enfriando a -78°C durante 2 horas, la reacción se inactivo con HCI ac. al 10% (50 mi, 3 ), el baño de refrigeración se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron hasta 8,0 gramos de ácido S-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico en forma de un sólido blanco algo pegajoso. El sólido se volvió azul después de 48 horas. El ácido bórico se usó sin purificación adicional. Ejemplo 1 3,6-dietil-/V-( 1 -etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina Un matraz de fondo redondo seco de 250 mi equipado con una barra agitadora magnética y un condensador de reflujo se cargó con 2-cloro-3,6-dietilpirazina (9,22 g, 54 mmol), tolueno seco (108 mi), 1-etilpropilamina (12,6 mi, 108 mmol), 2-(d¡-terc-butilfosfino)bifenilo (0,966 g, 3,24 mmol), terc-butóxido sódico (7,26 g, 75,6 mmol) y ín's(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (1 ,48 g, 1 ,62 mmol) respectivamente. La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta 14,1 g de un aceite bruto oscuro. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage en dos lotes (columnas de 120 g, acetato de etilo al 10% en heptano). Se combinaron fracciones similares dando 10,0 g (84%) de 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina en forma de un aceite naranja. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina Un matraz de fondo redondo seco de 500 mi equipado con una barra agitadora magnética se cargó con 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2- amina (10,0 g, 45,18 mmol) y CH2CI2 (220 mi). Después de que la mezcla se enfriase con un baño de hielo, se añadió de una vez N-bromosuccinimida (8,84 g, 49,7 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se inactivo con NaHC03 ac. saturado, se diluyó con H20 y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta 13,96 g de un aceite pardo. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage en dos lotes (columnas de 120 g, acetato de etilo al 2,5% en heptano). Se combinaron fracciones similares dando 11 ,57 g (85%) de 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Etapa 3: 3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)pirazin-2-amina Un vial de escintilación con una tapa forrada de Teflón se cargó con 5-bromo-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina (300,2 mg, 1 mmol), ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1/- -inden-5-ilbórico (211 ,2 mg, 1 ,1 mmol, Preparación 2), íeíraqri /s(trifenilfosfina)paladio (0) (1 16 mg, 0, 1 mmol), Na2C03 2 M (1 mi, 2 mmol) y éter dimetílico de etilenglicol (6 mi). La reacción se calentó en un agitador orbital a 80°C durante 30 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre H20 y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con a2S04, se filtraron y se concentraron hasta 530 mg de un aceite bruto amarillo. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 243 mg (66%) de 3,6-dietil-/V-(1 -etilprop¡l)-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2 -amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,19 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (liq.) 2964, 2935, 2874, 1566, 1550, 1484, 1464, 1444, 1391 , 1380, 1276, 1253, 1203, 1 174, 1033 crrf1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 368,3. HR S (IEN) calculado para C23H33N3O + H1 368,2702, encontrado 368,2703. Anal.
Cale, para C23H33N3O: C, 75,16; H, 9,05; N, 11 ,43. Encontrado: C, 75,25; H, 9,15; N, 11,13. Ejemplo 2 3.6-dietil-/V-(1-et¡lpropilV5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-¡npirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y realizando variaciones no críticas pero sustituyendo el ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metox¡-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1), la reacción se realizó sobre 5-bromo-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina (8 g, 26,64 mmol) y dio 17,06 g de aceite bruto. El producto bruto se purificó en múltiples lotes por PLC Biotage (columnas de 120 g, acetona al 1 ,5% en heptano), dando 8,2 g (81%) de 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite transparente. Rf 0,38 (acetona al 2% en tolueno). IR (liq.) 2964, 2933, 2875, 2858, 1565, 1550, 1508, 1485, 1464, 1444, 1391 , 1310, 1248, 1204, 1174 cm" . El OA S confirma la existencia de iones a: IEN+ 382,3. Anál. Cale, para C24H35 30: C, 75,55; H, 9,25; N, 11 ,01. Encontrado: C, 75,49; H, 9,41; N, 10,67. Ejemplo 3 3.6-diet¡l-/V-(1-etilprop¡n-5-(4-metoxi-7-metil-2.3-d¡h¡dro-1 -/-inden-5-il)pirazin-2-amina Etapa 1 : ácido 4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter con 5-bromo-4-metoxi-7-metilindano (482 mg, 2 mmol) se dio 380 mg de una mezcla bruta que era un 80% en peso de ácido 4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico y un 20% de 4-metoxi-7-metilindano. Etapa 2: 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)-5-(4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo el ácido bórico con el producto bruto descrito anteriormente, la reacción se realizó en 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina (133 mg, 0,46 mmol) y dio 309 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 10% en heptano), dando 1 17 mg (67%) de 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)-5-(4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite. Rf 0,40 (acetona al 10% en heptano). IR (liq.) 2964, 2935, 2874, 1565, 1551 , 1494, 1475, 1464, 1445, 1392, 1381 , 1225, 1211 , 1 173, 1068 crn . El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 382,2. HRMS (IEN) calculado para C24H35N30 + Hi 382,2858, encontrado 382,2860. Anál. Cale, para C24H35N3O. C, 75,55; H, 9,25; N, 1 1 ,01. Encontrado: C, 75,23; H, 9,79; N, 10,87. Ejemplo 4 3,6-diet¡l-/V-(1-etilpropil)-5-(2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina Etapa 1 : 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol con 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (840 mg, 3,70 mmol) se dio 888 mg de un aceite amarillo bruto. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 2,5% en heptano), dando 426 mg (47%) de 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter en forma de un aceite. Etapa 2: ácido 2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilbórico Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter con 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter (420 mg, 1 ,74 mmol) se dio 354 mg de una mezcla sólida de color marfil bruta que era el 74% en peso del ácido 2-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilbórico y un 26% de metil 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il éter . Etapa 3: 3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)-5-(2-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con el material bruto descrito anteriormente, la reacción se realizó en 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina (138 mg, 0,46 mmol) y dio 350 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 145 mg (82%) de 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,10 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (reflectancia difusa) 3394, 2969, 2950, 2933, 2907, 2874, 1495, 1480, 1462, 1443, 1391 , 1381 , 1251, 1175, 797 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 382,2. Anal. Cale, para C24H35N3O: C, 75,55; , 9,25; N, 11 ,01. Encontrado: C, 75,51 ; H, 9,27; N, 10,82 Ejemplo 5 3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)-5-(4-metoxi-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina Etapa 1 : 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftol con 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftol (1 ,0 g, 6,7 mmol) se dio 1 ,57 g de un sólido de color marfil. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 ,34 g (88%) de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ol. Etapa 2: 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il metil éter Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol con 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol (840 mg, 3,7 mmol) se dio 842 mg de un aceite bruto. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 2,5% en heptano), dando 727 mg (82%) de 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il metil éter en forma de un aceite transparente. Etapa 3: ácido 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilbórico Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter con 4-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il metil éter (420 mg, 1 ,74 mmol) se dio 344 mg de una mezcla sólida de color marfil bruta que contenía ácido 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il bórico. Etapa 4: 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con el producto bruto descrito anteriormente (138 mg, 0,46 mmol) se dio 420 mg de una pasta amarilla bruta. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 12 mg (64%) de 3,6-dietil-/V-(1 -et¡lpropil)-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)pirazin-2-amina en forma de un sólido blanco. Rf 0,32 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (reflectancia difusa) 2964, 2934, 2872, 2858, 1562, 1544, 1493, 1467, 1457, 1391 , 1327, 1291 , 1246, 1172, 1092 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 382,2. HRMS (IEN) calculado para C24H35N3O + Hi 382,2858, encontrado 382,2857. Anál. Cale, para C24H35N3O: C, 75,55; H, 9,25; N, 11 ,01. Encontrado: C, 75,60; H, 9,26; N, 10,86. Ejemplo 6 5-(2-etoxi-5,6l7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-3.6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina Etapa 1 : 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il etil éter Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol con 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol (900 mg, 3,96 mmol) y sustituyendo yodometano con yodoetano se dio 980 mg de un aceite bruto. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 3% en heptano), dando 657 mg (66%) de 1 -bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡l etil éter en forma de un sólido blanco. Etapa 2: ácido 2-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -¡Ibérico Siguiendo el procedimiento general de la Preparación 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il metil éter con 1-bromo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il etil éter (444 mg, 1 ,74 mmol) se dio 400 mg de una mezcla sólida de color marfil bruta que era un 93% en peso de ácido 2-etoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -ilbórico y un 7% de etil 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il éter . Etapa 3: 5-(2-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)-3,6-dietil-/\/-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con el producto bruto descrito anteriormente, la reacción se realizó en 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina (138 mg, 0,46 mmol) y dio 260 mg de una pasta amarilla bruta. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 126 mg (70%) de 5-(2-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1 -il)-3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina en forma de un aceite transparente. Rf 0,39 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (reflectancia difusa) 2959, 2931 , 2874, 1564, 1497, 1493, 1469, 1442, 1389, 1382, 1249, 1204, 1181 , 1 1 13, 795 t?1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 396,3. HRMS (IEN) calculado para C25H37N3O + Hi 396,3015, encontrado 396,3019. Anál. Cale, para C25H37 30: C, 75,91 ; H, 9,43; N, 10,62. Encontrado: C, 75,51 ; H, 9,27; N, 10,46. Ejemplo 7 3-(3,6-dietil-5-ff1-etilproDil)amino1pirazin-2-ilV5.6 .8-tetrahidronaftalen Un matraz de fondo redondo seco de 100 mi equipado con una barra agitadora magnética se cargó con 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina (Ejemplo 2, 3,39 g, 8,88 mmol) en CH2CI2 (60 mi). Después de que la solución se enfriase con un baño de hielo durante 20 minutos, se añadió gota a gota una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (13,33 mi, 13,33 mmol). El baño de hielo se retiró después de 20 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHC03 sat. y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron, dando 3,32 g de un aceite. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 mg, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 2,73 g (84%) de 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol en forma de un sólido amarillo. Rf 0,31 (acetato de etilo al 10% en heptano): IR (reflectancia difusa) 3383, 2982, 2963, 2936, 2871 , 1564, 1512, 1492, 1460, 1449, 1392, 1355, 1277, 1265, 1182 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 368,3 HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O + Hi 368,2702, encontrado 368,2694. Anal. Cale, para C23H33N3O: C, 75,16; H, 9,05; N, 1 1 ,43. Encontrado: C, 75,27; H, 9,20; N, 11 ,43. Ejemplo 8 trifluorometanosulfonato de 3-(3,6-dietil-5-f(1 -etilpropil)aminolpirazin-2-il>-5,6.7, 8-tetrahidronaftalen-2-ilo Un matraz de fondo redondo seco de 250 mi equipado con una barra agitadora magnética y un condensador de reflujo se cargó con 3-{3,6-dietil-S-tíl-etilpropi aminoJpirazin^-ilJ-S.e.y.S-tetrahidronaftalen^-ol (Ejemplo 7, 2,73 g, 7,43 mmol), 2-[/V,A/-ó/s(trifluorometilsulfonil)-amino]-5-cloropiridina (9,62 g, 24,51 mmol), K2C03 (4,11 g, 29,71 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (65 mi). La reacción se calentó a vigoroso reflujo durante 66 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en H20 y se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron, dando 4,48 g de un aceite naranja oscuro. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, tolueno), dando 2,7 g (73%) de trifluorometanosulfonato de 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo. Rf 0,18 (tolueno). IR (liq.) 2967, 2937, 1556, 1509, 1485, 1464, 1447, 1421 , 1394, 1249, 1219, 1209, 1 143, 936, 857 at? El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 500,1. HRMS (IEN) calculado para C24H32N303SF3 + HA 500,2195, encontrado 500,2184. Anal. Cale, para C24H32F3N3O3S: C, 57,70; H, 6,46; N, 8,41 ; S, 6,42; F, 11 ,41. Encontrado: C, 58,02; H, 6,56; N, 8,20. Ejemplo 9 3,6-dietil-/\/-(1-etilprop¡l)-5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)piraz¡n-2-amina vial de 7 mi secado al horno se cargó con trifluorometanosulfonato de 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡lo (100 mg, 0,2 mmol), 1 ,3-difenilfosfinopropano (1 ,65 mg, 0,004 mmol), Pd(OAc)2 (0,9 mg, 0,004 mmol) y D F (0,5 mi). La reacción se calentó a 60°C en un agitador orbital. Se añadió de una vez trietilsilano (0,08 mi, 0,5 mmol). Se observó un cambio de color de amarillo a naranja oscuro. El vial se volvió a cerrar herméticamente con una tapa forrada de teflón y se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se vertió en H20 y se lavó una vez con NaHC03 ac. sat. y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó con Na2SC>4, se filtró y se concentró hasta 120 mg de un aceite bruto. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, tolueno), dando 53 mg (76%) de 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite transparente. Rf 0,18 (tolueno). IR (liq.) 2964,. 2933, 2874, 2858, 2837, 1558, 1508, 1483, 1463, 1444, 1392, 1381 , 1212, 1173, 833 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 352,2. Anál. Cale, para C23H33N3: C, 78,58; H, 9,46; N, 11 ,95. Encontrado: C, 78,20; H, 9,25; N, 11 ,95. Ejemplo 10 5-(3-cloro-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-in-3.6-d¡etil-A/-(1-etilDroD¡nDirazin-2-amina Etapa 1 : 5-(3-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)piraz¡n-2-amina Un vial seco de 20 mi con una tapa forrada de teflón se cargó con trifluorometanosulfonato de 3-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (Ejemplo 8, 1 ,0 g, 2,0 mmol), dioxano (10 ml), 2,2'-d/s(difenilfosfino)-1 ,r-binaftilo (BINAP, 112,1 mg, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (27 mg, 0,12 mmol) y Cs2C03 (1 ,95 g, 6 mmol). La reacción se calentó a 100°C en un agitador orbital durante 40 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en H20 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con a2S04, se filtraron y se concentraron, dando 2,18 g de un aceite pardo bruto El producto bruto se disolvió en una solución de THF (40 ml) y HCI ac. 2 N (2 ml). Se formó inmediatamente un precipitado. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con HCI ac. 0,5 (100 ml) y se extrajo con una solución de heptano: acetato de etilo (2:1). La solución acuosa se basificó con NaOH ac. 1 N y se extrajo con CH2CI2 que se secó con MgS04, se filtró y se concentró hasta 225 mg de un aceite pardo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (40G plus SIM) usando acetato de etilo al 20%), dando 120 mg (16%) de 5-(3-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina en forma de un aceite oscuro. Etapa 2: 5-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina Un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora magnética se cargó con 5-(3-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡l)-3,6-dletil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina (1 18 mg, 0,32 mmol) y HCI conc. (3,41 ml) y se enfrió con un baño de hielo durante 30 minutos. La solución era amarilla. Se añadió una solución fría de NaN02 (22,4 mg, 0,325 mmol) en H20 (0,64 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se observó un precipitado claro. Se añadió una solución de CuCI frío (38,2 mg, 0 ,386 mmol) en HCI conc. (0,853 ml) y la mezcla continuó en agitación a 0°C durante 20 minutos. La reacción se volvió oscura. El baño de refrigeración se retiró y después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el color se aclaró y se observó desprendimiento de gas. Después, la reacción se calentó a 60°C durante 20 minutos. Se observó más desprendimiento de gas. Después de calentar, la reacción se aglutinó. Se enfrió con un baño de hielo y se basificó con NaOH ac. La reacción se volvió de color azul/verde. La nueva mezcla de reacción básica se diluyó con agua, se extrajo tres veces con CH2CI2 y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron hasta 110 mg de un aceite pardo bruto. La CCF PREP. seguida de cromatografía sobre gel de sílice (4,5 g) usando tolueno dio 4,45 mg (4%) de 5-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amanllo. Rf 0,16 (tolueno). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 386,1. HRMS (IEN) calculado para C23H32N3CI + Hi 386,2363, encontrado 386,2358. Ejemplo 11 3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/\/-r2-metoxi-1-(metoximetil)etillpirazin-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-/ /-[2-metoxi-1 -(metoximetil)etil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con 1 ,3-dimetoxi-2-aminopropano (715 mg, 6 mmol) se dio 1 ,34 g de un aceite bruto oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 450 mg (60%) de 3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1 -(metoximetil)etil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1 -(metoximetil)etil]pirazin-2- amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 3,6-dietil-/V-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]pirazin-2 -amina (445 mg, 1,76 mmol) se dio 610 mg de un aceite naranja bruto. Este material se purificó por PLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 435 mg (75%) de 5-bromo-3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Etapa 3: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/V-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]pirazin-2-amina Siguiendo el Procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-diet¡l-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]pirazin-2-amina (214 mg, 0,644 mmol) se produjeron 350 mg de un aceite naranja bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 7% en heptano), dando 68 mg (26%) de 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 /- -inden-5-il)-/V-[2-metox¡-1 -(metoximetil)etil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,15 (acetona al 7% en tolueno). IR (reflectancia difusa) 2957, 2930, 2886, 1562, 1482, 1458, 1449, 1391, 1385, 1254, 1194, 1174, 1165, 1113, 1086 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 400,3 HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O3 + H1 400,2600, encontrado 400,2594. Anál. Cale, para C23H33N3O3: C, 69,14; H, 8,33; N, 10,52. Encontrado. C, 68,76; H, 8,39; N, 10,49. Ejemplo 12 3,6-dietil-5-(6-metox¡-2,3-dihidro-1 rt-inden-5-il)-A/-r(1 -(metoximetil)prop¡npiraz¡n-2-amina Etapa 1 : (2f?)-2-[(3,6-dietilpirazin-2-¡l)amino]butan-1-ol Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina por (R)-(-)-2-amino-1-butanol (1 ,88 mi, 20 mmol) se dio 3,35 g de un aceite bruto oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, gradiente de acetato de etilo al 20-100% en heptano), dando 520 mg (23%) de (2R)-2-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,08 (acetato de etilo al 20% en heptano). Etapa 2: (2f?)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1 -ol Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina con (2R)-2-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1 -ol (515 mg, 2,30 mmol) se dio 780 mg de un sólido de color marfil. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 20% en heptano), dando 731 mg (que contiene heptano) de (2f?)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol en forma de un sólido marfil. Rf 0,12 (acetato de etilo al 20% en heptano). Etapa 3: 5-bromo-3,6-dietil-/\/-[(1 f?)-1-(metoximetil)propil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 13 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1 -ol con (2 ?)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol (353 mg, 1 ,17 mmol) se dio 780 mg de un aceite bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, gradiente de acetato de etilo al 10-20% en heptano), dando 250 mg (67%) de 5-bromo- 3,6-dietil-A/-[(1 ?)-1-(metoximetil)propil]pirazin-2-arnina en forma de un aceite amarillo. Etapa 4: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-A/-[(1 )-1-(metoximetil)propil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1/?)-1- (metoximetil)propil]pirazin-2-amina (250 mg, 0,79 mmol) se dio 510 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (120 g, acetona al 2% en tolueno), dando 237 mg (78%) de 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)-/V-[(1 R)-1 -(metoximetil)propil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,27 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 2965, 2935, 2890, 2875, 1566, 1551 , 1498, 1484, 1465, 1447, 1391, 1253, 1200, 1173, 1109 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 384,3. HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O2 + Hi 384,2651 , encontrado 384,2642. Ejemplo 13 ?/-? 1 S)-1 -(etoximetil)propin-3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-iQpirazin-2-amina Etapa 1 : (2S)-2-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con (S)-(+)-2-amino-1-butanol (2,82 mi, 30 mmol) se dio 4,25 g de un aceite oscuro bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, gradiente de acetato de etilo al 20-50% en heptano), dando 968 mg (29%) de (2S)-2-[(3,6-dietilpiraz¡n-2-il)amino]butan-1-ol en forma de un aceite amarillo pálido. Etapa 2: (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con (2S)-2-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1 -ol (960 mg, 4,30 mmol) se dio 1 ,39 g de un sólido amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 20% en heptano), dando 1 ,075 g (83%) de (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol en forma de un sólido blanco. Rf 0,12 (acetato de etilo al 20% en heptano). Etapa 3: 5-bromo-/V-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietilpirazin-2-amina Un matraz de fondo redondo seco de 50 mi se cargó con una solución de (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol (356 mg, 1 ,18 mmol) en DMF (12 mi). A la solución homogénea se le añadió NaH (70,8 mg, 1 ,77 mmol). Se observó efervescencia y la solución se volvió turbia. Se añadió de una vez yodometano (0, 189 mi, 2,36 mmol). La nueva solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron dos veces más y de la misma manera las mismas cantidades de NaH y yodometano. La reacción se inactivo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con a2S04, se filtraron y se concentraron, dando 510 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, usando acetato de etilo al 5% en heptano), dando 193 mg (50%) de 5-bromo-/V-[(1 S)-1-(etoximetil)propil]-3,6-dietilpirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0, 16 (acetato de etilo al 5% en heptano). Etapa 4: ?/-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3- dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-/V-[(1 S)-1-(etoximetil)propil]-3,6-dietilpirazin-2-amina (83 mg, 0,25 mmol) se dio 240 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 2% en tolueno), dando 48 mg (48%) de V-[(1 S)-1-(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 7-inden-5-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,26 (acetato de etilo al 20% en heptano). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 398,3. HRMS (IEN) calculado para C24H35N3O2 + ?? 398,2807, encontrado 398,2813. Ejemplo 14 3.6-dietil-A/-((1 S)-1-r(2-fluoroetoxi)met¡npropil>-5-(6-metoxi-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina Etapa 1 : 5-bromo-3,6-dietil-A/-{(1 S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}pirazin-2 -amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo yodoetano con 1-bromo-2-fluoroetano, la reacción se realizó en (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol (356 mg, 1 ,18 mmol), dando 546 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 266 mg (65%) de 5-bromo-3,6-dietil-/V-{(1 S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}pirazin-2-amina. Etapa 2: 3,6-dietil-/V-{(1 S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(6-metoxi- 2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-A -(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-d¡etil-/V-{( S)-1-[(2-fluoroetox¡)metil]propil}pirazin-2-amina (100 mg, 0,287 mmol) se dio 240 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, usando acetona al 2% en tolueno), dando 74 mg (62%) de 3,6-dietil-/V-{(1 S)-1 -[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(6-metoxi-2,3-dihidro- H-inden-5-il)pirazin-2-amina. Rf 0,16 (acetato de etilo al 20% en heptano). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 416,3. HRMS (IEN) calculado para C24H34FN3O2 + ^ 416,2713, encontrado 416,2710. Ejemplo 5 3,6-dietil-5-í6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-in-/V-r(1 R)-1-feniletinpirazin-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-/V-[(1R)-1-feniletil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no criticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con (R)-(+)-a-metilbencilamina (3,87 mi, 30 mmol) se dio 5,62 g de un aceite naranja bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 20% en heptano), dando 3,6 g (89%) de 3,6-dietil-/V-[( R)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,25 (acetato de etilo al 20% en heptano). Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 :?)-1-feniletil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3 , 6-d ieti 1 -?/-( 1 -etilpropil)pirazin-2-am¡na con 3,6-dietil-A/-[(1 R)-1 -feniletil]pirazin-2-amina (1 ,08 g, 4,2 mmol) se dio 1 ,36 g de un sólido naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1 ,21 g (86%) de 5-bromo-3,6-d¡etil-/V-[(1R)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,52 (acetato de etilo al 20% en heptano). Etapa 3: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-A/-[(1R)-1-feniletil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1 fi)-1 -feniletil]pirazin-2-amina (465 mg, 1 ,39 mmol) se dieron 920 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 313 mg (56%) de 3,6-dietil-5-(6-metox¡-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/V-[(1R)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,37 (acetona al 2% en heptano). IR (reflectancia difusa) 2964, 2932, 2869, 2840, 1568, 1563, 1550, 1481 , 1449, 1385, 1352, 1276, 1252, 1167, 699 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 402,3. Anál. Cale, para C26H3iN30: C, 77,77; H, 7,78; N, 10,46. Encontrado: C, 77,51 ; H, 7,76; N, 10,20. Ejemplo 16 3.6-dietil-5-(6-metoxi-2.3-dihidro-1 H-inden-5-il)-A/-í(1 S)-1 -feniletillpirazin-2-amina Etapa 1: 3,6-dietil-/V-[(1S)-1-feniletil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con (S)-(-)-a-metilbencilamina (1 ,94 mi, 15 mmol) se dio 3,92 g de un aceite naranja bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 ,81 g (95%) de 3,6-dietil-/V-[( S)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-[( S)-1-feniletil]pirazin-2 -amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina por 3,6-dietil-/V-[(1S)-1-feniletil]pirazin-2-amina (1 ,08 g, 4,2 mmol) se dio 1,53 g de un aceite amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1,27 g (90%) de 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Etapa 3: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/V-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2 -amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2-amina (232 mg, 0,70 mmol) se dio 460 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 224 mg (80%) de 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/V-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,28 (acetona al 2% en heptano). IR (liq.) 2967, 2934, 2871 , 1565, 1549, 1480, 1452, 1447, 1386, 1276, 1253, 1202, 1168, 1033, 699 cm \ El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 402,2. HRMS (IEN) calculado para C26H31N30 + Hi 402,2545, encontrado 402,2542. Ejemplo 17 3.6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-5-¡n-/V-f(1ffl-1- metilprop¡npirazin-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-/V-[(1 -metilpropil]piraz¡n-2 -amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con (f?)-(-)-sec-butilamina (1 ,50 mi, 15 mmol) se dio 1 ,62 g de un aceite bruto muy oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 ,19 g (77%) de 3,6-dietil-/V-[(1 f?)-1 -metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,27 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 3453, 3355, 2967, 2935, 2875, 1581 , 1546, 1501 , 1463, 1446, 1391 , 1379, 1352, 1 179, 1 161 cm"1. El OA S confirma la existencia de iones a: IEN+ 208,3. HRMS (IEN) calculado para C12H21N3 + Hi 208,1814, encontrado 208, 1811. [cc]25D = -25° (c 1 ,01 , etanol). Anál. Cale, para C12H2iN3: C, 69,52; H, 10,21 ; N, 20,27. Encontrado: C, 69,62; H, 10,13; N, 9,65. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1 R)-1-metilpropil]pirazin-2-amina Siguiendo el Procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 3,6-dietil-/V-[(1f?)-1-metilpropil]pirazin-2-amina (0,988 g, 4,8 mmol) se dio 1 ,59 g de un aceite naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1,20 g (88%) de 5-bromo-3,6-d¡etil-/V-[(1 /?)-1-metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,35 (acetato de etilo al 12% en heptano). IR (liq.) 3436, 2969, 2935, 2876, 1560, 1541 , 1483, 1462, 1447, 1417, 1392, 1380, 1243, 1180, 1166 cm"1. [a]25D = -22° (c 0,98, etanol). Anál. Cale, para Ci2H20BrN3: C, 50,36; H, 7,04; N, 14,68; Br, 27,92. Encontrado: C, 50,29; H, 7,09; N, 14,60. Etapa 3: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il)-A/-[(1 R)-1-met¡lpropN]p¡raz¡n-2-am¡na Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1R)-1-metilpropil]pirazin-2-amina (286 mg, 1 ,0 mmol) se dio 620 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 286 mg (81 %) de 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/V-[(1 R)-1 -metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,25 (acetona al 2% en heptano). IR (liq.) 2965, 2935, 2874, 2844, 1566, 1550, 1484, 1464, 1447, 1389, 1276, 1253, 1203, 1176, 1164 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 354,2. HRMS (IEN) calculado para C22H31N3O + ?? 354,2545, encontrado 354,2554. [a]25D = -19 (c 0,57, etanol). Anal. Cale, para C22H31N3O: C, 74,75; H, 8,84; N, 11 ,89. Encontrado: C, 74,41 , H, 8,84; N, 1 1 ,65. Ejemplo 18 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il)-A/-r(1 S)-1 -metilpropillpirazin-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-/V-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con (S)-(+)-sec-butilamina (1 ,50 mi, 15 mmol) se dieron 1 ,82 g de un aceite bruto muy oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 ,18 g (77%) de 3,6-dietil- A/-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite naranja. Rf 0,27 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 3453, 3362, 2967, 2936, 2876, 1581 , 1546, 1501 , 1463, 1447, 1391 , 1379, 1351 , 1 179, 1161 crn"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 208,3. HRMS (IEN) calculado para C12H21N3 + Hi 208,1814, encontrado 208,1811. [a]25D = 24 SYMBOL 176 (c 0,97, etanol). Anal. Cale, para C12H2iN3: C, 69,52; H, 10,21 ; N, 20,27. Encontrado: C, 69,30; H, 9,82; N, 19,63. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3 , 6-d ieti ?-? -( 1 -etilpropil)pirazin-2-amina con 3,6-dietil-/\/-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina (0,99 g, 4,76 mmol) se dieron 1 ,44 g de un aceite amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1,23 g (90%) de 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,35 (acetato de etilo al 12% en heptano). IR (liq.) 3436, 2968, 2935, 2876, 1560, 1541 , 1483, 1462, 1447, 1417, 1392, 1380, 1243, 1 180, 1 165 crn"1. [ct]25D = 22° (c 1 ,15, etanol). Anál. Cale, para Ci2H2oBrN3: C, 50,36; H, 7,04; N, 14,68; Br, 27,92. Encontrado: C, 50,10; H, 7,11 ; N, 14,71. Etapa 3: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/V-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-am¡na (287 mg, 1 ,0 mmol) se dio 540 mg de un aceite bruto naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 283 mg (80%) de 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/\ -[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,25 (acetona al 2% en heptano). IR (liq.) 2964, 2934, 2873, 1566, 1550, 1498, 1484, 1464, 1446, 1389, 1276, 1253, 1203, 1176, 1164 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 354,3. HRMS (IEN) calculado para C2ZH3^30 + H 354,2545, encontrado 354,2544. Ejemplo 19 A/-ciclopentil-3.6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 y-inden-5-il)pirazin-2-amina Etapa 1: A/-ciclopentil-3,6-dietilp¡razin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con ciclopentilamina (1 ,48 mi, 15 mmol) se dio 1 ,73 g de un aceite bruto muy oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 ,11 g (68%) de /V-ciclopentil-3,6-dietilpirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,27 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 3453, 2966, 2938, 2872, 1581, 1545, 1498, 1464, 1446, 1392, 1349, 1267, 1186, 1169, 1150 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 220,3. HRMS (IEN) calculado para C13H2iN3 + Hi 220,1814, encontrado 220,1813. Anál. Cale, para C13H21N3: C, 71,19; H, 9,65; N, 19,16. Encontrado: C, 71 ,05; H, 9,66; N, 18,53. Etapa 2: 5-bromo-/ /-ciclopentil-3,6-dietilpirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-d¡etil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con A/-ciclopentil-3,6-dietilpirazin-2-amina (1 ,00 g, 4,56 mmol) se dieron 1 ,63 g de un aceite pardo oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1 ,23 g (90%) de 5-bromo-/V-ciclopentil-3,6-dietilpirazin-2-amina en forma de un aceite naranja. Rf 0,60 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 3439, 2967, 2938, 2872, 1560, 1540, 1480, 1463, 1447, 1416, 1392, 1348, 1242, 1192, 1174 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 300,0. Anal. Cale, para Ci3H2oBrN3: C, 52,36; H, 6,76; N, 14,09; Br, 26,79. Encontrado: C, 52,22; H, 6,94; N, 14,07. Etapa 3: A/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-/V-ciclopentil-3,6-dietilpirazin-2-amina (298 mg, 1 ,0 mmol) se dio 710 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 324 mg (89%) de A/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina. Rf 0,24 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (reflectancia difusa) 3378, 2957, 2934, 2874, 1569, 1497, 1483, 1458, 1436, 1390, 1348, 1250, 1201 , 1188, 1 171 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 366,3. HRMS (IEN) calculado para C23H31N3O + Hi 366,2545, encontrado 366,2555. Ejemplo 20 /V-fdiciclopropilmetiD-S^-dietil-S- e-metoxi^^-dihidro-I H-inden-S-iDpirazin-2-amina Etapa 1 : /V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietilpirazin-2-amina Siguiendo el Procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con clorhidrato de diciclopropilmetilamina (2,21 g, 1 5 mmol) se dio 1 ,82 g de un aceite oscuro muy oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 8% en heptano), dando 1 ,29 g (70%) de /\/-(diciclopropilmetil)-3,6-dietilpirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,08 (acetato de etilo al 5% en heptano). IR (liq.) 3006, 2970, 2936, 2875, 1580, 1545, 1497, 1465, 1446, 1395, 1378, 1169, 1155, 1045, 1018 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 246,3. HRMS (IEN) calculado para Ci5H23 3 + Hi 246,1970, encontrado 246,1966. Anál. Cale, para Ci5H23N3: C, 73,43; H, 9,45; N, 17,13. Encontrado: C, 73,37; H, 9,43; N, 16,72. Etapa 2: 5-bromo-/V-(diciclopropilmetil)-3,6-dletilpirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3 , 6-d ieti l- V-( 1 -etilpropil)pirazin-2-amina con A/-(diciclopropilmetil)-3,6-dietilpirazin-2-amina (0,959 g, 3,9 mmol) se produjeron 1 ,34 g de un aceite pardo oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 2,5% en heptano), dando 0,75 g (59%) de 5-bromo-/V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietilpirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,45 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (liq.) 3005, 2973, 2936, 1560, 1539, 1481 , 1462, 1448, 1431 , 1417, 1391 , 1375, 1176, 1158, 1019 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 324,1. HRMS (IEN) calculado para Ci5H22N3Br + Hi 324,1076, encontrado 324,1066. Anál. Cale, para C15H22BrN3: C, 55,56; H, 6,84; N, 12,96; Br, 24,64. Encontrado: C, 55,49; H, 6,90; N, 12,76. Etapa 3: A/-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)p¡razin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-A/-(dicicIopropilmetil)-3,6- dietilpirazin-2-amina (324 mg, 1 ,0 mmol) se dio 690 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 147 mg (38%) de /V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina. Rf 0,27 (acetona al 1 ,5% en tolueno). El OAMS confirma la existencia de iones a. IEN+ 392,1. IR (liq.) 3002, 2964, 2935, 1565, 1550, 1482, 1465, 1447, 1388, 1276, 1253, 1203, 1164, 1031 , 1019 crn"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 392,1. Anál. Cale, para C25H33N3O: C, 76,69; H, 8,49; N, 10,73. Encontrado: C, 76,63; H, 8,55; N, 10,40. Ejemplo 21 3.6-d¡etil-5-(6-metoxi-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)-/\ -(1 -metilbuti Piraz¡n-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1 -etilpropilamina con 2-pentilamina (1 ,31 g, 15 mmol) se dio 2,09 g de un aceite bruto oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, gradiente de acetato de etilo al 5-10% en heptano), dando 1 ,32 g (80%) de 3,6-dietil-A/-(1-metilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,08 (acetato de etilo al 5% en heptano). IR (liq.) 2966, 2934, 2873, 1581 , 1545, 1501 , 1466, 1446, 1390, 1379, 1267, 1236, 1177, 1 160, 863 crn"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 222,3. Anál. Cale, para Ci3H23N3: C, 70,54; H, 10,47; N, 18,98. Encontrado: C, 70,51 ; H, 10,10; N, 18,64. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 3,6-dietil-/\/-(1-metilbutil)pirazin-2-amina (1 ,29 g, 5,8 mmol) se dio 1 ,90 g de un aceite amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1 ,61 g (92%) de 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,28 (acetato de etilo al 5% en heptano). IR (liq.) 2967, 2935, 2874, 1560, 1540, 1483, 1465, 1448, 1417, 1392, 1379, 1243, 1178, 1166, 1027 cm"1. Anál. Cale, para Ci3H22BrN3: C, 52,01 ; H, 7,39; N, 14,00; Br, 26,61. Encontrado: C, 51,96; H, 7,40; N, 13,86. Etapa 3: 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dih¡dro-1 H-inden-5-il)-A/-(1 -metilbutil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina (300 mg, 1 ,0 mmol) se dio 510 mg de un aceite bruto naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 292 mg (79%) de 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,21 (acetona al 1,5% en tolueno). IR (liq.) 2960, 2934, 2871 , 2844, 1566, 1550, 1498, 1484, 1466, 1447, 1389, 1276, 1253, 1203, 1175 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 368,2. HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O + Hi 368,2702, encontrado 368,2695. Anál. Cale, para C23H33N3O: C, 75,16; H, 9,05; N, 11 ,43. Encontrado: C, 74,80; H, 8,76; N, 10,89. Ejemplo 22 (1 R2S)-1-(í3.6-d¡etil-5-(3-metoxi-5.6,7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il1amino}-2.3-d¡hidro-1AV-inden-2-ol Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3- dihidro-1/-/-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metox¡-5,6,7,8- 5 tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) y sustituyendo 5-bromo-3,6- dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina con (1 2S)-1 -[(5-bromo-3,6- dietilpirazin-2-¡l)amino]indan-2-ol (303 mg, 0,84 mmol) se dio 550 mg de un aceite naranja bruto. El producto bruto se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 18% en heptano), dando 249 mg 0 (67%) de (1 2S)-1-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- il)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol en forma de una pasta vitrea. Rf 0,20 (acetato de etilo al 25% en heptano). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 444,3. HRMS (IEN) calculado para C28H33N3O2 + Hi 444,2651 , encontrado 444,2635. S Ejemplo 23 3.6-diet¡l- V-r(1 2S)-2-(2-fluoroetoxfl-2.3-dihidro-1 H-inden-1 -in-5-(3-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el Procedimiento general del Ejemplo 13 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo yodoetano con 1- bromo-2-fluoroetano y sustituyendo (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2- il)amino]butan-1-ol con (1f?,2S)-1-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-¡l)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1 -/-inden-2-ol (240 mg, 0,54 mmol) se dio 260 mg de una pasta amarilla bruta. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 25% en heptano), dando 203 mg (65%) de 3,6-dietil-A/-[(1 R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de una espuma de color marfil. Rf 0,20 (acetato de etilo al 25% en heptano). IR (reflectancia difusa) 2966, 2932, 2875, 2857, 1562, 1551 , 1482, 1389, 1309, 1248, 1232, 1203, 1 183, 1 1 18, 1033 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 490,2. Anál. Cale, para C3oH36FN302: C, 73,59; H, 7,41 ; N, 8,58; F, 3,88. Encontrado: C, 73,57; H, 7,65; N, 8,41. Ejemplo 24 3.6-dietil-A/-[2-metoxi-1-(metoximetil)etill-5-(3-metoxi-5,6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el Procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1 - (metoximetil)etil]pirazin-2-amina (214 mg, 0,644 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) por ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1 ) se dio 450 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 7% en heptano) seguido de CCF Prep usando acetato de etilo al 10% en heptano), dando 76 mg (28%) de 3,6-dietil-A -[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0, 13 (acetona al 7% en tolueno). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 414,3. HRMS (IEN) calculado para C24H35 3O3 + ?t 414,2756, encontrado 414,2753. Ejemplo 25 3.6-dietil-/V-f(1ffl-1-(metoximetinDrop¡n-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Etapa 1: 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1R)-1-(metoximetil)propil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 13 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpiraz¡n-2-il)amino]butan-1 -ol con (2R)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol (Ejemplo 12 Etapa 2) (353 mg, 1 ,17 mmol) se dio 154 mg (42%) de 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1R)-1-(metoximetil)propil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo después de la MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 20% en heptano). Etapa 2: 3,6-dietil-/\/-[(1f?)-1-(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 )-1- (metoximetil)propil]pirazin-2-amina (266 mg, 0,84 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se produjeron 500 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 2% en tolueno), dando 194 mg (58%) de 3,6-dietil-A/-[(1 f?)-1 -(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)p¡razin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,17 (acetona al 2% en tolueno). IR (liq.) 2966, 2933, 2876, 2859, 1566, 1551 , 1508, 1486, 1464, 1448, 1392, 1248, 1203, 1121 , 11 10 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 398,3. HRMS (IEN) calculado para C24H35N3O2 + H 398,2807, encontrado 398,2794. Ejemplo 26 3.6-dietil-/V-r(1S)-1-(metox¡metinpropill-5-(3-metoxi-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Etapa 1 : 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 S)-1 -(metoximetil)propil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 13 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo yodoetano con yodometano, la reacción se realizó en el alcohol (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol (Ejemplo 13 Etapa 2) (356 mg, 1 ,18 mmol) y dio 489 mg de un aceite amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g), dando 52 mg (14%) de la denominada 5-bromo-3,6-dietil-/\/-[(1 S)-1-(metoximetil)propil]piraz¡n-2-amina en forma de un sólido amarillo pálido. Rf 0,12 (acetato de etilo al 5% en heptano). Etapa 2: 3,6-diet¡l-A/-[(1 S)-1 -(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/\/-[(1 S)-1 - (metoximetil)propil]pirazin-2-amina (51 mg, 0, 16 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 /- -inden-5-ilb0rico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡lbórico (Preparación 1) se dio 100 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 2% en tolueno), dando 37 mg (58%) de 3,6-dietil- \/-[(1 S)-1-(metox¡metil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,24 (acetato de etilo al 20% en heptano). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 398,3. HRMS (IEN) calculado para C24H35N3O2 + H1 398,2807, encontrado 398,2796 Ejemplo 27 A/-r(1 S)-1-(etoximetil)propin-3.6-dietil-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-/V-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietilpirazin-2-amina del Ejemplo 13 Etapa 3 (83 mg, 0,25 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1 ), se dio 157 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 2% en tolueno), dando 49 mg (48%) de ?/-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 412,3. HRMS (IEN) calculado para C25H37N302 + Hi 412,2964, encontrado 412,2972. Ejem lo 28 3.6-dietil-A/-{(1 SV1 -í(2-fluoroetox¡)metillpropil)-5-(3-metox¡-5.6.7.8- tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-{(1S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}pirazin-2 -amina (Ejemplo 14 Etapa 1) (100 mg, 0,29 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se produjeron 220 mg de un aceite bruto naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 2% en tolueno), dando 85 mg (69%) de 3,6-dietil-A/-{(1 S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 430,3. HRMS (IEN) calculado para C25H36FN3O2 + H1 430,2870, encontrado 430,2875. Ejemplo 29 3.6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-¡n-/\/-f(1 R)-1-feniletil]pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 f?)-1 -feniletil]pirazin-2-amina (Ejemplo 15 Etapa 2) (465 mg, 1 ,39 mmol) y sustituyendo ácido 6- metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 1 ,27 mg de un aceite bruto naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 317 mg (55%) de 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-[(1 )-1 -feniletil]pirazin-2-amina. Rf 0,36 (acetona al 2% en tolueno). IR (liq.) 2968, 2933, 1565, 1549, 1508, 1480, 1449, 1387, 1310, 1248, 1233, 1203, 1169, 1035, 699 cnrf1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 416,3. Anál. Cale, para C27H33N3O: C, 78,04; H, 8,00; N, 10,11. Encontrado: C, 78,13; H, 7,97; N, 9,88. Ejemplo 30 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-il)-/V-r(1 S)-1-feniletillpirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-d¡etil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 S)-1 -feniletil]pirazin-2-amina (Ejemplo 16 Etapa 2) (232 mg, 0,70 mmol) y sustituyendo ácido 6-metox¡-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-¡lbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 490 mg de un aceite bruto naranja. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 189 mg (66%) de 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,36 (acetona al 2% en tolueno). IR (liq.) 2968, 2932, 2872, 1565, 1549, 1507, 1481 , 1449, 1387, 1310, 1248, 1233, 1203, 1169, 699 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 416,2. HRMS (IEN) calculado para C27H33N3O + 416,2702, encontrado 416,2702. Ejemplo 31 3.6-dietil-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il -A -f(1ffl-1-metilpropillpirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-[(1/?)-1-metilpropil]p¡raz¡n-2-amina en forma de un aceite amarillo (Ejemplo 17 Etapa 2) (287 mg, 1 ,0 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metox¡-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 640 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 279 mg (78%) de 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-il)-A -[(1 f?)-1-metilpropil]pirazin-2-amina. Rf 0,27 (acetona al 1,5% en tolueno). IR (liq.) 2965, 2933, 2875, 2858, 1565, 1550, 1508, 1486, 1464, 1448, 1390, 1248, 1233, 1204, 1 177 cm-1. HRMS (IEN) calculado para C23H33N30 + Hi 368,2702, encontrado 386,2695. [oc]25D = -17 (c 0,42, etanol). Anál. Cale, para C23H33N3O: C, 75,16; H, 9,05; N, 11 ,43. Encontrado: C, 75,16; H, 9,13; N, 11 ,00. Ejemplo 32 3.6-diet¡l-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-in-A/-f(1 S)-1-metilpropillpirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina (Ejemplo 18 Etapa 2) (287 mg, 1 ,0 - mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 540 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 248 mg (68%) de 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,27 (acetona al 1 ,5% en tolueno): IR (liq.) 2965, 2933, 2875, 1565, 1550, 1 508, 1486, 1464, 1448, 1390, 1310, 1248, 1233, 1204, 1177 cm'1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 368,3. HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O + Hi 368,2702, encontrado 386,2703. HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O + H1 368,2702, encontrado 368,2694. [a]25D = 17 (c 0,59, etanol). Anál. Cale, para C23H33N3O: C, 75,16; H, 9,05; N, 1 1 ,43. Encontrado: C, 74,99; H, 9,13; N, 11 ,16. Ejemplo 33 3,6-dietil-A/-(2-etilbutil)-5-(3-metoxi-5.6,7.8-tetrahidronaftalen-2-il)p¡razin-2-amina Etapa 1 : 3,6-dietil-A/-(2-etilbutil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1 -etilpropilamina con 2-etil-n-butilamina (1 ,52 g, 15 mmol) se dio 3,38 g de un aceite bruto oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 1 ,4 g (79%) de 3,6-dietil-A/-(2-etilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo pálido. Rf 0,28 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 2965, 2935, 2876, 1582, 1547, 1505, 1465, 1450, 1393, 1379, 1362, 1338, 1235, 1178, 1 154 cnT1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 236,3. HRMS (IEN) calculado para C14H25N3 + Hi 236,2127, encontrado 236,2122. Anál. Cale, para C14H25 3: C, 71 ,44; H, 10,71 ; N, 17,85. Encontrado: C, 71 ,56; H, 10,19; N, 17,32. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-(2-etilbutil)p¡razin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina con 3,6-dietil-A/-(2-etilbutil)pirazin-2-amina (1 , 1 g, 4,69 mmol) se dio 2,01 g de una pasta amarilla. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1 ,32 g (90%) de 5-bromo-3,6-dietil-/V-(2-etilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,45 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (liq.) 2966, 2936, 2876, 1562, 1542, 1485, 1463, 1432, 1392, 1379, 1361 , 1338, 1241 , 1 178, 1 163 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 316, 1. Anál. Cale, para Ci4H24BrN3: C, 53,51 ; H, 7,70; N, 13,37; Br, 25,43. Encontrado: C, 53,43, H, 7,66; N, 13,28. Etapa 3: 3,6-dietil-/V-(2-etilbutil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-N-(1 - et¡lpropil)pirazin-2-am¡na con 5-bromo-3,6-dietil-/V-(2-etilbutil)pirazin-2-amina (314 mg, 1,0 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 690 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1,5% en tolueno), dando 241 mg (61%) de 3,6-dietil-/V-(2-etilbutil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,28 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (liq.) 2962, 2932, 2874, 2858, 2837, 1567, 1551 , 1509, 1492, 1464, 1449, 1354, 1247, 1233, 1204 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 396,3. HRMS (IEN) calculado para C25H37N3O + H1 396,3015, encontrado 396,3011. Ejemplo 34 /V-(diciclopropilmetiD-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina por 5-bromo-/V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietilpirazin-2-amina (Ejemplo 20 Etapa 2) (324 mg, 1 ,0 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) por ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dieron 540 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por PLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 313 mg (77%) de N-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- ¡l)piraz¡n-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,27 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (liq.) 2967, 2933, 1565, 1549, 1508, 1484, 1464, 1448, 1390, 1310, 1248, 1233, 1204, 1162, 1034 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 406,2. HRMS (IEN) calculado para C26H35N3O + Hi 406,2858, encontrado 406,2843. Anál. Cale, para C26H35 3O: C, 77,00; H, 8,70; N, 10,36. Encontrado: C, 76,94; H, 8,48; N, 9,73. Ejemplo 35 A/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-/ -ciclopentil-3,6-dietilpirazin-2-amina (Ejemplo 19 Etapa 2) (298 mg, 1,0 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaten-2-ilbórico (Preparación 1) se dieron 590 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 334 mg (88%) de ?/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina. Rf 0,25 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (liq.) 2934, 2871 , 2836, 1565, 1550, 1508, 1484, 1466, 1448, 1390, 1353, 1247, 1233, 1203, 1190 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 380,3. HRMS (IEN) calculado para C24H33N3O + H1 380,2702, encontrado 380,2703. Anál. Cale, para C24H33N3O: C, 75,95; H, 8,76; N, 11 ,07. Encontrado: C, 75,98; H, 8,64; N, 10,47. Ejemplo 36 3.6-dieti[-5-f3-metoxi-5.6J.8-tetrahidronaftalen-2-¡n-A/-(1-propilbutil)pirazin-2-amina Etapa 1 : 3,6-diet¡l-/V-(1-prop¡lbutil)-pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 1 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 1-etilpropilamina con 4-heptilamina (1 ,72 g, 15 mmol) se dio 2,02 g de un aceite bruto oscuro. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 5% en heptano), dando 1 ,22 g (65%) de 3,6-dietil-/V-(1 -propilbutil)-pirazin-2-amina en forma de un aceite naranja. Rf 0,58 (acetato de etilo al 5% en heptano). IR (liq.) 2960, 2934, 2873, 1581 , 1546, 1502, 1466, 1449, 1392, 1380, 1368, 1345, 1266, 1174, 862 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 250,3. HRMS (IEN) calculado para C15H27N3 + Hi 250,2283, encontrado 250,2273. Anál. Cale, para C15H27N3: C, 72,24; H, 10,92; N, 16,85. Encontrado: C, 71 ,88; H, 10,78; N, 16,56. Etapa 2: 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1-propilbutil)pirazin-2 -amina, en forma de un aceite naranja Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-N-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina con 3,6-dietil-A/-(1-propilbutil)-pirazin-2-amina (0,99 g, 4,0 mmol) se dio 1 ,44 g de una pasta amarilla. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 2,5% en heptano), dando 1 ,19 g (91 %) de 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1 -propilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite naranja. Rf 0,52 (acetato de etilo al 10% en heptano). IR (liq.) 2960, 2934, 2873, 1560, 1540, 1483, 1465, 1449, 1440, 1418, 1393, 1380, 1368, 1243, 1164 cm'1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 328,0. HRMS (IEN) calculado para Ci5H26N3Br + Hi 328,1389, encontrado 328,1395. Anál. Cale, para C15H26BrN3: C, 54,88; H, 7,98; N, 12,80; Br, 24,34. Encontrado: C, 54,99; H, 8,08; N, 12,90. Etapa 3: 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/\/-(1-propilbutil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-A/-(1 -propilbutil)pirazin-2-amina (328 mg, 1 ,0 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 570 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 172 mg (42%) de 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-(1-propilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,20 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (liq.) 2957, 2931, 2871 , 1565, 1550, 1509, 1486, 1465, 1449, 1439, 1391 , 1310, 1248, 1204, 1171 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 410,2. HRMS (IEN) calculado para C26H39N3O + 410,3171 , encontrado 410,3176. Anál. Cale, para C26H39N3O: C, 76,24; H, 9,60; N, 10,26. Encontrado (av.): C, 76,07, H, 9,50, N, 9,76. Ejemplo 37 3.6-dietil-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-¡n-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-N-(1- etilpropil)piraz¡n-2-amina con 5-bromo-3,6-dietil-/V-(1 -metilbutil)pirazin-2-amina (600 mg, 2,0 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se dio 1 ,26 g de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 333 mg (44%) de 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡l)-/V-(1-metilbutil)pirazin-2-amina en forma de un aceite amarillo. Rf 0,27 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (liq.) 2961, 2932, 2872, 1565, 1550, 1508, 1486, 1465, 1448, 1390, 1310, 1247, 1233, 1204, 1175 cm~1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 382,2. HRMS (IEN) calculado para C24H35N3O + H1 382,2858, encontrado 382,2863. Anál. Cale, para C24H35N3O: C, 75,55; H, 9,25; N, 11 ,01. Encontrado (av.): C, 75,19; H, 8,94; N, 10,68 Ejemplo 38 3-{r3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-illaminolbutanoato de etilo Etapa 1 : 3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butanoato de etilo Un matraz de fondo redondo seco de 100 mi equipado con una barra agitadora magnética y un condensador de reflujo se cargó con 2-cloro-3,6-dietilpirazina (5,12 g, 30 mmol), tolueno seco (44 mi), 3-aminobutirato de etilo (8,72 g, 60 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (0,536 g, 1 ,8 mmol), ferc-butóxido sódico (2,88 g, 30 mmol) y rn's(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,824 g, 0,90 mmol) respectivamente. La mezcla se calentó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con etanol y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se filtró de nuevo a través de celite. El filtrado resultante se concentró al vacío, dando 12,4 g de un aceite bruto oscuro. Este material se purificó en dos lotes por PLC Biotage (columna de 120 g, acetato de etilo al 5% en heptano). Se combinaron fracciones similares dando 3,82 g (48%) de 3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo. Rf 0,08 (acetato de etilo al 10% en heptano). Etapa 2: 3-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butanoato de etilo Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 2 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butanoato de etilo (0,28 g, 1 ,06 mmol) se dio 390 mg de un aceite amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetato de etilo al 10% en heptano), dando 300 mg (83%) de 3-[(5-bromo-3,6-dietiipirazin-2-il)amino]butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo. Rf 0,36 (acetato de etilo al 20% en heptano). IR (liq.) 2976, 1724, 1562, 1541 , 1486, 1463, 1448, 1417, 1395, 1376, 1298, 1245, 1200, 1162, 1030 tG1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 346,0. Anál. Cale, para Ci4H22Br 302: C, 48,85; H, 6,44; N, 12,21 ; Br, 23,21. Encontrado: C, 48,95; H, 6,58; N, 12,08. Etapa 3: 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butanoato de etilo Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 Etapa 3, y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo 5-bromo-3,6-dietil-N-(1-etilpropil)pirazin-2-amina con 3-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butanoato de etilo (274 mg, 0,80 mmol) y sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-¡lbórico (Preparación 1) se dio 810 mg de un aceite bruto amarillo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 90 g, acetona al 1 ,5% en tolueno), dando 210 mg (62%) de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butanoato de etilo en forma de un aceite amarillo. Rf 0,21 (acetona al 1 ,5% en tolueno). IR (liq.) 2971 , 2934, 1730, 1567, 1508, 1489, 1465, 1448, 1393, 1310, 1248, 1233, 1197, 1162, 1034 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 426,2. HRMS (IEN) calculado para C25H35N3O3 + H1 426,2756, encontrado 426,2749. Ejemplo 39 3-(r3,6-dietil-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-¡Hamino)butan-1-ol Un matraz de fondo redondo seco de 250 mi equipado con una barra agitadora magnética se cargó con una solución de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-¡I)pirazin-2-il]amino}butanoato de etilo (Ejemplo 38, 2,82 g, 6,62 mmol) en THF (37,6 mi) y se enfrió con un baño de hielo. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de LAH 1 M en THF (33,11 mi, 33,11 mmol). Se observó una fuerte efervescencia. La reacción se agitó a °C durante 15 minutos más después de que se completase la adición, después el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El color de la reacción cambió de amarillo pálido a pardo. La reacción se enfrió de nuevo con un baño de hielo y se interrumpió con acetato de etilo (33 mi) seguido de la adición gota a gota de una solución acuosa saturada de KHSO4 (6,62 mi). Se observó de nuevo efervescencia. Después de agitar a °C durante 20 minutos, el baño de hielo se retiró. La adición de KHSO4 provocó la formación de un gel que se volvió un sólido en 30 minutos. A la mezcla se le añadió MgS04 y la solución heterogénea se filtró a través de MgS04. Después de aclarar con acetato de etilo, el filtrado se concentró, dando 2,74 gramos de un aceite de color castaño rojizo. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 120 g, acetona al 5% en tolueno), dando 2,16 gramos (85%) de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]am¡no}butan-1-ol en forma de una espuma blanca. Rf 0,20 (acetato de etilo al 40% en heptano). IR (reflectancia difusa) 2965, 2931, 2875, 2859, 2835, 1572, 1493, 1463, 1445, 1391, 1309, 1248, 1232, 1205, 1171 cm"1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 384,2. HRMS (IEN) calculado para C23H33N3O2 + H1 384,2651, encontrado 384,2667. HRMS (IEN) calculado para C23H33 3O2 + H1 384,2651 , encontrado 384,2667. Ejemplo 40 3,6-dietil-A/-(3-metoxi-1-metilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 13 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol con 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butan-1-ol (Ejemplo 39, 95 mg, 0,24 mmol) y yodoetano con yodometano, se realizó la reacción y dio 108 mg de un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 20% en heptano), dando 85 mg (87%) de 3,6-dietil-A/-(3-metox¡-1-metilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite transparente.
Rf 0,30 (acetona al 5% en tolueno). IR (liq.) 2965, 2933, 2873, 1567, 1551 , 1494, 1465, 1446, 1392, 1248, 1233, 1204, 1197, 1121 , 1110 crrf1. El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 398,2. Ejemplo 41 /V-(3-etoxi-1-metilpropil)-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5.6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 13 Etapa 3 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo (2S)-2-[(5-bromo-3,6-dietilpirazin-2-il)amino]butan-1-ol con 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butan-1-ol (Ejemplo 39, 192 mg, 0,50 mmol) se realizó la reacción y dio un aceite amarillo bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 20% en heptano), dando 178 mg (86%) de A/-(3-etoxi-1-metilpropil)-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina en forma de un aceite transparente. Rf 0,25 (acetona al 5% en tolueno). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 412,2. Ejemplo 42 acetato de 3-{r3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7.8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il1amino}butilo Un matraz de fondo redondo seco de 25 mi equipado con una barra agitadora magnética se cargó con una solución de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butan-1-ol (Ejemplo 39, 192 mg, 0,5 mmol) en CH2CI2 (5 mi). La reacción se enfrió con un baño de hielo y después se trató con piridina (0,444 mi, 0,55 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,039 mi, 0,55 mmol). La solución se volvió de transparente a amarillo claro. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró, dando 217 mg de un aceite bruto. Este material se purificó por MPLC Biotage (columna de 40 g, acetato de etilo al 20% en heptano), dando 208 mg (97%) de acetato de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-íl]amino}butilo en forma de un aceite transparente. Rf 0,15 (acetona al 5% en tolueno). El OAMS confirma la existencia de iones a: IEN+ 426,1. Ejemplo 43 (3/?.4S)-3-(f3.6-dietil-5-(6-metox¡-2.3-dihidro-1H-inden-5-¡nDirazin-2-¡namino)-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo Etapa 1 : (3f?,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-hidroxipirrolidina- -carboxilato de bencilo Un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó con (3R,4S)-3 -4-hidrox¡pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (4,97 g, 21 ,04 mmol), 2 cloro-3,6-dietilpiraz¡na (3,95 g, 23,15 mmol), Pd2(dba)3 (10 % en moles, 1 ,926 g), 2-d¡ciclohex¡lfosfino-2'-(/\/,/\/-d¡metilam¡no)b¡fen¡lo (20 % en moles, 1 ,66 g), éter dimetílico de etilenglicol (110 mi) y Cs2C03 (9,57 g) respectivamente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 20 h. Se enfrió, se diluyó con Et20 (100 mi), se vertió en NaHC03 (80 mi), se extrajo con CH2CI2 (150 mi x 3), se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por MPLC Biotage (EtOAc al 35% en heptano) proporcionó 4,6 g (60%) de (3f?,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de bencilo en forma de un aceite. IR (liq.) 2969, 2344, 1996, 1952, 1703, 1691 , 1546, 1499, 1449, 1426,1395, 1359, 1175, 1 133, 1095 cm" . HR S (BAR) calculado para C2oH26N403 + Hi 371 ,2083, encontrado 371 ,2089. Etapa 2: (3f?,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1 -carboxilato de bencilo A una solución de (3ft,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (17,70 g, 47,8 mmol) en D F (0,3 M) a 0°C en una atmósfera de N2 se le añadió en porciones NaH (2,48 g, 1 ,3 equiv.). Después de 15 minutos, se añadió gota a gota yodoetano (4,93 mi, 1 ,3 equiv.). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se inactivo con salmuera (200 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró. La cromatografía al vacío se realizó sobre un embudo de frita de 1 I (gradiente de acetato de etilo al 20-40% en heptano), dando 14,64 g (77%) de (3R,4S)-3-[(3,6-d¡etilpirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1 -carboxilato de bencilo en forma de un aceite. IR (liq.) 2971 , 2936, 2340, 1950, 1709, 1546,1499, 1464, 1448, 1422, 1395, 1350, 1173, 1129, 1097 (s) cm-1. HRMS (IEN) calculado para C22H3o 403 + Hi 399,2396, encontrado 399,2392. [cepo = -50° (c 0,55, HCI 0,1 N). Etapa 3: A/-[(3R,4S)-4-etox¡pirrolid¡n-3-¡l]-3,6-dietilp¡raz¡n-2-amina A una solución de (3/?,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de bencilo (14,55 g, 36,5 mmol) en CH2CI2 (0,1 M, 365 mi) en una atmósfera de N2 se le añadieron cloruro de paladio (1 ,29 g, 7,24 mmol) y trietilamina (7,61 mi, 1 ,5 equiv.). Se añadió gota a gota trietilsilano (8,74 mi, 1 ,5 equiv.) durante 15 min. Después de una hora, se añadieron gota a gota 8,74 mi más de trietilsilano. Después de 2 horas más, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se añadió ácido trifluoroacético (8 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se basificó a pH 10 con NaOH acuoso 2 N y se extrajo con CH2CI2 (3 x 300 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró. La cromatografía al vació se realizó sobre un embudo de frita de 1 I con MeOH al 5- 5%/CH2CI2 con NH4OH al 0,5% y dio 8,75 g (91 %) de A/-[(3 4S)-4-etoxipirrolidin-3-il]-3,6-dietilpirazin-2-amina en forma de un aceite. IR (liq.) 3438, 2971 , 2935, 2874, 2452, 1580, 1546, 1498, 1465, 1448, 1395, 1343, 1 164, 1 124, 1078 cm" . HRMS (IEN) calculado para C 4H24N40 + H1 265,2028, encontrado 265,2026. [a]25D = -45° (c 1 ,02, cloroformo). Etapa 4: (3 4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo A una solución de /V-[(3f?,4S)-4-etoxipirrolidin-3-il]-3,6-dietilpirazin-2- amina (4,50 g, 17 mmol) en CH2CI2 (0,1 M, 170 mi) en una atmósfera de N2 a 0°C se le añadió trletilamina (7,09 mi, 3,0 equiv.). Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (1 ,44 mi, 1 ,1 equiv.) durante 15 min. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 acuoso saturado (150 mi). La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (1 x 200 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC Biotage (40 g, gradiente de acetato de etilo al 10-50% en heptano) proporcionó 5,35 g (98%) de (3f?,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo en forma de un aceite. IR (liq.) 2972, 2937, 2877, 2338, 1937, 1708, 1581 , 1546, 1499, 1453, 1392, 1189, 1174, 1135, 1103 (s) cm" . HRMS (IEN) calculado para Ci6H26N403 + ^ 323,2083, encontrado 323,2089. Anal. Cale, para ??6?26?403: C, 59,61 ; H, 8,13; N, 17,38. Encontrado: C, 59,23; H, 8,25, N, 17,33. Etapa 5: (3R,4S)-3-[(3,6-dietil-5-yodopirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo A una solución de (3f?,4S)-3-[(3,6-dietilpirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo (5,25 g, 16,2 mmol) en DMF (0,3 M, 54 mi) en una atmósfera de N2 se le añadió /V-yodosuccinimida (4,57, 1 ,25 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió en tiosulfato sódico saturado (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró. La purificación por MPLC Biotage (40 g, gradiente de acetato de etilo al 10-30% en heptano) proporcionó 6,45 g (89%) de (3 ?,4S)-3-[(3,6-dietil-5-yodopirazin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5,06 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,05 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,73 (m, 5H), 3,58 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 2,80 (m, 2H), 2,62 (c, J = 15,8 Hz, 2H), 1,26 (m, 9H); IR (reflectancia difusa) 3432, 2976, 2969, 2498, 2461 , 2388, 2350, 2337, 1697, 1550, 1535, 1457, 1451 , 1392, 771 (s) cm"1. HRMS (IEN) calculado para C16H25N4O3I + ?? 449,1051 , encontrado 449,1029. Anal. Cale, para Ci6H25l 403: C, 42,87; H, 5,62; N, 12,50. Encontrado: C, 43,01 ; H, 5,73; N, 12,43. Etapa 6: (3R,4S)-3-{[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidina-1 -carboxilato de metilo Un vial de 7 mi se cargó con (3f?,4S)-3-[(3,6-dietil-5-yodop¡razin-2-il)amino]-4-etoxipirrolidin-1 -carboxilato de metilo (100 mg), ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilbórico (82 mg) (Preparación 2), reíraqfiy/s(trifenilfosfina)paladio (20 mg), Na2C03 2 M (0,4 mi) y éter dimetílico de etilenglicol (1,6 mi). La reacción se agitó durante 18 horas a 80°C. La reacción se vertió en NaHC03 ac. sat. y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (sílice, un gradiente de EtOAc al 10-25% en heptano), dando 97 mg, 95% de (3/?,4S)-3-{[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1/- -inden-5-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidina-1 -carboxilato de metilo. IR (reflectancia difusa) 2967, 2934, 2876, 2350, 2335, 2224, 2063, 1940, 1710, 1568, 1482, 1466, 1451 , 1392, 1348 cm- . HRMS (IEN) calculado para C26H36N4O4 + H1 469,2815, encontrado 469,2805. Anál. Cale, para C26H36N404: C, 66,64; H, 7,74; N, 11 ,96. Encontrado: C, 66,27; H. 7,61; N, 11,75. Ejemplo 44 (3ff S)-3-(f3.6-dietil-5-(3-metoxi-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-inpirazin-2-illamino -etoxipirrolídin-1-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 43 Etapa 6 y haciendo variaciones no críticas pero sustituyendo ácido 6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilbórico (Preparación 2) con ácido 3-metox¡-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilbórico (Preparación 1) se aislaron 92 mg (87%) de (3 ,4S)-3-{[3,6-d¡et¡l-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo. IR (reflectancia difusa) 2969, 2932, 2876, 2329, 2061 , 1708, 1566, 1483, 1452, 1390, 1354, 1200, 1191 , 1124, 1103 crn 1 HRMS (IEN) calculado para Cz/HaeN- v + 483,2971 , encontrado 483,2967. Anál. Cale, para C27H38N4O4: C, 67,19; H, 7,94; N, 11,61. Encontrado: C, 67,02; H, 7,83; N, 11 ,31. Ejemplo 45 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino1pirazin-2-il)-6-metoxiindan-1-ona Etapa 1 : 5-bromo-6-metoxiindan-1-ona Un matraz de fondo redondo, equipado con una barra agitadora y condensador se cargó con 5-bromo-6-hidroxi-1 -indanona (0,50 g, 2,20 mmol), carbonato potásico (0,456 g, 3,30 mmol), yodometano (0,341 g, 2,40 mmol) y acetona (10 mi). Después de calentar a reflujo durante 24 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (3 x 10 mi) y salmuera (1 x 10 mi) y se secó con MgS04. La mezcla se filtró y se concentró, dando 0,382 g (72%) de 5-bromo-6-metoxiindan-1-ona en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,73 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 3,95 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,73 (m, 2H). EM (IEN+) para C10H9BrO2 m/z 239,9787 (M+H)+. Anál. Cale, para C10H9BrO2: C, 49,82; H, 3,76. Encontrado: C, 49,69; H, 3,72. Etapa 2: 3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)-5-yodopirazin-2-amina Una solución de 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina, NIS (5,37 g, 23,9 mmol) y DMF anhidra (100 mi) en una atmósfera de N2 se calentó a 50°C durante 4 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y H20 y se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H20 y salmuera y se secaron (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró, dando un aceite pardo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en heptano), dando 5,57 g (74%) de 3,6-dietil-/V-(1-etilprop¡l)-5-yodopirazin-2-am¡na en forma de un aceite pardo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,02 (m, 2H), 2,76 (c, 2H), 2,57 (c, 2H), 1 ,60-1 ,70 (m, 2H), 1 ,45-1 ,55 (m, 2H), 1 ,20-1 ,30 (m, 6H), 0,92 (c, 6H). Etapa 3: 5-{3,6-dietil-5-[(1-et¡lprop¡l)amino]pirazin-: metoxündan-1-ona 1. OAc, [PdCI2(dpp»)](CHjCI2], D SO Un matraz de fondo redondo se cargó con [PdCI2(dppf)][CH2Cl2] (0,0327 g, 0,044 mmol), acetato potásico (0,4397 g, 4,48 mmol) y _?/s(pinacolato)diboro (0,416 g, 1,64 mmol) en una atmósfera de N2. Se añadieron DIVISO anhidro (10 mi) y 5-bromo-6-metoxiindan-1-ona (0,360 g, 1 ,49 mmol). Después de agitar la mezcla a 80°C durante 5 horas, la reacción se enfrió a 0°C. La solución parda se repartió entre acetato de etilo y H20 y se separó. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 5 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró, dando 0,367 g de un aceite pardo. El aceite bruto se usó sin purificación adicional. Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador y una barra agitadora se cargó con el intermedio bruto (0,310 g, 1 ,10 mmol), 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-yodopirazin-2-amina (0,344 g, 0,90 mmol), [PdCI2(dppf)][CH2Cl2] (0,040 g, 0,055 mmol), fosfato potásico (0,934 g, 4,40 mmol) y éter dimetílico de etilenglicol anhidro (3 mi) en una atmósfera de N2. Después de agitar a 90°C durante 17 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 mi), se secó con MgS04, se filtró y se concentró, proporcionando un polvo amarillo. El producto bruto se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20% en heptano), dando 0,050 g (15%) de 5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1 -ona en forma de un polvo amarillo. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7,42 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 4,10-4,20 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 2,69 (s a, 2H), 2,35-2,60 (s, 2H), 1 ,60-1 ,80 (m, 2H), 1 ,50-1 ,55 (m, 2H), 1 ,20-1 ,40 (m, 6H), 0,99 (t, J = 8 Hz, 6H). EM (IEN+) para C23H3i 302 m/z 382,2 (M+H)*. Anál. Cale, para C23H3iN302: C, 72,41 ; H, 8,19; N, 11 ,01. Encontrado: C, 72,20; H, 8,14; N, 10,80.

Claims (33)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I, Formula I o un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo, donde en la Fórmula I: Ri y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -N02) - CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -NRaC(S)ORa, -OC(0)NRaRa, -OC(S)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, -OC(0)ORa o -CRaRaAr; X se selecciona entre -NR3R4, -OR3) -CR3R4R5, -C(0)R3, -C(S)R3, - S(0)mR3, -NR3C(0)R4, -NR3C(S)R4, -NR3S(0)mR4 o -R3; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre Ra, alquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroarilcicloalquilo, heteroarilcicloalquilo sustituido, arilheterocicloalquilo, arilheterocicloalquilo sustituido, heteroarilheterocicloalquilo, o heteroarilheterocicloalquilo sustituido; cada Ra se selecciona entre H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, donde cada caso de Ra puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 de Rt, -ORt, -S(0)mRt, -NRtRt, oxo (=0), tiona (=S); cada Rt se selecciona entre H, halógeno, -N02, -NH2, -OH, -SH, -CN, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -C(0)NH-alquilo, -C(S)NH-alquilo, -C(0)N-alquilalquilo, -C(S)N-alquilalquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, -N-alquilalquilo, -S(0)m-alquilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo y -S02N-alquilalquilo, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterocicloalquilo donde fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno; G se selecciona entre donde cada grupo G puede tener de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -N02> oxo (=0), tiona (=S), -0R5, -SR5, -NR5R5, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)OR5, -C(S)OR5l -C(0)NR5R5, -C(S)NR5R5, -S(0)mR5, -S(0)2NR5R5, -NR5C(0)R5, -NR5C(S)R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(S)OR5l -NR5C(0)NR5R5, -NR5C(S)NR5R5, -NR5S(0)2R5, -OC(0)R5, OC(S)R5, -OC(0)OR5, -OC(S)OR5, -OC(0)NR5R5l -OC(S)NR5R5, -CReReAr, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y donde cada grupo G puede contener hasta un doble enlace en su anillo no aromático; Ar se selecciona entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; m es 0, 1 ó 2; y n es O, 1 ó 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde, Fórmula I; T32 Ri y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno -N02, Ra, -ORa, -S(0)m Ra o -NRaRa; y X se selecciona entre -NR3R4, -OR3, -C(0)R3 o R3.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde, Fórmula I, G es donde el grupo G puede tener de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -N02, oxo (=0), tiona (=S), -0R5, -SR5. -NR5R5, -C(0)R5, -C(S)RS, -C(0)OR5, -C(S)OR5, -C(0)NR5R5, -C(S)NR5R5, -S(0)mR5, -S(0)2NR5R5, -NR5C(0)R5, -NR5C(S)R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(S)OR5, -NR5C(0)NR5R5, -NR5C(S)NR5R5, -NR5S(0)2R5, -OC(0)R5, OC(S)R5, -OC(0)OR5, -OC(S)OR5> -OC(0)NR5R5, -OC(S)NR5R5, -CRsRsAr, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y donde el grupo G puede contener hasta un doble enlace en su anillo no aromático; n es 0 ó 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde en la Fórmula I, X es -NR3R4.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde, en la Fórmula I, G es 8 y donde el grupo G tiene de 1 a 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes está en la posición A o en la posición B mostrada.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde, en la Fórmula I, G es y donde uno de dichos sustituyentes está en la posición A mostrada.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde n es 0.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde, en la Fórmula I, el grupo G tiene al menos 1 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S) y se localiza en el anillo no aromático.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde, en la Fórmula I, y R2 se seleccionan independientemente entre halógeno -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa o -NRaRa; y X se selecciona entre -NR3R4, -OR3, -C(0)R3 o R3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde, en la Fórmula I, G es donde el grupo G tiene al menos 1 y hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -N02, oxo (=0), tiona (=S), -OR5, -SR5, -NR5R5, -C(0)R5, -C(S)R5, -C(0)OR5, -C(S)OR5, -C(0)NR5R5, -C(S)NR5R5, -S(0)mR5, -S(0)2NR5R5, -NR5C(0)R5, -NR5C(S)R5, -NR5C(0)OR5, -NR5C(S)OR5, -NR5C(0)NR5R5, -NR5C(S)NR5R5, -NR5S(0)2R5, -OC(0)R5, OC(S)R5, -OC(0)OR5, -OC(S)OR5, -OC(0)NR5R5, -OC(S)NR5R5, -CRsRsAr, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (=0) o tiona (C=S) y se localiza en el anillo no aromático, y donde el grupo G puede contener hasta un doble enlace en su anillo no aromático; y n es 0 ó 1.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde en la Fórmula I, X es -NR3R4.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , donde, en la Fórmula I, G es B y donde el grupo G tiene al menos 2 y hasta 6 sustituyentes y donde uno de dichos sustituyentes está en la posición A o en la posición B mostrada, y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S), y donde el sustituyente oxo (C=0) o tiona (C=S) se localiza en el anillo no aromático.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde, en la Fórmula I, G es y donde uno de dichos sustituyentes está en la posición A mostrada, y donde uno de dichos sustituyentes es oxo (C=0) o tiona (C=S), y donde el sustituyente oxo (C=0) o tiona (C=S) se localiza en el anillo no aromático.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde n es 0.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo compuesto por: 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)-5-(2-metox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)p¡razin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina; 5-(2-etoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; trifluorometanosulfonato de 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(5,67>8-tetrahidronaftalen-2-il)p¡razin-2-amina; 5-(3-cloro-5l6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilprop¡l)p¡razin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-d¡h¡dro-1 H-¡nden-5-il)p¡razin-2-amina 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-/ /-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]piraz¡n-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-¡nden-5-il)-/\/-[(1 )-1-(metoximetil)propil]pirazin-2-amina; /V-[(1 S)-1-(etoximetil)prop¡l]-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-am¡na; 3,6-dietil-/V-{(1 S)-1 -[(2-fluoroetoxi)metil]propil]-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡l)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metox¡-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-¡l)-A/-[(1 «)-1-fen¡letil]pirazm amina; 3,6-dieti l-5-(6-metox¡-2 , 3-d i hid ro-1 amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/ /-[(1 R)-1-metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-m 2-amina; A/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2 -di idro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; A/-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 y-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2 d¡hidro-1tf-ind amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina (1f?,2S)-1-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol; 3,6-dietil-/V-[(1 f?,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il]-5-(3-metoxi 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]-5-(3-metoxi-5l6l7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-[(1f?)-1-(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-[(1S)-1-(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; A/-[(1 S)-1-(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6J,8-tetrahidronaftalen 2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-{(1 S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3l6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 f?)-1-feniletil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 S)-1-feniletil]pirazin-2 -amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/\/-[(1 R)-1-metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-[(1 S)-1-metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-W-(2-etilbutil)-5-(3-metoxi-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin amina; /V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; /V-ciclopentil-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-(1-propilbutil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5)6 ,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-(1-metilbutil)pirazin- 2- amina; 3- {[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butanoato de etilo; S-ÍIS.e-dietil-S-CS-metoxi-S.ej.S-tetrahidronaftalen^-i pirazin^-il]amino}butan-1-ol; 3>6-dietil-A/-(3-metoxi-1-metilpropil)-5-(3-metoxi-5J6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; A/-(3-etoxi-1-metilpropil)-3,6-dietit-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; acetato de 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butilo; (3R,4S)-3-{[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo; (3f?,4S)-3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ona; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(6-etinil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazln-2-amina; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-2-hidroxi-6-metoxi-2-metilindan-1-ona; /V-[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 W-inden-5-il)pirazin-2-il]pirimidin amina; /V-[(2S,4^)-2-etoxi-4-fenilciclopentil]-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/V-[(2 ?,4f?)-4-metoxi-2-(metoximetil)ciclopentil]pirazin-2-amina; 2,5-dietil-3-(1-etilpropoxi)-6-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-2,3-dihidro-1W-inden-5-N)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(6-metoxi-4-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-N)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(5-metoxi-1H-inden-6-N)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-(3-metoxi-5,6-dihidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-A/-{1-[(2S)-2-(metilamino)ciclopropil]propil}pirazin-2-amina; 6-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}indano-5-carbonitrilo; 6-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5-metoxiindan-1-ona; 6-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ol; 5-(1-amino-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 2.5- dietil-3-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-6-pirrolidin-1-ilpirazina; 3.6- dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; A/-(1-etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3,6-dimetilpirazin-2-amina; oxima de (1 E)-5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ona; 3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)-5-[6-metoxi-1 -(metilamino)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-N]pirazin-2-amina; /V-(5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1H^ inden-1-il)acetamida; 5-(1 ,6-dimetoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina; acetato de 5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-1-¡lo; A/-(5-{3,6-d¡et¡l-5-[(1 -et¡lpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-^ inden-1 -il)urea; A/-(5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilprapil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 -il)etanot¡oamida; 5-{3,6-d¡etil-5-[(1-et¡lpropil)amino]piraz¡n-2-¡l}-6-fluoroindan-1 -ona; 5-{3,6-d¡etil-5-[(1 -etilprop¡l)amino]pirazin-2-il}-6-metox¡-1-metilindan-1 -ol¡ 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilprop¡l)amino]pirazin-2-il}-6-nrietoxi-1/- -inden-1-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1 -et¡lpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-1 ,3-dih¡dro-2W-¡nden-2-ona; 5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-1 /-/-indeno-1 ,3(2H)-diona; 2.5- dietil-3-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1H-¡nden-5-il)-6-[(2S,4/:?)-4-metox¡-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 5-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]p¡raz¡n-2-il}-6-metoxiindano-1-tiona; 5-{6-etil-5-[(1-etilpropil)amino]-3-metilp¡raz¡n-2-¡l}-6-metoxi¡ndan-1 -tiona; 5-[3-etil-5-[(1-etilpropil)amino]-6-(metoximetil)pirazin-2-il]-6-metox¡indan-1-tiona; 5-[6-etil-5-[(1 -et¡lpropil)amino]-3-(metoximetil)pirazin-2-il]-6-metoxiindan-1 -ona; 1 -[(5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 -il)oxi]acetona; 1 -[(5-{3,6-diet¡l-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)ox¡]acetona; 2-[(5-{3,6-d¡et¡l-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-¡l}-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 -il)oxi]etanotioamida; 3.6- diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1/- -inden-5-il)-/\/-(1-fenilprop¡l)pirazin-2-amina; 5-{3,6-dietil-5-[(1-fenilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1-ona; 5-{5-[(3-am¡no-1-metilpropil)amino]-3,6-d¡etilpirazin-2-il}-6-metox¡¡ndan-1-ona; /V-(3-{[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-il]amino}butil)urea; A/-(3-{[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-il]amino}butil)tiourea; 5-[6-(difluorometoxi)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]-3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina; 5-[3-(difluorometoxi)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-3,6-d'ietil-/\/-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-[6-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]pirazin-2-amina; 5-[6-(difluorometoxi)-4-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il]-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 5-(4,6-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)pirazin-2-amina, 5-(1 ,3-dimetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 5-[3-(difluorometoxi)-1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]-3,6-dietil-/V-(1 -etilpropil)pirazin-2-amina; 5-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}-3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)p¡razin-2 -amina; 5-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]-6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il}-3,6-dietil-^ (1-etilpropil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-[6-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-2,3-dihidro inden-5-il]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-(1-etilpropil)-5-[6-metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-2,3-dihidro-1 /-/-inden-5-il]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metox¡-2,3-d¡hidro-1H-inden-5-il)-A/-(1-piridin-2-ilprop¡l)p¡razin-2-am¡na; 3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-5-il)-/\/-(2-metox¡-1-feniletil)p¡razin-2-amina¡ 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-A/-(2-metox¡-1-feniletil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6 ,8-tetrahidronaftalen-2-¡l)-A/-(1-p¡ridin-3-ilpropil)pirazin-2 -amina; 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-fenilpropan-1-ol; 3,6-dietil-/V-(3-metoxi-1-fenilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina¡ 3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)-5-(5-fluoro-3-metoxi-7,8-dihidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; /V,/V,3,6-tetraet¡l-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)pirazina-2-carboxamida; 3,6-diet¡l-A/-(1-etilpropil)-5-(1-fluoro-6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 -/-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/N/-(1-etilpropil)-5-(2-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1 -/-inden-5-il)pirazin-2-amina; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, que se selecciona entre el grupo compuesto por: 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(2-metoxi-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(1-etilpropil)-5-(4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)pirazin-2- amina; 5-(2-etoxi-5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-N)-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; trifluorometanosulfonato de 3-{3,6-dietil-5-[(1-etilpropil)amino]pirazin-2-il}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo; 3,6-dietil-/V-(1-etilprop¡l)-5-(5,6J,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 5-(3-cloro-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-3,6-dietil-/\/-(1-etilpropil)pirazin-2-amina; 3,6-diet¡l-A/-(1 -etilpropil)-5-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 /- -inden-5-il)pirazln-2-amina 3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1H-inden-5-il)-/\/-[2-metoxi-1-(metoximetil)etil]pirazin-2-amina¡ 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-/V-[(1 -(metoximetil)prop¡l]pirazin-2-amina; /-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dletil-/\/-{(1 S)-1-[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(6-metox¡-2,3-d¡hidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-am¡na; 3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-¡nden-5-il)-/V-[(1 R)-1 -feniletil]p¡razin-2-amina; 3,6-d¡etil-5-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-il)-A/-[(1 S)-1 -feniletil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-¡l)-/V-[(1f?)-1-metilpropil]piraz¡n-2-amina; 3,6-diet¡l-5-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 H-inden-5-¡l)-A/-[(1 S)-1 -metilpropil]pirazin-2-amina; A/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-¡l)piraz¡n-2-amina; /V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-A/-(1-metilbutil)pirazin-2^ amina; 3,6-dietil-A/-(1 -etilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina (1 R,2S)-1 -{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,67,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-2,3-dihidro-1 H-inden-2-ol; 3,6-dietil-A/-[(1 R,2S)-2-(2-fluoroetoxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A/-[2-metoxi-1 -(metoximetil)etil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-yV-[(1 R)-1 -(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-[(1 S)-1 -(metoximetil)propil]-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; A/-[(1 S)-1 -(etoximetil)propil]-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-A -{(1 S)-1 -[(2-fluoroetoxi)metil]propil}-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 /?)-1 -feniletil]piraz¡n-2 -amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 S)-1 -feniletil]pirazin-2 -amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronafta!en-2-il)-/\/-[(1 / )-1 -metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-[(1 S)-1 -metilpropil]pirazin-2-amina; 3,6-dietil-/V-(2-etilbutil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2- amina; /V-(diciclopropilmetil)-3,6-dietil-5-(3-metox¡-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; A/-ciclopentil-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6>7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-A/-(1-propilbutil)pirazin-2-amina; 3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-/V-(1-metilbutil)pirazin- 2- amina; 3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butanoato de etilo; 3- {[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butan-1-ol; 3,6-dietil-A/-(3-metoxi-1-metilpropil)-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; /V-(3-etoxi-1-metilprop¡l)-3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-amina; acetato de 3-{[3,6-diet¡l-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}butilo; (3f?,4S)-3-{[3,6-dietil-5-(6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo; (3f?,4S)-3-{[3,6-dietil-5-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de metilo; 5-{3,6-dietil-5-[(1 -etilpropil)amino]pirazin-2-il}-6-metoxiindan-1 -ona; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1.
18. Un procedimiento para inhibir la unión de CRF al receptor de CRFi in vitro, que comprende contactar, en presencia de CRF, una solución que comprende un compuesto de la reivindicación 1 con células que expresan el receptor de CRF-?, donde el compuesto está presente en la solución a una concentración suficiente para reducir los niveles de la unión de CRF a las células in vitro.
19. Un procedimiento para antagonizar un receptor de CRFi en un mamífero que comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
20. Un procedimiento para seleccionar los ligandos para los receptores de CRFi, el cual comprende: a) realizar un ensayo de unión competitivo con un receptor de CRF^ un compuesto de Fórmula I que se marca con un marcador detectable y un ligando candidato; y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado.
21. Un procedimiento para detectar receptores de CRF-i en tejidos que comprende: a) poner en contacto un compuesto de la reivindicación 1 , que se marca con un marcador detectable, con un tejido, en condiciones que permitan la unión del compuesto al tejido; y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido.
22. Un artículo de fabricación que comprende: a) un material de envasado; b) un agente farmacéutico que comprende un compuesto de la reivindicación 1 el cual está contenido en el material de envasado; y c) un marcador o inserción en el envase contenido en dicho material de envasado que contiene información sobre el uso pretendido de dicho agente farmacéutico.
23. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como medicamento para un mamífero.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 donde el medicamento es para tratar un trastorno cuyo tratamiento se realiza o se facilita antagonizando CRF.
25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 donde el trastorno manifiesta hipersecreción de CRF.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 23 donde el mamífero es un ser humano y el medicamento es para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre trastornos relacionados con la ansiedad, trastornos del estado emocional, trastorno de estrés post-traumático; parálisis supranuclear; supresión inmune; síndrome de abstinencia de drogas o de alcohol; trastornos inflamatorios; dolor; asma; psoriasis y alergias; fobias; trastornos del sueño inducidos por estrés; fibromialgia; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; infecciones por virus de inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades gastrointestinales; trastornos alimenticios; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del enfermo eutiroide; síndrome de la hormona antidiarreica inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismos craneales; traumatismo de la médula espinal; lesión neuronal isquémica; lesión neuronal excitotóxica; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón; disfunciones inmunes; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo de la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas; enanismo psicosocial, hipoglucemia y trastornos cutáneos; y pérdida de cabello.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 26 donde el trastorno se selecciona entre trastornos relacionados con la ansiedad, trastornos del estado emocional, trastornos bipolares, trastorno de estrés post-traumático; tratarnos inflamatorios; dependencias y adicciones químicas; trastornos gastrointestinales; y trastornos cutáneos.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27 donde el trastornos se selecciona entre trastornos relacionados con la ansiedad o trastornos del estado emocional y donde el trastorno relacionado con la ansiedad es ansiedad generalizada y donde el trastorno del estado emocional es depresión.
29. Un procedimiento para promover el crecimiento capilar en un ser humano, que comprende administrar al ser humano en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
30. Un procedimiento para fomentar el dejar de fumar en un ser humano, que comprende administrar al ser humano en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
31. Un compuesto de la reivindicación 1 donde, en un ensayo de unión al receptor de CRF in vitro convencional, el compuesto presenta un valor de Cl50 de 1 micromolar o menos.
32. Un compuesto de la reivindicación 31 donde el compuesto presenta un valor de CI50 de 100 nanomolar o menos
33. Un compuesto de la reivindicación 32 donde el compuesto presenta un valor de Cl50 de 10 nanomolar o menos.
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