TW200307672A - Substituted pyrazine derivatives and their use - Google Patents

Substituted pyrazine derivatives and their use Download PDF

Info

Publication number
TW200307672A
TW200307672A TW092109214A TW92109214A TW200307672A TW 200307672 A TW200307672 A TW 200307672A TW 092109214 A TW092109214 A TW 092109214A TW 92109214 A TW92109214 A TW 92109214A TW 200307672 A TW200307672 A TW 200307672A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
diethyl
methoxy
amine
ethylpropyl
pyrazine
Prior art date
Application number
TW092109214A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Dalton Ennis
Jeffrey W Corbett
Kristine E Frank
Jian-Min Fu
Robert Louis Hoffman
R Verhoest Patrick
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of TW200307672A publication Critical patent/TW200307672A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S206/00—Special receptacle or package
    • Y10S206/828—Medicinal content

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

200307672 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於與CRF受體結合之化合物，尤其是作為 CRF!受體拮抗劑之經取代吡嗪衍生物，以及其治療因crf 或CRF〗受體產生之疾病之用途。 【先前技術】 皮質素釋出因子（CRF)為主要為由前腦下垂體之促黑激 素肽（POMC)衍生之肽分泌物生理調節劑之41胺基酸肽[J. Rivier等人，proe· Natl· Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale等人，Science 213:1394 (1981)]。除其在腦下垂體之内 分泌角色外，CRF已知在CNS中具有廣泛的超丘腦下部之分 佈，使其具有與腦中之神經傳送素或神經調節劑角色一致 之自發行為及生理作用之廣泛圖譜[W· Vale等人，Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); Ε·Β· De Souza等人，J· Neurosci· 5:3189 (1985)] 。其證明CRF在將免疫系統中之反應與生理、心理及免疫 壓力劑之整合上，在精神疾病及神經病（包含焦慮、焦慮相 關之疾病及飲食失調，以及阿茲海默症、帕金森症、亨丁 頓（Huntington’s)症、先進超細胞核中風及肌萎縮性脊髓側 索硬化症中扮演明顯的角色，因其與中樞神經系統中之 CRF神經原之功能不良有關[J.E· Blalock，Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987); Ε·Β· De Souze，Hosp· Practice 23:59 (1988)] o 經顯示遭遇感情失調或主要之憂鬱困擾之個體中，腦部 84784 200307672 刺激流體（CSF)中之CRF濃度會明顯的增加。[C.B.Nemeroff 等人，科學（Science) 226··1342 (1984); C_M. Banki 等人，Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France 等人，Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M· Arato等人，Biol· Psychiatry 25:355 (1989)]。另外，自殺受難者之前腦皮層中之CRF受 體密度會明顯的降低，與CRF之過度分泌一致[C.B. Memeroff等人，Arch· Gen· Psychiatry 45:577(1988)]。另外， 憂鬱之病患中會發現回應CRF(i.v.投藥）之純促腎上腺皮質 素（ACTH) [P.W. Gold 等人，Am· J· Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer等人，Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W· Gold等人，New Engl· J· Med. 314:1129 (1986)] 。老鼠及非人類靈長類之臨床前研究提供對於CRF之過度 分泌可包含於人類憂鬱所見之併發症中之假設之額外支持 [R.M· Sapolsky，Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]。其亦 初步證明三環抗憂鬱劑可改變CRF之量，且因此可調節大 腦中受體之數目[Grigoriadis等人，神經精神藥物學 (Neuropsychopharmacology) 2:53 (1989)] 〇 CRF亦與焦慮有關之疾病之病源有關。焦慮之疾病為技 藝中所瞭解之疾病群組，包含恐懼性失調、焦慮狀態、受 傷後緊張之失調及非典型焦慮失調[Merck之診斷與治療手 冊（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)，第 16版 (1992)]。感情上之壓力通常為焦慮失調之突發性因素，且 該失調一般對降低對壓力反應之藥物產生反應。過量之 CRF已知可在動物模型中產生焦慮作用[例如見Britton等人 84784 200307672 ，1982; Beiridge and Dunn，1986 and 1987]。苯并吖庚因 /非 苯并吖庚因焦慮劑及CRF間之作用已經以各種行為之焦慮 模型證明[D.R· Britton等人，生命科學（Life Sci). 31:363 (1982); C.W. Berridge及A.J. Dunn，Regul. Peptides 16:83 (1986)]。在各種行為範例中使用假設之CRF受體拮抗劑a -螺旋狀綿羊CRF(9-41)之研究證明拮抗劑產生“似焦慮”之作 用，其係與苯并二吖庚因之性質上類似[C.W· Berddge及A.J. Dunn, Horm. Behav, 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990); G.F. Koob及Κ·Τ· Britton，In:皮質素釋出因子 (Corticotropin-Releasing Factor):神經肽之基礎及臨床研究 (Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide), E.B. De Souza 及 C.B. Nemeroff eds·，CRC Press p.221 (1990)]。神經化學、 内分泌及受體結合之研究均證明CRF及苯并二吖庚因焦慮 劑間之作用可對此等失調中包含CRF提供進一步之證明。 氯吖庚因氧化物可減緩老鼠在衝突試驗[Κ·Τ· Britton等人， 精神病藥物學（Psychopharmacology) 86:170 (1985); Κ·Τ· Britton等人，精神病藥物學（Psychopharmacology) 94:306 (198 8)]及在聽覺刺激試驗[>11.8\¥61^(11〇\¥等人，精神藥物 學（Psychopharmacology) 88:147 (1986)]二者中 CRF 之“焦慮” 作用。苯并二吖庚因受體拮抗劑（Ro 15-1788)，其在操作之 衝突試驗中並不具又單獨之行為活性，使CRF作用依劑量 有關之方式反轉，同時苯并二吖庚因相反的促效 FG 7142，提昇CRF之作用[Κ·Τ· Britton等人，精神藥物學 (Psychopharmacology) 94:396 (1988)] 〇 84784 -9- 200307672 使用CRF1拮抗劑治療徵候群（Syndrome) X亦已經敘述於 2000/10/26申請之美國專利申請案第09/696,822號及 2000/10/26申請之歐洲專利申請案第003094414號中。使用 CRF1受體拮抗劑治療充血性心臟衰竭係敘述於1999/2/10 申請之美國專利第09/248,073號，如今為美國專利第 6,043,260號（2000/3/28)中。 亦曾經建議使用CRF1受體拮抗劑治療關節炎及發炎疾 病[Webster EL，等人：J Rheumatol 2002 Jun; 29(6):1252-61; Murphy EP，等人：Arthritis Rheum 2001 Apr; 44(4):782-93]; 與壓力有關之胃腸疾病[Gabry，Κ· E.等人：分子精神病學 (Molecular Psychiatry) (2002)，7(5)，474-483];及皮膚疾病 [Zouboulis，C. C·等人：Proc· Natl· Acad· Sci· 2002，99, 7148-7153]。 最近揭示動物模型中，壓力產生之慢性接觸性皮膚炎之 惡化可藉由選擇性CRF1拮抗劑阻擋，建議CRF1係包含於壓 力產生之慢性接觸性皮膚炎之惡化中，且CRF1拮抗劑可用 於治療該疾病[Kaneko K，Kawana S，Arai K，Shibasaki T· Exp Dermatol，12(1):47-52 (2003)]。 WO 0219975揭示含皮質素釋出因子CRF!受體拮抗劑作 為活性成分之頭髮生長刺激物。經顯示CRF1受體拮抗劑 2-[N-(2-甲基硫代-4-異丙基苯基）-N-乙基胺基]·4-[4-(3-氟 苯基）-1，2,3,6-四氫吡啶-1_基]-6-甲基嘧啶顯示文明人類表 皮角質細胞中之角質細胞增生促進作用。 WO 0160806揭示作為^0^受體拮抗劑之化合物。 84784 -10· 200307672 墀〇0155115揭示作為半胱天冬胺酸酶〇&3?&363)活化劑 及細胞凋亡產生劑之化合物。 WO 0059902揭示因子Xa抑制劑之化合物。 WO 9639374揭示具有類視黃體生物活性之化合物。 下列專利或專利申請案揭示作為法呢（farnesyl)-蛋白質 轉換酶之抑制劑之化合物：WO 9829119、WO 9736886、WO 9736898及美國專利第 5872136、5880140 及 5883 105號。 下列專利申請案揭示化合物及其在液態結晶混合物中之 應用·· WO9827042、WO9827045及 W09827179。 本發明之一目的係提供為CRFl受體拮抗劑之新穎吡嗪衍 生物。 本發明另一目的係提供作為治療因CRF或CRFi受體產生 之疾病或症狀，如焦慮失調、憂鬱及壓力相關之疾病之新 穎化合物。 本發明另一目的係提供治療因CRF或受體產生之疾 病或症狀，如焦慮失調、憂鬱及壓力相關之疾病之方法。 本發明又另一目的係提供用於治療因CRF或CRF!受體產 生之疾病或症狀，如焦慮失調、憂鬱及壓力相關之疾病之 醫藥組合物。 本發明之其他目的由本發明在說明書中之敘述將更清楚 或明顯。 【發明内容】 依其一目的，本發明係提供通式I化合物： 200307672
或其立體異構物，其醫藥接受性鹽或其前藥，式i中： 1^及112係獨立選自齒素、·Ν02、-CN、-Ra、-ORa、-S(0)mRa 、-NRaRa、-C(0)NRaRa、_C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa、 -NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、_NRaC(S)ORa、-OC(0)NRaRa 、-OC(S)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra 、-C(S)ORa、-0C(0)0Ra或-CRaRaAr ; X係選自-NR3R4、-OR3、-CR3R4R5、-c(o)r3、-C(S)R3、 -S(0)mR3、—NR3C(0)R4、-NR3C(S)R4、-NR3S(0)mR4或-R3 ; R3、R4及R5係獨立選自Ra、經取代之烷基、經取代之芳 基、經取代之雜芳基、經取代之環烷基、經取代之雜環烷 基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基環烷基、 經取代之雜芳基環烷基、芳基雜環烷基、經取代之芳基雜 環烷基、雜芳基雜環烷基或經取代之雜芳基雜環烷基；
Ra各選自Η、烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基或雜 環烷基，其中例中之Ra均可視情況以1至5個Rt、-〇Rt、 -S(0)mRt、-NRtRt、氧代（=0)、硫酮（=S)取代；
Rt各選自 Η、函素、-N〇2、_NH2、-OH、-SH、-CN、_C(0)NH2 、-C(S)NH2、-C(0)NH烷基、-C(S)NH烷基、_C(0)N烷基烷 基、-C(S)N烷基烷基、-O烷基、-NH烷基、-N烷基烷基、-S(0)m 烷基、-S02NH2、-S02NH烷基及-8021^烷基烷基、烷基、環 燒基、ii燒基、苯基、爷基、雜芳基或雜環燒基，其中之 84784 -12- 200307672 苯基、苄基、雜芳基及雜環烷基均可視情況以烷基或鹵素 取代； G係選自
其中各G基均可具有1至6個獨立選自下列之取代基：鹵素、 -CN、_no2、氧代（=〇)、硫酮（=S)、-OR5、_SR5、_NR5R5、 -c(o)r5、-C(S)R5、-C(0)0R5、-C(S)OR5、-C(0)NR5R5、 -C(S)NR5R5、-S(0)mR5、-s(o)2nr5r5、_NR5C(0)R5、 -nr5c(s)r5、-nr5c(o)or5、-nr5c(s)or5、_nr5c(o)nr5r5 、-nr5c(s)nr5r5、-nr5s(o)2r5、-oc(o)r5、-oc(s)r5、 -oc(o)or5、-OC(S)OR5、-OC(0)NR5R5、-OC(S)NR5R5、 -CR5R5Ar、烷基、經取代之烷基、環烷基、經取代之環烷 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 環烷基或經取代之雜環烷基，且其中各G基均可在其非芳系 環中含至多一個雙鍵；
Ar係選自芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳 基； m為0、1或2，且 η為0、1或2。 本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物 包括式I之化合物，其立體異構物、其醫藥接受性鹽或其 前藥，或其前藥之醫藥接受性鹽。該組合物可以製備成任 84784 -13- 200307672 合適用之形式，如錠劑、藥丸、粉末、藥錠、藥包、藥囊、 甘草劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠及軟膏。 本發明之化合物為CRFi受體拮抗劑，且可用於治療因 CRF或CRFt受體，包含人類CRF!受體產生之疾病。 因此，本發明另一目的係提供一種拮抗溫血動物中之 CRFi受體之方法，包括對動物投予其量足以拮抗CRF!受體 之本發明化合物。 本發明又另一目的係提供一種篩選CRFi受體之配位子之 方法，該方法包括：a)進行與CRF1受體、以可偵測之標示 物標示之式I化合物，及候選之配位子進行競爭結合分析； 及b)測定該候選用之配位子取代該標示之化合物之能力。 本發明又另一目的係提供一種偵測組織中CRFi受體之方 法，包括：a)使標示可偵測標示物之式I化合物在可使化合 物與組織結合之條件下與組織接觸；及b)偵測與組織結合 之標示化合物。 本發明又另一目的係提供一種抑制活體外CRF與CRFj# 合之方法，包括使本發明之化合物與包括表現CRFi受體之 細胞（如IMR32細胞）之溶液接觸，其中溶液中存在之化合物 濃度係足以抑制CRF與CRFi受體之結合。 本發明之化合物係用於治療溫血動物，尤其是人類因 CRF或0^^!受體之各種疾病，或可以以拮抗之CRFi受體進 行或協助治療之疾病。該疾病之實例包含焦慮；一般之焦 慮疾病；群體性焦慮疾病；因共同疾病憂鬱不適之焦慮； 恐慌性失調；強迫妄想症；心情不適如憂鬱，包含主要之 84784 -14- 200307672 憂鬱、單一事件之憂鬱、一連串之憂镫、虐待兒童引壓之 憂鬱及產後之憂鬱，以及情感失調；創傷後緊張症；核上 麻痒；免疫性焦慮、戒藥物或酒精產生之併發症；物質溢 用之失調（例如，尼古丁、古柯鹼、酒精、鴉片或其他藥物） ;發炎疾病如類風濕症關節炎及骨關節炎；繁殖性之問題 ;疼痛；氣喘；牛皮癖及過敏症；恐懼；包含因緊張產生 之睡眠失調；疼痛感如纖維瘤；心情惡劣；兩極細胞疾病 ’循J衣性精神病，疲懲併發症，緊張引發之頭痛；癌症； 人類免疫力不足之病毒（HIV)感染；神經退化之疾病如阿茲 海默症、帕金森症及亨丁頓症；腸胃病如潰瘍、過敏性腸 併發症、克隆氏（Crohnfs)症、結腸抽筋、腹瀉及神經錯亂 或緊張產生之後操作性病痛及過敏；飲食失調如食慾不振 及食慾旺盛神經質及其他飲食失調；出血性緊張；緊張引 發之精神病；甲狀腺病變併發症；不適當之尿分泌抑制荷 爾蒙（ADH);肥胖；痩弱；頭部外傷；脊髓神經傷害；局部 缺血性神經受損（例如，大腦局部缺血如大腦海馬趾局部缺 血）；刺激神經性受損；癩癎；心血管及心臟相關之疾病包 含高血壓、心跳過度及充血性心臟衰竭；休克、包含緊張 引發之免疫性功能障礙之免疫性功能障礙（例如，緊張引發 之發燒、豬隻緊張併發症、牛隻運送之發燒、馬匹陣發性 原纖維形成及因難隻圈養引發之功能不良、羊隻之純粹緊 張或狗中之人類-動物互動相關之緊張）；肌肉痙攣、小便失 禁；阿茲海默型之老人癡呆症；多重梗塞之痴呆；肌萎縮 性脊髓侧索硬化症；化學品上瘾（例如酒精、古柯鹼、海洛 84784 -15- 200307672 因、苯并二σ丫庚因或其他藥物之成瘾）；骨質疏鬆；心理社 會侏儒症’血糖過少、及皮膚疾病如痤瘡、牛皮癖、慢性 接觸性皮膚炎及因緊張惡化之皮膚疾病。其亦可用於促進 戒癸及頭髮之成長，或治療掉頭髮。 因此，本發明又另一目的係提供一種治療溫血動物疾病 之方法’該疾病之治療可藉由拮抗CRF!受體進行或協助， 該方法包括對需要之病患投予有效量之式I化合物。本發明 特殊具體例係提供一種治療明顯為CRF過度分泌之疾病。 可以本發明之化合物治療之疾病之實例一般包含焦慮症、 群居之焦慮症；焦慮；強迫妄想症；因共同疾病憂鬱不適 之焦慮；恐慌性失調，心情不適如憂鬱，包含主要之憂鬱 、單一事件之憂鬱、一連串之憂鬱、虐待兒童引壓之憂镫 及產後之憂參，掉頭髮及接觸性皮膚炎。較好溫血動物為 哺乳動物，且更好該動物為人類。 【實施方式】 本發明第一目的係提供一種如上述之式I化合物。 本發明特殊化合物之實例包含： 式I之化合物，其中R1及尺2為_素、-N〇2、-CN、-Ra、-〇Ra 、-s(〇)mRa或-NRaRa ’ 式Ϊ之化合物，其中Ri及R2為自素、-N〇2、-CN、-Ra、-〇Ra 、-S(〇)mRa或-NRaRa，且 X為-NR3R4、_OR3、_C(0)R3或 R3， 式I之化合物，其中Ri及R2為自素、·Ν〇2、-CN、-Ra、-〇Ra 、-S(〇)mRa 或-ISfRaRa ’ 且 X 為-NR3R4、-OR3、-C(0)R3 或 R3 84784 -16- 200307672 ，且G為2,3-二氫-1H_雖-5-基或5,6,7,8-四氫莕-2-基，其均可 視情況如上述般取代； 式I之化合物，其中1^及112為_素、-N02、-CN、-Ra、_〇Ra 、-S(0)mRa或 _NRaRa，且 X為-NR3R4，且 G為 2,3_二氫 _1H-茚 •5·基或5,6,7,8-四氫莕-2-基，其可視情況如上述般取代； 式I之化合物，其中1及112為_素、-NO:、-CN、-Ra、-〇Ra 、-S(0)mRa或-NRaRa ’ 且 X為-NR3R4 ’ 且 G為 4-或 6-取代之 2,3-二氫-1H-茚-5-基或1-或3-取代之5,6,7,8-四氫莕-2-基，其可 視情況如上述般取代； 式I之化合物，其中1^及112為自素、-N〇2、-CN、-Ra、-〇Ra 、-SCCOmRa或 _NRaRa，且 x為 _nr3r4，且 G 為 6-取代之 2,3-二 氫·1Η-茚-5·基或3-取代之5,6,7,8-四氫莕-2-基，其可如上述 般額外的視情況取代；及 式I之化合物’其中心及!^為卣素、-N〇2、_CN、_Ra、_〇Ra 、-S(〇)mRa或-NRaRa，且χ為-Nr3R4，且^為如上述般額外 視情況取代之6-取代2,3-二氫-1H-辟_5_基； 式I之化合物，其中G基具有至少一個及至多6個取代基， 且其中一該取代基為氧代（C=〇)或硫酮（c=s)，且位在非芳 系環之上； 式I之化合物，其中心及汉2係獨立選自卣素、_N〇2、_CN 、-Ra、-ORa、-S(0)mRa或·NRaRa，且 χ係選自 媽 、-C⑼R3«3，iL其中之G基具有至少一個及至多6個取代 基，且其中-該取代基為氧代（c=〇)或硫嗣（c=s)，且係位 在非芳系環上； 84784 -17- 200307672 式I之化合物，其中Ri及R2為li素、-N〇2、-CN、-Ra、-〇Ra 、-S(0)mRa或-NRaRa，且 X為-NR3R4、-〇r3、-c(〇)r34r3 ，且G為2,3-二氫-1H-節-5-基或5,6,7,8_四氫蕃-2-基，且其中 之G基具有至少一個及至多6個取代基，且其中一該取代基 為氧代（00)或硫酮（C=S)，且係位在非芳系環之上，且其 中之G可如上述般再視情況取代；
式I之化合物，其中心及尺2係獨立選自鹵素、-N〇2、_CN 、-Ra、-ORa、-S(0)mRa或-NRaRa，且 X為-NR3R4，且 G為 2,3- 二氫-1H-節_5_基或5,6,7,8-四氫蕃-2·基，且其中之〇基具有 至少一個及至多6個取代基，且其中一該取代基為氧代 (〇0)或硫酮（C=S)，且係位在非芳系環之上，且其中之G 可如上述般再視情況取代； 式I之化合物，其中1及尺2為齒素、_N〇2、-CN、_Ra、_〇Ra 、-S(0)mRa或-NRaRa，且 X為-NR3R4，且 G為 4_或 6-取代之 2,3-二氫-1H-茚·5_基或1_或3-取代之5,6,7,8-四氫莕_2_基，且其 中之G基具有至少2個及至多6個取代基，且其中一該取代基 為氧代（c=o)或硫酮（c=s) ’且係位在非芳系環之上，且其 中之G可如上述般再視情況取代； 式I之化合物，其中Ri及R2為鹵素、_N〇2、-CN、-Ra、
、-S(0)mRa或-NRaRa，且 X為-NR3r4，且 取代之 2,3-二 氫-1H-茚-5-基或3-取代之5,6,7,8-四氫萘_2_基，且其中之G 基具有至少2個及至多6個取代基，且其中一該取代基為氧 代（〇0)或硫酮（C=S)，且係位在非芳系環之上，且其中之G 可如上述般再視情況取代； 84784 -18 - 200307672 式1之化合物，其中R1及R2為_素、-N02、-CN、-Ra、_ORs S(0)mRa或-NRaRa，且 χ為-NR3R4，且 〇為6_取代之 2,3_二 氫1H-印-5-基，且其中之G基具有至少2個及至多6個取代基 ，且其中一該取代基為氧代（c=〇)或硫酮（c=s)，且係位在 非芳系環之上，且其中之G可如上述般再視情況取代； 以下為本發明特殊化合物之實例，且各化合物均以化學 名稱及緊鄰化學名稱之結構式二者確認： 3,6_二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(6-甲氧基-2,3_二氫·1H-葬_5_ 基）吡嗪-2_胺；
3，6_ —乙基_N-( 1 ·乙基丙基）-5-(3 -甲氧基-5,6,7,8_四氣茶_2 基）吨嗪-2-胺；
3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5·(4-甲氧基-7-甲基_2,3_二氣 •1Η-茚-5-基）吡嗪-2-胺；
3,6-一乙基-N-(l -乙基丙基）-5-(2-甲氧基-5,6,7,8_四氣其 基）峨嗪-2-胺； 84784 -19- 200307672
3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）吡嗪-2-胺；
5-(2-乙氧基-5,6,7,8·四氮奈-1·基）-3,6-二乙基_N_( 1 -乙基丙 基）p比嗔-2 -胺；
3-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]1?比唤-2_基}-5,6,7,8-四 氮奈-2-酵，
3-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-5,6,7,8-四 氯奈-2 -基二氣甲續酸酉旨，
84784 -20- 200307672 3,6-二乙基-Ν_(1·乙基丙基）-5-(5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2- 胺；
5-(3-氯-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡 嗅-2 -胺；
3,6·二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[2-甲氧基 -1-(甲氧基甲基）乙基]p比嗅-2-胺；
3,6-二乙基_5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1^1-茚-5-基）-：^-[(11〇-1-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪-2-胺； OCH.
>^[(13)-1-(乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氯-1H -印-5 -基比嗅-2-胺； 84784 -21 - 200307672
3,6-二乙基·Ν-{(18)_1_[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5-(6-甲氧 基·2，3-二氯-1H -印-5 -基）p比嗅-2-胺；
3,6-二乙基-5_(6-甲氧基-2,3-二氫 _1H-茚-5-基）_N-[(1R)-1-苯 基乙基]11比嗦-2 -胺；
3,6-二乙基_5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[(1S)_1-苯 基乙基]外b喚-2 -胺；
3,6-二乙基-5-(6-甲氧1基-2,3-二氯-111-莽-5-基）-1^-[(1&)-1-甲 基丙基]p比嗅-2 -胺；
84784 -22- 200307672 3，6 -二乙基- 5_(6 -甲氧基-2,3 -二氯-1H-印-5 -基）-N-[(l S)-l -甲 基丙基]p比唤-2 -胺；
N-環戊基-3,6_二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）吡 嗪-2-胺；
N-(二環丙基甲基）_3,6_二乙基-5·(6-甲氧基-2,3-二氫_1H-茚 5 -基）p比嗔-2 -胺；
3，6 -二乙基-5- (6 -甲氧基-2,3 -二氣-1H-印-5 -基）-N-(l-甲基丁 基）17比唤-2 -胺；
(lR，2S)-l-{[3,6-二乙基-5-(3_ 甲氧基-5,6,7,8·四氫莕-2-基）吡 嗪-2-基]胺基}-2,3-二氫-1Η-茚-2-醇； 84784 -23- 200307672
3,6-二乙基->^-[(111，28)-2-(2-氟乙氧基）-2,3-二氫-111-茚-1-基]-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪_2_胺；
3,6-二乙基-N-[2-甲氧基·1-(甲氧基甲基）乙基]-5-(3·甲氧基 -5，6，7,8-四氯奈-2 -基）卩比嗦-2-胺； OCH3
CH30"^Y^0CH; HN…N 3,6-二乙基-N-[(lR)-l-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫萘-2-基）吡嗪-2·胺； ch3o.
3,6_二乙基-N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氮奈-2_基）卩比嗦-2-胺； 84784 -24- 200307672
N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基-5·(3·甲氧基 -5,6,7,8-四氯奈-2 -基）Ρ比嗔-2_胺；
3,6_二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5-(3-甲氧 基- 5,6,7,8-四氮奈-2 -基比嗦-2-胺，
3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-[(1R)-1-苯 基乙基]p比唤-2 -胺；
3,6-二乙基-5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-[(1S)-1-苯 基乙基]峨嘻-2 -胺， 84784 -25- 200307672
3,6-二乙基_5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氮奈-2-基）-1^-[(1&)-1-甲 基丙基]p比嗔-2 -胺，
3,6-二乙基-5- (3_甲氧基- 5,6,7,8-四氯奈-2 -基）-N-[(1S)-1-甲 基丙基]吡嗪-2-胺；
3,6-二乙基-N-(2-乙基丁基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）叶b嗅-2 -胺；
N-(二環丙基甲基）-3,6_二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 -2 _基）ρ比嗅-2 -胺；
84784 -26- 200307672 N-環戊基-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘·2-基）吡 嗪-2-胺；
3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）丙基丁 基）ρ比嘻-2 -胺，
3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-：^-(1-甲基丁 基）ρ比喚-2 -胺，
3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基_5,6,7,8-四氫莕_2-基）吡嗪-2-基]胺基}丁酸乙酯；
84784 -27- 200307672 3-{[3,6-二乙基_5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕_2-基）吡嗪-2-基]胺基}丁-1-醇；
3,6-二乙基-1^-(3-甲氧基-1-甲基丙基）5-(3_甲氧基-5,6,7,8-四氯奈-2 -基）峨唤_2_胺；
N-(3-乙氧基-1-甲基丙基）-3,6-二乙基-5·(3-甲氧基-5,6,7,8-四氮奈-2_基比嗦-2-胺，
乙酸3-{[3,6-二乙基- 5_(3 -甲氧基-5,6,7,8_四氫萘-2-基）外(：嗓 -2 -基]胺基}丁@旨，
84784 -28- 200307672 (311，48)-3-{[3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5-基） 外匕唤-2 -基]胺基}-4 -乙氧基ρ比洛淀-1-竣酸甲g旨；
(3R，4S)-3_{[3,6_二乙基 _5_(3_ 甲氧基 _5,6,7,8_ 四氫莕-2-基）吡 唤-2-基]胺基}-4 -乙氧基ρ比洛淀-1-竣酸甲酿；
5-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲氧基茚 滿-1 -嗣，
3,6-二乙基-：^-(1-乙基丙基）-5-(6-乙炔基-2,3-二氫-111-茚-5-基）p比嗅-2 -胺，
5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜2-羥基-6-甲氧基-2 -甲基印滿-1 -嗣， 84784 -29- 200307672
N-[3，6-二乙基-5_(6-甲乳基-2，3-二氣-1H -印-5-基）p比嗅-2-基]喊淀-2-胺，
N-[(2S，4R)-2-乙氧基-4-苯基環戊基]-3,6-二乙基-5·(6-甲氧 基-2，3-二氮-1Η·印-5-基）卩比嘻-2_胺，
3，6 -二乙基-5 · ( 6 ·甲乳基-2，3 -二氮-1Η-$ - 5-基）-Ν -[(2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基）環戊基]吡嗪-2-胺；
84784 -30- 200307672 2，5-二乙基-3 - (1 -乙基丙氧基）-6-(6-甲氧基-2，3 _二氯_ 1 Η-印 -5 -基）ρ比嗔，
3，6 -二乙基-Ν_( 1 _ 乙基丙基）-5-(4-甲氧基-2，3_二氯-llUp -5-基）说唤-2-胺；
3，6 -二乙基-N-( 1-乙基丙基）-5-(6-甲氧基-4-甲基_2,3 -二氯 -1H-茚-5-基：KI：嗪-2-胺；
3,6-二乙基-1^-(1-乙基丙基）-5-(5-甲氧基-111-茚-6_基）吡嗪 -2 -月安， 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(3-甲氧基-5,6-二氫莕-2-基） 吡嗪-2-胺； 84784 -31- 200307672
3，6 -二乙基-5 - ( 6 ·甲氧基-2，3 -二風-1H -印-5-基）_ N - { 1 -[(2S)-2-(甲基胺基）環丙基]丙基}吡嗪-2-胺
XNH
6_{3,6_二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]p比嘻_2-基}印滿-5 -赌，
6-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-5-甲氧基茚 滿-1 -酉同，
6-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基 -3,4-二氫荅-1(2H)·酮； 84784 -32- 200307672
5-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲氧基茚 滿-1-醇；
5_(1_胺基-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）·3,6-二乙基-N_(l_ 乙基丙基）吡嗪-2-胺；
2,5-二乙基-3-(6_甲氧基-2,3-二氣-11'1-印_5-基）-6-^7比哈淀_1- 基外b嗅；
3,6-二乙基-1^_(1-乙基丙基）-5-(6-甲基-2,3-二氮-111-節-5-基）p比嗦-2 -胺， 84784 -33- 200307672
N-( 1 -乙基丙基）-5-(6-甲乳基-2，3_ 二風-1H-印-5_基）-3，6 -二 甲基吡嗪-2-胺；
(1Ε)-5-{3,6-二乙基·5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪_2-基}_6-甲 氧基印滿-1 - S同月亏，
3,6·二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-[6-甲氧基-1-(甲基胺基）-2,3-二氫-1Η_茚-5-基]吡嗪-2-胺；
Ν-(5-{3,6-二乙基-5-[(1·乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜6-甲氧 基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）乙醯胺； 84784 -34· 200307672
5-(1，6-二甲氧基-2,3-二氫-111_茚-5-基）-3,6-二乙基-义（1-乙 基丙基）17比嗔-2 -胺9
乙酸5-{3,6-二乙基- 5- [(l-乙基丙基）胺基]p比嗅-2-基}-6 -甲氧i 基-2,3·二氫-1H·茚-1-基酯；
Ν-(5-{3,6-二乙基- 5- [(1-乙基丙基）胺基]p比嗔-2-基}-6-甲氧j 基- 2,3 -二氮-1Η-印-1-基）尿素，
Ν-(5_{3,6 -二乙基- 5_[(1-乙基丙基）胺基]ρ比喚-2 -基}- 6-甲氧 基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）乙烷硫代醯胺； 84784 -35- 200307672
5-{3,6-二乙基_5-[(l-乙基丙基）胺基]p比嗅-2-基}-6-氣印滿 -1-酮；
5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]峨嗅-2-基}-6-甲氧i基 -1-甲基印滿-1-鮮，
5-{3,6-二乙基-5·[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜6-甲氧基 -1Η-茚-1-酮；
5-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]峨嗅-2-基}-6-甲氧基 -1，3_二氫-2Η-茚-2-酮； 84784 -36- 200307672
5-{3,6-二乙基- 5- [(l-乙基丙基）胺基]p比嗔-2-基}-6-甲氧基 -1H_ 茚-1，3(2H)-二酮；
2,5-二乙基 _3-(6-甲氧基·2,3·二氫-1H-茚-5-基）-6-[(2S，4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]吡嗪；
5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]外b唤-2-基}-6-甲氧基印 滿-1 -硫酉同，
5-{6-乙基- 5- [(l-乙基丙基）胺基]-3-甲基ρ比嘻-2-基}-6-甲氧 基印滿-1 _酉同， 84784 -37- 200307672
5-[3 -乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]-6-(甲氧基甲基）p比唤- 2-基]-6 -甲氧j基印滿-1-硫嗣，
5-[6-乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]-3-(甲氧基甲基）吡嗪-2-基]-6 -甲氧》基印滿-1 -硫嗣，
1-[(5·{3,6-二乙基- 5_[(1-乙基丙基）胺基]ρ比嗔_2-基}-6 -甲氧 基-2，3 -二氯-1H-印-1 -基）氧基]丙嗣，
1-[(5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜6-甲氧 基_2,3_二氫-1H_茚-1-基）氧基]丙酮； 84784 -38- 200307672
2-[(5-{3,6-二乙基- 5- [(l-乙基丙基）胺基]p比嗅-2-基}-6 -甲氧 基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）氧基]乙烷硫代醯胺；
3，6 -二乙基-5- (6_甲氧基-2，3-二鼠-1H-印-5_基）-N-( 1 _私基丙 基）p比嗅-2 -胺，
5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]p比嗅-2-基}-6-甲氧基印 滿-1-酮；
5-{5-[(3-胺基-1-甲基丙基）胺基]-3,6-二乙基0比唤-2-基}-6-甲氧基茚滿-1-酮； 84784 -39- 200307672
N-(3-{[3,6 -二乙基-5-(6-甲乳基 _2，3-二氮-1H-印-5 -基）p比喚 -2-基]胺基} 丁基）尿素；
N-(3-{[3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）吡嗪 -2-基]胺基} 丁基）硫代尿素；
5-[6-(二氟甲氧基）-2,3-二氫-1H-茚-5-基]_3,6_二乙基-N_(l-乙基丙基）p比嗦-2 -胺，
5-[3_(二氟甲氧基）-5,6,7,8-四氫莕-2-基]-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）17比嘻-2 -胺， 84784 -40- 200307672
3,6-二乙基_N-(1-乙基丙基）-5-[6_(二氣甲氧基）-2,3-二氯 -1H-印-5-基]比嗅-2-胺，
5-[6-(二氟甲氧基）-4-甲氧基-2,3_二氫_1H-茚-5-基]-3,6-二 乙基-N-( 1 -乙基丙基）p比喚-2-胺，
5-(4,6_二甲基 _2,3_二氯-1H-印-5-基）_3,6_二乙基-N-(l -乙基 丙基）p比嗦-2 -胺；
5-(1，3-二甲氧基-5,6,7,8·四氫莕·2-基）-3,6-二乙基-N-(l-乙 基丙基）外b嘻-2 -胺， 84784 -41 - 200307672
5-[3-(二氟甲氧基）-1-甲氧基·5,6,7,8-四氫莕-2-基]-3,6-二乙 基-N-( 1 -乙基丙基比嗓-2-胺；
5-{4-[3-(二甲基胺基）丙基]-6_甲氧基_2,3-二氫-1士茚-5-基}-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）p比嘻-2 -胺；
5-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-6-甲氧基-2,3 -二氯-1H-節-5-基} - 3，6 -二乙基·Ν- (1 -乙基丙基）p比17秦_2 -胺；
3,6-二乙基-1'^-(1-乙基丙基）-5-[6-甲氧基-4-(3-嗎'[1林-4-基丙 基）-2,3 -二鼠-1Η-印-5_基]ρ比嗅-2-胺， 84784 -42- 200307672
3，6 -二乙基-N-( 1 -乙基丙基）-5·[6-甲氧基-4-(3-嗎淋-4 -基丙 基）_2,3_二氮-1Η -印-5 -基]π比嗅-2-胺；
3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5-基）->^(1-吡啶-2_ 基丙基）ρ比唤-2 -胺；
3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）-Ν-(2-甲氧基 -1-苯基乙基）ρ比唤-2-胺；
3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚_5-基）-Ν-(2-甲氧基 -1-私基乙基）ρ比嘻-2 -胺， 84784 -43- 200307672
3，6-二乙基-5_(3-甲氧基 _5，6,7,8-四氮茶-2-基）_Ν-( 1 -ρ比違-3-基丙基）p比嗅-2 -胺；
3*"{[3,6-二乙基_5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2_基）外1：嗅-2-基]胺基3 -本基丙-1 - if*，
3,6·二乙基-N-(3-甲氧基-1·苯基丙基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氯奈-2_基）ρ比唤-2-胺；
3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(5-氟-3-甲氧基-7,8-二氫莕 -2 -基）ρ比嗔-2 -胺； 84784 -44- 200307672
N，N，3,6-四乙基_5-(6_甲氧基_2,3_二氫·1H_筇_5_基）吡嗪_2_ 羧醯胺；
3,6_二乙基_N_(K乙基丙基氟-6-甲氧基_2,3_二氫-1H_ 茚-5-基）吡嗪-2-胺；
3二6_二乙基_N-(1-乙基丙基）-5-(2•氟-6-甲氧基_2,3_二氫_1H_ 茚-5-基）吡嗪胺；
應暸 ^ 口似』兴π 4夕1固不對稱中心或 口、〈所有對掌（對映體及非立體異構物）及消旋形 ’均包含於本發明中。缔烴、ON雙建等之許多幾何異構 物5F可存在於化合物中，且所有該穩定之異構物均包含於 84784 -45- 200307672 發月中。本發明之化合物可藉由例如一般方法（如在溶解 1存在下之結阳，或使用例如對掌性hPlc管柱之層析，或 藉由可製備富含對映體材料之非對稱合成路徑合成），藉由 例如消旋形《之>解，>冑成消旋形式或光學上純之形式。 本發明包含以式〗為代表之化合物之所有可能互變體。 ，本發明之化合物可使用以下反應圖1至IV中所述之反應 =備。起始物質可以此等途中所述之程序或以熟習有機化 學者習知之程序製備。反應圖中所用之變數定義於下或如 申請專利範圍中之定義。 依據一般方法A(反應圖^，其中Ri&R2均如式定義， 且Z代表_素原子，較好為氯化物或溴化物，χ中之卣化物 可以胺或（硫代）烷氧化物親核物取代。因此，可在適用之過 渡金屬觸媒如（但不限）乙酸鈀（11)或參（二亞芊基丙酮）二鈀 (〇)、配位子如（但不限）u，-雙（二苯基膦）二茂鐵、2,2，-雙 (二苯基膦聯莕、二環己基（2-聯苯基）膦、參環己基膦 或三第三丁基膦，及鹼如第三丁氧化鈉或鉀存在下，於惰 性溶劑如（但不限）甲苯、乙二醇二甲基醚、二甘醇二甲醚、 DMF或N-甲基吡咯啶酮中，溫度約周園溫度至i〇〇〇c下，自 Ϊ及胺製備胺基π比嗪II。（硫代）燒氧基咐嗪可藉由在惰性溶 劑如THF、DMF、N-甲基吡咯啶酮或甲基亞砜中，在周園 溫度或至多達所用溶劑之沸點下，以醇或硫醇之納鹽或卸 鹽處理I製備。II鹵化獲得III可藉由技藝中已知之各種方法 達成，包含以N-氯丁二醯亞胺、溴、N-溴丁二醯亞胺、吨 咬鏘三溴化物、三苯基膦二溴化物、碘及N_碘二醯亞胺， 在溶劑如（但不限）二氯甲烷、乙酸或甲基亞砜中處理。由 84784 -46· 200307672 基吡嗪III可藉由以金屬芳基試劑（G-[M])之過渡金屬催化 之偶合反應轉化成芳基吡嗪IV。更常使用之試劑/觸媒對包 含芳基硼酸/i 巴（〇)( Suzuki反應；N. Miyaura 及 A. Suzuki，
Chemical Review 1995，95，2457)，芳基三烷基錫 / 鈀（〇) (Stille反應；Τ· N· Mitchell，Synthesis 1992, 803)，芳基鋅/ 鈀（0)及芳基格鈉得（Grignard)/鎳（II)。鈀（0)代表由金屬/配位 子對之各種結合製成之催化系統，包含（但不限）肆（三苯基 膦）麵（0)、鈀（II)乙酸鹽/三（鄰-甲苯基）膦、三（二亞芊基丙 酮）二鈀（〇)/三第三丁基膦及二氯[u，_雙（二苯基膦）二茂鐵] 把（〇)。鎳（II)代表含鎳之觸媒如[U—雙（二苯基膦基）乙烷] 一氯鎳（II)及[1，3-雙（二苯基膦基）丙烷]二氯鎳（π)。芳基吡 嗪IV(其中X為ΝΗ)可藉由Ν-烷化轉換成V。Ν-Η基係藉由強 鹼如（但不限）鹼金屬氰化物、鹼金屬醯胺或鹼金屬烷氧化物 ，在惰性溶劑如（但不限）THF、DMF*甲基亞砜中去質子。 烷化可使用烷基南化物、適用之溴化物或碘化物，在溫度 為（TC至loot:下進行。 ’凰又 反應圖1(方法A)
r3r4nh，鹼，觸媒 or ^ R3〇H(orR3SH),驗
(X = NR4, 0, S) -> 函化
111
I G-[M] 觸媒
IV z=鹵素 r3 r2 鹼，r4-x 4 T if ^--
Ri^N人G (當 X = NH 時)
V 84784 -47- 200307672 式III之化合物亦可如反應圖〗〗（方法B)中所述般製備。如 方法A中所述之_基吡嗪之過渡金屬催化之偶合可獲得中 間物VI。立體性較低之受阻氮之氧化可使用技藝中已知之 各種氧化劑進行，如間_氯過氧基苯甲酸、三氟過乙酸、過 氧化氫及單過氧基酞酸，以獲得…氧化物νπ。該N_氧化物 VII可在溫度自周圍溫度至100。(：下經氧基氯化磷處理重排 ，獲得氯吡嗪VIII。如上述方法A中所述般，以氮、氧或硫 親核基置換氯，可獲得式出化合物。 反應圖11(方法B) 〇
• VI z==鹵素 VII P〇CI3 r3 ΧγΝ R2 Ri N^G III (X = NR4，〇，S) 製備式III化合物之又另一方法係以反應圖In中之方法c 說明。式IX化合物（3,6_二烷基-2,5-二氯吡嗪）可依據已知之文獻程序（Chem· Pharm. Bull. Jpn· 1979, 27, 2027)，由 2-燒 基甘胺酸製備。其一氯化物經親核置換，接著如方法A中所 述般’在其他氯化物上經Suzuki-型偶合，可獲得式hi化合 物0 R3R4NH，鹼，觸媒 Cl N R2 or R3〇H (or R3SH)，鹼
、N G VIII 84784 -48- 200307672 反應圖πι(方法c)
方法a fN M R9
III (X = NR4,〇，S) 1 K3XH (驗或觸媒） 2 G-_，觸媒 或 1 G-[M],觸媒 2 R3XH (鹼或觸媒) 反應圖IV(方法D)說明進一步製備化合物如III之另一種 方法。適用之經取代茚滿及四氫莕化合物為文獻中普遍已 知，且為金屬芳基試劑G- [M]之有用前驅物。例如，已知之 溴醚 X(Han，Wei; Lu，Yingchun; Zhao，He; Dutt，Mahesh; Biehl，Edward R.，合成（Synthesis)，1996，59-63)可經由上述 之合成順序進行，獲得含甲氧基之III。甲氧基在熟習本技 藝者已知之條件下裂解（本文係使用三溴化磷說明：見 Vogel’s實用有機化學手冊，1989, John Wiley and Sons之另 一種方法），獲得酚XI。在惰性溶劑（如（但不限）THF、DMF 或甲基亞颯）中，溫度自〇°C至l〇〇°C下，以鹼（如（但不限）碳 酸鉀或鈉、氫氧化鉀或鈉等）及適當之親電子R5-X(適用者為 烷基溴化物或碘化物）處理使XI之酚系氧烷化，獲得化合物 XII。 反應圖IV(方法D) 84784 -49- 200307672
，明亦包含式!化合物之醫藥接受性鹽。醫藥接受性· 」為由無機酸或有機酸製備之鹽’如驗性殘基如胺之 檸^有機酸，例如乙酸、苯橫酸、苯甲酸、兩性續酸、 鹽酸乙'烷續酸、富馬酸、葡糖酸、谷胺酸、氫漠酸、 羚乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、 磺醯、私# , ^吸 '甲燒 、 黏馱、硝酸、派默克（pamoic)、泛酸、磷酸、 爪馱、氟石圭銨酸（barbaric acid)、對甲装硭舱楚 馱 :，之驗或有機鹽，例如由下列驗衍生：或::: Γ:氣化鈉、氣氧化納、氣氧化却、_、氣^ =錢⑽、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、三甲基氨L 乙一胺、絲氨酸、精氨酸、烏胺酸、膽鹼、N，N，_二 .^ <印卡因—乙醇胺、普卡因、n_苄基苯乙 氫氣仆—乙h、喊呼、參（幾基甲基）-胺基甲燒、四甲基銨 氧虱化物等。 84784 -5〇 · 200307672 本發明化合物之醫藥接受性鹽可以一般之化學方法製備 。通常，該鹽係例如藉由使由此等化合物形成之游離酸或 驗與化學計量量之適當驗或酸，在水中或有機溶劑中或在 二種之混合物中反應製備；通常，較好使用非水性介質如 乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適用鹽之表列見 於 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed·，Mack Publishing Company, Easton，PA, 1985, ρ·1418中，該揭示在 此提出供參考。 本發明另一目的係提供一種式I化合物之前藥。該前藥係 因改善化學安定性、改善患者之接受度及忍受度，改善之 生物利用性、延長作用期、改善器官之選擇性（包含改善腦 部之外顯率）、改善之調配物（例如增加水溶性）及/或降低副 作用（例如毒性）而製備。例如見A.C.S· Symposium Series之 T. Higuchi and V. Stella, uProdrugs as Novel Delivery Systems”，Vol· 14 ;醫藥設計中之生物可逆性載劑，Edward B. Roche 出版，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，（1987)。前藥包含（但不限）由式I化合物衍生 之化合物，其中之羥基、胺或硫烴基（若存在）在投藥於標的 物時可與任何基結合，經裂解分別形成游離經基、胺基或 硫烴基。選擇之實例包含（但不限）可生物水解醯胺及可生物 水解之酯，以及醇及醯胺官能基之可生物水解之胺基甲酸 酯、碳酸酯、乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。 前藥可使用技藝中已知之方法，由式1化合物輕易的製備 ，例如見Notairi，R. E.，“前藥動態之理論及實用”酵素學之方 84784 -51- 200307672 法，112:309-323 (1985); Bodor，N” “前藥設計之新穎方法” 未來之醫藥，6(3):165-182 (1981);及Bundgaard，H·，前藥設 計中之“前藥之設計：各種官能基及化學實體之生物可用之 衍生物”（H· Bundgaard出版），Elsevier，Ν·Υ· (1985); Burger，s 醫藥化學及藥物化學。第15版，ν〇1· i，ρρ· 172-178, 949-982 (1995)。例如，式〗化合物可藉由將一或多種羥基或羧基轉 化成酯類使轉化成前藥。
本發明亦包含同位素標示之化合物，其可與式I中所述相 同’但事實為一或多個原子係以原子量或質量數與自然界 中常見之原子量或原子數不同之原子取代。可加於本發明 化合物中之同位素實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘 及氯之同位素，如3H、13c、14c、18f、1231及1251。含上述同 位素及/或其他原子之其他同位素之化合物均包含於本 發明中。本發明之經同位素標示之化合物，例如加入放射 活化之同位素如3h及14c者均用於藥物及/或物質組織之分 佈分析中。氚化亦即3H及碳-14,亦即14C同位素對於PET (陽電子放射技術）及1251同位素對於SPECT(單一質子放 射電腦斷層攝影）特別有用；所有均可用於腦部顯像。再者 ，以較重之同位素如重氫（亦即2h)取代因較大之新陳代謝安 定性，因此可獲得某些醫療上之優點，例如增加活體中之 半生期或降低劑量之需求，且因此對於某些環境可能較佳 。本發明式I之經同位素標示之化合物較好可藉由以同位素 標示之試劑取代未經同位素標示之試劑進行合成程序製備。 式II化合物係在CRF!受體處拮抗，因此可抑制CRF與CRF1 84784 -52· 200307672 受體之特定結合，且可拮抗因CRF!受體產生之活性。化合 物作為CRF受體拮抗劑之效力可以以各種分析方法測定。式 (I)化合物可藉由一或多種一般針對該目的可接受之分析， 針對CRF拮抗之活性分析，包含（但不限）DeSouza等人（J·
Neuroscience 7:88，1987)及 Battaglia 等人（Synapse 1:572, 1987)所揭示之分析。CRF受體親和力可藉由化合物抑制輻 射標示之CRF(例如1251酪胺酸-CRF)與其受體（例如由大腦 腦皮層薄膜製備之受體）結合之能力合併研究。DeSouza等 人（supra，1987)欽述之輻射配位子結合分析提供一種測定 CRF受體之化合物親和力之分析。該活性一般係由IC5〇，以 所需化合物之濃度取代受體之50°/。輻射標示配位子計算，且 以下列方程式計算之“Ki”值表示： IC50
Ki =................... (1+L)/Kd 其中L=輻射配位子且KD=受體之輻射配位子之親和力 (Cheng及Prusoff，Biochem. Pharmacol· 22:3099，1973)。受骨豊 結合分析之實例係於以下實例A中提供。本發明之較佳化合 物呈現之CRF結合之ICw值為1微莫耳或更低，更好為1〇〇奈 莫耳或更低，且又更好為10奈莫耳或更低。 除抑制CRF受體結合外，化合物之CRF受體拮抗活性可藉 由化合物拮抗因CRF產生之活性之能力建立。例如，CRp 已知可刺激各種生化之過程，包含adenylate環化酵素活性 。因此，可藉由例如測量cAMP量，以化合物拮抗CRF-刺激 之腺甘酸鹽環化酵素活性之能力評估化合物作為CRF拮抗 84784 -53- 200307672 劑。Battaglia等人（supra，1987)敘述之CRF-刺激之腺甘酸鹽 環化酵素活性提供測定化合物拮抗CRF活性之能力。因此 ，CRF受體拮抗活性可藉由分析技術測定，該分析技術一 般包含起初之結合分析（如DeSouza (supra，1987)欽述），接 著以 cAMP篩選協定（如 Battaglia (supra，1987)之揭示）。CRF-刺激之腺甘酸鹽環化酵素活性分析之實例於以下實例C中 提供。 因此，本發明另一目的係提供一種拮抗溫血動物中CRF! 受體之方法，包括對動物投予拮抗CRFi受體有效量之本發 明化合物。溫血動物較好為哺乳動物，且更好為人類。 本發明另一目的係提供一種治療溫血動物疾病之方法， 該疾病明顯為CRF過度分泌，或該治療可藉由拮抗01〇^受 體進行或協助，包括對動物投予治療有效量之本發明化合 物。溫血動物較好為哺乳動物，且更好為人類。 本發明另一目的係提供一種01〇^受體配位子之蒒選方法 ，該方法包括·· a)以CRi^受體、標示可偵測標記之式I化合 物及候選之配位子進行競爭結合分析；及b)測定該候選之 配位子取代該標示化合物之能力。競爭結合分析之分析程 序為技藝中習知，且列舉於實例A中。 本發明另一目的係提供一種組織中偵測CRFi受體之方法 ，包括：a)使標示可偵測標記之式I化合物在可使化合物與 組織結合之條件下，與組織接觸；及b)偵測與組織結合之 標示化合物。偵測組織中受體之分析程序為技藝中習知。 本發明另一目的係提供一種抑制CRF與CRFi受體結合之 84784 -54· 200307672 方法^括使本發明〈化合物與包括表現crFi受體之細胞 之命液接觸其中之化合物係以足以抑制與crFi受體 結合之濃度存在於溶液中。蛊g τ 衣現CRF1受體且可用於活體外 分析之細胞株實例在技藝中已知為IMr32。 式（I)之化口物或乂體異構物、其醫藥接受性鹽或其前藥 係用於治療溫血動物疾病之方法，該疾病明顯為crf過度 分泌’或該治療可藉由拮抗啊受體進行或協助^該疾病 之實例如上述。其亦可用於促進戒菸或促進頭髮生長。 因此’本發明又另-目的係提供治療上述疾病之方法， 包括對溫血動物投予治療有效量之本發明化合物。該溫血 動物較好為哺乳動物，尤其是人類。 可以本發明方法治療之特殊疾病較好包含下列·一般之 焦慮疾病；群體性焦慮疾病；焦慮；因共同疾病憂鬱不適 之焦慮；恐慌性失調；心情不適如憂鬱，包含主要之憂鬱 、單一事件之憂鬱、一連串之憂鬱、虐待兒童引發之憂鬱 及產後之憂營，強迫妄想症；兩極細胞失調；創傷後緊張 症’物質、/監用之失碉（例如，尼古丁、古柯驗、酒精、搗片 或其他藥物）；發炎疾病如類風濕症關節炎及骨關節炎；腸 胃病如過敏性腸併發症、溃瘍、Crohn’s症、結腸抽筋、腹 為及後操作性病痛及精神錯亂或緊張造成之過度緊張；發 炎性疾病；及皮膚失調如痤瘡、牛皮癖及慢性接觸性疾病。 可以本發明方法治療之特殊疾病更好包含如下：一般之 焦慮疾病，群體性焦慮疾病；焦慮；強迫要想疾病；因共 同疾病憂鬱不適之焦慮；恐慌性失調；及心情不適如憂營， 84784 -55- 200307672 包含主要之憂鬱、單一事件之憂鬱、一連串之憂鬱、虐待 兒童引發之憂鬱及產後之憂鬱；發炎性疾病及慢性接觸性 疾病。 本發明之化合物用於治療溫血動物之上述疾病之治療有 效量可以以熟習本技藝者已知之各種方法決定，例如將各 種量之特殊藥劑投予受特殊症狀困擾之動物，再決定對動 物之影響。通常，本發明化合物之治療有效量對口服投藥 之母日劑量為0.002至200毫克之活性成分/公斤體重。通常 ，每日一至四次之分開劑量為〇〇1至1〇毫克/公斤，或維持 釋出之調配物對於獲得期望之醫藥作用將更有效。然而， 應瞭解任何特殊病患之特定劑量將依各種因素而定，包含 所用特定化合物之活性、年齡、體重、健康狀況、性別、 飲食、投藥時間、投藥路徑、及分泌速率、藥物結合及特 殊疾病之嚴重性。劑量之頻度亦可隨著所用化合物及治療 之特殊疾病而定。然而，對於治療大部分之CNS疾病，每 曰四次或更低之劑量攝取為較佳。針對治療緊張及憂參， 最佳之劑量攝取為每日一至二次。 本發明之化合物可經投藥，藉由活性劑與哺乳動物中藥 劑之作用位置產生接觸治療上述疾病，如藉由口服、局部、 皮膚、非經腸胃或直腸投藥，或藉由使用適當劑型之吸入 或噴霧。本文中所用之“非經腸胃，，一詞包含皮下注射、靜 脈内、肌肉内、胸腔内注射或灌入技術。化合物可單獨投 藥，但通常與醫藥可接受之載劑、稀釋劑或賦型劑投藥。 因此，本發明另一目的係提供包括式j化合物、其立體異 84784 • 56 - 200307672 構物、其醫藥接受性鹽或其前藥之醫藥組合物，該醫藥組 &物尚包括其醫藥可接受之載劑、稀釋劑或賦型劑。“醫藥 接文性載劑、稀釋劑或賦型劑，，為技藝中可接受用於輸送生 化活性藥劑至哺乳動物如人類之介質。載劑一般係依據熟 白本技藝者之規範中習知之許多因素調配，以決定及計算 此等包含（但不限）：欲調配之活性劑種類及性質；含藥劑 心組合物欲投藥之標地；組合物之投藥路徑；及目標之治 療指標。醫藥可接受載劑及賦型劑包含水性及非水性液態 介質，以及各種固態及半固態劑型。該載劑除活性劑外， 可包含許多不同成分及添加劑，該額外之成分係因各種理 由而包含於調配物中，例如活性劑之安定、如熟習本技藝 者所習知。適當之醫藥可接受載劑及其選用之因素見於各 種習知之來源，例如Remington，s醫藥科學，第17版，以扣化 Publishing Company，Easton，PA，1985，其内容在此提出供 參考。 口服所用之組合物可為錠劑、片劑、片粒、水性或油性 懸浮液、可分散之粉末或細粒、乳液、硬質或軟質膠囊、 或糖漿或甘草劑，且可依據技藝中已知之方法製備。該組 合物可含一種或多種選自由增甜劑、加味劑、調色劑及防 腐劑組成之群組之藥劑，以提供醫藥上精良且美味之製劑。 錠劑含與適用於製造錠劑之無毒醫藥可接受賦型劑預混 合之活性成分。該賦型劑可為例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、 碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如 玉米澱粉或藻膠酸；結合劑例如澱粉、明膠及阿拉伯膠·， 84784 -57- 200307672 及潤滑劑例如硬爿曰5¾鍰、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包衣 或以已知之技術包衣，以延遲崩解且於胃腸道中吸附，且 可使用硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酿。 另外，口服應用亦可以硬質明膠膠囊存在，其中之活性 成分係與惰性固態稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高 嶺土，或以軟質明膠膠囊存在，其中之活性成分係與水或 油性介質混合物，例如花生油、液態鏈烷或橄欖油。 水性懸浮液含與適用於製造水性懸浮液之賦型劑預混合 之活性物質。該賦型劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、氫丙基甲基纖維素、藻膠酸鈉、聚乙缔基吡 咯哫酮、特拉加康斯膠及阿拉伯膠，分散劑或潤濕劑可為 天然磷肽，例如卵磷酯或環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例 如聚氧基伸乙基硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪系醇之 縮合產物，例如十七伸乙基氧基十四烷醇，或環氧乙烷與 由脂肪酸與己糖醛衍生之部分酯之縮合產物，如聚氧伸乙 基山梨糖醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸及己糖醇酸 酐衍生之部分酯之縮合產物，例如聚伸乙基山梨糖醇酐單 油酸酯。水性懸浮液亦可含一或多種防腐劑，例如乙基或 正丙基對-羥基苯甲酸酯，一或多種調色劑，一或多種增甜 劑’如蔗糖或糖精。 /由狀懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油，例如花生 /由橄植油、大且油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液態 鏈烷中_配。油狀懸浮液可含增稠劑，例如蜜蠟、硬質鏈 燒或十四烷醇。可添加上述之增甜劑及調味劑，以獲得味 84784 -58- 200307672 道較佳之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑如抗 壞血酸防腐。 可分散之粉末及細粒適用於藉由加水製備水性懸浮液， 獲知與分散或濕潤劑、懸浮劑或—或多種防腐劑預混合之 活性成分。適用之分散或濕潤劑及懸浮劑已於上述列舉。 亦可含額外之賦型劑如增甜劑、加味劑及調色劑。 本發明之醫藥組合物可為水包油之乳液。油相可為植物 油，例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液態鏈烷或此等 之混合物。使用之乳化劑可為天然膠，例如阿拉伯膠或特 拉加康斯膠，天㈣肽例如大豆油、卵御旨及由脂肪酸及 己糖醇、酸酐衍生之酯或部分酯’例如山梨糖醇酐單油酸 酯，及該部分酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧伸乙基 山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液亦可含增甜劑及加味劑。 糖漿及甘草劑亦可與增甜劑調配，例如甘油、丙二醇、 山梨糖醇或蔗糖。該調配物亦可含緩和劑、防腐劑及加味 劑與調色劑。 本發明化合物之直腸投藥用栓劑可藉由使化合物與適用 <供刺激性賦型劑混合製備，該賦型劑在普通溫度下為固 體，但在直腸溫度下為液體，且因此可在直腸中熔化釋出 藥物。該物質之實例為可可奶油及聚乙二醇。 醫藥組合物可為無菌注射水溶液或油質懸浮液之形式。 該懸浮液可使用適用之分散或濕潤及懸浮劑（已於上面敘 述），依據技藝中已知般調配。無菌注射溶液或懸浮液可調 配於無毒性之非腸胃可接受稀釋劑或溶劑中，例如丁二 84784 -59- 200307672 醇之溶液。可使用之可接受載劑或溶劑包含水、Ringers，s 么液及等滲壓氯化鈉溶液。另外，無菌、固定之油一般係 用作溶劑或懸浮介質。針對該目的，可使用任何接合之固 足油’包含合成單或一甘油醚。另外，發現脂肪酸如油酸 可用於可注射之製劑中。 適用於投藥之劑型每一單位通常含約1毫克至約1〇〇毫克 之/舌性成分。此等醫藥組合物中，活性成分之一般含量以 組合物之總重為準，含約〇·5至95wt%。本發明化合物投藥 用之劑型實例包含如下：（1)膠囊。藉由將標準二片適硬質 明膠各充填100毫克粉末狀活性成分、15〇毫克乳糖、5〇毫 克纖維素及6耄克硬脂酸鎂製備大量單位膠囊；（2)軟質明膠 膠囊。製備活性成分在容易消化之油如大豆油、棉子油或 橄欖油中之混合物，且藉由正取代於明膠中，形成含1〇〇毫 克活性成分之軟質明膠膠囊。該膠囊經洗滌且乾燥；（3)錠 劑。藉由一般程序製備大量錠劑，使劑量單位為1〇〇毫克活 性成分、0.2毫克膠體二氧化矽，5毫克硬脂酸鎂、275毫克 微〜曰曰纖維素、11毫克澱粉及9 8.8毫克乳糖。可塗佈適當之 包衣，以增加口味或延遲釋出。 本發明又另一目的係提供一種製造之物件，包括：。包 裝材料；b)含於該包裝材料中之包括本發明化合物之醫藥 藥劑；及c)指示該醫藥藥劑可用於治療上述疾病之標籤或 包裝插入物。 皇義及输衆 申請案中均使用下列定義，除非另有說明。 84784 -60 - 200307672 “鹵素”一詞意指選自-F、-Cl、-Bi:或-I之基。 “烷基”一詞意指具有1-10個碳原子，且視情況含一或多個 雙鍵或三鍵之直鏈或支鏈基團； “經取代烷基” 一詞意指具有1-5個獨立選自下列取代基 之烷基基團：鹵素、氧代（=〇)、硫酮（=S)、-N02、-CN、_Ra 、-ORa、-S(0)mRa、-NRaRa、-C(0)NRaRa、-C(S)NRaRa、爾 S(0)mNRaRa 、-NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、-0C(0)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa 、-NRaC(S)NRaRa、-(:(0)01^、-C(S)ORa、-0C(0)0Ra、0C(0)Ra 、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa及OC(S)NRaRa ; “鹵烷基”一詞意指具有1至（2v+l)個獨立選自鹵素取代基 之烷基基團，其中之v為基圏中之碳原子數；環烷基為具有 3-10個碳原子之單環、非芳系烷基基困，或具有4-10個碳原 子，且視情況含1至2個雙鍵之雙環非芳系烷基劑團； “經取代之環烷基”一詞意指具有1-5個獨立選自下列取代基 之環烷基基團··自素、氧代(=0)、硫酮(=S)、-N02、-CN、-Ra 、-ORa、-S(0)mRa、-NRaRa、·<：(0)Ν^、-C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa 、-NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、·0<：(0)ΝΙ^、-NRaC(0)NRaRa 、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra、-C(S)ORa、-0C(0)0Ra、0C(0)Ra 、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa及OC(S)NRaRa ; “芳基”一詞意指苯基或萘基； “經取代之芳基”一詞意指具有1-5個獨立選自下列之取 代基取代之芳基：崮素、-N02、-CN、_Ra、-ORa、-S(0)mRa 、-NRaRa、-C(0)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa、 -NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、-NRaC(S)ORa、-0C(0)NRaRa 84784 •61 · 200307672 、-OC(S)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra 、-C(S)ORa、-0C(0)Ra、OC(S)Ra、-〇C(0)ORa、0C(0)Ra 、OS(S)Ra、NRaC(S)ORa及 OC(S)NRaRa ; “雜芳基”一詞意指由碳及1至4個分別選自由非過氧化物 Ο、S、N組成之群組之雜原子組成之含五或六員環原子， 且具有與所需之滿意化學價適當結合之單環芳系環游離基 ，其中可經由環碳或若存在N之環N附接。“雜環基”一詞亦 包含由碳及1至6個各選自非過氧化物之0、S、N，且與所 需之滿意化學價結合之雜原子組成之具有八至十員環原子 之稠合雙環雜芳系環之游離基，其中該附接可經由環碳或 若存在N之環N。雜芳基之實例包含嘍吩基、苯并嘍吩基、 叶匕途基、魂峻基、，奎淋基、〃比唤基、喊淀基、咪峻基、吱 喃基、苯并呋喃基、苯并嘍唑基、異嘧唑基、苯并異嶁唑 基、苯并異哼唑基、苯并咪唑基、峋哚基、及苯并嘮唑基 、吡吐基、三吐基、四吐基、異巧吐基、号吐基、〃比哈基 、異峻淋基、嗜淋基、吲吐基、嘀嗓呼基、肽啤基、P比噠 井基、三p井基、異〃?丨嗓基、嗜呤基、〃号二峻基、嗅咱基、 苯并吱咱基、苯并，塞吩基、苯并違也基、峻吐淋基、4：〃号 琳基、莕淀基及咬伙淀基； “經取代之雜芳基”一詞意指具有1-5個獨立選自下列取 代基之雜芳基：鹵素、-N02、-CN、-Ra、-ORa、-S(0)mRa 、-NRaRa、-C(0)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa、 -NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、-0C(0)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa 、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra、-C(S)ORa、-0C(0)0Ra、0C(0)Ra 84784 -62- 200307672 、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa及 OC(S)NRaRa ; “雜環烷基”一詞除非另有說明，否則意指3至8員單環非 芳系環或4至8員雙環非芳系環，其中至少一碳原子以選自 氧、氮、-NH-或-S(0)m-(其中之m為零、1或2)雜原子取代， 且視情況含有一至三個雙鍵，且其中之環附接可在碳或氮 原子處發生。雜環燒基之實例包含四氫吱喃基、四氫p比喃 基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基、[2.2.1]-氮雜雙 環、[2·2·2]-氮雜雙環、[3.3.1]-氮雜雙環、喹寧環基、吖丁 淀基、吖丁淀"酮基、經吲嗓基、二氫咪也基及峨哈淀酮 基； “經取代之雜環烷基”為具有1-5個獨立選自下列取代基 之雜環烷基：鹵素、氧代（=0)、硫酮（=S)、-Ν02、-CN、-Ra 、-ORa、-S(0)mRa、-NRaRa、-C(0)NRaRa、-C(S)NRaRa、 -S(0)mNRaRa、-NRaS(0)mRa、.NRaC(0)0Ra、-0C(0)NRaRa、 -NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra、-C(S)ORa、 -OC(0)Ra、〇LC(0)Ra、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa及OC(S)NRaRa ; “芳基環烷基”一詞意指含8至14個碳原子之雙環系統，其 中一環為芳基，且另一環係與芳基環稠合，且在與芳基環 稠合之環之部分可完全或部分飽和，其中之環可作為附接 之點； “經取代之芳基環烷基”一詞意指具有1-5個獨立選自下 列取代基之芳基環烷基：鹵素、氧代（=0)、硫酮（=S)、-N02 、-CN、-Ra、-ORa、-S(0)mRa、-NRaRa、-C(0)NRaRa、-C(S)NRaRa 84784 -63· 200307672 、-S(0)mNRaRa、-NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、-0C(0)NRaRa、 -NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra、-C(S)ORa、 •OC(0)ORa、0C(0)Ra、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa及OC(S)NRaRa ; “雜芳基環烷基”一詞意指含8至14個碳原子之雙環環系 統，其中一環為雜芳基，且另一環係與雜芳基環稠合，且 在與雜芳基環稠合之環之部分可全部或部分飽和，其中各 環均可作為附接點； “經取代之雜芳基環烷基”一詞意指具有1-5個獨立選自 下列取代基之雜芳基環烷基：鹵素、氧代（=0)、硫酮（=S) 、-N02、-CN、-Ra、_ORa、_S(0)mRa、-NRaRa、-C(0)NRaRa 、-C(S)NRaRa、_S(0)mNRaRa、_NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra 、-OC(0)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)ORa 、-C(S)ORa、_0C(0)0Ra、0C(0)Ra、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa 及 OC(S)NRaRa ; “芳基雜環烷基”一詞意指具有8至14個原子之雙環環系 統，其中一環為芳基，且另一環為雜環環烷基，其中各環 均可作為附接點； “經取代之芳基雜環烷基”一詞意指具有1-5個獨立選自 下列取代基之芳基雜環烷基··鹵素、氧代（=0)、硫酮（=S) 、-N02、-CN、_Ra、-ORa、-S(0)mRa、_NRaRa、-C(0)NRaRa 、-C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa、-NRaS(0)mRa、-NRaC(0)ORa 、-0C(0)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra 、-C(S)ORa、-0C(0)0Ra' 0C(0)Ra、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa 及 OC(S)NRaRa ; 84784 -64- 200307672 “雜芳基雜環烷基”一詞意指含8至14個原子之雙環環系 統，其中一環為雜芳基，且另一環為雜環烷基，其中各環 均可作為附接點； “經取代之雜芳基雜環烷基”一詞意指具有1-5個獨立選 自下列取代基之雜芳基雜環烷基：鹵素、氧代（=〇)、硫酮 (=S)、_N02、-CN、-Ra、-ORa、-S(0)mRa、_NRaRa、-C(0)NRaRa 、-C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa、-NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra 、-0C(0)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-C(0)0Ra 、-C(S)ORa、-OC(0)ORa、0C(0)Ra、OC(S)Ra、NRaC(S)ORa 及 OC(S)NRaRa ; “醫藥可接受”一詞除非另有說明，否則係指在醫藥之判 斷上，適合與人類及動物之組織接觸，而不具有過度之毒 性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，且具有合理 效益/風險比之對等量之該等化合物、物質、組合物及/或劑 型。 “醫藥可接受性鹽”係指可維持本發明化合物之生化效力 及性質，且非生物或其他不期望之鹽。 “立體異構物’’一詞意指藉由相同化學鍵鍵結，但具有可 互換之不同三次元結構之相同原子組成之化合物。該三次 元結構稱之為構造。至於本文中所用之“對映體”一詞係指 其分子彼此為非重疊成相之立體異構物。“對掌性中心”一 詞意指附接四不同基之碳原子。至於本文中所用之“非立體 異構物”一詞係指不為對映體之立體異構物。另外，在唯一 對掌性中心處具有不同結構之二非立體異構物在本文中稱 84784 -65- 200307672 之為“差向異構物”。“消旋體，，、“消旋混合物，，或“消旋改質，， 一’係指等份對映體之混合物。 “前藥”一詞意指可在活體内轉換產生式I化合物之化合 物。轉換可藉由各種機構進行，如經由在血液中水解。 ‘‘治療有效量，，、“有效量，，、“治療量，，或“有效劑量，，一詞意 指足以顯示出所需醫藥或治療效力，因此可有效的預防或 治療疾病之量。 ‘‘發明化合物”、“本發明化合物”、“本發明諸化合物，，或“ 依據式1之化合物，，之詞等意指式I之化合物或其立體異構物 ’其醫藥接受性鹽或其前藥，或式I化合物之前藥之醫藥可 接受性鹽。 冶療”等名詞係指包含疾病之緩慢或反轉之發展，以及 疾病之痊癒。此等名詞亦包含疾病或症狀之減輕、改善、 減弱、消除或降低一或多種併發症，即使疾病或症狀並未 確實消除，及即使疾病或症狀之發展本身並未減緩或反轉 ° ς治療”等名詞亦包含防止性（例如預防）及減輕之治療。疾 病之預防係藉由延長或延遲疾病併發症之開始獲得證明。 實例 雖未進一步詳述，但相信熟習本技藝者使用先前之敘述 ’可完全瞭解本發明。下列實例係說明本發明，但其中所 述之特定程序之範圍及精神並不用於限制本發明。編號之 實例（實例I-45)及製備例係用於說明本發明化合物之製備 ’且實例A-D係用於說明可用於決定本發明化合物生化性質 之生物分析。熟習本技藝者由實例中所述之程序可立即瞭 84784 -66- 200307672 解適當之變化。 實例A : 供生物活性評估用乏活體外CRF1受體結合分析 以下敘述評估試驗化合物在CRF1受體上之生物活性用 之標準活體外結合分析。其係以De Souza (De Souza，1987) 所述之改良方法為準。 結合分析使用通常來自老鼠之腦膜。為製備結合分析用 之腦膜，因此在10毫升冰冷卻之組織緩衝液（50 mMHEPES 緩衝液 pH 7·0，含 1〇 mM MgCl2、2 mM EGTA、1 pg/mL抑 肽酶、1 pg/mL之亮肽素及1 pg/mL抑肽素）中將老鼠之腦皮 層均質化。均質亦在48000 Xg下離心10分鐘，且將所得片 粒在10毫升組織緩衝液中再均質化。在48〇〇〇Xg下再離心 10分鐘後，將片粒再懸浮於300 gg/ml之蛋白質濃度中。 結合分析係在96洞板中，最終體積為3〇〇微升下進行。該 分析係藉由添加150微升之薄膜懸浮液於15〇微升之含125工_ 綿羊-CRF(最終濃度為150 pM)及各種抑制劑濃度之分析緩 衝液中進行-該分析緩衝液與上述添加〇·1%_蛋白及0.15 mM崔西桿菌素之薄膜製劑相同。放射配位子結合係在室溫 下於2小時後藉由經過Packard GF/C單一過板版（預浸泡 0.3%聚乙亞胺），使用Packard細胞收取器過遽。過淚器以含 0.01% Triton X-100之冰冷磷酸鹽緩衝之食鹽水（pH 7_0)洗 務。過濾器在Packard TopCount中針對輕射活性分析。 另夕卜，自然表現CRF受體（如IMR-32人類神經母細胞 (ATCC; Hogg等人，1996)均可用於與上述類似之結合分析 84784 -67- 200307672 中 ο 若化合物之ICso值在CRF之抑制上低於約1〇 μΜ，則視同 活化。非特定之結合係在過量（10 μΜ)之α -螺旋狀CRF存在 下測定。 實例Β : 供生化活性評估用之活體内CRF 1 ♦體結合合彳 以下敘述供分析試驗化合物在CRF!受體上之生化活性之 一般活體内01〇^受體結合分析。 關住之雄性Harlen-bred，Sprague_Dawley大鼠（170_210克） 經由在12:30及2:00PM間之胃腸灌洗口服投與試驗化合物 或載劑。化合物係在載劑（通常為含10°/。大豆油、5%聚山梨 酸酯80之dH20)中製備。投藥2小時後，將大鼠斬首，快速 分離前腦皮層且置於乾冰上，接著在-80°C下冷凍直到分析 為止；將槽内血液收集於管中，以離心（2500 RPM 20分鐘） 分離血漿，且在-20°C下冷凍。 結合分析當日，稱重組織樣品，且使其在冰冷卻之50 mM Hepes緩衝液(含 10 mM MgCl2、2 mM EGTA、1 pg/mL抑肤 酶、1 pg/mL之亮肽素半硫酸鹽及1 pg/mL抑肽素A，0· 15 mM 崔西桿菌素及0.1%卵白蛋白，23°C下之ρΗ=7·0)中解凍，接 著在固定5 (Kinematica之Polytron)下均質化30秒。在分析緩 衝液（如上述）或DMP-904 (10 uM)存在下，以[125I]CRF(0.15 nM，NEN)培養（二小時，23°C，黑暗中）均質液。分析以過 濾（Packard FilterMate，GF/C過滤板）終止；該板以Packard TopCount LSC計數；由DPM計算全部及非特定化之fmoles 84784 -68- 200307672 。數據以對照用載劑（特定之fmoles結合）之％表示。統計係 使用研究之t-試驗測定。 實例C : CRF刺激之臉甘酸酯環化醃活性之抑 CRF刺激 < 腺甘酸酉旨環 匕酶活性之抑制可如先前戶斤述[G· Battaglia等人，Synapse 1:572 (1987)]般進行。簡言之，分析 係在 37°C 下，於200毫升含 100 mM Tris_HCl (pH 7.4，37 °C) 、10 mM MgCl2、0.4 mM EGTA、0.1% BSA、1 mM異丁基 甲基黃嘌呤IBMX)、250單位/毫升磷酸肌酸激酶、5 mM肌 酸磷酸鹽、100mM鳥甘5’·磷酸鹽、l〇〇nMo-CRF拮抗之肽 (各種濃度）及0.8毫克原始濕潤種之組織（約40-60毫克蛋白 質）之緩衝液中進行10分鐘。反應藉由添加1 mM ATP/[32P]ATP(約2_4mCi/管）起始，且添加100毫升之50mM Tris-HCl、45 mM ATP及2%十二烷基硫酸鈉終止。為偵測 cAMP之回收，因此在分離前於各管中添加1毫升[3H]cAMP (約 40,000 dpm)。[32P]cAMP 與[32P] ATP 之分離係藉由於 Dowex及氧化-铭管柱上依序溶離進行。 另外，腺甘酸酿環化酶活性可在96洞派列中，使用NEN Life Sciences之腺甘酸基環化酶活化FlashPlate Assay，依據 提供之方法評估。簡言之’係將固定量之輻射標示之c AMP 添加於塗佈抗環狀AMP抗體之96洞板中。添加細胞或組織 ，且在起始劑存在或不存在下刺激。細胞產生之未標示 c AMP會取代抗體之輻射標示之c AMP。結合之輻射標示之 cAMP產生可使用微型板閃蒸計數器如Packard TopCounM貞 84784 -69- 200307672 測之光訊號。增加未標示之cAMP量會使設定之培養時間 (2-24小時）内之可偵測訊號減少。 實例D : 活體内之生物分析 本發明化合物之活體内活性可使用任一種可使用且技藝 中可接受之生物分析評估。此等試驗之說明包含聽覺刺激 分析（Acoustic Startle Assay)、階梯式上升試驗（Stair Climbing Test)及緩慢投藥分析（Chronic Administration Assay)。本發明化合物試驗所用之此等及其他模型已經敘述 於C.W· Berridge及A.J· Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990)中。化合物可於餐齒類或小哺乳動物任何物種中測 試。 製備例1 3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸 步驟1 ·· 1•溴-5,6,7,8-四氫莕-2-醇；3-溴-5,6,7,8-四氫苯-2-醇
PHA-753466 PHA-753468 經烘箱烘乾之圓底瓶中加入5,6,7,8-四氫-2-莕醇（4克， 26.8毫莫耳）及CC14(536毫升）。溶液以冰浴冷卻至Ot： 30分鐘 ，接著緩慢添加含Βι·2(4·28克，26.8毫莫耳）之CC14(27毫升） 溶液。反應於〇°C下攪拌30分鐘，接著置於-10°C之冷凍庫 中18小時。使反應升溫至周圍溫度。TLC顯示反應完全。反 應於真空中濃縮，獲得6.16克之含深棕色固體之牙狀物。粗 84784 -70- 200307672 產物分四批以BiotageMPLC(120克管柱，2·5〇/〇乙酸乙醋）純 化。純化獲得2.83克（46%)白色固態卜溴，6,7,8-四氫莕-2-醇，2.28克（37%)之混合部分（丨_溴-5,6,7,8·四氫莕醇及3-溴-5,6,7,8-四氫莕-2-醇）及〇·56克（9%)之白色固態3-溴 -5,6,7,8-四氫莕-2-醇。 1-溴-5,6,7,8-四氫莕-2-醇，Rf 0.33(10%乙酸乙酯/庚烷）4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.94 (d，J = 8 Hz，1 H)，6.81 (d，J = 8 Hz，1 H)，5.46 (s，1 H)，2·71 (t，J = 6 Hz，4 H)，1.82 (m，2 H)， 1·73 (m，2 H)，13C NMR (100 MHz，CDC13) δ 136.6，131·0, 129.1，113.5, 112.8, 30.5, 29.3, 23.1，22·7 ° 3-溴-5,6,7,8-四氫莕-2-醇，Rf 0.28(10%乙酸乙酯/庚烷）4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·15 (s，1 H)，6.73 (s，1 H)，5.30 (s， 1 Η)，2·67 (m，4 Η)，1.75 (q，J = 4 Ηζ，4 Η) 〇 步驟2 : 3-溴-5,6,7,8-四氫莕-2-基甲基醚 ：Χ〇 —^ CH3X〇 加鐵氟龍内襯蓋之21毫升經烘箱乾燥之閃蒸安瓶中加入 3-溴-5,6,7,8-四氫萘-2-醇（568毫克，2.50毫莫耳）、粉末狀 K2C〇3(691毫克，5·00毫莫耳）、無水dmF(7毫升）及碘甲烷 (0.622¾:升，10.〇〇耄莫耳）。該瓶以a沖洗，經密封且在軌 道式搖動益上加熱至50°C 4小時。反應冷卻至周圍溫度後， 在高度真空中濃縮，移除DMF，接著分配在食鹽水：水（ι • 1)及乙乙酯（2X)中。合併有機相，以Ν&28〇4脫水，經 過濾且濃縮，獲得粗糊料。粗產物以Bi〇tageMpLC(9〇克管 84784 •71 - 200307672
柱，2.5%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得571毫克（94%)白色固態 3-溴-5,6,7,8_四氫蓁_2_基甲基醚。Rf 〇·57(10%乙酸乙酯/庚 烷）。4 NMR顯示受〜6%之1-溴regi〇•異構物之污染。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·23 (s，1 Η)，6.59 (s，1 Η)，3·85 (s，3 Η)， 2·69 (m，4 Η)，1·76 (m，4 H); 13C NMR (100 ΜΗζ，CDC13) δ 153·4，137.4，133.4，130·8，112.4，108.3，56.2，29.5，28.3, 23.1， 22·9 〇 步騾3 : 3_甲氧基-5,6,7,8-四氫莕_2_基硼酸
ch3o
Η〇、. 於10¾升圓底瓶中加入3-溴-5，6,7,8-四氫莕-2-基甲基醚 (560¾克，2.32¾莫耳），且在高度真空中乾燥18小時。芳 基溴化物以THF(3.5毫升）稀釋，且以乾冰/丙酮浴冷卻至 78 C。20分鐘後以半滴式添加正丁基鋰（己烷中2·5 μ，1〇2 耄升，2.55毫莫耳）。反應在_78tT再保持一小時，接著半 滴式添加硼酸三乙酯（〇·435毫升，2·55毫莫耳），且於_78<t 下揽掉二小時。反應在_7代下以3 M HC1水溶液終止反應 且使之升至室溫。將所得雙相混合物分配在及乙酸 乙酉曰（2 X)中。合併有機相且以Ν&8〇4脫水，經過濾且濃縮 狻得510耄克（理論為478毫克）象牙色固態％甲氧基 、’，’8四氫奈-2-基硼酸。1H NMR顯示受到〜11%之脫溴副 產物〈污染。iHNMR(400 MHZ，CDCl3n7.51 (s，丨 Η)，6·61 (’ ）’ 5·73 (s，2 Η)，3·87 (s，3 Η)，2.78 (m，2 Η)，2·71 (m，2 84784 -72- 200307672 H)，1。79 (m，4 Η)。 製備例2 : 6 -甲氧基-2,3 -二氮-1Η-印-5 -基棚酸 ΌΟ Β「2· CCI4 0°C, 2 5hrs
Mel, K2C03,DMF 11 hrs, 51c PHA-769753 MW 213 08 (Et30)B 10% HCI (3M) 2hrs, -78°C -78°C to RT
PHA-769990 MW 227 1
PHA-818714 MW 192 02 n-BuLi, THF -78°C, 1hr 步騾1 : 6-溴茚滿-5-醇 在氮氣中，於烘乾之2升圓底瓶中加入5-茚滿醇（10.0克， 74.5毫莫耳）及CC14(1升）。該瓶以冰浴冷卻。滴加Br2。添加 橘色分散之溴。使用水泡去除產生之HBr。反應於0°C下攪 拌2.5小時。以TLC檢視淡黃色溶液，且真空濃縮成16.39克 黃橘色油。使用碘使TLC板顯現。粗產物使用Biotage MPLC 分二批純化（120克管柱，使用5%乙酸乙酯）。合併相同之餾 份，獲得14.85克（93°/〇)白色固體。1H NMR顯示8.5%之立體 異構物。分離立體-異構物[Chiralpak AD管柱（7.6X50公分） ，30°C下，流速：1〇〇毫升/分鐘；溶離液：10%異丙醇/庚 烷；負荷：13毫升100毫克注射物/毫升異丙醇]，獲得1.39 克黃色油狀4-溴茚滿-5-醇（88%次要異構物，HPLC)及12.74 克黃色油狀之6-溴茚滿-5-醇（100%主要異構物，HPLC)。主 要異構物以Biotage MPLC分兩批純化（120克管柱，5%乙酸 乙酯）。合併相同之餾份，獲得12.33克淡黃色油狀（93%)6-溴-5-醇。IR (液態）3510，2951，2303，2212，2071，1578, 1474, 1436, 1413, 1331，1273, 1194, 1178, 1106, 867 cm.1。 84784 -73- 200307672 C9H9Br〇分析計算值·· c，5〇·73; η，4.26; Br，37.50。實測值 • C，50.77; Η，4·38; Ν，0·15。實測值：Br，37·34。 步驟2 ·· 6_溴-2,3-二氫-1Η-茚-5-基甲基醚 四個經烘箱乾燥之加鐵氟龍内襯蓋之40毫升安瓶平行使 用以進行反應。使用密封之安瓶以避免Mel流失。各安瓶中 分別加入四分之一 6-溴茚滿-5-醇（12·01克，56.36毫莫耳）、 K2C03(15.58 克，112.72 毫莫耳）、DMF(147.5 毫升）及 Mel(14,03毫升，225.45毫莫耳）。各安瓶均經密封且在軌道 式搖動器上加熱至5 i 合計丨丨小時。合併四安瓶中之反應 物’倒入水中，且以乙酸乙酯萃取二次。合併有機相，以 NaJO4脫水，經過濾且濃縮，獲得12.6克之粗黃色油狀物。 粗產物使用二批式（120克管柱，5%乙酸乙酯）純化。合併同 樣之餾份，獲得9·52克（74%)白色固態6_溴_2,3_二氫-1H-茚 -5-基甲基醚及2.29克（19%)回收之6-溴茚滿-5-醇。IR(擴散 反射）2958, 2468, 2428, 2415, 2350, 2337, 1482, 1466, 1392, 1311，1278, 1260, 865, 835, 733 cnT1。CwHnBrO分析計算值 :C，52.89; Η，-4·88; Br，35.18。實測值：c，52·87; H，4.79; N， 0.21。實測值：Br，35.27。X·射線支持該結構。 步驟3 · 6-甲氧基_2,3_二氫-1H-節-5_基硼酸 於250¾升圓底瓶中加入6-溴-2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基 醚（9.38克’ 41·27毫莫耳），且在高度真空中乾燥18小時。以 注射添加THF(51 ·6毫升）。溶液均勻且透明。反應以乾冰/ 丙酮浴冷卻15分鐘，接著半滴加式添加卜BuU。發現顏色 變成淡黃色。反應在_78°C下攪拌1小時，接著滴加三乙基 84784 -74- 200307672 硼酸酷（7.73毫升，45.43毫莫耳）。在_7代下持續_且冷 卻2小時後，反應以10%HC1(50毫升，叫水溶液終止反應 ，移開冷卻浴，且使反應升溫至周圍溫度。將反應倒入水 中，且以乙酸乙醋萃取二次。合併有機相’以MgS〇4脫水 ，經過滤且濃縮至8·0克白色、稍黏性之固態6_甲氧基_2 % 二氫-1Η-茚_5_基硼酸。固體在48小時内變成藍色。該硼酸 在未進一步純化下使用。 實例1 3,6-二乙基-1<[-(1-乙基丙基）-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5- 基）吨嗅_2_胺
步驟1 : 3,6·二乙基_Ν-(1_乙基丙基）Ρ比嗪-2-胺 於裝置磁石攪拌棒及回流冷凝器之250毫升圓底瓶中分 別加入2-氣-3，6-二乙基吡嗪（9.22克，54毫莫耳）、無水甲苯 (108毫升）、1-乙基丙基胺（12.6毫升，108毫莫耳）、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（0.966克，3·24毫莫耳）、第三丁氧化鈉 (7.26克，75.6毫莫耳）及參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(1.48克， 1.62毫莫耳）。使混合物加熱至i〇〇°c 4小時。冷卻至周圍溫 度後，將反應物倒入飽和NaHC03水溶液中，且以乙酸乙酯 萃取二次。合併有機相，以Na2S04脫水，經過濾且濃縮成 14.1克之深色粗油狀物。粗產物以Biotage MPLC，乙二批式 (120克管柱，1〇%乙酸乙酯/庚烷）純化。合併同樣之餾份， 84784 -75- 200307672 獲得10·0克（84%)橘色油狀3,6_二乙基基丙基）吡嗪 -2-胺。 步驟2· 5-溴-3,6-二乙基乙基丙基）ττ比嗅_2_胺 裝置磁石攪拌棒之500毫升圓底瓶中加入3,6-二乙基 -N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺（ι〇·〇克，45.18毫莫耳）及 CH2C12(220毫升）。混合物以冰浴冷卻後，立即添加Ν_溴丁 二醯亞胺（8.84克，49.7毫莫耳）。使混合物在〇°c下攪拌30 分鐘，接著以飽和NaHCOyX溶液終止反應，以H20稀釋且 以Ct^Ch萃取二次。合併有機相，以Na2S04脫水，經過濾 且濃縮’獲得13.96克综色油狀物。粗產物以Biotage MPLC 以二批式（120克管柱，2.5%乙酸乙酯/庚烷）純化。合併同樣 之餾份，獲得11.57克（85%)黃色油狀5·溴_3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基>比嗪-2-胺。 步驟3 : 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(6-甲氧基-2,3-二氫 -出_茚-5_基）峨嗪-2-胺 含鐵氟龍内襯蓋之閃蒸安瓶中加入5-溴-3，6-二乙基 -N-(l-乙基丙^基）吡嗪-2-胺（300·2毫克，1毫莫耳）、6-甲氧基 -2,3-二氫-1Η-茚-5-基硼酸（211.2毫克，1.1毫莫耳，製備例 2)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(116毫克，0.1毫莫耳）、2MNa2C03(l 當升’ 2毫莫耳）及乙二醇二甲基醚（6毫升）。反應在軌道式 搖晃器上加熱至80°C 30小時。冷卻至周圍溫度後，將反應 分配在H20及乙酸乙酯中。水層以乙酸乙酯萃取一次以上。 合併有機相，以Na2S04脫水，經過濾且濃縮，獲得530毫克 黃色粗油狀物。粗產物以BiotageMPLC(90克管柱，1.5%丙 84784 -76- 200307672 酮/甲苯）純化，獲得243毫克（66%)淡黃色油狀3,6-二乙基 -Ν-(1·乙基丙基>5_(6_甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）吡嗪-2-胺。Rf = 0·19 (10%乙酸乙酯之庚燒）IR (液態）2964, 2935, 2874, 1566, 1550, 1484, 1464, 1444, 1391，1380, 1276, 1253, 1203, 1174, 1033 cnT^OAMS支持之離子：ESI+ 368.3〇HRMS (ESI) CnHnNsO+Ht計算值 368.2702，實測值 368.2703。 C23H33N3〇分析計算值：C，75.16; Η，9·05; N，11.43。實測值 :C，75·25; Η，9·15; Ν，11.13。 實例2 3,6-二乙基乙基丙基）-5-(3-甲氧基·5,6,7,8-四氫莕-2-基）〃比嗪-2-胺
重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大之改變，但以 3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基 '3-二氫-1Η-茚-5-基硼酸（製備例2)，反應依5-溴-3,6·二乙 基·Ν-(1-乙基丙基）吡嗪-2-胺（8克，26.64毫莫耳）進行，獲得 17.06克粗油狀物。該粗產物以Biotage MPLC(120克管柱， 1.5%丙酮/庚烷）分多批純化，獲得8.2克（81%)透明油狀3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基） 吡嗪-2-胺。Rf 0.38 (2% 丙酮 / 甲苯）。IR (液態）2964, 2933, 2875, 2858, 1565, 1550, 1508, 1485, 1464, 1444, 1391，1310, 1248，1204，1174 crrT1。OAMS 支持之離子：ESI+ 382.3。 84784 -77· 200307672 11·01。實測值 c24h35n3〇分析計算值：C 75 55;h，9 25;n， :C，75·49; H，9。41; N，10.67。 實例3 3,6-=乙基_Ν仆乙基丙基）_5_(4_甲氧基_7_甲基氺二氫 •1Η-茚-5-基）吡嗪_2-胺
步驟1 : 4-甲氧基_7_甲基_2,3_二氫」沁茚_5_基硼酸 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5一 溴_4_甲氧基_7_甲基茚滿（482毫克，2毫莫耳）取代3溴 ·5,6,7,8-四氫莕_2_基甲基醚，獲得380毫克粗混合物，該混 合物含80wt%之4·甲氧基-7-甲基-2,3·二氫-1Η-茚-5-基硼酸 及20%4-甲氧基-7-甲基茚滿。 步驟2 · 3,6_二乙基-N-(l -乙基丙基）-5-(4-甲氧基_7_甲基_2,3_ 二氫-1Η-茚-5-基）吡嗪_2_胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以上 述粗產物取代硼酸，反應在5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙 基）吡嗪-2-胺（133毫克，0.46毫莫耳）上進行，獲得309毫克 粗黃色油狀物。該物質以Biotage MPLC(40克管柱，10%丙 酮/庚烷）純化，獲得117毫克（67%)油狀3,6-二乙基-N-(l-乙基 丙基）_5·(4-甲氧基-7-甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）吡嗪_2_胺 。Rf 0.40(10%% 丙酮/庚烷）。IR (液態）2964，2935，2874, 1565, 1551，1494, 1475, 1464, 1445, 1392, 1381，1225, 1211， 84784 -78 - 200307672 1173, 1068 cnT^OAMS 支持之離子：ESI+ 382mRMS (ESI) CmHwNsO+H!計算值382.2858，實測值382.2860。C24H35N30 分析計算值·· C，75.55; H，9.25; N，11.01。實測值：C，75·23; Η，9·79; Ν，10.87。 實例4 3,6-二乙基_>1-(1-乙基丙基）_5-(2-甲氧基_5,6,7,8-四氩茶-1-基）吡嗪-2-胺
步驟1 : 1-溴-5,6,7,8-四氫莕-2-基甲基醚 重複實例1步.驟2之一般程序，且不做重大改變，但以1-溴 -5,6,7,8-四氫蓁-2-醇（(840毫克，3·70毫莫耳）取代3-溴 -5,6,7,8 -四氣奈-2-if*，獲得888¾克粗黃色油狀物。粗產物以 BiotageMPLC(90克管柱，2.5%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得426 毫克（47。/〇)油狀1-溴·5,6,7,8_四氫莕-2_基甲基醚。 步驟2 : 2-甲氧基_5,6,7,8-四氫莕基硼酸 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以1-溴 -5,6,7,8-四氫莕_2-基甲基醚（420毫克，1.74毫莫耳）取代3-溴 -5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基醚，獲得354毫克粗象牙色固態混合 物’其含74wt0/()2-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕小基硼酸及26%甲基 5,6,7,8_四氫審_2_基酸。 步驟3 : 3,6-二乙基_；^_(1-乙基丙基）-5-(2_甲氧基_5,6,7,8-四 84784 -79- 200307672 氫莕-1-基；ΚΙ：嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以 上述粗產物取代6-甲氧基-2,3-二氫-111_茚-5-基硼酸（製備 例2)，且該反應在5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪_2-胺（138毫克，0·46毫莫耳）上進行，獲得350毫克粗黃色油 狀物。該物質以Biotage MPLC(40克管柱，1〇%乙酸乙酯/ 庚烷）純化，獲得145毫克（82%)黃色油狀3,6-二乙基-N-(l_ 乙基丙基）-5-(2-甲氧基-5，6,7,8-四氫莕-1-基）π比唤-2-胺。Rf 0· 10(10°/。乙酸乙酯/庚烷）。IR (擴散反射性）3394, 2969, 2950, 2933, 2907, 2874, 1495, 1480, 1462, 1443, 1391，1381，1251， 1175, 797 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 382.2。C24H35N30 分析計算值：C，75·55; Η，9·25;Ν，11.01。實測值：C，75.51; H，9.27; N，10.82 〇 實例5 3,6-二乙基-N-(l -乙基丙基）-5-(4-甲氧基-5,6,7,8-四氫茶-1- 基）p比嘻-2 -胺
步驟1 ·· 臭- 5,6,7,8 -四氮茶-1-醇 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以 5,6,7,8-四氫-卜莕醇（1·0·克，6.7毫莫耳）取代5,6,7,8_四氫·2-莕醇，獲得1·57克象牙色固體。粗產物以Biotage MPLC(90 克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得134克（88%)4-溴 84784 • 80 - 200307672 • 5，6，7，8 _ 四氣茶-1 -醇·。 步騾2 ·· 4-溴_5,6,7,8-四氫萘-1-基甲基醚 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以4-溴-5,6,7,8-四氫莕-1_醇（(840毫克，3.70毫莫耳）取代3-溴 -5,6,7,8 -四氣奈-2· Sf* ’獲仔842蒙克粗油狀物。粗產物以 Biotage MPLC(40克管柱，2.5%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得 727¾克（82%)透明油狀4 ->臭-5，6,7,8 -四氯茶-1-基甲基酸。 步騾3:4_甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-1_基硼酸 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以4-溴-5,6,7,8-四氫莕-1-基甲基醚（420毫克，1.74毫莫耳）取代3-溴-5,6,7,8-四氫莕-2-基甲基醚，獲得344毫克粗象牙色固態 混合物，該混合物含4-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-1-基硼酸。 步驟4* 3,6 - 一乙基_N_( 1-乙基丙基）_5_(4_甲氧基- 5,6,7,8 -四 氫莕-1-基）p比嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以上 述粗產物（138毫克，0.46毫莫耳）取代6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硼酸（梨備例2)，獲得420毫克粗黃色糊料。該物質 以Biotage MPLC(40克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得 112¾克（64%)曰色固態3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基）-5·(4-甲 氧基-5,6,7,8-四氫莕-1_基）吡嗪-2-胺。Rf 0.32(10%乙酸乙酯 /庚烷）。IR (擴散反射性）2964, 2934, 2872, 2858, 1562, 1544, 1493, 1467, 1457, 1391，1327, 1291，1246, 1172, 1092 cm] 〇 0AMS 支持之離子·· ESI+ 382_2。HRMS (ESI) 計算值382.2858，實測值382.2857。C24H35N30分析計算值： 84784 -81- 200307672 C，75·55; H，9.25; N，11.01。實測值：C，75·60; Η，9·26; N， 10_86。 實例6 5-(2-乙氧基-5,6,7,8-四氫莕-1-基）-3,6_二乙基-：^(1-乙基丙 基）峨嗪-2_胺
步騾1 : 1-溴-5,6,7,8-四氫蓁_2-基乙基醚 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以1 _ 溴-5,6,7,8-四氫莕-2-醇（(900毫克，3.96毫莫耳）取代3-溪 -5,6,7,8-四氫萘-2-醇，且以琪乙烷取代破甲烷，獲得980毫 克粗油狀物。粗產物以Biotage MPLC(120克管柱，3%乙酸 乙酯/庚fe)純化，獲得657¾克（66%)白色固態8_ 四氮茶_2_基乙基酸。 步騾2 ·· 2-乙氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-基硼酸 重複實例1-步·驟3之一般程序，且不做重大改變，但以卜 溴-5,6,7,8-四氫莕-2-基乙基醚（444毫克，ι·74毫莫耳）取代> 溴-5,6,7,8-四氫莕-2-基甲基醚，獲得4〇〇毫克粗象牙色固態 混合物，其含93 wt% 2-乙氧基·5,6,7,8-四氫萘]_基硼酸及 7%乙基5,6,7,8-四氫莕-2-基醚。 步騾3 : 5-(2-乙氧基_5,6,7,8_四氫寨_1_基）_3,6-二乙基_ν_(卜 乙基丙基）吡嗪胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以上 84784 -82- 200307672 述粗產物取代6-甲氧基-2,3_二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備例2) ’且？亥反應在5-漠_3,6_二乙基-N-(l -乙基丙基）?比嗅胺（138 毫克，0·46毫莫耳）上進行，獲得260毫克粗黃色糊料。該物 質以Biotage MPLC(90克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲 得126毫克（70%)透明油狀5-(2-乙氧基-5，6,7,8·四氫莕-1-基）_3,6_二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪_2·胺。Rf 0.39(10%乙酸 乙酯 /庚烷）。IR (擴散反射性）2959, 2931，2874, 1564, 1497, 1493，1469，1442，1389，1382，1249，1204，1181，1113, 795 cnT1。OAMS 支持之離子：ESI+ 396.3。HRMS (ESI) C25H37N3〇+Hi計算值396.3015，實測值396.3019。C25H37N3O 分析計算值·· C，75.91; H，9.43; N，10.62。實測值：C，75.71; Η，9·27; N，10.46。 實例7 3-{3,6-二乙基-5-[(1·乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-5,6,7,8-四 氫茶-2-醇
於裝置磁石攪拌棒之100毫升圓底瓶中加入含3,6-二乙基 -N-(l-乙基丙基）_5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺（實例2，3.39克，8.88毫莫耳）之CH2C12(60毫升）。溶液在 冰浴中冷卻20分鐘後，滴加含1]^18：61*3之€112(：12溶液（13.33 毫升，13·33毫莫耳）。20分鐘後移開冰浴，且使反應在周圍 溫度下攪拌36小時。將反應混合物倒入飽和NaHC〇3中，且 84784 -83- 200307672 以CH2C12萃取二次。合併有機層，以MgS〇4脫水，經過濾且 濃縮，獲得3.32克油。該粗產物藉Biotage MPLC (120克管 柱，10%乙酸乙酯之庚烷）純化，獲得2.73克（84%)黃色固態 3-{3,6-二乙基·5·[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-5,6,7,8-四 氫莕-2-醇。Rf 0,31(10%乙酸乙酯/庚烷）。IR(擴散反射性） 3383, 2982, 2963, 2936, 2871，1564, 1512, 1492, 1460, 1449, 1392, 1355, 1277, 1265, 1182 crrT1。0AMS 支持之離子：ESI+ 368.3 HRMS (ESI) CnHnNe+Hh計算值 368.2702,實測值 368.2694。C23H33N30分析計算值：C，75.16; H，9.05; N，11.43 0 實測值：C，75.27; Η，9·20; N，11.43。 實例8 3-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜5,6,7,8-四 氫莕_2_基三氟甲烷磺酸酯
於裝置磁石攪拌棒及回流冷凝器之之250毫升圓底瓶中 加入3-{3,6-二乙基- -乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}- 5,6,7,8-四氫莕-2-醇 （實例7 ， 2.73 克， 7.43毫莫耳） 、 2-[N，N-雙（三氟甲基磺醯基）-胺基l·5-氯吡啶（9·62克，24.51毫莫耳） 、K2C03(4.11克，29.71毫莫耳）及1，2-二氣乙烷（65毫升）。反 應在劇烈回流下加熱66小時。冷卻至周圍溫度後，將反應 倒入H20中且以CH2C12萃取二次。合併有機層，以MgS04脫 水，經過濾且濃縮，獲得4·48克深橘色油狀物。粗產物以 84784 -84- 200307672
Biotage MPLC(90克管柱，甲苯）純化，獲得2·7 克（73%)3-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-5,6,7,8-四氫莕-2-基三氟甲烷磺酸酯。Rf 0.18(甲苯）。IR (液態）2967, 2937, 1556, 1509, 1485, 1464, 1447, 1421，1394, 1249, 1219, 1209, 1143, 936, 857 cm·1。OAMS 支持之離子：ESI+ 50(U。HRMS (ESI) CMHnNsOsSFs+Hi計算值 500.2195，實測值 500.2184。 C24H32F3N303S分析計算值：C，57·70; Η，6·46; N，8.41; S， 6.42; F，11.41。實測值：C，58.02; Η，6·56; N，8.20。 實例9 3,6-一乙基-N_(l -乙基丙基）_5-(5,6,7,8-四氫莕-2-基）叶b嗅-2_ 胺
於7毫升經烘箱烘乾之安瓶中加入3_{3,6_二乙基乃七卜乙 基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜5,6,7,8-四氫萘-2_基三氟甲烷磺酸 酯（100毫克，Q.2毫莫耳）、ι，3-二苯基膦丙烷65毫克，〇 〇〇4 笔莫耳）、Pd(AcO)2(〇.9毫克，0.004毫莫耳）及DMF(0.5毫升） 。反應於軌道式搖晃器上加熱至6〇°c。立即添加三乙基梦 烷（0.08毫升，0.5毫莫耳）。發現顏色由黃色變成深橘色。安 瓶以内襯鐵氟龍之蓋子再度密封，且加熱至6〇Ό 2小時。 冷卻至周圍溫度後，以乙酸乙酯稀釋反應，倒入Η"中，以 飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，且以食鹽水洗滌一次。有機 層以NhSCU脫水，經過濾且濃縮成12〇毫克粗油狀物。粗產 84784 -85 - 200307672 物以Biotage MPLC(40克管柱，甲苯）純化，獲得53毫克（76%) 透明油狀3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）_5-(5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺。Rf 0·18(甲苯）。IR (液態）2964, 2933, 2874, 2858, 2837，1558，1508，1483，1463，1444，1392，1381，1212, 1173，833 cnT1。OAMS 支持之離子：ESI+ 352.2。C23H33N3 分析計算值：〇：，78·58;Η，9·46; N，11.95。實測值：C，78.20; Η，9.25; Ν，11.95。 實例10 5-(3-氯-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基）吡 嗪_2_胺
步驟1 · 5-(3-胺基- 5,6,7,8-四氯奈-2-基）-3,6-二乙基-N-(l-乙 基丙基）吡嗪-2-胺
於中置内襯鐵氟龍之蓋之烘乾20毫升安瓶中加入3-{3,6-二乙基-5-[(U乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-5,6,7,8-四氫莕-2-基三氟甲烷磺酸酯（實例8，l_0克，2.0毫莫耳）、二嘮烷（10 毫升）、2,2，-雙（二苯基膦基）-1，1，-聯莕（BINAP，112.1毫克 ’ 0.18毫莫耳）、Pd(〇Ac)2(27毫克，0·12毫莫耳）及CsC03(1.95 克’ 6¾莫耳）。反應在軌道式搖晃器上加熱至1〇〇 40小 時。冷卻至周圍溫度後，將反應倒入H20中，且以乙酸乙酯 萃取二次。合併有機層，以Na2S04脫水，經過濾且濃縮， 獲得2.18克棕色粗油狀物。將粗產物溶於THF(40毫升）及2N 84784 -86- 200307672 HC1水溶液（2毫升）之溶液中。立即形成沉澱物。混合物在 周圍溫度下攪拌20分鐘後，以0.5 M HC1水溶液（100毫升）稀 釋，且以庚垸··乙酸乙酯（2 ·· 1)之溶液萃取。水溶液以1Ν NaOH水溶液驗化，且以CHAU萃取，以MgS〇4脫水，經過 濾且濃縮，獲得225毫克粗棕色油狀物。該物質以 Biotage(40G加SIM)，使用20%乙酸乙酯純化二次，獲得120 愛克（16%)深色油狀5-(3-胺基_5,6,7,8-四氫茶·2_基）_3,6-二 乙基1 -乙基丙基）ρ比嗔-2-胺。 步驟2 : 5-(3-氯-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-3,6_二乙基-N-(l_乙基 丙基 >比嗪-2-胺 於裝置磁石攪拌棒之50毫升圓底瓶中加入5-(3-胺基 -5,6,7,8-四氫茶-2-基）-3,6-二乙基-]^-(1-乙基丙基）外(：嗪-2-胺 (118毫克，〇·32毫莫耳）、濃HC1(3.41毫升），且以冰浴冷卻 30分鐘。溶液呈黃色。添加含>^>1〇2(22.4毫克，0.325毫莫 耳）之Η2〇(0·64毫升）冷卻溶液，且使混合物在〇°c下攪拌3〇 分鐘。發現淡色沉澱物。添加含CuCl(38_2毫克，0.386毫莫 耳）之濃HC1(0.853毫升）冷卻溶液，且使混合物在0°c下持續 攪拌20分鐘。反應變成深色。移開冷卻浴，且於周圍溫度 下攪拌2小時後，顏色變淺且發現釋出氣體。反應再加熱至 60°C 20分鐘。發現釋出更多氣體。加熱後反應變濁。以冰 浴冷卻，且以NaOH水溶液鹼化。反應變成藍/綠色。形成之 鹼性反應混合物以水稀釋，以CH2C12萃取三次，合併有機 相，以NazSCU脫水，經過濾且濃縮，獲得no毫克粗棕色油 狀物。經PREP TLC接著經矽膠層析（4.5克）(使用甲苯），獲 84784 -87- 200307672 得4.45毫克（4%)黃色油狀5-(3-氯-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-3,6-二乙基·Ν-(1-乙基丙基）吡嗪-2-胺。Rf 0·16(甲苯）。OAMS支 持之離子：ESI+ 386,1。HRMS (ESI) CuHnNsCL+H!計算值 386.2363 > 實測值 386.2358 〇 實例11 3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[2-甲氧基 -1-(甲氧基甲基）乙基]吡嗪-2-胺
步騾1 : 3,6-二乙基-N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]吡 嗪-2_胺 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以1，3-二甲氧基-2-胺基丙烷（715毫克，6毫莫耳）取代1-乙基丙基胺 ，獲得1·34克深色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克 管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得450毫克（60%)淡黃色 油狀3,6-二乙基_Ν-[2·甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]吡嗪-2-胺。 步騾2 : 5-溴-3,6-二乙基-Ν-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙 基]比唤-2-胺 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以3,6-二乙基-Ν-[2-甲氧基_1-(甲氧基甲基）乙基]吡嗪-2-胺（445毫 克，1.76毫莫耳）取代3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺 ，獲得610毫克橘色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90 84784 -88- 200307672 克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得435毫克（75%)淡黃 色油狀5-溴-3,6-二乙基-N_[2-甲氧基-l-(甲氧基甲基）乙基]-p比嗪-2-胺。 步騾3 : 3,6-二乙基- 5-(6 -甲氧基- 2,3·二氫-1H-茚- 5-基）-Ν-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]-吡嗪-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-Ν-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]-吡嗪-2-胺（214毫克，0.644毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l_乙基 丙基）p比嗪-2-胺，獲得350毫克橘色粗油狀物，該物質以 Biotage MPLC(40克管柱，7%丙酮/庚烷）純化，獲得68毫克 (26%)淡黃色油狀3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚 -5-基）-N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]-吡嗪-2-胺。Rf 0.15(7%丙酮/甲苯）。IR (擴散反射）2957, 2930, 2886, 1562, 1482, 1458, 1449, 1391，1385, 1254, 1194, 1174, 1165, 1113, 1086 cm·1。OAMS支持之離子·· ESI+ 400.3。HRMS (ESI) CnHwNsOs+Hi 計算值 400.2600，實測值 400.2594。 C23H33N3〇3分析計算值：C，69.14; Η，8·33; N，10.52。實測值 :C，68·76; H，8·39; N，10.49。 實例12 3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[(1R)-1-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪-2-胺
84784 -89- 200307672 步驟1 : (2R)_2-[(3,6-二乙基ρ比嗪·2_基）胺基]丁 -1-醇 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以 (RH-)-2-胺基-1-丁醇（1·88毫升，20毫莫耳）取代1-乙基丙基 胺，獲得3.35克深色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120 克管柱，20-100%乙酸乙酯/庚烷梯度）純化，獲得520毫克 (23%)淡黃色油狀（2R)-2-[(3,6-二乙基外1：嗪-2-基）胺基]丁 -1-醇。Rf 0.08(20%乙酸乙酯/庚烷）。 步騾2 : (2R)-2-[(5_溴_3,6_二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1-醇 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以 (2R)_2-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1_ 醇（515毫克，2.30 毫莫耳）取代3,6-二乙基乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得780 毫克象牙色固體。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，20% 乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得731毫克（含庚烷）之象牙色固態 (211)-2-[(5-溴-3,6-二乙基外(：嗪_2-基）胺基]丁小醇。1^ 0.12(20%乙酸乙酯/庚烷）。 步驟3 : 5-溴-3,6-二乙基-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡 嗪-2-胺 - 重複實例1 3步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以 (2R)-2-[(5-溴-3,6-二乙基吡嗪·2_基）胺基]丁-1-醇（353毫克 ，1.17毫莫耳）取代（2S)-2-[(5-溴-3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺 基]丁 -1·醇，獲得780毫克粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，10-20%乙酸乙g旨/庚烷梯度）純化，獲得250 毫克（67%)黃色油狀5·溴-3,6_二乙基甲氧基甲 基）丙基]吡嗪-2-胺。 84784 •90- 200307672 步驟4: 3,6-二乙基- 5-(6 -甲氧基- 2,3-二氳-1H-茚-5-基）-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪-2-胺（250 毫克，0·79毫莫耳）取代5-溴·3,6-二乙基·Ν-(1-乙基丙基）吡 嗪-2-胺，獲得510毫克黃色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(120克，2%丙酮/甲苯）純化，獲得237毫克（78%)黃色 油狀3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[(1R)-1-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.27(20%乙酸乙酯 /庚烷）。IR (液態）2965, 2935, 2890, 2875, 1566, 1551，1498, 1484, 1465, 1447, 1391，1253, 1200, 1173, 1109 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 384·3。HRMS (ESI) CnHwNsC^+Hi計算 值384.2651，實測值384.2642。 實例13 N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]-3,6·二乙基_5-(6-甲氧基-2,3_ 二氫-1Η-節-5-基）_吨嗦-2-胺
步騾1 : (2S)-2_[(3,6_二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1-醇 重複實例1步驟1之一般程序，且不做重大改變，但以 (S)-(+)-2-胺基-1-丁醇（2.82毫升，30毫莫耳）取代1-乙基丙基 胺，獲得4.25克深色粗油狀物。該物質以BiotageMPLC(120 克管柱，20-50%乙酸乙酯/庚烷梯度）純化，獲得968毫克 84784 -91- 200307672 (29%)淡黃色油狀（2S)-2-[(3,6_二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1- 醇。 步騾2 : (2S)-2-[(5-溴-3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1-醇 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以 (2S)-2-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1-醇（960毫克，4.30 毫莫耳）取代3,6-二乙基乙基丙基）吡嗪-2_胺，獲得 1.39克黃色固體。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，20% 乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1.075克（83%)之白色固態 (2S)-2-[(5-溴：3,6_ 二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁 -1—醇。Rf 0.12(20%乙酸乙酯/庚烷）。 步驟3 · 5-溴-N-[(lS)-l·(乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基外匕 嗅-2 -胺 乾燥50毫升圓底瓶中加入含（2S)-2-[(5-溴-3,6-二乙基吡 嗪-2_基）胺基]丁-1-醇（356毫克，1.18毫莫耳）之DMF(12毫 升）溶液。將NaH(70.8毫克，1.77毫莫耳）添加於均勻溶液中 。發現冒泡且溶液變渾濁。立即添加碘乙烷（〇· 189毫升，2.36 毫莫耳）。阶得黃色溶液在周圍溫度下攪拌20分鐘。依相同 方式於反應混合物中添加相同量之NaH及蛾乙燒二次以上 。反應以水終止反應且以乙酸乙酯萃取二次。合併有機相 ，以NazSO4脫水，經過濾且濃縮，獲得51〇毫克粗黃色油狀 物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/庚燒） 純化，獲得193毫克（50%)黃色油狀54fN_[(ls)]_(乙氧基 甲基）丙基]-3,6-二乙基吡嗪_2_胺。Rf 016(5%乙酸乙酯/庚 烷）。 84784 -92- 200307672 步驟4 : N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]_3,6_二乙基-5-(6-甲氧 基-2，3-—氣-1H-印-5 -基）-p比口秦-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴·Ν_[(18)-1-(乙氧基甲基）丙基]_3,6_二乙基吡嗪_2_胺（83毫 克’ 0.25毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基·Ν-(卜乙基丙基）吡嗪 _2_胺’獲得240毫克黃色粗油狀物，該物質以Bi〇tage MPLC(40克管柱，2%丙酮/甲苯）純化，獲得48毫克（48%)黃 色油狀N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]_3,6-二乙基_5-(6-甲氧 基-2,3·二氫-1H-茚-5-基）吡嗪-2_胺。Rf 0.26(20%乙酸乙酯/ 庚烷）。OAMS 支持之離子：ESI+ 398.3。HRMS (ESI) 計算值 398.2807，實測值398.2813。 實例14 3,6-二乙基-义{(18)_1-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}_5-(6-甲氧 基-2,3-二氫-1H-葬-5-基）p比嗪-2-胺
步騾1 : 5•溴-3,6-二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙 基}吡嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以^ 溴-2-氟乙烷取代碘乙烷，且使反應在（28)_2^5-溴-3,6-二乙 基吡嗪-2-基）胺基]丁 醇（356毫克，118毫莫耳）上進行， 獲得546當克粗黃色油狀物。該物質以Bi〇tage mplc(90克管 柱，ίο%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得266毫克（65%)5_溴_3,6_ 84784 -93- 200307672 二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}吡嗪-2·胺。 步騾2 : 3,6-二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙 基}-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）吡嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N_{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}吡嗪_2_ 胺（100毫克，0.287莫耳）取代5·溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙 基比嗪-2-胺’獲得240毫克黃色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(40克管柱，2%丙酮/甲苯）純化，獲得74毫克（62%)黃 色油狀3,6_二_乙基_N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5 -(6-甲氧基-2,3-二氫-1H_ 茚-5-基）吡嗪-2-胺。Rf0.16(20% 乙 酸乙酯/庚烷）。0AMS支持之離子：ESI+ 416.3。HRMS (ESI) C24H34FN3〇2 +ΗΑ 計算值416.2713，實測值416·2710。 實例15 3,6-二乙基-5-(6·甲氧基 _2,3_二氫-1Η-茚-5-基）_N-[(1R)-1-苯 基乙基]吡嗪-2-胺
步驟1 : 3,6-二乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以 (R)-(+)-a-甲基芊基胺（3.87毫升，30毫莫耳）取代1-乙基丙 基胺，獲得5.62克橘色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120克管柱，20%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得3·6克 (89%)淡黃色油狀3,6-二乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2- 84784 -94- 200307672 胺。Rf 0.25(20%乙酸乙酯/庚烷）。 步驟2 : 5-溴_3,6-二乙基-N-[(1R)-：U苯基乙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以3,6-二乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪_2_胺（ι·〇8克，4.2毫莫耳） 取代3,6-二乙基-Ν-(1·乙基丙基）吡嗪-2_胺，獲得1.36克橘色 固體。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/庚 烷）純化，獲得1.21克（86%)淡黃色油狀5-溴_3,6-二乙基 -N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪_2_胺。Rf 0.52(20%乙酸乙酯/庚 烷）。 步騾3 : 3,6·二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）_N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基_N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺（465毫克， 1.39¾吴耳）取代5 -澳·3,6-二乙基-N-(l -乙基丙基）ρ比唤-2-胺 ，獲得920毫克黃色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(90 克管柱，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得313毫克（56%)黃色油狀 3,6_二乙基-5〜(6-甲氧基_2,3-二氫-111-茚-5-基）-：^-[(11〇-1-笨 基乙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.37(2%丙酮/庚烷）。IR(擴散反射） 2964, 2932, 2869, 2840, 1568, 1563, 1550, 1481，1449, 1385, 1352, 1276, 1252, 1167, 699 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 402.3。C26H31N3〇分析計算值：c，77.77; H，7.78; N，10_46 。實測值：C，77.51; Η，7·76; N，10.20。 實例16 3,6-二乙基-5-(6_甲氧基 _2,3_二氫_m-茚-5-基）-N-[(1S)-1-苯 84784 -95- 200307672 基乙基]吡嗪-2-胺
步驟1 : 3,6-二乙基-N_[(1S)-1_苯基乙基]p比嗪-2-胺 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以 (SH-)-a -甲基苄基胺（1.94毫升，15毫莫耳）取代1-乙基丙基 胺，獲得3.92克橘色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120 克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1.81克（95%)淡黃色 油狀3,6-二乙基-N-[(1S)_1-苯基乙基]ρ比嗪-2-胺。 步騾2 ·· 5-溴-3,6-二乙基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以3,6-二乙基-N_[(1S)-1-苯基乙基]吡嗪-2_胺（1·08克，4·2毫莫耳） 取代3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得1.53克黃色 油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/ 庚烷）純化，獲得1.27克（90%)黃色油狀5-溴·3,6-二乙基 -N-[(1S)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺。 步驟3 : 3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）_N-[(1S)-1·苯基乙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6_二乙基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡嗪_2_胺（232毫克，0·70 毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基比唤-2-胺’獲 得460毫克黃色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(40克管柱 ，1_5%丙酮/甲苯）純化，獲得224毫克（80%)黃色油狀3,6-二 84784 -96- 200307672 乙基-5-(6-甲氧基-2,3_二氫-1H-茚-5-基）-N-[(1S)-1-苯基乙 基]p比唤-2-胺。Rf 0.28(2% 丙嗣 /庚燒）。IR (液態）2967，2934, 2871，1565, 1549, 1480, 1452, 1447, 1386, 1276, 1253, 1202, 1168, 1033, 699cm’1。OAMS 支持之離子·· ESI+ 402_2。HRMS (ESI) CuHnNW+Hi計算值 402.2545，實測值402.2542。 實例17 3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1^1-節-5-基）-]^-[(111_)_1-甲 基丙基]p比喚-2 _胺
步騾1 ·· 3,6-二乙基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以 (R)-(-)_第二丁基胺（1·50毫升，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺 ，獲得1.62克極深色之粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90 克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1.19克（77%)淡黃色 油狀3,6-二〜乙基-N-[(1R)-1·甲基丙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.27(20%乙酸乙酯/庚烷）。IR (液態）3453, 3355, 2967, 2935, 2875, 1581，1546, 1501，1463, 1446, 1391，1379, 1352, 1179, 1161 crrT1。OAMS 支持之離子：ESI+ 208·3。HRMS (ESI) (：121121乂+氏計算值208.1814，實測值 208.1811。[〇c]25d=-25 。（c 1.01，ethanol)。C12H21N3分析計算值：C，69·52; H，10.21; N，20.27 ° 實測值：C，69·62; H，10.13; N，19.65 ° 步騾2 : 5-溴-3,6_二乙基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺 84784 -97- 200307672 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以3,6-二乙基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡嗪_2_胺（0.988克，4·8毫莫耳） 取代3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得1.59克橘色 油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/ 庚烷）純化，獲得1.20克（88%)黃色油狀5-溴-3,6-二乙基 -N-[(1R)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.35(12%乙酸乙酯/庚 烷）。IR (液態）3436，2969，2935，2876，1560，1541，1483, 1462，1447，1417，1392，1380，1243，1180，1166 cm·1。 [oc]25D=-22° (c 0.98，ethanol)。C12H2〇BrN3分析計算值：C， 50·36; Η，7·04; Ν，14·68; Br，27.92。實測值：C，50·29; H，7.09; N，14.60。 步騾3 : 3,6-二乙基-5·(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5_基）-义 [(1R)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-[(1R)_1-甲基丙基]吡嗪-2-胺（286毫克，1.0 毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲 得620毫克务色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(90克管柱 ，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得286毫克（81%)黃色油狀3,6-二 乙基-5-(6-甲氧基-2,3 -二氯-1H-節-5-基）-N-[( 1R)· 1 -甲基丙 基]吡嗪-2-胺。Rf 0.25(2%丙酮/庚烷）。IR (液態）2965, 2935, 2874, 2844, 1566, 1550, 1484, 1464, 1447, 1389, 1276, 1253, 1203, 1176, 1164 cm·1。0AMS支持之離子：ESI+ 3 54AHRMS (ESI) 計算值 354.2545，實測值 354.2554。 [a]25D=-19(c 0_57, ethanol)。C22H31N30分析計算值·· C，74_75; 84784 -98- 200307672 H，8.84; Ν，11·89。實測值：c，74.41; Η，8·84; N，11.65。 實例18 3,6-二乙基 _5-(6-甲氧基 _2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[(1S)-1-甲 基丙基]吡嗪-2-胺
步驟1 : 3,6-二乙基_N_[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺 重複實例1 #驟1之一般程序，且不做重大改變，但以 (SH+)-第二丁基胺（1·50毫升，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺 ，獲得1.82克極深色之粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90 克管柱，10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1.18克（77%)淡黃色 油狀3,6-二乙基-N_[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.27(20%乙酸乙酯/庚烷）。IR (液態）3453, 3362, 2967, 2936, 2876, 1581，1546, 1501，1463, 1447, 1391，1379, 1351，1179, 1161 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 208.3。HRMS (ESI) C12H21N3+Hr 計算值 208.1814 ，實測值 208.1811 。 [〇c]25d=24SYMBOL 176 (c 0.97, ethanol)。C12H21N3分析計算 值：C，69·52; Η，10·21; N，20.27。實測值：C，69.30; H，9.82; Ν， 19.63 。 步騾2 ·· 5_溴-3,6-二乙基_N-[(1S)_1-甲基丙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以3，6-二乙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪·2_胺（〇·99克，4.76毫莫耳） 取代3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得ι·44克黃色 84784 -99- 200307672 油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酿/ 庚烷）純化，獲得1.23克（90%)黃色油狀5-溴-3,6-二乙基 -N-[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.35(12%乙酸乙酯/庚 烷）。IR (液態）3436，2968，2935, 2876，1560，1541，1483, 1462，1447，1417，1392，1380，1243，1180，1165 cm]。 [a]25D=22。（c 1.15，ethanol)。C12H2()BrN3 分析計算值：C， 50.36; Η，7·04; N，14.86; Br，27.92。實測值：C，50·10; H，7_11; N，14.71。 步驟3 ·· 3,6_二乙基_5-(6 -甲氧基·2,3_二氫-1H -印- 5-基）-N-[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6_二乙基-N-[(1S)-1-甲基丙基]吡嗪_2_胺（287毫克，1.0 毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2_胺，獲 得540毫克橘色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(90克管柱 ，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得283毫克（80°/。）黃色油狀3,6-二 乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5_基）-N-[(1S)-1-甲基丙 基]吡嗪-2-胺-。Rf 0.25(2%丙酮/庚烷）。IR (液態）2964, 2934, 2873, 1566, 1550, 1498, 1484, 1464, 1446, 1389, 1276, 1253, 1203, 1176, 1164 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 354.3。HRMS (ESI) CnH^NsO+Hi計算值354.2545，實測值354.2544。 實例19 N-環戊基-3,6_二乙基-5-(6_甲氧基·2,3_二氫-1H-茚-5-基）吡 嗪-2-胺 84784 -100- 200307672
步騾1 ·· N-環戊基-3,6-二乙基吡嗪-2-胺 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以環 戊基胺（1.48毫升，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺，獲得1.73 克極深色之粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120克管柱， 10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1.11克（68%)淡黃色油狀N-環戊基-3,6·二乙基吡嗪_2_胺。Rf 0.27(20%乙酸乙酯/庚烷） 。IR (液態）3453, 2966, 2938, 2872, 1581，1545, 1498, 1464, 1446, 1392，1349, 1267, 1186, 1169, 1150 cnT1。0AMS 支持 之離子·· ESI+ 220.3。HRMS (ESI) CuHnNs+H!計算值 220.1814，實測值220.1813。C13H21N3分析計算值：C，71.19; Η，9·65; N，19.16。實測值：C，71.05; Η，9·66; N，18.53。 步驟2: 5-溴環戊基-3,6-二乙基叶t嗪-2-胺 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以N-環戊基-3,6-二乙基吡嗪-2-胺（1.00克，4.56毫莫耳）取代3,6-二乙基基丙基）吡嗪_2·胺，獲得1.63克深棕色油狀 物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/庚燒） 純化，獲得1.23克（90%)橘色油狀5-溴-N-環戊基-3,6-二乙基 口比嗪-2-胺。Rf 0.60(20%乙酸乙酯/庚燒）。IR (液態）3439, 2967, 2938, 2872, 1560, 1540, 1480, 1463, 1447, 1416, 1392, 1348, 1242, 1192, 1174 cnT1。0AMS 支持之離子：ESI+ 300.0 。C13H2〇Bi:N3分析計算值：C，52.36; H，6.76; N，14.09; Br， 26.79。實測值·· C，52.22; Η，6·94; N，14.07。 84784 -101 - 200307672 步驟3 : N_環戊基-3,6_二乙基-5-(6_甲氧基-2,3_二氫-1H-雖_5·基）p比嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5->臭-^^-5衣戊基-3,6-二乙基\?比嗦-2-胺（298宅克，1,〇毫莫耳）取 代5-溴-3,6_二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得710毫克 黃色粗油狀物，該物質以BiotageMPLC(90克管柱，1.5%丙 酮/甲苯）純化，獲得324毫克（89%)N_環戊基-3,6-二乙基 -5-(6-甲氧基-2,3-二氫 _1Η·茚-5-基）吡嗪-2-胺。Rf〇.24(1.5% 丙酮/甲苯）。1反(擴散反射）3378，2957, 2934，2874，1569, 1497, 1483, 1458, 1436, 1390, 1348, 1250, 1201，1188, 1171 cm·1。OAMS 支持之離子：ESI+ 366.3。HRMS (ESI) CasHnNsO+I·^計算值 366.2545，實測值366.2555。 實例20 N_(二環丙基甲基）_3,6_二乙基-5_(6_甲氧基-2,3-二氫-1H-茚 -5-基）吡嗪-2-胺
步驟1 : N-(二環丙基甲基）_3,6_二乙基吡嗪-2-胺 重複實例1步騾1之一般程序，且不做重大改變，但以二 環丙基甲基胺（2.21克，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺，獲得 1.82克極深色之粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120克管 柱，8°/。乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1β29克（70%)淡黃色油狀 N-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基吡嗪_2_胺。Rf 0.08(5%乙酸乙 84784 -102- 200307672 酯 / 庚烷）。IR (液態）3006，2970, 2936, 2875，1580，1545, 1497, 1465, 1446, 1395, 1378, 1169, 1155, 1045, 1018 cm·1。 OAMS 支持之離子·· ESI+ 246.3。HRMS (ESI) CwHnNs+Hi 計算值246· 1970，實測值246· 1966。C15H23N3分析計算值： C，73·43; H，9.45; N，17.13。實測值：C，73.37; Η，9·43; N， 16.72。 步騾2 : 5-溴-Ν-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基吡嗪-2-胺 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以Ν-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基吡嗪-2-胺（0.959克，3.9毫莫耳） 取代3，6-二乙基-N-(l_乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得1.34克深棕 色油狀物。該物質以別(^§6]^〇>1^(90克管柱，2.5%乙酸乙 酯/庚烷）純化，獲得0.75克（59%)黃色油狀5-溴(二環丙基 甲基）-3,6-二乙基吡嗪_2_胺。Rf 0.45(10%乙酸乙酯/庚烷）。 IR (液態）3005, 2973, 2936，1560，1539，1481，1462，1448, 1431，1417，1391，1375, 1176，1158, 1019 cnT1。OAMS 支持 之離子：ESI+ 324.1。HRMS (ESI) 計算值 324.1076,實測值324_ 1066。C15H22BrN3分析計算值：C，55.56; H，6.84; N，12.96; Br，24.64。實測值：C，55.49; Η，6·90; N， 12.76。 步騾3 : N-(二環丙基甲基）-3,6_二乙基_5_(卜甲氧基_2,3_ 二氫-1H-茚-5_基）峨嗦-2·胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5_ 溴-Ν·(二環丙基甲基）-3,6-二乙基吡嗪-2-胺（324毫克，1.0毫 莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基乙基丙基）哺嗪-2-胺，獲得 84784 -103- 200307672 690毫克黃色粗油狀物，該物質以BiotageMPLC(90克管柱， 1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得147毫克（38°/〇N-(二環丙基甲 基）-3,6-二乙基-5-(6-甲氧基·2,3-二氫-1H_茚-5·基）吡嗪-2-胺。RfO·27(l·5%丙酮/甲苯）。OAMS支持之離子：ESI+ 392·l 。IR (液態）3002, 2964, 2935, 1565, 1550, 1482, 1465, 1447, 1388，1276，1253，1203，1164，1031，1019 cm·1。OAMS支持 之離子：ESI+ 392.1。C25H33N30分析計算值：C，76·69; H， 8·49; Ν，10·73 〇 實測值：C，76·63; Η，8·55; Ν，10.40。 實例21 - 3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）甲基丁 基）吡嗪-2-胺
步驟1 : 3,6-二乙基-N-(l-甲基丁基）吡嗪-2·胺 重複實例J步驟1之一般程序，且不做重大改變，但以2_ 戊基胺（1.31克，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺，獲得2·09克 深色粗油狀物。該物質以BiotageMPLC(120克管柱，5-10% 乙酸乙酯/庚烷之梯度）純化，獲得1·32克（80%)淡黃色油狀 3,6-二乙基甲基丁基）吡嗪-2-胺。Rf 0.08(5%乙酸乙酯 /庚烷）。IR (液態）2966, 2934, 2873, 1581，1545, 1501，1466, 1446, 1390, 1379, 1267, 1236, 1177, 1160, 863 cm·1。 OAMS支持之離子·· ESI+ 222·3。C13H23N3分析計算值：C， 84784 • 104· 200307672 70.54; H，10.47; N，18.98。實測值：C，70.51; H，10.10; N， 18.64。 步驟2 : 5-溴-3,6·二乙基-N-(l-甲基丁基）吡嗪-2·胺 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以3,6-二乙基-N-(l-甲基丁基）吡嗪-2-胺（1.29克，5.8毫莫耳）取代 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得1.90克黃色油狀 物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/庚烷） 純化，獲得1·61克（92%)黃色油狀5-溴-3,6-二乙基甲基 丁基）吡嗪-2-胺。Rf 0.28(5%乙酸乙酯/庚烷）。IR (液態） 2967, 2935, 2874, 1560, 1540, 1483, 1465, 1448, 1417, 1392, 1379, 1243, 1178, 1166, 1027 cm·1。C13H22BrN3分析計算值： C，52.01; Η，7·39; N，14.00; Br，26.61。實測值：C，51.96; H， 7_40; N，13.86 ° 步驟3 : 3,6·二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-(l-甲基丁基）吡嗪-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-(l-甲基丁基）吡嗪-2-胺（300毫克，1.0毫莫 耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得510 毫克橘色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(90克管柱，1.5% 丙酮/甲苯）純化，獲得292毫克（79%)黃色油狀3，6-二乙基 -5-(6_甲氧基_2,3_二氫-1H_茚-5-基）-N-(l-甲基丁基）吡嗪-2-胺。Rf 0.21(1.5% 丙酮 / 甲苯）。IR (液態）2960, 2934, 2871， 2844, 1566, 1550, 1498, 1484, 1466, 1447, 1389, 1276, 1253, 1203, 1175cnT、OAMS 支持之離子：ESI+ 368.2。HRMS (ESI) 84784 -105- 200307672
CnHnNsO+Hi計算值 368.2702，實測值 368.2695。C23H33N30 分析計算值：C，75·16; Η，9·05; N，11.43。實測值：C，74.80; Η，8·76; Ν，1〇β89。 實例22 (lR，2S)-l-{[3,6-二乙基-5-(3·甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）ρ 比 嗪-2-基]胺基}-2,3-二氫-1Η-茚-2_醇
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫苯-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基 -2,3-二氫-111-節-5-基硼酸（製備例2)，且以（1；^，28)-1-[(5_溴 -3,6-二乙基吡嗪-2·基）胺基]茚-2-醇（303毫克，0.84毫莫耳） 取代5-溴-3,6-二乙基·Ν-(1-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得550毫 克粗橘色油狀物，該粗產物以Biotage MPLC管柱（90克管柱 ，18%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得249毫克玻璃糊狀 (67%)(lR，2S)-l-{[3,6_ 二乙基 _5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘 -2-基）吡嗪-2-基]胺基卜2,3·二氫-1H-茚-2-醇。Rf 0.20(25% 乙酸乙酯/庚烷）°〇AMS支持之離子：ESI+ 444.3〇HRMS (ESI) 計算值444.2651，實測值444.2635。 實例23 3,6-二乙基-义[(111，28)-2-(2-氟乙氧基）-2,3-二氫-111_茚-1-基]-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）吡嗪_2_胺 84784 -106- 200307672
重複實例13步驟3之一般程序，且不做重大改變’但以1-溴-2-氟乙烷取代碘乙烷，且以（lR，2S)-l-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-基]胺基}_2,3-二氫-1H-茚-2-醇（240毫克，0·54毫莫耳）取代（2S)-2-[(5-溴-3,6-二乙基 吡嗪-2·基）胺基]丁-1-醇，獲得260毫克粗黃色糊料。該粗產 物以Biotage MPLC(40克管柱，25%乙酸乙酯/庚烷）純化’獲 得象牙色泡沫狀203毫克（65%)3,6-二乙基-N_[(lR，2S)-2-(2-氟乙氧基）-2,3-二氫_1H-茚-1-基]-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫 萘-2-基）吡嗪-2-胺。Rf 0.20(25%乙酸乙酯/庚烷）。IR(擴散 反射）2966, 2932, 2875, 2857, 1562, 1551，1482, 1389, 1309, 1248, 1232, 1203, 1183, 1118, 1033 cnT1。OAMS支持之離子 :ESI+ 490.2。C3〇H36FN302分析計算值：C，73.59; Η，7·41;Ν， 8·58; F，3·88實測值：C，73.57; Η，7·65; Ν，8·4卜 實例24 3,6-二乙基-Ν-[2-甲氧基-1·(甲氧基甲基）乙基]甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-Ν-[2-甲氧基·1_(甲氧基甲基）乙基]吡嗪胺 84784 -107- 200307672 (214毫克，0.644毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N_(l-乙基丙 基）吡嗪-2-胺，且以3_甲氧基·5,6,7,8_四氫莕-2·基硼酸（製備 例1)取代6_甲氧基·2,3-二氫-1Η-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲 得450毫克黃色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(40克管柱 ，7%丙酮/庚烷），接著使用10%乙酸乙酯/庚烷，以製備性 TLC純化，獲得淡黃色油狀76毫克（28%)3,6-二乙基-N-[2麵甲 氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]·5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕_2_ 基）吡嗪-2-胺。Rf 0.13(7%丙酮/甲苯）。OAMS支持之離子： ESI+ 414.3。HELMS (ESI) C24H35N303 +H!計算值 414.2756， 實測值414.2753。 實例25 3,6-二乙基-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2_基）吡嗪-2-胺
步驟1 : 5-溴-3,6_二乙基-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪 -2-胺 重複實例13步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以 (2R)-2-[(5-溴·3,6-二乙基吡嗪_2_基）胺基]丁-1-醇（實例12步 驟2)(353毫克，1.17毫莫耳）取代（2S)-2-[(5-溴-3,6-二乙基吡 嗪-2-基）胺基]丁-1-醇，經Biotage MPLC(40克管柱，20%乙 酸乙酯/庚烷）後，獲得154毫克（42%)黃色油狀5-溴-3,6-二乙 基-N-[(1R)-1-(甲氧基甲基）丙基]p比嗦_2_胺。 84784 -108 - 200307672 步驟2: 3,6-二乙基-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3 -甲 氧基-5,6,7,8_四氫茶-2-基）批唤-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6_二乙基-N_[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪_2_胺（266 毫克，0。84毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡 嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備例1) 取代6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲得500 毫克黃色粗油狀物，該物質以Biotage MPLC(90克管柱，2% 丙酮/甲苯）純化，獲得194毫克（58%)淡黃色油狀3,6-二乙基 -N-[(1R)-1·(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 -2-基）吡嗪_2_胺。Rf 0.17(2%丙酮/甲苯）。IR (液態）2966, 2933, 2876, 2859, 1566, 1551，1508, 1486, 1464, 1448, 1392, 1248, 1203, 1121，1110 cm·1。OAMS 支持之離子：ESI+ 398.3 。HRMS (ESI) CwHyNsC^+Hi計算值 398.2807，實測值 398.2794 ° 實例26 3,6-二乙基-N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺
步驟1 ·· 5-溴-3,6-二乙基-N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪 -2-胺 重複實例13步驟3之一般程序，且不做重大改變，但碘甲 84784 -109 - 200307672 烷替代碘乙烷並在醇中以（2S)-2-[(5-溴-3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1-醇（實例13步驟2)(356毫克，1·18毫莫耳）中進 行，獲得489毫克黃色油狀物。該物質經Biotage MPLC(90 克管柱）純化，獲得52毫克（14%)淡黃色固態5·溴-3,6-二乙基 -N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪-2-胺。Rf 0.12(5%乙酸乙 酯/庚烷）。 步驟2 : 3,6-二乙基-N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧 基-5,6,7,8-四氫莕_2-基）吡嗪-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]吡嗪-2-胺（51毫 克，0.16毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基乙基丙基）吡嗪 -2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8·四氫莕·2_基硼酸（製備例1)取 代6-甲氧基-2,3-二氫-1丨茚-5_基硼酸（製備例2)，獲得100 毫克黃色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(40克管柱，2% 丙酮/甲苯）純化，獲得37毫克（58%)淡黃色油狀3,6-二乙基 -N-[(1S)-1-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 -2-基）吡嗪-2-胺。Rf 0.24(20%乙酸乙酯/庚烷）。OAMS支持 之離子：ESI+ 398.3。HRMS (ESI) C24H35N302 +H!計算值 398.2807，實測值398.2796。 實例27 N-[(1S)-1·(乙氧基甲基）丙基]-3,6·二乙基-5-(3_甲氧基 _5,6,7,8_四氫萘-2_基）吡嗪-2-胺
84784 -110- 200307672 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]-3,6_二乙基吡嗪_2-胺（實例 13步騾3，83毫克，〇·25毫莫耳）取代％溴-3,6-二乙基_N_(1_ 乙基丙基）吡嗪-2-胺，且以3_甲氧基-5,6,7,8_四氫莕_2-基硼 酸（製備例1)取代6_甲氧基_2,3_二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備 例2)，獲得157毫克黃色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC 管柱（40克管柱，2%丙酮/甲苯）純化，獲得49毫克（48%)黃色 油狀N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]_3,二乙基(弘甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕__2_基）吡嗪_2-胺。OAMS支持之離子：ESI+ 412.3。HRMS (ESI) C25H37N302 +H!計算值 412.2964，實測 值 412.2972。 實例28 3,6-二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5-(3-甲氧 基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）卩比嗔_2-胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-漠_3,6_二乙基-N-{(1 S)· 1 -[(2 -氟乙氧基）甲基]丙基}p比嗪_2-胺（實例I4步騾1)(100毫克，0·29毫莫耳）取代5·溴-3,6-二乙 基-N-(l -乙基丙基）外1：嗔-2-胺，且以3 -甲氧基-5，6,7,8-四氫莕 -2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硼 酸（製備例2)，獲得220毫克橘色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(40克管柱，2%丙酮/甲苯）純化，獲得85毫克（69%)黃 84784 -111- 200307672 色油狀3,6-二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙 基}-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺。〇八乂8支 持之離子：ESI+ 430·3。HRMS (ESI) C25H36FN302 +H!計算 值 430.2870，實測值430.2875。 實例29 3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）->^_[(11〇-1-苯 基乙基]吡嗪-2-胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺（實例15步騾 2)(465毫克，1·39毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙 基）吡嗪·2_胺，且以3·甲氧基-5,6,7,8-四氫荅-2-基硼酸（製備 例1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚_5_基硼酸（製備例2)，獲 得1.27克橘色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱 ，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得317毫克（55%)3,6-二乙基-5-(3· 甲氧基-5,6,7,8-四氯茶-2-基）-N-[(lR)-l-苯基乙基]ίI比嗔-2-胺。Rf 0.36 (2% 丙酮之甲苯）。（IR液態）2968, 2933, 1565, 1549, 1508, 1480, 1449, 1387, 1310, 1248, 1233, 1203, 1169, 1035, 699 cnT1。0AMS 支持之離子：ESI+ 416.3。C27H33N30 之分析計算值·· C，78.04; Η, 8·00; N，10· 11，實測值：C，78.13; Η，7.97; Ν，9·88。 實例30 84784 -112- 200307672 3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8_ 四氫蕃-2-基）_N-[(1S)_K 笨 基乙基]峨嗪-2-胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺（實例16步騾 2)(232毫克，〇·70毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基_N-(1-乙基丙 基）吡嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備 例1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲 得490毫克橘色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(40克管柱 ，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得189毫克（66%)黃色油狀3,6-二 乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-[(1S)-1-苯基乙 基]吡嗪-2-胺。Rf 0·36 (2%丙酮/甲苯）。IR (液態）2968, 2932, 2872, 1565, 1549, 1507, 1481，1449, 1387, 1310，1248, 1233, 1203, 1169, 699 crrT1。OAMS 支持之離子：ESI+ 416.2。HRMS (ESI) CuHnNsO+H^計算值416.2702，實測值416.2702。 實例3 1 3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 _2_基）-N-[(lR)-；l-甲 基丙基]吡嗪-2-胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以 84784 -113« 200307672 黃色油狀5-溴-3,6-二乙基-N-[(1R：M-甲基丙基]毗嗪-2-胺 (實例17步騾2)(287毫克，ΐ·〇毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙 基-N-( 1 -乙基丙基）叶b嗅-2-胺，且以3 -甲氧基-5,6,7,8-四氫奈 -2-基硼酸（製備例1)取代6_甲氧基_2,3-二氫_1H-茚-5-基硼 酸（製備例2)，獲得640毫克黃色粗油狀物。該物質以 Biotage MPLC(90克管柱，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得279 毫克（78%)3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡嗪-2_胺。Rf 0.27 (1.5%丙酮/甲 苯）。IR (液態）2965，2933, 2875, 2858，1565，1550，1508, 1486, 1464, 1448, 1390, 1248, 1233, 1204, 1177 cnT1 〇 HRMS (ESI) CnH^NsO+H!計算值 368.2702，實測值 368.2695。 [a]25D=_17 (c 0.42, ethanolhC23H33N30 分析計算值：C，75.16; Η，9·05; N，11.43。實測值：C，75·16; H，9·13; Ν，11·〇〇。 實例32 3,6-二乙基-5·(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫苯-2-基）-N-[(1S)-1-甲 基丙基]17比唤-2-胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-义[(18)-1-甲基丙基]外1：嗔-2-胺（實例18步驟 2)(287毫克，1·〇毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙 基）吡嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫蓁-2_基硼酸（製備 例1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲 84784 -114- 200307672 得540毫克黃色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱 ，1.5%丙酮/甲苯）純化，獲得黃色油狀248毫克（68%)3,6-二 乙基_5-(3 -甲氧基- 5,6,7,8-四氫茶-2_基）-N-[(1S)-1-甲基丙基 ]吡嗪-2-胺。1^0.27(1.5%丙酮/甲苯）。111(液態）2965,2933, 2875，1565，1550，1508，1486，1464，1448，1390，1310, 1248, 1233，1204，1177 cm-1。OAMS 支持之離子：ESI+ 368.3。 HRMS (ESI) CnHnNsO+H!計算值 368.2702,實測值368.2703 。HRMS (ESI)對 CnHnNsO+H!計算值 368.2702，實測值 368.2694。[a]25D=17 (c 0.59，乙醇）。C23H33N30分析計算值 :C，75.16; Η，9·05; N，11.43。實測值：C，74·99; H，9.13; N， 11.16 。 實例33 3,6-二乙基-N-(2-乙基丁基）-5-(3-甲氧基乃/夕”-四氫莕·〗-基）-吡嗪-2-胺
步驟1 · 3,6·二乙基-N_(2 -乙基丁基）p比嗦-2-胺 重複實例1步驟1之一般程序，且不做重大改變，但以2-乙基-正丁基胺（1.52克，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺，獲得 3.38克深色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120克管柱， 10%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得1.4克（79%)淡黃色油狀3,6-二乙基-N-(2-乙基丁基）吡嗪-2-胺。Rf 0.28(20%乙酸乙酯/ 庚烷）。IR (液態）2965, 2935, 2876, 1582, 1547, 1505, 1465, 84784 -115- 200307672 1450, 1393, 1379, 1362, 1338, 1235, 1178, 1154 cm] 〇 OAMS 支持之離子：ESI+ 236.3。HRMS (ESI) CwHuNs+I^計算值 236.2127，實測值236.2122。C14H25N3分析計算值：C，71.44; Η，10·71; N，17.85。實測值：C，71.56; H，10.19; N，17.32。 步驟2 : 5 -溴-3，6-二乙基-N-(2 -乙基丁基）p比嗦-2-胺 重複貫例1步驟2之’^般程序’且不做重大改變，但以3，6 _ 二乙基-N-(2-乙基丁基）吡嗪-2-胺（1·1克，4.69毫莫耳）取代 3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得2.01克黃色糊料 。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸乙酯/庚烷）純 化，獲得1.32克（90%)黃色油狀5-溴-3,6-二乙基->1-(2-乙基丁 基）吡嗪-2-胺。Rf 0.45( 10%乙酸乙酯/庚烷）。ir (液態）2966, 2936, 2876，1562，1542，1485，1463，1432，1392，1379，1361， 133 8, 1241，1178, 1163 cnT1。OAMS 支持之離子：ESI+ 316.1 。C14H24BrN3分析計算值：C，53.51; H，7.70; N，13.37; Br， 25.43。實測值：C，53.43; H，7.66; N，13.28。 步驟3 : 3,6-二乙基-N-(2_乙基丁基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氮苔-2-基）p比唤-2-胺 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5 -溴-3,6_二乙基(2-乙基丁基）p比嗔-2-胺（3 14毫克，1.0毫莫 耳）取代5-溴-3，6-二乙基-N-(l-乙基丙基）p比嘻-2-胺，且以3-甲氧基-5，6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基 •2，3_二氫-1H-節-5-基硼酸（製備例2) ’獲得690毫克黃色粗油 狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，1·5%丙酮/甲苯） 純化，獲得241毫克（61%)黃色油狀3,6-二乙基-Ν-(2-乙基丁 84784 -116- 200307672 基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺。Rf 0.28(1.5% 丙酮/ 甲苯）。1尺（液態）2962，2932，2874，2858, 2837, 1567, 1551，1509, 1492, 1464, 1449, 1354, 1247, 1233, 1204 cm·1。OAMS 支持之離子：ESI+ 396.3。HRMS (ESI) C^HnNsO+Hi 計算值 396.3015，實測值 396.3011。 實例34 N-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基·5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 -2 -基）p比唤-2 -胺
重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-N-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基吡嗪-2-胺（實例20步驟 2)(324毫克，1.0毫莫耳）取代5-溴-3，6-二乙基-N-(l-乙基丙基 )吡嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備例 1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲得 540毫克黃色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱， 1 _5°/。丙酮/甲苯）純化，獲得3 13毫克（77%)黃色油狀N-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺。Rf 0.27(1.5%丙酮/甲苯）。IR (液態）2967, 2933, 1565, 1549, 1508, 1484, 1464, 1448, 1390, 1310, 1248, 1233, 1204, 1162, 1034 cnT1。OAMS支持之離子：ESI+ 406.2 。HRMS (ESI) C^HnNsO+Hi 計算值 406.2858，實測值 406.2843。C26H35N30分析計算值：C，77.00; Η，8·70; N，10.36 84784 -117- 200307672 。實測值：C，76·94; Η, 8.48; N，9.73。 實例35 N-環戊基-3，6·二乙基-5-(3 -甲氧基-5，6,7,8-四氫茶-2-基）口比 嗪-2-胺
重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-Ν·環戊基-3,6-二乙基吡嗪-2-胺（實例19步騾2)(298毫克 ，1.0毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8_四氫莕-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚_5_基硼酸（製備例2)，獲得590毫克黃 色粗油狀物。該物質以BiotageMPLC(90克管柱，1.5%丙酮 /甲苯）純化，獲得334毫克（88%)N-環戊基-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺。Rf 0.25(1.5%丙酮/ 甲苯）。IR (液態）2934, 2871，2836, 1565, 1550, 1508, 1484, 1466, 1448, 1390, 1353, 1247, 1233, 1203, 1190 cm·1。OAMS 支持之離子：ESI+ 380.3。HRMS (ESI) CuHnNsO+H!計算值 380.2702,實測值380.2703。C24H33N30分析計算值：C，75.95; H，8.76; N，11.07。實測值·· C，75.98; Η，8·64; N，10.47。 實例36 3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-1\[-(1-丙基丁 基）p比嗦-2 -胺 200307672
步驟1 · 3,6-二乙基-N-( 1 -丙基丁基）外b嗦-2-胺 重複實例1步驟1之一般程序，且不做重大改變，但以4-庚基胺（1.72克，15毫莫耳）取代1-乙基丙基胺，獲得2.02克 深色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，5%乙酸 乙酯/庚烷）純化，獲得1.22克（65%)橘色油狀3,6_二乙基 -N-(l-丙基丁基）吡嗪_2_胺。Rf0.58(5%乙酸乙酯/庚烷）。IR (液態）2960, 2934, 2873, 1581，1546, 1502, 1466, 1449, 1392, 1380, 1368, 1345, 1266, 1174, 862 cnT1。0AMS 支持之離子 :ESI+ 250.3。HRMS (ESI) CbHnNs+Hi計算值250.2283， 實測值250.2273。C15H27N3分析計算值：C，72·24; H，10,91; N， 16.85 〇 實測值：C，71.88; Η，10·78; N，16.56 〇 步驟2 · 5-澳-3,6-二乙基-N-(l-丙基丁基）p比嗅-2-胺，橘色 油狀物 重複實例1步騾2之一般程序，且不做重大改變，但以3,6-二乙基-Ν·(1-^基丁基）吡嗪-2-胺（0.99克，4.0毫莫耳）取代 3,6-—乙基-Ν-( 1 -乙基丙基比唤-2-胺’獲得1.44克黃色糊料 。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，2·5%乙酸乙酯/庚烷） 純化，獲得1.19克（91%)橘色油狀5-溴-3,6·二乙基-N-(l-丙基 丁基）吡嗪-2-胺。Rf 0.52(10%乙酸乙酯/庚烷）。IR (液態） 2960, 2934, 2873, 1560, 1540, 1483, 1465, 1449, 1440, 1418, 1393, 13 80, 1368, 1243, 1164 cnT1。0AMS 支持之離子：ESI+ 328.0。HRMS (ESI) CwHuNsBr+H〗計算值328.1389，實測值 84784 -119- 200307672 328.1395。C15H26BrN3 分析計算值·· C，54.88; Η，7·98; N， 12·80; Br，24·34。實測值：C，54·99; Η，8.08; Ν，12.90。 步騾3 : 3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8_四氫莕-2-基）-^[-(1-丙基丁基）-吡嗪-2-胺 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5_ 溴-3,6-二乙基-N-(l_丙基丁基）吡嗪-2-胺（328毫克，1.0毫莫 耳）取代5-澳-3,6-二乙基·Ν-(1-乙基丙基）ρ比嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基 -2,3·二氫-1Η-節-5-基硼酸（製備例2)，獲得570毫克黃色粗油 狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，1.5%丙酮/甲苯） 純化，獲得172毫克（42%)黃色油狀3,6-二乙基-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-(l-丙基丁基）吡嗪-2-胺。Rf 0.20(1.5% 丙酮 / 甲苯）。ir (液態）2957，2931，2871，1565， 1550, 1509, 1486, 1465, 1449, 1439, 1391，1310, 1248, 1204， 1171 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 410.2。HRMS (ESI) CmHdNsO+I^計算值 41〇·317卜實測值 410.3176。C26H39N30 分析計算值：C，76.24; H，9.60; N，10_26。實測值（av) : C，-76.07; H，9.50; N，9.76。 實例37 3,6-^一^乙基-5-(3_甲氧基_5,6,7,8-四氮奈-2-基）-1^-(1-甲基丁 基）-p比嗅-2 -胺
84784 -120- 200307672 重複實例1步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以5-溴-3,6-二乙基-N-(l_甲基丁基）吡嗪-2-胺（600毫克，2.0毫莫 耳）取代5-溴-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基 -2,3-二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲得1.26克黃色粗油 狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，1·5%丙酮/甲苯） 純化，獲得333毫克（44%)黃色油狀3,6-二乙基-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2-基）-Ν·(1-甲基丁基）ρ比嗔-2-胺。Rf 0.27(1.5% 丙酮/甲苯）。IR (液態）2961，2932, 2872，1565, 1550, 1508, 1486, 1465, 1448, 1390, 1310, 1247, 1233, 1204, 1175 cm·1。0AMS 支持之離子：ESI+ 382.2。HRMS (ESI) C24H35N3O+H1計算值382.2858，實測值382.2863。C24H35N3〇 分析計算值：C，75·55; Η，9·25; N, 11.01。實測值（av) : C, 75.19; Η，8·94; N，10.68 〇 實例38 3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2_基）吨嗪_2- 基]胺基}丁政乙酯
步驟1 ·· 3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁酸乙酯 裝置磁石攪拌棒及回流冷凝器之100毫升圓底瓶中分別 加入2_氯_3,6_二乙基吡嗪（5.12克，30毫莫耳）、無水甲苯（44 84784 -121- 200307672 毫升）、乙基·3-胺基丁酸酯（8.72克，60毫莫耳）、2-(二第三 丁基膦基）聯苯（0.536克，1·8毫莫耳）、第三丁氧化鈉（288 克，30毫莫耳）及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0χ0.824克，〇9〇 毫莫耳）。混合物加熱至100°C 4小時。冷卻至周圍溫度後， 反應以乙醇稀釋且經矽藻土墊過濾。濃縮濾液，以乙酸乙 酯稀釋，再以矽藻土過濾。真空濃縮所得濾液，獲得12 4 克深色粗油狀物。該物質以Biotage MPLC(120克管柱，5% 乙酸乙酯/庚烷）分二批純化。合併同樣之餾份，獲得3.82克 (48%)黃色油狀3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁酸乙酯。Rf 0.08( 10%乙酸乙酯/庚烷）。 步騾2 : 3-[(5-溴-3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁酸乙酯 重複實例1步驟2之一般程序，且不做重大改變，但以 3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁酸乙酯（0·28克，1.06毫莫 耳）取代3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺，獲得390毫克 黃色油狀物。該物質以Biotage MPLC(90克管柱，10%乙酸 乙酯/庚烷）純化，獲得300毫克（83%)黃色油狀3-[(5-溴-3,6-二乙基吡嗪·2_基）胺基]丁酸乙酯。Rf 0.36(20%乙酸乙酯/庚 烷）。IR (液態）2976，1724，1562，1541，1486，1463，1448, 1417, 1395, 1376, 1298, 1245, 1200, 1162, 1030 cm·1。OAMS 支持之離子：ESI+ 346.0。C14H22BrN302分析計算值：C，48.85; H，6.44; N，12.21; Br，23.21。實測值：C，48·95; Η，6·58; N， 12.08。 步驟3 ·· 3-{[3,6-二乙基- 5-(3 -甲氧基- 5,6,7,8-四氫萘-2-基） 吡嗪-2-基]胺基}丁酸乙酯 84784 -122- 200307672 重複實例1步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以 3-[(5 -溴-3,6-二乙基17比唤-2·基）胺基]丁酸乙酿（2 74毫克， 〇·80毫莫耳）取代5-溴-3,6-二乙基-Ν·(1-乙基丙基）ρ比嗪_2-胺 ，且以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基硼酸（製備例2)，獲得810毫克黃 色粗油狀物。該物質以BiotageMPLC(90克管柱，1.5%丙酮 /甲苯）純化，獲得210毫克（62%)黃色油狀3-{[3,6-二乙基 -5·(3-甲氧基- 5,6,7,8-四氫莕-2-基）ρ比嗪-2-基]胺基} 丁酸乙 酯。Rf 0.21(1.5%丙酮/甲苯）。IR (液態）2971，2934, 1730, 1567, 1508, 1489, 1465, 1448, 1393, 1310, 1248, 1233, 1197, 1162, 1034 cm'OAMS支持之離子：ESI+ 426.2°HRMS (ESI) C25H35N3〇3+Hi計算值 426.2756，實測值 426.2749。 實例39 3 - { [3,6- 一乙基-5_(3_甲乳基_5,6,7,8_四氯茶-2-基）τί比嗦-2-基]胺基}丁-lβ醇
裝置磁石攪拌棒之250毫升乾燥圓底瓶中加入含3-{[3,6_ 二乙基-5_(3-甲氧基-5,6,7,8·四氫莕-2-基）吡嗪-2-基]胺基} 丁故乙酯（貫例38，2.82克，6.62毫莫耳）之丁1〇^(37.6毫升）溶 液，且以冰浴冷卻。將含1M LAH之THF溶液（33.11毫升， 33_ 11耄莫耳）滴加於反應混合物中。發現強烈冒泡。添加完 全後使反應在〇。(：下再攪拌15分鐘，接著移開冰浴且使反應 84784 -123- 200307672 在周圍溫度下攪拌2小時。反應顏色由淡黃色變成棕色。& 應再度以冰浴冷卻，且以乙酸乙酯（33毫升）終止反應，接著 滴加飽和KHS〇4溶液（6.62毫升）。發現再度冒泡。在〇°c下 攪拌20分鐘後，移開冰浴。添加KHS〇4使之形成凝膠，其 於30分鐘内變成固體。將MgS〇4加於混合物中，且不均勾 溶液經MgSCU過濾。以乙酸乙酯洗滌後，濃縮濾液獲得2.74 克赤褐色油狀物。該物質以Biotage MPLC(120克管柱，5% 丙酮/甲苯）純化，獲得2.16克（85%)白色發泡狀3-{[3,6_二乙 基-5-(3-甲氧基_-5,6,7,8-四氫莕-2_基）峨嗪-2_基]胺基}丁_1_ 醇。Rf 0.20(40%乙酸乙酯/庚烷）。IR(擴散反射）2965, 2931， 2875, 2859, 2835, 1572, 1493, 1463, 1445, 1391，1309, 1248, 1232, 1205, 1171 cm’1。OAMS支持之離子：ESI+ 384.2°HRMS (ESI) 計算值 384.2651，實測值 384.2667。 HRMS (ESI) 計算值 384.2651，實測值 384.2667 ° 實例40 3,6-二乙基-N-(3 -甲氧基-1-甲基丙基）-5-(3 -甲氧基-5,6,7,8-四氫莕_2_基）吡嗪-2-胺
重複實例1 3步驟3之一般程序，且不做重大改變，但以 3-{[3,6-二乙基_5-(3_甲氧基-5,6,7,8-四氫莕_2-基）吡嗪-2-基 ]胺基}丁_1_醇（實例39, 95毫克，〇·24毫莫耳）取代（2S)-2-[(5- 84784 -124- 200307672 溴-3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]丁-1-醇，且以碘甲烷取代碘 乙烷，進行反應且獲得108毫克粗黃色油狀物。該物質以 BiotageMPLC(40克管柱，20%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得85 毫克（87%)透明油狀3,6-二乙基-N-(3-甲氧基-1·甲基丙基）_ 5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）外|;嗔_2_胺。11£'〇.3〇(5%丙 酮/甲苯）。IR (液態）2965, 2933, 2873，1567，1551，1494, 1465, 1446, 1392, 1248, 1233, 1204, 1197, 1121，1110 cm-i。 OAMS支持之離子：ESI+ 398.2。 實例41 N-(3-乙基-1-甲基丙基）-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基·5,6,7,8-四 氫莕-2-基）ρ比嗪-2-胺
重複實例13步騾3之一般程序，且不做重大改變，但以 3-{[3,6-二乙基-5- (3_甲氧基_5,6,7,8_四氫蕃-2_基）峨嘻-2· 基]胺基} 丁 -1-醇（實例39，192毫克，0.50毫莫耳）取代 (28)-2-[(5-溴-3,6-二乙基0比嗔-2-基）胺基]丁-1-醇，進行反應 且獲得粗黃色油狀物。該物質以Biotage MPLC(40克管柱， 20%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得178毫克（86%)透明油狀ν·(3-乙氧基-1-甲基丙基）-3,6·二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫 莕-2-基）吡嗪-2-胺。1^0.25(5%丙酮/甲苯）。〇八撾8支持之離 子：ESI+ 412_2。 實例42 84784 -125· 200307672
基]胺基}丁基乙酸酯 Λ
加入含3-{[3,6_ 裝置磁持攪拌棒之25毫升乾燥圓底瓶中 乙土 5(3甲氧基_5,6,7,8-四氫萘-2-基）吡嗪_2_基]胺基} 丁-1-醇（實例39, 192毫克，G.5毫莫耳）之CH2Cl2(5毫升）溶液 。反應以冰浴冷卻，接著以吡啶（〇〇44毫升，〇55毫莫耳） 處理，再以乙醯氯（〇·〇39毫升，〇·55毫莫耳）處理。溶液由透 明變成淡黃色。移開冰浴且使反應在周圍溫度下攪拌2小時 。反應以CH2C12稀釋，以水洗條二次，以食鹽水洗條一次 ，以MgS〇4脫水，經過濾且濃縮，獲得217毫克粗油狀物。 該物質以Biotage MPLC(40克管柱，20%乙酸乙酯/庚烷）純化 ，獲得208毫克（97%)透明油狀3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫-蓁-2-基）吡嗪-2-基]胺基} 丁基乙酸酯。Rf 0.15(5%丙酮/甲苯）。OAMS支持之離子：ESI+ 426.1。 實例43 (3R，4S)-3-{[3,6·二乙基 _5-(6-甲氧基-2,3-二氫 _1H_ 茚 _5_ 基） 吡嗪-2-基]胺基}-4-乙氧基吡咯啶_1-羧酸甲酿
84784 -126- 200307672 步驟1 : (3R，4S)-3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]-4-羥基吡咯 啶-1-羧酸苄酯
Cbz、
於250毫升圓底瓶中分別加入（3R，4S)-3-胺基-4-羥基吡咯 啶_1_羧酸芊酯（4.97克，21.04毫莫耳）、2-氯-3,6-二乙基吡嗪 (3_95克，23.15毫莫耳）、Pd2(dba)3(10莫耳％，1.926克）、2-雙環己基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯（20莫耳％，1.66克） 、乙二醇二甲基醚（110毫升）及Cs2C03(9.57克）。反應混合物 在80°C下攪拌20小時。經冷卻且以Et20(100毫升）稀釋，倒 入NaHCO3(80毫升）中，以CH2C12(150毫升X3)萃取，經脫水 (MgS04)且濃縮。以 Biotage MPLC(35〇/〇EtOAc/庚烷）純化， 獲得4.6克（60%)油狀（311，48)-3_[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺 基]-4-羥基吡咯啶-1_羧酸苄酯。IR (液態）2969, 2344, 1996, 1952, 1703, 1691，1546, 1499, 1449, 1426, 1395, 1359, 1175, 1133, 1095 cnT^HRMS (ESI) C20H26N4O3+H!計算值 371.2083 ，實測值 371.2089。 步騾2 : (3R，4S)-3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]-4-乙氧基吡 咯啶-1-羧酸苄酯
Cbz、 200307672 在氮氣中〇°C下’於含（3R，4S)_3-[(3,6_二乙基外I:唤-2_基） 胺基]-4-羥基吡咯啶-1-羧酸芊酯（17.70克，47.8毫莫耳）之 DMF溶液（0.3M)中滴加NaH(2.48克，1.3當量）。15分鐘後， 滴加碘乙烷（4.93毫升，1·3當量）。2小時後，反應混合物以 食鹽水（200毫升）終止反應，以乙酸乙酯（2X200毫升）萃取， 以MgS04脫水，經過濾且濃縮。在1升玻璃質漏斗中進行真 空層析（20-40°/。乙酸乙酯/庚烷梯度），獲得14.64克（77%)油 狀（3R，4S)-3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺基]-4-乙氧基吡咯啶 -1-羧酸苄酯。IR (液態）2971，2936, 2340, 1950, 1709, 1546, 1499, 1464, 1448, 1422, 1395, 1350, 1173, 1129, 1097 (s) cm·1 。HRMS (ESI) 計算值 399.2396，實測值 399.2392。[oc]25D=-500 (c 0.55, 0.1N HC1) 〇 步驟3.N_[(3R，4S)-4-乙氧基lI比洛淀-3-基]-3,6-二乙基^?比嗪 -2-胺
在氮氣中，於含（3R，4S)-3-[(3,6-二乙基吡嗪-2-基）胺 基]-4-乙氧基吡咯啶_;μ羧酸苄酯（14.55克，36.5毫莫耳）之 CH2C12((K1M’ 365毫升）溶液中添加氯化鈀（ι·29克，7.24毫
莫耳）及三乙胺（7.61毫升，1.5當量）。於15分鐘内滴加三乙 基矽烷（8.74毫升，1.5當量）。一小時後，滴加額外8·74毫升 之二乙基ί夕。在2小時後，使反應混合物經；5夕藻土過滤。 添加三氟乙酸（8毫升），且使反應混合物攪拌3〇分鐘，以2 N 84784 -128- 200307672
NaOH水溶液鹼化成pH 10，且以CH2C12(3 X 300毫升）萃取， 以MgS〇4脫水，經過滤且濃縮。在1升玻璃質漏斗中，以 5 -15% MeOH/CH^CL及 〇·5% NH4OH進行真空層析，獲得 $ 75 克（91%)油狀N-[(3R，4S)-4-乙氧基吡咯啶-3-基]-3,6-二乙基 吡嗪-2-胺。IR (液態）3438, 2971，2935, 2874, 2452, 1580, 1546, 1498, 1465, 1448, 1395, 1343, 1164, 1124, 1078 cnT1。 HRMS (ESI) 0：141124>14〇+氏計算值265.2028,實測值265.2026 〇 [a]25D=-45〇 (c 1.02，chloroform) 〇 步驟4:(3148)-3-[(3,6-二乙基叶(：嗪-2_基）胺基]-4_乙氧基叶匕 咯啶-1-羧酸甲酯
在N2中及0°C下，於含N-[(3R，4S)_4-乙氧基吡咯啶-3_ 基]-3,6_二乙基吡嗪-2-胺（4.50克，17毫莫耳）之CH2C12溶液 (0·1 Μ，170毫升）中添加三乙胺（7·09毫升，3·0當量）。於15 分鐘内滴加氯甲酸甲酯（1.44毫升，1 · 1當量）。1小時後，將 反應混合物倒入飽和NaHC03水溶液（150毫升）中。水層以 CH2C12(1 X 200毫升）萃取，以MgS04脫水，經過濾且濃縮。 以Biotage MPLC(40克，10-50%乙酸乙酯/庚烷梯度）純化， 獲得5.35克（98%)油狀（3R，4S)-3-[(3,6_二乙基吡嗪-2-基）胺 基]-4_乙氧基吡咯啶_1_羧酸甲酯。IR (液態）2972，2937, 2877, 2338，1937，1708，1581，1546, 1499，1453，1392, 1189, 1174, 1135, 1103 (s) cm]。HRMS (ESI) 計算值 84784 -129- 200307672 323.2083，實測值 323.2089。C16H26N4〇3分析計算值：C，59.61; H，8.13; Ν，17·38。實測值：C，59·23; H，8.35; N，17.33。 步驟5 : (3R，4S)-3-[(3,6-二乙基-5-碘吡嗪-2-基）胺基]_4-乙氧 基吡咯啶-1-羧酸甲酯
在N2中，於含（3R，4S)-3-[(3,6·二乙基吡嗪-2-基）胺基]-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸甲酯（5.25克，16.2毫莫耳）之DMF溶液 (0.3M，54毫升）中添加N-碘丁二醯亞胺（4.57克，1.25當量） 。使反應混合物在50°C下加熱2小時’接著冷卻至周圍溫度 。將其倒入飽和硫代硫酸鈉（1〇〇毫升）中，且以乙酸乙酯（2 X100毫升）萃取以MgS04脫水，經過濾且濃縮。以Biotage MPLC(40克，10-30%乙酸乙酯/庚烷梯度）純化，獲得6·45克 (89%)白色固態（311，48)-3-[(3,6-二乙基-5-碘吡嗪-2_基）胺 基]-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸甲酯。1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 5·06 (m，1 H)，4.62 (m，1 Η)，4·05 (m，1 Η)，3·88 (m， 1 H)，3_73 (m，5 H)，3.58 (m，1 H)，3·43 (m，1 H)，3.18 (m，1 H)，2.80 (m，2 H)，2.62 (q，J = 15.8 Hz，2 H)，1.26 (m，9 H); IR (擴散反射性）3432，2976，2969，2498，2461，2388，2350, 2337，1697，1550，1535，1457，1451，1392，771 (s) cnT1。 HRMS (ESI) 計算值 449.1051，實測值 449.1029。C16H25IN403分析計算值：C，42·87; H，5·62; N， 12.50。實湏丨J 值：C，43.01; H，5·73; N，12.43 ° 84784 -130- 200307672 步驟 6 : (311，48)-3-{[3,6-二乙基-5_(6-甲氧基-2,3_二氫_1仏 節基）吡嗪-2-基]胺基}-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸甲酯
於7毫升安瓶中加入（3R，4S)-3-[(3,6-二乙基-5-碘吡嗪-2-基）胺基]-4_乙氧基吡咯啶-卜羧酸甲酯（1〇〇毫克）、6_甲氧基 -2,3-二氫_1H•茚_5-基硼酸（82毫克）（製備例2)、肆（三苯基膦） 姜巴（20毫克）、2 Μ Na2CO3(0.4毫升）及乙二醇二甲基醚（1.6毫 升）°反應在80°C下攪拌18小時。將反應倒入飽和NaHC03 水溶液中，且以乙醚萃取。合併有機相，以Mgs〇4脫水， 經過濾且濃縮。粗產物以快速管柱層析（矽膠，1〇-25〇/〇 EtOAc/庚烷梯度）純化，獲得97毫克（95%)之 (3R，4S)-3-{[(3,6-二乙基-5-(6-甲氧基 _2,3-二氫-茚-5-基）吡嗪 -2-基）胺基]-4-乙氧基吡咯啶-丨-羧酸甲酯。iR(擴散反射） 2967, 2934, 2876, 2350, 2335, 2224, 2063，1940，1710, 1568, 1482，M66r 1451，1392，1348 cm]。HRMS (ESI) C26H36N404+H!計算值 469.2815，實測值 469.2805。 C26H36N404分析計算值：C，66.64; H，7.74; N，11.96。實測值 :C，66.27; H，7.61; N，11.75 〇 實例44 (3尺，48)-3-{[3,6-二乙基-5_(3-甲氧基_5,6,7,8_四氫莕-2_基）吡 嗪-2-基]胺基}-4-乙氧基外匕哈唉_ι_羧酸甲酉旨 84784 -131- 200307672
重複實例43步驟6之一般程序，且不做重大改變，但以3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基硼酸（製備例1)取代6-甲氧基 -2,3-二氫-1H-茚-5-基硼酸（製備例2)，分離出92毫克（87%) 之（3R，4S)-3-{[3,6-二乙基-5-(3_ 甲氧基-5,6,7,8_四氫莕 _2_ 基） 吡嗪-2-基]胺基卜4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸甲酯。IR(擴散反 射）2969, 2932, 2876, 2329, 2061，1708，1566，1483，1452, 1390，1354，1200，1191，1124，1103 cnT1。HRMS (ESI) CnHwNjCU+Hi 計算值 483.2971，實測值 483.2967。 C27H38N4〇4分析計算值：C，67.19; H，7.94; N，11.61。實測值 :C, 67·02; H，7.83; N, 11.31。 實例45 5-{3,6-二乙基乙基丙基）胺基]吡嗪_2-基}-6-甲氧基茚 滿-1-酮
步驟1 : 5-溴-6-甲氧基茚滿-1-酮
84784 -132- 200307672 裝置攪拌棒及冷凝器之圓底瓶中加入5-溴-6-經基-1-茚滿 酮（0.50克，2·20毫莫耳）、碳酸鉀（0.456克，3·30毫莫耳）、 碘甲烷（0.341克，2.40毫莫耳）及丙酮（1〇毫升）。在迴流下加 熱24小時後，混合物以乙酸乙酯稀釋，以水（3 X 1〇毫升）， 食鹽水（1X10毫升）洗滌，且以MgS04脫水。混合物經過濾 且濃縮，獲得〇·3 82克（72%)白色固態5-溴_6_甲氧基茚滿小 酮。ipi NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.73 (s，1 Η)，7.22 (s，1 Η)， 3·95 (s，3 Η)，3·10 (m，2 Η)，2·73 (m，2 Η)。MS (ESI+) for C10H9BrO2m/z 239.9787 (Μ+Η)+。C1()H9Br02分析計算值：C， 49·82; Η，3·76。實測值：C，49·69; Η, 3.72。 步驟2 : 3,6-二乙基乙基丙基）-5·碘吡嗪-2-胺
在氮氣下，使含3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺、 NIS(5.37克，23.9毫莫耳）及無水DMF(100毫升）之溶液在 50°C下加熱+小時。將溶液分配在乙酸乙酯及H20中且分離 -。水相以乙酸乙酯萃取且以H20、食鹽水洗滌合併之有機層 ，經脫水（MgS〇4)。混合物經過濾且濃縮，獲得棕色油狀物 ，該油狀物以快速層析（20%乙酸乙酯/庚烷）純化，獲得5.57 克（74%)淡综色油狀3,6-一乙基-Ν_(1-乙基丙基）-5 -蛾比嗔 -2-胺。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 4.02 (m，2 Η)，2.76 (q，2 H)，2·57 (q，2 H)，1·60_1·70 (m，2 H)，1·45_1·55 (m，2 H)， 1.20-1.30 (m，6 H)，0.92 (q，6 H)。 84784 -133- 200307672 步驟3 : 5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6_ 甲氧基茚滿-1-酮
1. KOAc, [PdCI2(dppf)][〇H2CI2], DMSO
在N2下，圓底瓶中加入[PdCl2(dppf)][CH2Cl2](0.0327克， 0.044毫莫耳）、乙酸鉀（〇·4397克，4.48毫莫耳）及雙（頻那醇酯 根基）二硼（0.416克，1.64毫莫耳）。添加無水DMSO(10毫升） 及5-溴-6-甲氧基葬滿-1-綱（〇.360克，1·49毫莫耳）。混合物在 80°C攪拌5小時後，使反應冷卻至〇。〇。將棕色溶液分配在乙 酸乙酯及HaO中且分離。有機層以水（2 X 5毫升）洗滌，以 MgSCU脫水，經過濾且濃縮，獲得〇·367克棕色油狀物。粗油 狀物在未進一步鈍化下使用。裝置冷凝器及攪拌棒之圓底瓶 中於氮氣下加入粗中間物（〇·3ΐ〇毫克，毫莫 耳），3,6-二乙基-Ν-(1·乙基丙基）-5_碘吡嗪胺（〇·344克， 0.90¾ 莫耳）、[PdCl2(dppf)][CH2Cl2](〇.〇4〇克，〇·〇55毫莫耳) 、磷酸鉀（0.934克，4·40毫莫耳）及無水乙二醇二甲基醚（3 耄升）。在90 C下攪拌17小時後，使反應冷卻至周圍溫度， 分配在乙酸乙酯及水中，且使層分離。有機層以水χ 1〇毫 84784 •134- 200307672 升）洗滌，以MgS04脫水，經過濾且濃縮，獲得黃色粉末。 粗產物溶於最小量之乙酸乙酯中，且以快速層析（20%乙酸 乙酯/庚烷）純化，獲得0.050克（15%)黃色粉末狀5-{3,6·二乙 基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲氧基茚滿-1-酮。1Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·42 (s，1 Η)，7·28 (s，1 Η)， 4β10-4·20 (m，2 Η)，3.83 (s，3 Η)，3.10-3.20 (m，2 Η)， 2.75-2.80 (m, 2 Η)? 2.69 (br s5 2 Η), 2.35-2.60 (s5 2 Η)? 1·60_1·80 (m，2 Η)，1.50-1.55 (m，2 Η)，1·20-1·40 (m，6 Η)， 0·99 (t，J = 8 Ηζ，6 Η)。MS (ESI+) for C23H3102 m/z 382·2 (M+H)+。C23H31N302分析計算值：C，72.41; H，8_ 19; N，11.01 。實測值：C，72·20; H，8·14; N，10.80。 84784 135-

Claims (1)

  1. 200307672 拾、申請專利範園： 1. 一種式I化合物，
    Formula I 或其立體異構物，其醫藥接受性鹽或其前藥，其中式I 中： 1^及112係獨立選自 _ 素、-N02、-CN、_Ra、_ORa、 -S(0)mRa、-NRaRa、-C(0)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(0)mNRaRa 、-NRaS(0)mRa、-NRaC(0)0Ra、-NRaC(S)ORa、-0C(0)NRaRa 、-OC(S)NRaRa、-NRaC(0)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、 -C(0)0Ra、-C(S)ORa、-0C(0)0Ra或-CRaRaAr ; X係選自-NR3R4、-OR3、-CR3R4R5、-C(0)R3、-C(S)R3 、-S(0)mR3、—NR3C(0)R4、_NR3C(S)R4、-NR3S(0)mR4或 -R3 ; R3、R4及R5係獨立選自Ra、經取代之烷基、經取代之 芳基、經取代之雜芳基、經取代之環烷基、經取代之雜 環烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基環 烷基、經取代之雜芳基環烷基、芳基雜環烷基、經取代 之芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基或經取代之雜芳基雜 環烷基； Ra各選自Η、烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基 或雜環烷基，其中例中之Ra均可視情況以1至5個Rt、-ORt 、-S(0)mRt、-NRtRt、氧代（=0)、硫代（=S)取代； 84784 - 1 - 200307672 Rt各選自 H、鹵素、_N02、、-OH、_SH、_CN、 -C(0)NH2、-C(S)NH2、-C(0)NH烷基、-C(S)NH烷基、 -C(0)N烷基烷基、_C(S)N烷基烷基、-〇烷基、-NH烷基 、-N燒基燒基、-S(0)m燒基、-S〇2NH2、_S〇2NH虎基及 -so2n燒基燒基、燒基、環燒基、_燒基、苯基、苄基 、雜芳基或雜環烷基，其中之苯基、苄基、雜芳基及雜 環烷基均可視情況以烷基或#素取代； G係選自
    其中各G基均可具有1至6個獨立選自下列之取代基：鹵 素、-CN、-no2、氧代（=0)、硫酮（=s)、-or5、-sr5、_nr5r5 、-c(o)r5、-c(s)r5、-c(o)or5、-c(s)or5、-c(o)nr5r5 、-c(s)nr5r5、-s(o)mR5、-s(o)2nr5r5、-nr5c(o)r5、 -nr5c(s)r5 、 _nr5c(o)or5 、 -NR5C(S)OR5 、 _nr5c(o)nr5r5、-nr5c(s)nr5r5、_nr5s(o)2r5、-oc(o)r5 、-OC(S)R5、-0C(0)0R5、-〇C(S)OR5、·0(：(0)ΝΪ15ί15、 •OC(S)NR5R5、-CR5R5Ar、烷基、經取代之烷基、環烷基 、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 取代之雜芳基、雜環烷基或經取代之雜環烷基，且其中 各G基均可在其非芳系環中含至多一個雙鍵； Αι:係選自芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜 芳基； 84784 -2· 200307672 m為0、1或2，且 η為0、1或2。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中式I中， Ri及R2係獨立選自商素、-Ν02、-CN、-Ra、-ORa、 -S(0)mRa或-NRaRa，且 X係選自-NR3R4、-〇R3、-C(0)R3 或 R3。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中式I中， G為
    其中該G基可具有1至6個獨立選自下列之取代基：鹵素 、-CN、-no2、氧代（=0)、硫酮（=s)、-or5、-sr5、-nr5r5 、-c(o)r5、-c(s)r5、-c(o)or5、-c(s)or5、-c(o)nr5r5 、-c(s)nr5r5、-S(0)mR5、-s(o)2nr5r5、-nr5c(o)r5、 _nr5c(s)r5 、 -nr5c(o)or5 、 _NR5C(S)OR5 、 -nr5c(o)nr5r5、-nr5c(s)nr5r5、-nr5s(o)2r5、-oc(o)r5 、-oc(s)r5、-oc(o)or5、-〇c(s)or5、-oc(o)nr5r5、 -OC(S)NR5R5、_CR5R5Ar、燒基、經取代之燒基、環虎基 、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 取代之雜芳基、雜環烷基或經取代之雜環烷基，且其中 該G基可在其非芳系環中含至多一個雙鍵； η為0或1。 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中式I中， X為-NR3R4。 84784 200307672 G為 申请專利範圍第4項之化合物，其中式i中，
    且其中該G基具有1至6個取代基，且其中一該取代基係 在顯示之A位置或b位置處。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中式1中，G為
    且其中一該取代基係在A位置處。 7·如申請專利範圍第6項之化合物，其中n==〇。 L如申請專利範圍第1項之化合物，其中式1中，g基具考 至少1且至多6個取代基，且其中一該取代基為氧刊 (C=0)或硫酮（C=S)，且係位在非芳系環上。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中式j中 R!及係獨立選自卣素、_n〇2、_CN、％、_〇R、 -S(0)mRa或-NRaRa，且 X係選自-NR3R4、-〇R3、-C(〇)R3 或 r3。 !〇·如申請專利範圍第9項之化合物，其中中， G為
    84784 -4- 200307672 其中該G基可具有至少1且至多6個獨立選自下列之取代 基：素、_CN、_N02、氧代（=0)、硫酮（=S)、-OR5、-SR5 、-nr5r5、-c(o)r5、-c(s)r5、-c(o)or5、-c(s)or5、 -C(0)NR5R5、-C(S)NR5R5、-s(o)mR5、-S(0)2NR5R5、 •nr5c(o)r5、-nr5c(s)r5、-nr5c(o)or5、_NR5C(S)OR5 、-nr5c(o)nr5r5、-nr5c(s)nr5r5、_nr5s(o)2r5、 -oc(o)r5、-oc(s)r5、-0C(0)0R5、_OC(S)OR5、 -0C(0)NR5R5、-OC(S)NR5R5、-CR5R5Ar、烷基、經取代 之烷基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳 基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基或經取代之雜 環烷基，及其中一個該取代基為氧化基（c=o)或硫代基 (C=S)且係位在非芳族環上；且其中各G基均可在其非芳 系環中含至多一個雙鍵； η為0或1。 11.如申請專利範圍第10項之化合物，其中式I中， X為-NR3R4 〇 12·如申請專利範圍第11项之化合物，其中式I中，G為 B
    且其中該G基具有至少2且至多6個取代基，且其中一該 取代基係在顯示之A位置或B位置處，且其中一該取代基 為氧代（c^o)或硫酮（C=S)，且其中之氧代（C=0)或硫酮 84784 -5- 200307672 (c=s)取代基係位在非芳系環上。 13·如申請專利範圍第12項之化合物，其中式I中，〇為
    且其中〃亥取代基係在顯之A位置處，且其中一該取 代基為氧代（〇〇)或硫酮（C=S)，且其中之氧代（c=〇)或硫 酮（c=s)取代基係位在非芳系環上。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中η為〇。 如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自由下列組成之 群組： 3.6- 二乙基乙基丙基）-5-(4-甲氧基_7_甲基·2,3-二 氣-1Η_印-5_基）ρ比唤-2-胺； 3.6- 一乙基->1_(1-乙基丙基）-5-(2_甲氧基-5,6,7,8-四氳莕 -1·基）ρ比嗪-2-胺； 3.6- 二乙基七_(1-乙基丙基）_5_(4_甲氧基_5,6,7,8•四氫莕 -1-基）17比嗪-2-胺； 5-(2-乙氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基 丙基）吡嗪-2_胺； 3-{3,6-二乙基_5_[(1_乙基丙基）胺基]吡嗪_2-基}_5,6,7,8_ 四氫莕_2_醇； 3-(3,6- 一乙基-5·[(1-乙基丙基）胺基]ρ比嗔-2-基}-5,6,7,8_ 四氫莕-2-基三氟甲烷磺酸酯； 3.6- ^—乙基-N-(l -乙基丙基）-5-(5,6,7,8_四氫萘-2-基）卩比唤 84784 200307672 -2-胺， 5-(3 -氯- 5,6,7,8_四氮奈-2-基）·3，6-二乙基-N-(1 -乙基丙 基）p比唤-2 -胺， 3，6 -二乙基-N-(l-乙基丙基）_5_(6_甲氧基-2，3-二氮-1H -印 -5 -基）ρ比嗦-2 -胺， 3，6_二乙基 _5-(6-甲乳基-2，3_二氯-ΙΗ-印-5 -基）_N-[2_ 甲氧 基-1-(甲氧基甲基）乙基]吡嗪-2-胺； 356-二乙基 _5-(6_ 甲氧基- 2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]p比嗅_2_胺； N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基-5-(6-甲氧基 -2,3 -二氯-1H-印-5-基）峨嗅-2·胺， 3.6- 二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5-(6-甲 氧基·2,3-二氮-1H-印-5-基）被嘻-2-胺， 3,6_二乙基- 5-(6 -甲氧基-2,3_ 二氫-1Η-茚-5-基）_Ν -[(1R)_1-苯基乙基]外t嘻-2-胺， 3，6 -二乙基-5 - ( 6 甲乳基-2，3 -二氯-1H -印 _5 -基）-N -[(1S)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5-基）《^ -[(1R)-1-甲基丙基]1(7比唤-2-胺， 3,6_二乙基- 5- (6 -甲氧基- 2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N -[(1S)-1-甲基丙基]p比嗅-2·胺， N-壤戊基-3，6-二乙基- 5- (6 -甲乳基-2，3-二氮-1H-印-5 -基） 外匕嗪-2-胺； N-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H- 84784 200307672 印-5-基比嗦-2-胺； 3.6- 二乙基- 5-(6-甲氧基-2,3 -二氯-1H-印-5-基）_N-( 1 -甲基 丁基）吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘 -2 ·基）p比嗜-2 -胺； (111528)-1_{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-基]胺基}-2,3_二氫-1H-茚-2_醇； 3.6- 二乙基 _N-[(lR，2S)-2-(2-氟乙氧基）-2,3-二氫 _1H_ 茚 •1-基]-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫蕃-2-基）峨唤_2_胺； 3.6- 二乙基-N-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基卜5-(3·甲氧 基-5,6,7,8-四氮奈-2 -基）-卩比嗅-2-胺； 3.6- 二乙基-N-[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 •5,6,7,8-四氫莕-2-基）-吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-N_[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 _5,6,7,8_四氫蓁-2_基）-吡嗪-2-胺； N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基 _5,6,7,8_四氫萘-2-基）-吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-N-{(lSM-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5-(3-甲 氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5_(3_ 甲氧基-5,6,7,8_四氫莕-2-基）-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫蕃-2-基）-N-[(1S)-1-苯基乙基]p比嗦· 2 -胺； 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-[(1R)-1- 84784 200307672 甲基丙基]吡嗪-2-胺； 3,6_二乙基- 5- (3 -甲氧基5,6,7,8-四氯奈-2_基）-N-[(lS)-l-甲基丙基]吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-N-(2-乙基丁基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘 -2 -基）p比唤-2 -胺， N-(二環丙基甲基）-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫 奈-2 -基）p比嗅-2-胺， N-環戊基-3,6_二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氯奈-2-基） 外匕唤-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-(l_丙基 丁基）p比嗔-2 -胺， 3，6 -二乙基-5- (3-甲氣基- 5,6,7,8-四氮奈-2 -基）-N-(l -甲基 丁基）1(7比唤-2 -胺； 3-{[3,6-二乙基- 5- (3 -甲氧基-5,6,7,8_四氯奈-2-基）p比嗅_ 2 _ 基]胺基}丁酸乙酯； 3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡嗪-2-基]胺基}丁-1_醇； 3.6- 二乙基-N-(3-甲氧基-1-甲基丙基）5-(3-甲氧基 -5,6,7,8_四氯奈-2-基）卩比嗅-2_胺， N - ( 3 -乙乳基-1 -甲基丙基）-3，6 -二乙基-5 - ( 3 -甲氧^基 -5，6,7,8-四氮奈-2 -基）卩比嗔-2-胺； 乙酸3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）吡 嗅-2 -基]胺基} 丁酉旨， (3R，4S)-3-{[3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5- 84784 -9 - 200307672 基）吡嗪-2-基]胺基}-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸甲酯； (311，48)-3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）?比嗦-2-基]胺基}_4 -乙氧基ρ比p各淀-1-叛酸$酉旨， 5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]p比嗦-2-基}-6-甲氧 基茚滿-1-酮； 3，6 -二乙基_ N - (1 -乙基丙基）-5-(6-乙块基-2，3 -二氣-1Η -印 -5 -基）峨嗅-2 ·胺； 5-{3,6-二乙基- 5- [(1-乙基丙基）胺基]ρ比嗦-2-基}-2 -經基 -6 -甲氧t基-2 _甲基印滿-1 -嗣， Ν·[3,6_二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）吡嗪-2-基]喊淀-2 -胺； N-[(2S，4R)-2-乙氧基-4-苯基環戊基]_3,6_二乙基-5-(6-甲 氧基- 2,3-二氮-1H-印-5-基）ρ比唤-2-胺； 3，6 -二乙基-5 - ( 6 -甲氧基-2，3 _ 二氯-1H -印-5-基）-N _ [(2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基）環戊基]吡嗪-2-胺； 2,5·二乙基-3·(1-乙基丙氧基）-6-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-印-5 -基）蚱嗓， 3.6- 二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(4-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚 -5 -基）p比唤-2 -胺； 3.6- 二乙基-1^-(1_乙基丙基）_5-(6_甲氧1基-4-甲基-2,3-二 氯-1H-印-5 -基）ρ比17秦-2-胺， 3.6- 二乙基->1-(1-乙基丙基）-5-(5-甲氧基-111-茚-6-基）吡 唤-2 -胺， 3.6- 二乙基-义（1-乙基丙基）-5-(3-甲氧基-5,6-二氫荅-2- 84784 -10 - 200307672 基）说唤-2 -胺， 3.6- 二乙基-5-(6_甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5-基）-：^-{l-[(2S)-2-(甲基胺基）環丙基]丙基}吡嗪-2-胺； 6-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]p比嗦-2-基}印滿-5 - 腈； 6-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]外b嗦-2-基}-5 -甲氧i 基印滿-1 -嗣， 6-{3,6-二乙基- 5- [(l-乙基丙基）胺基]p比嗦-2-基}-7-甲氧 基-3,4-二氫莕-1(2H)-酮； 5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]p比嗔-2-基}-6-甲氧 基印滿-1 -鮮， 5_(1 -胺基-6-甲氧基-2,3 -二氮-1H-印-5-基）-3,6-二乙基 -N-( 1 -乙基丙基比唤-2-胺， 2，5-二乙基-3_(6-甲氧》基-2，3-二鼠-1H-印-5 -基）-6-p比洛淀 -1 -基p比嘻， 3.6- 二乙基 _N-(1-乙基丙基）-5-(6-甲基-2,3-二氫-1H-茚-5- 基）吡嗪-2-胺； Ν·(1-乙基丙基）-5-(6-甲氧基-2,3 -二氯 _1H-印-5 -基）-3,6_ 二甲基吡嗪-2-胺； (1Ε)·5_{3,6_二乙基-5_[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2_基}-6-甲氧i基印滿-1 -嗣Μ， 3.6- 二乙基->1-(1-乙基丙基）-5-[6-甲氧基-1-(甲基胺 基）-2,3 -二氯-1Η -印-5 -基]ρ比嗅-2-胺； Ν·(5-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲 84784 -11- 200307672 氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）乙醯胺； 5-(156-二甲氧基-2,3-二氫-1«：-茚-5-基）-3,6_二乙基-1^(1-乙基丙基）吡嗪-2-胺； 乙酸5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]ρ比嗅-2-基}-6_ 甲氧基-2,3_二氮-1H-印-1-基酉旨， N-(5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲 氧基-2,3-二氮-1H -印-1-基）尿素； Ν-(5-{3,6·二乙基_5·[(1-乙基丙基）胺基]p比嗦-2-基}-6 -甲 氧ι基-2,3 -二氮-1Η-印-1 -基）乙硫代驗胺， 5_{3,6_二乙基-5·[(1-乙基丙基）胺基]ρ比嘻-2-基}-6 -氣印 滿-1 -嗣> 5-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]ρ比唤-2-基}-6-甲氧 基-1 -甲基印滿-1 - if*， 5_{3,6_二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]ρ比唤-2-基}-6-甲氧 基-1H -印_1-圈同， 5_{3,6_二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲氧 基 _1，3_ 二氫-2H-茚-2-酮； 5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲氧 基-1H-茚-1，3(2H)-二酮； 2，5-二乙基-3-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-6-[(2S，4R)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]吡嗪； 5-{3,6_二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基卜6-甲氧 基茚滿-1-硫酮； 5-{6-乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]-3-甲基吡嗪-2-基卜6-甲 84784 -12- 200307672 氧基茚滿-1-酮； 5-{3-乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]-6-(甲氧基甲基）吡嗪-2-基}-6-甲氧基茚滿-1-硫酮； 5-{6-乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]-3-(甲氧基甲基）吡嗪-2-基}-6 -甲氧基印滿-1-硫嗣； 1- [(5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]P比嗔-2-基}-6 -甲 氧基_2,3_二氫-1H-茚-1_基）氧基]丙酮； 1·[(5-{3,6-二乙基-5-[(l-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲 氧基-2,3·二氫-1H-茚-1-基）氧基]丙酮； 2- [(5-{3,6_二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪-2-基}-6-甲 氧基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）氧基]乙烷硫代醯胺； 3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）-N-(l-苯基 丙基）比唤-2 -胺； 5-{3,6-二乙基-5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪_2-基}-6-甲氧 基印滿-1 -嗣； 5-{5-[(3_胺基-1-甲基丙基）胺基]-3,6-二乙基吡嗪-2-基} - 6 -甲勒基印滿-1 -嗣， ]^-(3_{[3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-節_5-基）口比 嗪-2·基]胺基} 丁基）尿素； 1<[-(3-{[3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111_節-5_基）外匕 嗪-2-基]胺基} 丁基）硫代尿素； 5-[6-(二氟1甲氧基）-2,3-二氫-111-雖-5-基]-3,6-二乙基 -Ν·(1-乙基丙基）说嗪-2-胺； 5-[3-(二氟甲氧基）-5,6,7,8-四氫莕-2-基]-3,6_二乙基 84784 • 13 - 200307672 -N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺； 3，6 -二乙基-N-( 1-乙基丙基）-5-[6-(二氣甲乳基）_2,3_二氯 -1H-印-5 -基]-p比嗦_2-胺， 5-[6-(二氟甲氧基）-4-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）吡嗪-2-胺； 5一(4,6-二甲基 _2,3_二氫-1H-茚-5-基）-3,6_二乙基 _N-(1-乙 基丙基）吡嗪-2-胺； 5-(1，3-二甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 _2_基）-3,6-二乙基-N-(l-乙基丙基）p比唤-2 -胺； 5-[3-(二氟甲氧基）-1-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基]_3,6_二 乙基-N-( 1 -乙基丙基比嗦-2-胺， 5-{4-[3-(二甲基胺基）丙基]-6-甲氧基-2,3-二氫_111_茚-5 -基} - 3，6 -二乙基-N- (1 ·乙基丙基）外b嗔-2 -胺， 5-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚 -5-基}-3,6-二乙基-N-( 1 -乙基丙基）ρ比嗅-2-胺； 3，6 -二乙基-N-( 1 -乙基丙基）-5-[6-甲氧基-4-(3-嗎琳-4 -基 丙基）-2，3 — 二氮-1H·印-5 -基]p比唤-2-胺， 3.6- 二乙基-1^1-(1-乙基丙基）-5-[6-甲氧基-4-(3-嗎淋-4-基 丙基）-2,3_二氯_1 H-印-5基]卩比唤-2_胺， 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫_111-茚-5-基）_1^(1_吡啶 -2 -基丙基）p比嗦-2 -胺， 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5_基）_：^_(2-甲氧 基-1-苯基乙基）p比嗔-2 -胺， 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）-N-(2-甲氧 -14- 84784 200307672 基-1-苯基乙基）吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-(l-吡啶 -3 -基丙基）p比嗦-2 -胺， 3_{[3,6_二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）吡嗪-2-基]胺基} - 3 -苯基丙-1 -醉， 3.6- 二乙基-N-(3-甲氧基-1-苯基丙基）-5-(3-甲氧基 -5，6,7,8-四氮奈-2·基）卩比嗅-2-胺， 3.6- 二乙基-N-(l-乙基丙基）-5-(5-氟-3-甲氧基-7,8-二氫 奈-2 -基）ρ比嘻-2 _胺， N，N，3,6-四乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-辟-5-基）吡嗪 -2-羧醯胺； 3，6 -二乙基-N-( 1-乙基丙基）-5-(1-氣-6-甲氧基-2,3 -二氯 -1H-印-5-基）p比嘻-2-胺， 3，6 -二乙基-N-( 1-乙基丙基）-5-(2-^-6-甲氧基-2,3 -二氮 -1H-印-5·基）p比嗦-2-胺，及 任一該化合物之醫藥可接受性鹽。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其係選自由下列組成 之群組： 3，6 -二乙基-N-( 1-乙基丙基）-5-(4-甲乳基-7-甲基-2,3 -二 氮-1H-印-5·基）?比嗦·2-胺， 3.6- 二乙基-Ν_(1·乙基丙基）-5-(2-甲氧基-5,6,7,8_四氫莕 -1 -基）ρ比嗅-2 -胺， 3，6 -二乙基-Ν-( 1 -乙基丙基）-5_(4-甲氧基-5,6,7,8_四氯審 -1 -基）ρ比嘻· 2 -胺， 84784 -15- 200307672 5-(2-乙氧基- 5,6,7,8-四氫莕-1-基）-3,6-二乙基乙美 丙基）吡嗪-2-胺； 3-{3,6-二乙基_5-[(1-乙基丙基）胺基]吡嗪_2-基卜5,6,78_ 四氮奈-2-鮮； 3-{3,6-二乙基-5-[(1_乙基丙基）胺基]吡嗪_2-基卜5,6,78_ 四氫莕-2-基三氟甲燒續酸酯； 3.6- 二乙基·Ν-(1·乙基丙基）-5-(5,6,7,8·四氫莕-2-基）吡嗪 2-胺； 5-(3-氯-5,6,7,8-四氫莕_2_基）·3,6-二乙基乙基丙 基比嗔-2-胺； 3.6- 二乙基-N-(l-乙基丙基）_5_(6_甲氧基-2,3_二氫_ιη-葬 -5-基>比唤-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基_2,3_二氫-1Η-茚-5-基）甲氧 基-1-(甲氧基甲基）乙基]υ比嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(6_甲氧基_2,3-二氫_11^茚-5_基卜1^ -[(lR)-l-(甲氧基甲基）丙基风嗪-2-胺； N-[(1S)-：K乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基-5-(6_甲氧基 -2,3-二氫-111-印-5-基）咐;嗦-2-胺； 3.6- 二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基卜5_(6-甲 氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫_1^1-節_5-基）-1^-[(1R)-1-苯基乙基]吡嗪-2-胺； 3，6-二乙基- 5-(6 -甲氧基-2,3-二氫 _1H-茚-5-基）-N-[(1S)-1·苯基乙基]吡嗪-2-胺； 84784 -16· 200307672 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-11^-節-5_基）->^- [(1R)-1-甲基丙基]吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基-5-(6-甲氧基-2,3_二氫-111-節_5-基）-]^-[(is)-l-甲基丙基]吡嗪-2-胺； N-環戊基-3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基） 叶匕嗔-2 -胺； N_(二環丙基甲基）-3,6-二乙基-5-(6_甲氧基-2,3-二氫-1H· 印-5 -基）”比0秦-2 _胺； 3.6- 二乙基-5-(6_甲氧基-2,3-二氫-111-茚-5-基）->^(1-甲基 丁基）吡嗪_2-胺； 3,6_二乙基-Ν-(1-乙基丙基）-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 -2-基）吡嗪-2-胺； (111，28)-1-{[3,6-二乙基_5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基比唤-2-基]胺基}-2,3-二氫-1Η-節-2_醇； 3.6- 二乙基-N-[(lR，2S)-2-(2-氟乙氧基）-2,3-二氫-1Η-茚 -1-基]-5-(3-甲氧基_5,6,7,8_四風奈-2 -基比喚-2-胺； 3.6- 二乙基-Ν-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙基]-5-(3-甲氧 基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-卩比嗦-2-胺； 3.6- 二乙基-N-[(1R)-1-1·(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 -5，6,7,8-四氮奈-2 -基）_p比 1:7秦-2-胺； 3.6- 二乙基-N-[(lS)-l-(甲氧基甲基）丙基]-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2-基）-吡嗪-2·胺； N-[(lS)-l-(乙氧基甲基）丙基]-3,6-二乙基-5-(3-甲氧基 -5,6,7,8-四氫莕-2_基）-卩比嗔-2-胺； 84784 -17- 200307672 3.6- 二乙基-N-{(lS)-l-[(2-氟乙氧基）甲基]丙基}-5-(3-甲 氧基- 5,6,7,8-四氯奈-2 -基）比嗦-2-胺； 3，6 -二乙基- 5- (3-甲氧基- 5,6,7,8-四氣奈-2_基）-N-[(1R) -1 _ 苯基乙基]峨嗦-2 -胺； 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）-N-[(1S)-1_ 苯基乙基]p比嗔-2 -胺； 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-基）-N-[(1R)-1-甲基丙基]p比嗦-2 -胺， 3.6- 二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕 _2_基）-N-[(1S)-1-甲基丙基]峨唤-2 -胺， 3.6- 二乙基-N-(2-乙基丁基）-5-(3-甲氧基_5,6,7,8-四氫莕 -2 -基）ρ比唤-2 -胺； N-(二壤丙基甲基）-3,6_二乙基_5_(3_甲氧基·5,6,7,8 -四氯 奈_ 2 -基）ρ比唤-2 _胺； Ν_壤戊基_3,6-二乙基- 5_(3 -甲乳基-5,6,7,8-四氯答-2-基） 外匕嗪_2_胺； 3,6_二乙基-5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氯審-2 -基）-Ν-( 1 -丙基 丁基）吡嗪-2-胺； 3.6- 二乙基_5-(3-甲氧基- 5,6,7,8-四氯奈-2 -基）_Ν-( 1 -甲基 丁基）17比嘻-2 -胺； 3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2·基）吡嗪-2-基]胺基}丁酸乙酯； 3-{[3,6-二乙基-5_(3-甲氧基-5,6,7,8-四氯蕃-2-基）外|：嗅-2-基]胺基}丁-1-鮮， 84784 -18- 200307672 ’ 一乙基-N-(3-甲氧基_1_甲基丙基）5-(3-甲氧基 -5,6,7,8_四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺； N (3乙氧基-1_甲基丙基）二乙基甲氧基 -5,6,7,8·四氫莕-2-基）吡嗪-2-胺； 乙画艾3_{[3,6_二乙基_5_(3_甲氧基·5,6,7,8·四氫審-2-基）叶匕 嗪-2-基]胺基}丁酯； (3R，4S)-3-{[3,6-二乙基-5-(6-甲氧基-2,3_ 二氫-1Η-茚-5- 基V比嗪-2-基]胺基卜4_乙氧基ρ比洛淀-1-幾酸甲酯； (3R,4S)-3-{[3,6-二乙基-5-(3-甲氧基-5,6,7,8-四氫莕-2_ 基）峨嗪-2-基]胺基卜4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸甲酿； 5 {3’6_ —乙基-5-[(1_乙基丙基）胺基]峨嗪_2·基卜6-甲氧 基印滿· 1 -酮；及 任一該化合物之醫藥可接受性鹽。 17. 18. 19。 20. 一種包含如申請專利範圍第i項化合物之醫藥組合物。 一種抑制活體外CRF與0&?!受體結合之方法，該方法包 括在CRF存在下，使包含如申請專利範圍第丨項之化合物 之溶液與表現CRFA體之細胞接觸，其中化合物在溶液 中之濃度為足以降低與活體内細胞結合之crf量。 一種拮抗哺乳動物中CRFl受體之醫藥組合物，該組合物 包含如申請專利範圍第丨項之化合物或其醫藥可接受性 鹽’及醫藥可接受性載劑。 -種治療哺乳動物中顯現為CRF過度分泌之疾病之醫藥 組合物，該組合物包含治療有效量之如中請專利範圍第 i項之化合物或其醫藥可接受性鹽，及醫藥可接受性載 84784 -19- 200307672 劑。 2 1 · —種治療疾病之醫藥組合物，且3冶療可藉由拮抗哺乳 動物中之CRF進行或協助，該組合物包含治療有效量之 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽， 及醫藥可接受性載劑。 22.如申請專利範圍第19、20及21項之醫藥組合物，其中該 -哺乳動物為人類。 」 23* —種篩選活體外CRF!受體之配位子之方法，該方法包冬 ·· a)以CRFi受體、以可偵測之標示物標示之如申請專利 〇 範圍第1項之化合物，及候選之配位子進行競爭結合# 析，及b)測疋该候選之配位子取代该標示之化人物之▲匕 力0 24· —種偵測活體外組織中CRFl受體之方法，其包本：a)使 標示可偵測標示物之如申請專利範圍第1項之化合物在 可使化合物與組織結合之條件下與組織接觸；及卜)偵測 與組織結合之標示化合物。
    25. -種製造之物件’其包含：a)包裝材料；b)含於該包裝 材料中之包含如申請專利範圍第i項之化合物之醫藥藥 劑；及e)指示該醫藥藥劑用於治療影響之疾病、焦慮 憂鬱之標籤或包裝插入物。 26. ’其包含有效量之如申 台療上可接受之鹽，及醫 一種促進人類戒菸之醫藥組合物 請專利範圍第1項之化合物或其 藥可接受性載劑。 其包含有效量之 27. —種用於治療人類疾病之醫藥組合物 84784 -20- 200307672 如申請專利範圍第i項之化合物或其治療上可接受之鹽 ，及醫藥可接受性載劑，其中該疾病係選自：焦慮；一 般义焦慮疾病；群體性焦慮疾病；因共同疾病憂鬱不適 之焦慮；恐慌性失調；強迫妄想症；心情不適如憂鬱， 包含主要之憂鬱、單一事件之憂鬱、一連串之憂鬱、虐 待兒重引壓之憂鬱及產後之憂鬱，以及情感失調；創傷 後緊張症；核上麻痒；免疫性焦慮、戒藥物或酒精產生 (併發症；物質濫用之失調（例如，尼古丁、古柯鹼、酒 精鴇片或亭他藥物）；發炎疾病如類風濕症關節炎及骨 關節炎；繁殖性之問題；疼痛；氣喘；牛皮癖及過敏症 ;恐懼；包含因緊張產生之睡眠失調；疼痛感如纖維瘤 ，心情惡劣；兩極細胞疾病；循環性精神病；疲憊併發 症，緊張引發之頭痛，癌症；人類免疫力不足之病毒（Hw) ‘ k，神纟k退化之疾病如阿兹海默症、帕金森症及亨丁 頓（Huntington’s)症；腸胃病如潰瘍、過敏性腸併發症、 克隆氏（Crohn’s)症、結腸抽筋、腹瀉及神經錯亂或緊張 產生之後操作性病痛及過敏；飲食失調如食慾不振及食 慾旺盛神經質及其他飲食失調；出血性緊張；緊張引發 4精神病；甲狀腺病變併發症；不適當之尿分泌抑制荷 爾蒙（ADH);肥胖；痩弱；頭部外傷；脊髓神經傷害； 局部缺血性神經受損（例如，大腦局部缺血如大腦海馬趾 局部缺血”刺激神經性受損；癲癇；心血管及心臟相關 之疾病包含高血壓、心跳過度及充血性心臟衰竭；休克 、包含緊張引發之免疫性功能障礙之免疫性功能障礙 84784 -21 - 200307672 28. (例如，緊張引發之發燒、豬隻緊張併發症、牛隻運送之 發燒、馬匹陣發性原纖維形成及因雞隻圈養引發之功能 不艮、羊隻之純粹緊張或狗中之人類嶠物互動相關之緊 張）；肌肉痙攣、小便失禁；阿兹海默型之老人癡呆症； 多重梗塞之痴呆；肌萎縮性脊髓側索硬化症；化學品上 癮（例如酒精、古柯鹼、海洛因、苯并二吖庚因或其他藥 物之成瘾）；骨質疏鬆；血糖過少、及皮膚疾病如痤瘡、 牛皮癬、慢性接觸性皮膚炎及因緊張惡化之皮膚疾病。 其亦可用於促進戒菸及頭髮之成長，或治療掉頭髮。 如申請專利範圍第27項之醫藥組合物，其中該疾病係選 自群體性焦慮疾病；焦慮、；強迫妄想症；因共同疾病憂 鬱不適之焦慮；恐慌性失調；憂鬱；兩極細胞失調；創 : 备後緊張症；物質濫用之失調；類風濕症關節炎；骨關 即炎，腸胃潰瘍、克隆氏症、結腸抽筋、腹滴；過敏性 長併發症，操作性疾病或及精神錯亂或緊張造成之過度 緊張；痤瘡、牛皮癬及接觸性疾病。 29. 30. 31. 如申請專利範圍第28項之醫藥組合物，其中該疾病係選 自焦慮及憂鬱。 一種促進人類頭髮生長之醫藥組合物，其包含有效量之 如申州專利範圍第1項之化合物或其醫藥可接受性鹽，及 醫藥可接受性載劑。 如申清專利範圍第丨項之化合物，其中在標準活體外cRF 文體結合分析中，該化合物呈現之IC5G值為1微莫耳或更 低0 84784 -22- 200307672 32·如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中該化合物呈現之 IC5G值為100奈莫耳或更低。 33。如申請專利範圍第32項之化合物，其中該化合物呈現之 IC5G值為10奈莫耳或更低。 84784 23- 200307672 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    Formula I 84784
TW092109214A 2002-04-26 2003-04-21 Substituted pyrazine derivatives and their use TW200307672A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37603102P 2002-04-26 2002-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200307672A true TW200307672A (en) 2003-12-16

Family

ID=29270752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092109214A TW200307672A (en) 2002-04-26 2003-04-21 Substituted pyrazine derivatives and their use

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6964965B2 (zh)
EP (1) EP1499599A1 (zh)
JP (1) JP2005533014A (zh)
AR (1) AR039445A1 (zh)
AU (1) AU2003223475A1 (zh)
BR (1) BR0309551A (zh)
CA (1) CA2480497A1 (zh)
MX (1) MXPA04008384A (zh)
TW (1) TW200307672A (zh)
WO (1) WO2003091225A1 (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1565454A1 (en) * 2002-11-21 2005-08-24 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyrazine compounds as crf modulators
MXPA05012082A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos como antagonistas del receptor crf1.
US20060211710A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
KR101118932B1 (ko) 2006-04-14 2012-02-27 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 서브타입 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 인다졸릴우레아의 제조방법
WO2009006245A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495343B1 (en) * 1993-06-18 2002-12-17 The Salk Institute For Biological Studies Cloning and recombinant production of CRF receptor(s)
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5795905A (en) * 1995-06-06 1998-08-18 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036898A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU721952B2 (en) 1996-04-03 2000-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19652246A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Hoechst Ag 5,7-Difluor-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
DE19652250A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Hoechst Ag 1,1,5,7-Tetrafluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
DE19652247A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Hoechst Ag 5,7-Difluor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Derivate und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
EP0951285A1 (en) 1996-12-30 1999-10-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
MA26473A1 (fr) 1997-03-01 2004-12-20 Glaxo Group Ltd Composes pharmacologiquement actifs.
PA8467401A1 (es) * 1998-02-17 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para tratar la insuficiencia cardiaca
CA2368630A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Ruth R. Wexler Aryl sulfonyls as factor xa inhibitors
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
AU2001231143A1 (en) 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6995161B2 (en) 2000-02-16 2006-02-07 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
AU2001284417A1 (en) 2000-09-05 2002-03-22 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Hair growth stimulants
CA2450262A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Neurogen Corporation 2,5-diarylpyrazines, 2,5-diarylpyridines and 2,5-diarylpyrimidines as crf1 receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005533014A (ja) 2005-11-04
BR0309551A (pt) 2005-02-09
CA2480497A1 (en) 2003-11-06
EP1499599A1 (en) 2005-01-26
MXPA04008384A (es) 2004-11-26
US20040053941A1 (en) 2004-03-18
AR039445A1 (es) 2005-02-16
US6964965B2 (en) 2005-11-15
WO2003091225A1 (en) 2003-11-06
AU2003223475A1 (en) 2003-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6776378B2 (ja) Ｃｏｔモジュレーターとしての４，６−ジアミノキナゾリン類およびその使用方法
EP2748162B1 (en) 2 -amino-4 - (pyridin- 2 -yl) - 5, 6 -dihydro-4h- 1, 3 -oxazine derivatives and their use as bace-1 and/or bace - 2 inhibitors
CN1934091B (zh) 治疗神经变性障碍的咪唑化合物
JP5397950B2 (ja) １，４−ジ置換３−シアノピリドン誘導体とそれらのポジティブｍＧｌｕＲ２−受容体モジュレーター
EP3423443B1 (en) Cyano-substituted indole compounds and uses thereof as lsd1 inhibitors
KR101123178B1 (ko) 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
TW201004939A (en) Novel compounds
TWI257388B (en) 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-A]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
TW201130834A (en) Heteroaromatic aryl triazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
CN104837843A (zh) 作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
EP2998296A1 (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
WO2011137587A1 (en) Cytokine inhibitors
JP2021107435A (ja) せん妄の予防または治療剤
WO2020169042A1 (zh) 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类前药衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023016484A1 (zh) 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW200307672A (en) Substituted pyrazine derivatives and their use
JP5559694B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害を治療するための１，２，４−トリアジン−３，５−ジオン化合物
TW200940543A (en) Maleate, besylate and L-malate salts of 6-(5-chloro-2-pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine
KR20220103977A (ko) 에스트로겐 수용체 조절제의 염 및 형태
JP2006525987A (ja) 置換ピリミジン誘導体
KR20020011986A (ko) 5-치환된 아릴피리미딘
JP2006522095A (ja) ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物及びそのＣＲＦ１受容体拮抗剤としての使用
JP2918002B2 (ja) アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド
TW201245197A (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists
TW200424195A (en) Pyrazine compounds as CRF modulators