MXPA05005408A - Compuestos de pirazina como moduladores de factor de liberacion de corticotropina. - Google Patents

Compuestos de pirazina como moduladores de factor de liberacion de corticotropina.

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Abstract

Se describen derivados de pirazina, composiciones farmaceuticas que los contienen, y procedimientos de usarlos para tratar un trastorno o afeccion cuyo tratamiento se puede efectuar o facilitar antagonizando un receptor CRF, tal como un trastorno relacionado con la ansiedad o trastorno afectivo.

Description

COMPUESTOS DE P1RAZ1NA COMO MODULADORES DE FACTOR DE LIBERACION DE CORTICOTROPINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de pirazina, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procedimientos de usarlos para tratar un trastorno o afección lo cual se puede llevar a cabo o facilitar antagonizando un receptor CRF, tal como de trastornos de ansiedad, depresión y trastornos relativos al estrés.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El factor de liberación de corticotropina (CRF) es un péptido de 41 aminoácidos que es el regulador fisiológico primario de la secreción de péptidos derivados de la proopiomelanocortina (POMC) desde la glándula pituitaria anterior [J. Rivier y col., Proc. Nati. Acad, Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale y col., Science 213: 1394 (1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquímica de CRF ha demostrado que la hormona tiene una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autonómicos, electrofisiológicos y de comportamiento consistentes con un papel neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [W. Vale y col., Rec.
Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza y col., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. También hay evidencia de que el CRF juega un papel significativo en la integración de la respuesta en el sistema inmune a estresores fisiológicos, psicológicos, e inmunológicos [J.E. Blalock, Phisiological Reviews 69: 1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41 : 527 (1987)]. Hay evidencia de que el CRF tiene un papel en trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas que incluyen depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos de la alimentación. Se ha postulado también un papel para CRF en la etiología y patofisiología de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva y esclerosis lateral amiotrófica, ya que estas se relacionan con la disfunción de neuronas CRF en el sistema nervioso central [para una revisión, véase: E.B. De Souze, Hosp. Practice 23: 59 (1988)]. Trastornos de ansiedad son un grupo de enfermedades, reconocidas en la técnica, que incluyen trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastorno de estrés postraumático y trastornos atípicos de ansiedad [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16a edición (1992)]. El estrés emocional es a menudo un factor precipitante en los trastornos de ansiedad, y tales trastornos generalmente responden a las medicaciones que disminuyen la respuesta al estrés. CRF se ha implicado también en la etiología de los trastornos relacionados con la ansiedad, y se sabe que produce efectos ansiogénicos en animales. Se han demostrado interacciones entre ansiolíticos benzodiacepinas/no benzodiacepinas y CRF en una variedad de modelos de ansiedad relativos al comportamiento [D.R. Britton y col., Life Sci. 31 : 363 (1982); C.W. Berridge y A.J. Dunn Regul. Peptides 16: 83 (1986)]. Estudios preliminares que usan el supuesto antagonista del receptor CRF CRF (9-41 ) a-helicolidal ovino en una variedad de paradigmas de comportamiento demuestran que el antagonista produce efectos "similares a los ansiolíticos" que son cualitativamente similares a las benzodiazepinas [C.W. Berridge y A.J. Dunn Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)]. Los trastornos afectivos, también conocidos como trastornos del humor, incluyen trastornos de varios tipos, tales como depresión mayor, trastorno bipolar (también conocido como maniacodepresión), distimia, y ciclotimia. En la depresión mayor, la concentración de CRF está significativamente incrementada en el fluido cerebroespinal (CSF) de los individuos libres de fármaco [C.B. Nemeroff y col., Science 226: 1342 (1984); C.M. Banki y col., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R.D. France y col., Bioi. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato y col., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. Además, la densidad de los receptores CRF está significativamente disminuida en el córtex frontal de las víctimas de suicidio, consistente con una hipersecreción de CRF [C.B. Memeroff y col., Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)]. Además, hay una respuesta brusca de adrenocorticotropina (ACTH) a CRF (administrado intravenosamente) observada en pacientes deprimidos [P.W. Gold y col., Am. J. Psychiatry 141 : 619 (1984); F. Holsboer y col., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P.W. Gold y col., New Engl. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Los estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan soporte adicional a las hipótesis de que la hipersecreción de CRF puede estar implicada en los síntomas vistos en la depresión humana [R. . Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Hay también evidencia preliminar de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar los niveles de CRF y de esta forma modular los números de receptores en el cerebro [Grigoriadis y col., Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)]. Estudios neuroquímicos, endocrinos y de unión al receptor han demostrado todos interacciones entre CRF y ansiolíticos de benzodiacepina, proporcionado evidencia adicional de la implicación de CRF en estos trastornos. El clordiazepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" de CRF tanto en la prueba de conflictos [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] como en la prueba de sobresalto acústico [N.R. Swerdlow y col., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] en ratas. El antagonista del receptor de benzodiacepinas Ro 15-1788, el cual estuvo sin actividad sobre el comportamiento solo en la prueba de conflicto operante, invirtió los efectos de CRF en una forma dependiente de dosis mientras que el agonista inverso de benzodiacepinas FG 7142 potenció las acciones de CRF [K.T. Britton y col., Psychopharmacology 94: 396 (1988)]. Los mecanismos y sitios de acción a través de los cuales los ansiolíticos y antidepresivos convencionales producen sus efectos terapéuticos quedan por ser elucidados. Estudios preliminares, que examinan los efectos de un péptido antagonista del receptor CRF (CRF9.4i a-helicoidal) en una diversidad de paradigmas de comportamiento, han demostrado que el antagonista de CRFi produce efectos "similares a los ansiolíticos" cualitativamente similares a las benzodiacepinas [para una revisión, véase: G.F. Koob y K.T. Britton, en: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptíde, E.B. De Souza y C.B. Nemeroff eds., CRC Press p. 221 (1990)]. El uso de antagonistas CRFi para el tratamiento del síndrome X se ha descrito también en la solicitud de patente de los Estados Unidos N°. 09/696,822, presentada el 26 de octubre de 2000, y la solicitud de patente europea N°. 003094414, presentada el 26 de octubre de 2000, las cuales se incorporan en la presente invención en su totalidad como referencia. Los procedimientos para usar antagonistas de CRFi para tratar insuficiencia cardiaca congestiva se describen en el número de serie de los Estados Unidos 09/248,073, presentado en el 10 de febrero de 1999, ahora patente de los Estados Unidos 6,043,260 (28-marzo-2000) la cual se incorpora también en el presente documento en su totalidad como referencia. El CRF se conoce por tener una amplia distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central (SNC), contribuyendo en él a un amplio espectro de efectos de comportamiento y fisiológicos autonómicos [véase, por ejemplo, Vale y col., 1983; Koob, 985; y E.B. De Souze y col., 1985]. Por ejemplo, las concentraciones de CRF se incrementan significativamente en el fluido cerebroespinal de pacientes afligidos con trastorno afectivo o depresión mayor [véase, por ejemplo, Nemeroff y col., 1984; Banki y col., 1987; France y col., 1988; Arato y col., 1989]. Además, se sabe que niveles excesivos de CRF producen efectos ansiogénicos en modelos animales [véase, por ejemplo, Britton y col., 1982; Berridge y Dunn, 1986 y 1987], y se sabe que antagonistas de CRFi producen efectos ansiolíticos; de acuerdo con ello, las cantidades terapéuticas efectivas de compuestos proporcionados en el presente documento se determinan, por ejemplo, valorando los efectos ansiolíticos de cantidades variables de los compuestos en tales modelos animales. Las siguientes patentes o solicitudes de patente describen compuestos como antagonistas de receptores CRF-i: documentos WO0160806, WO9735901 , W098291 19, W09736886, W09736898, y patentes de los Estados Unidos NoS. 5872136, 5880140, y 5883105. Los compuestos son útiles para tratar trastornos relacionados con el SNC, particularmente trastornos afectivos y trastornos neurológicos agudos y crónicos. Ninguna de las referencias anteriores, sin embargo, describe los compuestos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula I, igual que los estereoisómeros de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y profármacos de los mismos, son antagonistas de CRFi y son útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con receptores CRFi, incluyendo trastornos y enfermedades relacionados con el SNC, particularmente trastornos psiquiátricos, trastornos afectivos tales como trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con depresión y estrés, y trastornos y enfermedades neurológicos agudos y crónicos. Los compuestos son también útiles en programas para dejar de fumar. Así, en un primer aspecto, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, el cual es útil como un antagonista del receptor CRF-i, o como un tratamiento de trastornos o enfermedades que se asocian con receptores CRFi, o trastornos cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o facilitar antagonizando CRF, en un mamífero, particularmente en un humano, tal como trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; y depresión. En otro aspecto, la presente invención se proporciona para el uso de un compuesto de la invención para tratar un trastorno o enfermedad que se asocia con receptores CRF-i, o un trastorno cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o facilitar antagonizando CRF, en un mamífero, particularmente en un ser humano, tal como trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; y depresión. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención útil para el tratamiento de un trastorno descrito anteriormente en el presente documento en un mamífero, particularmente en un ser humano. En aún otro aspecto, la presente invención se proporciona para el uso de un compuesto de la invención en un ensayo de unión, en el que uno o más de los compuestos se pueden unir a una marca, donde la marca puede proporcionar directa o indirectamente una señal detectable. Diversas marcas incluyen isótopos radiactivos, fluorescentes, quimioluminiscentes, moléculas de unión específica, partículas, por ejemplo partículas magnéticas, y similares. En aún otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la invención (particularmente compuestos marcados de esta invención) como sondas para la localización de receptores en células y tejidos y como patrones y reactivos para usar en la determinación de las características de unión a receptor de los compuestos de prueba. Los compuestos marcados de la invención se pueden usar para estudios in vitro tales como autorradiografía de secciones de tejidos o para procedimientos in vivo, por ejemplo realizar un barrido PET o SPECT. Particularmente, los compuestos de la invención son útiles como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un agente farmacéutico potencial para unirse al receptor CRFi.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, Fórmula I una forma estereoisómera del mismo, una mezcla de formas estereoisómeras del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, en el que en la fórmula I, X se selecciona de un grupo monocíclico modificado, arilcicloalquilo, arilcicloalquilo sustituido, heteroaril-cicloalquilo, heteroaril-cicloalquilo sustituido, aril-heterocicloalquilo, aril-heterocicloalquilo sustituido, heteroaril-heterocicloalquilo o heteroaril-heterocicloalquilo sustituido (siendo el punto de anclaje bien nitrógeno o bien carbono); el grupo monocíclico modificado se selecciona de cicloalquilo, arilo, heterocícloalquilo, heteroarilo que está sustituido con Y o (CRbRt nZ, en el que, Y se selecciona de CN, N02, C(0)Ra, C(S)Ra, C(0)OR; C(S)ORa, C(0)NRaRa, C(S)NRaRa, NRaC(0)Ra, NRaC(S)Ra, NRaC(0)NRaRa, NRaC(S)NRaRa, NRaC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, OC(0)NRaRa, OC(S)NRaRa, S(0)mNRaRa> NRaS(0)mRa, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, ORc, y NHRC; Z se selecciona de Y, ORa, NRaRa, y S(0)mRa; Rb se selecciona independientemente de H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-5 Rt; Rc se selecciona de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-5 de Rt; n se selecciona de 1-6; y m se selecciona de 0, 1 y 2; Ar se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, halógeno, -N02) -CN, -ORa, -NRaRa, -C(0)Ra, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, S(0)mRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, y -OC(0)NRaRa, -OC(0)Ra, OC(0)ORa, CR RbZ, Rf; Ra se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con de 1 a 5 de Rt, oxo (=0), tiona (=S), fenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo donde fenilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con 1 a 5 tomados independientemente de Rt; Rt se selecciona independientemente de etilo, propilo, butilo, pentilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de Rt, oxo (=0), tiona (=S), fenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo donde fenilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 tomados independientemente de Rt; Rt se selecciona independientemente de Rw, halógeno, -N02l - NRwRw, -0RW, -SRW, -CN, -C(0)NRwRw, -C(0)Rw, -OC(0)NRwRw, -OC(0)Rw, -NRwC(0)Rw, -NRwC(0)NRwRw, -NRwC(0)ORw, -S(0)mRwRw, -NRwS(0)mRw, -S(0)2NRwRw, -NRwS(0)2NRwRw; y Rw se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterociclo donde fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo o halógeno. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: compuestos de fórmula I en los que, en fórmula I, X es un grupo monocíclico modificado; compuestos de fórmula I en los que, en fórmula I, X es un grupo monocíclico modificado el cual es pirrolidina o piperidina sustituida con (CRbRb)nZ; y compuestos de fórmula I en los que, en fórmula I, X es un grupo monocíclico modificado el cual es piperidina sustituida con (CR Rb)nZ donde R es hidrógeno y n es 1.
Ejemplos de compuestos particulares de la invención incluyen: 2- 2.4-diclorofen¡n-3.6-dietil-5-[(2m-2^metoximetinpirrolidin-1-iljpirazina: 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l -il]pirazina; 2-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-5-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-iljpirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-d¡etiI-5-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(3R)-3-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-[(3R)-3-(etoximet¡l)pirrolidin-1-il]-3,6-dietilpirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(3S)-3-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-[(3S)-3-(etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-dietilpirazina; y 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[4-(metoximet¡l)p¡peridin-1-il]pirazina. Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden tener uno o más centros o planos asimétricos, y todas las formas quirales (enantiómeras y diestereómeras) y racémicas del compuesto se incluyen en la presente invención. Los compuestos de la invención se aislan bien en la forma racémica, o en la forma ópticamente pura, por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica mediante procedimientos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna quiral de HPLC, o se sintetizan mediante una vía de síntesis asimétrica que permite la preparación de material enantioméricamenrte enriquecido. La presente invención abarca todos los posibles tautómeros de los compuestos representados mediante la fórmula (I). Los compuestos de la invención se pueden preparar usando las rutas sintéticas resumidas en el gráfico A. Los ejemplos específicos del procedimiento para la preparación de compuestos de la invención se dan en los ejemplos 5 y 6 más adelante. Los materiales de partida están bien comercialmente disponibles o bien se pueden preparar mediante procedimientos que deberían ser bien conocidos para un experto habitual en la química orgánica. Como se ¡lustra en el gráfico A, la pirazina A-2, para la cual el punto de anclaje de X es nitrógeno, se puede preparar a partir de la halopirazina A-l adecuadamente funcionalizada mediante reacción con una amina cíclica en la presencia de un catalizador metal de transición (por ejemplo, acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)), base (por ejemplo, terc-butóxido de sodio o potasio) en disolventes tales como pero no limitados a tolueno, DMF, dioxano (por ejemplo, véase Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 1158). Está comercialmente disponible o se puede sintetizar por aquellos expertos en la técnica una diversidad de aminas cíclicas. Las pirazinas A-2, para las cuales el punto de anclaje de X es carbono tal como un arilo o heteroarilo se pueden preparar mediante una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición y un reactivo de metaloarilo apropiado tal como ácidos arilbóricos (véase por ejemplo Miyaura, N., y col. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), arilestannanos (véase por ejemplo Mitchell, T.N., Synthesis 1992, 803), o arilos reactivos de Grignard (véase por ejemplo Miller J.A. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7275). La halogenación de A-2 se puede llevar a cabo mediante un número de procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica utilizando reactivos tales como N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, bromo, yodo, tribromuro de piridinio y trifluoroacetilhipoyodito en disolventes tales como diclorometano, ácido acético, DMF, etc., para dar la halopirazina A-3. La formación de los compuestos reivindicados de fórmula I se realiza mediante una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición de A-3 y un reactivo metaloarilo apropiado tal como ácidos arilbóricos, arilestannanos como se describen anteriormente. Alternativamente, A-1 se puede acoplar con un reactivo metaloarilo adecuado como se describe anteriormente para proporcionar la arilpirazina A-4. La oxidación del nitrógeno menos impedido esféricamente se puede llevar a cabo usando una diversidad de agentes oxidantes conocidos (por ejemplo, MCPBA, peróxido de hidrógeno), y el N-óxido resultante se puede tratar con oxicloruro de fósforo para proporcionar la cloropirazina A-5. El desplazamiento del cloro con una amina cíclica, arilo o heteroarilo como se describe anteriormente proporciona el compuesto deseado.
Fórmula I En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de antagonizar un receptor CRFi en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un mamífero, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno, cuyo tratamiento se puede efectuar o facilitar antagonizando receptores CRF-i, en un mamífero, comprendiendo administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar ansiedad o depresión en un mamífero, particularmente en un ser humano, que comprende administrar al mamífero o ser humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de rastreo en busca de ligandos para receptores CRF-i, procedimiento el cual comprende: a) llevar a cabo un ensayo de unión competitiva con receptores CRF-i, un compuesto de la invención el cual está marcado con una marca detectable, y un ligando candidato; y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para detectar receptores CRF en tejido comprendiendo: a) poner en contacto un compuesto de la invención el cual está marcado con una marca detectable, con un tejido, bajo condiciones que permitan la unión del compuesto al tejido, y b) detectar el compuesto marcado unido al tejido. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la unión de CRF a receptores CRF^ que comprende poner en contacto un compuesto de la invención con una disolución que comprende células que expresan los receptores CRF-i, en los que el compuesto está presente en la disolución a una concentración suficiente para inhibir la unión de CRF a receptores CRF-i. En otro aspecto, la presente invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: a) un material empaquetador; b) un compuesto de la invención; y c) una marca o inserto de paquete contenido en dicho material empaquetador que indica que dicho compuesto es efectivo para tratar un trastorno preseleccionado descrito anteriormente en el presente documento. Los compuestos de la invención son útiles para tratar diversos trastornos en un mamífero, particularmente en un ser humano, tal como trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome del intestino irritable; trastorno de estrés postraumático; parálisis supranuclear; inmunosupresión; enfermedad gastrointestinal; anorexia nerviosa u otro trastorno alimentario; síntomas del síndrome de abstinencia de drogas o alcohol; trastorno por abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiatos, u otras drogas); trastorno inflamatorio; problemas de fertilidad; trastornos cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o facilitar antagonizando CRF, incluyendo pero no limitados a trastornos inducidos o facilitados por CRF; un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, soriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico, fobias, trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción de dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la infancia, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; infecciones por el virus de ia inmunodeficiencia humano (VIH); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales como úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea, e hipersensibilidad posoperatoria del íleon y colónica asociada con alteraciones psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome eutiroideo patológico; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH); obesidad; infertilidad; traumatismos en la cabeza; traumatismo en la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia cerebral del hipocampo); daño neuronal exocitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia congestiva del corazón; apoplejía; disfunciones inmunitarias que incluyen disfunciones inmunitarias inducidas por el estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por el estrés, síndrome de estrés porcino, neumonía fibrinosa en bovinos, fibrilación paroxística equina y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés por esquilado en ovejas o estrés relacionado con la interacción humano-animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo del Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas); osteoporosis, enanismo psicosocial e hipoglucemia. Así, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar un trastorno descrito anteriormente en el presente documento en un mamífero, particularmente en un ser humano, que comprende administrar al mamífero o humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Los trastornos particulares que se pueden tratar mediante el procedimiento de la invención incluyen preferiblemente lo siguiente: trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome del intestino irritable; trastorno de estrés postraumático; parálisis supranuclear; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; enfermedad de Alzheimer; enfermedad gastrointestinal; trastornos cutáneos (por ejemplo acné, soriasis); anorexia nerviosa; trastorno de ansiedad social; bulimia nerviosa u otros trastornos de la alimentación; síntomas de síndrome de abstinencia de drogas (por ejemplo, cocaína, heroína, benzodiacepinas, nicotina u otras drogas) o alcohol; trastorno por abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiatos, u otras drogas); trastorno inflamatorio; trastornos cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o facilitar antagonizando CRF, incluyendo pero no limitado a trastornos inducidos o facilitados por CRF; o un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide u osteoartritis, dolor, asma, soriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizado; trastorno de pánico; fobias; trastorno obsesivo compulsivo; trastornos del sueño inducidos por el estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tal como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la infancia, y depresión posparto; distimia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales tales como úlceras, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea, e hipersensibilidad posoperatoria del íleon y colónica asociada con alteraciones psicopatológicas o estrés; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ADH); trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón incluyendo hipertensión, taquicardia e insuficiencia congestiva del corazón; apoplejía, demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multünfarto; esclerosis lateral amiotrófica. Trastornos particulares que se pueden tratar mediante el procedimiento de la invención incluyen más preferiblemente los siguientes: trastorno afectivo; ansiedad; trastorno de ansiedad generalizada por depresión; trastorno de ansiedad social; ansiedad; trastorno obsesivo compulsivo; ansiedad con enfermedad depresiva comórbida; trastorno de pánico, trastornos del humor tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en la infancia, y depresión posparto; trastornos bipolares; y trastorno de estrés postraumático. Los trastornos particulares que se pueden tratar mediante el procedimiento de la invención incluyen incluso más preferiblemente trastorno afectivo, ansiedad y depresión. Un compuesto de esta invención se puede administrar para tratar estas anormalidades en un mamífero o ser humano por medios que producen contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo del mamífero o humano, mediante administración oral, tópica, parenteral, rectal, o mediante inhalación o pulverización. El término parenteral como se usa en el presente documento incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión. Los compuestos se pueden administrar mediante cualesquiera medios convencionales disponibles para usar en conjunción con productos farmacéuticos bien como agentes terapéuticos individuales o bien en una combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado en función de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. Así, en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de fórmula I general pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea con otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula general I pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier procedimiento conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables los cuales son adecuados para la elaboración de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio; carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso en el tiempo tal como el monoesterato de glicerilo o el distearato de gllcerilo. Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida que se da en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen estearato, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol polietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo monooleato de polietilen sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo etilo, o n-propil-p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y los agentes aromatizantes se pueden añadir para proporcionar preparaciones orales apetecibles. Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes adecuados dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes, pueden estar también presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se dan en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas que se dan en la naturaleza, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los citados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable puede también ser disolución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un medio disolvente o de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar también en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede bien suspenderse o bien disolverse en el vehículo. Ventajosamente, coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes se pueden disolver en el vehículo. Los sujetos típicos a los cuales se pueden administrar los compuestos de la invención serán mamíferos, particularmente primates, especialmente humanos. Para aplicaciones veterinarias, una amplia variedad de sujetos serán adecuados, por ejemplo ganado tal como ganado vacuno, ovejas, cabras, vacas, ganado porcino, y similares; aves de corral tales como pollos, patos, gansos, pavos, y similares; y animales domesticados particularmente mascotas tales como perros y gatos. Para aplicaciones de diagnóstico o investigación, una amplia variedad de mamíferos serán sujetos adecuados incluyendo roedores (por ejemplo, ratones, ratas, hámsteres), conejos, primates, y ganado porcino tal como cerdos procreados en consanguinidad y similares. Adicionalmente, para aplicaciones in vitro, tales como aplicaciones de investigación y diagnóstico in vitro, serán adecuados para su uso fluidos corporales y muestras celulares de los sujetos anteriormente mencionados tales como sangre, orina, o muestras de tejidos de mamífero, particularmente de primate tal como el ser humano, o sangre, orina y muestras de tejidos de los animales mencionados para aplicaciones veterinarias. Para usar en el tratamiento de dichas enfermedades o afecciones, un compuesto de esta invención se puede administrar oralmente a una dosis del ingrediente activo de 0.002 a 200 mg/kg de peso corporal. De forma ordinaria, una dosis de 0.01 a 10 mg/kg en dosis divididas de una a cuatro veces al día, o en formulación de liberación sostenida será efectiva en obtener el efecto farmacológico deseado. Las formas de dosificación (composiciones) adecuadas para administración contienen de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.5 a 95% en peso en base al peso total de la composición. La frecuencia de dosificación puede variar también dependiendo del compuesto usado y la enfermedad tratada en particular. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos del SNC, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento del estrés y depresión se prefiere particularmente un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia. Los compuestos preferidos de la invención tendrán ciertas propiedades farmacológicas. Tales propiedades incluyen, pero no se limitan a biodisponibilidad oral, toxicidad baja, unión baja a proteínas del suero y semividas deseables ¡n vitro e in vivo. Es necesaria la penetración de la barrera hematoencefálica para los compuestos usados para tratar trastornos del SNC, aunque se prefieren niveles bajos cerebrales de compuestos usados para tratar trastornos periféricos se prefieren a menudo. Los compuestos de esta invención se pueden usar también como reactivos o patrones en el estudio bioquímico de la función, disfunción, y enfermedad neurológica.
Definiciones y convenios El término "arilo sustituido" significa un grupo arilo opcionalmente sustituido con de 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; el término "aril-cicloalquilo" significa una sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos de carbono, en el que un anillo es arilo y el otro anillo se condensa al anillo arilo y puede estar total o parcialmente saturado en la parte del anillo condensada al anillo arilo, siempre que cualquier anillo pueda actuar como un punto de anclaje; el término "aril-cicloalquilo sustituido" significa un grupo aril-cicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; el término "heteroaril-cicloalquilo" significa una sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos, en el que un anillo es heteroarilo y el otro anillo está condensado al anillo heteroarilo y puede estar total o parcialmente saturado en la parte del anillo condensada al anillo heteroarilo, siempre que cualquier anillo pueda actuar como un punto de anclaje; el término "heteroaril-cicloalquilo sustituido" significa un grupo heteroaril-cicloalquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRs, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa> -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; el término "aril-heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos, en el que un anillo es arilo y el otro anillo es heterocicloalquilo, siempre que cualquier anillo pueda actuar como un punto de anclaje; el término "aril-heterocicloalquilo sustituido" significa un grupo aril-heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa> -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; el término "heteroaril-heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos bicíclico que contiene de 8 a 14 átomos, en el que un anillo es heteroarilo y el otro anillo es heterocicloalquilo, siempre que cualquier anillo pueda actuar como un punto de anclaje; el término "heteroaril-heterocicloalquilo sustituido" significa un grupo heteroaril-heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02l -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa> -C(S)ORa y - OC(0)ORa; el término "heteroarilo" significa un radical anclado por medio de un átomo de carbono o nitrógeno de anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos de anillo constituidos por carbono y 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionado cada uno entre el grupo compuesto por O no de peróxido, S, N, con enlaces apropiados para satisfacer los requerimientos de valencia así como un radical (anclaje en carbono o nitrógeno) de un heteroaromático bicíclico condensado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo, e incluye radicales tales como tienilo, benzotienilo, piridilo, tiazolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, y benzoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridiniío, y furopiridinilo; el término "heteroarilo sustituido" significa un grupo heteroarilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02, -CN, -Ra> -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa> -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; el término "heterocicloalquilo", a menos que se indique otra cosa, significa un anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 8 miembros, en el que al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteromiembro seleccionado de oxígeno, nitrógeno, -NH, o -S(0)m- en el que m es cero, 1 , o 2, que contiene opcionalmente de uno a tres dobles enlaces, siempre que la molécula no sea aromática; y siempre que el anclaje a anillo pueda ocurrir bien en átomo de carbono o bien en átomo de nitrógeno; el heterocicloalquilo incluye tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, anillos [2.2.1]-azabicíclícos, anillos [2.2.2]-azabicíclicos, anillos [3.3.1]-azabicíclicos, quinuclidinilo, acetidinilo, acetidinonilo, oxindolilo, dihidroimidazolilo, y pirrolidinonilo; el término "heterocicloalquilo sustituido" es un grupo heterocicloalquilo que tiene 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02l -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRai -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; el término "cicloalquilo" significa un resto alquilo monocíclico o bicíclico, que tiene 3- 0 átomos de carbono que contiene opcionalmente 1 ó 2 dobles enlaces siempre que el resto no sea aromático; el término "cicloalquilo sustituido" significa un grupo cicloalquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -N02, -CN, -Ra, -ORa, -S(0)mRa, -NRaRa, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -OC(0)NRaRa, -NRaC(0)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa y -OC(0)ORa; halógeno es un grupo seleccionado de -F, -Cl, -Br, -I; el término "alquilo" significa restos de cadena tanto lineal como ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono que contienen opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces; el término "haloalquilo" significa un resto alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono y tiene de 1 a (2v + 1 ) sustituyente(s) halógeno independientemente seleccionado(s) en donde v es el número de átomos de carbono en el resto; el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos de restos básicos tales como aminas, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido barbárico, p-toluensulfónico y similares; y sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos, por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, n-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17° ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora en el presente documento mediante referencia. El término "profármaco" como se usa en el presente documento significa cualquier vehículo covalentemente unido el cual libera el fármaco precursor activo de fórmula I in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos de fórmula I son, dentro del alcance del juicio médico sólido, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, que corresponde a una relación beneficio/riesgo razonable, y efectiva para su uso deseado, así como las formas dipolo, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir los compuestos precursores de fórmula I, por ejemplo mediante hidrólisis en sangre. Los grupos funcionales los cuales se pueden transformar rápidamente, mediante escisión metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Incluyen, pero no se limitan a grupos tales como alcanoílo (tal como acetilo, propionilo, butirilo, y similares), aroílo sustituido e insustituido (tal como benzoílo y benzoílo sustituido), alcoxicarbonilo (tal como etoxicarbonilo), trialquilsililo (tal como trimetil- y trietilsililo), monoésteres formados con ácidos dicarboxílicos (tal como succinilo), y similares. Debido a la facilidad con la cual los grupos metabólicamente escindibles de los compuestos útiles de acuerdo con esta invención se escinden in vivo, los compuestos que llevan tales grupos actúan como profármacos. Los compuestos que llevan los grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden exhibir biodisponibilidad mejorada como un resultado de solubilidad incrementada y/o velocidad de absorción conferida al compuesto precursor en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible. Una discusión minuciosa de profármacos se proporciona en lo siguiente: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder y col., ed., Academic Press, 42, p. 309-396, 25 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" p. 1 13-191 , 1991 ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 30 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya y col., 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B.
Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, que se incorporan en la presente invención como referencia. Se considera que los "profármacos" son cualesquiera vehículos unidos covalentemente los cuales liberan el fármaco precursor activo de fórmula I in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de los compuestos de fórmula I se preparan modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se escinden, bien por manipulación rutinaria o bien in vivo, dando los compuestos precursores. Los profármacos incluyen compuestos en los que grupos hidroxi, amina, o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo libre hidroxilo, amino o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de profármaco incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula I, y similares. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de esta invención significa una cantidad efectiva para antagonizar el nivel anormal de CRF o tratar los síntomas de trastorno afectivo, ansiedad, depresión, u otros trastornos descritos anteriormente en el presente documento, en un huésped. El término "compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula I, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir en mayor detalle la invención, se desea que ilustren la invención y que no limiten de ninguna manera la invención.
EJEMPLO 1 Ensayo de unión al receptor CR para la evaluación de la actividad biológica La siguiente es una descripción del aislamiento de membranas cerebrales de rata para usar en el ensayo estándar de unión así como una descripción del propio ensayo de unión. Se basa en un protocolo modificado descrito por De Souza (De Souza, 1987). Para preparar las membranas cerebrales para los ensayos de unión, el córtex frontal de rata se homogeniza en 10 mi de tampón de tejido enfriado con hielo (tampón HEPES a pH 7 50 mM, que contiene MgCI2 10 mM, EGTA 2 mM, 1 pg/ml de aprotinina, 1 pg/ml de leupeptina y 1 pg/ml de pepstatina). El homogenado se centrifuga a 48,000 x g durante 10 minutos y el sedimento resultante se rehomogeniza en 10 mi de tampón de tejido. Después de una centrifugación adicional a 48,000 x g durante 10 minutos, el sedimento se resuspende a una concentración de proteína de 300 pg/ml. Los ensayos de unión se llevan a cabo en placas de 96 pocilios en un volumen final de 300 µ?. Los ensayos se iniciaron mediante la adición de 150 µ? de suspensión de membrana a 150 µ? de tampón de ensayo que contiene 25I-CRF ovino (concentración final 150 pM) y diversas concentraciones de inhibidores. El tampón de ensayo es el mismo que se describe anteriormente para la preparación de membrana con la adición de ovoalbúmina al 0.1 % y bacitracina 0.15 mM. Se pone fin a la unión de radioligando después de dos horas a temperatura ambiente mediante filtración a través de placas unifiltro Packard GF/C (preempapadas con polietilenimina al 0.3%) usando un recolector de células Packard. Los filtros se lavaron tres veces con disolución salina con tampón fosfato enfriada en hielo a pH 7 que contiene 0.01 % de tritón X-100. Los filtros se valoraron en radiactividad en un Packard TopCount. La unión no específica se determina en presencia de CRF a-helicoidal en exceso (10 µ?). Alternativamente, los tejidos y células que expresan de forma natural los receptores CRF, tales como las células del neuroblastoma humano IMR-32 (ATCC; Hogg y col., 1996), se pueden emplear en un ensayo de unión análogo a aquellos descritos anteriormente. Los valores Cl50 se calculan usando procedimientos estándar conocidos en la técnica, tales como con el programa RS/1 de ajuste de curva no lineal (BBN Software Products Corp., Cambridge, A). Un compuesto se considera que es activo si tiene un valor Cl50 de menos de aproximadamente 10 micromolar (µ?) para la inhibición de los receptores CRF-i. La afinidad de unión de los compuestos de fórmula I expresada como valores de CI50 oscila generalmente de aproximadamente 0.5 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar. Los compuestos preferidos de fórmula I presentan Cl50 de 1 micromolar o menor, compuestos de fórmula I más preferidos presentan Cl50 de menos de 100 nanomolar o menos, los compuestos aún más preferidos de fórmula I presentan CI5o de menos de 10 nanomolar o menos.
EJEMPLO 2 Ensayo de unión al receptor CRF1 ex vivo para la evaluación de actividad biológica Lo siguiente es una descripción del ensayo de unión al receptor CRF1 ex vivo para valorar la actividad biológica de los compuestos de las invenciones. Dosificación animal: ratas Sprague-Dawley (170-210 g), de raza Harlen, machos, en ayuno, se medicaron oralmente con el compuesto de prueba o con vehículo, por medio de una sonda gástrica entre las 12:30 y las 2:00 p.m. Los compuestos se prepararon en vehículo (usualmente 10% de aceite de soja, 5% de polisorbato 80, en dH20). Dos horas después de la administración de fármaco, las ratas se sacrificaron mediante decapitación, las cortezas frontales se diseccionaron rápidamente y se situaron en hielo seco, después se congelaron a -80°C hasta que se analizaron, la sangre del tronco se recogió en tubos heparinizados, el plasma se separó mediante centrifugación (2500 RPM durante 20 minutos), y se congelaron a -20°C.
Ensayo de unión: en el día del ensayo, las muestras de tejido se pesaron y se dejaron descongelar en tampón HEPES 50 mM enfriado con hielo (que contiene MgCI2 10 mM, EGTA 2 mM, 1 pg/ml de aprotinina, 1 pg/ml de hemisulfato de leupeptina, y 1 g/ml de pepstatina A, bacitracina 0.15 mM, y ovoalbúmina al 0.1%, pH = 7.0 a 23°C) y después se homogenizó durante 30 segundos en posición 5 (Polytron por Kinematica). Los homogenados se incubaron (dos horas, 23°C, en la oscuridad) con CRF [125l] (0.15 nM, NEN) en presencia de tampón de ensayo (como se describe anteriormente) o DMP-904 (10 µ?). Los ensayos se terminaron mediante filtración (Packard FilterMate, placas de filtro GF/C); las placas se contaron en Packard TopCount LSC; los fmoles totales y no específicos se calcularon a partir de los DPM. Los datos se expresan como % de los controles de vehículo (fmoles específicos unidos). La significación estadística se determinó usando la prueba t de Student.
EJEMPLO 3 Inhibición de la actividad adenilato ciclasa estimulada por CRF Las actividades de los compuestos de la invención se pueden valorar mediante ensayos sobre la inhibición de la actividad adenilato ciclasa estimulada por CRF. La inhibición de la actividad adenilato ciclasa estimulada por CRF se puede realizar como se describió previamente [G. Battaglia y col., Synapse 1 : 572 (1987)]. Brevemente, los ensayos se llevaron a cabo a 37°C durante 10 minutos en 200 mi de tampón que contiene Tris-HCI 100 mM (pH 7.4 a 37°C), MgCI2 10 mM, EGTA 0.4 mM, BSA al 0.1 %, isobutilmetilxantina 1 mM (IBMX), 250 unidades/mi de fosfocreatina quinasa, fosfato de creatina 5 mM, guanosina 5'-trifosfato 100 mM, o-CRF 100 nM, péptidos antagonistas (diversas concentraciones) y 0.8 mg de tejido de peso húmedo original (aproximadamente 40-60 mg de proteína). Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP/[32P]ATP 1 mM (aproximadamente 2-4 mCi/tubo) y se terminaron mediante la adición de 100 mi de Tris-HCI 50 mM, ATP 45 mM y dodecilsulfato sódico al 2%. Con el fin de controlar la recuperación de cAMP, se añadió 1 mi de [3H]cAMP (aproximadamente 40,000 dpm) a cada tubo antes de la separación. La separación de [32P]cAMP de [32P]ATP se lleva a cabo mediante elución secuencial en las columnas Dowex y de alúmina. Alternativamente, la actividad adenilato ciclasa se puede valorar en un formato de 96 pocilios utilizando el ensayo ultrarrápido en placas de la activación de la adenilil ciclasa de NEN Life Sciences de acuerdo con los protocolos proporcionados. Brevemente, se añadió una cantidad fija de cAMP marcado radiactivamente a placas de 96 pocilios que están prerrecubiertas con anticuerpo anti-AMP cíclico, Las células o tejidos se añaden y estimulan en presencia o ausencia de inhibidores. El cAMP no marcado producido por las células desplazará al cAMP marcado radiactivamente del anticuerpo. El cAMP marcado radiactivamente unido produjo una señal lumínica que se puede detectar usando un contador de centelleo de microplaca tal como el Packard TopCount. El aumento de las cantidades de cAMP no marcado dio como resultado un decrecimiento de señal detectable durante un tiempo de incubación fijado (2-24 horas).
EJEMPLO 4 Ensayo biológico in vivo La actividad in vivo de un compuesto de la presente invención se puede valorar usando uno cualquiera de los ensayos biológicos disponibles y aceptados en la técnica. Entre los ejemplos de estas pruebas se incluyen el ensayo de sobresalto acústico, la prueba de subir escaleras, y el ensayo de administración crónica. Estos y otros modelos útiles para la evaluación de compuestos de la presente invención se han resumido en C.W. Berridge y A.J. Dunn Brain Research Reviews 15: 71 (1990). Un compuesto se puede probar en cualquier especie de roedor o de otros mamíferos pequeños.
EJEMPLO 5 Preparación de 2-(2.4-diclorofenil)-3.6-dietil-5-f(2R -2- (metoximetil)pirrolidin-l -il]pirazina: Etapa : 2.5-dietil-3- (2R)-2-(metoxifriet¡npirrolid¡n-1-il]piraziria. Un vial tapado con teflón de 20 mi se cargó con 3-cloro-2,5-dietilpirazina (0.533 g, 3.13 mmoles) y (RJ-2-(metoximet¡l)pirrolid¡na (0.300 g, 2.60 mmoles) y 3 mi de tolueno bajo atmósfera de N2. Se añadieron Pd2(dba)3 (0.095 g, 0.104 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0.082 g, 0.208 mmoles), y NaOíBu (0.349 g, 3.64 mmoles) y la disolución se calentó durante 18 horas a 95°C. La mezcla de reacción se fraccionó entre NaHC03 acuoso saturado y CH2CI2 y se separaron. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1/3: EtOAc/heptano) para proporcionar 0.544 g (85%) de 2,5-dietil-3-[(2R)-2-(metoximet¡l)pirrolid¡n-1-il]pirazina como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (s, 1 ?), 4.59 (m, 1 ?), 3.73 (m, 1 ?), 3.60 (dd, 1 ?), 3.28 (s, 3?), 3.26 (m, 2H), 2.83 (c, 2H), 2.67 (c, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.99 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.27 (m, 6H); MS (ESI+) para C14H23N30 m/z 250,1912 (M+H)+.
Etapa 2: 2-bromo-3.6-dietil-5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]pirazina Una disolución de 2,5-dietil-3-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina (0.400 g, 1.6 mmoles), NBS (0.314 g, 1.76 mmoles), y CH2CI2 (10 ml) se agitó a 0°C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con Et20 y se separó. La fase orgánica se lavó con NaHC03, salmuera y se secó con MgS04. La mezcla se filtró y concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1/1 : EtOAc/heptano) para dar bromo-3,6-dietil-5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina como un aceite amarillo (0.289 g, 56%). RMN H (400 MHz, CDCI3) d 4.52 (m, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.58 (dd, 1 H), 3.35 (s, 3H). 3.30 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.15 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H), 1.28 (m, 6H); MS (ESI+) para C14H22BrN30 m/z 328.1020 (M+H)+.
Etapa 3j 2-(2.4-diclorofen¡l)-3.6-d¡etil-5-[(2R)-2- (metoximetíl)pirrol¡din-1-¡l]pirazina. Una mezcla de bromo-3,6-dietil-5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrol¡din-1-¡l]p¡raz¡na (0.12 g, 0.365 mmoles), ácido (2,4-diclorofenil)-bórico (0.0936 g, 0.492 mmoles), PdCI2(PPh3)2 (0.032 g, 0.046 mmoles), Na2C03 2 N (0.44 mi), y benceno (2.2 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc una disolución acuosa saturada de NaHC03 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtoAc y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSCU, se filtraron y concentraron para dar un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir un aceite (5 mg, 3%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.50 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 3.81 (c, 1H), 3.71 (dd, 1 H), 3.39 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.89 (c, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.18 (t, 3H); MS (ESI+) para C2oH25CI2N30 m/z 394.0 (M+H)+.
EJEMPLO 6 Preparaciones de otros compuestos representativos de la invención Los siguientes compuestos se pueden preparar de forma similar a la que se describe en el EJEMPLO 5 anteriormente en este documento: 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (sa, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (c, 1 H), 3.78 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.87 (c, 2H), 2.40 - 2.65 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H). 1.96 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.17 (t, 3H); MS (ESI+) para C2iH28CIN302 m/z 390.0 (M+H)+. 2-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-5-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina.
MS (ESI+) para C2oH25CI2N30 m/z 394.1440 (M+H)+. 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(2S)-2-(metoximet¡l)p¡rrol¡d¡n-1-il]piraz¡na.
MS (ESI+) para C21H28CI 3O2 m/z 390.1952 (M+H)+. 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(3R)-3- (metoximet¡I)pirrolidin-1-il]pirazina. 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-[(3R)-3-(etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-dietilpirazina. 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dieti!-5-[(3S)-3-(metoximetil)pirrolidin-l -iljpirazina. 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-[(3S)-3-(etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-dietilpirazina. 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]pirazina.
Aunque la presente invención se ha descrito y ejemplificado en términos de ciertas realizaciones, otras realizaciones serán evidentes para aquellos expertos en la técnica. La invención, por lo tanto, no se limita a las realizaciones particulares descritas y ejemplificadas, sino que es capaz de modificación o variación sin salir del espíritu de la invención, cuyo alcance total se delinea mediante las reivindicaciones adjuntas. Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I
Fórmula I o formas estereoisómeras del mismo, o mezclas de formas estereoisómeras del mismo, profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, o formas de sal farmacéuticamente aceptables, en las que en fórmula I, X se selecciona de un grupo monocíclico modificado, aril-cicloalquilo, aril-cicloalquilo sustituido, heteroaril-cicloalquilo, eteroaril-cicloalquilo sustituido, aril-heterocicloalquilo, aril-heterocicloalquilo sustituido, heteroaril-heterocicloalquilo o heteroaril-heterocicloalquilo sustituido (siendo el punto de anclaje bien nitrógeno o bien carbono); el grupo monocíclico modificado se selecciona de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo que se sustituye con Y o (CRbRb)nZ, en el que, Y se selecciona de CN, N02, C(0)Ra, C(S)Ra, C(0)ORa, C(S)ORa, C(0)NRaRa> C(S)NRaRa, NRaC(0)Ra, NRaC(S)Ra> NRaC(0)NRaRa, NRaC(S)NRaRa, NRaC(0)ORa, OC(0)Ra, OC(S)Ra, OC(0)NRaRa, OC(S)NRaRa, S(0)mNRaRa, NRaS(0)mRa, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, ORc, y NHRC; Z se selecciona de Y, ORa, NRaRa, y S(0)mRa; Rb se selecciona independientemente de H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-5 Rt; Rc se selecciona de arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1-5 de Rt; n se selecciona de 1-6; y m se selecciona de 0, 1 y 2; Ar se selecciona de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; Ri, R2 se seleccionan independientemente de H, halógeno, -N02, -CN, -ORa, -NRaRa, -C(0)Ra, -C(0)NRaRa, -C(S)NRaRa, -C(0)ORa, -C(S)ORa, S(0)mRa, -S(0)mNRaRa, -NRaS(0)mRa, -NRaC(0)ORa, -NRaC(0)Ra, -NRaC(0)NRaRa) -NRaC(S)NRaRa, y -0C(O)NRaRa> -OC(0)Ra, OC(0)ORa, CR RbZ, Rf; Ra se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con de 1 a 5 de Rt, oxo (=0), tiona (=S), fenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo donde fenilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 tomados independientemente de Rt; Rf se selecciona independientemente de etilo, propilo, butilo, pentilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 de Rt, oxo (=0), tiona (=S), fenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo donde fenilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 tomados independientemente de Rt; Rt se selecciona independientemente de Rw, halógeno, -N02, -NRWRW, -ORw, -SRW, -CN, -C(0)NRwRWl -C(0)Rw, -OC(0)NRwRw, -OC(0)Rw, -NRwC(0)Rw, -NRwC(0)NRwRw, -NRwC(0)ORw, -S(0)mRwRw, -NRwS(0)mRw, -S(0)2NRwRW) -NRwS(0)2NRwRw; y Rw se selecciona independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, heteroarilo o heterociclo donde fenilo, bencilo, heteroarilo y heterocicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con alquilo o halógeno. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, en la fórmula I, X es un grupo monocíclico modificado.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el grupo monocíclico modificado es pirrolidina, o piperidina sustituida con (CRbRb)nZ.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el grupo monocíclico modificado es piperidina sustituida con (CRbRb)nZ donde Rb es hidrógeno y n es 1.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 2-(2,4-diclorofenil)-3,6-diet¡l-5-[(2R)-2-(metox'imetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2,4-diclorofenil)-3,6-dietil-5-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(3R)-3-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-[(3R)-3-(etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-diet¡lpirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(3S)-3-(metoximetil)pirrolidin-1 -il]pirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-[(3S)-3-(etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,6-dietilpirazina; 2-(2-cloro-4-metoxifenil)-3,6-dietil-5-[(4-(metoximetil)p¡peridin-1-il]pirazina, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto citado.
6. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se define en las reivindicaciones 1 a 5.
7. - El uso de un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para tratar un trastorno que manifiesta hipersecreción de CRF en un mamífero.
8. - El uso de un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno en un mamífero, cuyo tratamiento se puede efectuar o facilitar antagonizando CRF.
9. - Un procedimiento para rastrear en busca de ligandos para los receptores CRF, procedimiento el cual comprende: a) llevar a cabo un ensayo de unión competitivo con un receptor CRF, un compuesto como el que se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual está marcado con una marca detectable, y un ligando candidato; y b) determinar la capacidad de dicho ligando candidato para desplazar dicho compuesto marcado.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque el compuesto muestra una Cl50 para unión a CRF de 10 nanomolar o menos en un ensayo estándar de unión a CRF. 1 1. - El uso de un compuesto como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para tratar un trastorno en un mamífero, en donde el trastorno se selecciona de trastornos relacionados con la ansiedad; trastornos del humor; parálisis supranuclear; inmunosupresión; artritis reumatoide; osteoartritis; infertilidad; dolor; asma; alergias; trastornos del sueño inducidos por el estrés; fibromialgia; síndrome de fatiga; dolor de cabeza inducido por el estrés; cáncer; infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humano; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; úlceras gastrointestinales; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; diarrea; hipersensibilidad posoperatoria del íleon y colónica asociada con alteraciones psicopatológicas o estrés; anorexia; bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por el estrés; síndrome eutiroideo patológico; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada; obesidad; infertilidad; traumatismos en la cabeza; traumatismo en la médula espinal; isquemia cerebral del hipocampo; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardiaca congestiva; apoplejía; disfunción inmune inducida por el estrés; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas; osteoporosis; enanismo psicosocial; hipoglucemia; acné; soriasis; dermatitis de contacto crónica; y pérdida del cabello. 12.- El uso que se reclama en la reivindicación 11, en donde el trastorno se selecciona de un trastorno relacionado con la ansiedad y un trastorno del humor. 13.- El uso que se reclama en la reivindicación 12 en donde el trastorno relacionado con la ansiedad es trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno del humor es depresión mayor.
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