JP2011529899A

JP2011529899A - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体活性のモジュレーターとしての置換カルバメート誘導体

Info

Publication number: JP2011529899A
Application number: JP2011521277A
Authority: JP
Inventors: リチャード・エイ・ハーツ; ビジャイ・ティ・アフジャ; ジョン・イー・マコー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2011-12-15
Also published as: EP2307024B1; WO2010014687A1; EP2307024A1; US20110124662A1; US8436000B2; EP2307024A4; CN102105149A

Abstract

本発明は、式Iの化合物およびその塩、ならびに該化合物を用いた組成物および方法を提供する。該化合物はCRF受容体アンタゴニストであり、異常なCRFレベルもしくはCRF受容体の異常な機能に関連した障害の治療に有用でありうる。

Description

関連出願

（関連出願の相互参照）
本願は2008年7月31日に出願された米国仮特許出願第61/085243号の利益を主張する。

本発明は一般に、感情障害の治療において使用される、新規な式Iの化合物およびその塩に関する。本発明はまた、これら化合物の組成物、およびこれら化合物を用いた障害の治療方法に関する。

CRF-1受容体を介して作用する副腎皮質刺激ホルモン放出因子(「CRF」)は、ヒトおよび他の哺乳動物におけるストレスおよび不安関連生理応答の主要なメディエーターである。CRF-1受容体のアンタゴニスト（ペプチド(非特許文献１)および小分子(非特許文献２)の両方）は、いくつかの動物モデルにおいてストレス刺激の影響を寛解させる能力が示されている。CRFアンタゴニストは、不安症およびうつ病の両方ならびに他のストレス関連疾患に影響を与えることが示唆されている。非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;および非特許文献６を参照。このように、感情障害および他のストレス関連疾病を含む多種多様なヒト障害を治療するために、新規の小分子CRFアンタゴニストを発見することが持続的に必要とされている。

本発明は技術的な利点を提供し、例えば、この化合物は新規であり、CRF受容体の調節に有用である。さらに、該化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、またはバイオアベイラビリティーの１つ以上に関する医薬的用途のための利点を提供する。

J. Gulyas, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92: 10575-10579 (1995) J.R. McCarthy, et al., Curr. Pharm. Design, 5: 289-315 (1999) F. Holsboer, J. Psychiatr. Res. 33(3): 181-214 (1999) S. C. Heinrichs, Y. Tache, Exp. Opin. Invest. Drugs 10(4): 647-659 (2001) P.J. Gilligan, et al., J. Med. Chem., 43: 1641-1660 (2000) J.R. McCarthy, et al., Ann. Rep. Med. Chem., 34: 11-20 (1999)

（発明の詳細な説明）
本発明は一般に、感情障害の治療において使用される、新規な式Iの化合物およびその塩に関する。本発明はまた、これら化合物の組成物、およびこれら化合物を用いた障害の治療方法に関する。

本発明の一態様は、式I:

［式中、
R¹は、水素、ハロ、シアノ、またはアルキルであり;
R²は、アルキルまたはハロアルキルであるか;あるいは、
R²は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであって、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、または(ハロアルコキシ)アルキルであり;
R⁴は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであって、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;そして、
アスタリスクを有する炭素は、(R)または(S)配置のものである］
の化合物または医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹がハロまたはシアノであり;R²がアルキルであるか、またはハロ、シアノ、アルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたピリジニルであり;R³がシクロアルキルであり;R⁴がアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたピリジニルであり;そして、アスタリスクを有する炭素が(S)配置のものである、式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹がクロロまたはシアノであり;R²がエチル、プロピル、ブチル、フェニル、シアノフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ピリジニル、(メチル)(メトキシ)ピリジニル、(ジメチル)(メトキシ)ピリジニル、または(ジメチル)(エトキシ)ピリジニルであり;R³がシクロプロピルであり;R⁴が(ジメチル)(メトキシ)ピリジニルまたは(ジメチル)(ジフルオロメトキシ)ピリジニルであり;そして、アスタリスクを有する炭素が(S)配置のものである、式Iの化合物もしくは医薬的に許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、R¹が水素、クロロ、ブロモ、シアノ、またはメチルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R²がアルキルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R²がフェニルまたはピリジニルであって、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³がアルキル、シクロアルキル、またはアルコキシアルキルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³がシクロアルキルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R³がシクロプロピルである、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R⁴がピリジニルであって、アルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R⁴がピリジニルであって、アルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから独立して選択される3個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、R⁴がピリジニルであって、メチル、メトキシ、またはジフルオロメトキシから独立して選択される3個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。

本発明の別の態様は、アスタリスクを有する炭素が(S)配置のものである化合物である。

式Iの化合物について、R¹、R²、R³、およびR⁴を含めた可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の任意の他の例の範囲から独立して用いることができる。従って、本発明には、異なる態様の組み合わせが含まれる。

他に特に定めのない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する2〜6個の炭素から成る直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素から成る単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロの全てのハロゲン化異性体が含まれる。炭化水素部分(例えば、アルコキシ)を伴う用語には、炭化水素部分についての直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。括弧でくくられた用語および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明らかにすることを意図する。例えば、((R)アルキル)などの用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。

本発明には、該化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄付せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって製造することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。

本発明の化合物のいくつかは、不斉炭素原子を有する(例えば、以下の化合物を参照)。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマー並びに立体異性体の混合（例えばラセミ体）を含む、全ての立体異性体が含まれる。立体異性体の製造および分離方法は、当分野で公知である。

本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体としてジュウテリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の決定における標準および試薬として、様々な使用可能性を有しうる。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有しうる。

（合成方法）
化合物は、下記で記載したものを含め、当分野の技術の範囲内における改変を含めた、当分野で公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体が、当技術分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて当分野で公知の方法によって製造することができる。化合物の合成を記述するのに使用される可変部分（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、化合物の製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他の部分において使用する可変部分と混同されない。以下の方法は例示目的であり本発明の範囲を制限することを意図しない。

スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化アルミニウムリチウム;「BOC」、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温もしくは保持時間(状況により決定する);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et₂O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF₃(CF₂)₃SO₂-;および「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。

式10の中間体への経路は、市販のα-メトキシ酸2からアミド3への変換で開始され、続いてグリニャール試薬を加えることによって、ケトン4が得られる。還元的アミノ化の後、(ベンジルオキシ)カルバメートとしてアミンを保護して、ラセミ中間体5を得る。単一のエナンチオマーの単離が望ましい場合、クロマトグラフィーによってエナンチオマーを分離して単一のエナンチオマー6を得ることができる。酸性条件下において脱保護して、(S)-アミン7を得る。クロロアセトニトリルを用いてアミン7をアルキル化して、α-アミノニトリル8を得る。オキサリルクロリドを用いてニトリル8を処理して、ジクロロピラジノン9を得る。ジクロロピラジノン9とアミンR⁴NH₂とのカップリングはNaHMDSの存在下において達成することができ、式10の化合物が得られる。R¹ = CNである場合、パラジウム触媒（例えばPd₂(dba)₃）の存在下において、シアン化亜鉛とのカップリングにより、該クロリドをシアノで置き換えることができる。別法として、ピラジノン環を形成する環化反応をオキサリルブロミドの存在下で実施することができ、ジブロモピラジノンが得られる。R¹ = Brである場合、化合物10を次いでパラジウム触媒（例えばPd₂(dba)₃）の存在下においてシアン化亜鉛とカップリングさせて式10（R¹ = CNである）の化合物が得られるか、あるいは、R¹ = Brである場合、化合物10を次いでパラジウム触媒の存在下においてメチルボロン酸とカップリングさせて式10（R¹ = Meである）の化合物が得られる。
スキーム1

式10の化合物を、例えば、ルイス酸を用いて当分野で公知の方法により、脱メチル化して、式11の化合物を得ることができる(スキーム2)。得られた中間体アルコールを、塩基とともにイソシアネートを用いて処理し、式Iの化合物を得ることができる。
スキーム2

別法として、式Iの化合物はスキーム3に概説する方法により製造することができる。式10の化合物を4-ニトロフェニルカルボネートに変換することができる。この中間体を、塩基およびカップリング試薬の存在下において、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールアミンで処理して、式Iの化合物を得ることができる。
スキーム3

（生物学的方法）
CRF₁結合アッセイ
凍結ラット前頭皮質を、アッセイバッファー（50 mM Hepes(23℃でpH 7.0)、10 mM MgCl₂、2 mM EGTA、1 μg/ml アプロチニン、1 μg/ml ロイペプチン、1 μg/ml ペプスタチンA、0.005％ Triton X-100、10U/ml バシトラシンおよび0.1％オボアルブミンを含有する）中で急速に解凍し、ホモジナイズした。該懸濁液を32000xgで30分間遠心分離した。得られた上清を捨て、ペレットをホモジナイズによってアッセイバッファー中に再懸濁させ、再度遠心分離した。上清を捨て、ペレットをホモジナイズによってアッセイバッファー中に再懸濁させ、-70℃にて凍結させた。実験の当日、ホモジネートのアリコートを迅速に解凍し、25 μg/ウェルを、総量100 μlのアッセイバッファー中の150 pM ¹²⁵I-ヒツジ-CRF(¹²⁵I-o-CRF)および薬物に加えた。該アッセイ混合液を21℃で2時間インキュベートした。次いで、結合および遊離放射性リガンドを、Brandel Cell Harvesterにおいて、グラスファイバーフィルター(Whatman GF/B、0.3％ PEI (ポリエチレンイミン)で予め処理)を用いた急速濾過により分離した。その後、フィルターを氷冷洗浄バッファー(Ca²⁺およびMg²⁺を含有しないPBS、0.01％ Triton X-100;23℃でpH 7.0)で複数回洗浄した。1 μM DMP696（CRF₁選択的アンタゴニスト）を用いて非特異的結合を決定した[Li, Y-W. et al., CNS Drug Reviews 11: 21-52, (2005)]。その後、フィルターをWallac Wizardガンマカウンターにおいて計測した。IC₅₀値は、５点(５つの薬物濃度)または１０点(１０の薬物濃度)の競合アッセイにおいて、Microsoft Excel-fitによる非直線回帰を用いて決定した。ラット前頭皮質はAnalytical Biological Services, Inc.(Wilmington, DE)から入手した。¹²⁵I-ヒツジ-CRF(2200 Ci/mmol)はPerkinElmer Life Sciences, Inc.(Boston, MA)から入手した。いくつかの化合物についての結合親和性を表1に示す。
表1

A = 0.1-100 nM; B = 100-1000 nM.

機能アッセイ(Y-79細胞)
ヒトY-79網膜芽細胞腫細胞をアッセイバッファー(2mM CaCl₂、5 mM MgCl₂、20 mM HEPES、1 mM IBMXを含有するハンクス平衡塩液)中に懸濁し、20,000細胞/ウェルで、96-ウェル黒色プレートに播種した。次いで、CRFアンタゴニスト(典型的には0.01〜10,000 nM)を必要に応じてウェルに加え、37℃で30分間、細胞と平衡にした。その後、アッセイバッファー + 0.1％ BSA中に溶解させたCRF(1 nM; CRF EC₅₀ = 1.11 ± 0.14 nM, n = 6)をウェルに加え、cAMPの産生を刺激した(37℃で30分)。溶解液（ホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)cAMP XL665複合体（conjugate）を含有する）、次いでHTRF 抗-cAMPクリプテート複合体(CIS bio International)を加えて、反応を終了させた。続いて、プレートを室温で1時間インキュベートした後、時間分解蛍光シグナルを測定した。産生されたcAMPの量は、既知濃度のcAMPを用いて作成した検量線から推定した。CRF-誘導cAMP産生のパーセント阻害を各化合物について決定した(３重測定)。基礎cAMP産生(すなわちCRFの非存在)におけるCRFアンタゴニストの効果も測定した。

In vivo生物学的アッセイ
化合物のin vivo活性についてのいくつかのアッセイが当分野で認められている。これらの試験の例には、聴覚驚愕アッセイ（Acoustic Startle Assay）、階段昇りテスト（Stair Climbing Test）、および長期投与アッセイが含まれる。本発明の化合物の試験に有用なこれらおよび他のモデルは、C.W. Berridge and A.J. Dunn, Brain Research Reviews, 15:71 (1990)に概説されている。

（医薬組成物および治療方法）
式Iの化合物はCRF受容体アンタゴニストであり、異常なCRFレベルに関連した症状（例えば、うつ病または不安症を含む感情障害に苦しめられている患者）の治療に用いてもよい。

従って、本発明の別の態様は感情障害の治療方法である。

本発明の別の態様は感情障害不安症の治療方法である。

本発明の別の態様は、感情障害うつ病の治療方法である。

本発明の化合物は通常、治療上有効な量の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物として提供され、通常の賦形剤を含んでもよい。医薬的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する一般的に公知の担体である。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を含めた、全ての一般的な固体および液体形態を包含する。組成物は、一般的な製剤技術を用いて製造され、通常、一般的な賦形剤(例えば結合材および湿潤剤)およびビヒクル(例えば水およびアルコール)が組成物に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985を参照。

固体組成物は通常、用量単位で製剤化され、用量あたり約1から1000 mgの活性成分をもたらす組成物が好ましい。用量のいくつかの例は、1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg、および1000 mgである。一般的に、他の剤が、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは0.25-1000 mg/単位である。

液体組成物は通常、用量単位の範囲内である。一般に、液体組成物は1-100 mg/mLの単位用量でありうる。用量のいくつかの例は、1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL、および100 mg/mLである。一般的に、他の剤が、臨床的に使用されるそのクラスの剤と同様の単位範囲で存在しうる。典型的には、これは1-100 mg/mLである。

本発明の化合物を投与し、活性な剤を患者の身体における剤の活性部位と接触させることによって、これらの障害を治療することができる。該化合物は、治療薬と組み合わせて（個々の治療薬もしくは治療薬の組み合わせのいずれかとして）用いるために使用できるいずれの一般的な方法によって投与することができる。それらは単独で投与することができるが、通常は、選択された投与経路および標準的な医薬の実施に基づいて選択される医薬担体と共に投与されうる。

本発明は、全ての通常の投与様式を包含し;経口および非経口様式が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の剤と同様である。典型的には、１日用量は１日あたり0.001-100 mg/kg体重でありうる。一般的に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要である。しかしながら、具体的な投与レジメンは、妥当な医学的判断を用いて医師により決定されるべきである。

「治療上有効な」とは、心理的障害、神経障害、または感情障害の分野の実務者によって理解される通りに、患者にとって有意義な利益をもたらすのに必要な薬剤の量を意味する。治療上有効な量は患者にとって有意義な利益をもたらすのに必要な量である。

「治療」、「療法」、「レジメン」および関連する用語は、当分野の医師によって理解される通りに使用する。

「患者」は、当分野の医師によって理解される通りに療法に適した人を意味する。

（具体的実施態様の説明）
スキームにおいて用いられる略語は一般に、当分野で用いられる慣習に従う。本明細書および実施例において用いられる化学的略語は以下の通り定義する:「NaHMDS」はナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド;「MeOH」はメタノール;「NBS」はN-ブロモスクシンイミド;「Ar」はアリール;「TFA」はトリフルオロ酢酸;「LAH」は水素化アルミニウムリチウム;「BOC」、「DMSO」はジメチルスルホキシド;「h」は時間;「rt」は室温もしくは保持時間(状況により決定する);「min」は分;「EtOAc」は酢酸エチル;「THF」はテトラヒドロフラン;「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸;「Et₂O」はジエチルエーテル;「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン;「DCE」は1,2-ジクロロエタン;「ACN」はアセトニトリル;「DME」は1,2-ジメトキシエタン;「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物;「DIEA」はジイソプロピルエチルアミン、「Nf」はCF₃(CF₂)₃SO₂-;および「TMOF」はオルトギ酸トリメチル。

本明細書で用いる略語は以下の通り定義される:「1 x」は１回、「2 x」は２回、「3 x」は３回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定濃度、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド／平方インチ、「conc.」は濃縮物、「sat」もしくは「sat'd」は飽和、「MW」分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」もしくは「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」もしくは「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「¹H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」は３重線、「q」は４重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者にはよく知られている立体化学的命名である。

実施例1
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート

パートA. N,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド
トリエチルアミン(115 mL)を、メトキシ酢酸(35.0 g, 389 mmol)／CH₂Cl₂(1200 mL)溶液に、室温で加えた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(45.5 g, 467 mmol)を加え、5分間撹拌した後、該懸濁液を0℃に冷却した。次いで、ジアゾカルボン酸エチル(EDC)(81.7 g, 428 mmol)を加え、該反応混合液を、室温に昇温させながら終夜撹拌した。該混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、CH₂Cl₂(500 mL)で希釈した。有機層を、1 N HCl(2 x 300 mL)、飽和NaHCO₃水溶液(2 x 300 mL)、および食塩水(300 mL)で洗浄した。得られた溶液を、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルのショートカラムでのカラムクロマトグラフィー(5％メタノール／CH₂Cl₂)により生成し、N,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド(33.2 g, 64％収率)を無色の油状物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.20 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 173.0, 69.7, 69.4, 61.4, 59.4; LRMS (ESI) m/e 134.1 [(M+H)⁺, C₅H₁₂NO₃として計算;計算値:134.1].

パートB. 1-シクロプロピル-2-メトキシエタノン
削り状マグネシウム(15.2 g, 632 mmol)を、滴下漏斗を備えた5-Lの3つ口フラスコに加えた。該フラスコ、漏斗、および削り状物を炎で乾燥させた後、還流コンデンサーを該フラスコに設置した。フラスコおよび内容物を室温に冷却した後、ジエチルエーテル(100 mL)を該フラスコに加え、続いてシクロプロピルブロミドの一部(5.0 mL, 7.55 g, 62.4 mmol)およびいくらかのヨウ素の結晶を加えた。反応の開始後、ジエチルエーテル(400 mL)を反応フラスコに加えた。次いで、該反応混合液を氷水浴で断続的に冷却しながら、残りのシクロプロピルブロミド(87.3 g, 721 mmol)をゆっくりと30分かけて加えた。添加が完了してマグネシウムが消費された後、さらなるジエチルエーテル(700 mL)を加え、該反応混合液を0℃に冷却した。マグネチックスターラーをメカニカルスターラーで置き換え、ジエチルエーテル(500 mL)に溶解させたパートAからのN,2-ジメトキシ-N-メチルアセトアミド(42.07 g, 316 mmol)の溶液を、滴下漏斗を介して30分かけてゆっくりと加えた。この間に白色の固形物が形成された。添加の完了後、該冷却浴を取り外し、該混合液を室温で1時間撹拌した。その後、該混合液を0℃に冷却し、該反応液を、1 N HCl(700 mL, 最初はゆっくりと加えた)を加えることによってクエンチした。さらに15分撹拌した後、該混合液を分液漏斗に移し入れ、水層をエーテル(3 x 500 mL)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO₃水溶液(400 mL)、食塩水(400 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、最小の減圧(500 mbar)で濃縮した。収集フラスコ（collection flask）をドライアイス/イソプロパノール浴中に浸しながら、生成物を減圧下において濾過により精製して、1-シクロプロピル-2-メトキシエタノン(29.2 g, 81％収率)を無色の油状物として得た: bp 35-38℃, 5 mm Hg; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.13 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H); GC/MS (CI) m/e 115.1 [(M+H)⁺, C₆H₁₁O₂として計算;計算値:115.1]。

パートC. ベンジル 1-シクロプロピル-2-メトキシエチルカルバメート
THF(1000 mL)中のパートBからの1-シクロプロピル-2-メトキシエタノン(10.0 g, 88.0 mmol)をトリフルオロ酢酸アンモニウム(115 g, 880 mmol)で処理し、該混合液を0℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(27.9 g, 133 mmol)を加え、冷却浴を取り外し、該反応混合液を、温水浴を用いて40℃にて2時間、徐々に加温した。該混合液を室温に冷却して、濃縮し、1-シクロプロピル-2-メトキシエタンアミンを得て、それをそのまま次の工程で用いた。
前工程からのクルードな1-シクロプロピル-2-メトキシエタンアミンをCH₂Cl₂/H₂O(300 mL/300 mL)中に溶解させ、Na₂CO₃(111.9 g, 1.06 mol)を加えた。該反応混合液を氷浴中に設置し、シリンジを介してCbzCl(16.46 g, 96.78 mmol)を加えた。添加の間、反応混合液の内部温度を15-20℃にて維持した。添加の完了後、該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、H₂O(300 mL)で希釈し、CH₂Cl₂(3 x 300 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(300 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30％酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、ベンジル 1-シクロプロピル-2-メトキシエチルカルバメート(17.2 g, 78％ 2工程についての収率)を油状物として得て、それを静置して結晶化させた: mp 190.5-192℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 1H), 0.43-0.37 (m, 1H), 0.35-0.22 (m, 2H), 0.20-0.16 (m, 1H); LRMS (ESI) m/e 250.3 [(M+H)⁺, C₁₄H₂₀NO₃として計算;計算値: 250.1]。

パートD. (S)-ベンジル 1-シクロプロピル-2-メトキシエチルカルバメート
パートCからのラセミの1-シクロプロピル-2-メトキシエチルカルバメートを、HPLC（Chiralpak ADカラム(10 cm x 50 cm), 94％ヘプタン/6％エタノール, 300 mL/分, λ = 210 nm, 1グラム／注入, 30分メソッド, ピーク1(S), ピーク2(R)）によってそのエナンチオマーに分離し、分析HPLC(Chiralpak ADカラム, 4.6 x 250 mm, 95％ヘプタン/5％エタノール, 0.8 mL/分, λ = 212 nm, 保持時間 = 15.79分)によって、光学純度＞99％ eeを有すると決定された: mp 190.5-192℃; [α]²⁵ _D -18.2 (c 0.500, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 1H), 0.43-0.37 (m, 1H), 0.35-0.22 (m, 2H), 0.20-0.16 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 155.6, 136.9, 128.0, 127.38, 127.34, 74.0, 64.8, 57.8, 53.5, 12.6, 2.2, 1.5; LRMS (ES⁺) m/e 272.3 [(M+Na)⁺, C₁₄H₁₉NO₃Naとして計算;計算値: 272.1]。

パートE. (S)-1-シクロプロピル-2-メトキシエタンアミン塩酸塩
パールボトル（Parr bottle）中の、EtOH(80 mL)およびCHCl₃(3 mL)中のパートDからの(S)-1-シクロプロピル-2-メトキシエチルカルバメート(4.36 g, 17.5 mmol)の溶液に、4 N HCl／ジオキサン(5 mL)およびPd/C(476 mg, 10％, 湿, Degussa type)を加えた。該混合液を、45 psiの気圧のH₂下において16時間、パールシェイカー（Parr shaker）上に設置した。該反応混合液を、セライトのパッドを通して濾過し、該濾液を濃縮した後、ヘキサン(2 x)から再濃縮して、(S)-1-シクロプロピル-2-メトキシエタンアミン塩酸塩(2.65 g, 100％収率)を白色の固形物として得た: mp 190-192℃; [α]²⁵ _D +14.3 (c 0.446, MeOH); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41 (s br, 3H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 1H), 0.71-0.58 (m, 3H), 0.32-0.28 (m, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 72.1, 59.2, 57.5, 10.7, 4.2, 4.1; LRMS (ESI) m/e 231.2 [(2M+H)⁺, C₁₂H₂₇N₂O₂として計算;計算値: 231.2]。

パートF. (S)-2-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチルアミノ)アセトニトリル塩酸塩
クロロアセトニトリル(8.40 mL, 133 mmol)を、アセトニトリル(300 mL)中のパートEからの(S)-1-シクロプロピル-2-メトキシエタンアミン塩酸塩(20.0 g, 133 mmol)、K₂CO₃(52.0 g, 376 mmol)およびKI(24.2 g, 145 mmol)の撹拌した懸濁液に、室温で加えた。該混合液を48℃で17時間撹拌した。次いで、該反応混合液を室温に冷却した後、セライトのパッドを通して濾過した。得られた濾液を暗褐色の半固形物まで濃縮した。該固形物をCH₂Cl₂中に懸濁し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂ → 3％メタノール／CH₂Cl₂)により精製して、茶色の油状物(18.8 g)を得た。該油状物をEt₂O(150 mL)中に溶解させ、該溶液を2 N HCl／Et₂O(100 mL)で酸性化して、(S)-2-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチルアミノ)-アセトニトリル塩酸塩(23.6 g, 93％収率)をオフホワイト色の固形物として得た: [α]²⁵ _D +22.9 (c 0.714, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.51 (s br, 2H), 4.39 (ABq, J_AB = 16.7, Δν = 24.4 Hz, 2H), 3.94 (dd, J_AB = 10.6, J_AX = 7.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J_BA = 10.8, J_BX = 2.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.79-2.75 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H); LRMS (ES⁺) m/e 155.2 [(M+H)⁺, C₈H₁₅N₂Oとして計算;計算値: 155.1]。

パートG. (S)-3,5-ジクロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)ピラジン-2(1H)-オン
オキサリルクロリド(54.5 mL, 624 mmol)を、1,4 ジオキサン(300 mL)および塩化メチレン(200 mL)中のパートFからの(S)-2-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチルアミノ)アセトニトリル塩酸塩(23.6 g, 124 mmol)の冷たい(＜8℃)溶液に滴下した。次いで、該反応混合液を53℃にて19時間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、半固形物まで濃縮した後、CH₂Cl₂(50 mL)とともに３回共エバポレートした。得られた茶色の固形物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0 → 10％ → 20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-3,5-ジクロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)ピラジン-2(1H)-オン(22.4 g, 69％収率)を白色の固形物として得た: mp 109.8-110.8℃; [α]²⁵ _D -88.8 (c 0.513, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (s, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.73 (dd, J_AB = 10.3, J_AX = 4.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J_BA = 10.3, J_BX = 3.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), 0.65-0.61 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 1H), 0.33-0.27 (m, 1H); LRMS (ESI) m/e 206.3 [(M+H)⁺, C₁₀H₁₃N₂O₂Cl₂として計算;計算値: 263.0]。

パートH. 3-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール
メカニカルスターラー、滴下漏斗および温度計を備えた3つ口で2-Lの丸底フラスコを氷水浴に設置した。該フラスコに濃H₂SO₄(150 mL)を加えた。2-アミノ-3-メチルピリジン(50.0 g, 0.463 mol, Lancaster, CAS 1603-40-3, mp. 29℃, 温水浴中で予め温めて融解させた)を125 mLのエルレンマイヤーフラスコ中に量り取り、続いて、予め温めた細い先端が切断されたパスツールピペットを介して少量ずつ加えた。添加の間、該エルレンマイヤーフラスコを温水浴中で維持して、出発物質が固化するのを防いだ。添加している間に温度を約45℃に上げ、フラスコ内に白色の煙/霧が生じた。濃H₂SO₄(100 mL)を残った出発物質に加え、該混合液を反応フラスコに加えた。得られた混合液は乳白色の懸濁液であった。濃H₂SO₄(35 mL)および70％硝酸(35 mL)の溶液を、氷水浴で冷却しながら予め混合し、滴下漏斗に移し入れた。反応混合液の内部温度が10-15℃(しかし10℃以下でない)まで冷却された後、予め混合したH₂SO₄/HNO₃酸混合液を、内部の反応液温度を20-25℃に上げるような速度(添加時間 5-10分)で滴下した。添加の完了後、氷水浴を水道水浴で置き換えた。該反応温度を約30℃の域までゆっくりと上げ、その後室温に冷却した。この間は、該反応をモニターして、温度が高く上昇し過ぎないことを確実にすべきである。次いで、該反応混合液を終夜撹拌した後、暗赤褐色の該混合液に、70％硝酸(35 mL)を、温度が35℃を超えないような添加速度で、滴下漏斗を介して滴下した。この間、該反応フラスコを室温の水を含む水浴中に入れていた。その後、該反応フラスコに、滴下漏斗を介して少しずつ水(500 mL)を加えた。内部温度をゆっくりと50-60℃に上げながら、第１の約150 mLの水を滴下した。生じたいずれの起泡も消すように、撹拌速度を増大させた。最初の約150 mLの水の添加の間に茶色の気体が発生した。気体の発生が停止した後に、残りの約350 mLの水をより速い速度で加え、温度上昇はもはや観察されなかった。該反応液は、暗く濁った茶色から澄明なオレンジ色の溶液に変化した。反応液を50℃以下に冷却するにつれて、黄色の沈殿物がいくらか形成されうる。次いで、水浴を取り外し、加熱マントルで置き換え、滴下漏斗をコンデンサーで置き換えた。その後、該反応混合液(薄いオレンジ色の溶液もしくは明るい黄色の溶液)を115-118℃で1.75-2時間加熱した。この間、約115℃でさらなる気体の発生が生じた。次いで、氷水浴を用いて該反応混合液を室温に冷却した後、該反応混合液に氷を直接加えることによってさらに0℃に冷却した。生じた固形物をブフナー漏斗にて集め、冷水、続いて最小量の冷エタノール、続いて最小量の冷エーテルで洗浄した。その後、該固形物を減圧下で乾燥させて、3-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(53.5 g, 75％収率)を淡黄色の固形物として得た: mp 228-229℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (s, br, 1H), 8.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 162.2, 135.4, 130.0, 129.5, 128.1, 15.8; LRMS, (ESI) m/e 152.96 [(M-H)^-, C₆H₅N₂O₃として計算;計算値: 153.03]。

パートI. 2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン
POCl₃(410 ml)を、4つ口の3 Lの丸底フラスコ中のパートHからの3-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(75.0 g, 0.487 mol)[J. Org. Chem. 14, 328-32 (1949)]に、撹拌しながら、ゆっくりと加え(温度は30℃に上昇した)、該反応混合液を85℃で16時間加熱した。該溶液を冷却し、過剰なPOCl₃を減圧除去した。残渣を、撹拌しながら湿った氷(4 Lビーカー)上に注ぎ入れ、濾過により沈殿物を集め、風乾させた後、真空乾燥機で乾燥させて、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(75.0 g, 89％収率)をオフホワイト色の固形物として得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた: ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。
2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(67.0 g, 0.389 mol)を無水メタノール(600 ml)に溶解させ、該混合液に0.5 M NaOMe／MeOH(800 mL)をゆっくりと加えた(温度は約30℃に上昇する)。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。該溶液を濃縮し、残渣を、水(2 L)を含む分液漏斗に移した。水層をCH₂Cl₂(2 X 2 L)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(63.0 g, 97％収率)を白色の固形物として得て、それを減圧下で乾燥させた: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 165.83, 141.91, 139.37, 132.92, 121.77, 54.83, 15.84; 分析試料をヘキサンから再結晶化させて白色の針状物質を得た: mp 95-96.5℃。

パートJ. 2-(ジブロモメチル)-6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン
メカニカルスターラーおよび滴下漏斗を備えた、3つ口で22Lの丸底フラスコに、カリウムt-ブトキシド(450 g, 4.00 mol)およびTHF(4 L)を加えた。該混合液を激しく撹拌し、500 mLの乾燥THF中のパートIからの2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(100 g, 0.595 mol)およびブロモホルム(195.4 g, 0.773 mol)の溶液を、温度が-74℃以上に上がらない速度(添加時間 3時間)で滴下した。該反応混合液を-78℃でさらに15分間撹拌した。次いで、該反応混合液を、温度を-68℃以下に維持しながら、メタノール(400 ml)と濃HCl(600 mL)の混合液を滴下してクエンチした。その後、水(1 L)を加え、水層をEtOAc(3 x 4L)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0％ → 7％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、2-(ジブロモメチル)-6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン(190.0 g, 94％収率)を赤茶色の固形物として得た: mp 58.7-61.2℃ ¹H NMR (300 mHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.26 (s, 1H); LRMS, (ESI) m/e 339.0 [(M+H)⁺, C₈H₉N₂O₃Br₂として計算;計算値: 338.9]。

パートK. 6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン
パールボトル中の、パートJからの2-(ジブロモメチル)-6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン(110g, 0.323mol)／EtOH(1.1L)溶液に、トリエチルアミン(135 mL, 0.970 mol)を加え、続いて10％ Pd/C(11.0 g)を加えた。該混合液を、45 psiの気圧のH₂下において18時間、パールシェイカーに設置した。該反応混合液を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水およびEtOAc間に分配し、有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10％ → 20％ → 35％ → 50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン(35.7 g, 73％収率)を薄茶色の固形物として得た: mp 39.8-41℃; ¹H NMR (400 mHz, DMSO-d₆) δ 6.82 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); ¹³C NMR (100 mHz, DMSO-d₆) δ 152.7, 135.8, 134.8, 126.3, 116.1, 52.1, 19.2, 14.7; LRMS, (ESI) m/e 153.2 [(M+H)⁺, C₈H₁₃N₂Oとして計算;計算値: 153.1]。

パートL. (S)-5-クロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン
0℃にて、THF(76 mL)中のパートGからの(S)-3,5-ジクロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)ピラジン-2(1H)-オン(4.00 g, 15.2 mmol)およびパートKからの6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン(2.31 g, 15.2 mmol)の溶液に、NaHMDS(31.9 mL, 31.9 mmol, 1 M／THF)を加えた。該反応混合液を室温で1時間撹拌した。該混合液を、飽和NaHCO₃水溶液を含む分液漏斗に移した。水層をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10％ → 40％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-5-クロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(4.94 g, 86％収率)を薄茶色のアモルファスな固形物として得た。ヘキサン/酢酸エチル(1:1, 10 mL)から再結晶化して、薄茶色の結晶性固形物を得た: mp 99-100.5℃; [α]²⁵ _D -52.3 (c 0.636, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J_AB = 10.3, J_AX = 6.2 Hz, 1H), 3.67 (dd, J_BA = 10.3, J_BX = 3.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 1H), 0.62-0.56 (m, 1H), 0.53-0.47 (m, 1H), 0.36-0.30 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 379.1537 [(M+H)⁺, C₁₈H₂₄N₄O₃Clとして計算;計算値: 379.1537]。

パートM. (S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン
-78℃にて、パートLからの(S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(1.72 g, 4.39 mmol)／CH₂Cl₂(50 mL)溶液に、シリンジを介してBBr₃(9.65 mL, 9.65 mmol, 1 M／CH₂Cl₂)を滴下した。添加の完了後、該反応混合液を-40℃に加温し、-40から-35℃にて45分間撹拌した。該反応液を、飽和NaHCO₃水溶液を添加することによってクエンチした。次いで、該混合液を、飽和NaHCO₃水溶液(50 mL)を含む分液漏斗に移した。水層をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30％ → 55％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(1.50 g, 94％収率)を薄黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.07-4.00 (m, 3H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.83-0.79 (m, 1H), 0.66-0.62 (m, 1H), 0.55-0.51 (m, 1H), 0.35-0.32 (m, 1H); LRMS (ESI) m/e 365.08 [(M+H)⁺, C₁₇H₂₂N₄O₃Clとして計算;計算値: 365.14]。

パートN. (S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート
0℃にて、パートMからの(S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(20 mg, 0.055 mmol)／THF(1 mL)溶液を、NaH(7 mg, 0.275 mmol, ヘキサンで予め洗浄した)で処理した。冷却浴を取り外し、該混合液を室温に昇温させ、室温で30分間撹拌した。該反応混合液を0℃に冷却し、0.5 mLのTHF中のフェニルイソシアネート(9 μL, 0.083 mmol)溶液を、カニューレを介して加えた。冷却浴を取り外し、該反応混合液を室温に昇温させ、室温で20分間撹拌した。次いで、該反応混合液を0℃に冷却し、飽和NaHCO₃水溶液を添加することによってクエンチした。該混合液を、飽和NaHCO₃水溶液(5 mL)を含む分液漏斗に移し、水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20％ → 30％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート(14 mg, 52％収率)を無色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.06 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (s br, 1H), 4.58 (dd, J_AB = 11.9, J_AX = 4.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J_BA = 11.9, J_BX = 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 484.1753 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₇N₅O₄Clとして計算;計算値: 484.1752]。

実施例2
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 3-シアノフェニルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を無色の固形物として得た: mp 206.5-207.2℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.61 (dd, J_AB = 11.8, J_AX = 4.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J_BA = 11.8, J_BX = 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.69-0.58 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 509.1723 [(M+H)⁺, C₂₅H₂₆N₆O₄Clとして計算;計算値: 509.1704]。

実施例3
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルピリジン-3-イルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を無色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (s, 1H), 8.28 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.45 (s br, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.59 (dd, J_AB = 11.8, J_AX = 3.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J_BA = 11.8, J_BX = 7.8 Hz, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.41-0.35 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 485.1720 [(M+H)⁺, C₂₃H₂₆N₆O₄Clとして計算;計算値: 485.1704]。

実施例4
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 2-クロロフェニルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (s br, 1H), 6.99 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.63 (dd, J_AB = 11.6, J_AX = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J_BA = 11.6, J_BX = 7.3 Hz, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.40-0.37 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 518.1385 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₆N₅O₄Cl₂として計算;計算値: 518.1362]。

実施例5
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 4-クロロフェニルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.57 (dd, J_AB = 11.8, J_AX = 4.0 Hz, 1H), 4.46 (dd, J_BA = 11.8, J_BX = 7.8 Hz, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.67-0.56 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 518.1364 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₆N₅O₄Cl₂として計算;計算値: 518.1362]。

実施例6
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 3,5-ジクロロフェニルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を赤色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.59 (dd, J_AB = 11.6, J_AX = 3.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J_BA = 11.6, J_BX = 8.0 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 552.0981 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₅N₅O₄Cl₃として計算;計算値: 552.0972]。

実施例7
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 2,4-ジクロロフェニルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (s br, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.63 (dd, J_AB = 11.8, J_AX = 4.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J_BA = 11.8, J_BX = 7.5 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 552.0981 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₅N₅O₄Cl₃として計算;計算値: 552.0972]。

実施例8
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルブチルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を赤色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.47 (dd, J_AB = 11.8, J_AX = 4.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J_BA = 11.8, J_BX = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 464.2081 [(M+H)⁺, C₂₂H₃₁N₅O₄Clとして計算;計算値: 464.2065]。

実施例9
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルプロピルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.72 (s br, 1H), 4.46 (dd, J_AB = 11.8, J_AX = 3.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J_BA = 11.8, J_BX = 7.6 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.62-0.52 (m, 2H), 0.36-0.32 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 450.1912 [(M+H)⁺, C₂₁H₂₉N₅O₄Clとして計算;計算値: 450.1908]。

実施例10
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルエチルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例1に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.67 (s br, 1H), 4.47 (dd, J_AB = 11.6, J_AX = 3.7 Hz, 1H), 4.35 (dd, J_BA = 11.6, J_BX = 7.5 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.19 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.63-0.52 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 436.1760 [(M+H)⁺, C₂₀H₂₇N₅O₄Clとして計算;計算値: 436.1752]。

実施例11
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-エトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート

パートA. (S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 4-ニトロフェニルカーボネート
0℃にて、実施例1 パートMからの(S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(250 mg, 0.68 mmol)／CH₂Cl₂(15 mL)溶液に、トリエチルアミン(284 μL, 2.04 mmol)、続いて、4-ニトロフェニルクロロホルメート(250 mg, 1.23 mmol)／CH₂Cl₂をカニューレを介して加えた。冷却浴を取り外し、該反応混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20％ → 30％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 4-ニトロフェニルカーボネート(180 mg, 50％収率)を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.70 (dd, J_AB = 11.6, J_AX = 3.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J_BA = 11.6, J_BX = 7.0 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.75-0.68 (m, 1H), 0.63-0.57 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H); LRMS (ESI) m/e 530.02 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₄N₅O₇Clとして計算;計算値: 530.14]。

パートB. (S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-エトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート
室温にて、THF(1 mL)中のパートAからの(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 4-ニトロフェニルカーボネート(30 mg, 0.057 mmol)、6-エトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン(17 mg, 0.100 mmol)、HOBt(9 mg, 0.063 mmol)および4 Åモレキュラーシーブ(60 mg)の溶液に、トリエチルアミン(23 μL, 0.17 mmol)を加えた。該反応混合液を室温で48時間撹拌した。該混合液を、1 N HCl(5 mL)を含む分液漏斗に移し、水層をEtOAc(3 x 10 ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(0.1％ TFAを含有するMeCN/H₂O, C₁₈カラム)により精製して、(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-エトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート(10 mg, 32％収率)を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.43 (dd, J_AB = 11.6, J_AX = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.19 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 557.2269 [(M+H)⁺, C₂₇H₃₄N₆O₅Clとして計算;計算値: 557.2279]。

実施例12
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例11に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.44 (dd, J_AB = 11.6, J_AX = 7.9 Hz, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 543.2113 [(M+H)⁺, C₂₆H₃₂N₆O₅Clとして計算;計算値: 543.2123]。

実施例13
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-メトキシ-2-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例11に記載された方法により製造し、目的の生成物を黄色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.43 (dd, J_AB = 10.5, J_AX = 7.5 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.67-0.55 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 529.1974 [(M+H)⁺, C₂₅H₃₀N₆O₅Clとして計算;計算値: 529.1966]。

実施例14
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート

パートA. tert-ブチル 2-(6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)アセテート
THF(1 L)中の実施例1 パートIからの2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(68.8 g, 409 mmol)およびtert-ブチル 2-クロロアセテート(77.0 g, 511 mmol)の黄色の溶液を撹拌し、ドライアイス/イソプロパノール浴中において-20℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(115 g, 1.02 mol)を、反応液温度が-10℃未満であるような速度で加えた。該反応混合液は暗い紫色に変わった。添加の完了後、冷却浴を取り外し、該反応液を30分間撹拌した。撹拌した反応混合液をHCl(500 mL, 2.4 N)でクエンチした。該紫色の溶液は淡黄色に変化し、該混合液は２層に分離した。有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、減圧濃縮した。琥珀色の残渣にヘキサンを加えた。該混合液を減圧濃縮した後、高真空下において1時間乾燥させて、tert-ブチル 2-(6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(83.4 g, 72％収率)を黄褐色の固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 168.81, 163.63, 147.88, 139.41, 135.19, 120.82, 81.66, 54.69, 44.48, 28.03, 15.27。分析試料をヘキサンから再結晶化して、白色の針状物質を得た: mp 71-72.5℃。

パートB. 2-(6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸
パートAからのtert-ブチル 2-(6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(83.0 g, 294 mmol)／TFA(200 mL)溶液を熱水浴中において1時間加熱した。該溶液を減圧濃縮して、茶色の油状物を得た。該油状物をヘキサンで希釈し、撹拌した。得られた固形物を濾過により集め、風乾させて、2-(6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)酢酸(62.8 g, 94％収率)を黄褐色の固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (s br, 1H), 8.20 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 175.59, 163.80, 146.52, 139.16, 135.30, 121.53, 54.86, 42.88, 15.32。分析試料をヘキサンから再結晶化させた: mp 135-137℃。

パートC. 2-メトキシ-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン
パートBからのtert-ブチル 2-(6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(62.5 g, 276 mmol)、K₂CO₃(20.0 g, 145 mmol)、およびDMF(100 mL)の混合液を、撹拌しながら、熱水浴中において1時間、90℃に加熱した。気体発生が、加熱の間に認められ、1時間後に停止した。該混合液を撹拌した氷水(600 mL)に注ぎ入れ、反応フラスコを少量のアセトンで洗浄した。生じた沈殿物を濾過により集め、風乾させて、2-メトキシ-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン(48.5 g, 96％収率)を黄褐色の固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 2.19 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 163.37, 151.63, 139.44, 135.02, 119.39, 54.45, 24.18, 15.16。分析試料をヘキサンから再結晶化させて、黄褐色の針状物質を得た: mp 85.9-90.5℃。

パートD. 2-メトキシ-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン
上記パートA、B、およびCに記載された３工程の方法に対する別の方法
ジメチルスルホキシド(35 mL)を、NaH(1.82 g, 45.5 mmol, 60％／鉱物油)を含む乾いた丸底フラスコに加えた。得られた懸濁液を70℃で35分間加熱し、その間に該懸濁液は溶液になった。該反応混合液を室温に冷却し、トリメチルスルホキソニウムヨージド(10.0 g, 45.5 mmol)を加え、該混合液を室温で30分間撹拌した。実施例1 パートIからの2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(4.50 g, 26.80 mmol)を加え、得られた暗赤色の溶液を室温で30分間撹拌し、その後、TLCによって出発物質の完全な消費が示された。該反応混合液を、水(30 mL)を含む分液漏斗に移し、水層をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、2-メトキシ-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン(2.00 g, 41％収率)を無色の固形物として得た: mp 85.5-86.2℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

パートE. 3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-オール
パートCもしくはDのいずれかからの2-メトキシ-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン(32.3 g, 182 mmol)／12 N 塩酸(300 mL)溶液を、100℃で1時間加熱した。TLCでの分析によって、いくらかの出発物質が残っていることが示されたため、該反応液を110℃でさらに45分間加熱した。該反応混合液を室温に冷却し、氷(400 g)に注ぎ入れた。氷が融解し、得られた濃い茶色の懸濁液の温度がまだ0℃未満である時に、該混合液を濾過した。固体のケーキを水(100 mL)で洗浄し、フィルター上で30分間乾燥させた。次いで、該固形物を冷(-10℃)エタノール(150 mL)中に再懸濁し、濾過し、冷エタノール(50 mL)で洗浄し、フィルター上で1時間風乾して、3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-オール(28.0 g, 94％収率)を黄褐色の粉末として得た: mp 263℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.42 (s br, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H); LRMS (ESI) m/e 169.3 [(M+H)⁺, C₇H₉N₂O₃として計算;計算値: 169.1]。

パートF. 2-(ジフルオロメトキシ)-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン
方法A: 水素化ナトリウム(6.63 g, 166 mmol, 60％／鉱物油)をヘキサン(100 mL)で洗浄して鉱物油を除去し、次いで室温にて乾燥アセトニトリル(1500 mL)に懸濁させた。パートEからの3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-オール(27.9 g, 166 mmol)を30分かけて少しずつ加え、黄色の懸濁液を得た。添加の間に、いくらか泡立ちが見られたが、温度変化は無視できるものであった。次いで、フッ化セシウム(2.50 g, 16.6 mmol)を加え、続いて、トリメチルシリル2-(フルオロスルホニル)ジフルオロアセテート(36.0 mL, 182 mmol)を30分かけてゆっくりと加えた。添加の間に、いくらかの泡立ちが見られ、温度が23℃から30℃に上昇し、該懸濁液は濁りが著しく減少した。15分間撹拌した後、TLCによって出発物質がまだ残っていることが示されたため、さらなるトリメチルシリル2-(フルオロスルホニル)ジフルオロアセテート(6.5 mL, 33 mmol)を10分かけて加えた。さらなる15分の後、TLCによって出発物質の消費が示された。該反応液を、泡立ちが激しくなりすぎない速度で水(20 mL)を滴下することによってクエンチした。泡立ちが停止した後、さらなる水(200 mL)を加えた。大部分の溶媒を減圧除去し、水性残渣を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na₂SO₄で乾燥させ、エバポレートして、茶色のシロップ状物を得て、それを静置して固化させた。この残渣をエタノール(400 mL)中に溶解させて、脱色炭(15 g)を加えた。該懸濁液を70℃で20分間加熱し、次いでセライトのパッドおよび砂（sand）を通して濾過した。濾液を集め、該溶媒をエバポレートした。残渣を塩化メチレン中に溶解させ、該溶液をエバポレートして、2-(ジフルオロメトキシ)-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン(33.4 g, 92％収率)を淡黄色の固形物として得た: mp 51-52℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.21 (s, 1 H), 7.55 (t, J = 72.0 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H)。

方法B: パートEからの3,6-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール(700 mg, 4.17 mmol)／アセトニトリル(70 mL)懸濁液に、NaH(450 mg, 11.3 mmol, 60％／鉱物油)を加えた。室温で15分間撹拌した後、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(0.73 mL, 7.09 mmol)を数分かけて滴下した。添加の間にいくらかの泡立ちが生じた。該反応混合液を室温で15分間撹拌した後、該反応液を、水(10 mL)をゆっくりと添加することによってクエンチした。アセトニトリルを減圧除去し、残渣を、水(50 mL)を含む分液漏斗に移した。水層をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン(870 mg, 96％収率)を、方法Aにより製造されたものと同一の、無色の固形物として得た: mp 48-49℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1 H), 7.54 (t, J = 72.4 Hz, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 158.1, 151.0, 142.0, 137.0, 120.0, 113.9 (t, J = 255.8 Hz), 23.5, 14.7。

パートG. 6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン
塩化メチレン(100 mL)およびエタノール(600 mL)中のパートFからの2-(ジフルオロメトキシ)-3,6-ジメチル-5-ニトロピリジン(33.4 g, 153 mmol)の溶液に、10％パラジウム炭素（palladium on charcoal）(3.3 g)を加えた。得られた懸濁液を、パール装置において、40 psiのH₂にて1時間、水素化した。TLCを用いて該反応をモニターした。さらなる3.3 gのパラジウム炭素を、出発物質の残留がなくなるまで、1時間ごとに加えた。計13.2 gのPd/Cを加えた。該反応混合液を、最後の触媒添加の後、H₂雰囲気下で2時間維持した。該反応混合液を、セライトおよび砂を通して濾過し、固形物を集めて、酢酸エチル(2x100 mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、灰色の油状物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(35％ → 50％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン(25.7 g, 89％収率)を淡黄色の油状物として得て、それを冷蔵庫で冷却して固化させた。生成物を、0℃以下にて、ヘキサンから再結晶化させ、白色の針状物質を得た: mp 40-42℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (t, J = 74.0 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H); LRMS (ESI) m/e 189.2 [(M+H)⁺, C₈H₁₁N₂OF₂として計算;計算値: 189.1]。

パートH. (S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-[6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2(1H)-オン
実施例1 パートGからの(S)-3,5-ジクロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)ピラジン-2(1H)-オン(15.0 g, 57.01 mmol)およびパートGからの6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-アミン(10.73 g, 57.01 mmol)を、温度計および滴下漏斗を備えた2 Lの3つ口丸底フラスコ中で合わせ、N₂下に設置した。THF(570 mL)を加え、該混合液を0℃に冷却した。NaHMDS(119.7 mL, 119.7 mmol, 1 M／THF)を、滴下漏斗を介して20分かけて滴下した(内部温度を5℃以下に維持した)。添加の完了後、該反応混合液を0℃でさらに15分間撹拌した。該反応液を、飽和NH₄Cl水溶液(60 mL)を添加することによってクエンチした。該混合液を、水(400 mL)を含む分液漏斗に移し、水層をエーテル(3 x 300 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-[6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2(1H)-オン(22.14 g, 94％収率)を淡黄色の固形物として得て、続いてそれをヘプタンから再結晶化させて、無色の針状物質を得た: mp 103.4-104.4℃; [α]²⁵ _D -41.9 (c 0.807, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.75 (dd, J_AB = 10.3, J_AX = 6.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J_BA = 10.3, J_BX = 3.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.52-0.47 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 415.1360 [(M+H)⁺, C₁₈H₂₂N₄O₃ClF₂として計算;計算値: 415.1349]。

パートI. (S)-5-クロロ-1-(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン
0℃にて、パートHからの(S)-5-クロロ-1-(シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-[6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ]ピラジン-2(1H)-オン(2.60 g, 6.27 mmol)／CH₂Cl₂(100 mL)溶液に、温度を5℃以下に維持しながら、シリンジを介してBBr₃(9.40 mL, 9.40 mmol, 1 M／CH₂Cl₂)を滴下した。添加の完了後、該反応混合液を0℃で1時間撹拌した。該反応液を、飽和NaHCO₃水溶液の添加によりクエンチした。次いで該混合液を、飽和NaHCO₃水溶液(25 mL)を含む分液漏斗に移した。水層をCH₂Cl₂(3 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20％ → 40％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-5-クロロ-1-(1-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(2.10 g, 84％収率)をオフホワイト色の固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.87 - 0.78 (m, 1H), 0.69 - 0.61 (m, 1H), 0.57 - 0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.30 (m, 1H); LRMS (ESI) m/e 401.27 [(M+H)⁺, C₁₇H₂₀N₄O₃ClF₂として計算;計算値: 401.12]。

パートJ. (S)-2-(5-クロロ-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート
0℃にて、パートIからの(S)-5-クロロ-1-(1-シクロプロピル-2-メトキシエチル)-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)ピラジン-2(1H)-オン(50 mg, 0.125 mmol)／THF(3 mL)溶液を、NaH(6.3 mg, 0.158 mmol, 60％／鉱物油)で処理した。該混合液を0℃で30分間撹拌した。次いで、フェニルイソシアネート(15 μL, 0.315 mmol)を加え、該反応混合液を0℃で1時間撹拌した。その後、該反応混合液を、飽和NaHCO₃水溶液を添加することによってクエンチした。該混合液を、飽和NaHCO₃水溶液(5 mL)を含む分液漏斗に移し、水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、(S)-2-(5-クロロ-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート(50 mg, 77％収率)を無色のアモルファスな固形物として得た: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 4.58 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.29 - 1.19 (m, 1H), 0.84 (tt, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.70 - 0.54 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 1H); HRMS (ESI) m/e 520.1561 [(M+H)⁺, C₂₄H₂₅N₅O₄ClF₂として計算;計算値: 520.1563]。

実施例15
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルピリジン-3-イルカルバメート

適切な出発物質を用いて、実施例14に記載された方法によって製造し、目的の生成物を無色の固形物として得た: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (br. s., 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 3H), 7.44 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1 H), 0.69 - 0.61 (m, 1H), 0.58 (dq, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 1H); LRMS (ESI) m/e 521.31 [(M+H)⁺, C₂₃H₂₄N₆O₄ClF₂として計算;計算値: 521.15]。

本発明は上記の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って、実施例はあらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、上記の実施例に対してよりはむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含することが望ましい。

Claims

式I:

［式中、
R¹は、水素、ハロ、シアノ、またはアルキルであり;
R²は、アルキルまたはハロアルキルであるか;あるいは、
R²は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであって、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R³は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、または(ハロアルコキシ)アルキルであり;
R⁴は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであって、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されており;そして、
アスタリスクを有する炭素は(R)または(S)配置のものである］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
R¹がハロまたはシアノであり;R²がアルキルであるか、あるいはハロ、シアノ、アルキル、およびアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたピリジニルであり;R³がシクロアルキルであり;R⁴が、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群から独立して選択される0〜3個の置換基で置換されたピリジニルであり;そして、アスタリスクを有する炭素が(S)配置のものである、請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
R¹がクロロまたはシアノであり;R²がエチル、プロピル、ブチル、フェニル、シアノフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ピリジニル、(メチル)(メトキシ)ピリジニル、(ジメチル)(メトキシ)ピリジニル、または(ジメチル)(エトキシ)ピリジニルであり;R³がシクロプロピルであり;R⁴が(ジメチル)(メトキシ)ピリジニルまたは(ジメチル)(ジフルオロメトキシ)ピリジニルであり;そして、アスタリスクを有する炭素が(S)配置のものである、請求項２に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
R¹が水素、クロロ、ブロモ、シアノ、またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
R²がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
R²がフェニルまたはピリジニルであって、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
R³がアルキル、シクロアルキル、またはアルコキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
R³がシクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
R⁴がピリジニルであって、アルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシから独立して選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
アスタリスクを有する炭素が(S)配置のものである、請求項１に記載の化合物。
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルピリジン-3-イルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-エトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 6-メトキシ-2-ジメチルピリジン-3-イルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-(ジフルオロメトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルピリジン-3-イルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチルフェニルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 3-シアノフェニルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 2-クロロフェニルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 4-クロロフェニルカルバメート;
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 3,5-ジクロロフェニルカルバメート;および
(S)-2-(5-クロロ-3-(6-メトキシ-2,5-ジメチルピリジン-3-イルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル)-2-シクロプロピルエチル 2,4-ジクロロフェニルカルバメート
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
請求項１に記載の化合物もしくは医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、感情障害の治療方法。
該障害が不安症である、請求項１３に記載の方法。
該障害がうつ病である、請求項１３に記載の方法。