CN102105149A - 作为促肾上腺皮质激素释放因子受体活性调节剂的取代的氨基甲酸酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物包括它们的盐以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物为CRF受体拮抗剂且可用于治疗与异常CRF水平或者CRF受体的异常功能相关的病症。

Description

作为促肾上腺皮质激素释放因子受体活性调节剂的取代的氨基甲酸酯衍生物
对相关申请的交叉参考
本申请要求2008年7月31日提交的美国临时申请61/085243的优先权。
背景技术
作用于CRF-1受体的促肾上腺皮质激素释放因子(“CRF”)为人类和其它哺乳动物的应激相关和焦虑相关的生理应答的首要调节剂。CRF-1受体拮抗剂，包括肽CRF-1受体拮抗剂(J.Gulyas等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，92：10575-10579(1995))和小分子CRF-1受体拮抗剂(J.R.McCarthy等，Curr. Pharm.Design，5：289-315(1999))，已经证实有改善在几种动物模型中的应激性刺激的作用的能力。已经提出CRF拮抗剂可影响焦虑和抑郁两者以及其它应激相关的病症。参见F.Holsboer，J.Psychiatr.Res.33(3)：181-214(1999)；S.C.Heinrichs，Y.Tache，Exp.Opin.Invest.Drugs 10(4)：647-659(2001)；P.J.Gilligan等，J.Med.Chem.，43：1641-1660(2000)；和J.R.McCarthy等，Ann. Rep.Med.Chem.，34：11-20(1999)。因此，存在对发现新的小分子CRF拮抗剂的持续需求以治疗各种人类病症，包括情感障碍(affective disorder)和其它应激相关疾病。
本发明提供了技术优势，例如化合物为新颖的且在调节CRF受体中有效。此外，化合物提供了药物用途的优势，例如，关于它们的作用机制、结合、抑制效能、靶点选择性、溶解性、安全分布或者生物利用度中的一种或者多种。
发明内容
本发明大体上涉及新的式I的化合物包括它们的盐，其具有治疗情感障碍的用途。本发明也涉及这些化合物的组合物以及使用这些化合物治疗病症的方法。
本发明的一方面为式I的化合物或者其药用盐
Figure BDA0000045588830000021
I
其中：
R1为氢、卤素、氰基或者烷基；
R2为烷基或者卤代烷基；
或者R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或者三嗪基，且上述基团取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或者(卤代烷氧基)烷基；
R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或者三嗪基且上述基团取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且
带有星号的碳为(R)或者(S)构型。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1为卤素或者氰基；R2为烷基或者取代有0-3个取代基的吡啶基，所述取代基独立选自卤素、氰基、烷基和烷氧基；R3为环烷基；R4为取代有0-3个取代基的吡啶基，所述取代基独立选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基；且带有星号的碳为(S)构型。
本发明的另一方面为式I的化合物或者其药用盐，其中R1为氯或者氰基；R2为乙基、丙基、丁基、苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、吡啶基、(甲基)(甲氧基)吡啶基、(二甲基)(甲氧基)吡啶基或者(二甲基)(乙氧基)吡啶基；R3为环丙基；R4为(二甲基)(甲氧基)吡啶基或者(二甲基)(二氟甲氧基)吡啶基；且带有星号的碳为(S)构型。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R1为氢、氯、溴、氰基或者甲基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R2为烷基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R2为苯基或者吡啶基且上述基团取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R3为烷基、环烷基或者烷氧基烷基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R3为环烷基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R3为环丙基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R4为吡啶基且取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R4为吡啶基且取代有3个取代基，所述取代基独立选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
本发明的另一方面为式I的化合物，其中R4为吡啶基且取代有3个取代基，所述取代基独立选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基。
本发明的另一方面为化合物，其中带有星号的碳为(S)构型。
对于式I的化合物，任意的可变取代基包括R1、R2、R3和R4的实例的范围可与其它任意的可变取代基的实例的范围独立使用。因此，本发明包括不同方面的组合。
除非另作特殊说明，这些术语具有下述意义。“烷基”是指包含1至6个碳的直链或者支链烷基。“烯基”是指包含2至6个碳与至少一个双键的直链或者支链烷基。“炔基”是指包含2至6个碳与至少一个三键的直链或者支链烷基。“环烷基”是指包含3至7个碳的单环环系。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代至全卤代的所有卤代异构体。具有烃部分(例如烷氧基)的术语包括对于烃部分的直链和支链异构体。括号内的和多重括号内的术语意在对本领域的技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语是指进一步取代有取代基R的烷基取代基。
本发明包括化合物的所有药用盐形式。药用盐为这样的盐：其中抗衡离子不显著地产生化合物的生理活性或者毒性并且作为药理学等价物如此发挥功能。这些盐可根据常用有机技术使用可商购的试剂来制备。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、乙硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵盐、铝盐、N，N-二苄基乙二胺盐(benzathine)、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺、二乙醇胺、锂盐、镁盐、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾盐、钠盐、氨基丁三醇和锌盐。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子(参见，例如下述化合物)。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体以及立体异构体的混合物诸如外消旋化合物。制备和分离立体异构体的方法在本领域中已知。
Figure BDA0000045588830000041
本发明意在包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般实例但不作为限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物大体上可通过对本领域的技术人员已知的常用技术或者通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂代替另作使用的非标记的试剂来制备。所述化合物可具有多种潜在的用途，例如作为确定生物活性的标准和试剂。在稳定同位素的情况下，所述化合物可具有有利地修饰生物学、药理学或者药动学性质的潜力。
合成方法
本发明的化合物可通过本领域中已知的方法(包括下面描述的那些且包括本领域范围内的变化形式)来制备。某些试剂和中间体在本领域已知。其它试剂和中间体可通过在本领域已知的方法使用易于得到的物质来制备。用于描述化合物合成的变化形式(例如标号的“R”取代基)仅意在示例说明如何制备化合物且不意在与在权利要求中或者在说明书的其它部分中使用的变化形式混淆。下述方法用于示例说明的目的而不用于限制本发明的范围。
在方案中使用的缩写通常按照在本领域使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；″DMF″表示N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”表示甲醇；“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”表示芳基；″TFA″表示三氟乙酸；“LAH”表示氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”表示二甲基亚砜；“h”表示小时；“rt”表示室温或者保留时间(上下文将指明)；“min”表示分钟；″EtOAc″表示乙酸乙酯；″THF″表示四氢呋喃；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“Et2O”表示乙醚；″DMAP″表示4-二甲基氨基吡啶；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“ACN”表示乙腈；“DME”表示1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”表示1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”表示二异丙基乙胺，“Nf”表示CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”表示原甲酸三甲酯。
式10的中间体的途径开始于将可商购的α-甲氧基酸2转化为酰胺3，接着加入格氏试剂，得到酮4。进行还原胺化，接着将胺保护为(苄基氧基)氨基甲酸酯，，得到外消旋中间体5。如果分离单一的对映异构体是预期的，则经色谱法分离对映异构体可产生单一的对映异构体6。在酸性条件下脱保护得到(S)-胺7。胺7与氯乙腈的烷基化得到α-氨基腈8。用草酰氯处理腈8，得到二氯吡嗪酮9。二氯吡嗪酮9与胺R4NH2的偶联可在NaHMDS的存在下实现，得到式10的化合物。当R1＝CN时，氯化物可通过在钯催化剂诸如Pd2(dba)3的存在下与氰化锌偶联而被氰基置换。可替换地，环化反应以形成吡嗪酮环可在草酰溴的存在下进行，得到二溴吡嗪酮。然后当R1＝Br时，化合物10可在钯催化剂诸如Pd2(dba)3的存在下与氰化锌偶联，得到其中R1＝CN的式10的化合物，或者当R1＝Br时，化合物10可在钯催化剂的存在下与甲基硼酸偶联，得到其中R1＝Me的式10的化合物。
方案1
Figure BDA0000045588830000051
式10的化合物可进行脱甲基，例如经本领域已知的方法使用路易斯酸，得到式11的化合物(方案2)。所得的中间体醇可用异氰酸酯与碱结合处理，得到式I的化合物。
方案2
Figure BDA0000045588830000061
可替换地，式I的化合物可经在方案3中阐述的方法制备。式10的化合物可转化为碳酸4-硝基苯酯。该中间体可在碱和偶联剂的存在下用烷基胺、芳基胺或者杂芳基胺处理，得到式I的化合物。
方案3
生物学方法
CRF1结合测定.
将冷冻的大鼠额皮质在含有50mM Hepes(pH 7.0在23℃)、10mMMgCl2、2mM EGTA、1μg/ml抑肽酶、1μg/ml亮肽素、1μg/ml胃酶抑素A、0.005％Triton X-100、10U/ml杆菌肽和0.1％卵清蛋白的测定缓冲液中迅速解冻并经过匀浆化。将混悬液在32000xg离心30分钟。弃去所得的上清液并将沉淀物(pellet)在测定缓冲液中经匀浆化重新混悬并再次离心。弃去上清液并将沉淀物在测定缓冲液中经匀浆化重新混悬并在-70℃冷冻。在实验的当天，将匀浆的等分部分快速解冻并以25μg/孔加入至总体积100μl的测定缓冲液中的150pM125I-羊-CRF(125I-o-CRF)和药物中。将测定混合物在21℃孵育2小时。然后将结合的和游离的放射性配体使用玻璃纤维滤器(WhatmanGF/B，用0.3％PEI(聚乙烯亚胺)预先处理)经快速滤过在Brandel CellHarvester上分离。然后将滤液用冰冷的洗涤缓冲液(PBS w/o Ca2+和Mg2+，0.01％Triton X-100；pH 7.0在23℃)多次洗涤。使用1μM DMP696(一种CRF1选择性拮抗剂)定义非特异性结合[Li，Y-W.等，CNS Drug Reviews 11：21-52，(2005)]。然后将滤液在Wallac Wizardγ计数器上计数。IC50值在五点(五个药物浓度)或者十点(十个药物浓度)竞争测定中使用经Microsoft Excel-拟合的非线性回归进行确定。大鼠额皮质由Analytical Biological Services，Inc.(Wilmington，DE)得到。125I-羊-CRF(2200Ci/mmol)由PerkinElmer LifeSciences，Inc.(Boston，MA)得到。一些化合物的结合亲合力在表1中显示。
表1
  实施例   CRF IC50(nM)
  1   A
  2   A
  3   A
  4   A
  5   A
  6   A
  7   A
  8   4.74
  9   A
  10   A
  11   15.9
  12   A
  13   A
  14   0.74
  15   A
A＝0.1-100nM；B＝100-1000nM。
功能测定(Y-79细胞).
人Y-79视网膜母细胞瘤细胞在测定缓冲液(含有2mM CaCl2、5mMMgCl2、20mM HEPES、1mM IBMX的Hank’s平衡盐溶液)中混悬并以20,000个细胞/孔置于96-孔黑色板中。然后将CRF拮抗剂(典型地0.01至10,000nM)加入至需要的孔中并在37℃与细胞平衡30分钟。然后将在测定缓冲液+0.1％BSA中溶解的CRF(1nM；CRF EC50＝1.11±0.14nM，n＝6)加入至孔中(30分钟，在37℃)以刺激cAMP的产生。将反应经加入含有均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP XL665结合物的裂解溶液、接着加入HTRF抗-cAMP穴状结合物(CIS bio International)而终止。接着将板在室温孵育1小时，之后读取时间分辨荧光信号。由使用已知的cAMP浓度制备的标准曲线评估产生的cAMP的数量。确定了每个化合物对CRF-诱导的cAMP产生的抑制百分数(重复三次确定)。也确定了CRF拮抗剂对基础cAMP产生(即CRF缺失)的作用。
体内生物学测定.
本领域公认了几种化合物的体内活性测定。这些测试的示例性实例包括Acoustic Startle测定、Stair Climbing测试和Chronic Admini stration测定。这些测定和对测试本发明化合物有效的其它模型已经在C.W.Berridge和A.J.Dunn，Brain Research Reviews，15：71(1990)中阐述。
药物组合物和治疗方法
式I的化合物为CRF受体拮抗剂且可具有治疗与CRF异常水平相关的症状的用途，例如治疗患有情感障碍包括抑郁或者焦虑的患者。
因此，本发明的另一方面为治疗情感障碍的方法。
本发明的另一方面为治疗情感障碍-焦虑的方法。
本发明的另一方面为治疗情感障碍-抑郁的方法。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药，所述药物组合物由治疗有效量的化合物或者其药用盐及药用载体构成且可含有常规赋形剂。药用载体为具有可接受安全性分布的常规已知载体。组合物涵盖所有惯用的固体及液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、锭剂及粉末剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。使用常用的配制技术及常规的赋形剂(诸如粘合剂及润湿剂)及媒介物(诸如水及醇)来制备组合物。参见，例如Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，17th edition，1985。
固体组合物通常配制成剂量单位且每次给药时提供约1至约1000毫克活性成分的组合物为优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。通常，其它药物将以类似于临床使用的所述类别的药物的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物的单位剂量范围为1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。通常，其它药物将以类似于临床使用的所述类别的药物的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。
可给药本发明的化合物以通过使活性药物与患者体内的药物作用部位产生接触的方法来治疗这些病症。可通过用于与作为单一治疗药物或者治疗药物的组合的药剂结合的任意常规方法来给药所述化合物。它们可单独给药，但通常与基于所选的给药途径和标准药物规范所选择的药物载体共同给药。
本发明涵盖所有常规的给药模式；口服和肠胃外方法是优选的。通常，给药方案将与临床使用的其它药物的给药方案类似。典型地，日剂量为每日0.001-100毫克/公斤体重。通常，口服方法需要较多的化合物，而肠胃外方法需要较少的化合物。然而，具体的给药方案应该利用合理的医学判断由医师来确定。
“治疗有效”意指需要提供在心理学、神经学或者情感障碍领域中的实践者所理解的有意义的患者益处的药物的量。治疗有效量为需要提供有意义的患者益处的量。
“治疗”、“疗法”、“治疗方案”和相关术语按照本领域医药实践者所理解的使用。
“患者”意指适于本领域医药实践者所理解的疗法的人。
具体实施方式
在方案中使用的缩写通常按照在本领域使用的惯例。在说明书和实施例中使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；″DMF″表示N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”表示甲醇；“NBS”表示N-溴代琥珀酰亚胺；“Ar”表示芳基；″TFA″表示三氟乙酸；“LAH”表示氢化铝锂；“BOC”、“DMSO”表示二甲基亚砜；“h”表示小时；“rt”表示室温或者保留时间(上下文将指明)；“min”表示分钟；″EtOAc″表示乙酸乙酯；″THF″表示四氢呋喃；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“Et2O”表示乙醚；″DMAP″表示4-二甲基氨基吡啶；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“ACN”表示乙腈；“DME”表示1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”表示1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”表示二异丙基乙胺，“Nf”表示CF3(CF2)3SO2-；且“TMOF”表示原甲酸三甲酯。
如本申请使用的缩写如下定义：“1x”表示一次、“2x”表示两次、“3x”表示三次、″℃″表示摄氏度、“eq”表示当量(equivalent或者equivalents)、“g”表示克(gram或者grams)、“mg”表示毫克(milligram或者milligrams)、“L”表示升(liter或者liters)、“mL”或者“ml”表示毫升(milliliter或者milliliters)、“μL”表示微升(microliter或者microliters)、“N”表示当量浓度(normal)、“M”表示摩尔浓度、“mmol”表示毫摩尔(millimole或者millimoles)、“min”表示分钟(minute或者minutes)、“h”表示小时(hour或者hours)、“rt”表示室温、“RT”表示保留时间、“atm”表示大气压、“psi”表示磅每平方英寸、“conc.”表示浓的、“sat”或者“sat’d”表示饱和的、“MW”表示分子量、“mp”表示熔点、“ee”表示对映体过量、“MS”或者“Mass Spec”表示质谱法、“ESI”表示电喷射离子化质谱法、“HR”表示高分辨率、“HRMS”表示高分辨率质谱法、“LCMS”表示液相色谱质谱法、“HPLC”表示高效液相色谱法、“RP HPLC”表示反相HPLC、“TLC”或者“tlc”表示薄层色谱法、“NMR”表示核磁共振光谱法、“1H”表示质子、“δ”表示delta、“s”表示单峰、“d”表示二重峰、“t”表示三重峰、“q”表示四重峰、“m”表示多重峰、“br”表示宽峰、“Hz”表示赫兹以及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟知的立体化学命名。
实施例1
苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000101
部分A.N，2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺
在室温将三乙胺(115mL)加入至甲氧基乙酸(35.0g，389mmol)在CH2Cl2(1200mL)中的溶液中。加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(45.5g，467mmol)，并在搅拌5分钟后，将混悬液冷却至0℃。然后加入二偶氮羧酸乙酯(EDC)(81.7g，428mmol)并将反应混合物搅拌过夜，同时将其温热至室温。将混合物倒入分液漏斗中并用CH2Cl2(500mL)稀释。将有机层用1N HCl(2x 300mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x 300mL)和盐水(300mL)洗涤。将所得的溶液经MgSO4干燥，滤过并真空浓缩。将产物在硅胶短柱上经柱色谱法纯化(5％甲醇在CH2Cl2中的溶液)，得到N，2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(33.2g，64％的收率)，其为无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(s，2H)，3.67(s，3H)，3.45(s，3H)，3.17(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.0，69.7，69.4，61.4，59.4；LRMS(ESI)m/e 134.1[(M+H)+，C5H12NO3的计算值为134.1]。
部分B.1-环丙基-2-甲氧基乙酮
将镁屑(15.2g，632mmol)加入至配备有加入漏斗的5-L 3-颈烧瓶中。将烧瓶、漏斗和屑火焰干燥然后将回流冷凝器置于烧瓶上。在烧瓶和内容物已经冷却至室温后，将乙醚(100mL)加入至烧瓶中，接着加入部分环丙基溴(5.0mL，7.55g，62.4mmol)和一些碘的结晶。在反应开始后，将乙醚(400mL)加入至反应烧瓶中。然后历时30分钟缓慢加入残留的环丙基溴(87.3g，721mmol)，同时用冰水浴间断冷却反应混合物。在加入完成且镁消耗完后，加入额外的乙醚(700mL)并将反应混合物冷却至0℃。将磁力搅拌器用机械搅拌器代替并历时30分钟经加入漏斗缓慢加入由部分A得到的N，2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(42.07g，316mmol)在乙醚(500mL)中的溶液。在此时间内形成白色固体。在加入完成后，移去冷却浴并将混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃并将反应混合物通过加入1N HCl(700mL，开始时缓慢加入)淬灭。在搅拌额外的15分钟后，将混合物转移至分液漏斗中，并将水层用乙醚(3x500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(400mL)、盐水(400mL)洗涤，经MgSO4干燥，滤过并用最小的真空(500毫巴)浓缩。将产物通过减压蒸馏进行纯化，同时将收集烧瓶在干冰/异丙醇浴中浸没，得到1-环丙基-2-甲氧基乙酮(29.2g，81％的收率)，其为无色油状物：bp 35-38℃，5mm Hg；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13(s，2H)，3.43(s，3H)，2.11-2.07(m，1H)，1.10-1.06(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)；GC/MS(CI)m/e 115.1[(M+H)+，C6H11O2的计算值为115.1]。
部分C.1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄酯
将由部分B得到的1-环丙基-2-甲氧基乙酮(10.0g，88.0mmol)在THF(1000mL)中的溶液用三氟乙酸铵(115g，880mmol)处理并将混合物冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.9g，133mmol)，移去冷却浴并将反应混合物在40℃用温水浴微热2小时。将混合物冷却至室温并浓缩，得到1-环丙基-2-甲氧基乙胺，其直接用于下一步中。
将由之前步骤得到的粗的1-环丙基-2-甲氧基乙胺在CH2Cl2/H2O(300mL/300mL)中溶解并加入Na2CO3(111.9g，1.06mol)。将反应混合物置于冰浴中并经注射器加入CbzCl(16.46g，96.78mmol)。在加入过程中，将内部反应混合物温度保持在15-20℃。在加入完成后，将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物倒入分液漏斗中，用H2O(300mL)稀释，并用CH2Cl2(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(30％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄酯(17.2g，2步反应的收率为78％)，其为油状物，其在静置时结晶：mp 190.5-192℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.29(m，5H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.23(s，3H)，3.19-3.14(m，1H)，0.85-0.79(m，1H)，0.43-0.37(m，1H)，0.35-0.22(m，2H)，0.20-0.16(m，1H)；LRMS(ESI)m/e 250.3[(M+H)+，C14H20NO3的计算值为250.1]。
部分D.(S)-1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄酯
将由部分C得到的外消旋1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄酯经HPLC分离为其对映异构体：ChiralpakAD柱(10cmx50cm)，94％庚烷/6％乙醇，
Figure BDA0000045588830000121
，λ＝210nm，每次注射1克，30分钟的方法，峰1(S)、峰2(R)经分析性HPLC(Chiralpak AD柱，4.6x250mm，95％庚烷/5％乙醇，
Figure BDA0000045588830000122
，λ＝212nm，tR＝15.79分钟)确定为具有＞99％的光学纯度：mp190.5-192℃；[α]25 D-18.2(c 0.500，CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.29(m，5H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.23(s，3H)，3.19-3.14(m，1H)，0.85-0.79(m，1H)，0.43-0.37(m，1H)，0.35-0.22(m，2H)，0.20-0.16(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.6，136.9，128.0，127.38，127.34，74.0，64.8，57.8，53.5，12.6，2.2，1.5；LRMS(ES+)m/e 272.3[(M+Na)+，C14H19NO3Na的计算值为272.1]。
部分E.(S)-1-环丙基-2-甲氧基乙胺盐酸盐
向在Parr瓶中的由部分D得到的(S)-1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基甲酸苄酯(4.36g，17.5mmol)在EtOH(80mL)和CHCl3(3mL)中的溶液中加入4NHCl在二噁烷(5mL)中的溶液和Pd/C(476mg，10％，湿的，Degussa型)。将混合物在H2气氛下在45psi置于Parr振荡器中16小时。将反应混合物经硅藻土垫滤过并将滤液浓缩然后再由己烷(2x)浓缩，得到(S)-1-环丙基-2-甲氧基乙胺盐酸盐(2.65g，100％的收率)，其为白色固体：mp 190-192℃；.[α]25 D+14.3(c 0.446，MeOH)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(宽单峰，3H)，3.68(d，J＝5.6Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.64-2.60(m，1H)，1.20-1.13(m，1H)，0.71-0.58(m，3H)，0.32-0.28(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ72.1，59.2，57.5，10.7，4.2，4.1；LRMS(ESI)m/e 231.2[(2M+H)+，C12H27N2O2的计算值为231.2]。
部分F.(S)-2-(1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基)乙腈盐酸盐
在室温将氯乙腈(8.40mL，133mmol)加入至搅拌的由部分E得到的(S)-1-环丙基-2-甲氧基乙胺盐酸盐(20.0g，133mmol)、K2CO3(52.0g，376mmol)和KI(24.2g，145mmol)在乙腈(300mL)中的混悬液中。将混合物在48℃搅拌17小时。然后将反应混合物冷却至室温然后经硅藻土垫滤过。将所得的滤液浓缩为黑棕色半固体。将固体在CH2Cl2中混悬并在硅胶柱上经柱色谱法纯化(CH2Cl2→3％甲醇在CH2Cl2中的溶液)，得到棕色油状物(18.8g)。将油状物在Et2O(150mL)中溶解并将溶液用2N HCl在Et2O中的溶液(100mL)酸化，得到(S)-2-(1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基)-乙腈盐酸盐(23.6g，93％的收率)，其为灰白色固体：[α]25 D+22.9(c 0.714，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(宽单峰，2H)，4.39(ABq，JAB＝16.7，Δv＝24.4Hz，2H)，3.94(dd，JAB＝10.6，JAX＝7.8Hz，1H)，3.79(dd，JBA＝10.8，JBX＝2.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.79-2.75(m，1H)，1.25-1.17(m，1H)，0.90-0.83(m，1H)，0.78-0.70(m，2H)，0.39-0.34(m，1H)；LRMS(ES+)m/e 155.2[(M+H)+，C8H15N2O的计算值为155.1]。
部分G.(S)-3，5-二氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)吡嗪-2(1H)-酮
将草酰氯(54.5mL，624mmol)逐滴加入至冷的(＜8℃)由部分F得到的(S)-2-(1-环丙基-2-甲氧基乙基氨基)乙腈盐酸盐(23.6g，124mmol)在1，4-二噁烷(300mL)和二氯甲烷(200mL)中的溶液中。然后将反应混合物在53℃加热19小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩为半固体然后与CH2Cl2(50mL)共蒸发三次。将所得的棕色固体在硅胶柱上经柱色谱法纯化(0→10％→20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到(S)-3，5-二氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)吡嗪-2(1H)-酮(22.4g，69％的收率)，其为白色固体：mp 109.8-110.8℃；[α]25-D-88.8(c 0.513，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(s，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.73(dd，JAB＝10.3，JAX＝4.5Hz，1H)，3.62(dd，JBA＝10.3，JBX＝3.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，1.43-1.37(m，1H)，0.82-0.76(m，1H)，0.65-0.61(m，1H)，0.55-0.50(m，1H)，0.33-0.27(m，1H)；LRMS(ESI)m/e 206.3[(M+H)+，C10H13N2O2Cl2的计算值为263.0]。
部分H.3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇
将配备有机械搅拌器、加入漏斗和温度计的3-颈、2-L圆底烧瓶置于冰水浴中。将浓H2SO4(150mL)加入至烧瓶中。将2-氨基-3-甲基吡啶(50.0g，0.463mol，Lancaster，CAS 1603-40-3，mp.29℃，在温水浴中预先温热以熔化)在125mL锥形瓶(Erlenmeyer flask)中称量并接着经有狭窄的尖端折断的预先温热的巴斯德吸管以小份加入。在加入过程中将Erlenmeyer烧瓶保持在温水浴中以预防起始物质固化。在加入过程中温度升至约45℃并在烧瓶内形成白色烟/雾。将浓H2SO4(100mL)加入至残留的起始物质中并将混合物加入至反应烧瓶中。所得的混合物为乳状白色混悬液。将浓H2SO4(35mL)和70％硝酸(35mL)溶液在冰水浴冷却的同时预先混合并转移至加入漏斗中。在反应混合物的内部温度已经冷却至10-15℃(但不低于10℃)后，以使内部反应混合物温度升至20-25℃(5-10分钟的加入时间)的速率逐滴加入预先混合的H2SO4/HNO3混合物。在加入完成后，将冰水浴用自来水浴代替。将反应混合物温度缓慢升至约30℃范围然后冷却至室温。在此段时间内应监控反应混合物以保证温度不会升的过高。然后将反应混合物搅拌过夜，然后经加入漏斗以使温度不超过35℃的加入速率将70％硝酸(35mL)逐滴加入至暗红棕色混合物中。在此时，在室温将反应烧瓶置于含有水的水浴中。然后将水(500mL)经加入漏斗分批加入至反应烧瓶中。逐滴加入最初的约150mL水，同时内部温度缓慢升至50-60℃。增加搅拌速率以搅破产生的任何泡沫。在加入最初的约150mL水的过程中有棕色气体释放。在气体释放已经停止且不再观察到温度增加之后，以更快的速率加入残留的约350mL水。反应混合物由暗棕色混浊变为澄清的橙色溶液。当反应混合物冷却至低于50℃时，可形成一些黄色沉淀物。然后移去水浴，并用加热套代替，且将加入漏斗用冷凝器代替。然后将反应混合物(浅橙色溶液或者亮黄色溶液)在115-118℃加热1.75-2小时。在此时，在约115℃出现额外的气体释放。然后在冰水浴的辅助下将反应混合物冷却至室温，然后通过直接将冰加入至反应混合物中进一步冷却至0℃。在布氏漏斗上收集形成的固体，先后用冰水、最小量的冰乙醇、最小量的冰乙醚洗涤。然后将固体真空干燥，得到3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(53.5g，75％的收率)，其为淡黄色固体：mp 228-229℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.55(s，br，1H)，8.54(d，J＝3.0Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，2.04(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.2，135.4，130.0，129.5，128.1，15.8；LRMS，(ESI)m/e 152.96[(M-H)-，C6H5N2O3的计算值为153.03]。
部分I.2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶
在搅拌的同时将POCl3(410ml)缓慢加入至在4颈、3L圆底烧瓶中的由部分H得到的3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(75.0g，0.487mol)[J.Org.Chem.14，328-32(1949)]中(温度升至30℃)并将反应混合物在85℃加热16小时。将溶液冷却并真空除去过量的POCl3。将残留物在搅拌的同时倒入在湿的冰(4L烧杯)上并经滤过收集沉淀物并空气干燥，接着在真空烘箱中干燥，得到2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(75.0g，89％的收率)，其为灰白色固体，其无需进一步纯化即可在下一步中使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，2.50(s，3H)。
将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(67.0g，0.389mol)在无水甲醇(600ml)中溶解并将0.5M NaOMe在MeOH(800mL)中的溶液缓慢加入至混合物(温度升至约30℃)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液浓缩并将残留物转移至含有水(2L)的分液漏斗中。将水层用CH2Cl2(2X2L)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，滤过并浓缩，得到2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(63.0g，97％的收率)，其为白色固体，将其真空干燥：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，4.06(s，3H)，2.25(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.83，141.91，139.37，132.92，121.77，54.83，15.84；将分析性样品由己烷重结晶，得到白色针状物，mp 95-96.5℃。
部分J.2-(二溴甲基)-6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶
向配备有机械搅拌器和加入漏斗的3颈、22L圆底烧瓶中加入叔丁醇钾(450g，4.00mol)和THF(4L)。将混合物剧烈搅拌并以使温度不上升超过-74℃(3小时的加入时间)的速率逐滴加入由部分I得到的2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(100g，0.595mol)和溴仿(195.4g，0.773mol)在500mL无水THF中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌额外的15分钟。然后将反应混合物通过逐滴加入甲醇(400ml)和浓HCl(600mL)的混合物进行淬灭，同时保持温度低于-68℃。然后加入水(1L)并将水层用EtOAc(3x 4L)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(0％→7％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到2-(二溴甲基)-6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(190.0g，94％的收率)，其为红棕色固体：mp 58.7-61.2℃；1H NMR(300mHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.60(s，1H)，4.15(s，3H)，2.26(s，1H)；LRMS，(ESI)m/e 339.0[(M+H)+，C8H9N2O3Br2的计算值为338.9]。
部分K.6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-胺
向在Parr瓶中的由部分J得到的2-(二溴甲基)-6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶(110g，0.323mol)在EtOH(1.1L)中的溶液中加入三乙胺(135mL，0.970mol)，接着加入10％Pd/C(11.0g)。将混合物在氢气气氛下在45psi置于Parr振荡器上18小时。将反应混合物经硅藻土滤过并将滤液浓缩。将残留物在水和EtOAc之间分配并将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将残留物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(10％→20％→35％→50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-胺(35.7g，73％的收率)，其为浅棕色固体：mp 39.8-41℃；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ6.82(s，1H)，4.37(s，2H)，3.73(s，3H)，2.16(s，3H)，2.00(s，3H)；13C NMR(100mHz，DMSO-d6)δ152.7，135.8，134.8，126.3，116.1，52.1，19.2，14.7；LRMS，(ESI)m/e 153.2[(M+H)+，C8H13N2O的计算值为153.1]。
部分L.(S)-5-氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮
在0℃向由部分G得到的(S)-3，5-二氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)吡嗪-2(1H)-酮(4.00g，15.2mmol)和由部分K得到的6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-胺(2.31g，15.2mmol)在THF(76mL)中的溶液中加入NaHMDS(31.9mL，31.9mmol，1M在THF中的溶液)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。将水层用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将残留物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(10％→40％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到(S)-5-氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(4.94g，86％的收率)，其为浅棕色无定形固体。由己烷/乙酸乙酯(1∶1，10mL)重结晶，得到浅棕色晶状固体：mp 99-100.5℃；[α]25 D-52.3(c 0.636，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.88(s，1H)，6.90(s，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.92(s，3H)，3.74(dd，JAB＝10.3，JAX＝6.2Hz，1H)，3.67(dd，JBA＝10.3，JBX＝3.5Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H)，1.31-1.24(m，1H)，0.80-0.73(m，1H)，0.62-0.56(m，1H)，0.53-0.47(m，1H)，0.36-0.30(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 379.1537[(M+H)+，C18H24N4O3Cl的计算值为379.1537]。
部分M.(S)-5-氯-1-(环丙基-2-羟基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮
在-78℃将由部分L得到的(S)-5-氯-1-(环丙基-2-甲氧基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(1.72g，4.39mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液经注射器用BBr3(9.65mL，9.65mmol，1M在CH2Cl2中的溶液)逐滴处理。在加入完成后，将反应混合物温热至-40℃，并在-40至-35℃搅拌45分钟。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。然后将混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(50mL)的分液漏斗中。将水层用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(30％→55％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到(S)-5-氯-1-(环丙基-2-羟基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(1.50g，94％的收率)，其为浅黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.87(s，1H)，6.89(s，1H)，4.07-4.00(m，3H)，3.95(d，J＝6.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，1.27-1.23(m，1H)，0.83-0.79(m，1H)，0.66-0.62(m，1H)，0.55-0.51(m，1H)，0.35-0.32(m，1H)；LRMS(ESI)m/e 365.08[(M+H)+，C17H22N4O3Cl的计算值为365.14]。
部分N.苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
在0℃将由部分M得到的(S)-5-氯-1-(环丙基-2-羟基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(20mg，0.055mmol)在THF(1mL)中的溶液用NaH(7mg，0.275mmol，用己烷预先洗涤)处理。移去冷却浴并将混合物温热至室温并在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃并经导管加入异氰酸苯酯(9μL，0.083mmol)在0.5mL THF中的溶液。移去冷却浴并将反应混合物温热至室温且在室温搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(5mL)的分液漏斗中并将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(20％→30％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯(14mg，52％的收率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.30-7.26(m，4H)，7.06(t，J＝8.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.63(宽单峰，1H)，4.58(dd，JAB＝11.9，JAX＝4.1Hz，1H)，4.48(dd，JBA＝11.9，JBX＝7.6Hz，1H)，4.26-4.21(m，1H)，4.05(s，3H)，2.51(s，3H)，2.19(s，3H)，1.26-1.21(m，1H)，0.88-0.80(m，1H)，0.67-0.57(m，2H)，0.40-0.36(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 484.1753[(M+H)+，C24H27N5O4Cl的计算值为484.1752]。
实施例2
3-氰基苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000181
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为无色固体：mp 206.5-207.2℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，6.87(s，1H)，6.79(s，1H)，4.61(dd，JAB＝11.8，JAX＝4.0Hz，1H)，4.48(dd，JBA＝11.8，JBX＝8.1Hz，1H)，4.28-4.24(m，1H)，3.93(s，3H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H)，1.26-1.20(m，1H)，0.87-0.83(m，1H)，0.69-0.58(m，2H)，0.41-0.37(m，1H)；HRMS(ESI)m/e509.1723[(M+H)+，C25H26N6O4Cl的计算值为509.1704]。
实施例3
吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.28(d，J＝3.7Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.89(s，1H)，7.45(宽单峰，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.81(s，1H)，4.59(dd，JAB＝11.8，JAX＝3.7Hz，1H)，4.49(dd，JBA＝11.8，JBX＝7.8Hz，1H)，4.49-4.46(m，1H)，3.91(s，3H)，2.38(s，3H)，2.15(s，3H)，1.26-1.22(m，1H)，0.86-0.80(m，1H)，0.67-0.55(m，2H)，0.41-0.35(m，1H)；HRMS(ESI)m/e485.1720[(M+H)+，C23H26N6O4Cl的计算值为485.1704]。
实施例4
2-氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000191
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，2H)，7.90(s，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.24(dt，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.07(宽单峰，1H)，6.99(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.63(dd，JAB＝11.6，JAX＝4.0Hz，1H)，4.49(dd，JBA＝11.6，JBX＝7.3Hz，1H)，4.27-4.22(m，1H)，3.92(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(s，3H)，1.29-1.22(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)，0.68-0.58(m，2H)，0.40-0.37(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 518.1385[(M+H)+，C24H26N5O4Cl2的计算值为518.1362]。
实施例5
4-氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000201
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.29-7.22(m，4H)，6.78(s，1H)，6.70(s，1H)，4.57(dd，JAB＝11.8，JAX＝4.0Hz，1H)，4.46(dd，JBA＝11.8，JBX＝7.8Hz，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.91(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16(s，3H)，1.26-1.20(m，1H)，0.88-0.81(m，1H)，0.67-0.56(m，2H)，0.40-0.36(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 518.1364[(M+H)+，C24H26N5O4Cl2的计算值为518.1362]。
实施例6
3，5-二氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000202
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为红色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.29-7.21(m，3H)，7.01(s，1H)，6.74(s，1H)，4.59(dd，JAB＝11.6，JAX＝3.6Hz，1H)，4.38(dd，JBA＝11.6，JBX＝8.0Hz，1H)，4.27-4.21(m，1H)，3.90(s，3H)，2.36(s，3H)，2.13(s，3H)，1.20-1.14(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)，0.64-0.56(m，2H)，0.39-0.36(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 552.0981[(M+H)+，C24H25N5O4Cl3的计算值为552.0972]。
实施例7
2，4-二氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，2H)，7.90(s，1H)，7.34(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.01(宽单峰，1H)，6.79(s，1H)，4.63(dd，JAB＝11.8，JAX＝4.0Hz，1H)，4.47(dd，JBA＝11.8，JBX＝7.5Hz，1H)，4.27-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，2.40(s，3H)，2.17(s，3H)，1.27-1.21(m，1H)，0.88-0.81(m，1H)，0.68-0.57(m，2H)，0.41-0.37(m，1H)；HRMS(ESI)m/e552.0981[(M+H)+，C24H25N5O4Cl3的计算值为552.0972]。
实施例8
丁基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000212
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为红色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，6.76(s，1H)，4.67-4.63(m，1H)，4.47(dd，JAB＝11.8，JAX＝4.0Hz，1H)，4.35(dd，JBA＝11.8，JBX＝7.6Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.92(s，3H)，3.16-3.11(m，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H)，1.48-1.41(m，2H)，1.35-1.19(m，3H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.84-0.78(m，1H)，0.63-0.54(m，2H)，0.37-0.33(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 464.2081[(M+H)+，C22H31N5O4Cl的计算值为464.2065]。
实施例9
丙基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000221
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，6.76(s，1H)，4.72(宽单峰，1H)，4.46(dd，JAB＝11.8，JAX＝3.7Hz，1H)，4.35(dd，JBA＝11.8，JBX＝7.6Hz，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.91(s，3H)，3.22-3.17(m，2H)，2.40(s，3H)，2.16(s，3H)，1.57-1.47(m，2H)，1.23-1.19(m，1H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H)，0.84-0.77(m，1H)，0.62-0.52(m，2H)，0.36-0.32(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 450.1912[(M+H)+，C21H29N5O4Cl的计算值为450.1908]。
实施例10
乙基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000222
经实施例1所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，6.77(s，1H)，4.67(宽单峰，1H)，4.47(dd，JAB＝11.6，JAX＝3.7Hz，1H)，4.35(dd，JBA＝11.6，JBX＝7.5Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，3.91(s，3H)，3.21-3.14(m，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H)，1.26-1.19(m，1H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)，0.83-0.78(m，1H)，0.63-0.52(m，2H)，0.38-0.33(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 436.1760[(M+H)+，C20H27N5O4Cl的计算值为436.1752]。
实施例11
6-乙氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000231
部分A.碳酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯·4-硝基苯酯
在0℃向由实施例1部分M得到的(S)-5-氯-1-(环丙基-2-羟基乙基)-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(250mg，0.68mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入三乙胺(284μL，2.04mmol)，接着经导管加入氯甲酸4-硝基苯酯(250mg，1.23mmol)在CH2Cl2中的溶液。移去冷却浴并将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩并将残留物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(20％→30％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到碳酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯·4-硝基苯酯(180mg，50％的收率)，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝9.1Hz，2H)，7.98(s，1H)，7.90(s，1H)，7.35(d，J＝9.1Hz，2H)，6.85(s，1H)，4.70(dd，JAB＝11.6，JAX＝3.6Hz，1H)，4.51(dd，JBA＝11.6，JBX＝7.0Hz，1H)，4.30-4.25(m，1H)，3.91(s，3H)，2.38(s，3H)，2.16(s，3H)，1.31-1.25(m，1H)，0.91-0.84(m，1H)，0.75-0.68(m，1H)，0.63-0.57(m，1H)，0.43-0.38(m，1H)；LRMS(ESI)m/e 530.02[(M+H)+，C24H24N5O7Cl的计算值为530.14]。
部分B.6-乙氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
在室温向由部分A得到的碳酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯·4-硝基苯酯(30mg，0.057mmol)、6-乙氧基-2，5-二甲基吡啶-3-胺(17mg，0.100mmol)、HOBt(9mg，0.063mmol)和
Figure BDA0000045588830000241
分子筛(60mg)在THF(1mL)中的溶液中加入三乙胺(23μL，0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。将混合物转移至含有1NHCl(5mL)的分液漏斗中并将水层用EtOAc(3x 10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。将残留物经HPLC纯化(MeCN/H2O与0.1％TFA，C18柱)，得到6-乙氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯(10mg，32％的收率)，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.44(s，1H)，6.80(s，1H)，6.13(s，1H)，4.61-4.58(m，1H)，4.43(dd，JAB＝11.6，JAX＝7.5Hz，1H)，4.31(q，J＝6.8Hz，2H)，4.26-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，2.17(s，3H)，2.10(s，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.19(m，1H)，0.88-0.81(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.38-0.34(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 557.2269[(M+H)+，C27H34N6O5Cl的计算值为557.2279]。
实施例12
6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000242
经实施例11所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.46(s，1H)，6.80(s，1H)，6.13(s，1H)，4.61-4.57(m，1H)，4.44(dd，JAB＝11.6，JAX＝7.9Hz，1H)，4.25-4.19(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(s，3H)，2.10(s，3H)，1.24-1.20(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)，0.65-0.56(m，2H)，0.38-0.34(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 543.2113[(M+H)+，C26H32N6O5Cl的计算值为543.2123]。
实施例13
6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000251
经实施例11所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物，其为黄色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.67(s，1H)，6.81-6.79(m，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.16(s，1H)，4.63-4.57(m，1H)，4.43(dd，JAB＝10.5，JAX＝7.5Hz，1H)，4.26-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)，1.27-1.21(m，1H)，0.88-0.82(m，1H)，0.67-0.55(m，2H)，0.39-0.34(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 529.1974[(M+H)+，C25H30N6O5Cl的计算值为529.1966]。
实施例14
苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
Figure BDA0000045588830000252
部分A.2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯
在干冰/异丙醇浴中将由实施例1部分I得到的2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(68.8g，409mmol)和2-氯乙酸叔丁酯(77.0g，511mmol)在THF(1L)中的黄色溶液搅拌并冷却至-20℃。以使反应混合物温度低于-10℃的速率加入叔丁醇钾(115g，1.02mol)。反应混合物变为暗紫色。当加入完成时，移去冷却浴并将反应混合物搅拌30分钟。将搅拌的反应混合物用HCl(500mL，2.4N)淬灭。紫色溶液变为淡黄色且混合物分离为两层。分离有机层，用盐水洗涤三次，并真空浓缩。将己烷加入至琥珀色残留物中。将混合物真空浓缩然后高真空干燥1小时，得到2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(83.4g，72％的收率)，其为褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，4.09(s，2H)，4.02(s，2H)，2.21(s，3H)，1.44(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.81，163.63，147.88，139.41，135.19，120.82，81.66，54.69，44.48，28.03，15.27。分析性样品由己烷重结晶，得到白色针状物，mp 71-72.5℃。
部分B.2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸
将由部分A得到的2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(83.0g，294mmol)在TFA(200mL)中的溶液在热水浴中加热1小时。将溶液真空浓缩，得到棕色油状物。将油状物用己烷稀释并搅拌。将所得的固体经滤过收集并空气干燥，得到2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸(62.8g，94％的收率)，其为褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(宽单峰，1H)，8.20(s，1H)，4.25(s，2H)，4.03(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.59，163.80，146.52，139.16，135.30，121.53，54.86，42.88，15.32。分析性样品由己烷重结晶：mp 135-137℃。
部分C.2-甲氧基-3，6-二甲基-5-硝基吡啶
将由部分B得到的2-(6-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(62.5g，276mmol)、K2CO3(20.0g，145mmol)和DMF(100mL)的混合物在热水浴中搅拌的同时加热至90℃且保持1小时。在加热过程中注意到有气体释放且在1小时后释放已经停止。将混合物倒入搅拌的冰水(600mL)中，且用小体积的丙酮洗涤反应烧瓶。将所得的沉淀物经滤过收集并空气干燥，得到2-甲氧基-3，6-二甲基-5-硝基吡啶(48.5g，96％的收率)，其为褐色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，4.02(s，3H)，2.76(d，3H)，2.19(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ163.37，151.63，139.44，135.02，119.39，54.45，24.18，15.16。分析性样品由己烷重结晶，得到褐色针状物：mp 85.9-90.5℃。
部分D.2-甲氧基-3，6-二甲基-5-硝基吡啶
对于在以上部分A、B和C中所述的三步反应方法的可替换的方法。将二甲基亚砜(35mL)加入至含有NaH(1.82g，45.5mmol，60％在矿物油中)的干燥圆底烧瓶中。将所得的混悬液在70℃加热35分钟，此时混悬液变为溶液。将反应混合物冷却至室温，加入三甲基氧化锍碘化物(trimethylsulfoxonium iodide)(10.0g，45.5mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。加入由实施例1部分I得到的2-甲氧基-3-甲基-5-硝基吡啶(4.50g，26.80mmol)并将所得的暗红色溶液在室温搅拌30分钟，此时TLC显示起始物质完全消耗。将反应混合物转移至含有水(30mL)的分液漏斗中，并将水层用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将残留物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到2-甲氧基-3，6-二甲基-5-硝基吡啶(2.00g，41％的收率)，其为无色固体：mp 85.5-86.2℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，4.02(s，3H)，2.77(s，3H)，2.20(s，3H)。
部分E.3，6-二甲基-5-硝基吡啶-2-醇
将由部分C或者D得到的2-甲氧基-3，6-二甲基-5-硝基吡啶(32.3g，182mmol)在12N盐酸(300mL)中的溶液在100℃加热1小时。经TLC分析表明残留有一些起始物质，因此将反应混合物在110℃加热额外的45分钟。将反应混合物冷却至室温并倒在冰(400g)上。当冰已经熔化且所得的稠的棕色混悬液温度仍然低于0℃时，滤过混合物。将固体滤饼用水(100mL)洗涤并在滤器上干燥30分钟。然后将固体在冷的(-10℃)乙醇(150mL)中重新混悬，滤过，用冷的乙醇(50mL)洗涤，并在滤器上空气干燥1小时，得到3，6-二甲基-5-硝基吡啶-2-醇(28.0g，94％的收率)，其为褐色粉末状物：mp 263℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.42(宽单峰，1H)，8.03(s，1H)，2.61(s，3H)，2.01(s，3H)；LRMS(ESI)m/e 169.3[(M+H)+，C7H9N2O3的计算值为169.1]。
部分F.2-(二氟甲氧基)-3，6-二甲基-5-硝基吡啶
方法A：将氢化钠(6.63g，166mmol，60％在矿物油中)用己烷(100mL)洗涤以除去矿物油然后在室温在无水乙腈(1500mL)中混悬。历时30分钟分批加入由部分E得到的3，6-二甲基-5-硝基吡啶-2-醇(27.9g，166mmol)，得到黄色混悬液。在加入过程中有一些鼓泡而有可忽略的温度变化。然后加入氟化铯(2.50g，16.6mmol)，接着历时30分钟缓慢加入2-(氟磺酰基)二氟乙酸三甲基甲硅烷酯(36.0mL，182mmol)。在加入过程中有一些鼓泡，温度由23℃升至30℃，并且混悬液显著地变为较少混浊的。在搅拌15分钟后，TLC表明仍然残留有起始物质，因此历时10分钟加入额外的2-(氟磺酰基)二氟乙酸三甲基甲硅烷酯(6.5mL，33mmol)。在额外的15分钟后，TLC表明起始物质已经消耗完。将反应混合物通过以使鼓泡不变得太剧烈的速率逐滴加入水(20mL)淬灭。在鼓泡停止后，加入额外的水(200mL)。真空除去大部分溶剂并将水性残留物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发为棕色浆状物，其静置时固化。将该残留物在乙醇(400mL)中溶解并加入脱色木炭(15g)。将混悬液在70℃加热20分钟然后经硅藻土垫和沙子滤过。收集滤液并蒸发溶剂。将残留物在二氯甲烷中溶解并蒸发溶液，得到2-(二氟甲氧基)-3，6-二甲基-5-硝基吡啶(33.4g，92％的收率)，其为淡黄色固体：mp 51-52℃；1H MR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.55(t，J＝72.0Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.30(s，3H)。
方法B：向由部分E得到的3，6-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(700mg，4.17mmol)在乙腈(70mL)中混悬液中加入NaH(450mg，11.3mmol，60％在矿物油中)。在室温搅拌15分钟后，历时几分钟逐滴加入2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.73mL，7.09mmol)。在加入过程中出现一些鼓泡。在室温搅拌反应混合物15分钟后，将反应混合物通过缓慢加入水(10mL)淬灭。真空除去乙腈并将残留物转移至含有水(50mL)的分液漏斗中。将水层用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将残留物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到2-(二氟甲氧基)-3，6-二甲基-5-硝基吡啶(870mg，96％的收率)，其为与经方法A制备的产物相同的无色固体：mp 48-49℃；1H MR(400MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.54(t，J＝72.4Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.30(s，3H)；13C MR(100MHz，CDCl3)δ158.1，151.0，142.0，137.0，120.0，113.9(t，J＝255.8Hz)，23.5，14.7。
部分G.6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-胺
向由部分F得到的2-(二氟甲氧基)-3，6-二甲基-5-硝基吡啶(33.4g，153mmol)在二氯甲烷(100mL)和乙醇(600mL)中的溶液中加入10％钯/炭(3.3g)。将所得的混悬液在Parr装置上在40psi的H2氢化1小时。使用TLC以监控反应。频繁地加入额外的3.3g钯/炭直到无起始物质残留。加入总计13.2g的Pd/C。在最后加入催化剂后，将反应混合物在氢气气氛下保持2小时。将反应混合物经硅藻土和沙子滤过并将收集的固体用乙酸乙酯(2x100mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到灰色油状物，将其在硅胶柱上经柱色谱法纯化(35％→50％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-胺(25.7g，89％的收率)，其为淡黄色油状物，其在冷藏器中冷却时固化。将产物在低于0℃由己烷重结晶，得到白色针状物：mp 40-42℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(t，J＝74.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，2.27(s，3H)，2.15(s，3H)；LRMS(ESI)m/e 189.2[(M+H)+，C8H11N2OF2的计算值为189.1]。
部分H.(S)-5-氯-1-(环丙基-2-甲氧基乙基)-3-[6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基]吡嗪-2(1H)-酮
将由实施例1部分G得到的(S)-3，5-二氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)吡嗪-2(1H)-酮(15.0g，57.01mmol)和由部分G得到的6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-胺(10.73g，57.01mmol)在配备有温度计和加入漏斗的2L、3-颈圆底烧瓶中合并并置于氮气下。加入THF(570mL)并将混合物冷却至0℃。历时20分钟经加入漏斗逐滴加入NaHMDS(119.7mL，119.7mmol，1M在THF中)(内部温度保持在低于5℃)。在加入完成后，将反应混合物在0℃搅拌额外的15分钟。将反应混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭。将混合物转移至含有水(400mL)的分液漏斗中并将水层用乙醚(3x 300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(30％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到(S)-5-氯-1-(环丙基-2-甲氧基乙基)-3-[6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基]吡嗪-2(1H)-酮(22.14g，94％的收率)，其为淡黄色固体，接着将其由庚烷重结晶，得到无色针状物：mp 103.4-104.4℃；[α]25 D-41.9(c 0.807，CHCl3)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，8.02(s，1H)，7.46(t，J＝74.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.19-4.14(m，1H)，3.75(dd，JAB＝10.3，JAX＝6.3Hz，1H)，3.67(dd，JBA＝10.3，JBX＝3.5Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)，1.32-1.26(m，1H)，0.81-0.74(m，1H)，0.63-0.54(m，1H)，0.52-0.47(m，1H)，0.36-0.29(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 415.1360[(M+H)+，C18H22N4O3ClF2的计算值为415.1349]。
部分I.(S)-5-氯-1-(1-环丙基-2-羟基乙基)-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮
在0℃将由部分H得到的(S)-5-氯-1-(环丙基-2-甲氧基乙基)-3-[6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基]吡嗪-2(1H)-酮(2.60g，6.27mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液经注射器用BBr3(9.40mL，9.40mmol，1M在CH2Cl2中)逐滴处理，同时保持温度低于5℃。在加入完成后，将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。然后将混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(25mL)的分液漏斗中。将水层用CH2Cl2(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(硅胶，20％→40％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到(S)-5-氯-1-(1-环丙基-2-羟基乙基)-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(2.10g，84％的收率)，其为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.00(s，1H)，7.46(t，J＝73.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.95(dd，J＝11.8，7.1Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)，1.82(宽单峰，1H)，1.31-1.22(m，1H)，0.87-0.78(m，1H)，0.69-0.61(m，1H)，0.57-0.50(m，1H)，0.37-0.30(m，1H)；LRMS(ESI)m/e 401.27[(M+H)+，C17H20N4O3ClF2的计算值为401.12]。
部分J.苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
在0℃将由部分I得到的(S)-5-氯-1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮(50mg，0.125mmol)在THF(3mL)中的溶液用NaH(6.3mg，0.158mmol，60％在矿物油中)处理。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入异氰酸苯酯(15μL，0.315mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物转移至含有饱和NaHCO3水溶液(5mL)的分液漏斗中并将水层用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。将产物在硅胶柱上经柱色谱法纯化(25％乙酸乙酯在己烷中的溶液)，得到苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯(50mg，77％的收率)，其为无色无定形固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.55(t，J＝73.8Hz，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7.10-7.01(m，1H)，6.85(s，1H)，6.68(宽单峰，1H)，4.58(dd，J＝11.8，4.0Hz，1H)，4.48(dd，J＝11.6，7.6Hz，1H)，4.28-4.18(m，1H)，2.42(s，3H)，2.25(s，3H)，1.29-1.19(m，1H)，0.84(tt，J＝8.4，5.3Hz，1H)，0.70-0.54(m，2H)，0.42-0.34(m，1H)；HRMS(ESI)m/e 520.1561[(M+H)+，C24H25N5O4ClF2的计算值为520.1563]。
实施例15
吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯
经实施例14所述的方法使用适当的起始物质制备，得到预期产物其为无色固体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(宽单峰，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，J＝3.7Hz，1H)，8.00(s，3H)，7.44(t，J＝73.5Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.86(s，1H)，4.58(dd，J＝11.9，3.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝11.6，7.9Hz，1H)，4.27(t，J＝6.9Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，1.30-1.18(m，1H)，0.89-0.80(m，1H)，0.69-0.61(m，1H)，0.58(dq，J＝9.6，4.8Hz，1H)，0.41-0.33(m，1H)；LRMS(ESI)m/e 521.31[(M+H)+，C23H24N6O4ClF2的计算值为521.15]。
对在本领域的技术人员明显的是本发明不限于前面示例说明的实施例，且其可具体化为其它特别的形式而不偏离其本质属性。因此理想的是将实施例考虑为如示例说明的所有的方面且不是限制的，参考权利要求而不是前面的实施例，且因此将所有的在权利要求的等价物的意义和范围内的改变包含在此发明中。

Claims (15)

1.式I的化合物或者其药用盐
Figure FDA0000045588820000011
其中：
R1为氢、卤素、氰基或者烷基；
R2为烷基或者卤代烷基；
或者R2为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或者三嗪基，且上述基团取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
R3为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或者(卤代烷氧基)烷基；
R4为苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或者三嗪基且上述基团取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且
带有星号的碳为(R)或者(S)构型。
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中R1为卤素或者氰基；R2为烷基或者取代有0-3个取代基的吡啶基，所述取代基独立选自卤素、氰基、烷基和烷氧基；R3为环烷基；R4为取代有0-3个取代基的吡啶基，所述取代基独立选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基；且带有星号的碳为(S)构型。
3.权利要求2的化合物或者其药用盐，其中R1为氯或者氰基；R2为乙基、丙基、丁基、苯基、氰基苯基、氯苯基、二氯苯基、吡啶基、(甲基)(甲氧基)吡啶基、(二甲基)(甲氧基)吡啶基或者(二甲基)(乙氧基)吡啶基；R3为环丙基；R4为(二甲基)(甲氧基)吡啶基或者(二甲基)(二氟甲氧基)吡啶基；且带有星号的碳为(S)构型。
4.权利要求1的化合物，其中R1为氢、氯、溴、氰基或者甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R2为烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R2为苯基或者吡啶基且上述基团取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R3为烷基、环烷基或者烷氧基烷基。
8.权利要求1的化合物，其中R3为环丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R4为吡啶基且取代有0-3个取代基，所述取代基独立选自烷基、烷氧基和卤代烷氧基。
10.权利要求1的化合物，其中带有星号的碳为(S)构型。
11.权利要求1的化合物选自下述化合物或者其药用盐：
吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
6-乙氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-(二氟甲氧基)-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
3-氰基苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
2-氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
4-氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；
3，5-二氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯；和
2，4-二氯苯基氨基甲酸(S)-2-(5-氯-3-(6-甲氧基-2，5-二甲基吡啶-3-基氨基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)-2-环丙基乙酯。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或者其药用盐，以及药用载体。
13.治疗情感障碍的方法，其包括向患者给予权利要求1的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍为焦虑。
15.权利要求13的方法，其中所述障碍为抑郁。
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