KR20230157452A - Pde10 화합물의 전구약물 - Google Patents

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KR20230157452A
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사친 미탈
제이슨 더블유. 슈크들라레크
이자트 티. 라힘
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머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 10 (PDE10)과 연관된 중추 신경계 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용한 2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민의 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경계 및 정신 장애, 예컨대 정신분열증, 정신병 또는 헌팅톤병, 및 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 장애를 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

PDE10 화합물의 전구약물
발명의 배경
정신분열증은 뇌의 정신 및 운동 기능에 영향을 미치는 쇠약 장애이다. 이는 전형적으로 20대 초반 내지 중반 개체에서 진단되며, 증상은 환각 및 망상, 또는 다른 극단에서는 무쾌감증 또는 사회적 위축을 포함한다. 이러한 스펙트럼에 걸쳐, 증상은 인지 장애 및 기능 불능을 나타낸다. 항정신병 치료의 개선에도 불구하고, 정형 (할로페리돌) 및 비정형 (클로자핀 또는 올라르타르타핀) 항정신병제를 포함한 현행 요법은 허용가능한 수준에 못 미치며, 극도로 높은 비율의 불순응 또는 의약의 중단을 유발한 바 있다. 요법과 관련된 불만은 효능의 부족 또는 견디기 힘들고 허용가능하지 않은 부작용에서 기인한다. 부작용은 상당한 대사, 추체외로, 프로락틴성 및 심장 유해 사건과 연관된 바 있다. 문헌 [Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223]을 참조한다.
다중 경로가 정신병 및 인지 결핍으로 이어지는 정신분열증의 발병기전과 관련된 것으로 여겨지고 있지만, 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 수준과 연관된 글루타메이트/NMDA 기능장애 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)와 연관된 도파민성 D2 수용체의 역할에 많은 관심의 초점이 맞춰져 왔다. 이들 편재성 제2 메신저는 많은 세포 내 단백질의 기능 변경을 담당한다. 시클릭 AMP는 cAMP-의존성 단백질 키나제 (PKA)의 활성을 조절하는 것으로 여겨지며, 이는 다시 이온 채널, 효소 및 전사 인자를 포함한 많은 유형의 단백질을 인산화 및 조절한다. 유사하게, cGMP는 또한 키나제 및 이온 채널의 하류 조절을 담당한다.
시클릭 뉴클레오티드, 예컨대 cAMP 및 cGMP의 수준에 영향을 미치는 한 경로는, 3',5'-시클릭 뉴클레오티드 특이적 포스포디에스테라제 (PDE)로 알려진, 이들 효소를 분해하는 효소를 변경하거나 조절하는 것이다. PDE10의 식별은 3개의 군에서 독립적으로 보고되었고, 그의 아미노산 서열, 기능적 특성 및 조직 분포에 기초하여 다른 PDE와 구별되었다 ([Fujishige et al., J. Biol. Chem. (1999) 274:18438-18445; Loughney et al., Gene (1999) 234:109-117; Soderling et al., PNAS USA (1999) 96:7071-7076]). 현재 PDE10 하위유형은 N-말단 (3개의 변이체) 및 C-말단 (2개의 변이체) 모두에서 대안적 스플라이스 변이체를 갖지만, N-말단의 GAF 도메인 또는 C-말단의 촉매 부위에는 영향을 미치지 않는 단일 구성원 PDE10A로 이루어진다. N-말단 스플라이스 변이체인 PDE10A1 및 PDE10A2는 A2 변이체가 활성화 시 PK.A 인산화 부위를 갖는다는 점에서 상이한데, 즉 상승된 cAMP 수준에 반응한 PK.A 인산화로 효소의 국재화에 대한 세포 내 변화가 생성된다. PDE10A는 그의 리간드가 cAMP이지만, 다른 GAF-도메인 PDE의 경우 리간드가 cGMP라는 점에서, 보존된 GAF 도메인을 또한 갖는 다른 PDE 패밀리에 대해 독특하다 ([Kehler et al., Expert Opin. Ther. Patents (2007) 17(2): 147-158]). PDE10A는 뇌 및 고환에서 제한적이지만 높은 발현을 갖는다. PDE10에 특유한, 뇌, 특히 선조체 뉴런에서의 높은 발현은 그에 대한 억제제가 신경계 및 정신 장애 및 상태를 치료하는 데 매우 적합할 수 있다는 것을 시사한다.
PDE10의 억제는 정신분열증 및 뉴런 내 cAMP 및/또는 cGMP의 수준 증가로부터 이익을 얻을 광범위한 상태 또는 장애, 예컨대 다양한 신경계, 정신병적, 불안 및/또는 운동 장애를 치료하는 데 유용한 것으로 여겨진다. 미국 특허 9,062,059 (그 전문이 본원에 포함됨)는 2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민을 포함한 PDE10 억제제를 신경계 및 정신 장애의 치료제로서 개시한다.
발명의 개요
본 발명은 시클로피리미딘 아민 유도체의 특정 유도체에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 (화합물 A)으로 대사되어 PDE10을 억제할 수 있는 전구약물인 것으로 여겨진다. 화합물 A는 PDE10의 폴리머라제 기능을 억제하고, 특히 PDE10의 cAMP와 연관된 도파민성 D2 수용체 활성을 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 포스포디에스테라제 10 (PDE10)과 연관된 중추 신경계 장애의 치료를 위한 포스포디에스테라제 10 (PDE10)의 억제에서, 화합물 A의 투여의 용이화에서, 및 정신분열증, 뿐만 아니라 다양한 신경계, 정신병적, 불안 및/또는 운동 장애의 치료에서 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서 R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
1) -C(O)OCH2OC(O)R2;
2) -C(O)OC1-6 알킬, 상기 알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨;
3) -C(O)-C6-10 아릴, C(O)-C6-10헤테로아릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C3-6 시클로알킬, 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨;
4) -S-C6-10 아릴, -S-C4-10헤테로아릴, -S-C1-6 알킬, -S-C3-6 시클로알킬, 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨; 및
5) Ra의 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 -C(O)OCH2디옥솔릴;
R2는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C4-10 헤테로아릴 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴 헤테로아릴 및 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Ra는 독립적으로 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 옥소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -C(O)OCH2OC(O)R2인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 R2가 C1-6 알킬이고, 상기 알킬은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또다른 하위실시양태는 아릴이 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 C6-10 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 추가 하위실시양태는 헤테로아릴이 비치환 또는 치환된 피리딜 또는 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R2가 C3-6 시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 추가 하위실시양태는 시클로알킬이 비치환 또는 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R2가 C1-6 알킬, 페닐, 피리딜 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 기는 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 C(O)OC1-6 알킬이고, 상기 알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이 -C(O)OCH2디옥솔릴이고, 상기 디옥솔릴은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 디옥솔릴이 비치환되거나 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 디옥솔릴이 비치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 디옥솔릴이 C1-6 알킬 또는 옥소의 1 내지 2개의 기로 독립적으로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 디옥솔릴이 C1-6 알킬 및 옥소의 1 내지 2개의 기로 독립적으로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 추가 하위실시양태는 디옥솔릴이 CH3과 옥소로 치환된 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 (i)에 의해 나타내어지는 경우에 실현된다:
여기서 파상선은 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -S-C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 및 나프틸은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 아릴이 비치환 또는 치환된 나프틸인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -S-C4-10헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 헤테로아릴이 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 등으로부터 선택되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 피리딜인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1가 비치환 또는 치환된 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1가 비치환 또는 치환된 피롤릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1가 비치환 또는 치환된 피라졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1가 비치환 또는 치환된 옥사졸릴인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1가 -S-C1-6알킬이고, 상기 알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1가 -S-C3-6 시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1가 -C(O)-C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 및 나프틸은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 치환된 페닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 아릴이 비치환 또는 치환된 나프틸인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -C(O)-C4-10헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 헤테로아릴이 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴 등으로부터 선택되고, 상기 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1가 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 피리딜인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환 또는 치환된 피리미디닐인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환 또는 치환된 피롤릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환 또는 치환된 피라졸릴인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 하위실시양태는 R1이 비치환 또는 치환된 옥사졸릴인 경우에 실현된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -C(O)-C1-6알킬이고, 상기 알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 R1이 -C(O)-C3-6 시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 경우에 실현된다. 본 발명의 이러한 측면의 한 하위실시양태는 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택된 경우에 실현된다.
본 발명은 본원에 기재된 모든 구조 화학식, 그의 실시양태 및 부류에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에서의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I의 화합물 및 모든 실시양태 및 그의 부류를 포함한다. 구체적 화학식 또는 실시양태, 예를 들어 화학식 I, 또는 그의 실시양태, 또는 임의의 다른 일반적 구조 화학식, 또는 본원에 기재되거나 청구된 구체적 화합물로서의 본 발명의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 구체적 화합물, 화학식 또는 실시양태의 범위 내에 속하는 화합물, 예컨데 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 그의 용매화 염 형태를 이러한 형태가 가능한 경우에 포괄하는 것으로 여겨진다.
본 발명은 본원에 기재된 각각의 실시예 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 쇄 또는 고리 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성한다. "안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 허용하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정 의료 이점, 예컨대 생체 내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I 내의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명을 예시하는 것은 실시예 및 본원에 개시된 구체적 화합물이다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 억제를 필요로 하는 환자, 예컨대 포유동물에서 PDE10 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 유용하다. 영장류, 특히 인간 이외에도, 연구용 동물 및 반려 동물, 예컨대 마우스, 래트, 영장류, 원숭이, 침팬지, 대형 유인원, 개 및 집고양이를 포함한 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 대상 화합물은 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PDE10 활성의 억제를 필요로 하는 환자, 예컨대 포유동물에서 PDE10 활성을 억제하는 방법에 유용하다. 대상 화합물은 또한 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하는 데 유용하다.
본 발명은 의약에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 PDE10 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 이를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 선조체 기능저하 또는 기저 신경절 기능장애와 연관된 신경계 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에서 상기 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 명시된 범위 내의 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 예를 들어 용어 "C1-10 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는, 모든 가능한 이성질체를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하고, 각각의 데실, 노닐, 옥틸, 헵틸, 헥실 및 펜틸 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸; Bu = 부틸, 집합적으로 "-C4알킬"), n- 및 이소-프로필 (프로필, i-프로필, Pr = 프로필, 집합적으로 "-C3알킬"), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함한다. "C1-4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고, 각각의 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 i-프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 범위의 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 고리화된 알킬 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "C3-8 시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포괄한다. "C3-6시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포괄한다. 시클로알킬이 화학식 I의 화합물에서 알킬 기 상의 치환기인 경우에, 시클로알킬 치환기는 알킬 기에서의 임의의 이용가능한 탄소에 결합될 수 있다. 하기는 -C3-6시클로알킬 치환기의 예시이며, 여기서 치환기는 굵게 표시된 시클로프로필이다:
"아릴"은 (i) 페닐, (ii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계 및 (iii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴은, 예를 들어 치환 및 비치환된 페닐 및 치환 및 비치환된 나프틸을 포함한다. 특히 관심의 대상인 아릴은 비치환 또는 치환된 페닐이다.
"헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 (여기서 각각의 N은 임의로 옥시드 형태임) 및 (ii) 9- 또는 10-원 비시클릭 융합된 고리계 (여기서 (ii)의 융합된 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하며, 여기서 융합된 고리계 내의 각각의 고리는 0, 1 또는 1개 초과의 헤테로원자를 포함하고, 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 임의로 옥시드 형태이고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2임)를 지칭한다. 적합한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리는, 예를 들어 피리딜, 3-플루오로피리딜, 4-플루오로피리딜, 3-메톡시피리딜, 4-메톡시피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (푸라자닐) 또는 1,3,4-이성질체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적합한 9- 및 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계는, 예를 들어 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조피페리디닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함한다. 헤테로아릴의 부류는 비치환 또는 치환된 피리딜 또는 피리미딜, 및 특히 비치환 또는 치환된 피리딜을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 (i) 포화 4- 내지 7-원 고리화 고리 및 (ii) 탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 불포화 비-방향족 4 내지 7-원 고리화 고리를 지칭한다. 본 발명의 범주 내의 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 디옥사닐을 포함한다. 본 발명의 범주 내의 4- 내지 7-원, 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 예는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 (예를 들어, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된) 상기 문장에 열거된 포화 헤테로시클릭 고리에 상응하는 모노-불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로시클릭 고리의 부류는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자로 구성된 4 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 그의 하위부류는 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 단리된 것이든 또는 혼합물이든, 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, -OH 치환기가 헤테로방향족 고리 상에서 허용되고 케토-엔올 호변이성질현상이 가능한 경우에, 치환기는 사실상 전체적으로 또는 부분적으로 옥소 (=O) 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 허용하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다. 예를 들어, 화학식 I에 정의된 바와 같은 특정 모이어티는 비치환 또는 치환될 수 있고, 후자는 모이어티에 대해 화학적으로 가능하고 안정한 화합물을 생성하는 치환 패턴 (즉, 치환기의 수 및 종류)을 포괄하도록 의도된다.
화학식 I의 화합물은 다중 키랄 중심 (또한 비대칭 또는 입체생성 중심으로도 지칭됨)을 가질 수 있다. 본 발명은 인 비대칭 중심 및 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 그의 입체-이성질체 혼합물에 존재할 수 있는 임의의 추가 비대칭 중심에서 (R) 또는 (S) 입체-배위를 갖는 화합물을 포괄한다.
본 발명은 개별 부분입체이성질체, 특히 에피머, 즉 동일한 화학식을 갖지만 단일 원자 주위의 공간 배열이 상이한 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 부분입체이성질체의 혼합물, 특히 에피머의 혼합물을 모든 비로 포함한다. 본 발명의 실시양태는 또한 에피머 중 한 종이 51% 이상으로 농축된, 예를 들어 한 종의 에피머를 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상 포함하는 에피머의 혼합물을 포함한다. 단일 에피머가 바람직하다. 개별 또는 단일 에피머는 키랄 합성에 의해 및/또는 일반적으로 공지된 분리 및 정제 기술을 사용하여 수득된 에피머를 지칭하며, 이는 한 종의 에피머 100%일 수 있거나 소량 (예를 들어, 10% 이하)의 반대 에피머를 포함할 수 있다. 따라서, 개별 부분입체이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 순수한 형태, 라세미체 형태 및 두 종의 부분입체이성질체의 모든 비의 혼합물 형태로 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 이들 형태의 모든 비의 혼합물을 포함한다.
개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 중 중간 단계에서 수행될 수 있거나 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에 공지된 배위의 입체생성 중심을 포함하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성(Vibrational Circular Dichroism, VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 정의에 의해 적어도 1개의 염기성 기를 포함하기 때문에, 본 발명은 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기 (예를 들어, -COOH)를 포함하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라, 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염으로서 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 포함하는 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 무기 또는 유기 산과의 그의 산 부가염, 예를 들어 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염 형태로 사용될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 추가로 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 이러한 화합물의 비-용매화 및 무수 형태와 함께, 화학식 I에 의해 정의된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 범주 내에 포괄된다.
따라서, 본원에 기재되고 청구된 일반적인 구조 화학식, 실시양태 및 구체적 화합물은 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염을 포괄하며, 여기서 이러한 형태는 달리 명시되지 않는 한 가능하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 화합물로 구성된 임의의 조성물을 포괄하며, 예를 들어 "공-결정"으로 지칭될 수 있는 1개 이상의 추가의 분자 및/또는 이온성 성분(들)과 함께 회합된 상기 화합물로 구성된 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "공-결정"은 고체 상 (결정질일 수 있거나 아닐 수 있음)을 지칭하며, 여기서 2개 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 성분 (일반적으로 화학량론적 비로)은 수소-결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-사중극자 상호작용 또는 분산력 (반 데르 발스(van der Waals))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-이온성 상호작용에 의해 결합된다. 상이한 성분들 사이의 양성자 전달은 없고 고체 상은 단염도 용매화물도 아니다. 공-결정의 논의는, 예를 들어 문헌 [S. Aitipamula et al., Crystal Growth and Design, 2012, 12(5), pp. 2147-2152]에서 찾아볼 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명과 관련하여, 공-결정은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 한 종 이상의 비-제약상 활성 성분(들)으로 구성된다. 공-결정은 화학 기술분야에 공지된 통상의 방법에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물로 구성된 공-결정은 화합물에 바람직한 화학량론의 산 또는 중성 분자를 첨가하고, 적절한 용매를 첨가하여 용해를 달성하고, 예를 들어 용액을 침전, 동결건조 또는 농축시켜 고체 조성물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 공-결정은 여기서 조성물이 화학식 I의 중성 화합물 (즉, 염 형태가 아님) 및 한 종 이상의 비-제약상 활성 성분(들)으로 구성되는 한 실시양태일 수 있으나 이에 제한되지는 않고; 추가 실시양태에서, 공-결정 조성물은 결정질이다. 결정질 조성물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 바람직한 화학량론의 산 또는 중성 분자를 첨가하고, 완전 용해를 달성하도록 적절한 용매를 첨가 및 가열하고, 이어서 용액을 냉각시키고 결정이 성장하도록 함으로써 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학상 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 공-결정 또는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 공-결정을 포함한다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 그의 실시양태 및 본원에 기재되고 청구된 구체적 화합물은 모든 가능한 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 공-결정 조성물, 용매화물 및 수화물 형태 및 이러한 형태가 가능한 상기 형태의 임의의 조합을 포괄한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 전구약물이다. 전구약물의 논의는 문헌 [(a) Stella, V. J.; Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Oliyai, R.; Maag, H. et al. Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 and Part2; Springer, p. 726: New York, NY, USA, 2007, (b) Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D. et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255, (c) T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 (d) Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물 (또는 그의 임의의 실시양태 및 그의 제약상 허용되는 염)은 화합물 A의 전구약물 변형이다. 화학식 I의 화합물은 세포 내 (생체 내 또는 시험관 내)에서 상응하는 화합물 A로 전환될 수 있다. 전환은 하나 이상의 메카니즘, 예를 들어 효소-촉매화 화학 반응, 대사 화학 반응 및/또는 자발적 화학 반응 (예를 들어, 가용매분해), 예컨대, 예를 들어 혈액 중 가수분해에 의해 발생할 수 있다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 화합물 A는 일반적으로 PDE10의 억제를 담당하는 것으로 이해된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화합물 또는 그의 염이 실질적으로 순수한 형태인 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적합하게는 약 60 wt% 이상, 전형적으로 약 70 wt% 이상, 바람직하게는 약 80 wt% 이상, 보다 바람직하게는 약 90 wt% 이상 (예를 들어, 약 90 wt% 내지 약 99 wt%), 보다 더 바람직하게는 약 95 wt% 이상 (예를 들어, 약 95 wt% 내지 약 99 wt% 또는 약 98 wt% 내지 100 wt%), 가장 바람직하게는 약 99 wt% 이상 (예를 들어, 100 wt%)이 화합물 또는 염으로 이루어진다는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법 또는 NMR 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 분석 방법이 하나 보다 많이 사용되고 방법이 결정 순도 수준에서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 우선한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법으로 결정되는 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 1개 이상의 비대칭 중심을 가지며 입체이성질체의 혼합물로 나타날 수 있는 본 발명의 화합물과 관련하여, 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수1개별 입체이성질체일 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 시험관 내 및 생체 내에서 PDE10의 억제에 유용하다. 질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"는: 1) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출되거나 취약할 수 있지만 아직 질환 상태의 증상을 경험하지 않았거나 나타내지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발병되지 않게 하는 것; 2) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발병을 정지시키는 것; 3) 또는 질환 상태를 완화하는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
본 방법들에서 치료되는 대상체는 일반적으로 포유동물, 특히 요법을 원하는 인간, 남성 또는 여성이다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 대상 화합물의 양을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 신경계 및 정신 장애를 현재 앓고 있는 환자를 치료함으로써 또는 이러한 장애를 앓았던 환자를 예방적으로 치료함으로써 이러한 장애에 영향을 미칠 수 있음이 인식된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 여기서 본원에 기재된 신경계 및 정신 장애의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 중지시키거나, 제어하거나 또는 정지시킬 수 있는 모든 방법을 지칭하지만, 반드시 모든 질환 증상의 완전한 제거, 뿐만 아니라 특히 이러한 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자에서 언급된 상태의 진행을 지연시키거나 그 위험성을 감소시키기 위한 예방 요법을 나타내는 것은 아니다.
본 출원인은 PDE10의 억제제, 특히 PDE10A의 억제제가 정신 및 인지 장애를 앓고 있는 개체에게 치료 이익을 제공할 수 있다는 것을 제안한다. 기저 신경절 내에 피질 및 도파민성 입력을 위한 중요 부위를 형성하는 선조체의 중형 돌기 투사 뉴런에서의 PDE10A의 독특하고 독점적인 분포는 이 부위 내에서 원하지 않는 세포 신호전달을 개선하거나 제거하는 PDE10의 억제제를 확인하는 것이 가능 및 바람직할 수 있다는 것을 시사한다. 어떠한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본 출원인은 선조체에서의 PDE10A의 억제가 cAMP/cGMP 신호전달 및 선조체 산출을 증가시킬 수 있으며, 이는 인지 질환, 예컨대 정신분열증에서 손상된 행동 억제를 회복시키는 잠재력을 갖는다고 여긴다. 글루타메이트성 및 도파민성 입력의 조절 및 통합은 원치않는 행동을 억제하거나 감소시키면서 인지 행동을 증진시킬 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 선조체 기능저하가 두드러진 특색이거나 또는 기저 신경절 기능장애가 역할을 하는 질환 또는 상태, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 정신분열증, 강박 장애, 중독 및 정신병을 치료 또는 호전시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 억제제가 바람직하고 유용한 효과를 가질 수 있는 다른 조건은 활성의 감소 및 정신운동 자극제에 대한 감소된 반응을 필요로 하거나 또는 종종 임상적 항정신병제 활성의 예측치인 조건적 회피 반응을 감소시키는 것이 바람직할 상태를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 PDE10 억제제"는 PDE1-9 또는 PDEl 1 패밀리로부터의 효소보다 더 큰 정도로 PDE10 패밀리로부터의 효소를 효과적으로 억제하는 유기 분자를 지칭한다. 한 실시양태에서, 선택적 PDE10 억제제는 PDE10의 억제에 대한 Ki가 또 다른 PDE 효소에 대한 억제제인 물질에 대한 것의 1/10보다 작거나 또는 약 1/10인 유기 분자이다.
PDE10을 포함한 포스포디에스테라제 효소는 넓은 범위의 생물학적 기능에 관여한다. 이는 인간 또는 다른 종에서의 다양한 질환 과정에서 이들 효소에 대한 잠재적 역할을 시사하였다. 본 발명의 화합물은 다양한 신경계 및 정신 장애를 치료함에 있어 유용성을 갖는다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증 또는 정신병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 그의 치료 방법을 제공한다. 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC)]은 편집형, 붕괴형, 긴장형 또는 미분화형 정신분열증 및 물질-유발 정신병적 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "정신분열증 또는 정신병"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 정신분열증 (편집형, 붕괴형, 긴장형, 미분화형 또는 잔류형), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 것, 망상 장애, 정신병적 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애 및 물질-유발 또는 약물-유발 (예를 들어 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 케타민 및 다른 해리성 마취제 및 다른 정신자극제에 의해 유발된 정신병), 정신병정신병적 장애, 정동 장애와 연관된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동형 정신병, "정신분열증-스펙트럼" 장애 예컨대 분열성 또는 분열형 인격 장애, 편집형의 인격 장애, 분열형의 인격 장애, 정신분열증 및 다른 정신병의 양성 및 음성 증상 둘 다를 포함한 정신병과 연관된 질병 (예컨대 주요 우울증, 조울 (양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상후 스트레스 증후군)을 포함한 정신분열증 또는 정신병과 같은 상태 또는 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인지 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그의 치료 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 치매, 섬망, 기억상실 장애 및 연령-관련 인지 저하를 포함한 인지 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인지 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 주의력 및/또는 인지 결핍을 증상으로서 포함하는 장애, 예컨대 치매 (알츠하이머병, 허혈, 다발경색 치매, 외상, 두개내 종양, 뇌 외상, 혈관 문제 또는 졸중, 알콜성 치매 또는 다른 약물-관련 치매, AIDS, HIV 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병, 픽병, 크로이츠펠트 야콥병, 주산기 저산소증, 다른 일반 의학적 상태 또는 물질 남용과 연관됨), 알츠하이머병, 다발경색 치매, AIDS-관련 치매 및 전두 측두엽 치매, 섬망, 기억상실 장애 또는 연령 관련 인지 저하를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 불안 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그의 치료 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 범불안 장애, 강박 장애 및 공황 발작과 같은 불안 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불안 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 불안 장애 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장공포증, 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질-유발 불안 장애 및 일반 의학적 상태로 인한 불안을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 물질-관련 장애 및 중독 행동의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그의 치료 방법을 제공한다. DSM-IV-TR은 또한 물질 남용 및 남용 물질에 대한 내성, 의존 또는 금단에 의해 유발된 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애를 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "물질-관련 장애 및 중독 행동"은 DSM-IV-TR에 기재된 바와 같은 이들 정신 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 물질-관련 장애 및 중독 행동, 예컨대 물질-유발 섬망, 지속성 치매, 지속성 기억상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애, 약물 중독, 알콜, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제 또는 불안완화제를 포함한 물질에 대한 내성 및 의존 또는 금단을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애 및 그와 연관된 합병증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그의 치료 방법을 제공한다. 현재, 비만은 문헌 [International Classification of Diseases 및 Related Health Problems (ICD-10) (1992 World Health Organization)]의 제10판에서 일반 의학적 상태로 포함되어 있다. DSM-IV-TR은 또한 의학적 상태에 영향을 미치는 심리적 요인 존재 하의 비만을 포함하는 진단 도구를 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비만 또는 과도한 음식물 섭취와 연관된 섭식 장애"는 ICD-10 및 DSM-IV-TR에 기재된 이들의 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 비만, 신경성 폭식증 및 강박 섭식 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 및 우울 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그의 치료 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "기분 및 우울 장애"는 DSM-IV-TR에 기재된 이들의 의학적 상태 및 장애의 진단 및 분류를 포함하며, 상기 용어는 다른 출처에 기재된 유사한 장애를 포함하도록 의도된다. 본원에 포괄되는 장애 및 상태는 양극성 장애, 기분 장애 예컨대 우울 장애, 경도, 중등도 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼합 기분 삽화, 경조증 기분 삽화, 비정형 양상을 갖는 우울 삽화, 멜랑콜리성 양상을 갖는 우울 삽화, 긴장형 양상을 갖는 우울 삽화, 산후 발병을 갖는 기분 삽화, 졸중후 우울증; 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 경도 우울 장애, 월경전 불쾌 장애, 정신분열증의 정신병후 우울 장애, 정신병적 장애 예컨대 망상 장애 또는 정신분열증에 중첩된 주요 우울 장애, 양극성 장애, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환기질성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 및 월경전 불쾌 장애 (PDD), 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애 및 물질-유발 기분 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 그의 치료 방법을 제공한다. 특정한 통증 실시양태는 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증 및 신경병증성 통증이다.
다른 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 학습 장애, 예컨대 읽기 장애, 산술 장애 또는 쓰기 표현 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애, 연령-관련 인지 저하, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력 장애 예컨대 주의력-결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 행동 장애; NMDA 수용체-관련 장애, 예컨대 자폐증, 우울증, 양성 건망, 소아기 학습 장애 및 폐쇄성 두부 손상; 신경변성 장애 또는 상태, 예컨대 뇌 외상과 연관된 신경변성, 졸중, 뇌경색, 간질성 발작, 신경독소 중독 또는 저혈당증-유발 신경변성; 다계통 위축; 운동 장애, 예컨대 무운동증 및 무운동성-강직 증후군 (파킨슨병, 약물-유발 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 진행성 핵상 마비, 다계통 위축, 피질기저 변성, 파킨슨증-ALS 치매 복합증 및 기저 신경절 석회화 포함), 의약-유발 파킨슨증 (예컨대, 신경이완제-유발 파킨슨증, 신경이완제 악성 증후군, 신경이완제-유발 급성 이상긴장증, 신경이완제-유발 급성 정좌불능, 신경이완제-유발 지연성 이상운동증 및 의약-유발 체위성 진전), 헌팅톤병, 도파민 효능제 요법과 연관된 이상운동증, 질 드 라 투렛 증후군, 간질, 근육 연축 및 근육 경직과 연관된 장애 또는 진전을 포함한 쇠약; 진전 (예컨대, 안정시 진전, 체위성 진전, 의도 진전 및 본태성 진전)을 포함한 이상운동증, 하지 불안 증후군, 무도병 (예컨대 시데남 무도병, 헌팅톤병, 양성 유전성 무도병, 신경유극적혈구증가증, 증후성 무도병, 약물-유발 무도병 및 편측발리즘), 근간대성경련 (전신 근간대성경련 및 국소 근간대성경련 포함), 틱 (단순 틱, 복합 틱 및 증후성 틱 포함), 이상긴장증 (전신, 특발성, 약물-유발, 증후성, 발작성 및 국소 (예컨대 안검연축, 구강하악, 연축성, 연축성 사경, 축성 이상긴장증, 편마비성 및 이상긴장성 서경) 포함); 요실금; 뉴런 손상 (안구 손상, 망막병증 또는 안구의 황반 변성, 이명, 청각 장애 및 상실 및 뇌 부종 포함); 구토; 및 불면증 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함한 다른 유형의 인지, 학습 및 정신 관련 장애를 치료하는 방법을 제공하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 장애 중에서, 정신분열증, 양극성 장애, 단극성 우울증, 계절성 우울증 및 산후 우울증을 포함한 우울증, 월경전 증후군(PMS) 및 월경전 불쾌 장애(PDD), 학습 장애, 자폐 장애를 포함한 전반적 발달 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애를 포함한 주의력 장애, 자폐증, 투렛 장애를 포함한 틱 장애, 공포증 및 외상후 스트레스 장애를 포함한 불안 장애, 치매와 연관된 인지 장애, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 경직, 근간대성경련, 근육 연축, 이명 및 청력 장애 및 상실의 치료가 특히 중요하다.
PDE10 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 활성은 관련 기술분야에 널리 공지된 형광 편광 (FP) 방법론을 이용하여 과도한 실험없이 용이하게 결정할 수 있다 (문헌 [Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7: 215] 참조). 특히, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 시클릭 뉴클레오티드의 포스페이트 에스테르 결합의 가수분해를 억제하는 능력을 나타냄으로써 참조 검정에서 활성을 가졌다. 1 μM 미만의 Ki (억제 상수)를 나타내는 임의의 화합물, 예를 들어 화합물 A는 본원에 정의된 바와 같은 PDE10 억제제로 간주될 것이다.
본 발명의 화합물은 화합물 A의 전구약물이고, 예를 들어 포스포디에스테라제 10 (PDE10)의 억제, 포스포디에스테라제 10 (PDE10)과 연관된 중추 신경계 장애의 치료, 화합물 A의 투여 및 정신분열증 (다양한 신경계, 정신병적, 불안 및/또는 운동 장애 포함)의 치료를 용이하게 하는 작용제로서 유용하다.
전형적인 실험에서 화합물, 예컨대 화합물 A의 PDE10 억제 활성을 하기 실험 방법에 따라 결정하였다. PDE10A2는 코작(Kozak) 컨센서스 서열을 포함하는 인간 PDE10A2 (등록 번호 AF127480, 진뱅크(Genbank) 식별자 4894716)의 뉴클레오티드 56-77에 상응하는 정방향 프라이머 및 인간 PDE10A2 (수탁 번호 AF127480, 진뱅크(Genbank) 식별자 4894716)의 뉴클레오티드 2406-2413에 상응하는 역방향 프라이머를 이용하여 인간 태아 뇌 cDNA (클론테크(Clontech), 캘리포니아주 마운틴 뷰)로부터 증폭되었다. 이지(Easy)-A 폴리머라제 (스트라타진(Stratagene), 캘리포니아주 라호야)의 증폭은 95℃에서 2 분 동안, 이어서 95℃에서 40 초 동안, 55℃에서 30 초 동안, 72℃에서 2 분 48 초 동안으로 서른세 사이클 수행하였다. 최종 연장은 72℃에서 7 분 동안 수행하였다. PCR 생성물을 표준 프로토콜에 따라 pcDNA3.2-TOPO (인비트로젠(lnvitrogen), 캘리포니아주 칼스배드)로 TA 클로닝하였다. 리포펙타민 2000을 제조업체 설명서 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드)에 따라 이용하여 전면생장률이 70-80%인 AD293 세포를 인간 PDE10A2/pcDNA3.2-TOPO로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염 후 48 시간째에 수확하고 20 mM 헤페스(HEPES), 1 mM EDTA 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche))을 포함하는 완충제 중에서 음파처리 (3, 10 X 5초 펄스 설정)에 의해 용해하였다. 용해물을 75,000 xg에서 20 분 동안 원심분리로 수집하였다. 세포질 분획을 포함하는 상청액을 PDE10A2 활성의 평가에 사용하였다. 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제에 대한 형광 편광 검정을 몰레큘라 디바이시스 ((Molecular Devices)캘리포니아주 서니베일)에서 공급된 IMAP® FP 키트 (제품 # R8139)를 사용하여 수행하였다. IMAP® 기술은 이전부터 포스포디에스테라제 검정에 적용되어 왔다 (문헌 [Huang, W., et al., J. Biomol Screen, 2002, 7:215] 참조). 검정은 실온에서 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 DMSO 중에서 제조하고, DMSO로 연속 희석하여, 농도가 3-배 상이한 각각의 8 μL 용액 10 종을, 플레이트당 32개의 연속 희석물로 생산하였다. 100% 억제는 하기 기재된 검정에서 그의 Ki 값의 5,000배로 존재하는 임의의 화합물일 수 있는 공지된 PDE10 억제제, 예컨대 파파베린 (문헌 [Siuciak, et al. Neuropharmacology (2006) 51:386-396; Becker, et al. Behav Brain Res (2008) 186(2):155-60; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3):785-795)] 참조), 2-{4-[피리딘-4-일-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]페녹시메틸}퀴놀린 숙신산 또는 2-[4-(1-메틸-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-일)-페녹시메틸]퀴놀린 숙신산 (문헌 [Schmidt, et al. J Pharmacol Exp Ther (2008) 325:681-690; Threlfell, et al., J Pharmacol Exp Ther (2009) 328(3): 785-795] 참조)을 이용하여 결정한다. 0%의 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 사용하여 결정한다.
랩사이트 에코 555 (랩사이트(Labcyte), 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 적정 플레이트의 각 웰로부터 200 nL을 384 웰 검정 플레이트로 분배한다. 효소의 용액 (분취물로부터의 1/1600 희석물; 20% 기질 전환을 생성하기에 충분함) 및 최종 농도 50 nM의 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)의 FAM-표지된 cAMP PDE (제품# R7506) 개별 용액을 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.05% NaN3 0.01% 트윈-20 및 1 mM DTT) 중에 제조한다. 이어서, 효소 및 기질을 10 μL의 2회 연속 첨가로 검정 플레이트에 첨가한 다음, 진탕하여 혼합한다. 반응이 실온에서 30분 동안 진행될 수 있도록 하였다. 이어서, 결합 용액을 키트 성분으로부터 제조하며, 이는 80% 용액 A, 20% 용액 B 및 전체 결합 용액의 1/600 부피의 결합 시약으로 구성된다. 검정 플레이트의 각 웰에 결합 용액을 60 μL 첨가하여 효소 반응을 중지시키고 플레이트를 밀봉하여 10 초 동안 진탕시킨다. 형광 편광 (FP)을 결정하기 적어도 1 시간 전 플레이트를 실온에서 인큐베이션하였다. 퍼킨 엘머 엔비전TM(Perkin Elmer EnVision) 플레이트 판독기 (매사추세츠주 월섬)를 이용하여 플레이트의 각 웰의 평행 및 수직 형광을 측정하였다.
형광 편광 (mP)은 각 샘플 웰의 평행 (S) 및 수직 (P) 형광, 및 기질만을 포함하는 중앙 대조군 웰에 대한 유사한 값 (So 및 Po)으로부터 하기 방정식을 사용하여 계산하였다: 편광 (mP) = 1000*(S/So-P/Po)/(S/So+P/Po).
각각의 화합물에 대한 용량-억제 프로파일은 mP 데이터를 하기 주어진 4-파라미터 방정식에 피팅함으로써 특징화하였다. 겉보기 억제 상수 (KI), "100% 억제 대조군" 대비 낮은 플래토에서의 최대 억제 (Imax; 예를 들어 1=> 이 대조군과 동일함), "0% 억제 대조군" 대비 높은 플래토에서의 최소 억제 (Imin, 예를 들어 0=> 약물 무포함 대조군과 동일함) 및 힐 기울기 (nH)는 문헌 [Mosser et al., JALA, 2003, 8:54-63]에 기재된 절차에 기초하여 사내 소프트웨어를 사용하여 화합물의 용량의 함수로서 mP 값의 비-선형 최소 제곱 피팅에 의해 하기 방정식을 사용하여 결정된다:
"0% 억제 대조군"의 중앙 신호 (0%mP) 및 "100% 억제 대조군"의 중앙 신호 (100%mP)는 각각의 검정 플레이트의 칼럼 1-2 및 23-24에 위치하는 대조군으로부터 결정된 상수이다. 150nM의 FAM-표지된 cAMP에 대한 겉보기 (Km)는 개별 실험에서 기질 및 선택된 약물 농도의 동시 변동을 통해 결정하였다.
다른 PDE 패밀리와 비교한 PDE10에 대한 선택성을 IMAP® 기술을 사용하여 평가하였다. 레서스 PDE2A3 및 인간 PDE10A2 효소는 일시적으로 형질감염시킨 HEK 세포의 시토졸 분획으로부터 제조하였다. 모든 다른 PDE는 곤충 세포에서 발현된 GST 태그 인간 효소였고, BPS 바이오사이언스((Bioscience)캘리포니아주 샌디에고)로부터 수득되었다: PDE1A (Cat# 60010), PDE3A (Cat# 60030), PDE4A1A (Cat# 60040), PDE5A1 (Cat# 60050), PDE6C (Cat# 60060), PDE7A (Cat# 60070), PDE8A1 (Cat# 60080), PDE9A2 (Cat# 60090), PDE11A4 (Cat# 60110).
PDE 1 내지 11에 대한 검정을 20.2 μL의 인큐베이션 부피를 갖는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 실온에서 동시에 수행하였다. 시험 화합물의 용액을 DMSO 중에서 제조하였고, DMSO로 연속 희석하여, 농도가 3-배 상이한 각각의 30 μL 용액 10종을, 플레이트당 32개의 연속 희석물로 생성하였다. 100% 억제는 효소 대신에 완충제를 첨가하여 결정하였고, 0% 억제는 DMSO (1% 최종 농도)를 사용하여 결정하였다. 랩사이트 POD 810 ((Labcyte)캘리포니아주 서니베일)을 사용하여 적정 플레이트의 각각의 웰로부터 200 nL을 분배하여, 각각의 PDE 효소에 대해 1개 카피인, 각각의 적정에 대해 11개 카피의 검정 플레이트를 제조하였다. 각각의 효소의 용액 (분취물로부터의 희석물, 20% 기질 전환을 생성하기에 충분함) 및 50 nM의 최종 농도의 몰레큘라 디바이시스의 FAM-표지된 cAMP 또는 FAM-표지된 cGMP ((Molecular Devices)캘리포니아주 서니베일, 제품 # R7506 또는 cGMP#R7508)의 별개의 용액을 검정 완충제 (10 mM 트리스 HCl, pH 7.2, 10 mM MgCh, 0.05% NaN3 0.01% 트윈-20 및 1 mM DTT) 중에서 제조하였다. PDE2에 대한 기질은 1000nM의 cGMP를 포함하는 50nM FAM cAMP임을 주목한다. 이어서, 효소 및 기질을 10 μL의 2회 연속 첨가로 검정 플레이트에 첨가한 다음, 진탕하여 혼합하였다. 반응을 실온에서 60 분 동안 진행될 수 있도록 하였다. 이어서, 결합 용액을 키트 성분으로부터 제조하였으며, 이는 80% 용액 A, 20% 용액 B 및 전체 결합 용액의 1/600 부피의 결합 시약으로 구성되었다. 검정 플레이트의 각 웰에 결합 용액을 60 μL 첨가하여 효소적 반응을 중지시켰다. 플레이트는 밀봉하여 10 초 동안 진탕시켰다. 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 평행 및 수직 형광을 테칸 제니오스 프로 플레이트 판독기((Tecan Genios Pro)스위스, 테칸)를 사용하여 측정하였다. 모든 11개의 PDE에 대한 화합물에 대한 겉보기 억제 상수는 각 효소 및 기질 조합에 대한 하기 겉보기 KM 값을 사용하여 PDE10 FP 검정에 대해 기재된 바와 같은 평행 및 수직 형광 판독으로부터 결정하였다: PDE1A (FAM cGMP) 70nM, 레서스 PD2A3 (FAM cAMP) 10,000nM, PDE3A (FAM cAMP) 50nM, PDE4A1A (FAM cAMP) 1500nM, PDE5A1 (FAM cGMP) 400nM, PDE6C (FAM cGMP) 700nM, PDE7A (FAM cAMP) 150nM, PDE8A1 (FAM cAMP) 50nM, PDE9A2 (FAM cGMP) 60nM, PDE10A2 (FAM cAMP) 150nM, PDE11A4 (FAM cAMP) 1000nM. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물의 고유 PDE10 억제 활성은 이들 검정에 의해 결정될 수 있다.
화합물 A는 인간 PDE10 효소를 억제하는 활성을 가졌으며, 일반적으로 Ki는 약 1 μM 미만이다. 이러한 결과는 PDE10 효소의 억제제로서 사용시 화합물의 고유 활성을 표시한다. 화합물 A의 전구약물에 대한 데이터는 하기 실시예에 제공된다.
대상 화합물은 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용하다. 대상 화합물은 다른 작용제와 조합된 상기 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용하다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 다른 약물이 유용할 수 있는 질환 또는 상태의 치료, 예방, 제어, 호전 또는 위험성 경감에 한 종 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있으며, 여기서 약물의 조합은 어느 한 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다. 이러한 다른 약물(들)은 그에 통상적으로 사용되고 있는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 한 종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 단위 투여 형태의 제약 조성물이 바람직할 수 있다. 그러나, 조합 요법은 또한 본 발명의 화합물 및 한 종 이상의 다른 약물을 상이한 중첩 스케줄로 투여하는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 한 종 이상의 다른 활성 성분과 조합되어 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물에는 본 발명의 화합물에 추가로 한 종 이상의 기타 활성 성분을 포함하는 것이 포함된다. 상기 조합은 본 발명의 화합물과 한 종의 다른 활성 화합물의 조합, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 두 종 이상의 다른 활성 화합물의 조합이 포함된다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험성의 감소에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 한 종 이상의 다른 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라진다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물을 또 다른 작용제와 합한 경우에, 본 발명의 화합물 대 다른 작용제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000 또는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다. 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 작용제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 이루어질 수 있다.
따라서, 대상 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 대상 적응증에 유익한 것으로 공지된 다른 작용제 또는 본 발명의 화합물의 효능, 안전성, 편의성을 증가시키거나 또는 원치 않는 부작용 또는 독성을 감소시키는 수용체 또는 효소에 영향을 미치는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 대상 화합물 및 다른 작용제는 병용 요법으로 또는 고정 조합물로 공-투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상 화합물은 항알츠하이머제, 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 이부프로펜을 포함한 NSAID, 비타민 E 및 항-아밀로이드 항체와 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 진정제, 수면제, 불안완화제, 항정신병제, 항불안제, 시클로피롤론, 이미다조피리딘, 피라졸로피리미딘, 약한 신경안정제, 멜라토닌 효능제 및 길항제, 멜라토닌성 작용제, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 5HT-2 길항제 등, 예컨대 아디나졸람, 알로바르비탈, 알로니미드, 알프라졸람, 아미술프리드, 아미트립틸린, 아모바르비탈, 아목사핀, 아리피프라졸, 비정형 항정신병제, 벤타제팜, 벤족타민, 브로티졸람, 부프로피온, 부스프리온, 부타바르비탈, 부탈비탈, 카푸리드, 카르보클로랄, 클로랄 베타인, 클로랄 수화물, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로페리돈, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 클로레테이트, 클로르프로마진, 클로자핀, 시프라제팜, 데시프라민, 덱스클라몰, 디아제팜, 디클로랄페나존, 디발프로엑스, 디펜히드라민, 독세핀, 에스타졸람, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루펜틱솔, 플루페나진, 플루라제팜, 플루복사민, 플루옥세틴, 포사제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 할로페리돌, 히드록시진, 이미프라민, 리튬, 로라제팜, 로르메타제팜, 마프로틸린, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 네파조돈, 니소바메이트, 니트라제팜, 노르트립틸린, 올란자핀, 옥사제팜, 파라알데히드, 파록세틴, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페르페나진, 페넬진, 페노바르비탈, 프라제팜, 프로메타진, 프로포폴, 프로트립틸린, 쿠아제팜, 퀘티아핀, 레클라제팜, 리스페리돈, 롤레타미드, 세코바르비탈, 세르트랄린, 수프로클론, 테마제팜, 티오리다진, 티오틱센, 트라카졸레이트, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리아졸람, 트레피팜, 트리세타미드, 트리클로포스, 트리플루오페라진, 트리메토진, 트리미프라민, 울다제팜, 벤라팍신, 잘레플론, 지프라시돈, 졸라제팜, 졸피뎀 및 그의 염 및 그의 조합 등과 조합되어 사용될 수 있거나 또는 대상 화합물은 물리적 방법의 사용, 예컨대 광 요법 또는 전기 자극과 함께 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 레보도파 (선택적 뇌외 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라지드와 함께 또는 없이), 항콜린제 예컨대 비페리덴 (임의로 그의 히드로클로라이드 또는 락테이트 염으로서) 및 트리헥시페니딜 (벤즈헥솔) 히드로클로라이드, COMT 억제제, 예컨대 엔타카폰, MOA-B 억제제, 항산화제, A2a 아데노신 수용체 길항제, 콜린성 효능제, NMDA 수용체 길항제, 세로토닌 수용체 길항제 및 도파민 수용체 효능제, 예컨대 알렌테몰, 브로모크립틴, 페놀도팜, 리수리드, 낙사골리드, 페르골리드 및 프라미펙솔과 조합되어 사용될 수 있다. 도파민 효능제는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 알렌테몰 히드로브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 페놀도팜 메실레이트, 낙사골리드 히드로클로라이드 및 페르골리드 메실레이트의 형태일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 리수리드 및 프라미펙솔은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 페노티아진, 티오크산텐, 헤테로시클릭 디벤즈아제핀, 부티로페논, 디페닐부틸피페리딘 및 인돌론 부류의 신경이완제로부터의 화합물과 조합하여 사용할 수 있다. 페노티아진의 적합한 예는 클로르프로마진, 메소리다진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진 및 트리플루오페라진을 포함한다. 티오크산텐의 적합한 예는 클로르프로틱센 및 티오틱센을 포함한다. 디벤즈아제핀의 예로는 클로자핀을 들 수 있다. 부티로페논의 예로는 할로페리돌을 들 수 있다. 디페닐부틸피페리딘의 예로는 피모지드를 들 수 있다. 인돌론의 예로는 몰린돌론을 들 수 있다. 다른 신경이완제는 록사핀, 술피리드 및 리스페리돈을 포함한다. 신경이완제는 대상 화합물과 조합되어 사용되는 경우에 제약상 허용되는 염, 예를 들어 클로르프로마진 히드로클로라이드, 메소리다진 베실레이트, 티오리다진 히드로클로라이드, 아세토페나진 말레에이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 플루르페나진 에난테이트, 플루페나진 데카노에이트, 트리플루오페라진 히드로클로라이드, 티오틱센 히드로클로라이드, 할로페리돌 데카노에이트, 록사핀 숙시네이트 및 몰린돈 히드로클로라이드의 형태일 수 있는 것으로 인지될 것이다. 페르페나진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 할로페리돌, 피모지드 및 리스페리돈은 통상적으로 비-염 형태로 사용된다. 따라서, 대상 화합물은 아세토페나진, 알렌테몰, 아리피프라졸, 아미술프리드, 벤즈헥솔, 브로모크립틴, 비페리덴, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로자핀, 디아제팜, 페놀도팜, 플루페나진, 할로페리돌, 레보도파, 레보도파와 벤세라지드, 레보도파와 카르비도파, 리수리드, 록사핀, 메소리다진, 몰린돌론, 낙사골리드, 올란자핀, 페르골리드, 페르페나진, 피모지드, 프라미펙솔, 퀘티아핀, 리스페리돈, 술피리드, 테트라베나진, 트리헥시페니딜, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진 또는 지프라시돈과 조합되어 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상 화합물은 항우울제 또는 항불안제, 예컨대 노르에피네프린 재흡수 억제제 (3급 아민 트리시클릭 및 2급 아민 트리시클릭 포함), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRis), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOis), 모노아민 옥시다제의 가역적 억제제 (RIMAs), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRis), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레날린수용체 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제, 비정형 항우울제, 벤조디아제핀, 5-HT1A 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1A 부분 효능제 및 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제와 조합하여 사용될 수 있다. 구체적 작용제는 다음 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다: 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민; 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린; 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린; 이소카르복스아지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린; 모클로베미드: 벤라팍신; 둘록세틴; 아프레피탄트; 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진; 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜; 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어 근육내, 복강내, 정맥내, 뇌실내 (ICV), 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장내, 설하 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 대해 적절한 통상의 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 포함하는 적합한 투여량 단위 제제로 제제화될 수 있다. 온혈 동물, 예컨대 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 인간에서 사용하기에 효과적이다. 용어 화합물의 "투여" 및/또는 화합물을 "투여하는"은 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 성분을 미리 결정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 제약 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 및 긴밀하게 회합시키고, 이어서, 필요한 경우에, 생성물을 목적 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 목적하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄한다.
경구용으로 사용하고자 하는 제약 조성물은 제약 조성물의 제조를 위하여 관련 기술분야에서 공지된 임의의 방법을 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약적으로 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비-독성인 제약상 허용되는 부형제와 활성 성분의 혼합물을 포함한다. 정제는 비코팅되거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 그에 의해 장시간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 공지의 기술에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다. 수현탁액, 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 수중유 에멀젼 및 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. "제약상 허용되는"이라는 것은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
대상 화합물은 본원에 언급된 질환, 장애 및 상태의 예방, 치료, 제어, 호전 또는 위험 감소 방법에 추가로 유용하다. 본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여량 형태가 수득되도록 하는 것이 필요하다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 달라진다. 용량은 질환의 성질 및 중증도, 환자의 체중, 환자가 따르는 특수 식이, 동시 약물 투여 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식할 다른 요인에 따라 환자마다 달라질 것이다. 일반적으로, 1일에 체중의 0.001 내지 10 mg/kg 투여량 수준이 환자, 예를 들어 인간 및 노령자에게 투여된다. 투여량 범위는 일반적으로 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 1.0 g이며, 이를 단일 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량 범위는 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 500 mg; 또 다른 실시양태에서 1일에 환자당 약 0.5 mg 내지 200 mg; 또 다른 실시양태에서 1일에 환자당 약 5 mg 내지 50 mg일 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 예컨대 약 0.5 mg 내지 500 mg 활성 성분을 포함하거나 또는 약 1 mg 내지 250 mg 활성 성분을 포함하는 고체 투여량 제제로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg의 활성 성분을 포함하는 고체 투여량 제제로 제공될 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 예컨대 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 포함하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 예컨대 1일에 1회 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 출발 물질 및 필요한 중간체는 일부 경우에 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차에 따라 또는 본원에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시된 다른 표준 조작 뿐만 아니라 하기 반응식에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조될 수 있다. 반응식에 나타낸 바와 같은 치환기 넘버링은 청구범위에 사용된 것과 반드시 상관관계가 있는 것은 아니며, 종종 명확성을 위해, 단일 치환기는 상기 본원의 정의 하에 다중 치환기가 허용되는 화합물에 부착된 것으로 나타낸다. 본 발명의 화합물을 생성하기 위해 사용되는 반응은, 문헌에 공지되거나 또는 실험 절차에 예시될 수 있는 바와 같은 다른 표준 조작 예컨대 에스테르 가수분해, 보호기의 절단 등에 추가로 본원의 반응식 및 실시예에 제시된 바와 같은 반응을 사용함으로써 제조된다. 출발 물질은 관련 기술분야에 공지된 또는 본원에 예시된 바와 같은 절차에 따라 제조된다. 본원에는 하기 약어가 사용된다: Me: 메틸; Et: 에틸; t-Bu: tert-부틸; Ar: 아릴; Ph: 페닐; Bn: 벤질; Ac: 아세틸; THF: 테트라히드로푸란; Boe: tert-부틸옥시카르보닐; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DPPA: 디페닐포스포릴아지드; EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; HOBt: 히드록시벤조트리아졸 수화물; TEA: 트리에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; rt: 실온; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; NMR: 핵 자기 공명; TLC: 박층 크로마토그래피; DMSO: 디메틸 술폭시드; TFA: 트리플루오로아세트산; aqu.: 수성; CELITE: 규조토;, : 아세토니트릴;, UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피, XRPD: x선 분말 회절.
일부 경우에, 최종 생성물은 예를 들어 치환기의 조작에 의하여 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 상기 반응식을 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다.
실시예
일반적 방법
상업적으로 입수가능한 용매, 시약 및 중간체는 제공받은 대로 사용되었다. 상업적으로 입수가능하지 않은 시약 및 중간체는 하기 기재된 방식으로 제조되였다. 1H NMR 스펙트럼은 Me4Si로부터의 ppm 다운필드와 괄호 안에 나타낸 양성자의 수, 다중도 및 헤르츠 단위의 커플링 상수로서 보고된다. LC/MS 데이터가 제시되는 경우, 관찰된 모 이온이 주어진다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 사전-패킹된 정상 실리카 또는 벌크 실리카를 사용하여 수행하였고, 전형적으로 100% 헥산/석유 에테르에서 100% 에틸 아세테이트까지의 헥산 또는 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 구배 용리를 사용한다. 역상 정제는 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 OBD 5 μm (30x150 mm) 또는 10 μm (50x150 mm) 칼럼을 사용하여 수행하였고, 전형적으로 개질제로서 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴 및 물의 구배 용리를 사용한다.
실시예 1:
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 ((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)카르바메이트
단계 A - 화합물 1의 합성
DMF (6.5 mL) 중 2-메틸-N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-아민 (1a, 500 mg, 1.31 mmol) 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 [CAS 173604-87-0] (867 mg, 2.94 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (729 μL, 5.23 mmol)으로 처리한 다음, 70℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트 (490 mg, 1.66 mmol) 및 트리에틸아민 (600 μL, 4.30 mmol)을 첨가하였고, 밤새 계속 가열하였다. 추가의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(300 mg) 및 트리에틸아민 (400 μL)을 첨가하였고, 추가로 6.5 시간 동안 계속 가열하였다. 추가의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-니트로페닐 카르보네이트(260 mg)을 첨가하였고, 다시 밤새 계속 가열하였다.
냉각된 반응물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화하였으며, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수 및 포화 수성 Na2CO3 조합물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물은 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 10-50%로 용리시키면서 정제용 HPLC (역상 C-18)를 사용하여 정제하였다. 표적 화합물을 포함하는 분획들은 합하고 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부는 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1을 수득하였다. MS: m/z 539.2 = [M+H]. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.27 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.98 (S, 2H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 1H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.29-1.33 (m, 1H), 1.04-1.07 (m, 1H).
실시예 2:
N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-N-(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)-S-페닐티오히드록실아민
단계 A - 화합물 2의 합성
DMF (6.5 mL) 중 1a (300 mg, 0.784 mmol) 및 N-(페닐티오)프탈이미드 (220 mg, 0.863 mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응물을 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 10-55%로 용리하여 정제용 HPLC (역상 C-18)를 사용하여 정제하였다. 표적을 포함하는 분획들을 합하고 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 10-55%로 용리시키면서 정제용 HPLC (역상 C-18)를 사용하여 재차 정제하였다. 표적 화합물을 포함하는 분획들을 합하고 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부는 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2를 수득하였다. MS: m/z 491.1 = [M+H]. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.26 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.02-2.05 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.01-1.04 (m, 1H).
실시예 3:
N-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-N-(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)벤즈아미드
단계 A - 화합물 3의 합성
디옥산(2.61 mL) 중 1a (250 mg, 0.654 mmol)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (171 μL, 0.980 mmol) 및 벤조일 클로라이드(99 μL, 0.85 mmol)로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 3.5 시간 후, 추가의 디이소프로필에틸아민 (57 μL) 및 벤조일 클로라이드(38 μL)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응물을 염수 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 10-45%로 용리시키면서 정제용 HPLC (역상 C-18)를 사용하여 정제하였다. 표적을 포함하는 분획들을 합하고 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 3을 수득하였다. MS: m/z 487.2 = [M+H]. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.25 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 1H), 1.22-1.26 (m, 1H), 0.93-0.96 (m, 1H).
실시예 4:
펜틸 ((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)카르바메이트
단계 A - 화합물 4의 합성
DMF (1.12 mL) 중 1a (150 mg, 0.392 mmol)의 용액을 4-디메틸아미노피리딘(9.6 mg, 0.078 mmol), 트리에틸아민 (131 μL, 0.941 mmol) 및 펜틸 클로로포르메이트(227 μL, 1.57 mmol)로 처리하고, 이어서 60℃에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 펜틸 클로로포르메이트(114 μL)를 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 다음 날 아침 추가의 트리에틸아민 (131 μL) 및 펜틸 클로로포르메이트(227 μL)를 다음날 아침 및 다시 오후에 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 다음날 아침 추가의 트리에틸아민 (131 μL) 및 펜틸 클로로포르메이트(227 μL)를 다음날 아침 및 다시 오후에 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다.
냉각된 반응물을 물로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하였으며, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수 및 포화 수성 Na2CO3 조합물로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0-65% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4를 수득하였다. MS: m/z 497.3 = [M+H]. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.27 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04-2.07 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 5H), 1.03-1.06 (m, 1H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 5:
((((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)(2-메틸-6-(((1S,2S)-2-(5-메틸피리딘-2-일)시클로프로필)메톡시)피리미딘-4-일)카르바모일)옥시)메틸 벤조에이트
단계 A - 화합물 5의 합성
디클로로메탄(980 μL) 중 1a (150 mg, 0.392 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각하고, 클로로메틸 클로로포르메이트(105 μL, 1.18 mmol)로 신속하게 적가하고, 이어서 실온으로 가온되도록 하였다.
2 시간 후, 반응물을 디클로로메탄 및 포화 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 재차 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF (2 mL)에 녹이고, 벤조산(144 mg, 1.18 mmol) 및 탄산세슘(192 mg, 0.588 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 아세토니트릴/물 + 0.1% TFA 10-70%로 용리시키면서 정제용 HPLC (역상 C-18)를 사용하여 정제하였다. 표적을 포함하는 분획들을 합하고 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5를 수득하였다. MS: m/z 561.3 = [M+H]. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.29-1.32 (m, 1H), 1.03-1.06 (m, 1H).
실시예 6:
화합물 5의 대안적 제조
단계 A - 화합물 6b의 합성
아세톤(54.0 mL) 중 6a (5.00g, 21.6 mmol)의 용액을 아이오딘화나트륨(9.71g, 64.8 mmol) 및 중탄산나트륨(0.363g, 4.32 mmol)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 40℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 추가의 6a (5.00g, 21.6 mmol), 아이오딘화나트륨(9.71g, 64.8 mmol), 중탄산나트륨(0.363g, 4.32 mmol) 및 아세톤(25 mL)을 첨가하고, 밤새 계속 가열하였다. 냉각된 반응물을 아세톤으로 희석하고, 아세톤으로 세척하면서 셀라이트(CeliteTM)를 통해 여과하였다. 황색 여과물을 농축하고, 생성된 고체를 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 Na2SO3 용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 추가 정제 없이 사용 가능한 오일로서의 6b를 수득하였다. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.30-8.32 (m, 2H), 7.42-7.44 (m, 2H), 6.07 (s, 2H).
단계 B - 화합물 6c의 합성
톨루엔(272 mL) 중 6b (13.2g, 40.9 mmol), 벤조산(7.49g, 61.3 mmol) 및 탄산은 (16.90g, 61.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 15 분 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 톨루엔으로 세척하면서 셀라이트(CeliteTM)을 통해 여과하였다. 여과물을 물, 이어서 염수로 세척하였으며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 0-30% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일로서의 6c를 수득하였다. 1H NMR (600MHz, CDCl3, ppm): δ 8.28-8.31 (m, 2H), 8.11-8.13 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 6.14 (s, 2H).
단계 C - 화합물 5의 합성
디클로로에탄(800 μL) 중 1a (100 mg, 0.261 mmol) 및 6c (190 mg, 0.588 mmol)의 혼합물 및 시클로헥산(800 μL)을 첨가하고, 85℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 반포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 수성부를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 반포화 수성 Na2CO3으로 세척하였으며, MgSO4 상 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 10-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 물질을 10-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재차 정제하여 5를 수득하였다.
본 발명의 하기 화합물은 적절한 반응물 및/또는 시약을 대체하여 상기 실시예 5 또는 6에 기재된 방법론을 사용하여 제조하였다:
용해도 및 안정성
화합물의 수용해도를 pH 7의 포스페이트 완충 염수 또는 등가의 pH 7 완충제 중에 과량의 고체 (전형적으로 5-10 mg)를 현탁하고, 음파처리하고 (30 분), 슬러리화 (2 시간, 1000 rpm)함으로써 측정하였다. 이어서, 현탁액을 30 분 동안 다시 음파처리하고, 1000 rpm에서 적어도 6-24 시간 동안 다시 교반하였다. 대략 400 μL의 샘플을 제거하고, 스핀 필터 내로 위치시켰다. 각각의 샘플을 0.45 μm PVDF 스핀 필터를 사용하여 10 분 동안 14K rpm으로 회전시켰다. 여과물의 일부를 제거하고, 1:1 ACN:H2O로 희석하였다. 생성된 샘플을 UPLC 분석을 사용하여 분석하였다. 고체분을 XRPD에 의해 체크하여 물질이 결정질 또는 무정형인지를 결정하였다. 화합물 A의 용해도를 PBS 완충제 용액 중 pH 7.4에서 140 μg/mL으로 측정하였다. 표 1에 개시된 바와 같이 화합물 1 내지 19는 보다 낮은 수용해도를 나타냈고, 따라서 연장된 기간에 걸쳐 제어 방출을 가능하게 하였다. PBS 완충제 용액 중 pH 7.4에서 140 μg/mL으로 화합물 A의 용해도를 측정하였다. 표 1에 개시된 바와 같이 화합물 1 내지 19는 보다 낮은 수용해도를 나타냈고, 따라서 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들어 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 제어 방출을 가능하게 하였다.
화합물 1-19 (1 μM)의 혈장 안정성을 10% CO2 환경에서 37℃의 동결된 원숭이 및 인간 혈장에서 평가하였다. 분석물의 안정성을 0, 0.25, 0.5, 1 및 3 시간의 과정에 걸쳐 약물 손실의 백분율을 결정함으로써 평가하였다. 또한, 동일한 시간 과정 동안 화합물 A의 외관을 결정하였다. 약물 손실의 퍼센트는 내부 표준과의 비를 기준으로 한다. 분석물 농도를 LC/MS/MS로 측정하였다. 선형 회귀를 평균 T0 값 및 선형 시간 값의 로그 변환된 퍼센트로 수행하였다. 제거 속도 상수 (ke)를 이 회귀선의 기울기로부터 계산하였고, 반감기 (T1/2)를 제거 속도 상수를 기준으로 하여 계산하였다.
표 1:
a = pH 7.0 포스페이트 완충제 중 무정형 물질의 μg/mL
BLQ = 정량화 한계 미만

Claims (14)

  1. 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:

    여기서
    R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    1) -C(O)OCH2OC(O)R2;
    2) -C(O)OC1-6 알킬, 상기 알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C(O)OC1-6 알킬의 C1-6 알킬은 t-부틸이 아님;
    3) -C(O)-C6-10 아릴, C(O)-C6-10헤테로아릴, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C3-6 시클로알킬, 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨;
    4) -S-C6-10 아릴, -S-C4-10헤테로아릴, -S-C1-6 알킬, -S-C3-6 시클로알킬, 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환됨; 및
    5) Ra의 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 -C(O)OCH2디옥솔릴;
    R2는 C1-6 알킬, C6-10 아릴, C6-10 헤테로아릴 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Ra는 독립적으로 C1-6 알킬, OC1-6 알킬, 옥소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -C(O)OCH2OC(O)R2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 및 나프틸은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 페닐이고, 상기 페닐은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1-6 알킬이고, 상기 알킬은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C4-10 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 헤테로아릴이, 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 피리딜 및 피리미디닐인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C3-6 시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 시클로알킬이 비치환 또는 치환된 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실로 이루어진 군로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 C(O)OC1-6 알킬이고, 상기 알킬은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 -C(O)OC1-6 알킬의 C1-6 알킬은 t-부틸이 아닌 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 -S-C6-10 아릴 또는 -C(O)-C6-10 아릴이고, 상기 아릴은 Ra의 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸이고, 상기 페닐 또는 나프틸은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이 C(O)OCH2디옥솔릴이고, 상기 디옥솔릴은 비치환되거나 Ra의 1 내지 3개의 기로 치환된 것인 화합물.
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