TW200424195A - Pyrazine compounds as CRF modulators - Google Patents

Description

200424195 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡畊衍生物，含有彼等之醫藥組合物，及 使用彼等以治療一種可由拮抗CRF受體而達成或促進治療 之病症（d1S0rder)或症狀（如焦慮，抑鬱，及壓力有關病症） 之方法。 【先前技術】 親皮質素釋放因子（CRF)為一種41個胺基酸之肽，為腦下 腺前葉所分泌之前鴉片黑皮質素（pr〇〇pi〇melan〇c〇rtin) (POMC)衍生之肽之主要生理調節劑[j· Rivier et Μ.，pwc

Natl. Acad· Sci (USA) 80:4851 (1983); W· Vale et al_，

Science 213 : 1394 (1981)]。除在腦下腺之内分泌角色外， CRF之免疫組織化學定位已證明該荷爾蒙在中樞神經系統 外視丘下部具有廣泛分布，產生廣泛自主，電生理學，及 行為作用’與腦中神經傳導物或神經調節物角色一致[w. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza et al.5 J. Neurosci· 5:3 189 (1985)]。亦有證明顯示CRF在整合免疫系 統對於生理學，及免疫學壓力器之反應中居要角[L E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)]。 有證明顯示CRF在精神病症及神經疾病，包括抑鬱，焦 慮有關病症，及飲食病症中居要角。亦已提出CRF在阿滋 海默（Alzheimer s)症，巴金森氏（parkins〇n’s)症，亨丁頓氏 -6 - 88761 200424195 (Huruingt0n，s)疾病，進行性核上癱瘓，及肌萎縮性側索硬 化之病原學及病理生理學中居要角，因為彼等與中樞神經 系統中CRF神經元之功能不良有關[回顧請參見EB.以 Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)] 〇 焦慮病症為此技藝中已知之一群疾病，包括恐怖病症， 焦慮狀態，創傷後壓力病症，及非典型焦慮病症[The Merck

Manual of Diagnosis and Therapy，16th edition (1992)]。感 情（emotional)壓力通常為焦慮病症之一個沈澱因子，該病 症一般對於可降低壓力反應之藥物反應。CRF亦涉及焦慮 有關病症之病原學，已知在動物產生焦慮作用。苯并二氮 呼/非苯并二氮呼解焦慮劑及CRF間之相互用在各行為焦慮 模型中已證明[D.R. Britton et al.，Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge and A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)] 。使用公認之CRF受體拮抗劑a_螺旋羊CRF (9_41)在各種行 為範例中之初步研究已證明該拮抗劑產生「似解焦慮劑」 义作用，其在品質上相似於苯并二氮呼[c w. Berridge and A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]。 情感病症，亦稱為心境（mood)病症，包括幾種病症，如 重大（major)抑營，兩極病症（亦稱為躁狂抑鬱），心境惡劣 ，及循環精神病。在重大抑鬱中，CRF之濃度在未用藥之 人之腦脊髓液（CSF)中顯著增加[C B· Nemer〇ff et al.，

Science 226:1342 (1984); C.M. Banki et al.5 Am. J.

Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France et al., Biol. 88761 i 200424195

Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]。此外，CRF受體之密度在自殺死者之額皮 質中顯著減少，與CRF之過度分泌一致[C.B· Memeroff et al·，Arch· Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]。另夕卜，測得抑鬱 病人對於CRF(經靜脈内施用）之親腎上腺皮質素（ACTH)反 應遲純[P.W· Gold et al·，Am. J· Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer et al.? Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold et al·，New Engl. J· Med. 314:1129 (1986)]。鼠及 非人類之靈長類之臨床前研究對於CRF之過度分泌可能涉 及人類抑鬱所見徵候群之假說提供其他支持[R.M. Sapolsky， Arch· Gen· Psychiatry 46:1047 (1989)]。亦有初步證明顯示 三環抗抑鬱劑可改變CRF量，因而調節腦中受體之數目 [Grigoriadis et al·，Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)] 〇 神經化學，内分泌，及受體結合研究均已證明CRF及苯 并二氮呼解焦慮劑間之相互作用，提供CRF涉及這些病症 之其他證明。甲胺二氮萆（chlodiazepoxide)減弱CRF之「焦 慮產生」作用可見於鼠之衝突試驗[K.T. Britton et al.， Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton et al.5 Psychopharmacology 94:306 (1988)]及聽覺驚嚇試驗[队11· Swerdlow et al·，Psychopharmacology 88:147 (1986)] 〇 苯并 二氮砰受體拮抗劑R〇 1 5-1788，單獨用在動作衝突試驗中 無行為活性，以劑量依賴方式可逆轉CRF之作用，而苯并 二氮呼反向（inverse)激動劑FG 7 142可增進CRF之作用[K.T. 88761 200424195

Britton et al·，Psychopharmacology 94:396 (1988)]。習知解 焦慮劑及抗抑鬱劑產生治療效果之作用機制及位置仍待解 釋。檢驗CRF!受體拮抗劑肽(α-螺旋CRF94i)在各種行為範 例中之效果之初步研究已證明CRFl拮抗劑產生「似解焦慮 」作用在品質上相似於苯并二氮呼[回顧請參見GF K〇〇b and K.T. Britton, In: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B· Nemeroff eds·，CRC Press ρ·221 (1990)]。 使用CRFi拮抗劑治療徵候群χ亦已述於2〇〇0年1〇月26日 申請之美國專利申請案09/696,822及2000年1〇月26日申請 之歐洲專利申請案003094414，亦全部併入本文供參考。使 用CRF i拮抗劑治療充血性心臟衰竭之方法述於1999年2月 10曰申請之美國專利申請案09/248,073，現在為美國專利 6，043,260 (2000年3月28曰），其亦全部併入本文供參考。 已知CRF在CNS外視丘下部具有廣泛分佈，在其中貢獻廣 泛自主行為及生理學作用[參見例如Vale et al.，1 983; Koob， 985 ;及Ε·Β· De Souze et al.，1985]。例如，CRF之濃度在罹 患情感病症或重大抑鬱之病人之腦脊髓液中顯著增加 [參見例如 Nemeroff et al·，1984; Banki et al·，1987; France et al·’ 1988; Arato et al·，1989]。此外，已知過量 crf 在動 物模型中產生焦慮作用[參見例如Britton et al.，1982; Berridge及Dunn，1986及1987]，且已知CRF#抗劑產生解 焦慮作用；因此’本文所提供化合物之治療有效量可由例 如在該等動物模型中評估化合物之各種量之解焦慮效果而 88761 -9- 200424195 決定。 下列專利或專利申請案揭示化合物作為CRFl受體之拮抗 劑：WO 0160806，wo 973590卜 WO 98291 19，WO 9736886 ’ WO 9736898’ 及美國專利 5872136, 588()14()，及 5883奶 。該等化合物可用於治療CNS有關之病症，特別是情感病 症及急性及慢性神經學病症。然而，上料考資料均未揭 示本發明化合物。 【發明内容】 吾等已發現式I化合物及其立體異構物，其醫藥可接受鹽 ’及其前藥為CRFl拮抗劑’可用於治療與叫受體有關之 病症及疾病’包括CNS有關之病症及疾病，特別是精神病 症，情感病症，如焦慮，抑修，及壓力有關之病症，及急 性及慢性神經學病症及疾病。該化合物亦可用於戒於計畫。 因此，在第一方面’本發明提供一種式！化合物，其立體 異構物，其醫藥可接受鹽’或其前藥’其可用作cRFi抄抗 劑’或用Μ療與卿受體有關之病症及疾病，或Μ可 由拮抗哺乳類，特別是人類，咖而達成或促治療之病症 ’如杜會焦慮病症；恐懼病症；強追觀^強迫 焦慮與抑齎病症；情感病症；焦慮；及抑·。、、’ ’ 在另-方面’本發明提供—種本發明化合物用於治療血 CRFl受體有關之病症或疾病，或治療可由拮抗哺乳類·，、特 別是人類，⑽而達成或促治療之病纟，如社會焦慮病症 ;恐懼病症；強迫觀念·強迫行為病症；焦慮與㈣病症； 88761.doc > 10- 200424195 情感病症；焦慮；及抑鬱之用途。 在另一方面，本發明提供一種包含本發明化合物之組合 物’可用於治療哺乳類，特別是人類，上述所揭示之病症。 在另一方面，本發明提供本發明化合物用於一種結合分 析之用途，其中一或多種化合物可結合一個標示，該標示 可直接或間接提供一個可偵測之訊號。各種標示包括放射 同位素，唛光器，化學發光器，特異性結合分子，粒子， 例如磁性粒子，等。 在另一方面，本發明係關於本發明化合物（特別是標示之 本發明化合物）作為探子用於定位細胞及組織内受體，及作 為標準及試劑用於測定試驗化合物之受體結合特徵之用途。 本發明之標示化合物可用於活體外研究，如組織切片之 自動放射攝影，或活體内方法，例如PETiUPEcT掃描。本 發明化合物特射用作標準及試劑以測定—種潛在藥刻結 合於CRF!受體之能力。 發明之詳細說明 在第-方面’本發明提供—種下式a化合物

式I 其醫藥f接 :立體異構形式’其立體異構形式之混合物 文鹽’或其前藥，其中在式I中， 88761 X係選自一個經修飾之單環基 芳基環烷基，經取代之芳 -11 - 200424195 基環烷基，雜芳基環烷基，經取代之雜芳基環烷基，芳基 雜環烷基，經取代之芳基雜環烷基，雜芳基雜環烷基，或 經取代之雜芳基雜環烷基（接點為氮或碳）； 經修飾之單環基係選自環烷基，芳基，雜環烷基，雜芳 基，其經Y或（CRbRb)nZ取代，其中， Y 係選自 CN，N02，C(0)Ra，C(S)Ra，C(0)〇Ra，C(S)ORa， C(0)NRaRa， C(S)NRaRa， NRaC(0)Ra， NRaC(S)Ra， NRaC(0)NRaRa， NRaC(S)NRaRa， NRaC(0)0Ra， 0C(0)Ra， OC(S)Ra，0C(0)NRaRa，OC(S)NRaRa，S(0)mNRaRa，NRaS(0)mRa ，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環烷 基，經取代之雜環烷基，環烷基，經取代之環烷基，ORc， 及 NHRC ; Z係選自 Y，ORa，NRaRa，及 S(0)mRa ; 1^獨立選自Η，烷基，芳基，雜芳基，雜環烷基，或環烷 基選擇性經1-5 Rt取代；

Rc係選自芳基，雜芳基，雜環烷基，或環烷基選擇性經 1-5 Rt取代； η係選自1-6 ;及 m係選自0，1，及2 ;

Ar*係選自芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳 基； R!，R2獨立選自 Η，鹵素，·Ν〇2，-CN，-ORa，-NRaRa， -C(0)Ra，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-C(0)0Ra，-C(S)ORa， S(0)mRa， -S(0)mNRaRa， -NRaS(0)mRa， -NRaC(0)0Ra， 88761 -12- 200424195 -NRaC(0)Ra? -NRaC(〇）NRaRa， -NRaC(S)NRaRa, 及 -〇C(0)NRaRa，-〇C(〇)Ra，OC(〇)〇Ra，CRbRbZ，Rf ; 1獨立選自H，烷基，環烷基，鹵烷基，芳基，雜芳基， 或雜環烷基選擇性經1至5個Rt取代，氧基（ = 0)，硫酮（thione) ( = S)，苯基，雜芳基，或雜環烷基取代，其中苯基，雜芳 基，及雜環烷基選擇性經1至5個獨立選自Rt之基取代；

Rf獨立選自乙基，丙基，丁基，戊基，環烷基，鹵烷基 ，芳基，雜芳基，或雜環烷基選擇性經1至5個1^，氧基（ = 〇) ，硫酮（ = S)，苯基，雜芳基，·或雜環烷基取代，其中苯基 ，雜芳基，及雜環烷基選擇性經1至5個獨立選自Rt之基取 代；

Rt獨立選自 IU，鹵素，-N02，-NRWRW，-0RW，-SRW，-CN， -C(0)NRwRw， -C(0)Rw， -0C(0)NRwRw， -0C(0)Rw， -NRwC(0)Rw，-NRWC(〇)NRWRW，-NRWC(〇）〇RW，-S(〇）mRwRw， -NRwS(0)mRw，-S(〇)2NRWRW，-NRWS(0)2NRWRW ;及

Rw獨立選自H，烷基，環烷基，苯基，苯甲基，雜芳基 ，或雜環基，其中苯基，苯甲基，雜芳基，及雜環烷基可 選擇性經烷基或函素取代。 本發明之較佳化合物包括： 式I中X為一個經修飾之單環基之化合物； 式I中X為一個經修飾之單環基，其為吡咯啶或哌啶經 (CRbRb)nZ取代之化合物；及 式I中X為一個經修飾之單環基，其為哌啶經（CRbRb)nZa 代，其中Rb為氫及η為1之化合物。 88761 -13 - 200424195 本發明之特定化合物之實例包括： 二亂冬基乙某-5-「（2R)-2-(甲氧某甲莘）奸卜哈 啶-1-篡V比畊； 2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[(2R)-2-(甲氧基甲基） p比嘻咬-1 -基]p比11 井； 2-(2,4-二氯苯基）-3,6-二乙基-5-[(2S)_2·(甲氧基甲基）吡咯 啶-1-基]吡畊； 1(2-氯-4-甲氧基苯基）·3,6-二乙基-5_[(2S)-2_(甲氧基甲基） 峨p各咬-1 -基]峨畊； 2嶋(2-氣-4-甲氧基苯基）·3,6-二乙基_5-[(叫3《甲氧基甲基） 吡咯啶-1-基]吡畊； 2-(2-氣-4-曱氧基苯基）_5_[(311)_3_(乙氧基曱基风咯啶小 基]-3，6 -二乙基π比哨* ; 2♦氯冬甲氧基苯基）_3,6_二乙基_5_[叫3_(甲氧基甲幻 吡咯啶-1-基]吡畊； 2广氯m基苯基)'5倘)小(乙氧基体!· 基]-3,6-二乙基p比呼；及 2-(2-氣-4-甲氧基苯基 」-基㈣。 ，6_一乙基巧例甲氧基甲基）❹ 平面、、二&供《化°物可能具有-或多個不對稱中心或 有對掌（對映體及非對映體）及消旋形式 二本發明化合物係分離呈消旋形式，或呈 1 學純形式’例如由消旋形式以習知方式解析，如在-種 解析劑存在下結晶’或使用例如—個對掌性Ηρ_柱層析 88761 -14- 200424195 ’或由一種不對稱合成途徑合成，可製備富含對映體之物 質。本發明包括式I所表化合物之所有可能互變體。 本發明化合物可使用概圖A中所示之合成途徑製備。本發 明化合物之製備程序之特定實例提供於下列實例5及6中。 起始物質為商業上可得，或可以熟習有機化學技藝人士周 知之程序製備。如概圖A中所示，吡畊A-2，其中X之接點 為氮’可由適當官能基化之函吡畊A-Ι與一種環狀胺在一種 過渡金屬催化劑（例如醋酸鈀（11)或三（二苯亞甲基丙酮）二 免（〇)，驗（例如第三丁醇鈉或鉀）存在下，在溶劑，例如， 但不限於，甲苯，DMF，二氧六圜中反應而製備。（例如參 見 Buchwald，S.L· J. 〇rg· Chem· 2000, 1 158)。各種環狀胺為 商業上可得，或可由熟習技藝人士合成。吡畊A-2，其中X <接點為碳，如芳基或雜芳基，可由一種過渡金屬催化之 偶合反應及一種適當金屬芳基試劑，如芳基蝴酸（參見例如

Miyaura，N·; et al Chem. Rev· 1995，95，2457)，芳基錫烷 (參見例如 Mitchell，Τ·Ν· Synthesis 1992，803)，或芳基格力 納試劑（Gdgnards)(參見例如 Miller，j.A· Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7275)製備。A-2之鹵化可由熟習技藝人士周知之 許多方法使用試劑如N-氯琥珀醯亞胺，斗溴琥珀醯亞胺， N-碘琥珀醯亞胺，溴，碘，三溴化吡啶，及三氟乙醯基次 磺酸鹽在溶劑如二氯甲垸，醋酸，DMF等中完成，產生鹵 吡井A-3。式I化合物之形成係由一種過渡金屬催化偶合反 應A-3及一種適當金屬芳基試劑如上述芳基關酸，芳基錫烷 完成。或者，A-1可與一種適合之上述金屬芳基試劑偶合， 88761 -15- 200424195 產生方基卩比喷A _ 4。互體卜^ 上較少阻礙之氮可使用各種已知氧 化劑（例如MCPBA，過轰仆&、r 7广 、乳化虱）進行氧化，生成之N-氧化物 可以磷酿氯處理，產生着士也 鼠比井A-5。氯以一種環狀胺，芳基 ，或雜芳基置換，如上述，盡a ^ A ’產生所欲化合物。

概圖A 鹵素 U2

R1 N I步驟1 ΧγΝ R2 J/ α·2 K、/R2

A-1 m’、NT人鹵素 步驟1 -U2 闩1 N*^Ar步驟2 A-4 j步驟2 X\/N 一 R2

R1 Ν' Λ-a 鹵素 Α-5 R1 ν^αγ 步驟3 /步 騾3

Xnv-n^R2

R1 N

式I 在另方面纟發明提供—種拮抗哺乳類CRFi受體方法 ’包含：於該哺乳類施用治療有效量之一種本發明化合物。 在、、、'面本發明提供一種治療哺乳類CRF過度分泌 之疾病方会包含對於該動物施用治療有效量之一種本 發明化合物。 在另、万面’本發明提供—種治療可由拮抗哺乳類CRFi 受體而達成或促進瘪 、 延，口療 < 病症t万法，包含對於該哺乳類 88761 -16- 200424195 施用治療有效之一種本發明化合物。 在另一方面，本發明提供一種治療哺乳類，特別是人類 ，焦慮或抑#之方法，包含對於該哺乳類或人類施用治療 有效量之一種本發明化合物。 在另一方面，本發明提供一種篩檢CRFi受體配位體之方 法，孩万法包含：a)以CRF!受體，以一個可偵測標示加標 之本發明化合物，及一種配位體進行競爭性結合分析；及 b)測定該配位體置換該標示化合物之能力。 在另一方面，本發明提供一檢測組中受體之方法， 包含：a)—種以一個可偵測標示加標之本發明化合物與一 種組織在化合物可結合於組織之條件下接觸；及b)偵測結 合於組織之標示化合物。 、在另一方面，本發明提供一種抑制CRF結合於crFi受體 之方法，包含使一種本發明化合物與一種含有表現crf丨受 體之細胞之溶液接觸，纟中該化合物以足 士人 於邮受禮之濃度存在於溶液中。 — 在另一方面，本發明提供一種製造物品，包含：勾一種 包裝物質；b) —種本發明化人你· 、 个心月化口物，及c)一個含於該包裝物質 中之標示或包裝嵌入物，顯示該化人 Λ儿口物可1效治療上述選 擇之病症。 本發明化合物可用於治療哺乳類，特別是人類，各種病 症，如社會焦慮病症；恐懼病症；強迫觀念-強迫行為病症 候焦慮與抑费病症；情感病症；焦慮；抑#;過敏性腸微 候群，創傷後壓力病症；核上癖癌· 濰展，免疫抑制；胃腸疾病 88761 -17- 200424195 :神經性厭食或其他進食病症；藥物或酒精斷除徵候群； 物質濫用病症（例如菸鹼，可卡因（cocaine)，乙醇，鴉片， 或其他藥物”發炎病症；生育力問題；可由拮抗crf而達 成或促進治療之病症，包括，但不限於，由CRF*引發或 促進义病症，一種病症，選自發炎病症，如類風濕性關節 炎及骨關節炎，疼痛，氣喘，牛皮癖，及過敏；一般性 (generalized)焦慮病症；恐懼，恐怖症，強迫觀念-強迫行 為病症；創傷後壓力病症；壓力所引發之睡眠病症；疼痛 感如纖維肌痛；心境（mood)病症，如抑鬱，包括重大抑豢 ，單一事件抑鬱，再發抑鬱，小孩辱罵引發之抑鬱，及產 後抑鬱；心境惡劣；兩極病症；循環精神病；疲勞徵候群 ，壓力引發之頭痛；癌症；人類免疫不全病毒感染； 神經變性疾病，如阿滋海默（Alzheimer，s)症，巴金森氏 (Parkinson’s)症’亨 丁頓氏（Huntingt〇n，s)疾病；胃腸疾病， 如/貝备過敏性細欲候群’克隆氏（Crohn’s)症，痙攣性結 腸’腹湾’及生理病理學上障礙或壓力有關之手術後迴腸 及結腸過敏；進食病症，如神經性厭食及貪食；出血性壓 力；壓力引發之精神病；甲狀腺機能正常疾病徵候群；不 適當抗腹瀉荷爾蒙（ADH)之徵候群；肥胖症；不孕症；頭 創傷，脊髓創傷；絕血性神經元損壞（例如大腦絕血，如大 腦海馬絕血）；興奮毒性（excit〇t〇xic)神經元損壞；癲癇；心 血管及心臟有關病症，包括高血壓，心動快速，及充血性 心臟衰竭；中風；免疫功能不良，包括壓力引發之免疫功 能不良（例如壓力引發之發燒，豬壓力徵候群，牛隻運輸發 88761 • 18 - 200424195 燒，馬陣發性纖_動，難拘 之剪毛I力，$ % ' 1 5丨泰又機旎不良，綿羊 毛JL力或狗心人類-動物互 •屁委妹· ITT、、，4 ，關之壓力）；肌肉痙攣 示’阿滋海默型老年癡呆；多梗塞性癡呆f 匕一賴性及成瘾性(例如對於酒精，可卡 因（cocalne)，海洛英（heroi 松紹从、· 1 麥开一乳呼’或其他藥物之 依束'性），3質疏鬆症；精神社合 你祕丄、 W Η日（psychosocial)侏儒病，及 低糖·血症。 &、"在另万面’本發明提供—種治療哺乳類，特別 疋丨相^方法，包含對於該哺乳類或人施用治 療有效量之一種本發明化合物。 、可以本發明方法治療之特定病症較佳包括下列_·情感病 m n·過敏性腸徵候群；創傷後壓力病症；核 上灘瘦；強迫觀^強迫行為病症；焦慮與抑修疾病；阿滋 海默症；胃腸疾病；皮膚病症（例如痤瘡，牛皮癖）；神經性 厭食，社會焦慮病症；神經性貪食或其他進食病症；藥物 (]對於可卡因（cocaine)，海洛英（heroin)，苯并二氮吁， 菸鹼，或其他藥物之依賴性）或酒精斷除徵候群；物質濫用 病症（例如菸鹼，可卡因（c〇caine)，乙醇，鴉片，或其他藥 )發灵病症’可由拮抗C RF而達成或促進治療之病症， 匕括仁不限於’由CRF所引發或促進之病症；或一種病 症’選自發炎病症，如類風濕性關節炎及骨關節炎，疼痛 ’氣喘’牛皮癖，及過敏；一般性焦慮病症；恐懼病症； 丨布症’強返觀念強迫行為病症；壓力所引發之睡眠病症 ’疼痛感覺，如纖維肌痛；心境病症，如抑鬱，包括重大 88761 200424195 抑#，單一事件抑鬱，再發抑鬱，小孩辱罵引發之抑營， 及產後抑#;心境惡劣；兩極病症；循環精神病；疲勞徵 候群；壓力引發之頭痛；癌症；神經變性疾病，如巴金森 氏（Parkinson’s)症及亨丁頓氏（Himtington，s)疾病；胃腸疾病 ，如潰瘍，克隆氏（Crohn’s)症，痙攣性結腸，腹瀉，及生 理病理學上障礙或壓力有關之手術後迴腸及結腸過敏；壓 力引發之精神病；不適當抗腹瀉荷爾蒙（ADH)之徵候群； 心血管及心臟有關病症，包括高血壓，心動快速，及充血 性心臟衰竭；中風；阿滋海默型老年癡呆；多梗塞性癡呆 ;肌萎縮性側索硬化。 可以本發明方法治療之特定病症更佳包括下列：情感病 症；焦慮；抑#;一般性焦慮病症；社會焦慮病症；焦慮 ，強逍觀念-強迫行為病症；焦慮與抑鬱疾病；恐懼病症，· 心境病症，如抑鬱，包括重大抑鬱，單一事件抑鬱，再發 抑鬱，小孩辱罵引發之㈣，及產後抑# ;兩極病症；: 創傷後壓力病症。 可以本發明万法治療之特定病症更佳包括情感病症，焦 慮，及抑鬱。 本發明化合物可以該活性劑與該劑於哺乳類或人類身體 作用部位接觸 < 方式’經口，局部，非經腸，、經直腸施用 ’或由吸入或噴灑施用以治療哺乳類或人類之這些異常。 本又中所用 < 術語非經腸包括經皮下注射，經靜脈内，經 肌肉$ ’經胸骨内注射，或注入技術。該化合物可以任何 與藥劑連合I習知方式，各治療劑各自或各治療劑合併施 88761 -20- 2〇〇424i95 用。其可單獨施用’但是一般與_種基於 徑及標準藥劑實施所選擇之醫藥可接 施用途

Jr S ^ ^她用。因此， 明化：： ：提供，藥組合物，包含-種本發 ° A —種醫樂可接受載劑。-或多種通式I之化合物 :與一或多種無毒性醫藥可接受載劑及/或稀釋劑及/ = :醫其他活性成份一起存在。含有通式1化合物 醫1且5物可呈適合經口使用之形式，例如呈鍵，口含 末 ）°片（1Gzenges)，水或油性懸浮液，可分散粉 末或顆粒’乳液，硬或轉囊，或糖漿，或驰劑。 經口使用之組合物可根據醫藥組合物製造技藝已知之任 何方法^備，該組合物可含有一或多種劑選自甜化劑，調 味劑’著色劑，及防腐劑’以提供醫藥優美及可口製劑。 叙含有活性成份混合適用於錠製造之無毒性醫藥可接受賦 形劑。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑，如碳酸药，碳酸 納:乳糖，磷_，或磷酸鋼；顆粒化及崩解劑，例如玉 米/¾^或海深酸’黏合劑’例如殿粉，明膠，或金合歡膠 ;及潤滑劑，例如硬脂酸鎂’硬脂酸，或滑石。鍵可未塗 覆或^^已知技術塗覆以延遲崩解而在胃腸道中吸收，因 叩提供持、.’貞作用一段較長期間。例如，可使用一種時間延 遲物貝’如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。 、’’二口使用之調配物亦可以硬明膠膠囊提供，其中活性成 伤人種h性固體稀釋劑例如礙酸|弓，磷酸药，或高嶺土 混合，或以軟明膠膠囊提供，其中活性成份與水或一種油 ;丨質例如化生油，液態石蠟，或橄欖油混合。 88761 -21 - 200424195 水性懸浮液含有活性物質混合適合水性懸浮液製造之賦 形劑。該賦形劑為懸浮劑，例如錢甲基纖維素納，甲基 纖維素，氫丙基甲基纖維素，海_，$乙晞基權 嗣κ耆® 1金合歡膠；分散或潤濕劑可為一種天然鱗 酯’例如卵磷脂，或-種環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例 如聚氧乙埽硬脂酸g旨，或環氧乙燒與長鏈脂族醇之縮合產 物例如十七基乙缔氧基十六燒醇，或環氧乙燒與脂肪酸 及-種己糖醇所衍生之部份@旨之縮合產物，如聚氧乙缔山 梨糖醇-油義’或環氧乙垸與脂肪酸及己糖醇酐所衍生 之部份酯之縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐一油酸酯。 水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸 乙酉旨或正丙g旨’-或多種著色劑’―或多種調味劑，及一 或多種甜化劑，如蔗糖或糖精。 油性懸浮液可由活性成份懸浮彡一種植物油例如花生油 ，橄欖油，麻油，或椰子油中，或懸浮於一種礦油如液態 石蠟中而調配。油性懸浮液可含有一種增稠劑，例如蜂= ，硬石蠟，或鯨蠟醇。甜化劑，如上述’及調味劑可加: 以提供可口之口服製劑。 適合加水製備水性懸浮液之可分散粉末及顆粒提供活性 成份與一種分散或潤濕劑，懸浮劑，及一或多種防腐劑混 合。適合之分散或潤濕劑及懸浮劑已例示如 工迷。其他賦 形劑，例如甜化劑，調味劑，及著色劑，亦可存在。 本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之 ^式。油相可 為一種植物油，例如橄欖油或花生油，或一 搜場油，例如 -22- 88761 200424195 液態石蠟，或這些之混合物。適合之乳化劑可為天然膠， 例如金合歡膠或黃耆膠，天然磷酿，例如大豆，彡卩鱗脂， 及脂肪酸及己糖醇，酐所衍生之酯或部份酯，例如山梨糖 醇酐一油酸酯，及該部份酯與環氧乙烷之縮合產物，例如 聚氧乙晞山梨糖醇酐一油酸酯。乳液亦可含有甜化劑及調 味劑。 · 糖漿及酏劑可以甜化劑例如甘油，丙二醇，山梨择醇， 或蔗糖調配。該調配物亦可含有一種潤藥（demulcent)，一 種防腐劑，調味劑，及著色劑。醫藥組合物可呈一種滅菌 注射之水性或油性懸浮液。 此懸浮液可根據已知技藝使用上述適合分散或潤濕劑及 懸浮液調配。 滅菌之注射製劑亦可為在一種無毒性非經腸可接受之稀 釋或落劑中之滅菌注射溶液或懸浮液，例如一種在1，弘丁一 醇中〇容液。可使用之可接受媒液及溶劑為水，林格氏 (=nger，s)溶液，及等張之氣化鈉溶液m统❹減 菌之固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何 牌子〈固足油’包括合成之一酸或二酸甘油酯。此外，脂 肪酸，如油酸，可用於注射製劑。 戈I化口物亦可以栓劑以弗羅林（fl〇rin)經直腸施用藥物 。這些組合物可由藥物與—種適合之無刺激性賦形劑混合 而製備，孩賦形劑在—般溫度為固體，在直腸溫度為液體 ’因此在直腸中溶解而釋放藥物。該物f為可可脂及 二醇。 / 88761 -23- 200424195

Si化合物可於一種滅菌介質中非經腸施用。該藥物依 媒液及所用濃度而定，可懸浮或溶於媒液中。佐劑，如局 部麻醉劑，防腐劑，及緩衝劑，最好溶於媒液中。 ° 本發明化合物可施用之典型個體為哺 類，尤其人類。對於獸醫應用，廣泛種類之個 如家百，如牛，綿羊，山羊，乳牛，諸等；家禽，如難， 鴨，鵝，火難等，·及馴養動物，特別是寵物，如狗及貓。 對於診斷或研究應用，廣泛種類之哺乳類為適合之個體， 包括齧齒類（例如小鼠，大鼠，倉鼠），兔，靈長類，及豬， 如同系繁殖（inbred)之豬，等。 另外，對於活體外應用，如活體外診斷及研究應用，上 述個體之體液及細胞樣品適合使用，如哺乳類，特別是靈 長颍如人通血液，尿，或組織樣品，或對於獸醫應用 ’上述動物之血液，尿，或組織樣品。 用於該疾病或症狀之治療，本發明化合物可經口施用， 以活性成份0,002至200毫克/公斤體重之劑量。一劑〇〇1至 “耄克/公斤，以分劑每天一至四次，或以持釋放調配物， 〜般可有效獲得所欲藥理學效果。 適合施用之賦形劑（組合物）每單位含有約1毫克至約1〇() 耄克活性成份。在這些醫藥組合物中，活性成份一般以組 合物之總重量之約〇·5至95%重量之量存在。 施用頻率亦可依所用化合物及所治療之特定疾病而變化 。然而’對於治療大部份CNS病症，每天4次或以下之施用 方式較佳。對於治療壓力及抑鬱，每天1或2次之施用方式 88761 -24- 200424195 特佳。 然而，應明瞭，任何特定病人之特定劑量依各種因素而 定，包括所用特定化合物之活性，年齡，體重，一般健康 ，性別，食物，施用次數，施用途徑，排泄速率，藥物合 併，及進行治療之特定疾病之嚴重性。本發明較佳化合物 具有某些藥理學性質。該性質包括，但不限於，口服生物 可利用性，低毒性，低血清蛋白結合，及所欲活體外及活 體内半衰期。 用於治療CNS病症之化合物需要滲透血腦障壁，而用於 治療末稍病症，化合物通常以低腦量較佳。 本發明化合物亦可在神經辱功能，功能不良，及疾病之 生物化學研究中用作試劑或標準。 定義及範例 術語「經取代之芳基」意為芳基選擇性經1-5個獨立選自 下列之取代基取代··自素，-N02, _CN，-Ra，-ORa，-S(0)mRa， NRaRa，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(0)mNRaRa，-NRaS(0)mRa， -NRaC(0)0Ra, -0C(0)NRaRa) -NRaC(0)NRaRa? -NRaC(S)NRaRa? -C(0)ORa，-C(S)ORa，及-0C(0)0Ra ; 術語「芳基環烷基」意為含有8至14個碳原子之雙環系統 ，其中一環為芳基，另一環與芳環稠合，稠合於芳環之環 可完全或部份飽和，但是任一環可用作一個連接點； 術語「經取代之芳基環烷基」意為雜芳基環烷基具有1-5 個獨立選自下列之取代基：函素，-N02，-CN，-Ra，-〇Ra, -S(0)mRa，-NRaRa，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(0)mNRaRa， -25- 88761 200424195 -NRaS(0)mRa，-NRaC(〇）〇Ra，-〇C(〇）NRaRa，-NRaC(〇）NRaRa， -NRaC(S)NRaRa，-C(0)〇Ra，-C(S)ORa，及-〇C(〇）ORa ; 術語「雜芳基環烷基」意為含有8至14個原子之雙環系統 ，其中一環為雜芳基，另一環與雜芳環稠合，稠合於雜芳 環之環可完全或部份飽和，但是任一環可用作一個連接點； 術語「經取代之雜芳基環烷基」意為雜芳基環烷基具有 1-5個獨立選自下列之取代基：鹵素，-N〇2, -CN，-Ra，-〇Ra， -S(〇)mRa，-NRaRa，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(0)mNRaRa， -NRaS(0)mRa，-NRaC(0)0Ra，-0C(0)NRaRa，-NRaC(0)NRaRa， -NRaC(S)NRaRa，-C(0)0Ra，-C(S)ORa，及-0C(0)0Ra ; 術語「芳基雜環烷基」意為含有8至14個原子之雙環系統 ，其中一環為芳基，另一環為雜環燒基，任一環可用作一 個連接點； 術語「經取代之雜芳基環烷基」意為芳基雜環烷基具有 1-5個獨立選自下列之取代基：鹵素，-N〇2, -CN，-Ra，-〇Ra， -S(〇)mRa，-NRaRa，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(0)mNRaRa， -NRaS(0)mRa，-NRaC(0)0Ra，-0C(0)NRaRa，-NRaC(0)NRaRa， -NRaC(S)NRaRa，_C(0)0Ra，-C(S)〇Ra，及-0C(0)〇Ra ; 術語「雜芳基雜環烷基」意為含有8至14個原子之雙環系 統，其中一環為雜芳基，另一環為雜環烷基，任一環可用 作一個連接點； 術語「經取代之雜芳基雜環烷基」意為雜芳基雜環烷基 具有1-5個獨立選自下列之取代基：鹵素，-N〇2，-CN，-Ra， -〇Ra， -S(〇)mRa， -NRaRa? -C(〇)NRaRa， -C(S)NRaRa ， 88761.doc -26- 200424195 -S(〇)mNRaRa， -NRaS(〇）mRa， -NRaC(〇)〇Ra， -〇C(0)NRaRa， -NRaC(〇)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa，-C(〇）〇Ra，-C(S)〇Ra，及 -OC(〇)〇Ra ; 術語「雜芳基」意為一個基經由一個含有5或6個環原子 包括碳及1，2，3或4個雜原子各選自〇，S，N之單環芳環 之一個環碳或氮原子連接，以適當鍵結滿足價數要件，以 及一個約8至1 0個環原子之稠合雙環雜芳族之基（在碳或氮 連接），包括如p塞吩基，苯并p塞吩基，p比淀基，p塞吨基，p奎 淋基，p比呼基，喊淀基，咪峻基，吱喃基，苯并吱喃基， 苯并噻唑基，異噻唑基，苯并異嘧唑基，苯并異呤唑基， 苯并咪唑基，啕哚基，苯并嘮唑基，吡唑基，三唑基，四 σ坐基，異p号吨基，4 α坐基，p比洛基，異p奎淋基，吐淋基， 口弓1 口坐基，Η卜井基（indolizinyl)，g太呼基（phthalazinyl)，塔口井 基，三畊基，異啕嗓基，嘌呤基，4二峻基，吱咕基，苯 并吱咕基，苯并硫苯基，苯并違u圭基，p奎吐淋基，峻嗔琳 基，莕淀基（naphthridinyl)，及吱喃并p比淀基； 術語「經取代之雜芳基」意為雜芳基具有1-5個獨立選自 下列之取代基：鹵素，-N02, -CN，-Ra，-ORa，-S(0)mRa，-NRaRa， -C(〇)NRaRa， -C(S)NRaRa ，-S(〇)mNRaRa， -NRaS(〇)mRa， -NRaC(〇）ORa，-OC(〇)NRaRa，-NRaC(〇)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa， -C(〇）〇Ra，-C(S)ORa，及-〇C(〇）〇Ra ; 術語「雜環烷基」，除非另外說明，意為一個4至8員之單 環或雙環，其中至少一個碳原子以一個選自氧，氮，-NH-，或-S(〇)m-之雜成員替代，其中m為0，1或2，選擇性含有 88761.doc -27- 200424195 一至三個雙鍵，但是該分子不為芳族；環連接可發生於一 個碳或氮原子；雜環烷基包括四氫吱喃基，四氫旅喃基， 嗎啉基，吡咯啶基，哌啶基，哌畊基，[2.2.1]-氮雜雙環， [2.2.2]_氮雜雙環，[3.3.1]-氮雜雙環，嗝啶基，氮哩基，氮 口旦酮基，氧啕哚基，二氫咪唑基，及吡咯啶酮基； 術語「經取代之雜環烷基」意為雜環烷基具有1-5個獨立 選自下列之取代基：画素，-N02, -CN，-Ra，-〇Ra，-S(0)mRa， -NRaRa，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-S(0)mNRaRa，-NRaS(0)mRa， -NRaC(0)0Ra，-0C(0)NRaRa，-NRaC(0)NRaRa，_NRaC(S)NRaRa， _C(0)0Ra，-C(S)ORa，及-0C(0)0Ra ; 術語「環烷基」，意為一個有3-10個碳原子選擇性含有1 至2個雙鍵之單環或雙環烷基，但是該基不為芳族； 術語「經取代之環烷基」意為環烷基具有1 -5個獨立選自 下列之取代基：函素，-N02, -CN，-Ra，-ORa，-S(〇)mRa，-NRaRa， -C(〇)NRaRa， -C(S)NRaRa ， -S(0)mNRaRa， -NRaS(0)mRa， -NRaC(0)〇Ra，-〇C(〇)NRaRa，-NRaC(〇)NRaRa，-NRaC(S)NRaRa， -C(0)0Ra，-C(S)ORa，及-0C(0)〇Ra ; 鹵素為一個選自-F，-Cl，-Bi：，-I之基； 術語「烷基」，意具有1 -10個碳原子選擇性含有一或多個 雙或三鍵之直鏈及分支鏈基； 術語「鹵烷基」，意具有1-10個碳原子及具有1至（2V+1) 個獨立選擇之自素取代基之烷基，其中v為該基中碳原子之 數目； 術語「醫藥可接受」表一種由醫藥可接受之無毒性酸包 -28- 88761 200424195 括無機酸及有機酸所製備之鹽。適合之無毒性酸包括鹼性 殘基如胺之無機酸及有機酸，例如醋酸，苯磺酸，苯甲酸 ’樟腦磺酸’擰檬酸，乙磺酸，反丁埽二酸，葡糖酸，麩 胺酸，氫漠酸，氫氯酸，2,乙項酸，乳酸，順丁締二酸 ，蘋果酸，苯乙醇酸，曱磺酸，黏液酸’硝酸，雙羥萘酸 ，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，巴拜酸，對__曱苯磺酸等； 及酸性殘基如羧酸之鹼或有機鹽，例如下列鹼所衍生之鹼 金屬及鹼土金屬鹽：氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧 化鈣，氫氧化銨，氫氧化鋰，氫氧化鎂，氫氧化鋅，氨， 三甲基氨，三乙基氨，乙二胺，離胺酸，精胺酸，鳥胺酸 ，膽素，N，N，_二苯甲基乙二胺，氯普魯卡因，二乙醇胺， 普魯卡因，正苯甲基苯乙胺，二乙胺，哌畊，三（羥基甲 基）胺基甲纟元，氣氧化四甲基铵等。本發明化合物之醫藥可 接受鹽可由這些化合物之自由酸或鹼形式與化學計算量之 適合鹼或酸在水或在一種有機溶劑或二者之混合物中反應 而製備；非水介質，如醚，醋酸乙酯，乙醇，異丙醇，或 乙赌一般較佳。適合鹽之名單可發現於Remingt〇n，s Pharmaceutical Science, 17th ea.5 Mack Publishing Company Easton，PA，1985, p· 1418，其揭示併入本文供參考。 本文中所用之「前藥」意為任何共價鍵結之載體，當前 藥施用於一種哺乳類時，在活體内釋放式j之活性母藥。式 I化合物之前藥’在正確醫學判斷範圍内，適用於與人類及 低等動物之組織接觸而無不當之毒性，刺激，過敏反應等 ’以合理有利/危險比例，對於所欲用途有效，如同本發明 88761 -29- 200424195 化合物之兩性離子形式，若可能。術語「前藥」意為化合 物在活體内可迅速轉變產生式I之母化合物，例如由在血液 中水解。可迅速轉變之官能基在活體内代謝裂解形成一種 可與本發明化合物之羧基反應之基。彼等包括，但不限於 ，如燒醯基（如乙酸基，丙醯基，丁酿基等），未經取代及經 取代之芳醯基（如苯甲醯基及經取代之苯甲醯基），烷氧基羰 基（如乙氧基羰基），三烷基矽烷基（如三甲基-及三乙基矽烷 基），與二羧酸（如琥珀醯基）形成之單酯等。因為根據本發 明有用之化合物之代謝可裂解基在活體内容易裂解，因此 攜帶該等基之化合物可用作前藥。攜帶代謝可裂解基之化 合物具有增進生物可利用性之優點，由於代謝可裂解基之 存在，增進母化合物之溶解度及/或吸收速率。前藥之詳細 討論提供於下列：Design of Prodrugs，H· Bundgaard ea·， Elsevier，1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al? Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 25 1985; A Textbook of Drug Design and Development， Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard ea·，Chapter 5; ’’Design and Applications of Prodrugs’’ p.113-191，1991; Advanced Drug Delivery Reviews， H. Bundgard，8，p.1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 30 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al，32，p. 692，1984; Pro-drugs as Novel Delivery systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ea” American Pharmaceutical Association and 88761 -30- 200424195

Pergamon Press，1987,其併入本文供參考。「前藥」被视為 任何共價鍵結之載體，當前藥施用於一種哺乳類時，在活體 内釋放式活性母藥。式I化合物之前藥係由修飾化合物中 存在之官能基以使該修飾在例行操作中或在活體内裂解產 生母化合物之方式製備。 前藥包括羥基，胺基，或巯基給合於任何一個在施用於哺 乳類個體時可分別裂解形成自由羥基，胺基，或巯基之基之 化合物。前藥之實例包括，但不限於，式合物中醇及胺 έ也基之醋酸酉旨，甲酸g旨，及苯甲酸酉旨衍生物等。

術語本發明化合物之「治療有效量」意為可有效拮抗CRF 足異常量或治療宿主情感病症，焦慮，抑鬱，或上述其他 病症之徵候群之量。 術語「本發明化合物」意為一種式〗化合物，其立體異構 物’其醫藥可接受鹽，或其前藥。 【實施方式】 實例 提供下列實例以詳細說明本發明，其係用於例示本發明 ，並非限制本發明。

實例H 物皋活性之CRF1亭體結会分折 下列為分離鼠腦膜用於標準結合分析之說明以及該結合 刀析本身之說明。其係基於De Souza (De Souza，1987)所述 之一個修飾方法、。 為製備結合分析之腦膜，鼠之額皮質在1〇毫升冰冷組織 88761 -31 - 200424195 緩衝液（50 mM HEPES 緩衝液 ΡΗ 7·〇，含有 10 mM MgCl2，2 mMEGTA，1微克/毫升抑肽酶（aProtinin)，1微克/毫升亮肽 素（leupeptin)，及1微克/毫升胃酶抑素（PePstatin)中均質化 。均質液在48,000 X g離心1〇分鐘，生成之粒子（Pellet)再於 10毫升組織緩衝液中均質化。在48,000 x g再離心10分鐘後 ，粒子再懸浮至蛋白質濃度為300微克/毫升。 結合分析係在96井板中以最終體積300微升進行。分析係 由150微升膜懸浮液加入150微升含有1251_羊-CRF(最終濃 度150 pM)及各種濃度抑制劑之分析緩衝液中而開始。分析 緩衝液與上述膜製備者相同，加入0·1%卵白蛋白及0·15 mM 桿菌肤（bacitracin)。放射配位體結合係在室溫2小時後由使 用一個Packard細胞收穫器經由Packard GF/C單濾板（以 〇·3%聚乙烯亞胺預先濡濕）過濾而終止。滤器以含有0.01% Triton X-100之冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水pH 7.0洗三次。濾器 在一個Packard TopCount中評估放射活性。非特異性結合係 在過量（10 μΜ) α-螺旋CRF存在下測定。 或者，天然表現CRF受體之組織及細胞，如IMR-32人類 神經母細胞瘤細胞（ATCC; Hogg et al.，1996)，可用於類似 於上述之結合分析。 ICw值係使用此技藝中已知之標準方法計算，如以非線性 曲線配合程式RS/1 (BBN Software Products Corp·，Cambridge， MA)。若一種化合物抑制CRF!受體之IC5G值少於約10微莫耳 濃度（μΜ)，則其被視為有效。式j化合物之結合親和力以IC50 值表示一般在約0·5奈莫耳濃度（nan〇molar)至約1 〇微莫耳 32- 88761 200424195 濃度之範圍。式I之較佳化合物之IC5Q為1微莫耳濃度或以下 ，式I之更佳化合物之ICw少於100奈莫耳濃度或以下，式I 之更佳化合物之ICw少於奈莫耳濃度或以下。 實例2 : J於評.佐生物學活性之活體外（ex vivo、CRF1令體結合分析 下列為用於評估本發明化合物之生物學活性之活體外 (ex vivo) CRF1受體結合分析之說明。 動物施用·禁食之雄性Harlen飼養之Sprague-Dawley鼠 (170-210克）經口施用試驗化合物或媒液，在12:30至2:00 PM之間經由胃灌洗。化合物係於媒液（一般1 〇%大豆油，5 % 聚山梨酸酯80，於dH20中）中製備。在藥物施用後2小時， 鼠以斷頭殺死，迅速切割額皮質，放於冰上，然後在-80°C 冷凍至分析之時；軀幹血液收集於具肝素之試管中，血漿 以離心分離（2500 RPM，20分鐘），在-2(TC冷來。 結合分析：在分析之日，組織樣品稱重，在冰冷之50 mM Hepes緩衝液（含有10 mMMgCl2，2 mMEGTA，1微克/毫升 抑肽酶（aprotinin)，1微克/毫升亮肽素（leupeptin)半硫酸鹽 ，1微克/毫升胃酶抑素（pepstatin) A，0·15 mM桿菌肽 (bacitracin)，及 0.1% 卵白蛋白，ρΗ=7·0，在 23t：)中解;東， 然後設定5 (Kinematica之Polytron)均質化30秒。均質液與 [12>I] CRF(0.15 nM，NEN)在分析緩衝液（如上述）或 DMP-904(10 μΜ)存在下培育（2小時，23°C，於黑暗中）。分 析係由過濾（Packard FilterMate，GF/C過濾板）終止；板係在 Packard TopCount LSC中計數；由DPM計算總共及非特異性 -33- 88761 200424195 fmoles。數據係以媒液對照之％表示（結合之特異性fm〇ies) 。統計學顯著性係使用Student’s t-試驗測定。 實例3 : C1R F Μ激腺货酸環化酶活性之抑制

本發明化合物之活性可由抑制CRF刺激腺苷酸環化酶活 性之分析評估。CRF刺激腺苷酸環化酶活性之抑制可如先 前所述[G. Battaglia et al·，Synapse 1:572 (1987)]進行。簡 言之，分析係在37 °C於200毫升緩衝液（含有loo mM

Tris-HCl (pH 7.4，在 37〇C)，10 mM MgCl2，0.4 mM EGTA ，0.1% BSA，1 mM異丁基甲基黃嘌呤（IBMX)，250單位/ 毫升磷肌酸激酶，5 mM磷酸肌酸，100 mM鳥苷5’-三祷酸 ，100 iiM o-CRF，拮抗劑肽（各種濃度），及〇·8毫克原濕重 組織（約40-60毫克蛋白質）中進行1〇分鐘。反應係由加入i mM ATP/[32P] ATP (約2-4 mCi/試管）開始，並由加入100毫 升50 mM Tris-HCl，45 mM ATP，及2%十二基硫酸鈉終止。 為偵測cAMP之回收，1毫升[3h] cAMP (約40,000 dpm)加入 各試管中，然後分離。[32P] cAMP由[32p] ATP分離係由在 Dowex及氧化鋁管柱上依序溶離而進行。 或者’腺嘗酸環化酶活性可在一個96井格式中使用NEN Life Sciences之腺苷酸環化酶活化閃板分析（Adenylyl Cyclase Activation FlashPlate Assay)根據所提供之方式評 估。簡言之，固定量之放射標示之camp加入預先塗覆抗環 狀AMP抗體之96井板中。細胞或組織加入，並在抑制劑存 在或不存在下刺激。細胞所產生之未標示cAMp將由抗體置 88761 -34- 200424195

(2_24小時）減少。 t 例 4 ·· 生體内生物聲分析 本發明化合物之活體内活性可使用此技藝中可得及可接 受之任何一種生物學分析評估。這些試驗之例示包括聽覺 驚嚇分析（Acoustic Startle Assay)，爬樓梯試驗（the Stair Climbing Test)，及慢性施用分析（Chronic Administration Assay)。可用於測試本發明化合物之這些及其他模型已示 於 C.W. Berridge and A.J· Dunn Brain Research Reviews 15 ..71 (1990)。一種化合物可以任何種類之齧齒類或其他小 哺乳類測試。 實例5 2-(2.4-二氨茇某V3,6-二乙基氳i甲基）吡咯 啶-1-某1吡畊之製備

步驟2

G

88761 -35- 200424195 步驟1 : 2,5-二乙基-3-[(2R)-2-(甲氧基甲基）p比洛淀基]p比呼 一個20毫升鐵弗龍（telflon)加蓋之小瓶裝入3-氯-2,5-二乙 基吡畊（0.533克，3.13毫莫耳）及（R)-2-(甲氧基甲基）P比咯咬 (0·3 00克，2·60毫莫耳）及3毫升曱苯在N2下。Pd2(dba)3 (0.09 5 克，0·104毫莫耳），2-二環己基膦基-2，_(N，N-二甲基胺基） 聯苯（0.082克，0.208毫莫耳），及Na〇tBu(0.349克，3.64毫 莫耳）加入，溶液在95°C加熱18小時。反應混合物分配於飽 和NaHC〇3水落液及CH2C12之間，分離。合併之有機層以 MgS〇4乾燥，過濾，濃縮，獲得殘餘物，其以急驟層析（1/3 :EtOAc/庚烷）純化，獲得0.544克（85%) 2,5-二乙基 -3-[(2R)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]吡畊，呈油狀。ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·80 (s，1H)，4.59 (m，1H)，3.73 (m， 1Η)，3.60 (dd，1Η)，3.28 (s，3Η)，3.26 (m，2Η)，2·83 (q，2Η)， 2.67 (q，2H)，2.17 (m，1H)，1·99 (m，1H)，1.88 (m，1H)，1·27 (m，6H); C14H23N3〇之MS (ESI+) m/z 250.1912 (M+H)+。 步驟2:2-溴-3,6-二乙基-5-[(211)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]吡呼 2,5-二乙基-3-[(2R)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]吡畊 (0·400克，1.6毫莫耳），NBS(0·314克，1·76毫莫耳），及CH2C12 (10毫升）之溶液在〇°C攪拌16小時。混合物以Et20稀釋，分 離。有機層以NaHC03，鹽水洗，以MgS04乾燥。混合物過 滤，濃縮，獲得殘餘物，其以急驟層析（1/1 ·· EtOAc/庚烷） 純化，獲得2-溴_3,6-二乙基-5-[(2R)-2-(甲氧基甲基）p比咯啶 -1-基]吡畊，呈黃色油（0.289克，56%)。4 NMR (400 MHz， 88761 -36 - 200424195 CDC13) δ 4.52 (m，1Η)，3·74 (m，1H)，3.58 (dd，1H)，3.35 (s， 3H)，3.30 (m，2H)，2.82 (m，4H)，2.15 (m，1H)，1.96 (m，1H)， 1.88 (m，2H)，1.28 (m，6H); C14H22BrN30之MS (ESI+) m/z 328.1020 (M+H)+ ° 步驟3 : 2-(2,4-二氯苯基）-3,6-二乙基-5-[(2R)-2-(甲氧基甲基） 外匕洛淀-1 -基]叶匕p井 2-溴-3,6-二乙基-5-[(2R)-2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]说畊 (0.12克，0.365毫莫耳），（2,4-二氯苯基）-S朋酸（0.0936克， 0.492毫莫耳），PdCl2(PPh3)2 (0.032克，0.046毫莫耳），2 N Na2C03 (0.44毫升），及苯（2·2毫升）之混合物在回流加熱16 小時。反應混合物以EtOAc及飽和NaHC03水溶液稀釋，分 離。水層以EtOAc萃取，合併之有機層以MgS04乾燥，過濾 ，濃縮，獲得殘餘物，其以逆相prep HPLC純化，獲得油狀 物（5 毫克，3%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.50 (s，1H)， 7·33 (s，1Η)，4·64 (m，1Η)，3·81 (q，1Η)，3.71 (dd，1Η)，3.39 (s，3H)，3.37 (m，2H)，2.89 (q，2H)，2.50 (m5 2H)，2.07 (m， 2H)，1.95 (m，2H)，1.28 (t，3H)，1.18 (t，3H); C20H25C12N3〇 之MS (ESI+) m/z 394.0 (M+H)+。 實例6 灰發明之其他代轰性化免應立製備 下列化合物可以上述實例5中所述之相似方式製備： 2-(2-氣-4-甲氧基苯基）-3,6、二乙基- 5-[(2R)-2-(甲氧基甲基） 外匕p各淀-1 -基]p比呼 88761 -37- 200424195

lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28 (br s3 1H)? 7.02 (s5 1H)? 6.91 (d，1H)，4.64 (m，1H)，3.86 (s，3H)，3.76 (q，1H)，3·78 (dd，1H)，3.39 (s，3H)，3.35 (m，2H)，2_87 (q，2H)，2.40-2.65 (m，2H)，2·20 (m，1H)，2.03 (m，1H)，1.96 (m，2H)，1.26 (t， 3H)，1.17 (t，3H); C21H28ClN3〇2 之 MS (ESI+) m/z 390.0 (M+H)、 2-(2,4-二氯苯基）-3,6-二乙基-5-[(23)-2-(甲氧基甲基）口比洛 淀-1 -基]叶I： 0井

C20H25Cl2N3O之MS (ESI+) m/z 394.1440 (M+H)+。 2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[(2S)-2-(甲氧基甲基） 外匕洛淀-1 -基]p比畊

C21H28C1N302之MS (ESI+) m/z 390.1952 (M+H)+。 88761 -38- 200424195 2-(2 -氣-4-甲氧基苯基）-3，6-二乙基-5-[(3R)-3-(甲氧基甲基） 外匕p各淀-1 -基]外匕喷 〇

2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-[(3R)-3-(乙氧基甲基）吡咯啶 基]-3，6 -二乙基说p井 〇

2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[(3S)-3-(甲氧基甲芙） 17比洛淀-1 -基]说口井 〇

2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-5-[(3S)-3-(乙氧基甲基）吨哈唆“ 基]-3，6 -二乙基ρ比1:7井 88761 -39- 200424195 〇

2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[4-(甲氧基甲基）哌啶 -1-基]吡畊

雖然本發明已說明並以某些具體實施例例示’但是其他 具體實施例可為熟習技藝人士所明瞭。因此，本發明不限 於所述及例示之特定具體實施例，可以修飾或變異而不偏 離本發明之精神，其全部範圍述於下列申請專利範圍中。 88761

Claims (1)

1. 200424195 拾、申請專利範圍： 1· 一種下式I之化合物

   式I 或其立體異構形式，或其立體異構形式之混合物，其醫 藥可接受之前藥，或其醫藥可接受鹽形式，其中在式I 中， X係選自一個經修飾之單環基，芳基環烷基，經取代 之芳基環烷基，雜芳基環烷基，經取代之雜芳基環烷基 ，芳基雜環烷基，經取代之芳基雜環烷基，雜芳基雜環 烷基’或經取代之雜芳基雜環烷基（接點為氮或碳）； 經修飾之單環基係選自環烷基，芳基，雜環烷基，雜 芳基，其經Y或（CRbRb)nZ取代，其中， Y係、選自 CN，N02, C(〇）Ra，C(S)Ra，C(〇）〇Ra，C(S)〇Ra， C(0)NRaRa， C(S)NRaRa， NRaC(0)Ra， NRaC(S)Ra， NRaC(0)NRaRa，NRaC(S)NRaRa，NRaC(0)0Ra，OC(〇)Ra， OC(S)Ra， OC(〇)NRaRa， OC(S)NRaRa， S(〇)mNRaRa， NRaS(0)mRa，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之 雜芳基，雜環烷基，經取代之雜環烷基，環烷基，經取 代之環烷基，OR。，及NHRC ; Z係選自 Y，ORa，NRaRa，及 S(0)mRa ; Rb獨立選自Η，烷基，芳基，雜芳基，雜環烷基，或 88761 - 1 - 環烷基選擇性經1 -5 Rt取代； Rc係選自芳基，雜芳基，雜環烷基，或環烷基選擇性 經1-5 Rt取代； η係選自1-6 ;及 m係選自0，1，及2 ; Ar係選自芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜 芳基； Ri，R2獨立選自 Η，鹵素，-N〇2，_CN，-〇Ra，-NRaRa， -C(0)Ra，-C(0)NRaRa，-C(S)NRaRa，-C(0)0Ra，-C(S)ORa， S(0)mRa，-S(0)mNRaRa，-NRaS(0)mRa，-NRaC(〇)〇Ra， -NRaC(0)Ra， -NRaC(0)NRaRa， -NRaC(S)NRaRa，及 «0C(0)NRaRa，-0C(0)Ra，OC(〇)〇Ra，CRbRbZ，Rf ; Ra獨立選自H，烷基，環烷基，鹵烷基，芳基，雜芳 基，或雜環烷基選擇性經1至5個Rt取代，氧基（=0)，硫 酮（thione) ( = S)，苯基，雜芳基，或雜環燒基取代，其中 苯基，雜芳基，及雜環烷基選擇性經1至5個獨立選自Rt 之基取代； Rf獨立選自乙基，丙基，丁基，戊基，環燒基，鹵燒 基，芳基，雜芳基，或雜環烷基選擇性經1至5個Rt，氧 基（=0)，硫酮（=S)，苯基，雜芳基，或雜環烷基取代， 其中苯基，雜芳基，及雜環烷基選擇性經1至5個獨立選 自Rt之基取代； Rt獨立選自 Rw，鹵素，-N02，-NRWRW，-0RW，-SRW，-CN， -C(0)NRwRw， -C(〇)RW， -〇C(〇)NRWRW， -〇C(〇)RW， 200424195 -NRwC(〇)Rw, -NRwC(0)NRwRw, -NRwC(0)0Rw, -S(0)mRwRw, -NRwS(〇)mRw，-S(0)2nrwrw，-NRWS(〇)2NRWRW :及 Rvv獨立選自H，烷基，環烷基，苯基，苯甲基，雜芳 基’或雜環基，其中苯基，苯甲基，雜芳基，及雜環烷 基可選擇性經烷基或_素取代。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式I中X為經 修飾之單環基。 3 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中經修飾之單環 基為吡咯啶或哌啶經（CRbRb)nZ取代。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中經修飾之單環 基為嗓咬經（CRbRb)nZ取代，其中Rb為氫及η為1。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： 2^(2,4-二氪茇其V16-二△某-5-R2RV2-〔甲氫篡曱某ν比 洛咬-1 -某1外hp井： 2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[(2R)-2-(甲氧基甲 基）吡咯啶-1-基]吡畊； 2-(2,4-二氣苯基）-3,6-二乙基-5-[(2S)-2_(甲氧基甲基）外匕 咯啶-1 -基]吡畊； 2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[(2S)-2-(甲氧基甲 基）批p各淀-1 -基]p比呼； 2-(2 -乳-4 -甲氧基苯基）-3,6-二乙基_5 - [(3 R)-3 -(甲氧基甲 基）咐11各淀_1_基]^:畊； 2-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-[(3R)-3-(乙氧基甲基）吡咯咬 -1-基]-3,6-二乙基吡畊； 88761 200424195 2_(2-氣_4·甲氧基苯基）_3,6-二乙基-5-[(3S)-3-(甲氧基甲 基V比咯啶-1-基]吡畊； 2-(2-氣-4-甲氧基苯基）-5-[(3 S)-3-(乙氧基甲基）p比咯啶 -1-基]-3,6-二乙基p比畊； 2-(2-氯-4-甲氧基苯基）-3,6-二乙基-5-[4-(甲氧基甲基）哌 咬-1 -基]p比哨1，或 任何該化合物之醫藥可接受鹽。 6. —種醫藥組合物，包含醫藥可接受載劑及治療有效量之 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。 7· —種用於治療哺乳類CRF過度分泌之疾病之醫藥組合物 ，包含治療有效之根據申請專利範圍第1至5項中任一項 之化合物。 8. —種用於治療哺乳類由拮抗CRF而達成或促進治療之疾 病之醫藥组合物，包含治療有效量之根據申請專利範圍 第1至5項中任一項之化合物。 9. 一種筛檢CRF受體之配位體之方法，該方法包含：勾以 CRF受體，可偵測標示加標之根據申請專利範圍第}至5 項中任一項之化合物，及配位體進行競爭性結合分析； 及b)測定該配位體置換該標示化合物之能力。 I 0_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物在 結合之標準分析中對於CRF結合之^⑼為1〇奈莫耳濃度 (nanomolar)或更小 〇 II · 一種用於治療哺乳類疾病之醫藥組合物，包含有效量之 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中該 88761 -4- 200424195 12. 13. 疾病係選自焦慮有關之病症；心境（mood)病症；核上癱 疾；免疫抑制；類風濕性關節炎；骨關節炎；不孕症； 疼痛；氣喘；過敏；壓力所引發之睡眠病症；纖維肌痛 ，疲勞徵候群；壓力引發之頭痛；癌症；人類免不全病 毒感染；阿滋海默（Alzheimer，s)症；巴金森氏 (Parkins〇n’s)症；亨丁頓氏（Huntington，s)疾病；胃腸潰 瘍；過敏性腸徵候群；克隆氏（Crohn，s)症；痙攣性結腸 ，腹禽；及生理病理學上障礙或壓力有關之手術後迴腸 及結腸過敏；厭食；神經性貪食；出血性壓力；壓力引 發之精神病；甲狀腺機能正常疾病徵候群；不適當抗腹 滴荷爾蒙之徵候群；肥胖症；頭創傷；脊髓創傷；大腦 海馬絕血；興奮毒性神經元損壞；癲癇；高血壓；心動 快速；充血性心臟衰竭；中風；壓力引發之免疫功能不 良，肌肉痙攣；尿失禁；阿滋海默型老年癡呆；多梗塞 性癡呆；肌萎縮性側索硬化；化學品依賴性及成瘾性； 骨負疏鬆症；精神社會（psychosocial)侏儒病；低糖血症 ，痤瘡；牛皮癬；慢性接觸性皮膚炎；及毛髮喪失。 根據T請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該疾病係 選自焦慮有關之病症及心境病症。 根據申請專利範圍第12項之醫藥組合物，其中焦慮有關 之病症為一般性（generalized)焦慮病症，心境病症為重 大（major)抑费。 88761 200424195 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無 ） (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   式I 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 88761